Изменение структуры инфекционной заболеваемости

СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА АТОПИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ КАК НА СИСТЕМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. ДРУГИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ (НЕАТОПИЧЕСКИЕ) ЗАБОЛЕВАНИЯ: ВИДЫ, ИММУНОПАТОГЕНЕЗ, ИММУНОДИАГНОСТИКА, ИММУНОТЕРАПИЯ. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПСЕВДОАЛЛЕРГИИ И АЛЛЕРГИИ

 

За последние два десятилетия частота аллергических заболеваний существенно возросла, особенно в экономически развитых странах и в странах с неблагополучной экологической ситуацией. По прогнозам некоторых ученых, XXI  век станет веком аллергических заболеваний. В настоящее время уже известно более 20 тысяч аллергенов, и их количество продолжает возрастать. В качестве причин повышения частоты аллергических заболеваний сегодня фигурируют различные факторы.

1.                Изменение структуры инфекционной заболеваемости. В настоящее время принято считать, что в иммунной системе человека при рождении в норме превалирует функция Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа. Это связано с особенностями иммунных механизмов, регулирующих взаимоотношения в системе мать-плод в период беременности. Однако после рождения в период созревания иммунной системы в норме должна произойти смена ориентации в соотношении функции Т-лимфоцитов-хелперов в пользу усиления функции Т-хелперов 1-го типа. В этом им помогают вирусные и бактериальные антигены, которые, активируя макрофаги, способствуют продукции последними интерлейкина 12. В свою очередь, ИЛ-12, воздействуя на Т-хелперы 0 типа, сдвигает их дифференцировку в сторону Т-хелперов 1-го типа, которые продуцируют гамма-ИНФ и подавляют функцию Т-хелперов 2-го типа. Как это ни парадоксально звучит, но сегодня есть все основания говорить, что улучшение качества жизни, снижение числа вирусных и бактериальных заболеваний в детстве, в том числе, туберкулеза, приводит к усилению функции Т-хелперов 2-го типа и развитию аллергических реакций в будущем.

2.                 Наследственные факторы. Установлено, что генетическая предрасположенность к аллергии носит полигенный характер и включает:

a)      генетический контроль усиленной функции Т-хелперов 2-го типа по продукции ИЛ-4 и ИЛ-5;

b)     генетический контроль повышенной продукции IgE;

c)      генетический контроль гиперреактивности бронхов.

3.                 Средовые факторы. В последние годы показано, что выхлопные газы, табачный дым за счет содержания в них таких поллютантов как N02, S02, или NO усиливают функцию Т-хелперов 2-го типа и продукцию IgE. Кроме того, воздействуя на эпителиальные клетки воздухоносных путей, они способствуют их активации и продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, альфа-ОНФ, ИЛ-6), которые, в свою очередь, оказывают токсическое действие на эпителиальные клетки, способствующие развитию аллергического воспаления.

Что же такое аллергия? В чем принципиальная особенность ее фундаментальных механизмов и клинических проявлений?

Под аллергией сегодня принято понимать проявления повышенной чувствительности иммунной системы организма к аллергену (антигену) при повторном с ним контакте, что клинически характеризуется повреждением в первую очередь тех тканей организма, через которые проникает аллерген: слизистой оболочки бронхов, пищевого канала, носовой полости, кожи, конъюнктивы.

Впервые термин “аллергия” был предложен в 1906 г. австрийским педиатром К. Пирке для определения изменений реактивности, которую он наблюдал у детей при сывороточной болезни и инфекционных заболеваниях. К. Пирке писал: “Вакцинированный относится к вакцине, сифилитик — к возбудителю сифилиса, туберкулезный — к туберкулину, получивший сыворотку — к последней, — иначе, чем индивидуум, не встречавшийся с этими антигенами прежде. Он, однако, очень далек от состояния нечувствительности. Все, что мы можем о нем сказать — это то, что его реактивность является измененной. Для этого общего понятия измененной реактивности я предлагают выражение “аллергия” (от греч. allo — другой; ergon — действие)”.

Таким образом, уже в самом начале развития учения об аллергии были подмечены принципиальные моменты, условия возникновения измененной реактивности, которые позже стали трактоваться как стадии истинной аллергической реакции:

1. Наличие первичного контакта иммунной системы организма с аллергеном (антигеном);

2.Наличие определенного интервала времени для изменения реактивности развития иммунного ответа, который в этом контексте понимается как возникновение сенсибилизации; заканчивается образованием антител и/или цитотоксических сенсибилизированных Т-лимфоцитов;

3.Наличие повторного контакта с тем же (специфическим) аллергеном-антигеном;

4. И, наконец, развитие характерных клинических проявлений, в основе которых лежат те или другие эффекторные иммунные механизмы, о которых упоминалось в общей части настоящей книги, — т. е. развивается собственно аллергическая реакция; действие, приводящее к повреждению.

На основании изложенного выше сегодня выделяют три стадии истинной аллергической реакции.

I.                  Иммунная стадия — длится от момента первичного контакта иммунной системы с аллергеном до развития сенсибилизации.

II.               Патохимическая стадия — включается при повторном контакте иммунной системы со специфическим аллергеном и характеризуется высвобождением большого количества биологически активных веществ.

III.            Патофизиологическая стадия — характеризуется нарушением функционирования клеток и тканей организма вплоть до их повреждения под влиянием биологически активных веществ, выделенных иммунной системой во время патохимической стадии.

Можно говорить и о существовании IV стадии — клинической, которая завершает патофизиологическую и является ее клиническим проявлением.

Таким образом, следует помнить, что иммунная система организма, развивая иммунный ответ, реализуя гуморальные и клеточные реакции как защитные реакции, направленные на поддержание иммунного гомеостаза, в некоторых случаях может вызывать повреждение собственных клеток, тканей. Такие реакции, по исторически сложившейся традиции, называют аллергическими, или реакциями гиперчувствительности. Тем не менее, даже в случаях развития повреждения аллергические реакции также рассматриваются как защитные, способствующие локализации попавшего в организм аллергена и его последующего удаления из организма.

Условно все реакции гиперчувствительности в зависимости от длительности периода между началом контакта сенсибилизированного организма с антигеном и возникновением внешних (клинических) проявлений аллергической реакции делятся на три типа.

1. Аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность немедленного типа — ГНТ) — развиваются в течение 15—20 мин (или раньше).

2. Поздние (отсроченные) аллергические реакции ГНТ — развиваются в течение 4—6 ч.

3. Аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность замедленного типа — ГЗТ) — развиваются в течение 48—72 ч.

Наиболее широко в настоящее время используется классификация реакций гиперчувствительности по Джеллу и Кумбсу (1964), которая предусматривает четыре типа. В последние годы эта классификация дополнена V типом. В основе механизма реакции гиперчувствительности I, II, III и V типов лежит взаимодействие антигена с антителами; реакции гиперчувствительности IV зависят от присутствия в организме сенсибилизированных лимфоцитов, несущих на своей поверхности структуры, специфически распознающие антиген. Ниже приведена характеристика разных типов реакций гиперчувствительности.

I. Анафилактический тип реакций гиперчувствительности.

Обусловлен  образованием особого типа антител, относящихся к IgE и имеющих высокое сродство (аффинность) к тканевым базофилам (тучным клеткам) и базофилам периферической крови. Эти антитела называют еще гомоцитотропными вследствие их способности фиксироваться к клеткам того же вида животного, от которого они получены.

II. При первичном попадании аллергена в организм он захватывается антигенпредставляющими клетками (макрофагами, В-лимфоцитами, дендритными клетками) и подвергается перевариванию (процессингу). В результате переваривания под влиянием лизосомальных ферментов из аллергена образуется определенное количество пептидов, которые загружаются в пептидсвязывающие бороздки молекул главного комплекса гистосовместимости, транспортируются на поверхность антигенпредставляющих клеток и презентируются для распознавания Т-лимфоцитам-хелперам. В силу определенных причин аллергенныепептиды распознаются Т-хелперами 2-го типа, которые в момент распознавания активируются и начинают продуцировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3 и другие цитокины.

Интерлейкин-4 реализует две важные функции:

1.Под влиянием ИЛ-4 и при условии наличия костимуляционного сигнала в виде контакта двух молекул CD40L и CD40 В-лимфоцит превращается в плазматическую клетку, которая продуцирует преимущественно IgE;

2.Под влиянием ИЛ-4, ИЛ-3 усиливается пролиферация базофилов обоих типов и увеличивается на их поверхности количество рецепторов к Fc-фрагменту IgE.

Таким образом, на этом этапе иммунного ответа закладывается фундаментальная основа, отличающая аллергическую реакцию немедленного типа от всех остальных реакций гиперчувствительности: происходит “наработка” специфических IgE (гомоцитотропных антител, или реагинов) и их фиксация на тканевых базофилах и базофилах периферической крови.

Под влиянием ИЛ-5, ИЛ-3 в “боевую готовность” включаются и эозинофилы: усиливается их миграционная активность, способность продуцировать биологически активные вещества, удлиняется срок их жизни. На поверхности эозинофилов в большом количестве появляются молекулы адгезии, позволяющие эозинофилам прикрепляться к эпителию, в частности ICAM.

Эозинофилы легко выявляются в тканях благодаря яркому оранжевому цвету. Гиперэозинофилия может вызвать поражение эндокарда.

При повторном попадании специфического аллергена в организм он связывается с IgE (важно, чтобы аллерген был определенной молекулярной массы, позволяющей ему связать Fab -фрагменты двух рядом расположенных на мембране базофила (или тучной клетки) молекул IgE), что приводит к дегрануляции базофилов обоих типов с высвобождением тромбоцитактивирующего фактора, гистамина, лейкотриенов, простагландинов и др. Выделение биологически активных веществ при дегрануляции приводит к:

а) активации тромбоцитов с выделением серотонина;

б) активации комплемента с образованием анафилотоксинов — СЗа и С5а, активации гемостаза;

в) выделению гистамина и повышению проницаемости сосудов;

г) усилению сокращения гладкой (неисчерченной) мышечной ткани под влиянием лейкотриенов и простагландинов (в частности ПГТ2альфа).

Все это обеспечивает развитие острой фазы реакции, и ее клинических симптомов, которыми являются чихание, бронхоспазм, зуд и слезотечение.

Рис. 1. Связывание IgE с поверхностными антигенами мастоцитов ведет к немедленному виделению провоспалительных медиаторов

 

Медиаторы, которые высвобождаются при аллергической реакции I  типа делят на переформированные (т. е., уже имеющиеся в гранулах базофилов обоих типов) и вновь образованные под влиянием фосфолипазы А2 при расщеплении арахидоновой кислоты мембраны клеток.

Участие эозинофилов в аллергических реакциях немедленного типа характеризуется двумя функциями.

1.Из эозинофилов выделяются медиаторы, к которым относятся главный основный белок эозинофилов, катионные белки, пероксидаза, нейротоксин, тромбоцитактивирующий фактор, лейкотриены и др. Под влиянием этих медиаторов развиваются симптомы поздней фазы, которые характеризуются развитием клеточного воспаления, разрушением эпителия, гиперсекрецией слизи, сокращением бронхов.

2.Эозинофилы продуцируют ряд веществ, способствующих подавлению аллергической реакции, уменьшению последствий ее повреждающей силы:

а) гистаминазы — разрушающей гистамин;

б) арилсульфатазы — способствующей инактивации лейкотриенов;

в) фосфолипазы D — нейтрализующей тромбоцитактивирующий фактор;

г) простагландина Е — снижающего выделение гистамина.

Таким образом, аллергические реакции I типа, как и другие иммунные реакции, имеют диалектический характер в плане реализации защитного потенциала, который может принять повреждающий характер. Это связано с:

а) выделением медиаторов, обладающих деструктивным потенциалом;

б) выделением медиаторов, разрушающих функцию первых.

На первом этапе выделение медиаторов приводит к увеличению проницаемости сосудов, способствует выходу в ткани Ig, комплемента, усиливает хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов. Включение гемокоагуляционных механизмов и образование тромбов микрососудистого ложа локализует очаг проникновения аллергена в организм. Все описанное приводит к инактивации и элиминации аллергена.

На втором этапе выделение арилсульфатазы, гистаминазы, фосфолипазы D, простагландина Е2 способствует подавлению функции медиаторов, высвободившихся на первом этапе.

