Иммунодефицитные состояния

ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ.

АЛЛЕРГИИ. ПОНЯТИЕ О ГИПО- И ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИИ

 

 

ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

 

Иммунологическую недостаточность следует рассматривать как аномальное состояние иммунной системы. Проявления этой недостаточности очень разнообразные: повышение чувствительности к бактериальным и вирусным инфекциям, развитие аутоиммуных заболеваний. Клинические проявления ее определяются поражением какого-то звена иммунного ответа. На данное время описан и классифицирован врожденные (первичные) иммунодефицитные состояния, которые  оказываются в детском возрасте. Выделены вторичные иммунодефицитные синдромы, то есть состояния  приобретенного характера, которые возникают под влиянием факторов внешней среды. Диагностика иммунной недостаточности затруднена, так как нет специфических симптомов и четкого параллелизма между клиническими симптомами и  лабораторными данными. Болезнь маскируется под разнообразнейшую клиническую патологию.

Каждый организм отмечается специфичностью строения собственных белков. Эта специфичность детерминирована наследственно. Итак, белки и макромолекулы одного организма генетически инородные для всех других. Чужеродность, присущая органическим веществам микробного, животного, растительного и синтетического происхождения. Такие вещества были названы антигенами. Уникальная особенность антигенов состоит в том, что, попав в организм, они вызовут копмлекс иммунологических защитных реакций: синтез антител, стимуляцию специфических относительно антигена клеточных реакций, формирования иммунологической толерантности и иммунологической памяти. Сам механизм защиты от веществ с признаками генетической чужеродности, известный под названием иммунитета.

Антигенный набор организма (антигенный гомеостаз) контролируется иммунной системой. Она состоит из центральных и периферических органов. К центральным принадлежат костный мозг, загрудинная железа, сумка Фабриция у птиц и ее эквивалент у человека. Периферические органы – это селезенка, лимфатические узлы и рассеянные сосредоточения лимфоидной ткани в разных органах ( пищевой канал, миндалины).

 

На рисунке показанные органы иммунной системы

Реакции иммунитета осуществляются иммунокомпетентными клетками – Т- и В-лимфоцитами и макрофагами.

 

 

 

Т-лимфоциты дифференцируются в загрудинной железе (тимусе), которая находится в верхней передней части средостения. Они обеспечивают клеточный иммунитет. В-лимфоциты дифференцируются в органе – аналоге сумки Фабриция, возможно, в стенке кишечника. Они ответствены за гуморальный иммунитет. Макрофаги взаимодействуют с антигеном и готовят его к контакту с Т-лимфоцитами.

 

В результате активации антигеном Т- и В-систем иммунитета включаются специфические функции каждой из них. Т-лимфоциты принимают участие в иммунном ответе путем синтеза биологически активных веществ – лимфокинов, а В-лимфоциты синтезируют антитела. Это особые белки, которые получаются в ответ на появление антигена и специфично связываются с ним. Их называют иммуноглобулинами. У человека есть пять классов иммуноглобулинов – Ig M, Ig A, Ig G, Ig E, Ig D.

Генетические и внешние влияния могут изменять активность иммунной системы. Это проявляется ее гипофункцией, гиперфункцией и дисфункцией. Гипофункция лежит в основе некоторых наследственных и приобретенных заболеваний и состояний. Первые из них назван иммунодефицитными, вторые – иммунодепресивными. С гиперфункцией иммунной системы связанное возникновение аллергии.

Первичная иммунологическая недостаточность

Повреждение специфических иммунных механизмов может касаться в отдельности Т-системы иммунитета, В-системы иммунитета или быть объединенной.

Недостаточность Т-системы обусловленная генетической блокадой процесса образования и созревания Т-лимфоцитов. Поскольку эта блокада может произойти на разных уровнях, то и клинические проявления ее будут не одинаковые. Ниже коротко описанные некоторые болезни, связанные с недостаточным образованием или функциональной невозможностью Т-лимфоцитов.

Гипоплазия загрудинной железы (синдром Ди Джорджи) – это следствие нарушения закладки и развития 3-4-ой глоточных карманов до 8 недели беременности. Дети (чаще – девочки) рождаются без загрудиннои железы, с дефектами развития щитовидной и паращитовидних желез, лица и крупных сосудов. Глубина угнетения клеточного иммунитета бывает разной – от полного отсутствия Т-лимфоцитов к чуть заметному торможению их функций. Если ребенок остается живой, Т-лимфоцитарная недостаточность полностью исчезает к 5-годовому возрасту. Болезнь по наследственности не передается.

Лимфоцитарная дизгенезия (синдром Незелофа) возникает на почве ранней атрофии загрудинной железы и лимфатических узлов. Характерная лимфопения и снижения функциональной активности Т-лимфоцитов. Сразу же после рождения у таким детей развиваются гнойные воспалительные процессы на коже и в внутренних органах, которые усложняются сепсисом и, как правило, заканчиваются смертью в первые месяцы жизни.

Недостаточность пуриннуклеотидфосфорилази приводит к накоплению токсических продуктов пуринового обмена, которые угнетают функцию Т-лимфоцитов.

Недостаточность системы В-лимфоцитов проявляется нарушением синтеза антител. В зависимости от того, на котором равные блокированная их дифференциация, это нарушение может быть общим или выборочным.

Первичная агамаглобулинэмия Брутона характеризуется угнетением синтеза иммуноглобулинов Ig M, Ig A и Иg G. У таких детей (мальчиков) резко сниженная сопротивляемость к стафилококкам, пневмококков, менингококков и других микроорганизмов. В возрасте от 8 месяцев до 3 лет они начинают болеть на тяжелые рецидивирующие инфекции – бронхит, пневмонию, гайморит, гнойный артрит, менингит, сепсис. Их лимфатические узлы и селезенка полностью лишенны плазмоцитов, в крови отсутствуют В-лимфоциты. Загрудинная железа нормальная, Т-клеточный иммунитет не возбужден. Наследования болезни сцепленное с Х-хромосомою.

Выборочная недостаточность Ig A связана с блокадой конечного этапа дифференциации плазмоцитов, которые синтезируют именно этот иммуноглобулин. Синтез других иммуноглобулинов не возбужденный. В некоторых больных находят делецию 18 хромосомы и антитела к Ig A.

Объединенные иммунодефициты сопровождаются одновременным угнетением клеточного и гуморального иммунитета. В таких больных нет ни Т-, ни В-лимфоцитов, они не жизнеспособные. Лучше всего изученные следующие формы объединенных иммунодефицитов.

“Швейцарский” тип – характеризуется лимфопенией и гипогаммаглобулинэией. Загрудинная железа недоразвитая, в лимфатических узлах и селезенке имело лимфоцитов и плазматических клеток. Рецидивирующие инфекционные болезни с геморрагиями и диареей приводят ребенка к смерти в первые месяцы жизни.

Иммунодефицит с атаксией и телеангиэктазией (синдром Луи-Бар) начинается в раннем детстве с прогрессирующей мозжечковой атаксии (нарушения координации движений). Она сопровождается расширением периферических кровеносных сосудов – телеангиэктазией. Дети старшего возраста склонны к рецидивирующим инфекционным болезням и злокачественным опухолям. Загрудинная железа в них очень маленькая, с незначительным количеством лимфоцитов. В 70 % больных в крови отсутствующий или резко сниженный Ig A.

Синдром Вискотта-Олдрича проявляется тромбоцитопенией, экземой и разнообразными инфекционными болезнями, которые начинаются в конце первого года жизни. Дети склонны к злокачественным опухолям, лейкозов, кровоизлияний и редко достигают взрослого возраста. Загрудинная железа и лимфатические узлы в них не измененные, но содержат меньшее количество лимфоцитов. Количество лимфоцитов в крови также может быть уменьшено. Часто уменьшается содержимое Ig M.

Вторичная иммунологическая недостаточность

Иммунодепресивные состояния вторичного происхождения – значительно чаще возникающие явление, чем первичные иммунодефициты. Причины их разнообразные. Общее угнетение всех функций системы наблюдается при массивном поражении костного мозга, например при замещении его опухолевыми метастазами или соединительной тканью (миелофиброз). Острые и хронические инфекционные болезни (грипп, корь, туберкулез) тоже дают общую депрессию иммунитета. КР мощных иммунодепрессантов належат ионизирующие лучи. Преобладающее угнетение Т-системы возникает после хирургического удаления загрудинной железы по поводу ее злокачественного перерождения. Грубыми нарушениями В-системы сопровождаются опухоли с иммунокомпетентных клеток – плазмоцитома, лимфома, хронический лимфолейкоз. Синтез антител страдает в изнеможденных больных, которые утратили много белка (голодания, ожег, хроническая почечная недостаточность). Иммунодепрессия может быть вызвана лечебными влияниями – введением цитостатиков и глюкокортикоидов, облучением больных с опухолями и лейкозами. Интенсивность иммунных реакций снижается с возрастом.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Эта недавно открытая болезнь вызывается вирусом иммунодефицита человека (ВОЛ). Она проявляется признаками депрессии Т-системы иммунитета и резким снижением сопротивляемости организма к бактериям, вирусам, грибкам и патогенным простейшим. Патогенез ее иллюстрирует рисунок.

