ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ И БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОДЫ. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД ИХ ДИАГНОСТИКИ.

ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ И БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОДЫ. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД ИХ ДИАГНОСТИКИ.

Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости в популяциях людей, особенности на­следования нормальных и патологиче­ских признаков, зависимость заболе­ваний от генетической предрасположен­ности и факторов среды. Задачей медицинской генетики является выявле­ние и профилактика наследственных болезней.

Генетика человека — одна из важ­нейших теоретических основ совре­менной медицины. Академик И.П. Пав­лов, признавая важное значение гене­тики для физиологии и медицины, пи­сал: «Наши врачи должны как азбуку знать законы наследственности. Во­площение в жизнь научной истины о законах наследственности поможет избавить человечество от многих скорбей и   горя».

Одним из основоположников меди­цинской генетики является выдаю­щийся советский невропатолог С. Н. Давиденков (1880—1961), начавший свою плодотворную работу в двадца­тых годах на Украине. Он впервые применил идеи генетики в клинике, дал анализ ряда наследственных забо­леваний, часть из которых была опи­сана им впервые. Важной заслугой С. Н. Давиденкова является разра­ботка методов медико-генетического консультирования и его первое прак­тическое применение в нашей стране.

Особенности генетики человека. Ис­следование генетики человека связано с большими трудностями, причины которых связаны с невозможностью экспериментального скрещивания, мед­ленной сменой поколений, малым ко­личеством потомков в каждой семье. Кроме того, в отличие от классических объектов, изучаемых в общей генетике, у человека сложный кариотип, боль­шое число групп сцепления. Однако, несмотря на все эти затруднения, гене­тика человека успешно   развивается.

Невозможность   экспериментально­го скрещивания   компенсируется  тем, что исследователь, наблюдая обширную человеческую  популяцию,   может выбрать из тысяч брачных пар те, кото­рые необходимы для генетического анализа. Метод гибридизации сомати­ческих клеток позволяет эксперимен­тально изучать локализацию генов в хромосомах, проводить анализ групп сцепления (см.   ниже).

При изучении генетики человека используются следующие методы: генеалогический, близнецовый, популяционно-статистический, дерматогли-фический, биохимический, цитогенетический, гибридизации соматических клеток и методы моделирования.

У человека установлены все 24 теоретически возможные группы сцепле­ния генов; из них 22 локализованы в аутосомах, в каждой из которых содер­жится по нескольку сот генов. Более 100 генов локализовано в половых хромосомах.

У млекопитающих, в том числе и человека, Х-, и У-хромосомы имеют гомологичный участок, в котором про­исходит их синапсис и возможен крос-синговер. Все гены, локализованные в половых хромосомах человека, можно разделить на три группы в зависимо­сти от того, в каких участках половых хромосомони находятся.

Первая группа — сцепленная с полом. В нее входят гены, локализованные в той части Х-хромосомы, которая не имеет гомологичного участка в Х-хромосоме. Они полностью сцеплены с по­лом, передаются исключительно через Х-хромосому. К их числу относятся рецессивные гены гемофилии, дальто­низма, атрофии зрительного нерва и др. Доминантные гены из этого участка одинаково проявляются у обоих полов, рецессивные же — у женщин только в гомозиготном, а у мужчин — и в гемизиготном  состоянии.

Вторую группу составляет неболь­шое число генов, расположенных в не­парном участке Y-хромосомы. Они могут встречаться только у лиц муж­ского пола и передаются от отца к сыну. К ним относятся: волосатость ушей, ихтиоз (кожа в виде рыбьей чешуи), перепончатые пальцы на ногах. Красно-зелёная слепота, гемофилия, атрофия зрительного нерпа и другие сцепленные с полом признаки

Третья группа — гены, расположен­ные в парном сегменте половых хро­мосом, т. е. гомологичном для Х-и Y–хромосом. Их называют неполно или частично сцепленными с полом. Они могут передаваться как с Х-, так и с Y -хромосомой и переходить из одной в другую в результате кроссинговера (Шевченко В.А. и др., 2004).

Относящийся к числу основных в генетике человека, этот метод опирается на генеалогию – учение о родословных. Его сутью является составление родословной и последующий ее анализ. Впервые такой подход был предложен английским ученым Ф. Гальтоном в 1865 г. Этот метод основан на прослеживании какого-либо нормального .или         патологического признака в ряде поколений с указанием родственных связей между членами     родословной.   Генеалогия   в широком смысле слова — родословная
человека.    

Генеалогический метод был введён в науку в конце XIX в. Ф. Гальтоном. Суть его состоит в том, чтобы выяснить родственные связи и проследить на­личие нормального или патологиче­ского признака среди близких и даль­них   родственников в   данной   семье.

Родился 16 февраля 1822 в местечке неподалеку от Бирмингема. Его двоюродным братом был Чарлз Дарвин, а дедом — Эразм Дарвин. Фрэнсис получил медицинское и биологическое образование и намеревался стать врачом, но, унаследовав после смерти отца довольно большое состояние, позволявшее ему не зависеть от занятий врачебной практикой, решил посвятить себя научным изысканиям и путешествиям. В многочисленных экспедициях Гальтон изучал народы с первобытной материальной культурой. Особенно успешными были исследования в юго-западной Африке (1850—1852), за которые в 1853 он был награжден золотой медалью Королевского географического общества. В последующие годы Гальтон занимался метеорологией: строил карты погоды и применял статистические методы для их обработки, что позволило ему открыть антициклоны и объяснить их природу. Большое значение имели его антропологические исследования, которые нашли применение в криминалистике (в частности, в дактилоскопии и создании фотороботов) и заложили основы нового направления в науке — биометрической генетики. Большую роль в научной биографии Гальтона сыграло опубликование работы Ч.Дарвина Происхождение видов (1859). Стремясь объяснить индивидуальные особенности людей, Гальтон ввел в психологию и антропологию понятие наследственности. Он проанализировал ряд биографий выдающихся людей, пытаясь выяснить, как часто они состояли в родстве друг с другом. Из этих исследований Гальтон сделал вывод, что высокие интеллектуальные способности в значительной степени определяются наследственными факторами, однако на их реализацию влияют многие другие обстоятельства. Результатом его работы стала книга Наследование таланта (Hereditary Genius), вышедшая в 1869. Эти исследования заложили основы дифференциальной психологии. Для измерения психофизических различий Гальтон изобрел специальные приборы (ультразвуковой свисток, позволяющий измерять слуховую чувствительность, и др.). Разработал приемы определения способностей, послужившие основой созданной впоследствии системы тестов, ввел методы статистической обработки данных, в частности метод определения корреляций между измеряемыми величинами. В работе Исследования человеческих способностей (Inquiries into Human Faculty, 1883) Гальтон впервые ввел термин «евгеника», понимая под этим теорию о наследственности, здоровье человека и путях улучшения человеческого рода с помощью контроля наследственных признаков. Основываясь на своих евгенических воззрениях, он создал модель утопического общества. В последние десять лет жизни ученого евгеника была главным предметом его интересов. В этот период была основана Гальтоновская лаборатория в Юниверсити-колледже в Лондоне и учреждена стипендия Фрэнсиса Гальтона для исследователей в области евгеники. В 1908 в Лондоне было создано Евгеническое образовательное общество (ныне Евгеническое общество), его первым почетным президентом стал Гальтон. С 1849 по 1910 им было опубликовано более 200 статей и лекций по самому широкому кругу вопросов. В 1909 Гальтон был возведен в рыцарское достоинство. Умер Гальтон в Хейзлмире (графство Суррей) 17 января 1911.

Сбор сведений начинается от пробанда. Пробандом называется лицо, родословную которого необходимо со­ставить. Им может быть больной  или здоровый человек — носитель какого-либо признака или лицо, обратившееся за советом к врачу-генетику.  Братья и сестры пробанда называются сибсами. Обычно родословная составля­ется по одному или нескольким при­знакам.   Метод   включает   два   этапа:

-сбор сведений о семье и генеалогиче­ский анализ.  Составление родословной представляется несложным делом, однако при кажущейся доступности и простоте этот метод требует большой тщательности, умения правильно за­давать вопросы, высокой квалифика­ции врача. Генеалогический метод является основным связующим звеном между теоретической генетикой чело­века и применением ее достижений в медицинской практике.

Хотя генеалогический метод явля­ется одним из самых давних, его воз­можности далеко не исчерпаны бла­годаря использованию новых, более со­вершенных методов анализа фенотипа, выявлению гетерозиготных носителей, учету влияния факторов среды и т. п. Для составления родословной прово­дят краткие записи  о   каждом   члене родословной с точным указанием его родства по отношению к пробандуЛра-тем делают графическое изображение родословной; для составления схемы приняты стандартные символы.

При составлении родословной поко­ления можно обозначать римскими цифрами сверху вниз (слева от родо­словной). Потомство одного поколе­ния (сибсы) располагается в одном горизонтальном ряду в порядке ро­ждения (слева направо). В пределах одного поколения каждый член обо­значается арабскими цифрами, в том числе мужья и жены сибсов. Каждый член родословной может быть обозна­чен соответствующим шифром, напри­мер   П-5,   Ш-7.