Степень клинических проявлений зависит от соотношения указанных механизмов. В целом патофизиологическая стадия реакции гиперчувствительности Т типа характеризуется:

1) повышением проницаемости микроциркуляторного русла:

2) выходом жидкости из сосудов;

3) развитием отека;

4) серозным воспалением;

5) усилением образования слизистых экскретов.

Клинически это проявляется бронхиальной астмой, ринитом, конъюнктивитом, крапивницей, ангионевротическом отеком Квинке, кожным зудом, диареей, увеличением количества эозинофилов в крови и в секретах

Рис. 2. Кожная реакция при контактном аллергическом дерматите

 

Заканчивая рассмотрение аллергических реакций I  типа, следует отметить, что аллергены, способствующие продукции IgE, имеют молекулярную массу в пределах 10—70 kD. Антигены (аллергены) массой менее 10 kD, если они не полимеризованы, не в состоянии связать две молекулы IgE  на поверхности базофилов и тучных клеток, а значит и не способны “включить” аллергическую реакцию. Антигены массой более 70 kD  не проникают через неповрежденные слизистые оболочки и потому не могут связываться с IgE, имеющимся на клеточных поверхностях.

Интересно, что некоторые белковые антигены могут находиться в естественных источниках одновременно с веществами, обладающими способностью усиливать продукцию IgE. Так, например, присутствующий в паразите адъювант оказывает свое стимулирующее действие на продукцию аллергенспецифического IgE, направленного против белковых антигенов данного паразита.

II. Цитотоксический тип реакций гиперчувствительности. Реализуется так же, как и I тип, гуморальными антителами, однако в качестве реактантов выступают не IgE (как при реакциях 1 типа), a IgG (кроме IgG4) и IgM. Антигенами, с которыми взаимодействуют антитела при II  типе аллергических реакций, могут быть как естественные клеточные структуры (антигенные детерминанты), например, при повреждении клеток крови, так и внеклеточные структуры, например антигены базальной мембраны почечных клубочков. Но в любом случае эти антигенные детерминанты должны приобрести аутоантигенные свойства.

Причинами приобретения клетками аутоантигенных свойств могут быть:

1) конформационные изменения антигенов клетки;

2) повреждение мембраны и появление новых “скрытых” антигенов;

3) образование комплекса антиген + гаптен.

В итоге иммунного ответа продуцируются IgG и IgM, которые, соединяясь своими F(аb)2-фрагментами с антигенами клетки, образуют иммунные комплексы. Под влиянием образования иммунных комплексов включаются три механизма:

1. Активация комплемента и реализация комплементопосредованной цитотоксичности;

2. Активация фагоцитоза;

3. Активация К-клеток и реализация антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКОЦ).

В период патохимической стадии активация комплемента сопровождается опсонизацией. активацией миграции воспалительных клеток, усилением фагоцитоза, высвобождением гистамина под влиянием СЗа, С5а, образованием кининов, разрушением мембраны клеток.

Активация нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов приводит к выделению из них лизосомальных ферментов, образованию супероксидного анион-радикала, синглетного кислорода. Все эти вещества участвуют в развитии повреждения мембраны клеток, в инициации и поддержании свободно-радикального окисления липидов клеточных мембран.

В качестве клинических примеров аллергических реакций II  типа можно привести аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный тиреоидит, аллергический лекарственный агранулоцитоз, тромбоцитопению, нефротоксический нефрит и др.

III. Иммунокомплексный тип реакций гиперчувствительности.

Характеризуется так же, как и II  цитотоксический тип участием IgG  и IgM. Но в отличие от II типа, здесь антитела взаимодействуют с растворимыми антигенами, а не с антигенами, находящимися на поверхности клеток. В результате соединения антигена и антитела образуется циркулирующий иммунный комплекс, который при его фиксации в микроциркуляторном русле приводит к активации комплемента, высвобождению лизосомальных ферментов, образованию кининов, супероксидных радикалов, высвобождению гистамина, серотонина, повреждению эндотелия и к агрегации тромбоцитов со всеми последующими событиями, приводящими к повреждению тканей.

Примером реакций III типа являются сывороточная болезнь, местные реакции по типу феномена Артюса, экзогенные аллергические альвеолиты (легкие фермера, легкие голубеводов и др.), гломерулонефрит, некоторые варианты лекарственной и пищевой аллергии, аутоиммунная патология.

Патологический потенциал иммунных комплексов при III типе аллергических реакций определяется следующими факторами:

1.Иммунный комплекс должен быть растворимым, сформированным при небольшом избытке антигена и иметь молекулярную массу -900—1000 kD;

2.В состав иммунного комплекса должны входить комплемент-активирующие IgG и IgM;

3.Иммунный комплекс должен длительно циркулировать, что наблюдается при:

а) длительном поступлении в организм антигена;

б) при нарушении выведения иммунных комплексов в результате перегрузки моноцитарно-макрофагальной системы, блокады Fc-, СЗb-и С4b-рецепторов;

4. Должна быть усилена проницаемость сосудистой стенки, что происходит под влиянием:

а) вазоактивных аминов из базофилов обоих типов и тромбоцитов;

б) лизосомальных ферментов.

При этом типе реакций в очаге воспаления вначале преобладают нейтрофилы, затем — макрофаги и, наконец, лимфоциты.

IV. Реакции гиперчувствительности замедленного типа (клеточно-опосредованная или туберкулиновая гиперчувствительность). В основе этого типа гиперчувствительности лежит взаимодействие цитотоксического (сенсибилизированного) Т-лимфоцита со специфическим антигеном, что приводит к высвобождению из Т-клетки целого набора цитокинов, опосредующих проявления замедленной гиперчувствительности.

Клеточный механизм включается при:

1. Недостаточной эффективности гуморального механизма (например, при внутриклеточном расположении возбудителя — туберкулезной палочки, бруцеллы);

2. В том случае, когда в роли антигена выступают чужеродные клетки (некоторые бактерии, простейшие, грибы, пересаженные клетки и органы), либо клетки собственных тканей, антигены которых изменены (например, включение аллергена-гаптена в белки кожи и развитие контактного дерматита).

Таким образом, в период иммунологической стадии в организме созревают цитотоксические (сенсибилизированные) Т-лимфоциты.

Во время повторного контакта с антигеном (аллергеном), в патохимической стадии цитотоксические (сенсибилизированные) Т-лимфоциты выделяют следующие цитокины:

1.Фактор, угнетающий миграцию макрофагов (МИФ, MIF), который обладает способностью усиливать фагоцитоз и участвует в образовании гранулем;

2.Фактор, стимулирующий образование эндогенных пирогенов (ИЛ-1);

3.Митогенные (ростовые) факторы (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6 и т.д.);

4.Хемотаксические факторы для каждой линии белых клеток, особенно, ИЛ-8;

5.Гранулоцитарно-моноцитарные колониестимулирующие факторы;

6.Лимфотоксины;

7.Опухоль-некротизирующий фактор;

8.Интерфероны (альфа, бета, гамма).

Выделяющиеся из сенсибилизированных Т-лимфоцитов цитокины активируют и привлекают в очаг воспаления клетки моноцитарно-макрофагального ряда.

В том случае, если действие лимфоцитов направлено против вирусов, инфицирующих клетки, или против трансплантационных антигенов, стимулированные Т-лимфоциты трансформируются в клетки, обладающие свойствами клеток-киллеров по отношению к клеткам-мишеням, несущим данный антиген. К таким реакциям относятся: аллергия, формирующаяся при некоторых инфекционных заболеваниях, реакция отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений. Ниже представлена схема аллергической реакции IV (замедленного) типа.

Таким образом, во время патофизиологической стадии повреждение клеток и тканей происходит за счет:

1.Прямого цитотоксического действия Т-лимфоцитов;

2.Цитотоксического действия Т-лимфоцитов за счет неспецифических факторов (провоспалительные цитокины, апоптоз и др.);

3. Лизосомальных ферментов и иных цитотоксических веществ (NO, оксиданты) активированных клеток моноцитарно-макрофагального ряда.

При аллергических реакциях IV типа среди клеток, инфильтрирующих очаг воспаления, преобладают макрофаги, затем Т-лимфоциты и, в последнюю очередь, нейтрофилы.

Примером гиперчувствительности замедленного типа являются аллергический контактный дерматит, реакция отторжения аллотрансплантата, туберкулез, лепра, бруцеллез, микозы, протозойные инфекции, некоторые аутоиммунные заболевания.

V. Стимулирующий тип реакций гиперчувствительности. При реализации реакций этого типа повреждения клеток не наступает, а, напротив, происходит активация функции клеток. Особенностью этих реакций является то, что в них участвуют антитела, не обладающие комплементсвязывающей активностью. Если такие антитела направлены против компонентов клеточной поверхности, участвующих в физиологической активации клетки, например, против рецепторов физиологических медиаторов, то они будут вызывать стимуляцию данного типа клеток. Например, взаимодействие антител с антигенными детерминантами, входящими в структуру рецептора тиреоидстимулирующего гормона, приводит к реакции, аналогичной действию самого гормона: к стимуляции тиреоидных клеток и продукции тиреоидного гормона. Фактически, такие антитела относятся к аутоиммунным антителам. Этот иммунный механизм лежит в основе развития болезни Грейвса — диффузного токсического зоба.

Рассмотренная классификация реакций гиперчувствительности, несмотря на то, что была предложена более 30 лет назад, позволяет составить общее представление о видах иммунологически опосредованных реакций, воздействующих на клетки и ткани; позволяет понять принципиальные различия механизмов, лежащих в их основе, а также в основе клинических проявлений; и, наконец, позволяет объяснить возможные способы лечебного контроля за течением этих реакций.

Важно учитывать, что в механизмах развития отдельных нозологических форм принимает участие, как правило, не один, а несколько типов реакций гиперчувствительности.

АЛЛЕРГЕНЫ

Аллергенами называют антигены и гаптены, способные индуцировать аллергические реакции. Аллергенными свойствами могут обладать вещества самой различной природы: от простых соединений до сложных — белковых и белково-полисахаридных комплексов.

Все аллергены делят на две большие группы:

1. Эндоаллергены, образующиеся внутри организма (ими могут быть клетки, поврежденные инфекцией, химическими, физическими и иными воздействиями);

2. Экзоаллергены — вещества, воздействующие на человека извне. В свою очередь экзоаллергены делятся на две большие группы: аллергены инфекционной и неинфекционной природы.

НЕИНФЕКЦИОННЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

К неинфекционным аллергенам относятся: пыльцевые, пищевые, бытовые, эпидермальные, инсектные, лекарственные и промышленные (Л. В. Лусс).

ПЫЛЬЦЕВЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

Это аллергены растительного происхождения. Они наиболее многочисленны: по данным литературы в настоящее время насчитывается около 100 видов пыльцевых аллергенов.

Наиболее выраженными аллергенными свойствами обладает пыльца, содержащая сапонины, простые амины, простые алкалоиды (пыльца маревых, амарантовых), эфирные масла (семейство розовых, астровых), большое количество белка (семейство бобовых, мятликовых). Наименее выражены аллергенные свойства у пыльцы растений, относящихся к классу хвойных, кипарисовых, тиссовых и сосновых.

Выделяют следующие группы пыльцевых аллергенов:

1. Злаковых: тимофеевки, ежи сборной, лисохвоста, пырея, овсяницы;

2. Культурных злаков: овса, пшеницы, ячменя, ржи, кукурузы;

3. Культивируемых растений: сахарной свеклы, клевера, щавеля, подсолнечника и т. д.;

4. Деревьев: дуба, клена, ольхи, орешника, березы, тополя, осины, сосны, ели, липы и т.д.;

5. Сорняки: одуванчик, амброзия, подорожник, крапива, полынь, лебеда;

6. Фруктовых деревьев: яблони, вишни, груши и т.д.

7. Садовых цветов: маргариток, роз, тюльпанов, нарциссов, лилий и т. д.

Установлено, что способность вызвать аллергическое заболевание ассоциируется со следующими свойствами пыльцы:

1) широкой распространенностью в регионе проживания пациента;

2) наличием в воздухе в больших количествах;

3) легкой переносимостью ветром (пыльцы трав, сорняков, деревьев и др.), т. е. легкостью и летучестью;

4) аллергенными свойствами.

