ГЕМОБЛАСТОЗЫ

АНЕМИИ

•    Анемии — группа заболеваний или состояний, характеризующихся снижением содержания гемоглобина в единице объема крови, чаще при одновременном уменьшении количества эритроцитов.

 

     При анемии происходит ряд характерных изменений эритроцитов периферической крови: нарушение их формы (пойкилоцитоз, анизоцитоз) и размеров (макроцитоз, микроцитоз), насыщения эритроцита гемоглобином (гипохромия, гиперхромия), появ­ление включений – базофильных зерен (тельца Жолли) и базофильных колец (кольца Кебота), а также при некоторых формах анемии ядерных эритроцитов (эритробласты, нормобласты, мегалобласты) и незрелых их форм (полихроматофильные эритро­циты).

       Созревание эритроцитов происходит в костном мозге, поэтому на основании изучения пунктата костного мозга можно судить о состоянии эритропоэза — гипорегенерация или гипергенерация, а также можно определить тип эритропоэза — эритробластический, нормобластический, мегалобластический.

Классификация.

      На основании особенностей этиологии и главным образом патогенеза различают три основных группы анемий:

–    вследствие кровопотери — постгеморрагические; –

   вследствие нарушенного кровообразования; –

   вследствие повышенного кроворазрушения — гемолитические.

 Каждая группа представлена рядом форм. По характеру течения анемия может быть острой  и  хронической.

   Следует отметить, что при длительных кровопотерях, а также при гемолизе эритроцитов анемия возникает тогда, когда наступает недостаточность регенераторных возможностей костного мозга. Недостаточность эритропоэтической функции костного мозга зависит от дефицита веществ, необходимых для кроветворения: железа, витамина В12, фолиевой кислоты и др. В некоторых ситуациях может происходить угнетение клеток костного мозга. В последнее время большая роль уделяется наследственным факторам, которые реализуются через генный дефект, либо ферментопатию.

ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

   Постгеморрагическая анемия может быть острой и хрониче­ской.

Острая постгеморрагическая анемия

Причины. Массивное кровотечение при язве желудка, разрыв  маточной трубы, ветви легочной артерии, аневризмы аорты.

   Чем больше поврежденный сосуд, тем опаснее состояние для жизни. При повреждении аорты потеря 1 л крови приводит к смерти вследствие резкого падения артериального давления даже без значительного малокровия внутренних органов. При повреждении более мелких сосудов и потери половины общего объема крови смерть наступает от острой сердечной недостаточности при выраженном малокровии внутренних органов.

Патогенез. В патогенезе основных клинических проявлений острой кровопотери основную роль играет быстрое уменьшение общего объема крови — плазмы и эритроцитов, что ведет к острой гипоксии. Наблюдаются одышка и сердцебиение как выражение компенсаторных реакций. В крови повышается уровень катехоламинов. В результате гипоксии повышается содержание эритропоэтина, который стимулирует пролиферацию чувстви­тельных к нему клеток костного мозга, в периферической крови появляются ретикулоциты.

 

Патологическая анатомия. Отмечается бледность кожных покровов и внутренних органов — острое малокровие. Костный мозг плоских костей бледно-красный.

 

 

Хроническая постгеморрагическая анемия

    Причины. Длительная кровопотеря при опухолях, расширен­ных геморроидальных венах, при кровотечениях из полости матки, язвы желудка, гемофилии, выраженном геморрагическом синдроме.

Патогенез. В патогенезе хронической постгеморрагической анемии большое значение имеет нарастающий дефицит железа, поэтому эту анемию в настоящее время относят к железодефицитным.

 

 

 

 

Патологическая анатомия. Бледность кожных покровов, малокровие внутренних органов, жировая дистрофия миокарда, печени, выраженный геморрагический синдром, костный мозг плоских и трубчатых костей красный, имеются очаги экстрамедуллярного кроветворения.

 

 

Постгеморрагическая анемия у новорожденного

 

 Речь идет о новой форме анемии, подробно описанной Chown. Он доказывает, что кровотечения могут быть и у плода, и эта кровы, попадая в материнскую кровь (фето-материнская трансфузия), может вызвать у новорожденного тяжелую постнатальную анемию и шок. Такая транспланцентарная трансфузия крови плода в материнское кровообращение с последующей анемией подтверждается и рядом других авторов. В Болгарии об единичных случаях постгеморрагической, негемолитической анемии у новорожденного сообщают Ив. Керековски, К. Огнянов и Б. Рачева. У близнецов может случиться так, что один плод кровоточит в другой, в результате чего может развиться подобная анемия (фето-фетальная трансфузия). А.Винер высказал предположение, что шок и тяжелая анемия у ребенка при рождении могут развиться в результате кровотечения из плаценты или из пупочного канатика при разрыве кровоносных сосудов. G. Wickster подтверждает это и считает, что причиной кровотечения являются placenta praevia, abruptio placentae, разрывы при кесаревом сечении, ранения пупочного канатика, дефекты плаценты со скрытыми кровотечениями у плода. Кровотечения у плода могут появиться при сильных контракциях, непосредственно перед родами и проявляются неожиданным вытеканием ярко-красной крови из влагалища. Доказательством того, что кровь принадлежит плоду, а не матери является следующее: 1) кровь содержит много эритробластов; 2) в материнской крови непосредственно перед родами содержится много фетального гемоглобина – от 6 до 11% вместо 2% в норме. Для доказательства наличия крови плода в материнской системе кровообращения служит дифференциальная агглютинация по методу Ашби.

 По всей вероятности, постгеморрагическая анемия у новорожденных существует значительно чаще, чем предполагается. Мы тоже имеем единичные наблюдения. Наиболее тяжелые случаи принимают за белую асфиксию. Более легкие случаи проходят и без лечения или симптомы ее принимают за трудную приспособляемость новорожденного к условиям внеутробной жизни.

Клинические признаки: анемия и явления постгеморрагического шока. Дети рождаются совсем бледными и вялыми. Бледность зависит от количества потерянной крови, а также от интервала между геморрагией и рождением. Цианоз обыкновенно отсутствует. Дыхание поверхностное и ускоренное. Печень и селезенка не увеличены. Число красных кровяных клеток ниже нормы. Количество гемоглобина также значительно понижено.

 Дифференциальный  диагноз.  Здесь следует иметь в виду: 1. Гемолитическую анемию при гемолитической болезни у новорожденного. В пользу гемолитической анемии говорят: ясно выраженный эритробластоз, положительный тест Кумбса,  прогрессирующая анемия после рождения Новорожденные с признаками гемолитической болезни, как правило, короткие, плотные, отечные, со вздутым животом, утолщенным пупочным канатиком, окрашенным в желтый цвет и сильно пульсирующим. Новорожденные с признаками постгеморрагической анемии скорее длинные и узкие, живот у них  втянут,  пупочный канатик белый, как жемчуг, с едва определяемыми пульсациями или вообще не пульсирует. 2. Анемию при геморрагической болезни у новорожденного. Она появляется не сразу после рождения, а несколько позднее. 3. Сепсис. Анемия проявляется также поздно, у ребенка температура и пр. 4. Апластическую анемию. Наблюдается исключительно редко. В периферической крови отсутствуют какие-либо признаки регенерации (кормобласты, ретикулоциты). 5. Белую асфиксию. Ребенок бледный, совсем вялый, почти не дышит, а скорее время от времени открывает рот и глотает воздух. При назначении кислорода кожа новорожденного с признаками постгеморрагической, негемолитической анемии не приобретает розового оттенка, как это бывает при белой асфиксии. Рефлексы при белой асфиксии отсутствуют. Часто ребенок загрязнен меконием. Исследование крови не показывает признаков тяжелой анемии.

 При наличии у новорожденного анемии и шока, если плацента и пупочный канатик целы, без надрывов, при отсутствии признаков гемолиза следует прежде всего думать о трансплацентарной трансфузии крови плода в систему материнского кровообращения.

Прогноз зависит от количества потерянной крови и своевременности лечения. Очень большая кровопотеря может вызвать смерть плода еще до рождения. Опасность представляет не столько анемия, сколько уменьшение объема крови.

 

 

АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ КРОВООБРАЩЕНИЯ

Виды анемий вследствие нарушения кровообращения

1.   Железодефицитные:

–   вследствие алиментарной недостаточности железа;

–    вследствие экзогенной недостаточности железа в связи с повыше

ными запросами организма (ювенильный хлороз) у беременных,  кормящих женщин, при инфекциях;

–    вследствие резорбционной недостаточности железа (энтериты,

зекция тонкой кишки);

–    идиопатическая.

2.      Обусловленные нарушением синтеза или утилизации порфиринов:
–    наследственные;

–    приобретенные (отравление свинцом; дефицит витамина В6).

3.      Обусловленные нарушением синтеза ДНК и РНК — мегалобластные
анемии:

– вследствие дефицита витамина В12: злокачественная, или перници-озная, анемия; анемии, связанные с болезнями тонкой кишки; анемии, связанные с конкурентным расходом витамина В12; – вследствие дефицита фолиевой кислоты: анемии, связанные с болезнями тонкой кишки, связанные с конкурентным расходом фолиевой кислоты.

Редко встречаются наследственные анемии, обусловленные нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе пуриновых и пиримиди-новых оснований.

4.      Гипопластическая и апластическая анемия, вызванная эндогенными, эк
зогенными или наследственными факторами.

Следует отметить, что все эти анемии развиваются в течение длительного времени, поэтому в клинических и морфологических проявлениях ведущим является состояние хронической гипоксии. В связи с этим имеются общие морфологические   проявления этих анемий:

– стромально-сосудистые: отек и фиброз стромы в органах, диапедезные кровоизлияния, гемосидероз;

– изменения паренхиматозных элементов: дистрофия и атрофия;

– проявление регенераторных возможностей кроветворной ткани: появление красного костного мозга в трубчатых костях, очагов экстрамедуллярного кроветворения в лимфатических узлах, селезенке, в строме печени, клетчатке ворот почек, слизистых и серозных оболочках.

   Анемии, возникающие при недостатке железа, витамина В12, фолиевой кислоты, принято называть дефицитными. Анемии, возникающие при недостаточном усвоении этих веществ в ткани костного мозга, принято называть ахрестическими.

Железодефицитные анемии

Причины. 1) недостаточное поступление железа с пищей; у новорожденных детей — при недостатке железа у матери, при искусственном вскармливании; 2) половое созревание, особенно у девушек. В литературе эта болезнь описана как “бледная немочь”. Причина этого заболевания в том, что андрогены активируют эритропоэз, усиливая всасывание железа, в то время как эстрогены не обладают таким действием; 3) экзогенная недостаточность железа в связи с повышенными запросами у беременных и кормящих; 4) недостаточное всасывание железа вследствие заболеваний желудочно-кишечного тракта.

    По данным разных авторов, железодефицитная анемия существует у 21 % детей белой расы и у 40 % черной расы, а также у 20 % женщин детородного возраста.

 

Клинические проявления. Слабость, головокружение, одышка, обмороки, сидеропенические проявления: трещины в углах рта, выраженные изменения кожи, ногтей и волос, извращение вкуса, боль и покраснение языка, дисфагия, ложные позывы на мочеиспускание, мышечная слабость, что обусловлено недоста­точностью фермента глицерофосфатоксидазы, который содержит железо; ахилия, снижение секреции в желудочно-кишечном

тракте.

      Патологическая анатомия. Малокровие внутренних органов развивается не сразу, отмечается дистрофия паренхиматозных элементов органов. Кожа сухая с трещинами в углах рта, вогнутые ногти, атрофия сосочков языка, атрофический гастрит. Костный мозг трубчатых костей красный, выявляются очаги экстрамедуллярного кроветворения.

     Анемии, обусловленные нарушением синтеза и утилизации порфиринов

Различают наследственные и приобретенные анемии.