 

 

Выяснено, что ВОЛ повреждает некоторые иммунокомпетентные клетки, прежде всего Т-хелперы и макрофагы. Причина в том, что на их мембранах есть рецепторы, на которые адсорбируется вирус. Проникнув в клетку, он долго (до 10 лет) может оставаться в неактивном состоянии. Под влиянием провоцирующих факторов, например при наслоении другой вирусной болезни, он начинает размножаться и распространяться по организму, разрушая все больше и больше Т-хелперов. При этих условиях снимается их стимулирующее влияние на иммунную систему. Наоборот, начинает преобладать тормозное влияние Т-супресоров. Иммунологическая возможность организма резко слабнет, и он становится беззащитным не только перед патогенными микроорганизмами, но и перед сапрофитной флорой. Угнетается также протиопухолевой иммунитет, который осуществляется в норме теми же Т-лимфоцитами.

Доказано, что кроме Т-хелперов и макрофагов, ВОЛ размножается в глиальных клетках мозга и β-клетках поджелудочной железы. Поражения клеток мозга служит причиной психических расстройств и рассеянный склероз.

Иммунологические основы трансплантации

Под трансплантацией понимают перепрививку тканей и органов в границах одного и того же организма или от одного к другому. Различают такие виды трансплантации:

а) аутотрансплантацию – перепрививка собственной ткани, например кожи, кости, хряща;

б) изотрансплантацию – перепрививка ткани или органа лицу с идентичным генотипом (однояйцевому близнецу);

в) алотрансплантацию (гомотрансплантацию) – перепрививка в границах одного биологического вида (от человека к человеку);

г) ксенотрансплантацию (гетеротрансплантацию) – перепрививка ткани или органа от представителя одного биологического вида представителю другого вида, например от свиньи к человеку.

Организм, какому осуществленная трансплантация, называется реципиентом, а тот, у которого забранная ткань для трансплантации, – донором.

Несмотря на достижение трансплантологии, давняя мечта человечества о замене утраченных или поврежденных органов здоровыми до этого времени окончательно не реализованная. Главным препятствием стал трансплантационный иммунитет, в основе которого лежит антигенная несовместимость тканей донора и реципиента. Реакции трансплантационного иммунитета направленные против инородных антигенов, которые расположенные на поверхности перепривитых клеток и получили название трансплантационных, или антигенов гистосовмесимости. Они являются во всех клетках, которые содержат ядро. Более всего их в органах, богатых на лимфоидную ткань – лимфатических узлах и селезенке. Значительно меньше их в печени, легких, почках, сердце и желудке, совсем нет – в жировых клетках и эритроцитах.

Благодаря механизмам трансплантационного иммунитета генетически инородные клетки распознаются и удаляются из организма и сохраняется его антигенный гомеостаз. Сам процесс элиминации инородного материала называется реакцией отторжения трансплантата. Эта реакция отсутствующая лишь при условии антигенной идентичности донора и реципиента (ауто- и изотрансплантация). Ало- и ксенотрансплантаты отторгаются всегда вследствие иммунного конфликта.

Реакция отторжения состоит из двух фаз – афферентной и эфферентной. Во время первой фазы происходит проникновения лимфоцитов реципиента в трансплантат через сосуды, которые проросли у него из окружающих тканей. Проникающие лимфоциты распознают инородные антигены и специфично сенсибилизуються к ним. Доказано, что эта сенсибилизация может происходить не только внутри трансплантата, но и за его пределами в лимфоидных органах. Через несколько часов сенсибилизированные лимфоциты прикрепляются к клеткам трансплантата.

Во второй стадии сенсибилизированные лимфоциты (Т-киллери) наносят сокрушительный удар по клеткам трансплантату. Они разрушают эти клетки-мишени с помощью двух главных механизмов – путем выделения растворимых цитостатиков и путем активации мембранных ферментов, которые вызовут деструкцию мембран инородных клеток.

Потребности трансплантации органов выдвинули проблему предотвращения реакции отторжения. Для этого, кроме придирчивого подбора донора, используют средства, которые удручают интенсивность иммунного ответа, то есть вызовут искусственную иммунодепрессию. К ним принадлежат ионизирующие лучи, глюкокортикоиды, антилимфоцитарная сыворотка, химические иммунодепресанты (азатиоприн, циклоспорин А).

На стадии экспериментальных поисков находится еще один метод предупреждения реакции отторжения – индукция иммунологической толерантности к инородным антигенам. Известно, что у людей и животных с високорозвинутой иммунной системой отсутствуют клеточные или гуморальные иммунологические реакции на собственные антигены. Иммунная система толерантная к ним, и эта толерантность выработалась во время эмбрионального развития. Иммуноциты и антигены эмбриона вступали между собою в контакт и сформировали механизм мирного сосуществования в виде естественной толерантности.

Белки и синтетические полипептиды належат к тимусзависимым антигенам, то есть таких, которые для запуска иммунного ответа требуют обязательного наличия загрудинной железы и Т-лимфоцитов. Тимусзависимые антигены в очень низких дозах несостоятельные активировать Т-хелпери и вызвать иммунный ответ, но их количества может оказаться достаточно для стимуляции Т-супресоров. Тогда уже клетками-мишенями для их тормозного влияния становятся Т-хелперы, и ответ на антиген делается невозможной. Это состояние иммунологической ареактивности называют низькодозовой толерантностью.

Некоторые антигены (бактериальные липополисахариды, поливинилпиролидон) вызовут образование антител без участия Т-лимфоцитов, то есть путем прямой активации В-клеток. Такие антигены были названы тимуснезависимыми. За их помощью также можно вызвать состояние толерантности, но для этого приходится вводить очень большие дозы, значительно высшие от той, которое необходимое для оптимального иммунного ответа. Эту разновидность индуцированной толерантности называют високодозовой.

Иммунологическая толерантность отмечается специфичностью. Она вызовется антигеном и лишает организм иммунного ответа только против данного антигена. Этим она коренным образом отличается от имунодепресии, которую вызовут с помощью неспецифических влияний и при которой блокированное образование антител против многих антигенов.

Клиническая трансплантология органов приобрела сейчас широкого распространения. Наилучшие результаты дает аутотрансплантация, например реплантация травматически ампутированных органов – пальцев, конечностей. Без угнетения иммунной системы удается аллотрансплантация роговицы и хряща. В этих тканях нет сосудистой системы, и потому они лишены иммунореактивности.

Осуществлен сотне тысяч трансплантаций почек. Надежных результатов достигнут в случаях однояйцевых близнецов. Приживлению трансплантированной почки оказывает содействие то, что реципиент перед операцией продолжительное время болеет на хроническую почечную недостаточность и у него вырабатывается состояние имунодепресии под влиянием уремических токсинов.

Трансплантация сердца у человека впервые осуществленная К.Бернардом в 1978 г. Сейчас таких операций начисляется несколько тысяч. 80 % пациентов с трансплантированным сердцем живут дольше 1 года.

Перепрививка костного мозга проводят больным с иммунологической недостаточностью, апластичною анемией, тем, кто поддался облучению вследствие несчастного случая или радиотерапии злокачественных опухолей и лейкозов.

Перещеплення других органов (печени, легких, поджелудочной железы) практикуется ограниченно.

 

АЛЛЕРГИИ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АУТОИМУННИХ И ИМУНОПРОЛИФЕРАТИВНИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. ПОНЯТИЯ ПРО ГИПО- И ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИЮ

 

Аллергические реакции немедленного типа часто встречаются в практической деятельности врачей разных специальностей. Это обусловлено загрязнением окружающей среды промышленными продуктами, химическими веществами, аллергенами растительного, животного, бактериального, грибкового происхождения, а также широким использованием лечебных средств. Этот тип аллергической реакции может возникнуть внезапно. Сложность проявления его разная – от легких реакций к анафилактичного шоку, опасного для жизни. Профилактика и лечения аллергических реакций грунтуються на знании механизмов их развития. Аллергические реакции замедленного типа существуют для “иммунологического надзора” и элиминации мутантных клонов соматичних клеток собственного организма. Поэтому такие реакции наблюдаются при аутоалергичних заболеваниях, отторжении гомотрансплантатив, вакцинации. Аллергические реакции замедленного типа опосередковуются не гуморальными антителами, а клеточными механизмами, в первую очередь Т-лимфоцитами  (субпопуляциєю килерив) и медиаторами гиперчувствительности замедленного типа. Эти реакции не удается воссоздать в условиях пассивной иммунизации антителами. Однако они развиваются при пересадке жизнеспособных лимфоцитов или ткани лимфоузлив, селезенки, а также, чем помощь фактора переноса Лоуренса. Гиперчувствительность замедленного типа достигает максимальной виражености через 48-72 ч. Проявления реакций замедленного типа разнообразные. Они зависят от места введения и способа проникновения антигена, а также от вида имунокомпетентних клеток, которые принимают участие в их реализации.

 Алергия – это повышенная и качественно измененная иммунологическая реакция организма на действие веществ антигенной природы, которое сопровождается повреждением тканей. Вещества, которые вызовут аллергию, называются алергенами.