Роль различных пыльцевых аллергенов в развитии аллергических заболеваний (поллинозов) в разных климатогеографических регионах неодинакова. Наиболее аллергоопасной является пыльца следующих растений:

1.Злаковые (тимофеевка, овсяница, райграс, ежи сборный, лисохвост, пырей, мятлик, плевел, полевица, овсец, овес пустой, ковыль, житняк и др.);

2.Культурных злаков (ржи, пшеницы, овса, кукурузы, проса и др.);

3.Культивируемых растений (подсолнечника, клещевина) или касторовых (бобов, горчивера, шалфея и др.);

4.Сорняки (одуванчик, подорожник, полынь, лебеда, амброзия, крапива);

5.Деревьев (березы, ольхи, орешника, дуба, тополя, ясеня и др.);

6.Фруктовых деревьев (яблони, вишни, персика, абрикоса, груши и др.);

7.Садовых цветов (гвоздики, хризантемы, нарцисса, георгина, маргаритки, календулы, розы, тюльпана, гладиолуса, лилии, астры и др.).

ПИЩЕВЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

Ими могут быть любые продукты питания или вещества, образующиеся при их переваривании, кулинарной обработке, длительном хранении. Считают, что наиболее выраженной аллергенной активностью обладают пищевые продукты белкового происхождения (животные и растительные белки). Жиры, углеводы, микроэлементы чаще вызывают ложно аллергические реакции.

К наиболее распространенным пищевым аллергенам относятся: кофе, какао, шоколад, цитрусовые, клубника, земляника, яйца, мясо животных и птиц, мед, рыба, икра, крабы, раки, молоко, морковь, свекла, томаты, гречневая крупа, злаки (рожь, пшеница, пшено, рис, кукуруза), бобовые, орехи.

Молоко. Наиболее выраженными аллергенными свойствами обладает коровье молоко. При аллергии к молоку возможны аллергические реакции и на продукты, в состав которых оно входит (например, на макаронные, кондитерские изделия и т. п.). Повышение жирности молока и процентного содержания белка увеличивает аллергенные свойства молока. Моноаллергия к молоку наблюдается редко. О перекрестных аллергических реакциях на белки коровьего и козьего молока мнения ученых противоречивы.

Яйца. В структуре пищевой аллергии реакции на яйца занимают важное место как по частоте встречаемости, так и по тяжести клинических проявлений. Аллергические реакции индуцируются яйцами различных птиц, однако, на практике, чаще всего наблюдается аллергия к куриным яйцам. Аллергенность яиц определяется белком, в состав которого входят, по крайней мере, четыре аллергена: овальбумин, овомукоид, кон-альбумин, лизоцим. Аллергические реакции могут развиваться и на продукты, в состав которых входят яйца: майонез, соусы, кондитерские изделия, некоторые макаронные изделия и т. п.

Следует помнить о возможности развития аллергических реакций при проведении прививок вакцинами, содержащими примесь тканей куриного эмбриона или различных частей плодного яйца (например, прививка против клещевого энцефалита, желтой лихорадки и др.).

Рыба и рыбные продукты. Рыба так же, как молоко и яйца, относится к наиболее распространенным и важным пищевым аллергенам, способным вызывать аллергические реакции различной степени тяжести: от местных, кожных, до тяжелого анафилактического шока со смертельным исходом.

Рыба содержит множество антигенов, обладающих выраженной аллергизирующей активностью. Многие из аллергенов рыбы термостабильны, в связи с чем часты аллергические реакции как на сырую, так и на вареную и жареную рыбу. Нередко аллергия к рыбе сочетается с повышенной чувствительностью к ракам, крабам, креветкам и продуктам, приготовленным из них. Больше других изучен аллерген, выделенный из трески. Он устойчив к нагреванию (термостабилен), к воздействию ферментов и содержится преимущественно в белом мясе рыб.

В паровом дистилляте, образующемся при варке рыбы, был обнаружен аллерген, получивший название М-антигена. К нему чувствительны 10% всех больных с аллергией к рыбным продуктам. При аллергии к М-антигену аллергическая реакция возникает не только при употреблении рыбы и рыбных продуктов, но даже при вдыхании паров, выделяющихся при их приготовлении.

Мясо. Аллергические реакции на мясо отмечаются значительно реже, чем на рыбу, что объясняется денатурацией их белков и физико-химическими изменениями, происходящими при термической обработке. Возможно развитие перекрестных аллергических реакций на мясо различных видов животных и птиц. Например, аллергическая реакция на мясо кролика может сочетаться с аллергией к куриному или иному мясу.

Следует учитывать и возможность развития перекрестных аллергических реакций на мясо животных и сывороточные препараты, полученные от этих видов животных (например, на лошадиную, бычью, противодифтерийную сыворотки, используемые с лечебной и диагностической целями).

Зерновые продукты — один из частых пищевых аллергенов растительного происхождения, аллергенность которых связана с белками, входящими в их состав (например, глутен, проламин и др.). Из белков пшеничной муки выделено до 40 аллергенов, способных вызвать аллергию у человека (альбумин, глобулин, глиадин и др.). Пшеница — один из важнейших пищевых аллергенов среди злаковых культур.

Овощи и фрукты. Аллергические реакции на фрукты могут носить перекрестный характер. Так, у больных поллинозом (аллергия  к пыльце растений) возможна аллергия на фрукты, имеющие общие аллергенные структуры с пыльцой соответствующих деревьев. Аллергия к фруктам чаще проявляется в виде непереносимости какого-то одного вида плодов, однако она может быть и поливалентной: например, непереносимость разных сортов яблок, цитрусовых, земляники и т. п. Аллергия к овощам может быть самостоятельным проявлением либо сочетаться с другими аллергическими заболеваниями. Так, у больных поллинозом часто отмечается повышенная чувствительность к моркови. Возможна аллергия одновременно к нескольким видам овощей. Большинство аллергенов, входящих в состав овощей и фруктов, термолабильны и при нагревании (кипячении) теряют свою аллергенную активность.

Бобовые, орехи и др. Ранее считалось, что аллергия к бобовым (горох, фасоль, соя и др.) встречается относительно редко. Однако в последнее время потребление этих продуктов возросло, а вследствие этого — и их значение как причины пищевой аллергии.

В странах, где широко используется в питании соя и продукты из нее (молоко, масло, мука и т. д.), аллергические реакции на сою описываются довольно часто.

Выраженными аллергенными свойствами обладают грибы, орехи. При аллергии к орехам могут развиваться тяжелые аллергические реакции и на пищевые продукты и изделия, в состав которых орехи входят даже в следовых количествах (ореховое масло, косметические средства, содержащие производное орехов, — кремы, мази, лосьоны и т. д.). Следует помнить, что при истинной аллергии к кофе и какао возможны перекрестные реакции к другим бобовым (фасоль, горох, чечевица и т. д.).

БЫТОВЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

К ним относятся аллергены домашней пыли, пера подушки, библиотечной пыли, группа материалов для изготовления мягкой мебели (морская трава и др.), аквариумный корм. Аллергены домашней пыли очень разнообразны по своему составу. Они включают вещества животного, растительного происхождения, продукты жизнедеятельности грибов, насекомых, бактерий.

Основной составной частью домашней пыли являются клещи рода Dermatophagoides. Особенно активно размножаются в октябре и в марте — апреле. По данным Института иммунологии (Россия), аллергией к домашней пыли страдают 80% больных бронхиальной астмой, 11% больных крапивницей и 46% больных аллергическим ринитом и конъюнктивитом. Клещи, находящиеся в домашней пыли, питаются чешуйками эпидермиса, плесневыми грибами, частицами пищи и другими органическими продуктами. Для их жизнедеятельности необходимы влажность в пределах 70 — 80% при температуре 20—25 °С и кислород. В 1 г домашней пыли содержится несколько тысяч особей. Важно помнить, что для развития аллергии имеют значение как живые, так и неживые клещи, а также продукты их жизнедеятельности. В организм клещи попадают ингаляционным путем (при дыхании).

ЭПИДЕРМАЛЬНЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

Эти аллергены могут входить в состав домашней пыли и иметь самостоятельное значение в развитии клинической картины аллергических заболеваний. К ним относятся: перхоть человека, лошади, свиньи; шерсть собаки, кошки, кролика, морской свинки, мыши, овцы, козы и т. д.

Особенно важен вопрос об аллергии к эпидермальным аллергенам для лиц, постоянно работающих с животными и птицами, зоотехников, работников вивария, лаборантов и научных работников, имеющих постоянный контакт с животными, и др.

Частота аллергии к домашним животным колеблется от 1 до 4% у взрослых и составляет до 11% у детей. Чаще всего встречается повышенная чувствительность к шерсти собак и кошек. Имеются данные о большей аллергизирующей активности слюны кошек и собак в сравнении с их шерстью.

Эпидермальные аллергены попадают в организм различными путями: ингаляционным, контактным (при поглаживании) и др. Развитие аллергических реакций на эпидермальные аллергены возможно не только при непосредственном контакте человека с животными, но и при соприкосновении с различными изделиями (пуховые и перовые одеяла, одежда из меха и т. д.)

ИНСЕКТНЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

Представляют собой аллергены насекомых, которые находятся в их слюне, яде и теле. Аллергическая реакция возникает при укусах перепончатокрылых, укусах двукрылых и клопов, а также при контакте с выделениями и частицами тела насекомых либо при вдыхании этих частиц.

Аллергические реакции на ужаление перепончатокрылыми насекомыми отличаются особенной тяжестью клинического течения и высокой смертностью. Считают, что аллергия к перепончатокрылым насекомым чаще всего возникает у лиц, уже имеющих какую-либо форму аллергического заболевания, например, гиперчувствительность к пыльце растений, пищевым и бытовым аллергенам.

Аллергические реакции на ужаления и укусы насекомых следует отличать от токсических реакций, которые возникают при множественных укусах, особенно в область лица и головы.

Наиболее выраженной аллергенной активностью обладает яд перепончатокрылых, что обусловлено содержанием в нем меллитина, фосфолипазы А, гиалуронидазы, апамина, кислой фосфатазы.

Яд рыжих муравьев так же, как и яд перепончатокрылых, содержит фосфолипазу А, гиалуронидазу, с которыми связана его аллергизирующая активность. После укусов рыжих муравьев развиваются истинные аллергические, псевдоаллергические и токсические реакции, которые могут проявляться как местными симптомами (отеки, зуд, крапивница, жжение, боль и др.), так и системными вплоть до анафилактического шока.

Аллергические реакции на укусы комаров составляют, по данным разных авторов, до 15% от всех случаев аллергии к насекомым. Протекают они тяжело, проявляясь крапивницей, отеком Квинке, спазмом гладкой мускулатуры бронхов (приступ удушья), аллергическим ринитом, аллергическим конъюнктивитом.

В последние годы нередки сообщения об аллергических реакциях на укусы и контакт с клопами, тараканами, амбарными клещами, жуками и многими другими насекомыми.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ. К ним относятся химические, ферментные препараты и продукты синтеза грибов. Лекарственные препараты — это, в основном, гаптены, которые становятся истинными аллергенами только при конъюгации с белком-носителем.

ПРОМЫШЛЕННЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ. Это химические и биологические загрязнения среды. Среди химических веществ аллергенами являются металлы и их соли, пестициды, синтетические полимеры. Они вызывают профессиональные аллергические заболевания.

ИНФЕКЦИОННЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ. К инфекционным аллергенам относятся аллергены бактерий, вирусов, грибов, простейших и гельминтов. Аллергические реакции, в основном, возникают при контакте с условно-патогенными и непатогенными микроорганизмами и реже — с патогенными.

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ. Ими могут быть различные составные элементы бактериальной клетки. Поскольку структура бактериальной клетки сложна и до сих пор остается неясным, какие именно вещества, входящие в ее состав, являются преимущественно аллергенами, то аллергенность отдельных компонентов бактерий у разных больных может отличаться.

ВИРУСНЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ. Аллергены вирусов вызывают аллергические реакции замедленного и немедленного типов. аллергия к вирусам выявляется внутрикожным тестированием и тестированием in vitro.

АЛЛЕРГЕНЫ ГРИБОВ. В мире огромное количество видов грибов, которые способны сенсибилизировать организм человека. Однако стандартные аллергены изготавливают только из 100 видов грибов (Л. В. Лусс, 1996).