Причиной дефицита железа является нарушение его баланса в сторону преобладания расходования железа над поступлением, наблюдаемое при различных физиологических состояниях или заболеваниях:

кровопотери различного генеза;

повышенная потребность в железе;

нарушение усвоения железа;

врожденный дефицит железа.

нарушение транспорта железа вследствие дефицита трансферрина[1].

 

Повышенное расходование железа, вызывающее развитие гипосидеропении, чаще всего связано с кровопотерей или с усиленным его использованием при некоторых физиологических состояниях (беременность, период быстрого роста). У взрослых дефицит железа развивается, как правило, вследствие кровопотери. Чаще всего к отрицательному балансу железа приводят постоянные небольшие кровопотери и хронические скрытые кровотечения (5 — 10 мл/сут). Иногда дефицит железа может развиться после однократной массивной потери крови, превышающей запасы железа в организме, а также вследствие повторных значительных кровотечений, после которых запасы железа не успевают восстановиться.

 

Различные виды кровопотерь, приводящие к развитию постгеморрагической железодефицитной анемии, по частоте распределяются следующим образом: на первом месте находятся маточные кровотечения, затем кровотечения из пищеварительного канала. Редко сидеропения может развиться после повторных носовых, легочных, почечных, травматологических кровотечений, кровотечений после экстракции зубов и других видах кровопотерь. В отдельных случаях к дефициту железа, особенно у женщин, могут приводить частые кроводачи у доноров, лечебные кровопускания при гипертонической болезни и эритремии. Встречаются железодефицитные анемии, развивающиеся вследствие кровотечений в закрытые полости с отсутствием последующей реутилизации железа (гемосидероз легких, эктопический эндометриоз, гломические опухоли).

 

По статистическим данным, у 20 — 30 % женщин детородного возраста наблюдается скрытый дефицит железа, у 8 — 10 % обнаруживается железодефицитная анемия. Основной причиной возникновения гипосидероза у женщин, кроме беременности, являются патологическая менструация и маточные кровотечения. Полименорея может быть причиной уменьшения запасов железа в организме и развития скрытого дефицита железа, а затем и железодефицитной анемии. Маточные кровотечения в наибольшей мере увеличивают объем кровопотери у женщин и способствуют возникновению железодефицитных состояний. Существует мнение о том, что фибромиома матки, даже при отсутствии менструальных кровотечений, может привести к развитию дефицита железа. Но чаще причиной анемии при фибромиоме является повышенная кровопотеря.

 

Второе место по частоте среди факторов, вызывающих развитие постгеморрагической железодефицитной анемии, занимают кровопотери из пищеварительного канала, которые часто имеют скрытый характер и трудно диагностируются. У мужчин это вообще основная причина возникновения сидеропении. Такие кровопотери могут быть обусловлены заболеваниями органов пищеварения и болезнями других органов. Нарушения баланса железа могут сопровождать повторные острые эрозивные или геморрагические эзофагиты и гастриты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки с повторными кровотечениями, хронические инфекционные и воспалительные заболевания пищеварительного канала. При гигантском гипертрофическом гастрите (болезни Менетрие) и полипозном гастрите слизистая оболочка легко ранима и часто кровоточит. Частой причиной скрытых труднодиагностируемых кровопотерь является грыжа пищевого отверстия диафрагмы, варикозное расширение вен пищевода и прямой кишки при портальной гипертензии, геморрой, дивертикулы пищевода, желудка, кишок, протока Меккеля, опухоли. Легочные кровотечения — редкая причина развития дефицита железа. К развитию дефицита железа иногда могут приводить кровотечения из почек и мочевых путей. Очень часто сопровождаются гематурией гипернефромы.

В некоторых случаях кровопотери различной локализации, являющиеся причиной железодефицитной анемии, связаны с гематологическими заболеваниями (коагулопатиями, тромбоцитопениями и тромбоцитопатиями), а также с поражением сосудов при васкулитах, коллагенозах, болезни Рандю — Вебера — Ослера, гематомах.

Иногда железодефицитная анемия, обусловленная кровопотерей, развивается у новорожденных и грудных детей. Дети в значительно большей степени чувствительны к кровопотере, чем взрослые. У новорожденных потеря крови может быть следствием кровотечения, наблюдавшегося при предлежании плаценты, ее повреждении при кесаревом сечении. Другие труднодиагностируемые причины кровопотери в период новорожденности и грудном возрасте: кровотечения из пищеварительного канала при инфекционных заболеваниях кишок, инвагинации, из дивертикула Меккеля. Значительно реже дефицит железа может возникать при недостаточном его поступление в организм.

Дефицит железа алиментарного происхождения может развиться у детей и взрослых при недостаточном его содержании в пищевом рационе, что наблюдается при хроническом недоедании и голодании, при ограничении питания с лечебной целью, при однообразной пище с преимущественным содержанием жиров и сахаров. У детей может наблюдаться недостаточное поступление железа из организма матери как следствие железодефицитной анемии во время беременности, преждевременных родов, при многоплодности и недоношенности, преждевременной перевязке пуповины до прекращения пульсации.

Длительное время считали основной причиной развития дефицита железа отсутствие хлористоводородной кислоты в желудочном соке. Соответственно выделяли гастрогенную или ахлоргидрическую железодефицитную анемию. В настоящее время установлено, что ахилия может иметь только дополнительное значение в нарушении всасывания железа в условиях повышенной потребности в нем организма. Атрофический гастрит с ахилией возникает вследствие дефицита железа, обусловленного снижением активности ферментов и клеточного дыхания в слизистой оболочке желудка.

К нарушению всасывания железа могут приводить воспалительные, рубцовые или атрофические процессы в тонкой кишке, резекция тонкой кишки. Существует ряд физиологических состояний, при которых потребность в железе резко увеличивается. К ним относятся беременность и лактация, а также периоды усиленного роста у детей. Во время беременности расходование железа резко повышается на потребности плода и плаценты, кровопотерю при родах и лактацию. Баланс железа в этот период находится на грани дефицита, и различные факторы, уменьшающие поступление или увеличивающие расход железа, могут приводить к развитию железодефицитной анемии.

В жизни ребенка существует два периода, когда наблюдается повышенная потребность в железе. Первый период — это первый — второй год жизни, когда ребенок быстро растет. Второй период — это период полового созревания, когда снова наступает быстрое развитие организма, у девочек появляется дополнительный расход железа вследствие менструальных кровотечений.

Железодефицитная анемия иногда, особенно в грудном и пожилом возрасте, развивается при инфекционных и воспалительных заболеваниях, ожогах, опухолях, вследствие нарушения обмена железа при сохраненном его общем количестве.

Патогенез

Железодефицитная анемия связана с физиологической ролью железа в организме и его участием в процессах тканевого дыхания. Оно входит в состав гема — соединения, способного обратимо связывать кислород. Гем представляет собой простетическую часть молекулы гемоглобина и миоглобина. В депониронировании железа в организме основное значение имеет ферритин и гемосидерин. Транспорт железа в организме осуществляет белок трансферрин (сидерофилин).

Организм только в незначительной степени может регулировать поступление железа из пищи и не контролирует его расходование. При отрицательном балансе обмена железа вначале расходуется железо из депо (латентный дефицит железа), затем возникает тканевый дефицит железа, проявляющийся нарушением ферментативной активности и дыхательной функции в тканях, и только позже развивается железодефицитная анемия.

Клиническая картина и стадии развития болезни

ЖДА является последней стадией дефицита железа в организме. Клинических признаков дефицита железа на начальных стадиях нет, и диагностика предклинических стадий железодефицитного состояния стала возможной лишь благодаря развитию методов лабораторной диагностики. В зависимости от выраженности дефицита железа в организме различают три стадии:

прелатентный дефицит железа в организме;

латентный дефицит железа в организме;

железодефицитная анемия.

Прелатентный дефицит железа в организме

На этой стадии в организме происходит истощение депо. Основной формой депонирования железа является ферритин — водорастворимый гликопротеиновый комплекс, который содержится в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, в эритроцитах и сыворотке крови. Лабораторным признаком истощения запасов железа в организме является снижение уровня ферритина в сыворотке крови. При этом уровень сывороточного железа сохраняется в пределах нормальных значений. Клинические признаки на этой стадии отсутствуют, диагноз может быть установлен лишь на основании определения уровня сывороточного ферритина.

Латентный дефицит железа в организме

Если не происходит адекватного восполнения дефицита железа на первой стадии, наступает вторая стадия железодефицитного состояния — латентный дефицит железа. На этой стадии в результате нарушения поступления необходимого металла в ткани отмечается снижение активности тканевых ферментов (цитохромов, каталазы, сукцинатдегидрогеназы и др.), что проявляется развитием сидеропенического синдрома. К клиническим проявлениям сидеропенического синдрома относится извращение вкуса, пристрастие к острой, соленой, пряной пище, мышечная слабость, дистрофические изменения кожи и придатков и др.

 

На стадии латентного дефицита железа в организме более выражены изменения в лабораторных показателях. Регистрируются не только истощение запасов железа в депо — снижение концентрации ферритина сыворотки, но и снижение содержания железа в сыворотке и белках-переносчиках.

 

Сывороточное железо — важный лабораторный показатель, на основании которого возможно проведение дифференциальной диагностики анемий и определение тактики лечения. Но следует помнить, что делать выводы о содержании железа в организме лишь по уровню сывороточного железа нельзя. Во-первых, потому что уровень сывороточного железа подвержен значительным колебаниям в течение суток, зависит от пола, возраста и др. Во-вторых, гипохромные анемии могут иметь различную этиологию и патогенетические механизмы развития, и определение лишь уровня сывороточного железа не дает ответа на вопросы патогенеза. Так, если при анемии отмечается снижение уровня сывороточного железа наряду со снижением ферритина сыворотки, это свидетельствует о железодефицитной этиологии анемии, и основной тактикой лечения является устранение причин потери железа и восполнение его дефицита. В другом случае сниженный уровень сывороточного железа сочетается с нормальным уровнем ферритина. Это встречается при железоперераспределительных анемиях, при которых развитие гипохромной анемии связано с нарушением процесса высвобождения железа из депо. Тактика лечения перераспределительных анемий будет совершенно другой — назначение препаратов железа при данной анемии не только нецелесообразно, но может причинить вред больному.

 

Общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) — лабораторный тест, который дает возможность определить степень так называемого «Fe-голодания» сыворотки. При определении ОЖСС в исследуемую сыворотку добавляют определенное количество железа. Часть добавленного железа связывается в сыворотке с белками-переносчиками, а железо, которое не связалось с белками, удаляют из сыворотки и определяют его количество. При железодефицитных анемиях сыворотка пациента связывает больше железа, чем в норме, — регистрируется увеличение ОЖСС.

 

Насыщение трансферрина железом, %. Основным белком-переносчиком железа в сыворотке крови является трансферрин. Синтез трансферрина происходит в печени. Одна молекула трансферрина может связать два атома железа. В норме насыщение трансферрина железом составляет около 30 %. На этапе латентного дефицита железа в организме происходит снижение насыщения трансферрина железом (менее 20 %).

Железодефицитная анемия

Железодефицитное состояние зависит от степени дефицита железа и скорости его развития и включает признаки анемии и тканевого дефицита железа (сидеропении). Явления тканевого дефицита железа отсутствуют лишь при некоторых железодефицитных анемиях, обусловленных нарушением утилизации железа, когда депо переполнены железом. Таким образом, железодефицитная анемия в своем течении проходит два периода: период скрытого дефицита железа и период явной анемии, вызванной дефицитом железа. В период скрытого дефицита железа появляются многие субъективные жалобы и клинические признаки, характерные для железодефицитных анемий, только менее выраженные. Больные отмечают общую слабость, недомогание, снижение работоспособности. Уже в этот период могут наблюдаться извращение вкуса, сухость и пощипывание языка, нарушение глотания с ощущением инородного тела в горле (синдром Пламмера — Винсона), сердцебиение, одышка.