Они бывают внешнего и внутреннего происхождения. Внешние аллергены – это микробные (структурные компоненты и токсины), растительные (пыльца), животные (епидермис, шерсть, перья), пищевые (белки молока, яиц, рыбы),

 

           

        

бытовые (домашняя пыль, клищи и их экскременты, моющие средства, дольки одежды), промышленные (лаки, масла, епоксидни смолы) и прочие вещества, каким присущий генетическая чужориднисть.

 

Внутренними антигенами могут стать собственные органы и ткани – мозг, кришталик глазу, половые железы, щитовидная железа. Во время эмбрионального развития они были отделены от иммунной системы гистогематичними барьерами, в связи с чем к ним не выработалась толерантность. Это – естественные эндогенные аллергены. Некоторые факторы внешней среды (низкая и высокая температура, ионизирующие лучи) способные вызвать денатурацию белковых молекул организма и предоставлять им антигенных свойств. Такие аллергены называют приобретенными. Особую группу составляют комплексные эндогенные аллергены – ткань-микроб, ткань- токсин.

В развития аллергической реакции значительная роль належит также неблагоприятным условиям, которые оказывают содействие действия аллергена на организм. Если вещество приводит к развитию аллергической реакции, то его называют аллергеном, если к развитию иммунной реакции – антигеном.

Итак, аллергены имеют все свойства антигенов (макромолекулярнисть, преимущественно белковая природа, чужеридность для данного организма). Тем не менее аллергические реакции могут вызвать вещества не только антигенной природы, но и вещества, которые не владеют этими свойствами. К ним относятся много врачебных препаратов, микробные продукты, полисахариди, простые химические вещества (бром, йод, хром, никель). Эти вещества называют гаптеном.

При попадании в организм они становятся антигенами (аллергенами) только после соединения их с белками тканей организма. При этом получаются комплексные антигены, которые сенсибилизують организм. Специфичность комплексного антигена определяется специфичностью гаптену. При этом изменения свойств белка (носителя) могут быть разными. В одних случаях его пространственная конфигурация не меняется, а в других случаях присоединения гаптену вызовет изменения конформации носителя. Происходит денатурация белковых молекул.

Все аллергены принято делить на две группы: экзогенные и эндогенные аллергены (или аутоалергени). Экзогенные аллергены попадают в организм извне, ендоалергени получаются в самом организме. Существует несколько классификаций аллергенов. За происхождением экзогенные аллергены разделяются на следующие группы:

1)         аллергены неинфекционного происхождения – бытовые, епидермальни, пилкови, пищевые, промышленные, врачебные;

2)         аллергены инфекционного происхождения – бактерийные, грибковые, вирусные.

Бытовые аллергены. Главную роль среди них играет домашняя пыль, в которую входят частички одежды, постельного белья, мебели, бактерии.

Эпидермальные аллергены. К этой группе относятся: перхоть, шерсть животных, перья птиц, чешуя рыб. Профессиональная сенсибилизация епидермальними аллергенами встречается в вивцеводив, коневодов, работников птицеферм, парикмахеров.

Лекарственные аллергены. Любой врачебный препарат, за редчайшим исключением, может привести к развитию врачебной аллергии. Лекарство или их метаболиты есть, как правило, гаптеном. При сенсибилизации организма до одного препарата могут возникать аллергические реакции на другое лекарство, которые имеют подобное химическое строение.

 

 

Пылковые аллергены. Аллергические заболевания вызовет мелкая пыльца растений. Она вызовет полиноз. Разные виды пыльце могут иметь общие аллергены, поэтому у людей, чувствительных до одного вида пыльце, возможная реакция и на другие ее виды.

Пищевые аллергены. Много пищевых продуктов могут быть аллергенами. Чаще всего ними есть рыба, пшеница, бобы, томаты, молоко, яйца. Аллергенами могут быть и добавлены к пищевым продуктам химические вещества (фарбники, антиоксиданты, ароматические и другие вещества).

Промышленные аллергены. Промышленные аллергены в большинства есть гаптеном. В каждом промышленном производстве используется свой набор химических веществ. К ним относятся: епоксидни смолы, покровные материалы, пластмассы, фарбники, метали и их соли, продукты древесины, латекс, парфюмерни вещества, стиральные средства, синтетические ткани и другое.

Аллергены инфекционного происхождения. Самые разные возбудители инфекционных болезней и продукты их жизнедеятельности вызовут развитие аллергических процессов. Те инфекционные болезни, в патогенезе которых аллергия играет ведущую роль, получили название инфекционно-аллергических. К ним относятся все хронические инфекции (туберкулез, лепра, бруцеллез, сифилис, ревматизм, хронические кандидози и др.). Распространенными аллергенами являются грибы. Много непатогенных для человека грибов при попадании в организм вызовут сенсибилизацию и развитие разных аллергических заболеваний (бронхиальная астма). Такие грибы содержатся в атмосферном воздухе, жилье, домашнему пиле, пищевых продуктах. С развитием биотехнологии возникает возможность сенсибилизации на предприятиях по производству кормового белка, витаминов, антибиотиков, ферментов.

Аллергию могут вызвать некоторые вещества, которые лишении антигенных свойств. Их называют гаптенами. Сам гаптен не вызовет образования антител, но он это делает в комплексе с белком или другим высокомолекулярным носителем. Примеры гаптенов – пенициллин, ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон, динитрофенол.

конецформыначалоформыПопадания  В организм антигена вызовет его сенсибилизацию. Сенсибилизация – это имунологично опосредствованное повышение чувствительности организма к антигенам (аллергенам) экзогенного или эндогенного происхождения. За способом получения различают активную и пассивную сенсибилизацию. Активная сенсибилизация развивается при искусственном введении или естественном попадании аллергена в организм. Пассивную сенсибилизацию воссоздают в эксперименте введением интактному реципиенту сыворотки крови или лимфоидних клеток активно сенсибилизированного донора. В развития аллергических реакций выделяют три стадии.

1. Иммунологическая стадия. Она охватывает все изменения в иммунной системе при попадании аллергена в организм, образования антител или сенсибилизированных лимфоцитов и соединение их с аллергеном, который повторно поступил в организм.

2. Патохимична стадия. Суть ее состоит в образовании биологически активних веществ.

Стимулом к их возникновению есть соединения аллергена с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами в конце иммунологической стадии.

3. Патофизиологическая стадия. Она характеризуется патогенным действием медиаторов, которые образовались, на клетки, органы и ткани организма с клиническим проявлением.

Таким образом, в основе развития аллергических процессов лежат иммунологические механизмы. Центральной клеткой иммунной системы есть лимфоцит. Лимфоциты гетерогены по своим функциям, маркерах, рецепторах. Родоначальницей их есть стволовая клетка. Из нее получается лимфоидна стовбурова клетка, из которой походят Т- и В-лимфоциты.

Т-лимфоциты приобретают специфические антигенные рецепторы, с помощью которых распознают антигены, и другие маркеры. Выделен 3 типа Т-клеток: Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-эффекторы. Последние образовывают сенсибилизированные лимфоциты или киллеры, которые принимают участие в реализации аллергической реакции замедленного типа и осуществляют цитотоксическое действие на клетки-мишени. В-лимфоциты продукують иммуноглобулины 5 классов – IGG, IGM, IGA, IGE, IGD. Эти клетки в процессе созревания приобретают на мембранах рецепторов для антигена. При связывании таких В-клеток с соответствующими аллергенами и после сигнала, полученного от Т-хелпера, они активируются, начинается пролиферация и дифференцирование в антитилопродуцирующие клетки. (фильм)

Кроме Т- и В-лимфоцитов есть еще лимфоциты, которые выполняют неспецифичные цитотоксические функции. К ним относятся естественные киллеры, способные распознать опухолевые клетки и клетки, инфицированные вирусами, и так называемые К-лимфоциты, которые принимают участие в реакциях антитилозависимой цитотоксичности.

В процессе развития лимфоцитов меняются их свойства, функции. В зависимости от стадии развития (дифференцирования) на поверхности лимфоидних клеток появляются или исчезают те или другие белковые молекулы. Они являются маркерами, на основе которых выделяют разные субпопуляции лимфоцитов. Все маркеры пронумерованы. Они составляют кластер дифференциации и сказываются символом СD (cluster of differentiation) с указанием номера маркера.

Так, например СD3+, СD5+ есть маркерами всех Т-клеток. Т-хелпери/индукторы имеют СD4+, а Т-супресори/килери – СD8+. Маркер СD23+ есть низко аффинным рецептором для IGE. Это гликопротеид. Он оказывается на многих клетках, включая В- и Т-лимфоциты, макрофаги, фолликулярные дентритни клетки и клетки Лангерганса, естественные килери (EK-клетки, NK-cells). СD25+ есть рецептором для интерлейкину-2 (ИЛ-2) и так далее.

Взаимодействие между клетками иммунной системы осуществляется двумя путями: прямым контактом или через медиаторы, которые секретируются. Медиаторы соединяются со своими рецепторами на еффекторних клетках, активируют или тормозят соответствующие процессы в них. Каждый медиатор имеет свое название. Так, например, такими медиаторами есть группа интерлейкинов.

Их выделен уже 13 видов. Они также пронумерованы и играют важнейшую роль в созревании и пролиферации как разных субпопуляций лимфоцитов, так и других клеток.