Генеалогический, метод тем информа­тивнее, чем больше имеется досто­верных сведений о здоровье родственников больного. При собирании гене­тических сведений и их анализе надо иметь в виду, что признак может быть выражен в “разной степени, иногда незначительной (так называемые мик­ропризнаки). Микропроявлением вро­жденного вывиха бедра может счи­таться уплощение вертлужной впади­ны и увеличенная подвижность («раз­болтанность») тазобедренных суставов. У родственников людей с наследствен­но-обусловленными расщелинами губы и неба чаще, чем в контроле, встреча­ются высокое укороченное небо, бо­розда на язычке, аномалии прикуса, уплощение носа или раздвоение его кончика.

После составления родословной начинается второй этап — генеалогиче­ский анализ, целью которого является установление генетических закономер­ностей. Вначале требуется установить имеет ли признак наследственный ха­рактер. Если какой-либо признак встречался в родословной несколько раз, то можно думать о его наследствен­ной природе. Однако это может быть и не так. Например, какие-то внешние факторы или профессиональные вред­ности могут вызвать сходные заболе­вания у членов одной семьи. Если ка­кое-то вредное воздействие действовало на женщину во время нескольких бере­менностей, то возможно рождение детей со сходными пороками.(Слюсарев А.А. и др., 1987)

В случае обнаружения наследствен­ного характера признака необходимо установить тип наследования: доми­нантный, рецессивный, сцепленный с полом

Генеалогический метод широко используется для решения как научных, так и прикладных проблем. Он позволяет выявить наследственный характер признака и определить тип наследования. Наряду с этим метод дает возможность установить сцепленное наследование, определить тип взаимодействия генов и пенетрантность аллелей. Генеалогический метод лежит в основе медико-генетического консультирования. Он включает два этапа: составление родословных и их генеалогический анализ.

Сбор сведений о семье начинается с человека, называемого пробандом. Обычно это больной с изучаемым заболеванием. Дети одной родительской пары называются сибсами (братья-сестры). В большинстве случаев родословная собирается по одному или нескольким признакам. Родословная может быть полной или ограниченной. Чем больше поколений прослежено в родословной, тем она полнее и тем выше шансы на получение полностью достоверных сведений. Сбор генетической информации проводится путем опроса, анкетирования, личного обследования семьи. Опрос начинается обычно с родственников по материнской линии: бабушки и дедушки по материнской линии, с указанием внуков, детей каждого ребенка бабушки и дедушки. В родословную вносят сведения о выкидышах, абортах, мертворожденных, бесплодных браках и др. При составлении родословной ведется краткая запись данных о каждом члене рода с указанием его родства по отношению к пробанду. Обычно указываются: фамилия, имя и отчество, дата рождения и смерти, возраст, национальность, место жительства семьи, профессия, наличие хронических заболеваний в семье, причину смерти умерших и др.

После сбора сведений составляют графическое изображение родословной, используя систему условных обозначений.

Выполняя эту работу, важно соблюдать следующие правила:

1. Составление родословной начинают с пробанда. Братья и сестры располагаются в порядке рождения слева направо, начиная со старшего.

2. Все члены родословной располагаются строго по поколениям в один ряд.

3. Поколения обозначаются римскими цифрами слева от родословной сверху вниз.

4. Арабскими цифрами нумеруется потомство одного поколения (один ряд) слева направо.

5. В связи с тем, что некоторые болезни проявляются в разные периоды жизни, указывается возраст членов семьи.

6. Отмечаются лично обследованные члены родословной.

Графическое изображение родословной может быть вертикально-горизонтальным или расположенным по кругу (в случае обширных данных). Схема родословной сопровождается описанием обозначений под рисунком, которое называется легендой .

Символы, исполюзуемые при составлении родословной

Задача генетического анализа – установление наследственного характера заболевания и типа наследования, выявление гетерозиготных носителей мутантного гена, а так же прогнозирование рождения больных детей в семьях с наследственной патологией.

Анализ родословной включает следующие этапы:

1. Установление, является ли данный признак или заболевание единичным в семье или имеется несколько случаев (семейный характер). Если признак встречается несколько раз в разных поколениях, то можно предполагать, что этот признак имеет наследственную природу.

2. Определение типа наследования признака. Для этого анализируют родословную, учитывая следующие моменты:

1) встречается ли изучаемый признак во всех поколениях и многие ли члены родословной обладают им;

2) одинакова ли его частота у лицо боих полов и у лиц какого пола он встречается чаще;

3) лицам какого пола передается признак от больного отца и больной матери;

4) есть ли в родословной семьи, в которых у обоих здоровых родителей рождались больные дети, или у обоих больных родителей рождались здоровые дети;

5) какая часть потомства имеет наследуемый признак в семьях, где болен один из родителей.

В зависимости от типа наследования общая картина родословной выглядит по-разному

Аутосомно-доминантное наследование характеризуется тем, что мутантный ген связан с аутосомой и проявляется как в гомозиготном (АА), так и в гетерозиготном (Аа) состояниях. В силу этого прослеживаются следующие особенности наследования:

1) передача патологии от больных родителей к детям;

2) оба пола поражаются в равных пропорциях;

3) здоровые члены семьи обычно имеют здоровое потомство;

4) отец и мать одинаково передают мутантный ген дочерям и сыновьям. Возможна передача болезни от отца к сыну.

Клинические проявления болезни могут значительно варьировать в зависимости от экспрессивности и пенетрантности гена. Экспрессивностью называется степень выраженности гена (в нашем случае – тяжесть заболевания). При высокой экспрессивности гена развивается тяжелая, часто с летальным исходом форма заболевания, при низкой – внешне человек здоров. Под пенетрантностю понимается частота проявления мутантного гена среди его носителей. Она определяется отношением числа особей, имеющих данную болезнь (или признак), к числу особей, имеющих данный ген, выраженным в процентах. Например, пенетрантность атеросклероза 40%, синдрома Марфана 30%, ретинобластомы 80% и т.д.

Экспрессивность и пенетрантность колеблются в широких пределах (от 0 до 100%) и сильно зависят от условий внешней среды. По аутосомно-доминантному типу наследуется полидактилия (шестипалость), брахидактилия (короткопалость), ахондроплазия (карликовость), синдром Марфана (“паучьи пальцы”) и другие заболевания (Слюсарев А.А. и др., 1987) .

При доминантном типе наследования, если один из родителей болен (Аа), вероятность рождения больного ребенка равна 50% при условии полной пенетрантности гена. В случае гетерозиготности обоих родителей (Аа × Аа) больные дети могут родиться с вероятностью 75%. Многие аутосомно-доминантные заболевания в гомозиготном состоянии протекают в более тяжелой форме, чем у гетерозигот. Однако в практике нередки случаи, когда носители доминантного гена остаются фенотипически здоровыми. В результате вид родословной изменяется и появляются пропуски поколений.

Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из родителей, если среди его потомков появились больные с такой же доминантной патологией. Когда у здоровых родителей появился больной ребенок и в родословной есть другие случаи этой болезни, то правомочно предполагать, что у одного из родителей больного был дефектный ген, который не пенетрировал, но был передан потомку.

Доминантный ген может обладать разной степенью экспрессивности, что затрудняет установление аутосомно-доминантного типа наследования. Рассмотрим это на примере наследственной патологии соединительной ткани – синдрома Марфана. Встречаются тяжелые формы заболевания с классическим поражением костной системы (сколиоз или кифосколиоз, деформация грудины, высокий рост), нарушением зрения (двусторонний вывих хрусталика) и сердечно – сосудистой системы (расширение аорты). Наблюдаются и стертые формы синдрома Марфана, которые ни диагностируются (астеническое телосложение, арахнодактилия, небольшая миопия). Слабо выраженные клинические формы болезни могут легко пропускаться, тогда родословная тгкже теряет свой “классический” вид, появляются пропуски поколений. По; тому важно проводить личное обсле; ование всех членов семьи.

Основные признаки аутосомно-доминантного    наследования    следующие: проявление признака в равной мере у представителей обоих полов,   наличие больных во всех поколениях (по верти­кали) и при относительно большом ко­личестве сибсов и по горизонтали (у сес­тер и братьев   пробанда). У гетерози­готного родителя   вероятность  рожде­ния   больного   ребенка   (если   второй родитель    здоров)   составляет   50 %. Следует учесть, что и при доминантном типе наследования   может   быть   про­пуск в поколениях за счет слабо выра­женных, «стертых»  форм  заболевания (малая    экспрессивность     мутантного гена) или за счет его низкой пенетрантности (когда у  носителя данного  гена признак   отсутствует).    Возможно,    в некоторых   случаях    мутантный    ген подавляется каким-то имеющимся в ге­нотипе эпистатическим   геном.    Надо также учесть, что при   некоторых  до­минантно   наследуемых   заболеваниях человек может заболеть  после 40—50 лет. В случае смерти в более раннем возрасте никаких данных о возможной болезни этого члена семьи,  естествен­но, нет, но имеется  вероятность забо­левания у  потомков.

Аутосомно-доминантный тип наследования

При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии По это я причине в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, не проявляясь фенотипически.