 

При объективном обследовании больных обнаруживаются «малые симптомы дефицита железа»: атрофия сосочков языка, хейлит («заеды»), сухость кожи и волос, ломкость ногтей, жжение и зуд вульвы. Все эти признаки нарушения трофики эпителиальных тканей связаны с тканевой сидеропенией и гипоксией.

Скрытый дефицит железа может быть единственным признаком недостаточности железа. К таким случаям относятся нерезко выраженные сидеропении, развивающиеся на протяжении длительного времени у женщин зрелого возраста вследствие повторных беременностей, родов и абортов, у женщин — доноров, у лиц обоего пола в период усиленного роста. У большинства больных при продолжающемся дефиците железа после исчерпания его тканевых резервов развивается железодефицитная анемия, являющаяся признаком тяжелой недостаточности железа в организме. Изменения функции различных органов и систем при железодефицитной анемии являются не столько следствием малокровия, сколько тканевого дефицита железа. Доказательством этого служит несоответствие тяжести клинических проявлений болезни и степени анемии и появление их уже в стадии скрытого дефицита железа.

Больные железодефицитной анемией отмечают общую слабость, быструю утомляемость, затруднение в сосредоточении внимания, иногда сонливость. Появляются головная боль после переутомления, головокружение. При тяжелой анемии возможны обмороки. Эти жалобы, как правило, зависят не от степени малокровия, а от продолжительности заболевания и возраста больных.

Железодефицитная анемия характеризуется изменениями кожи, ногтей и волос. Кожа обычно бледная, иногда с легким зеленоватым оттенком (хлороз) и с легко возникающим румянцем щек, она становится сухой, дряблой, шелушится, легко образуются трещины. Волосы теряют блеск, сереют, истончаются, легко ломаются, редеют и рано седеют. Специфичны изменения ногтей: они становятся тонкими, матовыми, уплощаются, легко расслаиваются и ломаются, появляется исчерченность. При выраженных изменениях ногти приобретают вогнутую, ложкообразную форму (койлонихия).

Наследственные анемии. В 1945 г. T.B.Cooley описал анемию (анемия Кули) у братьев в пяти поколениях, у которых наблюдалось снижение активности ферментои, участвующих в синтезе тема. У мужчин дефект сцеплен с Х-хромосомой. Нарушается синтез порфирина, что мешает связывать железо, и оно накапливается в организме. Железа в сыворотке много, однако эффектив­ного эритропоэза не происходит, эритроциты становятся базофильными, в них мало гемоглобина. В костном мозге накапливается большое количество сидеробластов. Во многих органах и тканях появляется гемосидероз, так как железо утилизируется макрофагами. Со временем в печени развивается цирроз, что проявляется печеночной недостаточностью. Изменения в мио­карде приводят к сердечно-сосудистой недостаточности, склеротические процессы в поджелудочной железе проявляются симптомами сахарного диабета, в яичках — евнухоидизмом.

            Приобретенные анемии. При отравлении   свинцом свинец блокирует сульфгидрильные группы ферментов в синтезе гема, фиксируясь на мембранах эритроцитов. Он нарушает ак тивность Na+ и К+-зависимой АТФазы, что ведет к снижению со держания калия в эритроцитах. В крови при этом появляется большое количество ретикулоцитов (до 8 %), в моче выявляется аминолипоевая кислота. Нарушается метаболизм нервной систе мы, развиваются двигательный полиневрит, особенно в кистях рук, астения, нарушения желудочно-кишечного тракта (колики атония).

Анемии при дефиците витамина Вб возникают редко. Витамин В6 способствует синтезу порфиринов, его дефицит иногда возникает при длительном применении противотуберкулезных препаратов у взрослых, у детей при искусственном вскармливании.

    Анемии, обусловленные нарушением синтеза ДНК и РНК — мегалобластные анемии

              Анемии, возникающие при дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты. В обычных условиях витамин В12 (внешний фактор) всасывается в желудке и в тонкой кишке только в присутствии внутреннего фактора. Внутренний фактор — гастомукопротеин, который вырабатывается добавочными клетками слизистой оболочки желудка. В дальнейшем этот комплекс поступает в печень и активирует фолиевую кислоту. Витамин В12 и активи­рованная фолиевая кислота стимулируют эритропоэз по эрит-робластическому пути. При недостатке этих веществ эритропоэз осуществляется по мегалобластическому типу. При дефиците витамина В12 нарушаются образование тимидина и ДНК, синхронное деление мегалобластов. Витамин В12 способствует синтезу жирных кислот в нервной ткани. Этот процесс при дефиците витамина В12 также изменяется, что ведет к нарушению образования миелина. Эти изменения возникают при эндогенной недостаточности витамина В12, выпадении внутреннего фактора — нарушении его продукции, нарушении ассимиляции витамина В12 и внутреннего фактора. Такие анемии называются пернициозными  или   пернициозоподобными.

     В этой группе особое место занимает пернициозная анемия, которую называют также анемией Аддисона — Бирмера, или злокачественной анемией. Т.Аддисон (1855) и А.Бирмер (1868) описали изменения при этом заболевании. Известно, что выпадение секреции внутреннего фактора — гастромукопротеина — при этой форме анемии происходит вследствие аутоиммунного повреждения добавочных клеток слизистой оболочки желудка антителами, которые вырабатываются как к самим добавочным клеткам, так и к гастромукопротеину. Отсутствие внутреннего фактора приводит к дефициту витамина В12 и фолиевой кислоты, и эритропоэз осуществляется по мегалобластическому типу. Мегалобласты нестойкие и быстро разрушаются как в костном мозге, так и в очагах экстрамедуллярного кроветворения. Разрушение преобладает над процессами кроветворения. В костном мозге и в крови появляются порфирин и гематин. Развиваются общий гемосидероз, анемия, хроническая гипоксия и жировая дистрофия паренхиматозных элементов органов, нарушение обмена жировой ткани — общее ожирение, снижение миелинооб-разования в спинном мозге.

 

     При морфологическом исследовании выявляются анемия, бледность кожи с лимонным оттенком, водянистая кровь, точечные кровоизлияния, гемосидероз, малиновый язык (гунтеровский глоссит: атрофия и воспаление слизистой оболочки языка), атрофическии гастрит и часто дуоденит, увеличение, уплотнение печени — гемосидероз гепатоцитов и очагов экстрамедуллярного кроветворения. Костный мозг в трубчатых и плоских костях имеет вид малинового желе. В костномозговой ткани отмечают­ся распад мегалобластов, эритрофагия, гемосидероз. В спинном мозге — распад осевых цилиндров в задних и боковых столбах, очаги размягчения (фуникулярный миелоз). В ткани селезенки и лимфатических узлов — очаги экстрамедуллярного кроветворения и гемосидероз.

     Течение заболевания с периодами ремиссии и обострения.

Кроме истинной пернициозной анемии, выделяют симптоматические пернициозные анемии: при болезнях и резекции желудка; при резекции тонкой кишки либо глистных инвазиях; при экзогенной недостаточности витамина В12 и фолиевой кислоты у детей либо медикаментозной, при повышенном расходе витамина В12 и фолиевой кислоты у беременных, а также при циррозе печени.

 

 

      Гипопластические и апластические анемии

Эти анемии возникают вследствие глубокого угнетения про­цессов кроветворения эндогенными и экзогенными факторами.

Эндогенные факторы разнообразны. Наследственные, семейные, факторы ведут к потере способности костномозговых клеток к регенерации. В результате костный мозг плоских костей замещается жировой тканью. Среди наследственных апластических анемий различают семейную апластическую ане­мию Фалъкони, которая имеет хроническое течение. Для нее характерны гипохромная анемия, выраженный геморрагический синдром, пороки развития. Вторая наследственная гипопластическая анемия — гипопластическая анемия Эрлиха. Она имеет острое и подострое течение. При ней значительно выражен геморрагический синдром, признаки регенерации костного мозга отсутствуют, в исходе может развиваться сепсис.

Экзогенные факторы, ведущие к развитию анемии этого типа, — лучевая энергия, токсичные вещества, медикаментозные воздействия.

 

 

Угнетение регенераторных процессов в костном мозге происходит медленно в течение нескольких лет и заканчивается пол ным подавлением всех ростков его (панмиелофтиз — чахотка  костного мозга). Развиваются гемосидероз, геморрагический синдром, жировая дистрофия паренхиматозных органов, язвы в желудочно-кишечном тракте, очаги гнойного воспаления.

Подобного рода анемия развивается при замещении костного мозга опухолевой тканью (лейкозы, метастазы опухолей) или соединительной тканью при остеомиелосклерозе.

АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ ПОВЫШЕННОГО КРОВОРАЗРУШЕНИЯ – ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ

Гемолитические анемии — анемии, при которых процесс разрушения эритроцитов преобладает над процессом кровообразования. Гемолиз эритроцитов происходит внутри сосудов и за их пределами. При этом распадается гем, и из его частей синтезируются два пигмента: гемосидерин и билирубин. При быстром массивном гемолизе возникает гемоглобинурийный нефроз (острый нефроз выделения), что приводит к смерти от острой почечной недостаточности.

Общими морфологическими изменениями в органах и тканях являются гиперпластические процессы в костном мозге, появление очагов экстрамедуллярного кроветворения, общий гемосидероз, гемолитическая желтуха, дистрофия паренхиматозных элементов в органах.

Гемолитические анемии делят на следующие группы: –  обусловленные внутрисосудистым гемолизом;-обусловленные внесосудистым (внутриклеточным) гемолизом:

эритроцитопатии;

эритроэнзимопатии;

гемоглобинопатии.

    Гемолитические анемии, обусловленные внутрисосудистым гемолизом. Возникают при токсических воздействиях (гемолитические яды, обширные ожоги), при инфекциях (сепсис, малярия), переливании несовместимой крови (поеттрансфузионные).

При малярии происходит распад эритроцитов, в которых селится плазмодий в форме шизонта, кроме того, на эритроцитах фиксируется иммунный комплекс, содержащий паразитарный антиген. Все это приводит к анемическим кризам с гемоглобинурийной лихорадкой, резко выраженной анемией и почечной недостаточностью.

    Посттрансфузионные анемии по группе и резус-фактору крови делятся на изоиммунные и аутоиммунные. Изоиммунные анемии возникают при гемолитической болезни новорожденных: у матери (резус-отрицательной) вырабатываются антитела к эритроцитам плода. Возникает гемолитическая болезнь новорожденных, которая существует в трех формах: общий вро­жденный отек, врожденная анемия новорожденных, тяжелая желтуха новорожденных. Для общего врожденного отека (отечная форма анемии) характерны отек подкожной клетчатки, головного мозга и его оболочек, значительная гепато- и спленомегалия, гипертрофия миокарда. При врожденной анемии новорожденных (анемическая форма) находят малокровие внутренних органов и пневмонию. Тяжелая желтуха новорожденных развивается на вторые сутки, проявляется желтухой кожи и внутренних органов, а также области подкорковых ядер, печень и селезенка увеличены, в них находят эритробластоз и гемосидероз.

Аутоиммунные анемии появляются при группе ревматических болезней, медленных вирусных инфекциях, медикаментозных воздействиях, пароксизмальной холодовой гемоглобинурии. Гемолитические анемии, обусловленные внесосудистым гемолизом. Для них характерен распад эритроцитов в макрофагах селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, печени. В клинической картине типична триада: анемия, спленомегалия, желтуха. Выделяют три следующих вида.

       Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов — эритроцитопатии. При этом преобладают больные микросфероцитозом (в Европе — 200—300 на 1 млн человек); овалоцитоз и эллиптоцитоз встречаются реже.