АЛЛЕРГЕНЫ ГЕЛЬМИНТОВ. К ним относят аллергены аскарид, эхинококка, трихинелл. Наибольшей аллергенностью обладают продукты их личинок.

ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ АЛЛЕРГИИ

В основе формирования повышенной чувствительности к тем или иным веществам лежит большое количество факторов. Одним из главных факторов риска считается наследственная предрасположенность. Давно было отмечено, что при наличии атопических заболеваний у обоих родителей симптомы атопии возникают у 75% детей. В том случае, если заболевание имеется у одного из родителей, то частота возникновения атопического заболевания у детей снижается до 50%. Повышенная чувствительность у потомства может возникнуть как к тем же аллергенам, что и у родителей, так и к иным. Поэтому принципиально следует говорить о том, что наследуется не само конкретное аллергическое заболевание, а лишь предрасположенность к аллергии.

Несмотря на то, что точка зрения о существовании генетической предрасположенности к атопии общепринята, конкретные механизмы этой предрасположенности остаются неизвестными. В настоящее время с уверенностью можно считать, что семейная предрасположенность к атопии связана с полигенным наследованием, которое зависит от взаимодействия нескольких генов в разных локусах.

Полученные к настоящему времени данные позволяют говорить о существовании различных генов, наличие которых обеспечивает:

1. Способность ИС развивать первичный иммунный ответ с выработкой IgE на определенный аллерген;

2. Способность ИС “наработать” высокий уровень специфического IgE;

3. Высокую функциональную активность Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа в продукции ИЛ-4 и ИЛ-5;

4. Высокую гиперреактивность бронхов (и, по-видимому, кожи).

Полигенная природа механизма генетической предрасположенности к атопии позволяет считать, что отсутствие одного из звеньев предрасположенности уже может обеспечить отсутствие заболевания или слабую выраженность его клинических проявлений.

Генетическая предрасположенность реализуется на следующих этапах:

1. На этапе высвобождения медиаторов аллергии. Известно, что у больных при действии стандартных стимулов медиаторы аллергии высвобождаются легче, чем у практически здоровых лиц.

2. На этапе реагирования периферических “шоковых” тканей на медиаторы аллергии. Имеются убедительные данные о существовании более высокой чувствительности, в частности дыхательных путей, на ингаляцию метахолина при провокационной пробе у членов семей с предрасположенностью к аллергии по сравнению со здоровыми лицами.

Сюда же можно отнести индивидуальные особенности ферментных систем инактивировать образующиеся медиаторы и способность регуляторных систем организма поддерживать устойчивое физиологическое состояние.

3. На этапе проницаемости слизистых покровов для аллергенов. Сегодня можно считать доказанным, что состояние барьерных тканей здоровых лиц обеспечивает невозможность поступления аллергена в организм и предотвращает как развитие сенсибилизации организма, так и развитие клинических проявлений. Например, у больных атопией ингаляция аэрозоля аллергена, к которому у них не было до этого повышенной чувствительности, сопровождалась сенсибилизацией к нему аллергена. В то время как для сенсибилизации практически здоровых лиц этого было недостаточно.

Свидетельство о значении патологии барьерных тканей в формировании предрасположенности к аллергии получено при изучении механизмов абсорбции антигенов в пищевом канале. Показано, что в раннем детском возрасте повышенные количества чужеродных антигенов проникают в организм через несформировавшийся барьер пищевого канала и индуцируют предрасположенность к аллергии в раннем детском возрасте.

Кроме генетической предрасположенности, чрезвычайно важными факторами, способствующими развитию аллергии, являются факторы окружающей среды. К ним можно отнести следующие факторы:

1) количество и природу аллергенов;

2) климатогеографические условия;

3) экологическую обстановку.

По данным одного из исследований, проведенных американскими учеными, было показано, что частота лиц, страдающих бронхиальной астмой и поллинозом, колеблется от 17% на северо-западной части побережья Тихого океана, до 20% на Среднем Западе и до 25% на северо-востоке США. Оказалось, что эти различия были четко связаны с различиями в количестве пыльцевых зерен в атмосфере.

Из литературы известно, что более высокий уровень заболеваемости населения Северной Америки поллинозом по сравнению с европейскими странами связан с распространенностью в Америке сорняка амброзии. Оказалось, что у взрослых иммигрантов, не болевших ранее поллинозом и переселившихся в Северную Америку из Европы, признаки амброзийного поллиноза могут появиться впервые через 3 — 5 летних сезонов. Это свидетельствует о том, что именно повторная экспозиция аллергеном пыльцы амброзии может быть наиболее существенным и единственным этиологическим фактором возникновения заболевания у лиц с наследственной предрасположенностью.

Воздействие разнообразных внешних неаллергенных неблагоприятных факторов на воздухоносные пути облегчает возникновение и клинические проявления аллергического заболевания (бронхиальной астмы в частности). Точкой приложения действия этих факторов могут быть эпителиальные клетки. Эпидемиологические исследования показали, что периоды увеличения содержания в воздухе поллютантов (таких как N02 или SO2) совпадают с периодами обострения бронхиальной астмы, что объясняется активацией поллютантами эпителиальных клеток бронхов с образованием и секрецией из них провоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-8, опухольнекротизирующего фактора-α и др.

Частицы выхлопных газов также активируют эпителиальные клетки воздухоносных путей с высвобождением провоспалительных цитокинов. Наконец, известно, что табачный дым в концентрациях, которые определяются в помещениях курильщиков, оказывает токсическое действие на эпителиальные клетки воздухоносных путей.

В последние годы доказано важное значение в качестве факторов, способствующих развитию предрасположенности к аллергии, особенностей поведения матери в период беременности и родов. Влияние на материнский организм в период беременности курения (в том числе пассивного), алкоголя, наркотиков, лекарственных средств, инфекций, некоторых продуктов питания, психоэмоциональных стрессов создают условия, способствующие возникновению предрасположенности будущего ребенка к аллергии.

К этому можно добавить следующие факторы:

1. Особенности питания в детском возрасте, в частности, ранний перевод на искусственное вскармливание;

2. Нарушение режима питания у взрослых (нерегулярный прием пищи, нарушение соотношения между количеством пищевых продуктов, злоупотребление одним видом питания и др.);

3. Сопутствующие заболевания и уровень здоровья в целом.

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Этапы диагностики аллергических заболеваний:

1. Сбор аллергологического анамнеза;

2. Проведение клинико-лабораторного обследования;

3. Проведение кожных аллергических проб;

4. Провокационные тесты;

5. Иммунологическое обследование.

Первый этап — аллергологический анамнез. На этом этапе ставятся следующие задачи (Р. Я. Мешкова и соавт.):

1. Установление аллергической природы заболевания, нозологической формы;

2. Предположительное выявление этиологически значимого аллергена;

3. Определение факторов риска, способствующих развитию аллергического заболевания:

а) наследственной предрасположенности;

б) влияния окружающей среды;

в) климата, погоды, физических факторов, сезонности;

4. Выявление сопутствующей патологии;

5. Выявление имеющихся у больного других аллергических заболеваний;

6. Влияние бытовых факторов (скученность, домашние животные, птицы, сырость в помещении, мягкая мебель, ковры и т. д.);

7. Установление связи обострений с другими заболеваниями (органов пищеварения, эндокринной системы, центральной нервной системы);

8. Влияние профессиональных вредностей;

9. Установление связи заболевания с приемом пищи;

10. Оценка клинического эффекта от применения антиаллергических средств и (или) элиминации аллергена.

Второй этап — клинико-лабораторное обследование. Проводят осмотр больного и назначают исследование крови, мочи, носового секрета, мокроты, рентген грудной клетки, приносовых пазух, определяют наличие и степень обструкции дыхательных путей. По результатам второго этапа устанавливают:

1. Локализацию процесса (нос, глаза, кожа, бронхи, ЖКТ);

2. Нозологию (поллиноз, бронхиальная астма, дерматит);

3. Фазу заболевания (острая фаза или ремиссия).

Третий этап — проведение кожных аллергических проб. Выделяют следующие виды кожных проб (Р. Я. Мешкова и соавт.):

1. Накожные (капельные, аппликационные и др.);

2. Скарификационные;3.Тест-уколом (prik-тест);

4. Внутрикожные.

Выбор вида кожной пробы зависит от предполагаемой этиологии заболевания, степени сенсибилизации больного.Показаниями для проведения кожных проб являются данные анамнеза, указывающие на роль того или иного аллергена или группы аллергенов в генезе заболевания.

Противопоказаниями для кожного тестирования являются:

1. Острая фаза аллергического заболевания;

2. Обострение сопутствующих хронических заболеваний;

3. Острые интеркурентные инфекционные заболевания;

4. Туберкулез и вираж туберкулиновых проб;

5. Декомпенсированные состояния при болезнях сердца, печени, почек;

6. Заболевания крови, онкологические, системные и аутоиммунные заболевания;

7. Период лечения антигистаминными препаратами и мембраностабилизаторами, гормонами, бронхоспазмолитиками;

8. Судорожный синдром, нервные и психические болезни;

9. Беременность, кормление ребенка грудью, первые 2—3 дня менструального цикла;

10. Возраст до 3 лет;

11. Анафилактический шок, синдромы Лайела и Стивенса — Джонсона в анамнезе.

I. Накожные пробы. Капельная проба. Используется при высокой сенсибилизации, особенно к химическим веществам и иногда к лекарственным средствам.

Техника постановки: на обезжиренную сгибательную поверхность кожи предплечья наносят каплю аллергена и параллельно, в качестве контроля — каплю растворителя. Оценивают через 20 мин.

Аппликационная проба. Используется для диагностики профессиональной аллергии, контактных дерматитов. Техника постановки: на сгибательную поверхность кожи предплечья, предварительно обработанную 70° спиртом, накладывают марлечку, смоченную в растворе аллергена и, параллельно, марлечку с растворителем. Оценивают через 30 мин.

II. Скарификационные кожные пробы. С их помощью выявляют причинно значимый аллерген  и степень сенсибилизации к нему. Их проводят со всеми инфекционными аллергенами. Считается, что одновременно можно ставить не более 10—15 проб. Техника постановки: кожу сгибательной поверхности предплечья обрабатывают 70° спиртом, затем наносят отдельными шприцами по капле гистамина 0,01%, аллергенов и тестконтрольной жидкости на расстоянии 4—5 см друг от друга. Стерильными скарификаторами проводят отдельно через каждую каплю по 2 параллельные царапины длиной 4—5 мм и расстоянием между ними 2 мм. Детям до 5 лет можно проводить по одной царапине. Царапины проводят поверхностно, нарушая только целостность эпидермиса, не травмируя кровеносные сосуды. Через 10 мин осторожно промокают каждую каплю отдельным ватным тампоном, еще через 10 мин оценивают пробы. Обязательным условием является отрицательный результат с тестконтрольной жидкостью и положительный — с гистамином.

Оценка скарификационного теста.

Результат реакции	Местная реакция кожи
Отрицательный	Соответствует контролю
Сомнительный	Гиперемия без волдыря
Слабоположительный	Папула (волдырь) до 2—3 мм + гиперемия
Положительный средней степени	Папула (волдырь) до 5 мм + гиперемия
Резко положительный	Папула (волдырь) до 5—-10 мм + гиперемия + псевдоподии
Очень резко положительный	Папула (волдырь) более 10 мм + псевдоподии + гиперемия

При оценке скарификационного кожного тестирования следует учитывать возможность появления ложноположительной реакции:

а) на тестконтрольную жидкость при повышенной чувствительности кожных покровов к механическому воздействию, а также в случае возникновения реакции на компоненты, входящие в тестконтрольную жидкость (например, фенол);

б) на аллергены — при нарушении техники постановки кожного тестирования (глубоко) и (или) повышенной индивидуальной чувствительности кожных покровов к механическому воздействию.

Ложноотрицательные реакции возможны:

а) на гистамин — при снижении индивидуальной чувствительности к гистамину или при проведении кожного тестирования в период лечения антигистаминными или гормональными препаратами;

б) на аллергены — при отсутствии полного серийного набора аллергенов одного типа (например, домашней пыли); неправильном хранении аллергенов, нарушении техники введения аллергена (очень поверхностно), проведении кожного тестирования на фоне обострения аллергического или тяжелого соматического заболевания, приеме лекарственных средств (антигистаминных препаратов, мембраностабилизаторов, гормонов, бронхолитиков).