При данном типе наследования заболевание встречается в родословной редко и не во всех поколениях. Вероятность заболевания у девочек и мальчиков одинакова. Признак может проявиться у детей, родители которых были здоровы, но являлaсь гетерозиготными носителями мутантного гена. Возможны несколько вариантов таких браков:

1) мать аа × отец аа – у таких родителей все дети будут больными (аа);

2) мать Аа × отец аа – 50 % детей будут больными (генотип аа) и 50 % фенотипически здоровыми (генотип Аа),но будут являться гетерозиготными носителями дефектного гена;

3) мать Аа × отец Аа – 25 % детей будут больными (генотип аа), 75 % фенотипически здоровыми (генотипы АА и Аа), но 50 % из них будут носителями мутантного гена (генотип Аа).

Известно, что частота возникновения наследственных рецессивно-аутосомных болезней находится в прямой зависимости от степени распространенности мутантного гена среди населения. Частота таких болезней особенно повышается в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков. Такие браки отрицательно влияют на потомство, на это указывает тот факт, что умственная отсталость среди детей от родственных браков в 4 раза выше, чем в семьях с неродственными браками Слюсарев А.А. и др., 1987).

При аутосомно-рецессивном типе наследования (как и при аутосомно-доминантном) возможны различная степень экспрессивности и пенетрантности признака. К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся многие болезни обмена веществ, среди которых фенилкетонурия, галактоземия, альбинизм, муковисцидоз и др. Установлено, что рецессивные заболевания чаще диагностируются в раннем возрасте.

Больной муковисцидозом

Основные признаки рецессивного на­следования: относительно небольшое число больных в родословной, нали­чие больных «по горизонтали» (боле­ют сибсы — родные, двоюродные). Родители больного ребенка чаще фенотипически здоровы, но являются гетерозиготными носителями рецес­сивного гена. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25 %. При проявлении рецессивных заболева­ний нередко встречается кровное род­ство родителей больных. Следует иметь в виду, что наличие отдаленного родства бывает неизвестно членам семьи. Прихо­дится учитывать косвенные соображе­ния, например, происхождение из од­ного и того же малонаселенного пункта или принадлежность к какой-либо изо­лированной этнической или социальной группе.

Наследование заболеваний, сцепленных с полом, определяется тем, что мутантный ген расположен в X или Y-хромосоме. Известно, что у женщин имеются две Х-половые хромосомы, а у мужчин – одна Х- и одна Y-хромосома. У человека в Х-хромосоме локализовано более 200 генов. Гены, расположенные в хромосоме X, могут быть рецессивными или доминантными.

У женщин мутантный ген может находиться в обеих Х-хромосомах или только в одной из них; в первом случае она гомозиготна, во втором – гетерозиготна. Мужчины, являясь гемизиготными (имеют только одну хромосому X), передают ее только дочерям и никогда – сыновьям. Любой ген, как доминантный, так и рецессивный, локализованый в его Х-хромосоме, обязательно будет проявляться. В этом главная особенность Х-сцепленного наследования.

Для Х-сцепленного рецессивного наследования характерны следующие особенности:

1) заболевание встречается чаще улиц мужского пола;

2) от здоровых родителей могут родиться больные дети (если мать гетерозигот на по мутантному гену);

3) больные мужчины не передают заболевание своим сыновьям, но их дочери становятся гетерозиготными носителями болезни;

4) больные женщины могут родиться только в семьях, где отец болен, а мать гетерозиготна по мутантному гену.

Рассмотрим несколько примеров, когда в Х-хромосоме локализован рецессивный ген. Если в брак вступает здоровая женщина и больной мужчина, то в такой семье все дети будут здоровыми, а дочери получат от отца одну Х-хромосому с мутантным геном и будут гетерозиготными носителями (т.к. вторую нормальную Х-хромосому они получат от матери). В том случае, если в брак вступают здоровый мужчина и женщина – носительница патологического гена, то вероятность рождения больного мальчика составит 50% от всех мальчиков и 25% – от всех детей.

Вероятность рождения больных девочек очень низка и возможна лишь, если отец б9лен, а мать гетерозиготна по мутантному гену. В такой семье половина мальчиков будут больными. Среди девочек болезнь проявится у половины, а другая половина будет нести дефектный ген.

Классическим примером рецессивного, сцепленного с полом наследования, может служить гемофилия. Больные страдают повышенной кровоточивостью. Причина – недостаточное содержание в крови факторов свертывания крови. Ген гемофилии сцеплен с полом. Больные дети чаще рождаются от здоровых родителей и, следовательно, ген болезни рецессивный.

Известно, что гемофилия широко распространена в королевских семьях Европы. Это связано с заключением близкородственных браков. В результате возникшие мутации сохранялись внутри семьи. Королева Виктория в Англии была носительницей гена гемофилии. Ее сын Леопольд родился гемофиликом. Через своих дочерей и внуков королева Виктория передала ген гемофилии Вольдемару и Генриху Прусским, Фридриху Гессенскому, царевичу Алексею Романову, Рупрехту Тех-Атлонскому, двум баттенбергским и двум испанским принцам. Кроме гемофилии, в Х-хромосоме локализованы рецессивные гены, обусловливающие миопатию Дюшенна, некоторые формы дальтонизма и др. заболевания.

Х-сцепленый рецессивный ген наследования

При локализации в хромосоме X–доминантного гена тип наследования называется Х-сцепленным доминантным. Для него характерны следующие признаки:

1) болеют как мужчины, так и женщины, однако больных женщин в два раза больше, чем больных мужчин;

2) заболевание прослеживается в каждом поколении;

3) если болен отец, то все его дочери будут больными, а все сыновья здоровыми;

4) если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка равна 50 %независимо от пола;

5) больными дети будут только тогда, если болен один из родителей;

6) у здоровых родителей все дети будут здоровы.

По Х-сцепленному доминантному типу наследуются фосфатемия (недостаток фосфата в крови), коричневая окраска эмали зубов и др.

Имеет свои особенности и Y-сцепленное наследование

В Y-хромосоме у мужчин локализовано немного генов. Они передаются только сыновьям и никогда дочерям (голандрическое наследование). С Y-хромосомой у мужчин наследуются такие признаки, как гипертрихоз (наличие волос по краю ушных раковин), кожные перепонки между пальцами ног, развитие семенников, интенсивность роста тела, конечностей и зубов.

Близнецовый метод

Это метод изучения генетических закономерностей на близнецах. Впервые он был предложен Ф. Гальтоном в 1875 г. Близнецовый метод дает возможность определить вклад генетических (наследственных) и средовых факторов (климат, питание, обучение, воспитание и др.) в развитии конкретных признаков или заболеваний у человека.

При использовании близнецового метода проводится сравнение:

1) монозиготных (однояйцевых) близнецов – МБ с дизиготными (разнояйцевыми) близнецами – ДБ;

2) партнеров в монозиготных парахмежду собой;

3) данных анализа близнецовой выборки с общей популяцией. (Слюсарев А.А. и др., 1987)

Сиамские близнецы Чанг и Энг

 

Монозиготные близнецы образуются из одной зиготы, разделившейся на стадии дробления на две (или более) части. С генетической точки зрения они идентичны, т.е. обладают одинаковыми генотипами. Монозиготные близнецы всегда одного пола.

Особую группу среди МБ составляют необычные типы близнецов: двухголовые (как правило нежизнеспособные), каспофаги (“сиамские близнецы”). Наиболее известный случай – родившиеся в 1811 г. в Сиаме (ныне Таиланд) сиамские близнецы – Чанг и Энг. Они прожили 63 года, были женаты на сестрах-близнецах; Чанг произвел на свет 10, а Энг – 12 детей. Когда от бронхита умер Чанг, спустя 2 часа умер и Энг (рис.) Их связывала тканевая перемычка шириной около 10 см от грудины до пупка. Позднее было установлено, что соединявшая их перемычка содержала печеночную ткань, связывающую две печени. Любая хирургическая попытка разделить братьев вряд ли в то время была бы успешной. В настоящее время разъединяют и более сложные связи между близнецами.

 

Сиамские близнецы

Дизиготные близнецы развиваются в том случае, если одновременно две яйцеклетки оплодотворены двумя сперматозоидами. Естественно, дизиготные близнецы имеют различные генотипы. Они сходны между собой не более, чем братья и сестры, т.к. имеют около 50 % идентичных генов. Общая частота рождения близнецов составляет примерно 1 %, из них около 1/3 приходится на монозиготных близнецов. Известно, что число рождений монозиготных близнецов сходно в разных популяциях, в то время как для дизиготных эта цифра существенно различается. Например, в США дизиготные близнецы рождаются чаще среди негров, чем белых. В Европе частота появления дизиготных близнецов составляет 8 на 1000 рождений. Однако в отдельных популяциях их бывает больше. Самая низкая частота рождения близнецов присуща монголоидным популяциям, особенно в Японии. Отмечается, что частота врожденных уродств у близнецов, как правило, выше, чем у одиночно рожденных.