    Эритроэнзимопатии — нарушение активности ферментов эритроцитов. В патогенезе большую роль играет недостаток активности ферментов гликолиза и АТФ. Болезнь проявляется острыми гемолитическими кризами, реже течет как хроническая гемолитическая.

    Гемоглобинопатии (гемоглобинозы). В основе лежит нару­шение синтеза гемоглобина. Lee и Cooly (1925) описали талассемию, в основе которой лежит нарушение синтеза одной из белковых цепей гемоглобина. Для нее характерен аутосомно-доминантный путь наследования. При талассемии резко уменьшается количество РНК, необходимой для синтеза цепи, — образуется фетальный гемоглобин, который активно удерживает кислород. Заболевание проявляется выраженной или незначительной гипохромной анемией. Содержание железа сыворотки нормальное; развивается состояние гипоксии, бывают гемолитические кризы. Патология проявляется при инфекциях, медикаментозных воздействиях.

   Выделяют также анемии, связанные с нарушением структуры цепей глобина Hb-S.B крови появляются аномальные гемоглобины. Тяжелая анемия возника­ет при гомозиготном состоянии, практически слабая — при гетерозиготном. При гемоглобине нарушается последовательность

аминокислот в цепи — валин вместо глутамина. Эритроциты меняют свою форму, становятся серповидно-клеточными (серповидно-клеточная анемия) и быстро распадаются. Это наследственное заболевание более выражено в Африке, на Кубе, Ближнем Востоке, в Закавказье

ГЕМОБЛАСТОЗЫ

• Гемобластозы — опухолевые заболевания кроветворной и лимфатической ткани. Гемобластозы подразделяют на системные заболевания — лейкозы, а также регионарные — лимфомы.

Отличия между лейкозами и лимфомами заключаются не только в наличии или отсутствии системности поражения. Известно, что в терминальной стадии лимфомы дают обширное мета-стазирование, в том числе и в костный мозг. Другим важным отличием лейкозов от лимфом является то, что при лейкозах опу­холь первично возникает на “территории” костного мозга, а при лимфомах костный мозг поражается вторично в результате метастазирования.

При лейкозах опухолевые клетки, как правило, обнаруживаются в крови, поэтому в литературе используется термин для обозначения лейкозов, предложенный еще Р.Вирховым, “лейкемия”.

В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о существовании предопухолевой стадии лейкозов и лимфом. Предлагаются термины “предлейкоз” и “предлимфома” для обо­значения состояний с различными качественными и количест­венными изменениями кроветворной ткани, нередко предшеству­ющими развитию гемобластозов.

Эпидемиология. Опухоли кроветворной и лимфоидной ткани в числе пяти самых распространенных опухолей человека. Среди опухолей детей первых 5 лет жизни на их долю приходится 30 % случаев.

Этиология. Как все опухоли, гемобластозы могут вызываться разнообразными мутагенными факторами экзогенного и эндогенного происхождения, действующими на стволовые и полустволовые клетки-предшественницы. Большое значение в возникновении ряда гемобластозов имеет наследственный фактор.

Роль ионизирующей радиации в возникновении гемобласто-юв доказывается наблюдениями за пациентами, заболевшими

лейкозами и лимфомами через определенное время после атомной бомбардировки Японии, аварий на АЭС, ядерных испытаний. Описаны случаи заболеваний у людей, получавших радиотерапию, а также у врачей-радиологов. Известен цитогенетический маркер радиационного поражения — кольцевидная хромосома. Достоверно установлена связь между радиационным поражением и развитием острого и хронического миелолейкоза, острого эри-тромиелоза и острого лимфобластного лейкоза у детей.

 

Роль химических канцерогенов доказывается данными экспериментов, наблюдениями за пациентами, работавшими на вредных предприятиях с использованием бензола, а также за больными, получавшими цитостатическую терапию по поводу других онкологических заболеваний. Использование таких цитостатических препаратов, как мелфалан, азатиоприн, лейкеран, миелосан, антибиотика левомицетина, может приводить к возникновению острого и хронического миелолейкоза, острого миеломонобластного лейкоза и эритромиелоза.

Роль вирусов в качестве этиологического фактора гемобластозов трактуется неоднозначно. В развитии гемобластозов человека доказано участие лишь двух вирусов: вируса Эпштейна — Барр (африканская лимфома Беркитта) и Т-лимфоцитарного вируса лейкоза человека первого типа (Т-клеточная лимфома и Т-клеточные лейкозы). Имеются экспериментальные данные, доказывающие прямое канцерогенное действие вирусов на гемопо-этические клетки посредством вирусных онкогенов. Однако в большинстве ситуаций внедрение вирусов в клетку вызывает лишь иммортализацию (бессмертие) последней, на фоне которой возникают дополнительные перестройки генома, ведущие к злокачественной трансформации (многоступенчатый канцерогенез).

Роль наследственности в развитии гемобластозов подтверждается частым развитием лейкозов у людей с наследственными заболеваниями со спонтанными разрывами хромосом (болезни Дауна, Блума, анемия Фанкони), с нерасхождением половых хро мосом (болезни Клайнфелтера, Тернера), а также существовани ем “лейкозных семей”. Нередко лейкозы развиваются у пациентов с наследственными дефектами иммунитета (атаксия-телеан гиэктазия, или синдром Луи-Бар, синдром Вискотта — Олдриджа, болезнь Братона).

Патогенез. Множество этиологических факторов, воздействуя на стволовые и полустволовые гемопоэтические клетки, при водят к одинаковым результатам — злокачественной трансфор мации. Следовательно, существует так называемое узкое место через которое могут осуществлять свое воздействие различные агенты. Такое место, вероятнее всего, находится в геноме клеток, где располагаются протоонкогены и антионкогены. При этом могут происходить усиление экспрессии, амплификация, точечная мутация или другие изменения протоонкогенов, превращение их в клеточные онкогены, что приводит к развитию опухоли. Хромосомные перестройки могут привести к передислокации протоонкогена в зону влияния гена-энхансера, превращению его в клеточный онкоген и усилению экспрессии. Так, при лимфоме Беркитта происходит реципрокная транслокация между хромосомами 8 и 14q32. Клеточный онкоген с-тус из хромосомы 8 перемещается на хромосому 14 и попадает в зону действия генов, регулирующих синтез тяжелых цепочек иммуноглобулинов. Описанные изменения сочетаются также с точечной мутацией N–ras.

При хроническом миелолейкозе нередко встречается филадельфийская хромосома, образовавшаяся в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22. Образуется новый ген-гибрид c–abl–bcr, белковый продукт которого обладает тирозинкиназной активностью. Онкогены обычно встраиваются в разрывы хромосом. Так, при В-лимфоцитарных лимфомах и лей­козах происходят разрывы в хромосоме 14 в локусе 32q, где локализуются гены тяжелых цепочек иммуноглобулинов. При Т-лимфоцитарных лейкозах и лимфомах — в локусе llq гена а-цепочек рецепторов Т-лимфоцитов.

Морфогенез. Развитие гемобластозов начинается с малигнизации одной стволовой или полустволовой клетки, дающей пул опухолевых клеток. Это означает, что все гемобластозы имеют моноклоновое происхождение. Моноклоновость происхождения подтверждается экспериментальными и клиническими данными по обнаружению во всех опухолевых клетках одного и того же больного клоновой метки — хромосомной или изоферментной. Например, во всех опухолевых клетках при хроническом миелолейкозе присутствует филадельфийская хромосома.

Стволовые клетки составляют примерно 0,01—0,001 % всей популяции костномозговых клеток. Рост и дифференцировка стволовых и полустволовых клеток-предшественниц управляются факторами роста (схема) и стромальным микроокружением, что подтверждается экспериментами с клеточными культурами, где рост и дифференцировка клеток происходят только в присутствии факторов роста или стромальных клеток. Стромальные клетки, вероятно, также выделяют факторы роста, связаные с их клеточными мембранами, а также гепарансульфата-ми стромы, обеспечивая тем самым локальный рост.

Структура гемопоэтической системы

 

 

  Результаты работ по изучению морфологии и клеточной ки­нетики гемобластозов, в первую очередь лейкозов, показали, что при развитии опухолей происходит не только малигнизация на уровне стволовых и полустволовых клеток-предшественниц, но также развивается блок дифференцировки в пуле опухолевых клеток.

ЛЕЙКОЗЫ

   При лейкозах опухолевая ткань первоначально разрастается на “территории” костного мозга и постепенно замещает нор­мальные ростки кроветворения. Механизмы этого явления мало изучены. Вероятно, речь идет не о простом механическом вытеснении, а скорее о подавлении нормальных ростков клоном лейкозных клеток с участием особых факторов и контактного торможения. В результате этого процесса у больных лейкозами за­кономерно развиваются различные варианты цитопений — анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения, гранулоцитопения, что приводит к повышенной кровоточивости, кровоизлияниям, подавлению иммунитета с присоединением инфекционных осложне­ний.

Метастазирование при лейкозах сопровождается появлением лейкозных инфильтратов в различных органах — печени, селезенке, лимфатических узлах и др. В органах могут развиваться изменения, обусловленные обтурацией сосудов опухолевыми клетками — инфаркты, язвенно-некротические осложнения.

Принципы классификации лейкозов. Выделяют пять основных принципов классификации: по характеру течения лейкозов; по степени дифференцировки опухолевых клеток; в соответствии с цитогенезом; на основе иммунного фенотипа опухолевых клеток; по общему числу лейкоцитов и наличию бластных клеток в периферической крови.

По характеру течения выделяют острые, протекающие менее года, и хронические, существующие длительное время.

По степени дифференцировки опухоле­вых клеток выделяют недифференцированные, властные и цитарные лейкозы.

При высоком блоке дифференцировки лейкозные клетки мо­гут напоминать стволовые и бластные клетки первых четырех классов клеток-предшественниц [Чертков И.Л., Воробьев А.И., 1993]. Поэтому по степени дифференцировки эти лейкозы назы­вают властными и недифференцированными. Поскольку они протекают остро, то можно говорить, что острые лейкозы — это бластные и недифференцированные лейкозы.

При низком блоке дифференцировки лейкозные клетки напоминают процитарные и цитарные клетки-предшественницы, лейкозы протекают менее злокачественно, хронически и называются цитарными.

Цитогенетические варианты лейкозов основываются на представлениях о кроветворении (см. схему ). Острые лейкозы по цитогенезу подразделяются на лимфобластный, миелобластный, монобластный, миеломонобластный, эритроми-елобластный, мегакариобластный, недифференцированный. Хронические лейкозы представлены лейкозами миелоцитарного происхождения (хронический миелоцитарный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический базофильный лейкоз, миелосклероз и др.), лимфоцитарного происхождения (хронический лимфолейкоз, парапротеинемические лейкозы: миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина; лимфоматоз кожи — болезнь Сезари и др.), моноцитарного происхождения (хронический моноцитарный лейкоз, гистиоцитоз X).

Иммунный фенотип опухолевых клеток.В настоящее время стало возможным проводить более точное типирование опухолевых клеток в зависимости от их иммунного фенотипа по экспрессии CD 19, CD20, CD5, легких цепочек имму­ноглобулинов и других антигенных маркеров.

По общему числу лейкоцитов в периферической крови и наличию лейкозных клеток выделяют лейкемические (более 50—80 • 10⁹/л лейкоцитов, в том числе бластов), сублейкемические (50—80 • 10⁹/л, в том чис­ле бласты), лейкопенические (содержание лейкоцитов в перифе­рической крови ниже нормы, но есть бласты), алейкемические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, бласты отсутствуют).

Морфологическое исследование имеет большое значение в диагностике лейкозов. Основными методами прижизненной мор­фологической диагностики являются исследования мазков пери­ферической крови и биоптатов костного мозга, которые получа­ют при трепанации гребешка подвздошной кости или пункции грудины, а также других органов.