В развития иммунной реакции играет важнейшую роль соотношения двух субпопуляций Т-хелперив (Тх-1 и Тх-2). Обе они получаются с Тх-0 и различаются между собою набором лимфокинов, что секретируются, и количеством Fc рецепторов для иммуноглобулинов на своей поверхности.

На Тх-2 расположено много рецепторов для иммуноглобулинов А, М, Е, на Тх-1 их мало или они отсутствуют. При активации Тх-1 усиливается образование ИЛ-2, что стимулирует секрецию В-клетками иммуноглобулинов А, М и G или включает клеточный механизм иммунитета. Активация Тх-2 приводит через ИЛ-4 к переключению В-клеток на синтез IGE и пролиферации клеток и через Ил-5 к усилению пролиферации еозинофилов. Между этими путями существуют антагонистические взаимоотношения. Выбор пути активации зависит от характера аллергена. Кроме того, имеет значения форма аллергена, условия введения в организм и его количество.

Все аллергические реакции развиваются за единой программой. В их ходу выделяют три стадии – иммунологическую, биохимическую и патофизиологическую.

Иммунологическая стадия начинается с момента первичного контакта организма с антигеном. В этой стадии происходит его распознавания, образования антител и фиксация их на клетках (гиперчувствительность немедленного типа) или же сенсибилизация и размножения лимфоцитов (гиперчувствительность замедленного типа). После повторного попадания антигена в организм он связывается с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами. Этим завершается иммунологическая стадия.

За особенностями этой стадии Кумбс и Джелл поделили аллергические реакции на такие типы – анафилактические, цитотоксические, иммунокомплексные, реакции гиперчувствительности замедленного типа и стимулирующие.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

по Куку

 

 

По Джеллу и Кумбсу

 

Тип И — анафилаксия

 

Тип II — цитотоксический

 

Тип ИИИ — иммунокомплексный

 

Тип IV — гиперчувствительность замедленного типа

 

Тип V — стимулирующие аллергические реакции

 

 

Анафилактические реакции (фильм) отмечаются тем, что антитела (Иg Е), которые образовались вследствие первого контакта с антигеном, фиксируются на клетках – кровяных и тканевих базофилах, клетках эпителия и гладенькой мускулатуры. Когда антиген поступает в организм повторно, на мембранах этих клеток получаются комплексы антитело-антитело-антиген-антитело.

Они вызовут дегрануляцию клеток и увольнение биологически активных веществ – медиаторов аллергии.

Явление анафилаксии впервые наблюдал Ш.Рише в 1898 г. в опытах с иммунизацией собак токсичной сывороткой угря. Сейчас под этим сроком понимают повышенную и качественно измененную чувствительность организма к повторного парентерального введения инородного белка. Проявления анафилаксии могут быть общими и местными. Общая анафилаксия представлена анафилактическим шоком. К местным проявлениям анафилаксии приналежит атопическая бронхиальная астма, полиноз, крапивница, отек Квинке.

Иммунологическая стадия. В ответ на попадание в организм аллергена получаются IGE и Ig4. Они фиксируются на тучних клетках и базофилах крови. Эти клетки имеют на своей поверхности Fc рецепторы для иммуноглобулина. Возникает состояние сенсибилизации организма.

Если в организм снова поступает тот же аллерген или он еще находится в организме после первого поступления, то происходит связывания антигена с IgE-антителами. Это же наблюдается и по отношению к Ig4. Они связываются со своими рецепторами на базофилах, макрофагах, еозинофилах, тромбоцитах. В зависимости от количества связанных с антигеном молекул IgE-антител, количества антигена состоится или торможения активности клетки, или ее активация и переход процесса в следующую, патохимическую стадию.

Патохимична стадия. Активация тучных и базофильных клеток приводит к увольнению разных медиаторов.

Немедленная и отстроченная фазы аллергической реакции

Процесс секреции медиаторов требует энергии. В этом процессе определенную роль играют циклические нуклеотиды клеток – с АМР и с GMP. От их соотношения зависит выделения одного из основных медиаторов – гистамина.

Из тучних клеток и базофильних лейкоцитов выделен много разных медиаторов. Некоторые из медиаторов находятся в клетке в готовом виде и легко секретируются (гистамин, серотонин, эозинофильные хемотаксические факторы). Ряд медиаторов получается после стимуляции клетки (лейкотриены,тромбоцитактивирующие факторы). Эти медиаторы действуют на сосуды и клетки-мишени, опосредствованно включая в развитие аллергической реакции эозинофилы, тромбоциты и другие клетки. В результате к месту активации тучних клеток подходят эозинофилы, нейтрофилы, которые начинают также выделять медиаторы – фосфолипазу, гистаминазу, лейкотриены и др.

Гистамин содержится в готовом виде в гранулах тучных клеток и базофильних лейкоцитов. В крови здоровых людей гистамин содержится практически целиком в базофильных лейкоцитах.

Гистамин действует на клетки тканей через рецепторы двух типов – Н1 и Н2. Их соотношения и распределение на клетках разных органов разное. Обычно активация Н1 и Н2 вызовет противоположные эффекты. Стимуляция Н1 оказывает содействие сокращению гладких мышц, ендотелиальних клеток капиллярного отдела микроциркуляторного русла. Это ведет к повышению проницаемости сосудов, развития отека и воспаления. Стимуляция Н2 вызовет противоположные эффекты. Кроме того, через них ограничивается высвобождения гистамину с базофильних лейкоцитов и из легких, модулируется функция лимфоцитов, удручается образования MIF Т-лимфоцитами, увольнения лизосомальних ферментов нейтрофильними лейкоцитами. У людей в многих случаях проявляют увеличение содержимого гистамина в крови в стадии обострения бронхиальной астмы, кропивницы, медикаментозной аллергии.

Серотонин (5-окситриптамин) належит к группе аминов. Роль серотонина как медиатора аллергической реакции зависит от вида животного и характера аллергической реакции. Наибольшее значение этот медиатор имеет в патогенезе аллергических реакций у крыс и мышей, несколько меньше – у кроликов и еще меньше – у морских свинок и человека. Развитие аллергических реакций у человека часто сопровождается изменениями содержимого и обмена серотонина, который зависит от стадии и характера процесса. Антисеротониновые препараты предоставляют эффективное действие при кропивнице, аллергических дерматитах и головных болях.

Гепаринин активируется после высвобождения из тучних клеток. Владеет антитромбиновою и антикомплементарной активностью.

Тромбоцитактивуючий фактор (ТАФ) секретируется базофилами, лимфоцитами, тромбоцитами и эндотелиальними клетками. ТАФ действует на мишень-мишени-клетке-мишени через соответствующие рецепторы: 1) вызовет агрегацию тромбоцитов и освобождение из них гистамина, серотонина; 2) оказывает содействие хемотаксису и секреции гранулярного содержимого еозинофилов и нейтрофилов; 3) вызывает спазм гладких мышц; 4) повышает проницаемость сосудов.

Метаболиты арахидоновой кислоты. Она метаболизується двумя разными путями: циклооксигеназним и липооксигеназним. Метаболиты арахидоновои кислоты называют эйкозаноидами. Под влиянием циклооксигенази из арахидоновои кислоты получаются простагландини, тромбоксани и простациклин. Под влиянием липооксигенази из нее получаются лейкотриєни. При аллергии простагландини группы F владеют способностью вызвать сокращение гладкой мускулатуры, в том числе и бронхов, а простагландини группы Е предоставляют расслабляющее действие. Лейкотриєни вызовут спазм гладких мышц, резко усиливают выделения слизи, уменьшают коронарный кровотик и силу сердечных сокращений, усиливают хемотаксис полиморфноядерних лейкоцитов, приводят к развитию продолжительного

Патофизиологическая стадия. Под влиянием медиаторов повышается проницаемость сосудов и усиливается хемотаксис нейтрофилив и еозинофилив, который приводит к развитию зажигательной реакции. Увеличения проницаемости сосудов оказывает содействие выходу в ткани жидкости, а также иммуноглобулинов, комплемента. С помощью медиаторов, а также через IgE-антитела, активируется цитотоксична действие макрофагов, стимулируется выделения ферментов, простагландинов и лейкотриенов, тромбоцитактивирующего фактора. Медиаторы, которые получаются, предоставляют и повреждающее действие на клетки и соединительнотканные структуры. В органах дыхания развивается бронхоспазм. Эти эффекты клинически сказываются приступами бронхиальной астмы, ринита, конюнктивита, кропивницы, кожного зуда, диареи. В трудных случаях развивается анафилактичний шок. При этом подчеркивается спазм гладкой мускулатуры внутренних органов с клиническими проявлениями бронхоспазма (кашель, экспираторная одышка), спазм мускулатуры желудочно-кишечного тракта (спастични боли по всему животу, дурнота, рвота, диарея), спазм матки у женщин (боли внизу живота). Спастические явления усиливаются отеками слизистых оболочек внутренних органов, при отеке гортани может развиться картина асфиксии. Резко снижается артериальное давление, развивается сердечная недостаточность, ишемия мозга, судороги, параличи, возникает угроза для жизни.