Таблица. Частота многоплодных рождений

Страна	Период времени	ДЗ/1 0000 рождений	МЗ/1 0000 рождений
Испания	1951-1953	59	32
Португалия	1955-1956	56	36
Франция	1946-1951	71	37
Австрия	1952-1956	75	34
Швейцария	1943-1948	81	36
ФРГ	1950-1955	82	33
Швеция	1946-1955	86	32
Италия	1949-1955	86	37
Англия и Уэллс	1946-1955	89	36
США (белые)	?	67	39
США (негры) (Калифорния)	1905-1959	110	39
США (китайцы)	?	22	48
США (японцы)	?	21	46
Япония	1955-1962	24	40

Полагают, что многоплодие генетически обусловлено. Однако это справедливо лишь для дизиготных близнецов. Факторы, влияющие на частоту рождения близнецов, в настоящее время мало изучены. Есть данные, показывающие, что вероятность рождения дизиготных близнецов повышается с увеличением возраста матери, а так же порядкового номера рождения. Влияние возраста матери объясняется, вероятно, повышением уровня го-надотропина, что приводит к учащению полиовуляции. Имеются также данные о снижении частоты рождения близнецов почти во всех индустриальных странах.

Близнецовый метод включает в себя диагностику зиготности близнецов. В настоящее время используются следующие методы для ее установления.

1. Полисимптомный метод. Он заключается в сравнении пары близнецов по внешним признакам (форма бровей, носа, губ, ушных раковин, цвет волос, глаз и.т.п.). Несмотря на очевидное удобство, это метод до известной степени субъективный и может давать ошибки.

2. Иммуногенетический метод. Более сложный, он основывается на анализе групп крови, белков сыворотки крови, лейкоцитарных антигенов, чувствительности к фенилтиокарбамиду и др. Если у обоих близнецов по этим признакам различий нет, их считают монозиготными.

3. Достоверным критерием зиготности близнецов является приживляемость кусочков кожи. Установлено, что у дизиготных близнецов такая пересадка всегда заканчивается отторжением, в то время как у монозиготных пар отмечается высокая приживляемость трансплантантов.

4. Метод дерматоглифики заключается в изучении папиллярных узоровпальцев, ладоней и стоп. Эти признакистрого индивидуальны и не изменяютсяв течение всей жизни человека. Не случайно, что эти показатели используютсяв криминалистике и в судебной медицине для опознания личности и установления отцовства. Сходство дерматогли-фических показателей у монозиготныхблизнецов значительно выше, чем у дизиготных.

5. Близнецовый метод включает также сопоставление групп моно- и дизиготных близнецов по изучаемому признаку.

Если какой-либо признак встречается у обоих близнецов одной пары, то она называется конкордантной, если же у одного из них, то пара близнецов называется дискордантной. (конкордантность – степень сходства, дискордантность – степень различия).

При сопоставлении моно- и дизиготных близнецов определяют коэффициент парной конкордантности, указывающий на долю близнецовых пар, в которых изучаемый признак проявился у обоих партнеров. Коэффициент конкордантности (К_n) выражается в долях единицы или в процентах (Слюсарев А.А. и др., 1987)

Сравнение парной конкордантности у моно- и дизиготных близнецов дает ответ о соотносительной роли наследственности и среды в развитии того или иного признака или болезни. При этом исходят из предположения о том, что степень конкордантности достоверно выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, если наследственные факторы имеют доминирующую роль в развитии признака.

Если значение коэффициента конкордантности примерно близко у монозиготных и дизиготных близнецов, считают, что развитие признака определяется главным образом негенетическими факторами, т.е. условиями среды.

Если в развитии изучаемого признака участвуют как генетические, так и негенетические факторы, то у монозиготных близнецов наблюдаются определенные внутрипарные различия. При этом различия между моно- и дизиготными близнецами по степени конкордантности будут уменьшаться. В этом случае считают, что к развитию признака имеется наследственная предрасположенность.

Таблица. Примеры конкордантности по некоторым признакам
и заболеваниям у МБ и ДБ, %

Признаки	МБ	ДБ
Цвет глаз, волос	99,5 97,0	28,0 23,0
Форма губ, ушей	100,0 98,0	65,0 20,0
Папиллярные линии	92,0	40,0
Маниакально-депрессивный психоз	73,1	15,2
Шизофрения	67,0	12,1
Эпилепсия	60,8 (37,2)	12,3 (1,8)
Сахарный диабет	84,0 (58,0)	37,0 (20,0)
Туберкулез	66,7	23,0
Ревматизм	47,3	17,3
Воспаление среднего уха	30,1	9,8
Косолапость	45,5	18,2
Врожденный вывих бедра	41,4	2,8
Корь	97,4	95,7
Коклюш	97,7	92,0
Ветряная оспа	92,8	89,2
Скарлатина	56,4	41,2

среды. При значении Н от 1 до 0,7 – наследственные факторы имеют доминирующее значение в развитии признака или болезни, а среднее значение Н от 0,4 до 0,7 свидетельствует о том, что признак развивается под действием факторов внешней среды при наличии генетической предрасположенности .

Рассмотрим несколько примеров. Как уже было отмечено, группы крови у человека полностью обусловлены генотипом и не изменяются под влиянием среды. Коэффициент наследуемости равен 100 %. По некоторым морфологическим признакам (форме носа, бровей, губ и ушей, цвету глаз, волос и кожи) монозиготные близнецы конкордантны в 97-100 %, а дизиготные в зависимости от признака – в 70-20 % случаев. Конкордантность МБ по заболеваемости шизофренией равна 70 %, а у ДБ – 13 %. В данном случае преобладают генетические факторы, но существенную роль играют и условия среды.

С помощью близнецового метода было выявлено значение генотипа и среды в патогенезе многих инфекционных болезней. Так, при заболевании корью и коклюшем ведущее значение имеют инфекционные факторы, а при туберкулезной инфекции – существенное влияние оказывает генотип. Исследования, проводимые на близнецах, помогут ответить на такие вопросы как: влияние наследственных и средовых факторов на продолжительность жизни человека, развитие одаренности, чувствительность к лекарственным препаратам и др. В настоящее время близнецовый метод в генетике человека используется в сочетании с другими методами генетического анализа.

Метод дерматоглифики. Дер­матоглифика (гр. derma — кожа, gliphe — рисовать) — это изучение релье­фа кожи на пальцах, ладонях и подо­швенных поверхностях стоп. В отличие от других частей тела здесь име­ются эпидермальные выступы — греб­ни, которые образуют сложные узоры. Еще в древности в Китае и Индии обра­тили внимание на то, что рисунки кож­ных узоров на пальцах и ладонях стро­го индивидуальны, и пользовались отпечатками пальцев вместо подписи. На земле нет двух людей с одинако­выми рисунками на пальцах (кроме монозиготных близнецов). В 1892 г. Ф. Гальтон предложил классификацию этих узоров, позволившую использо­вать этот метод для идентификации личности в криминалистике. Таким образом, выделился один из разде­лов дерматоглифики — дактилоскопия (изучение узоров на подушечках пальцев). Другие разделы дермато­глифики — пальмоскопия (рисунки на ладонях) и плантоскопив (изучение дерматоглифики подошвенной поверх­ности   стопы).

Дактилоскопия. Гребни на коже пальцев рук соответствуют со­сочкам дермы (от лат. papilla — со­сочек), поэтому их называют также па­пиллярными линиями, рельеф этих выступов повторяет пласт эпидермиса. Межсосочковые углубления образуют бороздки. На поверхности гребней открываются выводные протоки пото­вых желез, а в толще соединительно­тканного сосочка находятся чувстви­тельные нервные окончания. Поверх­ность, покрытая гребневой кожей, от­личается высокой тактильной чувстви­тельностью. Закладка узоров проис­ходит между 10 и 19 неделями внутри­утробного развития; у 20-недельных плодов уже хорошо различимы формы узоров. Формирование папиллярного рельефа зависит от характера ветвле­ния нервных волокон. Полное форми­рование деталей строения тактильных узоров отмечается к шести месяцам, после чего они остаются неизменными до конца жизни. При повреждении кожи (ожог, отморожение, травмы) их рисунок восстанавливается через не­которое время в своем первоначаль­ном виде, причем воспроизводится не только характер узора, но и самые тонкие его детали. Конечно, восста­новление возможно до тех пор,   пока повреждение не связано с глубокой травмой, влекущей образование рубцов из плотной соединительной ткани.

Дерматоглифические исследования имеют важное значение в определе­нии зиготности близнецов, в диагно­стике некоторых наследственных забо­леваний, в судебной медицине, в кри­миналистике для идентификации личности. Папиллярные линии  пальцев на подушечках образуют токи раз­личного направления. Узоры обычно изучают на отпечатках, сделанных на бумаге после смазывания кожи типо­графской краской. Детальное исследо­вание узора проводят с помощью лупы. Папиллярные линии разных токов ни­когда не пересекаются, но могут сбли­жаться в определенных пунктах, об­разуя трирадиусы, или дельты (по сходству образующейся фигуры с гре­ческой буквой А). На пальцевых поду­шечках различают линии центрально­го узора и линии рамки, которые окай­мляют центральный узор. Несмотря на индивидуальную неповторимость узо­ров, выделяют три основных их типа: дуги А (англ. arch — дуга); петли L (англ. loop — петля) и завитковые узоры W (англ. whorl — завиток). Ду­говые узоры встречаются реже осталь­ных (6 %), в этом узоре имеется лишь один поток папиллярных линий. На­чинаясь с одного края узора, линии приподнимаются к другому, противо­положному краю, образуя дуговой, шатровый узор, изгиб которого бы­вает то крутым, то отлогим. Петлевые узоры являются наиболее распростра­ненными (около 60 %). Это замкнутый с одной стороны узор: гребни  начинаются также от края узора, но, не дохо­дя до противоположного края, изги­баются в виде петли и возвращаются к тому же краю, от которого начались. Петли имеют одну дельту. Если петля открывается в сторону лучевой кости, она называется радиальной, если в сторону локтевой кости,— ульнарной (Z; I ) (Слюсарев А.А. и др., 1987).