Острые лейкозы

    Различные формы острого лейкоза имеют стереотипные морфологические проявления: лейкозная инфильтрация костно­го мозга в виде очаговых и диффузных инфильтратов из клеток с крупными светлыми ядрами, содержащими по нескольку ядрышек. Размеры и очертания ядер, а также ширина ободка цито­плазмы могут варьировать. Бласты составляют 10—20 % костно­мозговых клеток. Цитогенетическую принадлежность бластов, как правило, можно выявить только с помощью специальных ме­тодов исследования — цитохимических и иммуногистохимиче-ских. Применяются реакции на пероксидазу, окраска на липиды Суданом черным, ШИК-реакция, гистоферментохимические реакции на выявление неспецифической эстеразы, хлорацетатэсте-разы, кислой фосфатазы, Иммуногистохимически возможно оп­ределение маркеров В-, Т-лимфоцитов, клеток миелоидного и моноцитарного рядов.

   В периферической крови и в костном мозге описывается фе­номен лейкемического провала (“hiatus leucemicus“), развиваю­щийся за счет наличия только бластных и дифференцированных клеток и отсутствия промежуточных форм.

В костномозговой ткани происходят вытеснение нормальных клеток гемопоэза опухолевыми, истончение и резорбция ретикулярных волокон, нередко развивается миелофиброз. При цито-статической терапии происходит опустошение костного мозга с гибелью бластных форм, увеличивается число жировых клеток и разрастается соединительная ткань.

Лейкозные инфильтраты в виде диффузных или очаговых скоплений обнаруживаются в лимфатических узлах, селезенке и печени. Это приводит к увеличению размеров этих органов. В печени характерно развитие жировой дистрофии. В связи с лейкозной инфильтрацией слизистых оболочек полости рта и ткани миндалин появляются некротический гингивит, тонзиллит — не­кротическая ангина. Иногда присоединяется вторичная инфекция и развивается сепсис, приводящий больных к смерти.

     В результате тромбоцитопении, повреждения печени и стенок сосудов у больных острыми лейкозами нередко возникает геморрагический синдром вплоть до развития смертельных осложнений — кровоизлияний в головной мозг и желудочно-кишечных кровотечений.

   Использование активной цитостатической терапии повлияло на течение острых лейкозов, т.е. привело к индуцированному лекарственному патоморфозу. В связи с этим в настоящее время выделяют следующие клинические стадии заболевания: первая атака, ремиссия (полная или неполная), рецидив (первый, повторный).

Наибольшее значение среди острых лейкозов имеют острый лимфобластный и острый миелобластный лейкозы.

Острый лимфобластный лейкоз. Самый распространенный лейкоз в детском и юношеском возрасте. Пик заболеваемости приходится на возраст от 1 года до 6 лет. Протекает с поражением костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, вилочковой железы, а также других органов. Центральная нервная система обычно вовлекается при рецидивах заболевания после химиоте­рапии. В костном мозге, периферической крови и в других орга­нах обнаруживаются опухолевые клетки типа лимфобластов с ШИК-положительными гранулами в цитоплазме, не дающие реакций на пероксидазу, эстеразы и не содержащие липиды.

В ²/₃ случаев в опухолевых клетках обнаруживаются цитоге-нетические нарушения в виде полиплоидии, филадельфийской хромосомы и реципрокной транслокации между хромосомами 8 и 14.

Цитогенез острого лимфобластного лейкоза связан с предшественниками Т- и В-лимфоцитов. На Т-клеточные лейкозы в странах Европы приходится 10—15 % наблюдений. Преобладают В-клеточные лейкозы.

Руководствуясь иммунологическими фенотипами опухолевых клеток, выделяют несколько форм лимфобластного лейкоза, что имеет значение для выбора терапии и прогноза. Преобладающие В-лимфобластные лейкозы представлены ранним, промежуточ­ным и поздним вариантами, отличающимися по экспрессии пара-глобулина CD 10, поверхностного иммуноглобулина и активно­сти терминальной диоксинуклеотидтрансферазы. Маркерами Т-лимфобластного лейкоза являются антигены CD7 и Т-рецепто-ров.

   У детей преобладает промежуточный вариант, у взрослых — ранний и промежуточный. Прогноз у детей значительно лучше, чем у взрослых. Выживаемость составляет соответственно 60 и 30 %. Наихудший прогноз при Т-лимфобластном лейкозе.

Острый миелобластный лейкоз. Наиболее частая форма за­болевания у взрослых с относительно хорошим прогнозом — ремиссии наступают у 70—80 % больных, полные ремиссии — у 25 % больных.

 Описываются наблюдения развития острого миелобластного лейкоза у людей, подвергшихся радиационному воздействию, контактирующих с бензолом (кожевенная индустрия в Турции, производство синтетических клеев и др.), принимавших цитоста-тические препараты, а также у страдающих наследственными заболеваниями — болезнью Дауна, анемией Фанкони, синдромом Блума.

 Опухолевые клетки имеют типичные для миелобластов цитохимические маркеры: ШИК-положительную диффузно окрашенную цитоплазму, содержат липиды, пероксидазу, эстеразы. Опухолевые клетки инфильтрируют костный мозг, приобретающий макроскопически пиоидный вид, селезенку, печень, лимфатические узлы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что сопровождается язвенно-некротическими и геморрагиче­скими осложнениями. В ¹/₃ случаев лейкозные инфильтраты обнаруживаются в легких (“лейкозный пневмонит”), в ¹1₄ — в обо­лочках мозга (“лейкозный менингит”). По иммунологическим фенотипам выделяют 6 вариантов заболевания.

  Больные умирают от кровоизлияний в головной мозг, желудочно-кишечных кровотечений и инфекционных осложнений. Лечение цитостатиками изменило проявления заболевания, удлинило жизнь больным.

ь Вторая стадия обусловлена появлением вторичных опухолевых клонов, характеризуется быстрым, злокачественным течением с появлением множества бластов и называется злокачественной, поликлоновой стадией, или стадией властного криза. 80% больных хроническими лейкозами погибают в стадии властного криза.

  Результаты цитогенетических исследований показали, что злокачественная трансформация кроветворных клеток при хронических лейкозах может происходить на очень ранних стадиях — на стадиях стволовых клеток. Цитарный характер лейкозов обусловлен низким блоком дифференцировки в опухолевых клетках.

  При хронических лейкозах лейкозные инфильтраты обнаруживаются в костном мозге, где в связи с длительными течением и цитостатической терапией нередко развивается миелофиброз в печени, селезенке и лимфатических узлах, которые иногда достигают значительных размеров.

Хронические лимфоцитарные лейкозы. Эти формы лейкозов объединяются в две группы. Первая — хронический лимфолейкоз и примыкающие к нему болезнь Сезари (лимфоматоз кожи), Т-клеточный лимфоцитарный лейкоз, пролимфоцитарный лейкоз (В-клеточный), волосато-клеточный лейкоз (В-клеточный). Вторая группа — парапротеинемические лейкозы. Наибольшее значение имеет хронический лимфолейкоз.

 Хронический лимфолейкоз. Встречается обычно у лиц старше 40 лет, чаще в пожилом возрасте. Мужчины болеют в два раза чаще женщин. Заболеваемость достигает 6 случаев на 100 000 населения.

Цитогенез — в 95 % случаев из ранних В-клеток. Опухолевые клетки напоминают пролимфоциты и малые лимфоциты и экс-прессируют параглобулины CD 19, CD20, CD5.

В клинической картине преобладают лимфаденопатия, анемия (нередко аутоиммунная), тромбоцитопения, гранулоцитопе-ния, имеются выраженная иммунодепрессия и предрасположенность к инфекционным осложнениям. Прогноз относительно хороший, заболевание протекает длительно с высокими показателями выживаемости. Однако в финале может развиться властный криз.

Лейкозные инфильтраты диффузно поражают костный мозг, лимфатические узлы, которые могут достигать значительных размеров, образуя мягкие или плотноватые пакеты, а также сдавливать соседние органы. Селезенка резко увеличена, в отдельных случаях ее масса составляет несколько килограммов. Печень увеличена в меньшей степени.

Больные умирают обычно от инфекционных осложнений. Описаны наблюдения трансформации хронического лимфолеикоза в неходжкинские лимфомы.

Парапротеинемические лимфолейкозы.В эту группу входят три заболевания — миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей Франклина. Особенностью парапротеинемических лейкозов, которые также называются злокачественными иммунопро-лиферативными заболеваниями, является способность опухолевых клеток синтезировать однородные иммуноглобулины или их фрагменты — парапротеины, что связано с цитогенезом опухолевых клеток. Опухолевые клетки при парапротеинемических лейкозах дифференцируются по плазмоцитарному типу, сохраняя в извращенной форме особенность плазматических клеток синтезировать иммуноглобулины.

Наибольшее значение среди парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь.

Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого — Калера, множественная миелома, генерализованная плазмоцитома) встречается в основном у взрослых. Описаны единичные наблюдения у людей моложе 30 лет. Свое название заболевание и опухолевая клетка получили в связи с преимущественной локализацией процесса на “территории” костного мозга (миелон — костный мозг).

Выделяют несколько вариантов миеломной болезни в зависи­мости от характера распространения миеломных инфильтратов в костном мозге, от характера миеломных клеток и от типа синтезируемого парапротеина.

По характеру распространенности опухолевого инфильтрата в костном мозге выделяют диффузную, диффузно-узловатую, множественно-узловатую формы миеломы; по клеточному составу — плазмоцитарную, плазмобластную, полиморфно-клеточную  и мелкоклеточную миелому  [Струков  А.И.,   1959].

В зависимости от способности секретировать различные типы парапротеинов различают несколько вариантов миеломной болезни: несекретирующие, диклоновые миеломы, миелому Бенс-Джонса, G-, А-, М-миеломы. Наиболее часто встречаются G-, А-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75, 20 и 15 % наблюдений соответственно.

Опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях (череп, ребра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них остеолизис, остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Полости образуются в местах роста миеломных клеток за счет активации ими остеокластов, осуществляющих лизис и резорбцию костной ткани (пазушное рассасывание). Высказываются предположения, что в качестве активирующих остеокласты субстанций могут выступать интер-лейкин-1 и бета-трансформирующий фактор роста, выделяемые миеломными клетками. Помимо костного мозга, опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться и в других органах.

Осложнения миеломной болезни развиваются вследствие де­струкции костной ткани — патологические переломы, боли в костях, а также из-за продукции парапротеинов — амилоидоз (AL–амилощоз), парапротеинемическая кома и парапротеиноз ор­ганов.

Хронические миелоцитарные лейкозы. Группа лейкозов, содержащих опухолевые клетки типа процитарных и цитарных предшественников миелоидного ряда. В эту группу входят хронический миелоцитарный лейкоз с или без филадельфийской хромосомы, ювенильный хронический миелоцитарный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, первичный миелофиброз (мегакариоцитарная диффе-ренцировка опухолевых клеток). Разнообразие форм хронических миелоцитарных лейкозов обусловлено существованием общей клетки-предшественницы гранулоцитарного, моноцитарного, мегакариоцитарного, эозинофильного и базофильного ростков. При развитии всех этих форм злокачественная трансформация, вероятно, происходит на уровне плюрипотентной стволовой клетки миелоидного ростка, так как цитогенетические маркеры можно обнаружить во всех ветвях этого ростка.

Хронический миелолейкоз представляет наибольший практический интерес. Это нередкое заболевание, на долю которого приходится 15 % всех случаев лейкоза. В США ежегодно регистрируется 2500 новых случаев. Встречается в любом возрасте, немного чаще у лиц мужского пола. В развитии заболевания имеют значение те же этиологические факторы, что и при остром миелобластном лейкозе.