III. Проба тест-уколом (прик-тест). В настоящее время прик-тест является самым распространенным тестом для проведения кожных проб. Этот тест проводится специальным устройством, в который вставлена игла, что позволяет стандартизовать глубину укола, исключает раздавливание капли при уколе. Капли аллергена и контролей наносятся на обработанную кожу предплечья так же, как и при проведении скарификационного теста. Результат тестирования замеряют через 15—20 мин, регистрируют в мм (измеряется наибольший диаметр папулы прозрачной линейкой). Положительной считается реакция при диаметре 5 мм и более, сомнительной — 3 мм, гиперэргической — 15 мм и более.

IV. Внутрикожные пробы. Ставятся, главным образом, с инфекционными аллергенами (бактерий, грибов и др.). С неинфекционными аллергенами их проводят только тогда, когда аппликационные или скарификационные тесты отрицательны или сомнительны, а анамнез четко положительный. Техника постановки: кожу сгибательной поверхности предплечья или на спине обрабатывают 70° спиртом, после чего туберкулиновым или инсулиновым шприцем вводят 0,05—0,1 мл инфекционного аллергена. Вводимый внутрикожно аллерген должен быть в 10 раз меньшей концентрации, чем при скарификационном тестировании. В качестве контроля вводят внутрикожно тестконтрольную жидкость и скарификационно раствор гистамина. Результаты учитывают через 20 мин и 24-48 ч.

Оценка внутрикожной пробы.

Результат реакции	Местная реакция кожи через 20 мин	Реакция замедленного типа через 24—48 ч
Отрицательный	Соответствует контролю	Соответствует контролю
Сомнительный	Задержка рассасывания (волдыря)	Слабая гиперемия без инфильтрации
Слабоположительный	Папула (волдырь) 4—8 мм, окруженный зоной гиперемии	Гиперемия, инфильтрат диаметром 5 — 10 мм
Положительный средней степени	Папула (волдырь) 9—15 мм, окруженный зоной гиперемии	Гиперемия, инфильтрат диаметром 11 — 15 мм
Резко положительный	Папула (волдырь) 16 — 20 мм с псевдоподиями, окруженный зоной гиперемии	Гиперемия, инфильтрат диаметром 16 — 20мм
Очень резко положительный	Папула (волдырь) более 20 мм с псевдоподиями, лимфангиитом и везикулами	Гиперемия, инфильтрат диаметром более 20 мм, возможны везикулы

При проведении внутрикожных проб с неинфекционными аллергенами их вводят в объеме 0,02 мл. Внутрикожные пробы менее специфичны и довольно часто дают ложноположительные результаты; кроме того, они могут спровоцировать нежелательные осложнения, поэтому количество аллергенов при внутрикожном тестировании не должно превышать 4—5.

Четвертый этап — провокационные тесты — это достаточно достоверный метод диагностики, позволяющий достичь контакта шокового органа с аллергеном. Их используют в случае расхождения данных анамнеза и результатов кожного тестирования. В зависимости от вида аллергена и способа его введения в организм различают следующие провокационные тесты: назальный, конъюнктивальный ингаляционный, подъязычный, оральный. Противопоказания для их проведения те же, что и для кожного тестирования.

Назальный тест. Проводится с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми, бактериальными аллергенами для диагностики аллергического риносинусита, трахеита, бронхита, бронхиальной астмы в стадии ремиссии.

Ингаляционный тест. Применяется у больных с бронхиальной астмой. Основными показаниями для его проведения являются:

1) выявление этиологически значимых аллергенов;

2) оценка эффективности медикаментозного лечения;

3) выявление неспецифических факторов, вызывающих бронхоспазм;

4) определение профессиональной пригодности пациента (выявление латентного бронхоспазма).

Проводится тест с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми, бактериальными аллергенами с 4—5-летнего возраста при отрицательном результате назального теста или же несовпадении данных анамнеза с результатами кожного тестирования. Исследования проводят в фазе ремиссии в стационаре. Перед постановкой теста проводят спирографию — записывают на спирограмме характер кривой форсированной (Ф)ЖЕЛ и вычисляют ее величину за первую секунду — ФЖЕЛ1. Вычисляют также коэффициент Тиффно (отношение ФЖЕЛ к ЖЕЛ) %. У здоровых людей он составляет 70— 80%. Затем больной вдыхает через ингалятор раствор аллергена (сначала контрольный раствор), начиная с дозы минимальной концентрации, до той, которая даст заметную реакцию. Каждый раз записывают спирограмму. Если ФЖЕЛ, и коэффициент Тиффно снижаются на 20%, проба считается положительной.

Подъязычный тест. Используется для диагностики пищевой и лекарственной аллергии. Аллерген наносится на слизистую оболочку подъязычной области. При пищевой аллергии применяются натуральные продукты в разведении 1:10, при лекарственной — 1/8— 1/4 разовой дозы растворенного вещества. Тест считается положительным при появлении в подъязычной области гиперемии, отека, зуда, а также учащении пульса, высыпаниях на коже, чихании, кашле.

Эллиминационный тест. Применяется для диагностики пищевой аллергии. В качестве аллергенов используют натуральные продукты. За 2—3 дня до проведения теста из рациона пациента исключают исследуемый продукт. Затем снова вводят этот продукт в рацион, оценивая общее состояние и состояние шокового органа. Проба считается положительной при появлении реакции со стороны шокового органа в течение часа.

Лейкоцитопенический тест. Используется при пищевой, иногда, при лекарственной аллергии. В условиях элиминационной диеты (натощак или голодание) дважды в течение 1 ч определяют количество лейкоцитов в крови. Затем вводят аллерген, после чего через 30, 60 и 90 мин подсчитывают количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов снижается более чем на 1*109 в 1 л, тест считается положительным.

Провокационные тесты с аллергенами (особенно ингаляционные) могут применяться лишь в особо сложных диагностических случаях, при полной готовности к возможному развитию анафилактических осложнений, о возможном развитии которых больной должен быть уведомлен.

Пятый этап — иммуно-лабораторное обследование.

В настоящее время иммунолабораторные методы диагностики применяются довольно широко, так как они обладают рядом преимуществ:

1.                Возможностью проведения исследования в раннем детском возрасте (до 2—3 лет);

2.                 Возможностью проведения исследования в период обострения аллергического заболевания и у пациентов с высокой степенью сенсибилизации;

3.                Выявлением поливалентной сенсибилизации, когда нет возможности провести тестирование in vivo сразу со всеми предполагаемыми аллергенами, а сроки обследования ограничены;

4.                Возможностью исследования при измененной реактивности кожи (ложноположительный или ложноотрицательный результат при кожном тестировании);

5.                Безопасностью для больного, так как не вызывают дополнительной сенсибилизации;

6.                Обследованием одновременно с большим количеством лекарственных препаратов, другими химическими веществами.

С этой целью применяются:

1. Радиоаллергосорбентный тест (PACT) для определения специфических IgE-антител к различным аллергенам;

2. Метод ПРИСТ для определения концентрации общего IgE;

3. Тест Шелли;

4. Тест дегрануляции тканевых базофилов;

5. Реакция лейкоцитолиза;

6. Тест повреждения нейтрофилов;

7. Реакция торможения миграции лейкоцитов;

8. Реакция бластной трансформации лимфоцитов;

9. Метод ИФА для определения специфического IgE.

Из неспецифических методов исследования применяют определение:

1) концентрации гистамина и гистаминазы;

2) гистаминопексической активности сыворотки крови.

К современным методам исследования относится метод определения уровня триптазы — специфического протеолитического фермента тканевых базофилов, который выделяется при дегрануляции последних. Если возникает необходимость оценить иммунный статус больного, тогда используются все возможные методы иммуно-лабораторного обследования для определения количества и функции популяций и субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, концентрации иммунных комплексов, уровня иммуноглобулинов, функции моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров и т. п.

ГИСТАМИН И АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Гистамин — важнейший биогенный амин с молекулярной массой 111 D, являющийся физиологическим регулятором деятельности различных клеток и систем, включая иммунокомпетентную систему. Кроме того, гистамин является медиатором аллергических реакций немедленного типа. В 1907 г. впервые был осуществлен синтез гистамина в лабораторных условиях, а в 1910 г. гистамин был выделен из спорыньи.

В организме человека и животных основным источником гистамина является пища, в частности молоко, хлеб, мясо; обнаруживается он также в некоторых овощах и растениях (крапива, помидоры). гистамин образуется из белков пищи путем декарбоксилирования гистидина под влиянием фермента гистидиндекарбоксилазы и его кофактора пиридоксальфосфата. В 1920 г. впервые было сформулировано представление о гистамине как важнейшем медиаторе аллергии. В 1937 г. было доказано участие гистамина в аллергических реакциях у животных.

Большая часть гистамина в здоровом организме быстро разрушается. В настоящее время известно несколько путей метаболизма гистамина, основные из которых — метилирование гистаминметилтрансферазой (преимущественно в слизистой оболочке кишок, печени, моноцитах) и окислительное дезаминирование диаминооксидазой (гистаминазой) преимущественно в тканях кишок, печени, почек, кожи, плаценты, тимуса, а также эозинофилах и нейтрофилах. Остальная часть гистамина в организме здоровых людей и животных находится в связанном (инертном) состоянии.

Основное депо гистамина — базофилы обоих типов, несколько меньше его в тромбоцитах. Наибольшее содержание тканевых базофилов (тучных клеток) у человека — в легких и коже. Гистамин является составным компонентом почти всех органов, тканей, полостных жидкостей, секретов, крови; наибольшее содержание его отмечается в коже (особенно век, головы, шеи) и в легких.

Выделение гистамина из клеток, его содержащих, может быть обусловлено иммунологическими (специфическими) и неиммунологическими (неспецифическими) механизмами.

Иммунологический механизм заключается во взаимодействии Ig E (в части случаев IgG4), фиксированных на базофилах обоих типов, с антигеном (аллергеном), что приводит к дегрануляции последних и экзоцитозу (высвобождению) гистамина. Экзоцитоз гистамина — сложный биохимический процесс с включением ферментных систем. При аллергической реакции немедленного типа из тканевых базофилов выделяется 20—35% общего содержания гистамина в клетке. Высвободившийся гистамин по принципу обратной связи ингибирует дальнейшую секрецию гистамина, причем эффект ингибирования реализуется уже на начальных этапах развития анафилактической реакции. Основной регулятор этого процесса — цАМФ. Таким образом, вещества, увеличивающие содержание цАМФ, угнетают процесс высвобождения гистамина из клетки (к таким веществам относятся метилксантины, катехоламины, некоторые бактериальные токсины и др.). Неиммунологический механизм заключается в действии на базофилы обоих типов веществ — либераторов, которые сами по себе, без специфического IgE способны индуцировать процесс дегрануляции и выход гистамина. В настоящее время известно более 100 таких соединений, к которым относятся вещества самого различного происхождения (см. раздел “Лекарственная аллергия”).

Принципиально важное значение в механизме синтеза и секреции гистамина имеют:

1) содержание ионов кальция в клетках, продуцирующих гистамин;

2) проницаемость мембран клеток для этих ионов.

Таким образом, вещества, усиливающие трансмембранный переход ионов кальция и увеличивающие их содержание в клетке, могут усиливать синтез и секрецию гистамина. Интересно, что подобно кальцию могут действовать ионы стронция. Определенные вещества крови способны связываться с гистамином; это их свойство получило название гистаминопексии. Фактор, ответственный за связывание гистамина, относится к гамма-глобулинам. Гистаминопексическая активность сыворотки крови резко уменьшается при многих патологиях: аллергических заболеваниях, туберкулезе, патологии нервной системы и т.д. Часто при атопических заболеваниях белки сыворотки крови такими свойствами не обладают.