Дерматоглифический метод

Завитковые узоры занимают среднее место по распространенности (34 %). Они имеют вид концентрических кру­гов, овалов, спиралей, снизу к сверху центральная часть узора окаймлена двумя потоками линий. Завитки име­ют две дельты. На пальцах ног имеются тоже три типа узоров, но в ином процентном соотно­шении (больший процент дуг). Так­тильные узоры на подошве у человека редуцированы по сравнению с обе­зьянами и занимают меньшую пло­щадь. Количественным показателем дерматоглифики является гребневой счет (число папиллярных линий между дельтой и центром узора). В среднем на одном пальце бывает 15—20 греб­ней, на всех десяти пальцах у мужчин эта цифра равна 144,98 ± 51,08, а для женщин — 127,23 ±52,51.

Пальмоскопия. Ладонный ре­льеф очень сложный, в нем выделяют ряд полей, подушечек и ладонных ли­ний. Центральную ладонную ямку окружают шесть возвышений — поду­шечек. У основания большого паль­ца — тенар, у противоположного края ладони — гипотенар, против межпальцевых промежутков находят­ся четыре межпальцевые подушечки. У основания II, III, IV и V пальцев находятся пальцевые трирадиусы — точки, где сходятся три разнонаправ­ленных тока папиллярных линий. Их обозначают латинскими буквами а, Ь, с, d. Вблизи браслетной складки, отделяющей кисть от предплечья, по продольной линии, идущей от IV пяст­ной кости, располагается главный (осевой) ладонный трирадиус t. Если провести линии от трирадиусов and к  t, то образуется ладонный угол atd, в норме он не превышает 57°.

В ряде случаев могут встречаться дополнительные трирадиусы, а также их редукция. Чем проксимальнее расположен трирадиус t, тем острее угол aid и, наоборот, дистальное его расположение приводит к увеличению этого угла. Частота встречаемости узоров варьирует в разных популя­циях. Подсчет числа трирадиусов дает понятие об интенсивности узора, она тем выше, чем меньше дуг и больше петель.

У правшей более сложные узоры встречаются на правой руке, у лев­шей — на левой. У женщин частота завитковых узоров ниже, чем у муж­чин, меньше гребневой счет, а частота петлевых и дуговых — выше. Понятно, что все эти варианты относятся к нор­мальной изменчивости. Индивидуаль­ные особенности кожных узоров на­следственно обусловлены. Это дока­зано многими генетическими иссле­дованиями, в частности, на монозигот­ных близнецах. Коэффициент конкор-дантности у них составляет 0,8—0,9. Практически зто означает, что из 10 пальцев 8—9 имеют сходные узоры и показатели гребнегого счета. У дизи-готных близнецов конкордантность ве превышает 0,3—0,5.

 

Обширные исследования по изуче­нию особенностей дерматоглифики про­ведены у нас в стране Т. Д. Гладковой (1966), а по наследственной обуслов­ленности кожных узоров — И. С. Гу­севой (1970, 1980). На основании этих работ был сделан вывод, что количе­ственные показатели рельефа гребневой кожи программируются полигенной системой, включающей небольшое число действующих генов. Гены гребневой кожи проявляют свой морфогенетический эффект, влияя на сте­пень ветвления нервного волокна, и фенотипически определяют гребневую плотность.

На формирование дерматоглифических узоров могут оказывать влия­ние некоторые повреждающие фак­торы на ранних стадиях эмбриональ­ного развития. Так, при внутриутроб­ном действии вируса коревой краснухи у ребенка наблюдаются некоторые от­клонения в узорах, сходные с тако­выми при болезни Дауна. Многие во­просы наследственной обусловленности дерматоглифики и влияния факторов среды на развитие этих структур в эмбриональном периоде остаются не­выясненными. В последние годы метод дерматоглифики стали использовать в клинической генетике. Этот метод применяется в качестве дополнитель­ного для подтверждения диагноза хромосомных синдромов у людей с изме­нениями кариотипа. Менее показа­тельны данные дерматоглифического анализа при заболеваниях генной  природы.

Их причинами бывают:

1. Транслокации – обменные перестройки между негомологичными хромосомами.

2. Делеции – потери участка хромосомы.

3. Инверсии – повороты участках ромосомы на 180 градусов.

4. Дупликации – удвоения участках ромосомы.

5. Изохромосомия – хромосомы с повторяющимися генетическим материалом в обоих плечах.

6. Возникновение кольцевых хромосом (соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы).

Делеция (16 пара хромосом)

Дупликация (8 пара хромосом)

В настоящее время у человека известно более 700 хромосомных заболеваний, вызванных структурными нарушениями хромосом. Имеющиеся данные показывают, что около 25% приходится на аутосомные трисомии, 46% – на патологию половых хромосом. Структурные перестройки составляют 10,4%. Среди хромосомных перестроек наиболее часто встречаются транслокации и делеции. В основе классификации хромосомной патологии лежат 3 принципа, позволяющие точно охарактеризовать форму хромосомной патологии и ее варианты у обследуемого.

Первый принцип – характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.) с учетом конкретной хромосомы. Этот принцип можно назвать этиологическим. Клиническая картина хромосомной патологии определяется типом геномной или хромосомной мутации, с одной стороны, и индивидуальной хромосомой – с другой. Второй принцип – определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию. Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими, в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными. Для возникновения мозаичных форм, по клинической картине совпадающих с полными формами, нужно не менее 10% клеток с аномальным набором. Третий принцип – выявление поколения, в котором возникла мутация: возникла она заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи) или родители уже имели такую аномалию (наследуемые, или семейные, формы).

О наследуемых хромосомных болезнях говорят тогда, когда мутация имеется в клетках родителя, в том числе и в гонадах. Это могут быть и случаи трисомии. Например, у индивидов с синдромами Дауна и трипло-Х образуются нормальные и дисомные гаметы. Такое происхождение дисомных гамет – следствие вторичного нерасхождения, т.е. нерасхождения хромосом у индивида с трисомией. Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с робертсоновскими транслокациями, сбалансированными реципрокными транслокациями между двумя (реже более) хромосомами и инверсиями у здоровых родителей. Клинически значимые хромосомные аномалии в этих случаях возникли в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза (конъюгация, кроссинговер).

Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить:

• тип мутации;

• вовлеченную в процесс хромосому;

• форму (полную или мозаичную);

• встречаемость в родословной – спорадический или наследуемый случай.

Такая диагностика возможна только при цитогенетическом обследовании пациента, а иногда и его родителей и сибсов.

Хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генетического баланса, той скоординированности в работе генов и системности регуляции, которые сложились в процессе эволюции каждого вида. Неудивительно, что патологические эффекты хромосомных и геномных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза и, возможно, даже на уровне гамет, влияя на их формирование (особенно у мужчин).

Изучение первичных эффектов хромосомных аномалий началось в начале 1960-х годах вскоре после открытия хромосомных болезней и продолжается до сих пор. Главные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух связанных между собой вариантах: летальности и врожденных пороках развития.

Летальность. Имеются убедительные свидетельства того, что патологические эффекты хромосомных аномалий начинают проявляться уже со стадии зиготы, будучи одним из главных факторов внутриутробной гибели, достаточно высокой у человека. Выявить количественный вклад хромосомных аномалий в гибель зигот и бластоцист (первые 2 нед после оплодотворения) в полной мере трудно, поскольку в этот период беременность ни клинически, ни лабораторно еще не диагностируется. Однако некоторая информация о разнообразии хромосомных нарушений на самых ранних этапах развития зародыша может быть получена из результатов предымплантационной генетической диагностики хромосомных заболеваний, проводимой в рамках процедур искусственного оплодотворения. С использованием молекулярно-цитогенетических методов анализа показано, что частота числовых нарушений хромосом у предымплантационных зародышей варьирует в пределах 60-85% в зависимости от обследуемых групп пациентов, их возраста, показаний для проведения диагностики, а также числа анализируемых хромосом при проведении флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) на интерфазных ядрах отдельных бластомеров. До 60% зародышей на стадии 8-клеточной морулы имеют мозаичную хромосомную конституцию, а от 8 до 17% эмбрионов, по данным сравнительной геномной гибридизации (CGH), обладают хаотичным кариотипом: разные бластомеры в составе таких зародышей несут различные варианты числовых хромосомных нарушений. Среди хромосомных аномалий у предымплантационных эмбрионов выявлены трисомии, моносомии и даже нуллисомии аутосом, все возможные варианты нарушений числа половых хромосом, а также случаи три- и тетраплоидии.

Столь высокий уровень аномалий кариотипа и их разнообразие, безусловно, негативно влияют на успешность протекания предымплантационных этапов онтогенеза, нарушая ключевые морфогенетические процессы. Около 65% эмбрионов с хромосомными аномалиями останавливают свое развитие уже на этапе компактизации морулы.