Цитогенетическим маркером заболевания является филадельфийская хромосома, свидетельствующая также и о плохом прогнозе.

Заболевание протекает в две или даже три стадии: хроническая стадия, промежуточная (выделяется клиницистами, так как требует особых терапевтических мероприятий) и бласттрансформации.

Хроническая стадия длится 3—4 года, нередко не имеет клинических проявлений. Морфологически в эту стадию обнаруживают сплено- и гепатомегалию, анемию. В костном мозге, периферической крови, в селезенке, печени и лимфатических узлах обнаруживают увеличение про- и цитарных форм миелоидного ростка, имеющих маркеры одного опухолевого клона.

Промежуточная стадия сопровождается нарастанием слабости, повышением температуры тела, появлением клеток с новыми цитогенетическими отклонениями, резистентных к применявшимся ранее цитостатикам, прогрессированием сплено- и гепато-мегалии. Эта стадия длится несколько месяцев, но при правильно назначенном лечении может быть пролонгирована.

Стадия бласттрансформации — властного криза — заканчивается смертью больных, несмотря на проводимую терапию, в

очень короткие сроки. В инфильтратах в костном мозге и во внутренних органах, а также в периферической крови появляются бластные формы (12—25 %), опухолевые клоны с новыми цито-генетическими нарушениями.

У 10 % больных заболевание заканчивается миелофиброзом, обусловленным действием цитостатиков. Другой причиной миелофиброза может быть двухростковая пролиферация клеток типа цитарных предшественников грануло- и мегакариоцитарного ростков. Последние продуцируют фактор роста тромбоцитов, активирующий фибробласты.

На аутопсии имеются характерные изменения внутренних ор­ганов: пиоидный костный мозг, значительные сплено- и генатомегалия, умеренное увеличение лимфатических узлов.

ЛИМФОМЫ

• Лимфомы — регионарные злокачественные опухоли лимфо-идной ткани. Имеют моноклоновое происхождение, что используется при их диагностике и дифференциальной диагностике с реактивными гиперпластическими процессами в лимфоидной ткани.

Диагноз лимфом устанавливается прежде всего при биопсии

лимфатических узлов.

Классификация. В настоящее время используется несколько классификаций лимфом: H.Rappoport (1966), R.G.Lukes — R.D.Collins (1973—1974), R.E.A.L., кильская и ВОЗ, включающая в себя обе эти классификации.

Классификация лимфом [ 1996]

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ        ХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

В–лимфоцитарные

1.  Из предшест­венников В–лим–фоцитов (вла­стные В–лим–фомы)

Из перифе­рических В–клеток (цитарные В–лимфо

 

 

 

 

Основным принципам всех основных классификаций лимфом является подразделение их на: 1) ходжкинскую и неходжкинские лимфомы;

2) В- и Т-лимфоцитарные и неклассифицируемые по цитогенезу;

3) низкой, умеренной и высокой злокачественности по степени дифференцировки опухолевых клеток.

В терминальной стадии заболеваний возможна генерализация опухолевого процесса с развитием метастазов в костном мозге — “лейкемизация лимфом”.

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина). В 1832 г. врач и куратор анатомического музея одной из лондонских клиник T.Hodgkin описал 6 случаев своеобразного заболевания с лимф-аденопатией и необычной спленомегалией. Только в 1926 г. H.Fox из того же госпиталя изучил гистологические изменения, характерные для болезни Ходжкина.

Частота заболевания составляет до 3 случаев на 100 000 насе­ления, т.е. 1 % всех злокачественных опухолей в развитых стра­нах. Имеется два пика заболевания — в молодом и пожилом возрасте (в странах третьего мира страдают в основном дети).

Этиология заболевания неизвестна. Имеются указания на обнаружение у больных болезнью Ходжкина антител к вирусу Эпштейна — Барр в 35 % случаев, нередко после перенесенного ими мононуклеоза. В многоядерных опухолевых клетках Березовского — Штернберга (Рида — Штернберга) были обнаружены мембранные протеины этого вируса. Вероятно, существует и опреде­ленная наследственная предрасположенность (судя но гаилотипу HLA).

Цитогенетическая принадлежность опухолевых клеток при классических вариантах болезни Ходжкина остается спорной. Клетки Березовского — Штернберга не имеют аналога среди нормальных клеток, так как постоянно экспрессируют маркер клеток лимфоидного ряда (CD30), маркер клеток гранулоцитарного ряда (CD15), а также маркеры Т- и В-лимфоцитов. Напро­тив, лимфогранулематоз с преобладанием лимфоцитов, не входящий в группу классических вариантов болезни, характеризуется наличием опухолевых клеток В-лимфоцитарной природы, экспрессирующих маркеры В-лимфоцитов, а также белок J-цепочек IgG, секретируемый В-клетками.

Опухолевая ткань при лимфогранулематозе представлена тремя клетками: большими и малыми клетками Ходжкина с одним крупным ядром, содержащим ядрышки, и многоядерной клеткой Березовского — Штернберга. На определенной стадии опухолевой прогрессии в опухолевой ткани появляются массив­ные скопления и пролифераты неопухолевых клеток, гематогенного и местного, гистиогенного происхождения, вероятно, за счет выделения опухолевыми клетками хемотаксических и ростовых факторов: лимфоцитов, эозинофилов, плазматических клеток,

нейтрофилов, фибробластов. Характерны некроз и склероз опухолевой ткани, а также пролиферация эндотелия венул.

Классификация лимфогранулематоза основывается на распространенности опухоли и гистопатологических изменениях. Выделяют изолированный вариант с поражением одной группы лимфатических узлов (шейных, медиастинальных, забрюшинных и др.) и генерализованный с распространением процесса на несколько групп лимфатических узлов и, как правило, с вовлечением селезенки.

Макроскопически лимфатические узлы увеличены в размерах, спаиваются между собой. Селезенка также увеличена, имеет характерный красный цвет с белыми прожилками — “порфировая селезенка”.

Гистопатологические варианты лимфогранулематоза подразделяются на классические и с преобладанием лимфоцитов (см. классификацию лимфом). Классические варианты представлены: 1) лимфоцитарным; 2) нодулярным (узловатым) склерозом; 3) смешанно-клеточным; 4) с подавлением лимфоидной ткани. Описанные гистопатологические варианты могут быть последовательными стадиями прогрессирования заболевания.

Прогноз зависит от количества сохранившихся лимфоцитов.

Неходжкинские лимфомы. Это группа злокачественных опухолей В- и Т-клеточного происхождения. Среди неходжкинских В-лимфом выделяют злокачественную лимфоцитарную лимфому, злокачественную лимфоплазмоцитарную лимфому, злокачественную центроцитарную (центробластную лимфому), злокачественную лимфому Беркитта, злокачественную лимфобластную лимфому и злокачественную анапластическую крупноклеточную лимфому. Диагноз этих заболеваний требует обязательного морфологического исследования биоптатов лимфатических уз­лов, нередко с иммуногистохимическим анализом.

Т-клеточные лимфомы встречаются значительно реже и составляют 10—15 % от всех неходжкинских лимфом. Они подраз деляются на лимфобластные, лимфоцитарные и периферичес кие — грибовидный микоз (поражение кожи и лимфатических узлов) и болезнь Сезари  (лимфома кожи с лейкемизацией).

В-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности. На эту категорию приходится около 30 % всех неходжкинских лимфом. Не считая лимфомы Беркитта, почти все такие опухоли состоят из крупных лимфоидных клеток с диаметром ядра примерно в 4 раза большим, чем у нормального лимфоцита. Наряду с тем, что большинство таких новообразований развивается в лимфатических узлах, малигнизация внеузловой лимфоидной ткани, например в глоточном кольце Вальдейера (H.W.G.Waldeyer) или кишечнике, тоже не является редкостью.

    Центробластный тип. Опухоли этого типа обнаруживаются, как правило, в лимфатических узлах у пожилых лиц. Из названия следует, что опухолевые элементы происходят из герминативных центров. В одних случаях они развиваются из клеток фолликулярных (центробластно-центроцитарных) лимфом, в других — возникают de novo (сразу как таковые). Ин-фильтративный рост новообразования может иметь узловой или диффузный характер.

      В цитологическом препарате, сделанном из пораженного лимфатического узла, крупные клетки, иммупоцитохимический фенотип: Пг, CD19, CD20, IgS (препарат IAP) но из крупных клеток, ядра которых содержат 2 ядрышка или больше, нередко оттесненных к ядерной мембране. Сами ядра имеют округлую форму , но встречаются также бесформенные и многолопастные ядра. При отсутствии лечения эта опухоль обладает быстрой прогрессией и распространенной лиссеминацией на конечных стадиях процесса.

     Иммунобластный тип. Заболевание часто поражает лимфатические узлы. Опухоль этого типа может появиться de novo (особенно у пожилых людей) или же в результате трансформации из В-клеточных новообразований, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз или лимфоплазмоцитоидиые опухоли. Иногда она осложняет иммунодефицитные состояния. При гистологическом изучении часто определяется диффузный тип опухолевой инфильтрации. Клетки такого инфильтрата крупные, в центре ядер видны четкие довольно крупные ядрышки. Эти клетки способны приобретать лимфоплазмоцитоидный вид, имеют обильную оксифильную цитоплазму (из-за высокого содержания ДНК) и в инфильтрате часто сопровождаются плазматическими клетками. Иммунофенотип таких клеток slg⁺, CD19⁺, CD20⁺.

   Лимфома Беркитта (D.Burkitt) распространена главным образом в тропических широтах, например в регионах Восточной Африки. Ее связь с эндемическими очагами малярии и вирусом Эпштейна—Барр (EBV) обсуждена в главе 7. Лимфома Беркитта встречается в основном у детей раннего возраста и обладает отчетливым типом роста вне лимфатических узлов. У мужчин местом первичного роста нередко являются кости челюсти, у женщин — яичники. Периферические лимфатические узлы в процесс вовлекаются редко, и болезнь лишь изредка трансформируется в лейкоз.

Под микроскопом видно, что опухолевым клеткам присущи диффузный характер роста и развитые межклеточные контакты. Эти клетки крупнее малых лимфоцитов и имеют высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Быстрый рост новообразования документируется большой митотической активностью и наличием многочисленных гистиоцитов, содержащих остатки ядер тех клеток, которые подверглись апоптозу. Упомянутые гистиоциты имеют светлую цитоплазму и при небольшом увеличении создают картину «звездного неба». Парадокс, но при крайне высоком уровне репликации малигнизирован-ных клеток опухоль весьма успешно поддается химиотерапии. Поэтому у большинства пациентов отмечается благоприятный исход заболевания. Иммунофенотип опухолевых клеток при данной лимфоме IgM⁺, маркеры В-клеток⁺, CD10⁺, CD21″, но у африканцев CD21⁺. Подобно фолликулярным лимфомам, для опухоли Беркитта, как правило, характерны хромосомные аберрации t(8;14), реже t(8;2) или t(8;22). Появление таких аберраций в популяции В-клеток, инфицированных EBV, может давать им преимущество в пролиферации посредством активации онкогена с-тус и становиться финальной стадией в опухолевой трансформации.

Т-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности. Они не очень часто встречаются в Европе и Америке, но имеют широкое распространение в Японии и других странах Востока. Их гистологическое строение проявляется в 4 типах.

   Тип полиморфных клеток средних или крупных размеров. Именно этот тип характерен для Дальневосточных регионов. Он может быть связан или не связан с инфекцией, вызванной HTLV-1. В первом случае опухоль поражает не только лимфатические узлы и селезенку, но и кожу. Она также вызывает лейкозные изменения в виде лимфомо-лейкозного синдрома и гиперкальциемию. В иммуно-гистохимических реакциях опухолевые клетки оказываются CD4⁺ и немного крупнее лимфоцитов. Изредка встречаются еще более крупные и даже гигантские клетки. Полагают, что наличие последних служит маркером вирусной этиологии этого типа неходжкинских лимфом. Ядерная мембрана у всех опухолевых клеток имеет неровный контур.