В 1966 г. Аш и Шилд доказали гетерогенность гистаминовых рецепторов и стало понятно, что эффект гистамина зависит от того, с каким рецептором он свяжется. Вначале были выделены два типа гистаминовых рецепторов — Н1 и Н2, а затем третий тип — Н3. H1-рецепторы находятся, в основном, на клетках гладкой (неисчерченной) ткани и крупных кровеносных сосудах. Их активация вызывает спазм мышечной ткани трахеи, бронхов, увеличивает сосудистую проницаемость, замедляет атриовентрикулярную проводимость, усиливает зуд. Через Н1-рецепторы реализуются провоспалительные эффекты за счет усиления выделения лизосомальных ферментов из нейтрофилов. Реализуется эффект гистамина при связывании с Н1 -рецепторами за счет увеличения уровня цАМФ. Антагонистами Н1-рецепторов являются так называемые антигистаминные препараты первого и второго поколения, о которых речь пойдет ниже.

H2-рецепторы присутствуют в различных тканях. Связывание гистамина с Н2-рецепторами стимулирует желудочную секрецию и синтез катехоламинов, расслабляет мышцы матки, увеличивает сократимость миокарда, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Противовоспалительный эффект гистамина — ингибиция выделения лизосомальных эффектов из нейтрофилов — реализуется через Н2-рецепторы. Кроме того, гистамин способен усиливать функцию Т-супрессоров, на которых имеется Н2-рецептор. Под влиянием гистамина Т-супрессоры продуцируют супрессорные факторы, например, гистамин-индуцированный супрессорный фактор. Таким образом, Т-супрессоры оказывают супрессирующее влияние на ИС, поддерживая толерантность.

Антагонистами Н2-рецепторов являются буринамид, метиламид, циметидин, ранитидин и др.

В последние годы установлено, что гистамин может синтезироваться в церебральных нервных окончаниях из гистидина. Образовавшийся гистамин связывается с Н3-рецептором, что приводит к подавлению дальнейшего высвобождения гистамина и его синтеза в центральной нервной системе. В 1942 г. был синтезирован первый антигистаминный препарат Phenbenzamine, а в 1957 г. Daniel Bovet был удостоен Нобелевской премии за синтез и исследования антигистаминных свойств целой группы препаратов, часть из которых впоследствии вошла в состав группы антигистаминных препаратов первого поколения.

В настоящее время к группе антигистаминных препаратов первого поколения относят следующие лекарственные средства:

1. Димедрол (Diphenhydramine);

2. Дименгидринат (Дедалон, Diphenhydramine theoclat);

3. Фенкарол (Quifenadine);

4. Бикарфен (Sequifenadine hydrochloride);

5.Дипразин (Пипольфен, Promethazine hydrochloride);

6. Димебон;

7. Диазолин (Mebhydrolini Napadisylas);

8. Супрастин (Chloropyramine);

9. Тавегил (Клемастин);

10. Сетастин (Лоредикс);

11. Ципрогептадин (Перитол).

Антигистаминные препараты не предотвращают дегрануляцию базофилов. Механизм действия их обусловлен тем, что они, обладая структурой, сходной со структурой гистамина, конкурируют с последним и блокируют Н1-рецепторы. Высвободившийся во время аллергической реакции гистамин лишен возможности связаться с достаточным количеством Н1-рецепторов и таким образом его эффект оказывается намного менее выраженным либо вовсе отсутствует. Клинический опыт, накопленный за годы применения антигистаминных препаратов I поколения, показал, что, помимо собственно антигистаминного эффекта, эти препараты обладают целым рядом особенностей своего действия, из которых наиболее важными оказались:

1. Кратковременность терапевтического действия (1,5—3 ч)4

2. Неполное связывание с Н1-рецепторами (~ 30%);

3. Проходимость через гематоэнцефалический барьер;

4. Тахифилаксия (привыкание к 7—12 суткам);

5. Связывание с другими рецепторами (неселективность действия) – М-холинорецепторами, альфа-адренорецепторами;

6. Стимуляция аппетита;

7. Потенцирование седативного эффекта под влиянием алкоголя и депрессантов центральной нервной системы.

Впоследствии оказалось, что особенности действия антигистаминных препаратов І поколения стали причиной целого ряда серьезных нежелательных эффектов:

1. Сонливости, чувства усталости или возбуждения, нарушения сна;

2. Нарушения координации движений, концентрации внимания;

3. Головокружения, головной боли, понижения давления, учащения пульса;

4. Сухости во рту, онемения слизистой оболочки полости рта;

5. Боли в желудке, запоров, тошноты, рвоты;

6. Кожных высыпаний;

7. Бронхоспазма, ухудшения дренажирования бронхов;

8. Нарушения зрения, мочеиспускания;

9. Увеличения массы тела;

10. Необходимости смены препарата и приема высоких доз.

На этом основании в настоящее время выработаны противопоказания к назначению Н1-блокаторов:

1. Работа, требующая психической и двигательной активности, концентрации, внимания;

2. Бронхиальная астма;

3. Глаукома;

4. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

5. Аденома предстательной железы, задержка мочеиспускания;

6. Прием успокаивающих, снотворных препаратов, ингибиторов МАО, противодиабетических средств, алкоголя, с которыми нельзя сочетать применение антигистаминных препаратов;

7. Сердечно-сосудистые заболевания, болезни почек;

8 .Риск увеличения массы тела.

Таким образом. Н1-блокаторы І поколения обладают целым рядом нежелательных эффектов, что, безусловно, ограничивает их применение. Вместе с тем, по прогнозам ученых, в ближайшем будущем они останутся на фармакологическом рынке в качестве препаратов широкого клинического применения. Этому будут способствовать следующие обстоятельства:

1. Огромный клинический опыт их использования;

2. Наличие тех побочных эффектов, которые в определенных клинических ситуациях могут стать желанными (седативный эффект);

Антигистаминные препараты ІІ поколения. Наличие указанных нежелательных эффектов у классических антагонистов гистамина стало причиной поиска новых Н1-блокаторов. В 1977 г. появился новый антигистаминный препарат, который, обладая выраженной способностью подавлять кожную аллергическую реакцию, практически не оказывал седативного эффекта. Так было положено начало выхода в клинику антигистаминных препаратов ІІ поколения:

1. Терфенадин (Талдан, Трексил, Гистадил, Бронал);

2. Лоратадин (Кларитин);

3. Астемизол (Гисманал, Гисталонг, Астемисан);

4. Цетиризин (Зиртек, Цетрин);

5. Акривастин (Семпрекс);

6. Эбастин (Кестин);

7. Азеластин (Аллергодил-назальный спрей);

8. Фексофенадин;

9. Левокабастин (Гистимет).

Особенности действия Н1-блокаторов ІІ поколения выгодно отличали их от классических Н1-блокаторов. Этими особенностями являются:

1. Высокое сродство с Н1-рецепторами;

2. Быстрое начало действия (за исключением астемизола);

3. Достаточная продолжительность действия (12—24 ч);

4. Отсутствие блокады других рецепторов;

5. Отсутствие седативного эффекта;

6. Отсутствие зависимости от приема пищи;

7. Отсутствие тахифилаксии при длительном приеме;

8. Отсутствие усиления седативного эффекта под влиянием алкоголя;

9. Возможность сочетания с депрессантами ЦНС.

Преимущества в сравнении с Н1-блокаторами І поколения определяются следующими особенностями их действия:

1.                Отсутствием седативного эффекта (возможность назначения у школьников, людей умственного труда, операторов, водителей);

2.                Отсутствием влияния на сердечно-сосудистую систему, мочевые органы, желудок, кишечник, зрение, слизистые оболочки и др.;

3.                Применением раз в сутки независимо от приема пищи;

4.                Возможностью длительного применения без снижения терапевтического эффекта;

5.                Возможностью использования по более широким терапевтическим показаниям.

Следует помнить, что в большинстве случаев обладают антигистаминной активностью не сами Н1-блокаторы второго поколения, а метаболиты, которые из них образуются (кроме цетиризина, акривастина и фексофенадина, которые метаболизму не подвергаются, а действуют самостоятельно). Этим обстоятельством объясняется вариабельность эффективности препаратов у разных лиц, что может быть связано с индивидуальными особенностями метаболизма препаратов (как врожденными, так и приобретенными).

В случае выраженного нарушения метаболизма некоторых Н1-блокаторов второго поколения в организме пациента может создаваться высокая концентрация исходного вещества с последующим развитием крайне нежелательного побочного действия: кардиотоксического эффекта.

В настоящее время известны факторы риска, способные увеличить концентрацию в крови антигистаминных препаратов второго поколения:

1. Передозировка;

2. Нарушение функции печени;

3. Злоупотребление алкоголем;

4. Прием антибиотиков (макролиды) — эритромицина, кларитромицина;

5. Прием противомикозных препаратов (назолов) — флуконазола, итроконазола, кетоконазола, никоназола.

Следует помнить и о факторах риска, способных увеличить интервал QT:

1. Электролитные нарушения (Mg, К);

2. Заболевания сердца (ишемия, миокардит, кардиомиопатия);

3. Противоаритмические препараты (хинидин, соталол, дизопирамид, кордарон);

4. Психотропные препараты (фенотиазины, трициклические и тетрациклические антидепрессанты);

5.Антибактериальные средства (макролиды, бисептол и др.);

6. Сочетанное применение антигистаминных средств, таких как терфенадин, астемизол.

Антигистаминные препараты ІІІ поколения.

В последние годы в мировую клиническую практику вошли антигистаминные препараты ІІІ поколения. Из их числа в Украине зарегистрированы Дезлоратадин (Эриус) и Фексофенадин (Телфаст).

Отличительной чертой препаратов ІІІ поколения является то. что они, помимо сугубо антигистаминных свойств, обладают также способностью подавлять воспалительный процесс.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ

Классификация побочного действия лекарственных средств

I. Токсические реакции:

1. Вследствие передозировки;

2. Связанные с замедлением метаболизма терапевтических доз лекарственных средств;

3. Обусловленные функциональной недостаточностью печени или почек;

4. Отдаленные токсические эффекты (тератогенность, канцерогенность).

II. Суперинфекции и дисбактериозы.

ІІІ. Реакции, связанные с массивным бактериолизом под действием лекарственных средств.

IV.           Реакции, обусловленные особой чувствительностью к лекарственным средствам:

1. Необычные реакции, обусловленные, вероятно, энзимопатиями;

2.Аллергические реакции;

3.Псевдоаллергические реакции.

V. Психогенные реакции.

Аллергические реакции имеют ряд важных особенностей, отличающих их от других видов нежелательных воздействий лекарственных средств. Это:

1. Отсутствие связи с фармакологическими свойствами препарата;

2. При первичном контакте с лекарственным средством аллергическая реакция не развивается, что связано с необходимостью развития сенсибилизации к нему (период иммунологической стадии);

3. При наличии сенсибилизации аллергическая реакция может развиваться в ответ даже на ничтожные количества препарата (порядка нескольких микрограммов).

Лекарственная аллергия — патологическая реакция на медикамент, в основе которой лежат иммунологические механизмы. Практически любое лекарственное средство может быть аллергеном, за исключением некоторых химических веществ, являющихся естественными составными частями биологических жидкостей (глюкоза, хлорид натрия и др.)

Большинство лекарственных средств — простые химические вещества с молекулярной массой менее 1000 D. Такого рода вещества небелковой природы являются в иммунологическом отношении, за редким исключением, неполноценными антигенами (гаптены). Таким образом, для сенсибилизирующего действия они должны превратиться в полный антиген.

В связи с этим для развития лекарственной аллергии необходимы, по меньшей мере, три этапа:

1. Образование гаптена — превращение лекарственного препарата в такую форму, которая может реагировать с белками;

2.Конъюгация образовавшегося гаптена с белком конкретного организма или другой соответствующей молекулой-носителем, в результате чего образуется полный антиген;

3.Развитие иммунной реакции организма на образовавшийся комплекс гаптен — носитель, ставший для организма чужеродным.

Большинство лекарственных средств подвергается в организме метаболическим превращениям. Это приводит к образованию соединений, которые выделяются из организма или более уже не распадаются. Если в результате биотрансформации препарата образуется вещество, которое способно соединятся с белком организма, то при этом создается предпосылка для сенсибилизации. Существует очень много доказательств большей значимости такого рода метаболических изменений для развития лекарственной аллергии, чем первичная структура препарата.

Клиническая классификация аллергических реакций на лекарственные средства

I. Системные реакции

1. Анафилактический шок.

2. Васкулиты.

3. Сывороточная болезнь.

4. Лекарственная лихорадка.

5. Аутоиммунные заболевания, индуцированные лекарственным средством.

6. Комплексные мультисистемные реакции.