Такие случаи ранней остановки развития можно объяснить тем, что нарушение геномного баланса вследствие развития какой-то определенной формы хромосомной аномалии приводит к дискоординации включения и выключения генов на соответствующей стадии развития (временной фактор) или в соответствующем месте бластоцисты (пространственный фактор). Это вполне понятно: поскольку в процессах развития на ранних стадиях участвуют примерно 1000 генов, локализованных во всех хромосомах, хромосомная ано-малия нарушает взаимодействие генов и инактивирует какие-то конкретные процессы развития (межклеточные взаимодействия, дифференцировка клеток и др.). Многочисленные цитогенетические исследования материала спонтанных абортов, выкидышей и мертворожденных позволяют объективно судить об эффектах разных типов хромосомных аномалий во внутриутробном периоде индивидуального развития. Летальный или дисморфогенетический эффект хромосомных аномалий обнаруживается на всех стадиях внутриутробного онтогенеза (имплантации, эмбриогенеза, органогенеза, росте и развитии плода). Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель (после имплантации) у человека составляет 45%. При этом чем раньше прерывается беременность, тем вероятнее, что это обусловлено аномалиями развития эмбриона, вызванными хромосомным дисбалансом. У 2-4-недельных абортусов (эмбрион и его оболочки) хромосомные аномалии обнаруживают в 60-70% случаев. В I триместре гестации хромосомные аномалии встречаются у 50% абортусов. У плодоввыкидышей II триместра такие аномалии находят в 25-30% случаев, а у плодов, погибших после 20-й недели гестации,- в 7% случаев.

Высокая морфогенетическая значимость аутосом еще более отчетлива при полных аутосомных моносомиях. Последние редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за летального эффекта такого дисбаланса.

Врожденные пороки развития

Если хромосомная аномалия не дает летального эффекта на ранних стадиях развития, то ее последствия проявляются в виде врожденных пороков развития. Практически все хромосомные аномалии (кроме сбалансированных) приводят к врожденным порокам

развития, сочетания которых известны как нозологические формы хромосомных болезней и синдромов (синдромы Дауна, Вольфа- Хиршхорна, кошачьего крика и т.д.).

Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается их влиянием на развитие патологических процессов в ранних периодах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эффекты прослеживаются в течение всей жизни.

Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель клетки, активировать деление клетки, изменить функцию. Хромосомные аномалии возникают в соматических клетках постоянно с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транслокациях, делециях) хромосомные аномалии становятся причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает миелолейкоз. Облучение и химические мутагены индуцируют хромосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что наряду с действием других факторов способствует развитию лучевой болезни, аплазии костного мозга. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрациями в процессе старения.

Рассмотрим наиболее часто встречаемые хромосомные болезни.

Синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме). Данное заболевание относится к числу наиболее распространенных патологий человека. Встречается у новорожденных с частотой 1 : 700-800. Частота рождения детей с болезнью Дауна зависит от возраста матери и в меньшей степени от возраста отца. Риск рождения больного ребенка матерью в 40-46 лет в 16 раз выше, чем в 20-24 года. Заметных различий по частоте заболевания болезнью Дауна в разных географических и расовых популяциях не отмечается. Обычно трисомия по 21-й паре хромосом составляет около 95% от общего числа больных с синдромом Дауна. Примерно 4% больных страдает транслокационной формой и около 2% – мозичными. При транслокационном варианте в кариотипе наблюдается 46 хромосом, а лишняя 21-я хромосома транслоцирована чаще всего на хромосому из групп D или G.

 Частота рождения детей с болезнью Дауна

Автор	Местность	Частота
Jenkins (1933)	Чикаго	1:636
Malpas (1937)	Ливерпуль	1:776
Parker (1950)	Вашингтон	1:873
Hug (1951)	Цюрих	1:520
Carter, Me Karty (1951)	Лондон	1:666
Collman, Stoller (1961)	Австралия (штат Виктория)	1:688
Oster (1953)	Копенгаген	1:765
Schul, Neel (1962)	Хиросима и Нагасаки	1:785
Wagner (1962)	Гонолулу	1:478
Jaworska (1962)	Польша	1:575
E. Ф. Давиденкова (1966)	Ленинград	1:912

 

Лежащее в основе синдрома Дауна нерасхождение 21-й пары хромосом происходит либо в яйцеклетке во время мейоза, либо на ранних стадиях дробления зиготы. Соотношение больных мальчиков и девочек среди новорожденных составляет 1:1. Признаки синдрома заметны уже при рождении и позднее проявляются более четко. Больные обычно невысокого роста, отличаются слабоумием. У них характерная внешность: монголоидный разрез глаз, круглое уплощенное лицо, короткий нос, плоская переносица, эпикант (полулунная вертикальная складка у внутреннего угла глаза), маленькие деформированные уши, полуоткрытый рот со слегка высунутым языком и выступающей нижней челюстью.

Наиболее частые внешние признаки синдрома Дауна

Пораженная система и порок	Встречаемость, % от общего числа больных
Сердечно-сосудистая система дефект межжелудочковой перегородки дефект межпредсердной перегородки аномалии крупных сосудов Органы пищеварения атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки атрезия пищевода атрезия прямой кишки и ануса Мечевая система (гипоплазия почек, гидроуретер, гидронефроз)	53,2 31,4 24,3 23,1 15,3 6,6 0,9 1,1 5,9

За счет сильной мышечной гипотонии объем движений в суставах увеличен. Дети с синдромом Дауна в первый год жизни заметно отстают в психомоторном развитии. Они позже начинают ходить и сидеть. Нередко у них отмечаются врожденные пороки сердца, характерные изменения дерматоглифики (на ладони имеется глубокая “обезьянья борозда”).

Умственное развитие больных с синдромом Дауна отстает; если не применяются специальные методы обучения возможно, развитие тяжелой идиотии. Болезнь сопровождается расстройством эндокринных желез, нарушением обмена веществ, снижением иммунитета. По этой причине они часто болеют пневмонией, инфекционными заболеваниями.

Продолжительность жизни больных ограничена. Однако с помощью специальных методов обучения, укрепления физического здоровья, правильного питания и ухода, применения лекарственных препаратов и др. ее можно значительно продлить. Многие люди с синдромом Дауна способны жить самостоятельно, овладевать несложными профессиями, создавать семьи.

Аномалия была описана английским врачом Л. Дауном еще в 1866 г., но природа ее почти сто лет оставалась неясной. В 1959 г. фран­цузские генетики Ж. Лежен и Р. Тюрпин обнаружили в хромосомном наборе больных наличие добавочной малой акроцентрической хромосомы.

Л. Даун

Причиной патологии оказалась трисомия по 21 хромосоме, наиболее распро­страненная из всех хромосомных ано­малий. Для врачей диагноз болезни Дауна часто не представляет затруднений. Наблюдается псическая отсталость, выраженная в разной степени. Нередко имеются на­рушения строения внутренних орга­нов (сердца, крупных сосудов). Эти аномалии, а также сниженный иммуни­тет часто приводят к смерти в детском возрасте.

Для уточнения диагноза пользуются методом дерматоглифики У больных отмечается ряд изменений; так, если угол aid у людей с нормальным кариотипом не превышает 57°, то при болезни Дауна он расши­рен и достигает 80° и больше. Характерным является изменение сги-бательныхскладок на ладони. В норме на ладони человека имеются 3 крупные сгибательные складки, при болезни Дауна происходит слияние 4 и 3 паль­цевых борозд в одну поперечную бороз­ду. Среди родственников больных иног­да встречается такая же поперечная складка ладони и увеличенный угол aid. Имеется предположение, что при­чиной этого могут быть скрытый мо-заицизм или иосительство сбаланси­рованной транслокации. Вероятность рождения больных детей с трисомией-21 статистически достоверно увели­чивается с возрастом матери.

Раньше считалось, что единственной причиной рождения таких детей явля­ется нерасхождение гомологичных хромосом 21-й пары во время митоза. Однако в 1966 г. были описаны боль­ные, в кариотипе которых количество хромосом составляло 46. Оказалось, что и в этом случае лишняя хромосома все же имелась, но она была трансло-цирована на хромосому другой группы (чаще 13—15), т. е. на одну из боль­ших акроцентрических хромосом.

Кариотип больной синдромом Дауна

Та­кая форма синдрома называется транслокационной; она встречается реже, чем обычная трисомия (фенотипически эти формы неотличимы). В этом слу­чае возраст матери значения не имеет, дети с транслокационной формой могут рождаться и у очень молодых матерей. При транслокационной форме риск рождения больного ребенка более вы­сокий: около 30 %. Это объясняется тем, что один из родителей является фенотипически здоровым носителем транслокации; лишняя 21 хромосома транслоцируется на 15 и составляет с ней в кариотипе одно целое. У такого носителя наряду с нормальными гаме­тами образуются и половые клетки, содержащие аномальный набор хро­мосом.