   Иммунобластный тип. В клиническом и патогистологическом плане этот тип очень похож на В-клеточные лимфомы, он столь же широко распространен в западных странах. Опухоль способна эволюционировать из лимфом низкой степени злокачественности или обнаруживает связь с инфекцией, вызванной HTLV-1. Под микроскопом опухолевые элементы могут быть неотличимы от В-клеточных аналогов. Однако они имеют более светлую цитоплазму, более часто ориентированы к Т-лимфоцитам, а не к плазматическим клеткам. Их иммунофе-нотип CD2⁺, CD3⁺, CD4⁺ или CD8⁺, но CD1

Лимфобластный тип. Новообразования этого типа развиваются из предшественников Т-клеток и встречаются в основном у юношей (соотношение заболеваемости мужчин и женшин равно 2:1). Более чем у 50 % больных отмечаются первичное поражение и увеличение тимуса, по поводу чего чаще всего заболевшие обращаются к врачу. На начальном этапе или уже после появления отчетливого опухолевого узла болезнь может протекать как острый лимфобластный лейкоз. Фенотип опухолевых клеток характеризуется экспрессией маркеров тимусных лимфоцитов (CD2, CD5 и CD3), а иногда коэкс-прессией CD4 и CD8. Эти клетки обладают диффузным типом роста, при котором они «теснятся» друг к другу, имеют более крупные размеры, чем у малых лимфоцитов, высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение и извитой характер ядерной мембраны. Ядра таких клеток обладают нежной сетью хроматина и маленькими, почти незаметными ядрышками. При отсутствии лечения болезнь приобретает агрессивное течение с распространенной диссеминацией и скорым смертельным исходом.

Крупноклеточный анапластический тип. Этот тип выделен недавно, объединяет лимфомы Т- и В-клеточных линий (чаще Т-клеточных), которые построены из крупных, атипичных и полиморфных клеток. Последние не имеют каких-либо определенных морфологических признаков, кроме одного — экспрессии антигенов активации лимфоцитов, в частности CD30. Новообразования этого типа в лимфатических узлах формируют очаговые фокусы роста, прорастают синусоиды. Иногда они напоминают заболевание, которое раньше называлось злокачественным гистиоцитозом. Указанные фокусы состоят из анаплазированнои ткани, и их нередко принимают за метастазы карциномы или саркомы. Поражаются взрослые лица молодого возраста. Иногда под действием лечения степень биологической агрессивности снижается. Отмечено сходство опухолевой популяции с лимфомой Ходжкина. В частности обнаружены клетки, подобные клеткам Рида—Штернберга, дающие положительную реакцию на CD 15. На этом основании предполагают возможную связь между описываемой формой неходж-кинской лимфомы и лимфомами Ходжкина.

Лимфома желудка, которую принято считать злокачественным новообразованием, довольно редкое явление в сравнение с другими опухолями этого органа. Но если посмотреть на ситуацию под другим углом, то заболевание чаще всего поражает именно желудок. Чаще чем в этом органе ее диагностируют только в лимфоузлах. В основном данное заболевание развивается после 50 лет и преимущественно у мужчин.

 

Что же представляет собой лимфома? Это не лейкемическое новообразование лимфоидной ткани желудка. Оно может изначально быть злокачественным, а может и становится им в процессе роста. Сразу определить данное заболевание сложно, так как его симптомы сильно схожи с доброкачественной язвой и раком данного органа. Но в отличие от последнего, прогноз лимфомы может быть благоприятным.

В зависимости от особенностей протекания, лимфому разделяют на:

Первичную.

Вторичную.

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина).

Неходжкинские лимфомы.

Псевдолимфому (лимфоматоз желудка).

 

Первичную лимфому по своей симптоматике легко спутать с раком желудка. Да и по своему макроскопическому виду тоже. Отличительной чертой есть то, что она не связана с поражением периферических лимфатических узлов и костного мозга. К тому же, большинство первичных лимфом желудка, что были обнаружены у пациентов, развивались на фоне хронических гастритов. Вторичная лимфома, как правило, представляет собой широко распространенный процесс и характеризуется мультицентричностью поражения стенок органа.

 

 

 

Лимфогранулематоз желудка обычно возникает в результате перехода процесса на его стенку с лимфатических узлов, что расположены рядом. Изолированное поражение желудка встречается редко.

 

 

 

Неходжкинская лимфома, что представляет собой хорошо дифференцированную опухоль, бывает разной степени злокачественности (MALT – лимфома, крупноклеточная новообразование). Развитие данного заболевания связывают с инфекцией Helicobacter pylori. Псевдолимфома, составляющая около 10% лимфом желудка, относится к доброкачественным новообразованиям. Это желудочный лимфатоз, для которого характерна инфильтрация стенок желудка (слизистой оболочки и подслизистого слоя), не дает метастазов в лимфатические узлы. Это заболевание особой опасности не несет, но если не лечить – возможно и злокачественное перерождение. К тому же, в некоторых больных обнаруживается сочетание псевдолимфомы и злокачественной лимфомы.

Лимфома желудка определяется в несколько этапов:

Исследование анализов крови. Благодаря этому часто определяется микроцитарная анемия, а также увеличение СОЭ.

Эндоскопическое исследование. Но при его проведении лимфомное поражение сложно отличить от не злокачественных язв, гастритов и рака. Для точного определения характера лимфомы рекомендуется провести глубокую биопсию.

Глубокая биопсия. После ее выполнения у 20% пациентов лимфомное поражение не выявляется. Поэтому лучше провести биопсию вместе с диагностической лапаротомией. Наиболее полную информацию можно получить, проводя биопсию с последующими цитологическими и гистологическими исследованиями.

Рентгеновское исследование желудка проводят в качестве дополнительного, выявляя язвенные повреждении желудка. Но даже по этим полученным данным невозможно точно определить лимфому, часто принимая ее за карциномы желудка.

Компьютерно-томографическое исследование (КТ) помогает выявить крупные лимфатические узлы, пораженные метастазами, оценить распространенность процесса за пределы стенки органа, что играет важную роль в выборе адекватной лечебной тактики и хирургической операции, лучевого лечения и химиотерапии.

У 50 % больных, что обращаются за медицинской помощью, обнаруживают I-II стадию лимфомы, при которой поражается только желудок и близлежащие лимфатические узлы. В остальных выявляют III и IV, для которой характерны осложнения, такие как стеноз, кровотечение, перфорация.

 

Развитие лимфомы кожи связано с мутацией Т или В лимфоцитов, которая приводит к их бесконтрольному размножению и миграции в кожу. Точные причины, запускающие этот механизм не известны. Предполагают, что возникновение злокачественного клона лимфоцитов может быть спровоцировано постоянной антигенной стимуляцией на фоне нарушенной иммунной защиты организма.

 

Провоцирующую роль отводят вирусным инфекциям, вызванным ретровирусами, цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса 8 типа, вирусом Эпштейна—Барра. Действие различных химических веществ и канцерогенов, применяющихся в сельском хозяйстве, химической промышленности, строительстве и других областях, также может быть причиной возникновения лимфомы кожи.

 

Лимфома кожи бывает первичной, когда заболевание начинается с поражения дермы, и вторичной — в результате миграции лимфоцитов из лимфоидного органа, в котором происходит их размножение. К таким органом относится костный мозг, вилочковая железа, лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные скопления по ходу дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта.

Симптомы лимфомы кожи

 

Лимфомы кожи характеризуются полиморфизмом сыпи (пятна, бляшки, узлы), различной степенью выраженности зуда и увеличением периферических лимфатических узлов. По степени злокачественности выделяют лимфомы I, II и III степени. По клиническим проявлениям: узелковую, бляшечную и эритродермическую формы.

 

Узелковая форма Т-клеточной лимфомы кожи I степени характеризуется мелкими плоскими узелками размером с просяное зерно. Узелки имеют сиреневый или желтоватый цвет, располагаются группами и склонны к спонтанному регрессу. При более злокачественном течении узелки увеличиваются, приобретают вишневый цвет и утрачивают тенденцию к группировке. Пациенты погибают от метастазов через 2-5 лет.

 

Редко встречается мелкоузелковая форма Т-клеточной лимфомы кожи, при которой фолликулярные узелки сливаются в бляшки с напоминающим псориаз поверхностным шелушением. На этом фоне появляются крупные узелки, которые затем подвергаются некрозу.

 

Бляшечная форма Т-клеточной лимфомы кожи I степени представлена нерезко отграниченными бляшками желтоватого цвета. Размер бляшек может быть больше ладони. Они постепенно разрешаются с образованием участков атрофии и гиперпигментации.

 

Бляшечная форма II степени (грибовидный микоз Алибера) встречается в 26% всех лимфом кожи. Для нее характерно стадийное развитие. Вначале появляются шелушащиеся ярко-розовые пятна и другие элементы (эритематозная стадия). Затем на месте пятен формируются застойно-красные бляшки часто с мокнущей поверхностью и периферическим ростом (бляшечная стадия). В опухолевой стадии бляшки сменяются плоскими узлами размером до апельсина с некрозом в центре образования.

 

Эритродермическая форма Т-клеточной лимфомы кожи I степени (синдром пре-Сезари) часто развивается на фоне длительно, в течение 10-15 лет, существующей экземы или нейродермита. Кожа покрасневшая и отечная, покрыта крупными пластинками белых чешуек. Наблюдается генерализованное увеличение лимфоузлов, дистрофия ногтей, выпадение волос, лихорадка и мучительный зуд. Через несколько лет пациент может погибнуть от кахексии или процесс переходит в эритродермическую форму II степени (синдром Сезари), характеризующуюся выраженной инфильтрацией, шелушением и сухостью кожи.

 

Для В-клеточных лимфом кожи характерно отсутствие зуда и других субъективных ощущений при I и II степени злокачественности. Они проявляются бляшечной и узловатой формой. Для бляшечной формы характерны те же стадии, что и для Т-клеточной лимфомы кожи. Узловатая форма развивается с образованием одного или нескольких полушаровидных узлов плотно-эластической консистенции, величина которых достигает размеров грецкого ореха.

Диагностика лимфомы кожи

Во многих случаях лимфомы кожи сопровождаются изменениями в клиническом анализе крови. Для Т-клеточной лимфомы характерны лейкопения и моноцитоз. При синдроме пре-Сезари наблюдается лейкоцитоз и нейтрофилез, повышение количества эозинофилов. При синдроме Сезари может наблюдаться увеличение лейкоцитов до 30000-200000. В-клеточные лимфомы кожи характеризуются возникновением вначале нормохромной, а затем гемолитической анемии.

Решающее диагностическое значение имеет гистологическое и цитологическое исследование материала, взятого путем биопсии элементов лимфомы кожи, а при необходимости и лимфатических узлов. Биопсия позволяет дифференцировать Т и В клеточную лимфому кожи, а также определить степень ее злокачественности.

При вовлечении в процесс внутренних органов проводят их исследование: УЗИ брюшной полости, рентгенографию легких, КТ легких и т. п.

Лечение лимфомы кожи

Основным методом лечения пациентов с лимфомой кожи является химиотерапия. В ней используют цитостатики (винкристин, винбластин, циклофосфан), кортикостероиды (преднизолон, бетаметазон) и интерфероны (гамма-интерферон). В лечении отдельных пятен, бляшек и единичных опухолей применяют лучевую терапию, ПУВА-терапию,  фототерапию. В некоторых случаях эффективно проведение экстракорпорального фотофореза. Часто комбинируют различные методы лечения и применяемые препараты. Например, облучение назначается совместно с химиотерапией и после нее.