II. Органные реакции

1. Кожные реакции:

а) крапивница и ангионевротический отек;

б) васкулиты;

в) фиксированная лекарственная сыпь;

г) токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла):

д) синдром Стивенсона — Джонсона;

е) мультиформная эритема;

ж) эксфолиативный дерматит;

з) эритродермия;

и) контактный дерматит;

к) фотоаллергические реакции;

л) макулопапулезная экзантема.

2. Гематологические реакции.

3. Поражения;

а) почек;

б) печени;

в) легкого;

г) сердца.

Псевдоаллергическая реакция — патологический процесс, клинически подобный истинной аллергической реакции, но не имеющий иммунологической стадии своего развития

Механизмы псевдоаллергии.

1. Гистаминовый механизм, обусловленный увеличением концентрации гистамина:

а) в результате высвобождения под влиянием различных либераторов;

б) при нарушении механизмов его инактивации, в частности, при длительном приеме противотуберкулезных препаратов, анальгетиков, антибактериальных средств;

в) при поступлении гистамина и других аминов с пищей;

г) при усиленном его образовании из гистидина, фенилаланина, тирозина кишечной микрофлорой с декарбоксилирующей активностью, например, при дисбактериозе.

2. Механизм, обусловленный нарушением активации системы комплемента.

3. Механизм, обусловленный нарушением метаболизма арахидоновой кислоты.

Факторы, способствующие развитию истинных аллергических реакций на лекарственные средства:

1. Наличие отягощенного аллергологического анамнеза;

2. Наличие сопутствующих атопических заболеваний (атопический дерматит у 50%, атопическая БА и др.);

3. Наличие заболеваний, требующих длительного и/или частого применения медикаментов;

4. Наличие сопутствующих микозов кожи, слизистых, ногтевых пластинок и др.

Факторы, способствующие развитию псевдоаллергических реакций на лекарственные средства:

1. Полипрагмазия;

2. Наличие сопутствующих заболеваний желудка и кишок, печени, нейроэндокринной системы, обменных нарушений;

3. Пероральное введение химиотерапевтических препаратов больным с язвенным, эрозивным, геморрагическим поражением желудка и кишечника;

4. Доза препарата, не соответствующая массе тела и возрасту больного;

5. Неадекватная терапия сопутствующих заболеваний, температура растворов, вводимых парентерально;

6. Одновременное введение несовместимых лекарственных средств;

7. Изменение рН среды.

Несмотря на большое количество информационного материала, касающегося диагностики лекарственной аллергии, нет ни одного метода (in vivo или in vitro), который позволил бы врачу достаточно достоверно и без всякой опасности для больного поставить этиологический диагноз лекарственной аллергии.

Тщательно собранный анамнез по-прежнему имеет важное значение. Во многих случаях он позволяет распознать аллерген с достаточной достоверностью и делает излишним применение не всегда безопасных тестов с лекарственными препаратами. Больного нужно подробно опрашивать обо всех лекарственных препаратах, которые он принимал накануне развития аллергической реакции, а также о наличии сенсибилизации.

Перед назначением любого лекарственного препарата больному нужно задать следующие вопросы, которые помогут врачу выяснить наличие факторов риска либо сенсибилизации у конкретного больного.

1. Страдает ли сам больной или его родственники каким-либо аллергическим заболеванием?

2. Получал ли ранее больной этот лекарственный препарат, не было ли у него аллергических реакций при его применении?

3. Какими препаратами больной лечился длительно и в больших дозах?

4. Не было ли обострения основного заболевания, сыпи, кожного зуда после приема лекарственных средств, если да, то каких, через какое время после начала приема?

5. Получал ли больной инъекции сывороток и вакцин?

6. Имеется ли у больного микоз кожи и ногтей (эпидермофития, трихофития)?

7. Имеется ли у больного профессиональный контакт с медикаментами?

8. Не вызывает ли обострения основного заболевания или появление аллергических симптомов контакт с животными?

9. При выявлении в анамнезе тех или иных проявлений лекарственной аллергии врач должен на лицевой стороне истории болезни красным карандашом сделать соответствующую запись.

Решение вопроса усложняется в случаях, когда реакция возникла на фоне приема двух или более препаратов, что при современной полипрагмазии встречается нередко. Возможна “скрытая” сенсибилизация (добавление антибиотика в корм сельскохозяйственным животным, некоторых веществ в тонизирующие напитки, в частности хинина и др.).

Обыкновенно даже в сомнительных случаях все лекарственные препараты отменяют. Быстрое исчезновение симптомов подтверждает предположительный диагноз, однако следует уточнить, какой именно из лекарственных препаратов является аллергеном, особенно если необходимо длительное лечение. При целенаправленных элиминационных пробах следует принимать во внимание возможность перекрестных реакций и поступления лекарственных веществ в составе комбинированных препаратов, а также в продуктах питания и вкусовых добавках. Следует учитывать, что отрицательный результат элиминационной пробы не исключает лекарственной аллергии, а также возможность развития ее в последующем, а положительный — не всегда свидетельствует об аллергической реакции. В последнем случае рекомендуется все же избегать применения данного медикамента.

Дифференциально-диагностические критерии аллергических и псевдоаллергических лекарственных реакций

Критерии	Псевдоаллергические реакции	Истинные аллергические реакции
Аллергические заболевания у родителей	Как правило, отсутствуют	Как правило, имеются
Аллергические заболевания в анамнезе	Отсутствуют; в некоторых случаях непереносимость очень многих лекарственных средств	Характерный анамнез больного аллергическим заболеванием; признаки атопии
Наличие периода сенсибилизации	Не удается установить	Установлен период сенсибилизации или имеется “скрытая” сенсибилизация
Количество препарата, вызвавшего реакцию	Чаше значительные	Не имеет значения
Особенности клинических проявлений	Похожи на проявления реакций гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и др.)	Могут протекать по любому из 4 аллергических типов
Продолжительность реакций	Кратковременно	Зависит от типа аллергической реакции (от минут до недель)
Механизм развития	Либерация медиаторов, активация комплемента, энзимопатии, снижение процесса инактивации гистамина, патология тканевых базофилов и др.	Истинные аллергические реакции с участием антител и сенсибилизированных Т-лимфоцитов
Результаты лабораторных тестов определения специфического IgE	Отрицательные	Положительны в 40—60%
Лечебно-профилактические	Терапия основного заболевания; снижение дозы или отмена	Полное прекращение контактов с причинным мероприятия препаратов аллергеном, а так же с перекрестно реагирующими лекарственными и пищевыми аллергенами

 

К наиболее тяжелым проявлениям аллергических реакций на лекарственные средства относятся токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоформная эритема (синдром Стивенса — Джонсона) (так называемые токсико-аллергические реакции). Следует отметить, что в последние годы оспаривается связь указанных синдромов с лекарственной аллергией. Высказываются предположения об их связи с бактериальными, вирусными, микоплазменными возбудителями и рядом других факторов.

Профилактика и лечение. Профилактика лекарственной аллергии — сложная проблема, для решения которой необходимы меры общего характера и индивидуальные. К первым относится борьба с полипрагмазией, которая приобрела за последние годы эпидемический характер. Сюда же следует отнести запрещение продажи лекарств без рецептов. Нежелательно использование лекарственных препаратов в качестве консервантов — ацетилсалициловой кислоты для консервации фруктов, левомицетина при заготовке крови и плазмы, пенициллина — для сохранения при дальних перевозках в жаркую погоду. К индивидуальным мерам профилактики относится, прежде всего, внимательное отношение к анамнезу больного. Многие из описанных в литературе случаев летального лекарственного анафилактического шока связаны с тем, что больного просто не спросили о том, лечился ли он назначенным препаратом, и как его переносил. Если в анамнезе есть указания на аллергическую реакцию, даже легкую (зуд, необильная крапивница, отек и зуд в месте введения), препарат следует заменить другим. При замене нужно учитывать возможность перекрестных антигенных свойств.

Общие принципы лечения при лекарственной аллергии.

1. При любых видах лекарственной аллергии необходимо отменить все лекарственные препараты. Оставляют лишь те, которые необходимы больному по жизненным показаниям.

2. Назначить голодную паузу или гипоаллергенную диету. Больному показано обильное питье (лучше — кипяченая вода). В случае необходимости — очистительная клизма, энтеросорбенты. Если кожные проявления сопровождаются общими реакциями — повышением температуры тела, ознобом, целесообразно проведение инфузионной терапии.

3. Применение антигистаминных препаратов. Если их введение не дает положительного результата, то прибегают к глюкокортикоидам в средних дозах (преднизолону). При отсутствии эффекта увеличивают дозу преднизолона или заменяют его дексаметазоном. При ангионевротическом отеке опасной локализации, угрожающей жизни (отек гортани, головного мозга, кишечника и т. д.), назначают преднизолон, дексаметазон. При развитии асфиксии — немедленная трахеотомия.

4. Посиндромная терапия основных проявлений лекарственной аллергии.

5. Обязательная запись в истории болезни о наличии лекарственной аллергии.

 

АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК

Анафилактический шок (АШ) (анафилаксия, анафилактическая реакция, системная анафилаксия) — это системная аллергическая реакция немедленного типа, возникающая в результате быстрого массивного IgE-опосредованного выделения медиаторов из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофилов периферической крови при повторном контакте организма с антигеном (аллергеном).

Вначале АШ считалась сугубо экспериментальным феноменом. Впервые ее описали P. Portier и С. Richet в 1902 году, наблюдая у собак необычную, иногда смертельную реакцию на повторное введение им экстракта из щупалец актиний; они же дали название этой реакции— “анафилаксия” (от греч. Ana — обратный и philaxis — защита). Несколько позднее, в 1905 г. русский ученый Г. П. Сахаров описал развитие подобной реакции у морских свинок при повторном введении им лошадиной сыворотки. В последующем аналогичные реакции стали описывать у людей и называть их “анафилактический шок”. Термин “анафилактоидная реакция” используют в тех случаях, когда выделение медиаторов из базофилов обоих типов не связано с образованием комплекса специфический IgE — аллерген, а обусловлено воздействием на клетки либераторов гистамина. Таким образом, можно сказать, что АШ системным проявлением анафилаксии, в основе которой лежит аллергическая реакция немедленного типа.

При вскрытии больных, умерших от АШ, обнаруживаются следующие морфологические изменения:

1. Отек верхних дыхательных путей (гортани) невоспалительного характера;

2. Бронхоспазм нижних дыхательных путей, сопровождающийся усилением секреции слизи, отеком подслизистого слоя, сосудистым застоем и эозинофильной инфильтрацией;

3. Отек легкого, иногда легочное кровотечение и ателектаз;

4. Усиление сосудистой проницаемости с выходом плазмы из сосудистого русла, расширение периферических сосудов, ишемия миокарда;

5. Увеличение печени, селезенки и стенки кишок;

6. Отек кожи (дермы) и расширение сосудов;

7. В случаях отсроченного смертельного исхода — ишемические изменения в сердце, кишках, почках и др.

У большинства умерших (70%) преобладали нарушения в органах дыхания, у части (25%)— в сердечно-сосудистой системе. Иногда (15%) на аутопсии не удавалось выявить существенных патологических нарушений; предполагают, что в этих случаях смерть наступала в результате нарушений ритма сердца.

Патофизиологические механизмы АШ в основном обусловлены физиологическими и фармакологическими эффектами быстрого и в большом количестве выделения переформированных и вновь синтезированных медиаторов из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофилов крови.

Различают два главных механизма дегрануляции большого количества тканевых базофилов (тучных клеток):

1) IgE-зависимый (истинно аллергический);

2) Независимый от IgE (псевдоаллергический);

IgE-зависимая дегрануляция инициируется специфическими аллергенами, которые, попадая в организм, связываются с молекулами IgE, фиксированными на поверхности базофилов обоих типов. Как известно, фиксация IgE происходит за счет существования на поверхности мастоцитов специального рецептора высокой аффинности к Fc фрагменту IgE (FcεRI). Ниже представлены примеры аллергенов, роль которых в развитии истинно аллергического АШ доказана.

Аллергены, роль которых в развитии истинно аллергического (IgE-зависимою) АШ доказана. Полные белковые антигены

1. Пищевые — яйца, коровье молоко, орехи, ракообразные, моллюски, бобовые.

2. Яды — пчелы, осы и др.