Классическую картину анафилактического шока чаще всего воссоздают на морской свинке. (фильм) Для этого ей вводят парентерально, то есть не через пищеварительный канал, лошадиную сыворотку в дозе 0,1-1,0 мл. Через 10-12 суток животному повторно вводят в кровь ту же сыворотку, но в большем количестве (2 мл). За 2-3 мин возникает шок. Первую дозу сыворотки называют сенсибилизуючою, другу – розв’язуючою, а временной интервал между ними – инкубационным периодом. На протяжении инкубационного периода титр антител против лошадиной сыворотки достигает максимального уровня.

 

ВИДЕОФИЛЬМ

 

Шок начинается беспокойством животного. Она почисує мордочку лапкой, ершит шерсть. Появляются невольные сокращения жевательных мышц (тризмы). Животное падает набок, у нее развиваются клонични и тонические судороги, происходит невольный сечопуск и акт дефекации. Дыхания становится затрудненным, прерывчатым, глубоким, оно постепенно поридшується и останавливается. Животное гибнет от асфиксии, вызванной сокращениями гладенькой мускулатуры бронхиол.

Анафилактичний шок у человека часто вызовут лечебные препараты (вакцины, сыворотки, гормоны, антибиотики), белки пищевых продуктов (рыбы, яиц, молока), яда насекомых, паразитарные антигены (разрыл ехинококових костей). Он характеризуется отвесным, иногда молниевым началом, бушующим ходом и угрожающими следствиями. Развернутая картина шока состоит из симптомов, которые свидетельствуют о нарушение дыхания (приступы бронхиальной астмы), сердечно-сосудистой системы (прогрессирующая тахикардия и катастрофическое падение артериального давления), внутренних органов (рвота, боли в животе, кровянистый стул). Больные гибнут от сердечно-сосудистой недостаточности или вследствие отека гортани.

Атопическую бронхиальную астму (фильм) вызывают большей частью такие аллергены:

а) компоненты домашнего типа – продукты распада целлюлозы хлопка, клищи;

б) аллергены растительного происхождения – пыльца, споры непатогенных плесневелых грибков, мучение;

в) аллергены животного происхождения – эпидермис и волосы людей и животных, перья птиц, частички насекомых (тараканов, мотыльков, пчел), дафнии – сухой корм для аквариумных рыбок. Болезнь проявляется трудными приступами удушья, которые возникают вследствие спазма и отека слизистой бронхиол, чрезмерной продукции слизи. Иммунные реакции осуществляются с помощью иммуноглобулинов Ig E.

Полиноз вызовется цветочной пыльцой и характеризуется зажигательными изменениями в слизистых оболочках дыхательных путей и глаз. Проявляется ринитом, кон’юнктивитом, гайморитом, а в случае трудного и продолжительного (2-4 года) хода может развиться атопична бронхиальная астма. Болезнь имеет сезонный характер. Весной она связанная с цветением деревьев (березы, ольхи), летом – с цветением липы и луговых трав (тимофеевки, пырея), позднее – полыни и лебеды.

Крапивница – это отек сосочкового пласта дермы в виде пузырей. Патогенетичний механизм его – мембраногенний (увеличения проникновенности микроциркуляторного русла). Болезни присущий острое начало – зудение кожи, гиперемия, сыпь, которая выступает над поверхностью кожи. Цвет пузырьков бледный, но если у ткани просачиваются эритроциты, пузыри становятся цианотичними. Болезнь длится от нескольких часов до нескольких пор и может перейти в хроническую, рецидивуючу форму.

 

Отек Квинке – разновиднисть крапивницы. Этот четко отмежеванный участок отека, который захватывает дерму и подкожную клетчатку. Обычная локализация – на губах, веках, языку, мягкому небные, мигдаликах, мошонке.

 

 

Локализацией определяется клиническая симптоматика: при отеке гортани – асфиксия, при отеке слизистых травного канала – рвота пищей и желчью, боль в животе, понос, при отеке лица – симптомы поражения мозговых оболочек.

Местная анафилаксия пищеварительного канала имеет значения для дальнейшей сенсибилизации организма. В частности, пищевые аллергены образовывают иммунные комплексы на тканевих базофилах, расположенных в стенке кишечника. Это делает слизистую проникновенной для других аллергенов. Они всасываются в кровь, реагируют с антителами и оседают в суставах и коже. Сенсибилизированный кишечник, таким образом, играет роль входных ворот для проникновения аллергенов в организм.

Цитотоксические реакции имеют то отличие, которое на клетках фиксированный антиген, а к нему подходят антитела.

За таким механизмом развивается значительная часть аутоимунних реакций. При аутоимунний гемолитичний анемии антигенами становятся собственные эритроциты и на них вырабатываются антитела.

 

 

Аутоимунное происхождение имеет гломерулонефрит. Цитотоксический вариант его обусловлен синтезом аутоантител против базальной мембраны клубочков почек.

К этой же группе относят миастению (мышечную слабость), при которой холинорецепторы мышечных волокон блокируются аутоантитилами и не могут реагировать на ацетилхолин.

Имунокомплексные реакции возникают тогда, когда организм продолжительное время контактирует с излишком антигена (хронические инфекционные болезни, аутосенсибилизация). Комплексы антиген-антитело получаются не на клетках, а в крови и межклеточной жидкости.

К ним относится комплемент. Роль антител в этих реакциях выполняют Ig M и Ig G. бронхоспазма.

Если излишек антигена незначительный, а антител много, новообразовавшиеся комплексы преципитируют (выпадают в осадок в местах их образования). Они оседают в стенках сосудов и вокруг них, поднимая кровообращение в микроциркуляторном русле. Просвет сосудов заполняется агрегатами тромбоцитов. В связи с активацией фагоцитоза пораженную зону инфильтрують микро- и макрофаги. Формируется очаг воспаления, известный под названием феномена Артюса. Оно отмечается интенсивностью и выраженным некрозом (гиперергическое воспаление).

За аналогичным механизмом развивается астматический бронхит у работников сельского хозяйства, которые имеют дело с плесневелым сеном. В процессе работы они поддаются сенсибилизации грибками актиномицетами. Подобная ситуация складывается у работников вивария, которые присматривают за крысами. Они испытывают сенсибилизацию сывороточным белком, который выделяется с мочой животных.

Когда доза антигена достаточно большая, получаются не преципитаты, а растворимые иммунные комплексы, которые циркулируют в крови. Это явление характерное для сывороточной болезни. Причиной ее может стать инъекция лошадиной противодифтерийной сыворотки, причем вероятность возникновения симптомов болезни зависит от введенной дозы. При введении 100 мл сыворотки они наблюдаются в 90 % случаев, при введении 10 мл – лишь в 10 %. Симптомы становятся заметными не раньше как через неделю после инъекции. Повышается температура тела, увеличиваются лимфатические узлы, распухают суставы, появляется крапивница. С мочой начинает выделяться белок. Эти симптомы связаны с откладыванием иммунных комплексов в разных органах – коже, суставах, нырках.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа осуществляются не антителами, а Т-лимфоцитами.

 На их мембранах размещенны рецепторы, которые выполняют функцию антител. Во время первого столкновенья антигена с Т-лимфоцитами последние сенсибилизуються. Во время повторного столкновенья антиген соединяется с рецепторами сенсибилизированных Т-лимфоцитов, вследствие чего они испытывают морфологическую и биохимическую перестройку, в частности приобретают способность продуцировать лимфокины.

Гиперчувствительность замедленного типа лежит в основе аллергических реакций на бактерии, вирусы, грибки. Она играет определяющую роль в механизмах контактного дерматита, отторжения трансплантата, антиопухолевого иммунитета. Хорошо известная реакция Манту, которая развивается после внутрикожного введения туберкулина лицам, сенсибилизированным в прошлом туберкулезной палочкой. Аналогические пробы разработаны для диагностики проказы (с лепромином), бруцеллеза (с бруцелином), бластомикозу (с культуральним фильтратом грибков), ехинококозу (с жидкостью, взятой из цист).

Стимулирующими реакциями называют такие, когда взаимодействие аутоантитил (преимущественно Ig G) с компонентом клетки приводит к стимуляции ее функции. Приведем пример. Гормоносекретирующие клетки фолликулов щитовидной железы (тиреоциты) находятся под контролем тиреотропного гормона гипофиза. Связываясь со специфическими рецепторами тиреоцитов, этот гормон стимулирует секрецию ними гормонов тироксина и трийодтиронина. У отдельных лиц против рецептора получаются антитела, которые взаимодействуют с ним подобно к тиреотропного гормону. Но между этими двумя стимуляторними влияниями есть важное различие. Если влияние тиреотропного гормона контролируется по принципу обратной связи, то влияние антител (фильм) бесконтрольный, беспрерывный. Функция щитовидной железы постоянно поддерживается на высоком уровне. В кровь поступает большое количество тиреоидних гормонов, хотя потребности в этом нет. Так, за современными представлениями, возникает диффузный токсичный зоб, аутоимунний тиреоидит.

Биохимическая стадия. За классификацией Кука, аллергические реакции делятся на группы – немедленного типа и замедленного типа. Реакции первой группы возникают, по обыкновению, от нескольких минут до нескольких часов после повторного контакта с аллергеном. Для максимального проявления реакций второй группы требуется длинное время – двое-трое суток. К немедленным реакциям относят рассмотренные выше анафилактические, цитотоксические и имунокомплексные реакции, к замедленным – реакции гиперчувствительности замедленного типа. Эти две группы реакций отличаются между собою за сутью биохимической стадии.