Синдром Патау (трисомия по 13-й хромосоме) Впервые эта аномалия кариотипа описана в 1960 г. К. Патау у детей с множественными врожденными пороками развития. Встречается у новорожденных с частотой 1:5000 – 1:7000. Болезнь обсуловлена трисомией по 13-й хромосоме у 80-85% больных с синдромом Патау. Добавочная хромосома на­ходится в группе D — кариотип 47 (13+). Нерасхождение хромосом в мейозе происходит чаще всего у матери. Другие случаи (мозаицизм, изохромосома, транслокация и др.) встречаются очень редко. Мальчики и девочки с синдромом Патау рождаются с одинаковой частотой. При рождении больные дети отличаются малым весом, хотя рождаются в срок. Для беременных женщин типично многоводие. При синдроме Патау характерны различные врожденные пороки развития лица и головного мозга. Определяют типичный внешний вид больного: окружность черепа уменьшена, низкий скошенный лоб, узкие глазные щели, запавшая переносица, ушные раковины низко расположены и деформированы. Часто встречается расщелина верхней губы и неба. Из аномалий костно-мышечной системы характерны полидактилия (шестипалость), повышенная подвижность суставов. Среди патологии внутренних органов всегда отмечаются врожденные пороки сердца (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок), органов пищеварения, кисты почек и др.). Кроме того, в большинстве случаев поражены гениталии: у девочек – это удвоение матки и влагалища, у мальчиков – крипторхизм (задержка яичка при спускании в мошонку). У 80-85% больных выявляется глухота. В связи с тяжелыми пороками развития 95% больных детей умирают в возрасте до одного года. Практически все дети с синдромом Патау страдают глубокой идиотией. Впервые эта аномалия кариотипа описана в 1960 г. К. Патау. Ха­рактерны тяжелые аномалии строения: расщепление мягкого и твердого неба, незаращение губы, недоразвитие или отсутствие глаз (микрофтальмия или анофтальмия), неправильно сформи­рованные уши, деформация кистей и стоп, встречается полидактилия и син­дактилия (сращение пальцев), много­численные нарушения со стороны внут­ренних органов — сердца, почек, пи­щеварительной системы.

Обычно продолжительность жизни таких детей меньше года. Случаев синдрома трисомии 13+ значительно меньше, чем случаев болезни Дауна. Большая часть эмбрионов с таким кариотипом погибает внутриутробно; чем более крупная хромосома вовлече­на в нарушение кариотипа, тем боль­ше тяжелых нарушений, не совмести­мых с жизнью. Частота рождения детей с синдромом Патау — 1/14500 живо­рождений.

         Уточнение диагноза проводится при помощи дерматоглифического иссле­дования: характерно крайне дистальное расположение осевого трирадиуса, угол   aid = 108°.

Описаны случаи мозаицизма: на­пример, у 14-летней умственно отста­лой девочки без внешних аномалий с нормальной    дерматоглификой     15 % клеток содержали 47 хромосом и лиш­ней была хромосома из группы D (13—15). Считают, что среди умствен­но отсталых детей может быть много мозаиков.

Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме). Эта аномалия карио­типа описана в 1960 г. Кариотип 47 (18+) Хромосомы группы Е пред­ставляют собой субметацентрические хромосомы средних размеров. Разные авторы приводят различные цифры частоты этого заболевания: от 1/4500 до 1/6500.  Соотношение мальчиков и девочек с синдромом Эдвардса составляет 1:3. Причины преобладания больных девочек пока не известны. Наиболее характерными особенностями синдрома являются изменения мозгового черепа и лица, дефекты опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы и половых органов. Внешняя картина нарушений многообразна : маленький рот, узкие и короткие глазные щели, косоглазие, низкорасположенные и деформированные уши, вывернутая нижняя губа, короткая и складчатая шея, выступающий затылок, удлиненный череп. Отмечаются также флексорное положение кистей, аномально развитые стопы, косолапость и др. Для синдрома характерны дефекты мочевой системы, пороки сердца. У 90% детей с синдромом Эдвардса Смерть наступает до 2—3 ме­сяцев. Причиной смерти становятся пневмонии, кишечная непроходимость, сердечно-сосудистая недостаточность. Внешний вид больных настоль­ко характерен, что позволяет поставить диагноз до цитологического исследо­вания. Череп необычной формы: узкий лоб и широкий, выступающий заты­лок, очень низко расположенные, деформированные уши, постоянный признак — недоразвитие нижней че­люсти. Пальцы рук широкие и корот­кие, характерная аномалия кисти  поперечная ладонная складка. На­блюдается искаженная дерматоглифи­ка (дуги на всех пальцах, единичная складка на V пальце и поперечная складка   на ладони).

Если сопоставить фенотипы при различных видах трисомий, то можно отметить некоторые общие признаки: отставание в развитии, врожденный порок сердца, низко расположенные, уродливые уши. Многие исходные при­знаки порознь встречаются при раз­личных аномалиях кариотипа. Одна­ко каждый синдром характеризуется специфическим сочетанием отдельных аномалий. Точное подтверждение ди­агноза дает анализ кариотипа.

Синдром Эдвардса

Аномалии половых хромосом. Впервые аномалии количества поло­вых хромосом в кариотипе были обна­ружены еще в 1916 г. К. Бриджесом у дрозофилы. Бриджес объяснил это явление нарушением расхождения хро­мосом при мейозе. Долгое время такое явление считали уникальной особен­ностью дрозофилы. Но спустя несколь­ко десятилетий выводы из опытов Бри-джеса помогли расшифровать некото­рые описанные ранее патологические состояния у человека, природа которых была   неизвестна.

При созревании половых клеток у человека может также иметь место нерасхождение половых хромосом в мейозе. Имеются данные, что это проис­ходит в 0,3 % всех гамет. Вследствие этого в яйцеклетке вместо одной Х-хро-мосомы может оказаться две или не будет ни одной. При оплодотворении таких аномальных яйцеклеток нор­мальными сперматозоонами будут об­разовываться зиготы, в которых из­менено количество половых хромосом. Равным образом возможны такие от­клонения и при сперматогенезе. Такие аномалии, обусловленные ненормаль­ным набором половых хромосом, не так редко встречаются у новорожден­ных (тем более, что кроме сочетания Y0 остальные комбинации совмести­мы с эмбриональным и постнатальным развитием).

Синдромы с числовыми аномалиями половых хромосом
Синдром Шерешевского-Тернера впервые описан Н.А. Шерешевским в 1925 г., а позднее, в 1938 г. Х.Х. Тернером.  Причиной болезни является нарушение расхождения половых хромосом. Болеют только женщины, у них отсутствует одна Х-хромосома (45 ХО). Это единственная совместимая с жиз­нью моносомия.  Частота встречаемо­сти этой аномалии 1/4000—1/5000 новорожденных девочек.  Однако причины этой аномалии стали ясны только в свете достижений цитогенетики, когда стало возможным про­водить анализ кариотипа. Именно это раскрыло причину патологии: отсут­ствие одной Х-хромосомы. Исследова­ния показали, что единственная Х-хромосома может быть у лиц с синдро­мом Шерешевского – Тернера как ма­теринской, так и отцовской. Использование различных призна­ков (маркеров), сцепленных с Х-хромосомой, позволяет выяснить это в не­которых случаях. Используя сцепле­ние с Х-хромосомой признака цветовой слепоты (дальтонизм), удалось пока­зать, что в подавляющем большинстве случаев синдрома Шерешевского – Тер­нера Х-хромосома была материнской природы и, значит, нерасхождение имело место в сперматогенезе.

Отмечается, что только у 20% женщин беременность больным плодом сохраняется до конца и рождается живой ребенок. В остальных случаях происходит самопроизвольный аборт или мертворождение.  Для синдрома характерны: низкорослость, половой инфантилизм, соматические нарушения. У детей уже на первом году жизни отмечается отставание в росте, что становится наиболее четко заметно к 9-10 годам. Средний рост больных взрослых женщин составляет в среднем 135 см. У них имеются аномалии в развитии скелета: короткая шея с боковыми кожными складками, короткая и широкая грудная клетка, чрезмерная подвижность локтевых и коленных суставов, укорочение 4-5-го пальцев на руках. Характерен внешний вид больных: микрогнатия (недоразвитие нижней челюсти), эпикант, низкопосаженные деформированные уши, высокое твердое небо и др. Нередко отмечается косоглазие, катаракта, дефекты слуха, аномалии мочевой системы (удвоение почек, мочевыводящих путей).  Важной особенностью этого заболевания является половой инфантилизм. Внутренние и наружные гениталии недоразвиты, в период полового созревания вторичные половые признаки отсутствуют или развиты слабо, недоразвиты влагалище и матка, менструаций нет, больные бесплодны. Однако в литературе существуют данные о рождении детей у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера. В 50 % случаев больные страдают умственной отсталостью, они пассивны, склонны к психогенным реакциям и психозам. Продолжительность жизни близка к норме. Лечение направлено на стимуляцию роста и уменьшение полового инфантилизма (длительные курсы половых гормонов и др.).

Диагноз иногда устанавливается не сразу (так как некоторые перечислен­ные внешние признаки могут отсут­ствовать), а спустя годы, когда обнару­живается задержка роста и половое недоразвитие. Экспресс-диагностика проводится цитологическим методом в соматических клетках: половой хрома­тин в клетках у таких женщин отсут­ствует.