Прогноз лимфомы кожи

При своевременном начале лечения и I-II степени злокачественности лимфомы кожи часто удается добиться выраженной ремиссии и продлить жизнь пациента. К летальному исходу в таком случае приводят интеркуррентные заболевания или осложнения лечения. Если лимфома кожи диагностирована в опухолевой стадии или имеет выраженную злокачественность, прогноз крайне неблагоприятный, летальный исход может наступить через 2 года после начала заболевания.

Злокачественная лимфома – системный опухолевый процесс, в основе которого лежит неопластическая пролиферация клонов аномальных Т- и В-лимфоцитов или их предшественников.

 

Злокачественная лимфома кожи (ЗЛК) является частным случаем лимфом. ЗЛК относят к группе неходжкинских лимфом кожи (НХЛ). Из НХЛ около 80 % поражений развиваются из В-лимфоцитов, 15 %- из Т-лимфоцитов, и менее 5 % – из гистиоцитов.

 

Многие исследователи ведущую роль в возникновении Т-клеточной полиферации отводят онкогенному действию ретровирусов типа С и различным химическим производственным вредным факторам. Имеется ряд классификаций ЗЛК по гистологическому строению, степени злокачественности, клиническому течению. Чаще отмечают стадийное течение большинства ЗЛК, с выделением пятнистой, бляшечной и опухолевой форм.

 

По данным американских авторов, в последние 20 лет количество больных ЗЛК возросло в 2 раза, и ежегодно диагностируют до 10000 новых случаев заболеваний. Прогноз для выздоровления и жизни практически всегда является неблагоприятным. Для лечения в прогрессирующей стадии применяют различные вида цитостатиков, кортикостероидных средств, с ремиссией от 1 до10 месяцев.

 

Обычно заболевание дебютирует в возрасте старше 50 лет. Чаще возникают пятна красно-коричневого цвета на коже туловища, диаметром до 10 см, различной конфигурации. Пациентов беспокоят зуд, чувство жжения. Далее нарастают явления инфильтрации, очаги поражения начинают выступать над кожей и, в заключительной стадии, происходит образование узлов. Описаны случаи возможного начала заболевания с появления узлов и язв.

 

В начале болезни отдельные очаги могут проходить самостоятельно. Всё же, характерны нарастание клинической выраженности кожных проявлений, появление общих явлений (чувство недомогания, снижение массы тела, гипергидроз, нарушения формулы сна), возникновение поражений отдельных органов и систем.

 

За рубежом проблема лимфом настолько значима, что существует Lympoma Information Network, которая действует постоянно уже около двух десятилетий, и включает все существующие исследования по ходжскинским и неходжскинским лимфомам, лимфомам при ВИЧ-инфекции; имеет разделы для детей и взрослых. По сведениям из глобальной сети Интернет, не меньшее число публикаций по лимфомам и их лечению (в т.ч. гомеопатическому) у человека и животных имеют медицинские организации около 40 государств. Учитывая отсутствие отечественных публикаций о возможности применения гомеопатических средств в комплексном лечении больных ЗЛК, может представлять интерес следующее наблюдение.

 

Больная К., 1938 г.р., впервые обратилась к дерматологу в мае 1988 г., в возрасте 50 лет, с жалобами на появление пятен на туловище с начала года. Беспокоили сильный зуд, общее недомогание, повышение температуры тела до 38°С. Была диагностирована распространенная рожа, проведено лечение пенициллином, с улучшением общего состояния, но вид и характер высыпаний остались без изменений. На туловище сохранялись красно-коричневые пятна с четкими границами, преимущественно округлой или овальной формы, с выраженным локальным зудом. Диаметр очагов не превышал 10 см. В сентябре того же года диагноз рожи был снят и диагностирована себорейная экзема, а в 1989 г.—диссеминированная эритема. В течение 2-х лет специалисты проводили общее и местное лечение, в соответствии с установленными диагнозами, без какого-либо эффекта. Более того, количество очагов поражения прогредиентно возрастало, отдельные элементы появились на бедрах. Учитывая стойкость и прогрессирующий характер течения дерматоза, наличие коричнево-красных бляшек с незначительной инфильтрацией, наряду с высокой резистентностью к проводимому лечению, был диагностирован бляшечный парапсориаз.

 

Пациентка получала соответствующее лечение в дерматологическом стационаре г. Симферополя, с незначительным временным улучшением.

 

В 1991 году, в дерматологической клинике Военно-медицинской академии (ВМА) г. Ленинграда, впервые был установлен диагноз злокачественной лимфомы кожи (пойкилодермичная форма). С 21 января по 4 марта получила курс лечения в указанном учреждении, с некоторым улучшением общего самочувствия, в т.ч. по поводу имеющихся хронического гастрита, хронического колита. С 28 января по 13 апреля 1992 года находилась на лечении в дерматологическом диспансере г. Севастополя. Однако, состояние больной продолжало ухудшаться. В 1992 г. с пациенткой был согласован вопрос о повторной госпитализации в клинику ВМА для лечения цитостатиками (пропидином). По социальным причинам, в госпитализации было отказано.

 

С момента начала заболевания, ежегодно, резкое ухудшение в состоянии больной происходило ступенчато, с наличием сезонности (январь-февраль), без последующего улучшения. В начале 1993 года очаги поражения наблюдали на туловище, бедрах, плечах и шее. Они представляли собой отёчные, багрово-коричнево-красные, округлые (реже – овальные, полукольцевидные) бляшки; по характеру – от пятен до выступающих над кожей (на 5-7 мм) образований. Более крупные элементы имели вид, подобный помидору. На туловище бляшки сливались, и, на их фоне, сохранялись небольшие участки здоровой кожи.

 

Пациентку беспокоили: мучительный зуд, чувство жжения, ощущение напряжения кожи, общая слабость, нарушения сна, снижение и потеря аппетита, снижение массы тела, периодически – лихорадка (с ростом температуры тела до 38°С) в течение нескольких недель, в зимние месяцы; ознобы.

 

В сентябре 1993 года больная была консультирована на кафедре дерматовенерологии Киевского института усовершенствования врачей. Диагноз был оставлен без изменения (ЗЛК), рекомендована повторная биопсия кожи в связи с тем, что клиника не соответствовала пойкилодермической форме. Также были получены назначения по проведению дезинтоксикационной терапии.

 

К тому времени психологический статус пациентки значительно изменился, со склонностью к пессимизму. Отличалась крайней подавленностью, неверием в возможность излечения, что, наряду с общей слабостью, материально-экономическими факторами, послужило поводом для отказа от госпитализации и биопсии кожи.

 

Учитывая сложившееся положение, было принято решение о продолжении амбулаторного лечения по месту жительства (антигистаминные и десенсибилизирующие средства, дезинтоксикационную терапия), с дополнением традиционной терапии гомеопатическими средствами. Такой курс был начат с мая 1993 года, на фоне завершающегося, очередного, шестого по счету, зимне-весеннего обострения. Гомеопатические препараты 1-2 назначали преимущественно с учётом соматической симптоматики. Пациентка получила следующие средства: 1) Сульфур (сера) С6, по 6 крупинок 3 раза в день, через день (основные показания – высыпания на коже , жжение, зуд, жар, ознобы); 2) Хелидониум (чистотел) С6, по 6 крупинок 3 раза в день (симптомы – тяжесть и боль в правом подреберье и у нижнего края лопатки справа, обложенный коричневым налётом язык, иктеричность кожи); 3) Натриум муриатикум (каменная соль) С200, по 6 крупинок 3 раза в день по воскресеньям (угнетение, подавленность, обречённость).

 

До конца 1993 года произошло улучшение общего состояния, настроения. Произошло уменьшение интенсивности и частоты зуда, некоторые элементы разрешились, остальные стали уплощёнными и менее яркими по окраске. Пациентка поверила в действенность гомеопатической терапии и аккуратно выполняла рекомендации.

 

Однако, в феврале 1994 года, после стресса (смерть близкого родственника), наступило очередное обострение процесса, с ознобом, жаром, лихорадкой, зудом, нарастанием общей слабости. Стали вновь образовываться свежие бляшки. Прежнее лечение было отменено, и, более по психологической симптоматике, назначены: Арсеникум альбум (мышьяк) С12, ежедневно, по 6 крупинок; Игнация (бобы Св. Игнация) С30, по 6 крупинок 2 раза в неделю; Ацидум фосфорикум (фосфорная кислота) С30, по 6 крупинок 2 раза в неделю. В течение последующих двух недель элементы высыпаний побледнели, появились участки здоровой кожи.

 

Сохранялись олигурия, со зловонной и мутной мочой, чувство постоянной тяжести в поясничной области. Была проведена коррекция назначений: Берберис (барбарис) С6; Ацидум фосфорикум С30 и Арсеникум альбум С30 по 3 раза в день, чередуя по дням недели. Вновь было зарегистрировано общее и местное улучшение. Восстановилось обычное мочеиспускание, прекратились боли в правом подреберье, исчезли ощущения горечи и сухости во рту, уменьшились боли и тяжесть в поясничной области.

На следующий приём явилась 17 мая 1994 года, в состоянии обострения кожного процесса. Были выявлены следующие симптомы: температура тела 38°С, страх смерти, чередование трофических характеристик кожи (сухости и гипергидроза), озноб, чувство жара, жжение кожи в очагах поражения. Назначены Аконит (борец) С6 и Белладонна (красавка) С3, по 6 крупинок 3 раза в день. По мере улучшения общего состояния и уменьшением активности кожного процесса – Кальциум фосфорикум С30.

 

Очередной приём – в феврале 1995 года, когда началось очередное обострение. Сообщила, что в течение года самочувствие было вполне удовлетворительным, значительная часть высыпаний разрешилась. В период обострения уменьшилось количество мочи, появились отёки лица, общая пастозность, пастозность и боль в поясничной области, жжение в ночевом пузыре, зябкость. Дополнительно сообщила о своих психологических особенностях – добросовестна, очень чувствительна к несправедливости, лояльна к окружающим, совершает только правильные поступки. Также были выявлены основные модальности клинических проявлений и индивидуальные особенности – зябкая, чувствительная к жаре и холоду, общее ухудшение в период с 2 до 4-х часов ночи, периодически возникают пронзающие колющие боли в поясничной области. 10 февраля был назначен Калиум карбоникум С6 по 2 раза в день, на фоне продолжения приёма Аконит С6 и Белладонна СЗ (лишь в периоды обострений). Впервые от начала болезни (с 1988 года) началось постепенное общее улучшение и медленное разрешение сыпи. В 1995 году не было ни одного дня временной нетрудоспособности, хотя в апреле отмечено умеренное обострение.

В летний период пациентка стала купаться в море. В июле 1995 года, в течение семи дней, выполнила укутывания с кашицей чистотела (экспозиция – 15 минут), с последующей талассотерапией. Подобные процедуры она проводила и ранее, но без убедительного эффекта. На фоне лечения возрастающими в динамике разведениями Kalium carbonicum, постепенно, в течение года, высыпания полностью разрешились, с сохранением очагов гиперпигментации и гиперпатии кожи.

 

В 2000 году, на фоне редких приёмов основного препарата (Калиум карбоникум), получила краткосрочный курс лечения Сепиа (каракатица) С30 2 раза в неделю, и Кардуус марианус (остро-пёстро) С6, через день (с учётом описанных косметических дефектов)..

 

Таким образом, после почти 8-летнего страдания тяжелым дерматозом, с длительным безуспешным стационарным лечением, выздоровление наступило в результате комплексного амбулаторного лечения, дополненного динамизированными гомеопатическими средствами и местной фитотерапией. Хотя в начале гомеопатическое лечение было, по сути, симптоматическим, в последующем назначение Калиум карбоникум позволило добиться оздоровления. Катамнез случая – 5,5 лет.