Характерное отличие биохимической стадии реакций немедленного типа состоит в том, что в этот период активируются или синтезируются медиаторы аллергии.

Анафилактични реакции реализуются преимущественно, чем помощь гистамину, серотонину, гепаринина и метаболитов арахидоновои кислоты. Гистамин почти полностью сосредоточенный в гранулах кровяных и тканевих базофилив. Он сокращает клетки гладеньких мышц и ендотелию микроциркуляторних сосудов бронхиол, кишок, матки, повышает проникновенность их стенок, оказывает содействие развитию отека, вызовет боль и зудение. Увеличением гистамину в крови сопровождаются такие реакции, как анафилактичний шок, атопична бронхиальная астма, крапивница, набух Квинке, медикаментозные аллергии.

Серотонин получается из триптофана преимущественно в тромбоцитах. Сыграет определенную роль в патогенезе крапивницы, отека Квинке, аллергического дерматита. Главный механизм его действия – увеличения проникновенности сосудов.

Гепаринин находится в базофилах и тромбоцитах в комплексе с гистамином. Предотвращает свертыванию крови, удручает активность комплемента.

Из арахидоновои кислоты получается группа активных веществ под общим названием ейкозаноидив – простагландини, тромбоксани, лейкотриєни. Они взыскивают разносторонний, часто противоположное влияние на мускулатуру бронхов, тонус сосудов, коронарное кровообращение, исторжения активных веществ базофилами.

В патогенезе цитотоксичних реакций имеют значение другие медиаторы – комплемент и протеолитични ферменты лизосом. Оба медиатора оказывают содействие развитию зажигательной реакции. Комплемент – это система белков плазмы С₁-С₉, которые активируются под влиянием комплексов антиген-антитело. Совокупность активированных фрагментов комплемента называют анафилатоксинами. Механизм их состоит в разрушении мембраны клеток-мишеней, она становится проникновенной для воды и солей. Поскольку одновременно с активацией комплемента стимулируется фагоцитоз, протеолитични ферменты нейтрофилив довершают лизис поврежденных комплементом клеток.

Среди медиаторов имунокомплексних реакций много таких, что уже упоминались раньше – комплемент, лизосомальни ферменты, гистамин, серотонин. Важная роль в этих реакциях належит кининам. Они спазмують мышцы бронхов, расширяют сосуда, зб.льшують их проникновенность, вызовут боль, стимулируют эмиграцию лейкоцитов.

За особенностями биохимической стадии реакции гиперчувствительности замедленного типа коренным образом отличаются от предыдущих. В них принимают участие не иммунные комплексы, а два типа Т-лимфоцитов – Т-хелпери и Т-килери. Т-хелпери выделяют три группы лимфокинив: а) лимфокини, что стимулируют рост и размножения Т-лимфоцитов других субпопуляций; б) лимфокини, что влияют на макрофаги; в) цитотоксични лимфокини. Ключевым лимфокином первой группы считается интерлейкин 2. Он необходимый для активации и размножение сенсибилизированных Т-лимфоцитов, в частности Т-килерив. Из лимфокинив, что влияют на макрофаги, лучше всего изученные такие: а) фактор хемотаксиса макрофагов, благодаря которому они мигрируют из крови и тканей в зону повреждения; б) фактор активации макрофагов, который повышает их фагоцитарную способность; в) фактор, который тормозит миграцию макрофагов, то есть удерживает их в зоне повреждения. Цитотоксични лимфокини (лимфотоксини) действуют в пари с g -интерфероном, который делает мембраны зараженных вирусом клеток чувствительными к цитотоксичного влиянию Т-килерив. Т-килери уничтожают зараженные вирусом клетки. Они активируются интерлейкином 2.

Как уже упоминалось, на поверхности всех Т-лимфоцитов имеется специальный инструмент, с помощью которого происходит распознавание чужеродного материала — Т-клеточный антигенраспознающий рецептор (ТАГРР).

 

Этот рецептор представляет собой гетеродимер, состоящий из двух полипептидных цепей. Большая часть каждой из двух цепей рецептора находится вне клетки и свернута в виде двух доменов — вариабельного (V) и константного (С). Большинство Т-лимфоцитов несет рецеп­торы, состоящие из альфа- и бета-цепей). Иногда такие Т-лимфоциты называют “альфа-бета-Т-лимфоциты”. Именно вариабельный домен обеспечивает существование огромного числа рецепторов разной специфичности, позволяющего распознать любой чужеродный материал, попавший в организм. Обязательным условием является наличие на одном Т-лимфоците рецептора (точнее, рецепторов), способного распознать только один антиген. Уже после распознавания для реализации полноценного иммунного ответа такой Т-лимфоцит подвергается пролиферации (делению), в результате чего из одного Т-лимфоцита образуется целый клон (группа) клеток, обладающих той же специфичность, что и первоначальный Т-лимфоцит.

У всех Т-лимфоцитов, несущих ТАГРР, последний нековалентно связан в единый комплекс с пятью трансмембранными белками: гамма (γ), дельта (δ), эпсилон (ε), дзета (ζ), эта (η), которые в настоящее время обозначаются как единая дифференцировочная молекула CD3. Важнейшая функциональная роль молекулы CD3 состоит в том. что она участвует в передаче сигнала от собственно распознающих антиген альфа-, бета-цепей внутрь клетки, запуская процесс ее активации с последующей пролиферацией. Таким образом, ТАГРР представляет собой комплекс, состоящий из альфа-, бета-цепей и молекулы CD3, включающей пять мембранных белков, и весь этот комплекс следует рассматривать как единую функциональную структуру. (В соответствии с международной классификацией все основные антигенные маркеры лимфоцитов и других клеток иммунной системы сведены в группу и обозначены как кластеры дифференцировки, или CD (claster of differentiation). Набор различных CD на поверхности отдельной клетки составляет ее фенотип (поверхностную характеристику).

Патофизиологическая стадия. Аллергическая реакция завершается повреждением клеток, тканей и органов. Прямого повреждения наносят Т-килери, опосредствованного через медиаторы – Т-хелпери и иммунные комплексы. Это повреждение сказывается на функции разных органов и систем, в зависимости от того, где оно локализовано.

Т-лимфоциты относятся, в основном, к долгоживущей и медленно рециркулирующей популяции лимфоидных клеток. Есть данные о том, что длительность жизни для некоторых Т-лимфоцитов составляет 15— 20 лет. Поскольку во взрослом состоянии замещаемость среди популяции Т-лимфоцитов невелика, то повреждения в этой части иммунной системы трудно восстанавливаются и имеют серьезные последствия. Например, удаление тимуса в период онтогенеза приводит к нарушению в иммунной системе, что проявляется нарушением клеточных реакций организма и снижением продукции иммуноглобулинов (антител) на тимусзависимые антигены. На долю Т-лимфоцитов в периферической крови приходится 55—75% от общего числа лимфоцитов, в селезенке — 60, а в лимфатическом узле — 70%.

Кроме ТАГРР, на поверхности всех Т-лимфоцитов также имеются:

—рецептор к эритроциту барана (в настоящее время его отождествляют с СО2-структурой);

—рецептор к Т-митогенам: фитогемагглютинину (белок растительного происхождения, полученный из фасоли) и конканавалину А;

—рецепторы к интерлейкину 1, 2 (ИЛ-1, ИЛ-2);

—трансплантационные антигены класса I.

Это далеко не полный перечень антигенов и рецепторов, имеющихся на поверхности Т-лимфоцитов.

Многообразие функций, которые выполняют Т-лимфоциты в рамках иммунного ответа организма, связано с существованием различных субпопуляций Т-лимфоцитов, “запрограммированных” на реализацию конкрет­ной задачи в целях поддержания иммуногомеостаза.

Т-клетки по их поверхностным гликопротеинам CD4 и CD8 подразделяют на две большие категории. Известно, что зрелые Т-клетки имеют только один из этих белков — либо CD4, либо CD8, но не оба. В отличие от этого, незрелые Т-лимфоциты, находящиеся в тимусе, могут быть одновременно CD4– и CD8-положительными (двупозитивными CD4+ CD8+).

CD4+ Лимфоциты получили название Т-лимфоциты-хелперы/индукторы, их количество в периферической крови достигает 55—60% от общего числа Т-лимфоцитов. CD8+ Лимфоциты названы Т-лимфоцитами-киллерами/супрессорами, их содержание в периферической крови составляет 20—30%. Обе субпопуляции Т-лимфоцитов относятся к так называемым иммунорегуляторным клеткам, и от их соотношения в организме во многом зависит сила иммунного ответа. По некоторым данным, соотношение иммунорегуляторных клеток генетически детерминировано и у каждого человека сугубо индивидуально. Все же, принято считать, что в среднем соотношение клеток в норме составляет 1,5—3,5.

Молекулы CD4+ и CD8+ являются трансмембранными гликопротеинами, они относятся к так называемым адгезивным молекулам и участвуют в распознавании аутологичных молекул главного комплекса гистосовместимости, а также в механизмах передачи сигнала внутрь лимфоцита в момент кооперации Т-лимфоцитов и антигенпредставляющих клеток при антигенном распознавании.