Кариотип больной синдромом Шерешевского-Тернера

 

Введение половых гормонов, начи­ная с периода, соответствующего по­ловому созреванию, способствует раз­витию вторичных половых признаков и в определенной степени нормализует состояние женщин с моносомией-Х. Поскольку яичники не развиты,боль­ные остаются бесплодными. (Слюсарев А.А. и др., 1987)

Синдром полисемии по Х-хромосоме у женщин. Синдром включает трисомию (кариотип 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ). Наиболее часто встречается трисомия – 1 на 1000 родившихся девочек. Клиническая картина довольно разнообразная. Отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения. Плодовитость таких женщин страдает в меньшей степени. При тетра- и пентасомии – X повышается степень умственной отсталости, отмечаются соматические аномалии, недоразвитие гениталий. Диагностика синдрома полисемии X включает определение полового хроматина и исследование кариотипа больного. Рационального лечения нет.

Несмотря на фенотипическую неоднородность при синдроме трисомии-Х, цитологические показатели оди­наковы; у всех женщин в соматических клетках имеется два тельца полового хроматина, а в нейтрофилоцитах — 2 барабанные палочки. Дерматоглифи­ка не изменяется (Шевченко, 2004).

Кариотип больной синдромом трисомии Х

Синдром Клайнфельтера описан в 1942 г. Н. Клайнфельтером. Болеют только мальчики. Частота встречаемости – 2 из 1000 новорожденных мальчиков. Установлено, что больные имеют лишнюю Х-хромосому (кариотип 47, XXY, вместо 46, XY). Наряду с этим, встречаются варианты полисомии с большим числом Х- и Y-хромосом, которые также относят к синдрому Клайнфельтера.

До рождения заболевание клинически не диагностируется. Генетические аномалии проявляются в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных половых признаков.

Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерны высокий рост, евнухоидный тип сложения (широкий ” таз, узкие плечи), гинекомастия (развитие грудных желез больше, чем в норме), слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке. Яички уменьшены в размерах, отмечается половой инфантилизм, склонность к ожирению. При этом у больных нарушен сперматогенез и они бесплодны. Их умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Увеличение числа Х-хромосом в генотипе сопровождается усилением умственной отсталости, нарушением психики, антисоциальными поступками и алкоголизмом.

Кариотип больного синдромом Клайнфельтера

Синдром дисомии по Y-хромосоме (47, XYY, 48 XXYY, 49XXXYYY) описан в 1961 г. Встречается с частотой 1 на 1000 новорожденных мальчиков.

Мужчины с набором хромосом 47 XYY не отличаются от нормы по физическому и умственному развитию. Отмечается небольшое увеличение роста – около 185 см. Иногда наблюдается незначительное снижение интеллекта, склонность к агрессивным и антисоциальным поступкам. По некоторым данным, в местах заключения мужчин с генотипом XYY в 10 раз больше, чем мужчин с нормальным генотипом. При уве­личении числа Y-хромосом половые железы развиты нормально, рост, как правило, высокий, имеются некоторые аномалии зубов и костной системы.

Таблица. Типы полисомии по половым хромосомам у человека

Х-полисомии при отсутствии У-хромосомы	Х-полисомии с одной У хромосомой	У-полисомии с одной Х-хромосомой	Полисемия по обеим хромосомам
47, XXX 48, ХХХХ 49, ХХХХХ	47, ХХУ 48, ХХХУ 49, ХХХХУ	47, ХУУ 48, ХУУУ 49, ХУУУУ	48, ХХУУ 49, ХХХУУ

 

Диагностика этих аномалий облегчается в связи с определением Y-хроматина методом люминесцентной микроскопии. У таких индивидуумов наблюдаются психопатические черты: неустойчи­вость эмоций, неадекватное поведение. При этом не наблюдается зна­чительной задержки умственного раз­вития, а часть больных вообще имеет нормальный интеллект, могут иметь потомство, в том числе с нормальным кариотипом.

Синдромы, обусловленные внутрихромосомными перестройками

К этому типу перестроек хромосом (наряду с делениями, дупликациями и инверсиями) относятся частичные трисомии и моносомии аутосом. Обнаружение указанных хромосомных нарушений стало возможным после разработки методов дифференциальной окраски хромосом, позволяющих не только идентифицировать каждую хромосому набора, но и судить о происхождении аномальной хромосомы, ее дополнительного или утраченного участка. В настоящее время для большинства хромосом человека обнаружены частичные дупликации или делеции. Они могут затрагивать как короткое или длинное плечо хромосомы, так и одновременно оба плеча. Для многих хромосом выявлена относительная клиническая специфичность фенотипических отклонений при аутосомных частичных трисоми-ях или моносомиях, однако клинико-цитогенетические синдромы пока выделить не удалось. Приведем два примера синдромов, обусловленных внутрихромосомной патологией.

Синдром “кошачьего крика” связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Впервые описан Дж. Леженом в 1963 г. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Однако с возрастом этот крик исчезает. Клиническая картина синдрома значительно варьирует. Наиболее типичным, помимо “кошачьего крика”, является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова). Своеобразен внешний вид больных: лунообразное лицо, микрогения (маленькие размеры верхней челюсти), эпикант (вертикальная складка кожи у внутреннего угла глазной щели), высокое небо, плоская спинка носа, косоглазие. Ушные раковины расположены низко и деформированы. Отмечаются также врожденные пороки сердца, патология костно-мышечной системы, синдактилия стоп (полное или частичное сращение соседних пальцев), плоскостопие, косолапость и др.), мышечная гипотония. Большинство детей умирает в раннем возрасте. Вместе с тем известны описания больных старше 50 лет. По-пуляционная частота синдрома “кошачьего крика” 1:40000 – 1:50000 новорожденных. Размер делеции в разных случаях различен.

Кариотип больной синдромом кошачьего крика

Синдром Вольфа-Хиршхорна впервые описан в 1965 г. У 80 % страдающих им новорожденных цитологическую основу данного синдрома составляет делеция короткого плеча 4-й хромосомы. Размеры делеции колеблются от небольших терминальных до занимающих около половины дистальной части короткого плеча. Отмечается, что большинство делеций возникает заново, около 13 % происходит в результате транслокаций у родителей. Реже в геноме больных, помимо траснлокации, имеются и кольцевые хромосомы. Наряду с делениями хромосом, патология у новорожденных может быть обусловлена инверсиями, дупликациями, изохромосомами. Болезнь характеризуется многочисленными врожденными пороками развития, задержкой умственного и психомоторного развития. У новорожденных небольшой вес при нормальной продолжительности беременности. Среди внешних признаков отмечаются: микроцефалия, клювовидный нос, эпикант, антимонголоидный разрез глаз (опущение наружных углов глазных щелей), аномальные ушные раковины, расщелина верхней губы и неба, маленький рот, деформация стоп и др. Дети с синдромом Вольфа-Хирш-хорна маложизнеспособны, как правило умирают в возрасте до одного года. Частота этого синдрома низкая – 1 : 100000 рождений (Шевченко, 2004).

Синдром Вольфа-Хиршхорна

Болезни, причиной которых является полиплодия

Полиплодия – связана с кратным увеличением гаплодиного набора хромосом. Причной образования полиплоидов является нарушение процесса мейоза вследствие мутации. В результате дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диполидный (46) набор хромосом, т.е. 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин – 69, XXX). Рождение детей с полиплоидией наблюдается очень редко. Около 22,6% всех спонтанных абортов обусловлены полиплоидей. Следует отметить, что триплодия встречается в три раза чаще по сравнению с тетраплоидией. При триплоидии беременность протекает с осложнениями (сильный токсикоз, повышение уровня хорионального гонадотропина и др.) Основными пороками развития являются : расщелина губы и неба, низко расположенные ушные раковины, сращение соседних пальцев кисти или стопы, аномалии в развитии всех внутренних органов и др. Дети с синдромом триштоидии практически нежизнеспособны и погибают в первые дни после рождения. Биопсия разных участков кожи у таких детей показала, что часть тканей у них триплоидная, часть – диплоидная (Слюсарев А.А. и др., 1987).

Факторы, повышающие риск рождения детей с хромосомными болезнями

Причины возникновения хромосомных болезней до настоящего времени недостаточно изучены. Имеются экспериментальные данные о влиянии на мутационный процесс таких факторов, как: действие ионизирующих излучении, химических веществ, вирусов. Другими причинами нерасхождения хромосом могут быть: сезонность, возраст отца и матери, порядок рождения детей, прием лекарств во время беременности, гормональные нарушения, алкоголизм и др. Не исключается до определенной степени и генетическое детерминирование нерасхождения хромосом. Повторим, однако, что причины образования геномных и хромосомных мутаций на ранних стадиях развития зародыша до сих пор окончательно не раскрыты. К биологическим факторам повышения риска рождения детей с хромосомными аномалиями может быть отнесен возраст матери. Риск рождения больного ребенка особенно резко возрастает после 35 лет. Это характерно для любых хромосомных болезней, но наиболее четко наблюдается для болезни Дауна (Слюсарев А.А. и др., 1987). В медико-генетическом планировании беременности особое значение уделяется двум факторам – наличию анеуплоидии по аутосомам у ребенка и возрасту матери старше 35 лет. К кариотипическим факторам риска у супружеских пар относятся: анеупло-идия (чаще в мозаичной форме), робертсоновские транслокации (слияние двух телоцентрических хромосом в области деления) кольцевые хромосомы, инверсии. Степень повышения риска зависит от типа хромосомных нарушений. В настоящее время оценка степени риска уступает более точной пренатальной цитогенетической диагностики эмбриона или плода.