CD4+ Лимфоциты выполняют главным образом хелперную функцию, однако следует отметить, что при некоторых обстоятельствах CD4+ клетки могут выполнять и киллерную функцию. Выполняя свою основную хелперную функцию, они помогают, во-первых, В-клеткам превращаться в антителопродуцирующую плазматическую клетку; во-вторых, CD8+ лимфоцитам — в зрелую цитотоксическую Т-клетку; в-третьих, макрофагам осуществлять эффекты гиперчувствительности замедленного типа. Указанные функции Т-лимфоцитов-хелперов реализуются за счет того, что они в свою очередь разделяются на две субпопуляции— 1-го и 2-го типа, выполняющие разные хелперные функции за счет продукции разных цитокинов — интерлейкинов.

Т-лимфоциты-хелперы 1-го типа (Tx1) продуцируют гамма-интерферон (ИНФ), ИЛ-2 и альфа-опухольнекротизирующий фактор (ОНФ). Указанные цитокины активируют макрофаги, ЕК-клетки, со­зревание цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров, обеспечивая преимущественное развитие клеточного иммунного ответа, в том числе, при внутриклеточной инфекции.

Напротив, Т-лимфоциты-хелперы 2-го типа (Тх2) продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13, которые отвечают за развитие гуморального ответа, в том числе, за продукцию IgE. Кроме того, ИЛ-10 обладает ингибирующим эффектом по отношению к Tx1.

Tx1 и Тх2 различаются не только по способности продуцировать различные цитокины, но и по наличию на своей поверхности различных активационных маркеров. Так, после активации на мембране Тх2 экспрессируется CD30 (молекула, относящаяся к семейству рецепто­ров для опухольнекротизирующего фактора), а на поверхности акти­вированных Tx1 появляется LAG-3 (молекула, относящаяся к суперсемейству иммуноглобулинов).

 

 

Одним из важнейших регуляторных цитокинов, поддерживающих баланс между Т-хелперами 1-го и 2-го типа, является ИЛ-12, который продуцируется макрофагами. ИЛ-12 увеличивает количество Т-хелперов 1-го типа, помогая таким образом хозяину защититься против микроорганизмов, которые контролируются клеточным иммунным ответом. Другой важный регуляторный компонент — это гамма-интерферон, который подавляет функционирование Т-хелперов 2-го типа.

Со своей стороны, Т-хелперы 2-го типа могут продуцировать ИЛ-10, который является супрессивным интерлейкином и подавляет функцию Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа. В настоящее время принято считать, что цитокины, которые продуцируются Tx1 и Тх2, используются как аутокринные факторы, и как факторы, способные вызы­вать реципрокную супрессию (взаимное подавление функции).

На схеме представлена дифференцировка Т-хелперов 1-го и 2-го типа из покоящейся недифференцированной хелперной клетки.

 

Как видно из схемы, на ранних этапах иммунного ответа под влиянием ИЛ-12, который продуцируется антигенпредставляющей клеткой (АПК), дифференцировка Тх0 идет преимущественно в сторону созревания Tx1, которые начинают продуцировать ИЛ-2, гамма-ИНФ и альфа-ОНФ. В случае воздействия на Тх0 ИЛ-4, который продуцируется тканевыми базофилами (тучными клетками) и базофильными гранулоцитами крови, Тх0 начинают дифференцироваться в Тх2 и продуцировать свой цитокиновый профиль: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13. Гамма-ИНФ и ИЛ-10 способны рецикпрокно подавлять функционирование Tx1 и Тх2.

ИЛ-12 обладает способностью не только влиять на созревание Tx1, но и стимулировать их пролиферацию как паракринный фактор. Точно так же действует и ИЛ-4 на Тх2: он сначала индуцирует дифференцировку Тх2, а затем уже как аутокринный фактор способствует их пролиферации.

Обнаружено, что Txl и Тх2 ответственны за развитие различных иммунопатологических реакций у человека. Так, например, функция Txl преобладает при развитии множественного (рассеянного) склероза, инсулинозависимого сахарного диабета, аутоиммунного тиреоидита, болезни Крона, острого отторжения аллотрансплантата. привычного невынашивания плода и др. В свою очередь, функция Тх2 преобладает при нормально протекающей беременности, трансплантационной толерантности, идиопатическом легочном фиброзе, прогрессирующем системном склерозе, у ВИЧ-инфицированных больных с быстрым прогрессированием заболевания, а также при аллергической патологии.

Таким образом, Т-лимфоциты-хелперы 1-го и 2-го типа представляют собой важнейшие субпопуляции Т-лимфоцитов, от функционального баланса которых зависит направленность иммунного ответа в норме и особенности клинических проявлений при развитии иммуно­патологии. На этом основании Т-хелперы получили название “дирижеры иммунного ответа”. В таблице приведена сравнительная характеристика Т-лимфоцитов-хелперов обоих типов.

 

Сравнительная характеристика Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа

 

Другая субпопуляция Т-лимфоцитов, меньшая по количеству, не­сет на своей поверхности отличительный признак в виде молекулы CD8 и относится, как уже упоминалось, к Т-лимфоцитам-киллерам/супрессорам. Такое двойное название означает, что эта субпопуляция Т-лимфоцитов может дифференцироваться либо в Т-киллер (цитотоксический Т-лимфоцит), либо в Т-супрессор и выполнять различные функции в зависимости от потребностей организма.

До недавнего времени безоговорочно признавалось существование CD8+ супрессорных клеток, которые вместе с CD4+ клетками от­носились к иммунорегуляторным субпопуляциям. Однако, данные последних лет, особенно открытие Т-хелперов 1-го и 2-го типа, вне­сли некоторые сомнения в существование постулированных ранее супрессорных CD8+ клеток, хотя функциональных доказательств предостаточно. В связи с этим предполагается, что способность Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа продуцировать супрессорный ИЛ-10 и является тем моментом, который позволяет Т-лимфоцитам-хелперам 1-го и 2-го типа без участия других клеток реализовывать регуляторный потенциал иммунного ответа.

Будущие исследования покажут, существует ли морфологически очерченный тип Т-лимфоцитов-супрессоров, или иммунорегуляторная роль будет полностью закреплена за соотношением субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа. Тем не менее, сегодня продолжают считать, что CD8+-клетки киллеры/супрессоры существуют, а соотношение Тх:Тс является важ­ным иммунорегуляторным индексом, играющим существенную роль в под­держании нормального иммунного ответа. Более того, недавно получены доказательства о существовании морфологической структуры на поверхности CD8+ клеток, с помощью которой эту субпопуляцию можно разделить на две, функционально отличающиеся между собой группы клеток: киллеры и супрессоры. По имеющимся данным, для Т-киллеров характерен поверхностный фенотип CD8+CD28+, а для Т-супрессоров — CD8+CD28-(М. Е. North и соавторы, 1998).

Итак, прежде всего, охарактеризуем CD8+ лимфоциты, выполняющие цитотоксические функции. Эти лимфоциты реализуют специфические клеточные реакции иммунитета: участвуют в механизмах отторжения аллотрансплантатов, реакциях аутоиммунитета, разрушают вирусинфицированные и опухолевые клетки.

 

 

Таким образом, Т-лимфоцит-киллер — основная эффекторная клетка клеточно-опосредованного иммунитета, которая осуществляет ли­зис мишеней, обеспечивает генетическое постоянство внутренней сре­ды организма.

Напомним, что в периферической крови и во вторичных лимфоидных органах Т-киллер находится в состоянии покоя, — так называемая зрелая покоящаяся CD8+ клетка. Для того, чтобы произошла ее дифференцировка в зрелый Т-киллер, способный осуществлять киллинговый эффект, требуется несколько условий. Во-первых, нуж­но распознать чужеродный антиген; во-вторых, требуется время для создания клона специфических Т-киллеров, способных оказать ощутимый эффект. Для распознавания чужеродного антигена у CD8+ клетки, так же, как и у CD4+, есть Т-клеточный антигенраспознающий рецептор в комплексе с СDЗ-структурой. Точно так же, как и в случае с CD4+ клеткой (хелпером), CD8+ клетка (киллер) распознает не весь чужеродный антиген, а его блоки, так называемые доминантные пептиды, которые находятся на поверхности антигенпредставляющей клетки в сочетании с молекулами ГКГ. Однако, существует принципиальное различие в “работе” CD4+ клеток (хелперов) и CD8+ клеток (киллеров) при распознавании антигенов.

Так, CD4+ клетки (Т-лимфоциты-хелперы) могут распознать чужеродный пептид только в том случае, если он находится в сочетании (презентируется) с молекулами гистосовместимости класса II на поверхности антигенпрезен-тирующей клетки. В норме в организме таких клеток немного — это моноциты-макрофаги, В-лимфоциты и Дендритные клетки, обладающие способностью поглощать попавший в организм чужеродный материал, перерабатывать (процессировать) его с помощью целого ряда ферментов, разрезая антиген на блоки — пептиды, а затем транспортировать их из глубины клетки на ее поверхность в сочетании с молекулами гистосовместимости класса II. Только после этого CD4+ клетка (хелпер) сможет распознать эти чужеродные, так называемые экзогенные, пептиды; это повлечет за собой активацию и пролиферацию CD4+ клеток с последующей их дифференцировкой на Т-хелперы 1-го и 2-го типа, о чем уже упоминалось.

Совсем иначе осуществляется распознавание пептидов CD8+ клеткой (Т-лимфоцитом-киллером). Основное отличие состоит в том, что пептид подается для распознавания (презентируется) в составе молекулы гистосовместимости класса I, а не класса II, как для хелперов. Это очень важный момент, поскольку молекулы гистосовместимости класса 1 присутствуют на всех ядерных клетках организма. Исходя из этого, все изменения гомеостаза организма, происходящие на внутриклеточном уровне, будут отражаться на мембране клетки в виде так называемых эндогенных пептидов, нахо­дящихся в составе молекул гистосовместимости класса I. То или иное изменение гомеостаза клетки превращает ее в чужеродную (например, мутация, поражение вирусом и др.), CD8+ клетка (киллер) распознает это по пептидам, проактивируется и разрушит такую изме­ненную клетку. Таким образом, CD8+ Т-клетка (киллер), распознающая эндогенные пептиды в составе молекул гистосовместимости класса 1, которые имеются на мембране всех ядерных клеток организма, выполняет своеобразную цензорную функцию, позволяющую иммунной системе осуществлять контроль за постоянством внутренней среды организма. Следует добавить, что с помощью молекул гистосовместимости класса I презентируются также экзогенные пептиды, “сделанные” из внутриклеточных паразитов, например, вирусов.

Существует еще одно условие, необходимое для созревания цито-токсических CD8+ клеток: после распознавания чужеродного пептида эти клетки должны получить дополнительный сигнал от CD4+ клеток (хелперов), который позволит им делиться (пролиферировать), в результате чего из одной клетки образуется целый клон (группа) клеток, обладающих одной специфичностью и достаточным потенциалом для реализации клеточного иммунного ответа. Отсюда ясно, насколько важна способность клеток пролиферировать. Сигнал к пролиферации CD4+ клетка (хелпер) подает с помощью ИЛ-2, который она продуцирует: для восприятия этого сигнала на CD8+ клетке (киллере) есть рецептор к ИЛ-2. Более точная хронология событий состоит в следующем.

После поглощения антигена, активированный макрофаг среди прочего продуцирует ИЛ-1, одна из основных задач которого заключается в том, чтобы “заставить” Т-лимфоциты-хелперы продуцировать ИЛ-2. Одновременно под влиянием ИЛ-1 на поверхности лимфоцитов появляется рецептор к ИЛ-2. В том случае, если иммунный ответ пойдет по клеточному пути, то Т-лимфоцит-киллер после рас­познавания чужеродного пептида получит дополнительный сигнал в виде ИЛ-2 и начнет пролиферировать.

Сердечно-сосудистая система может быть захвачена в патологический процесс при всех четырех типах аллергических реакций. Характерный спазм коронарных сосудов, стенокардия и разлады сердечного ритма – екстрасистолия, пароксизмальна тахикардия, фибриляция предсердий. Иногда заметные симптомы инфаркта миокарда. Случаются васкулити, которые напоминают вузликовий периартериит.

Система крови повреждается за цитотоксичним и имунокомплексним механизмами. На почве повреждения эритроцитов тепловыми и холодовыми аутоантителами возникают иммунные гемолитические анемии. Появление специфических антител против нейтрофилов, еозинофилов и базофилов приводит к иммунной гранулоцитопении. Иммунные тромбоцитопении возникают за подобным механизмом и проявляются геморагичним синдромом.

Дыхательная система повреждается аллергическими реакциями разных типов. За механизмом анафилаксии формируется симптоматика атопической бронхиальной астмы(фильм) и аллергического ринита, за механизмом цитотоксичних реакций развивается идиопатичний гемосидероз с приступами кашля, одышки и кровохарканье, за механизмом имунокомплексних – аллергические поражения альвеол, которые заканчиваются фиброзом легких. Т-клеточные реакции сопровождают туберкулез и грибковые болезни.

Найтяжчий клиническое проявление аллергического поражения почек – гломерулонефрит. Основу его патогенеза составляет поражения базальной мембраны клубочкив. Механизм поражения двоякий. Базальную мембрану могут повреждать антитела против ее структурных компонентов (цитотоксичний механизм) или комплексы антиген-антитело, которое осели на ней (имунокомплексний механизм).

Эндокринные органы поддаются повреждению аутоантитилами двух типов – против секреторных клеток и против их рецепторов. В первом случае имеет место цитотоксичне поражение железы с угнетением ее функции (инсулинозависимый сахарный диабет, болезнь Адисона), в второму – железа стимулируется антителами и ее функция повышается (аутоимунни тиреоидити).

Аутоимунные поражения центральной и периферической нервной системы (энцефаломиєлит, аллергический неврит) имеют, главным образом, Т-клеточный механизм.

Псевдоаллергические реакции

Псевдоалергия – патологический процесс, клинически похожий на аллергию, но что не имеет иммунной стадии своего развития. Псевдоалергию отличает от действительной аллергии отсутствие первой (иммунной) стадии развития. Остальные две стадии – освобождение медиаторов (патохимическая) и патофизиологическая (стадия клинических проявлений) при псевдоалергии и действительной аллергии совпадают. К псевдоалергичним процессам относятся только те, в развитии которых ведущую роль играют такие медиаторы, которые получаются и в патохимической стадии действительных аллергических реакций. Причиной псевдоалергии есть любое вещество, которое действует непосредственно на клетки-эффекторы (тучные клетки, базофилы и др.)  и вызовет освобождение из клеток   медиаторов. Практическое большинство аллергенов могут приводить к развитию как аллергических, так и псевдоалергичних реакций. Это зависит от природы вещества, его фазы, частоты введения в организм и реактивности самого организма. Псевдоалергични реакции встречаются чаще всего при врачебной и пищевой непереносимости. Очень много врачебных препаратов чаще приводят к развитию псевдоалергии, чем аллергии.

В патогенезе псевдоалергии принимают участие три группы механизмов:

1) гистаминовый;

2) нарушения активации системы комплемента;

3) нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.

Клиническая картина псевдоалергичних заболеваний близкая к такой аллергическим заболеваниям. В ее основе лежит развитие таких патологических процессов, как повышение проницаемости сосудов, отек, воспаления, спазм гладкой мускулатуры, разрушения клеток крови. Эти процессы могут быть локальными, органными, системными. Они оказываются ринитом, кропив’янкою, отеком Квинке, периодическими головными болями, нарушениями желудочно-кишечного тракта, бронхиальной астмой, сывороточной болезнью, анафилактичним шоком, а также поражением отдельных органов.

Предупреждения аллергии. Гипосенсибилизация

Профилактика аллергического заболевания зависит от его характера и групповой принадлежности аллергенов. Она состоит из мероприятий по предупреждению попадания данного аллергена в организм и предупреждение действия на организм разных раздражающих факторов.

Если сенсибилизация уже состоялось или аллергическое заболевание началось, возможные следующие действия.

1. Угнетения изготовления антител и сенсибилизированных лимфоцитов с помощью имунодепресантив, ионизирующего облучения, цитостатикив, специфических лимфоцитарних сывороток и моноклональних антител.

2. Специфическая десенсибилизация по Безредке. Десенсибилизацию проводят небольшими дозами антигена, которые не вызовут трудных реакций. Дозы вводят повторно через определенные интервалы времени, на протяжении которых в организме инактивируются выработанные медиаторы. Основная доза антигена вводится после скрепления антител. Этот метод эффективный при введении инородных лечебных сывороток.

3. Инактивация биологически активных веществ. С этой целью вводят антигистаминни препараты, ингибиторы протеолитичних ферментов и др.

4. Защита клеток от действия биологически активных веществ, а также нормализация функциональных нарушений в органах и системах (наркотические, спазмолитични вещества, блокираторы рецепторов и др.).

Десенсибилизация

Десенсибилизацией называют создания искусственной имунодепресии с целью предотвращения аллергическим реакциям или устранения их проявлений. Десенсибилизация бывает специфической и неспецифичной.

Специфическая десенсибилизация за методом Безредке используется при введении лечебных сироваток. (фильм) Чтобы предотвратить аллергической реакции, сыворотку сначала вводят мелкими дозами, повторно, через определенные временные интервалы. После этого вводят сдачу препарата. Механизм десенсибилизации до этого времени не выясненный. Есть лишь несколько предположений: а) мелкие дозы сыворотки предотвращают дегрануляции базофилив, в результате чего уменьшается исторжения ними медиаторов аллергии; б) иммуноглобулины Ig E связываются блокующими антителами, возможно Ig G: в) активируются Т-супресори, которые обрывают иммунный ответ.

Состояния десенсибилизации можно достичь без использования специфического антигена. Интенсивность аллергических реакций удается уменьшить с помощью медикаментов, которые тормозят активность медиаторов аллергии (ингибиторы протеолитических ферментов, антигистаминные препараты) или защищают клетки от их влияния (наркотические и спазмолитические средства). Снизить синтез антител и уменьшить активность Т-лимфоцитов можно, при помощи облучения, введения химических имунодепресантов и антилимфоцитарной сыворотки. Это – актуальная проблема в трансплантологии.