3. Вакцины — коревая, гриппозная, столбнячная

4. Гормоны — инсулин, кортикотропин, тиротропин

5. Антисыворотки — лошадиная, антитимоцитарная, антилимфоцитарный глобулин, против ядов

6. Ферменты — стрептокиназа, хемопапаины

7. Латекс – хирургические перчатки, эндотрахеальные трубки

8. Аллергенные экстракты — домашняя пыль, перхоть животных, пыльца трав

Гаптены

1. Антибиотики — пенициллин, цефалоспорины, мышечные релаксанты

2. Витамины — тиамин

3. Цитостатики — цисплатин, циклофосфамид, цитозин арабинозид

4. Опиаты

Полисахариды

1. Декстран

2. Железосодержащий декстран

3. Полигемин

Клинически АШ характеризуется быстро развивающимися генерализованными реакциями, включающими зуд, крапивницу, ангионевротический отек (особенно отек гортани), артериальную гипотензию, свистящее дыхание и бронхоспазм, тошноту, рвоту, боль в животе, понос, сокращения матки и/или нарушения функции сердца, включая аритмию. Такие клинические проявления могут быть моносимптомными или в различных комбинациях и обычно развиваются сразу же после воздействия раздражителя.

Однако, следует помнить о возможности возникновения признаков и симптомов АШ спустя 30—60 мин. после воздействия, а в некоторых случаях — более чем через час. Проявления АШ могут быть затяжными и по-разному реагируют на лечение. Иногда течение АШ имеет двухфазный характер. При такой ситуации ранние симптомы либо спонтанно, либо после лечения исчезают, однако могут вновь появиться несколько часов спустя. Обычно тяжесть АШ зависит от дозы раздражителя, однако описаны случаи развития тяжелых реакций после воздействия ничтожных количеств аллергена у высоко чувствительных людей (анафилактоидные реакции зависят от системного воздействия провоцирующих агентов, количество которых при этом значительно большее, чем то, которое способно вызвать анафилаксию).

Для определения природы клинической картины, проведения дифференциальной диагностики и идентификации специфической причины АШ чрезвычайно важен правильно собранный анамнез.

С самого начала контакта с больным необходимо решить по крайней мере два вопроса:

1) обусловлена ли клиническая картина именно анафилактической реакцией или какой-то другой?

2) существует ли причинно-следственная взаимосвязь между реакцией и идентифицируемым агентом? Поскольку большинство анафилактических реакций возникает сразу же после контакта с аллергеном, анамнез должен концентрироваться на установлении возможных причинных агентов, воздействовавших на больного непосредственно перед реакцией. Может оказаться полезной информация от членов семьи, друзей, других лиц, что особенно важно в случае потери сознания больным при реакции.

Важна информация от медицинского персонала, лечившего больного, включая документацию явных клинических проявлений реакции, дыхания, пульса и температуры, проводимого лечения и ответа на него. Необходимо обращать внимание на каждый эпизод анафилаксии у больных с рецидивами.

Анафилактические реакции могут варьировать от умеренных до тяжелых. Обычно они появляются спустя несколько минут после воздействия причинного агента и прогрессируют взрывоподобно. Как правило, к первичным признакам относятся чувство надвигающего рока, генерализированного тепла или прилива крови к лицу со звоном в ушах или зудом кожи, особенно ладоней рук и/или подошв, а также губ и области половых органов. Жалобы на комок, напряженность в горле, хриплый голос или затруднения при глотании, дыхательный стридор, сжатие в груди.

Свистящее или сокращенное дыхание должны насторожить медперсонал относительно возможного наличия критического состояния больного, требующего немедленного оказания неотложной помощи для лечения АШ.

К другим проявлениям анафилаксии (анафилактоидной реакции), которые требуют немедленной диагностики и соответствующего лечения, относятся кардиоваскулярные симптомы (головокружение, обморочное состояние и сильное сердцебиение), абдоминальные симптомы (вздутие живота, тошнота, рвота и тенезмы), симптомы верхних дыхательных путей (заложенность носа, ринорея и чихание).

Известно, что по частоте смертельных исходов при АШ на первом месте (74%) стоят респираторные причины, а на втором (24%) — сердечно-сосудистые.

При осмотре больного необходимо обратить внимание на следующие признаки: покраснение лица, крапивницу, опухание губ, небного язычка, языка или других областей, свистящее дыхание на выдохе и/или стридор на вдохе, цианоз и артериальную гипотензию. Особенно важным для врача является немедленная оценка состояния сердечной и дыхательной систем на предмет выявления обструкции дыхательных путей, бронхоспазма или шока.

При лабораторном обследовании специфические IgE — антитела на подозреваемый аллерген можно выявить с помощью кожных тестов и/или иммунолабораторных проб. Кожное тестирование является методом выбора в случаях АШ на яд от укусов насекомых или пенициллин (анафилактоидные реакции, по определению, возникают независимо от IgE антител, поэтому не могут быть выявлены с помощью кожных тестов или иммунолабораторных проб).

Лабораторные исследования могут помочь поставить диагноз анафилаксии или отличить ее от других заболеваний (конечно, если на это есть время). При подозрении на карциноидный синдром или феохромоцитому необходимо проверить уровень серотонина крови (5-гидро-кситриптамин), 5-оксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) мочи, катехоламинов. Если больной наблюдается вскоре после появления анафилаксии, необходимо определить содержание гистамина в плазме крови и моче (или метаболитов гистамина) либо триптазу сыворотки. Уровень гистамина в плазме крови достигает максимума на 10— 15 мин и возвращается к исходному уровню через 30—60 мин. В моче гистамин и его метаболиты остаются повышенными в течение более длительного времени и их измерение может быть более информативным. В последние годы для подтверждения анафилаксии используется метод определения уровня бета-триптазы. Бета-триптаза — это нейтральная протеаза, хранящаяся в секреторных гранулах тканевых базофилов (тучных клеток) человека и выделяемая ими при дегрануляции. В нормальной крови бета-триптаза не определяется (< 1 нг/мл). Повышенные уровни бета-триптазы в крови показывают, что происходит активация тканевых базофилов с выделением медиатора либо под влиянием IgE (и тогда это анафилаксия), либо под влиянием либераторов (и тогда это анафилактоидная реакция). Чем тяжелее клинически протекает реакция, тем больше вероятность, что уровень бета-триптазы сыворотки возрастет.

Триптаза сыворотки не повышается при некоторых анафилактоидных реакциях, не сопровождающихся активацией тканевых базофилов (например, при активации комплемента). Уровень бета-триптазы сыворотки достигает пика через 1—2 ч после начала анафилаксии, а затем снижается с периодом полураспада около 2 ч.

Повышенный уровень бета-триптазы можно использовать для дифференциации анафилаксии от других явлений с подобными клиническими характеристиками, особенно при наличии артериальной гипотензии, Наиболее информативным является определение уровня триптазы сыворотки через 1—1,5 ч после появления симптомов, но, в зависимости от максимального уровня триптазы, повышенное количество ее иногда выявляется через 6—12 ч после эпизода.

Рекомендуется следующая стратегия лечения при АШ, которая в случае необходимости может быть модифицирована:

1.                Диагностировать наличие или подозрение на наличие АШ;

2.                Положить больного в горизонтальное положение и приподнять нижние конечности;

3.                Часто проверять параметры жизненно важных функций (каждые 2—5 мин) и оставаться с больным;

4.                Вводить 0,1% раствор адреналина гидрохлорида: взрослым — 0,01мл/кг до максимальной дозы 0,2—0,5мл каждые 10—15 мин при необходимости; детям— 0,01 мл/кг до максимальной дозы 0,2—0,5 мл подкожно или внутримышечно, а если необходимо — повторять каждые 15 мин, вплоть до двух доз;

5.                Давать кислород — обычно 8—10 л/мин; более низкие концентрации могут быть достаточными у больных с хроническим обструктивным поражением легких;

6.                Поддерживать свободную проходимость дыхательных путей;

7.                Вводить антигистаминные препараты: 25—50 мг дифенгидрамина (димедрола) (детям— 1—2 мг/кг), обычно парентерально;

8.                Если АШ развился после инъекции лекарственного препарата, ввести 0,15—0,3 мл 0,1% раствора адреналина гидрохлорида в место предыдущей инъекции, чтобы ингибировать дальнейшую абсорбцию введенного препарата;

9.                При наличии неуправляемой артериальной гипотензии или персистенции бронхоспазма при оказании помощи в амбулаторных условиях больного необходимо госпитализировать;

10.           В случае артериальной гипотензии внутривенно вводить восполняющие растворы, применять сосудосуживающие средства;

11.           При лечении бронхоспазма предпочтительно применять бета2-агонист с интервалами или непрерывно; возможно применение эуфиллина внутримышечно (24% раствор 1—2 мл) либо внутривенно медленно (2,4% раствор— 10 мл);

12.           Ввести 5мг/кг гидрокортизона (или около 250 мг) внутривенно (в умеренно выраженных случаях можно дать 20 мг преднизолона орально). Основная цель— снизить риск рецидива или продления анафилактической реакции. При необходимости эти дозы можно повторять каждые 6 ч;

13.           В рефрактерных случаях, не реагирующих на адреналин, например, из-за того, что больной получал бета-адреноблокатор, рекомендуют ввести внутривенно разово 1 мг глюкагона; при необходимости можно вводить непрерывно 1—5 мг глюкагона в час;

14.           Больным, получающим бета-адреноблокатор и не реагирующим на адреналин, глюкагон, внутривенные жидкости и другую терапию, иногда назначают изопротеренол (бета-агонист с характеристиками не альфа-агониста). Следует учитывать, что изопротеренол хоть и способен преодолеть снижение сократительной способности миокарда, вызванной бета-адреноблокаторами, однако он может усилить артериальную гипотензию, вызвав периферическую вазодилатацию, а также обусловить развитие аритмии сердца и инфаркта миокарда. В связи с этим необходим контроль за деятельностью сердца;

Анафилактический шок — это состояние, потенциально угрожающее жизни, рецидив которого необходимо предупреждать всеми возможными мерами. В этом плане большое значение имеет сотрудничество аллерголога/иммунолога и самого больного. Активное вовлечение аллерголога-иммунолога в идентификацию причинного агента, обучение больного мерам предосторожности, обеспечение неотложного лечения, возможная специфическая иммунотерапия или десенсибилизация могли бы снизить заболеваемость и смертность от анафилаксии.

При первом подозрении на анафилаксию или анафилактоидные реакции следует настойчиво рекомендовать больному как можно быстрее проконсультироваться у аллерголога-иммунолога. Анафилактоидные реакции можно заподозрить при возникновении у больного впервые одного или нескольких симптомов: крапивницы, покраснения кожи, зуда и ангионевротического отека, сосудистого коллапса, затрудненного дыхания, желудочно-кишечных симптомов и нарушения работы сердца, быстро развивающихся после воздействия пускового агента, Роль аллерголога-иммунолога особенно важна в том случае, когда триггерный агент неизвестен.

Очень важно выявить причинные агенты, которыми могут быть:

1. Лекарственные средства, включая антибиотики, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, местные и общие анестетики, инсулин, протамин и прогестерон;

2. Вакцины, особенно на основе яиц;

3. Компоненты крови или биологические жидкости (например, гамма-глобулин или семенная жидкость);

4. Диагностический тестирующий материал (например, рентгено-контрастные вещества);

5. Продукты питания;

6. Укусы насекомых;

7. Латекс;

8. Аллергенные экстракты.

АНАФИЛАКТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НА ПИЩЕВЫЕ ПРОДУКТЫ

Известно, что белки, входящие в состав многих пищевых продуктов и приправ, вызывают развитие аллергии и, как следствие, могут быть причиной анафилактических реакций. Самое большое количество анафилактических реакций отмечается на арахис и другие бобовые, орехи, рыбу, крабы, устрицы, молоко и яйца, особенно у детей. Не следует считать, что в случае реакции на один вид пищи обязательно возникнет такая же реакция и на другой. Перекрестная реактивность может быть большей между продуктами и растениями, казалось бы совсем несвязанными между собой (крестовник луговой и дыни, латекс и бананы), чем между продуктами явно одного семейства (бобовые, арахис и горох). Чувствительность к латексу ассоциируется с многократной и различной пищевой чувствительностью.

Как и в других случаях, важное значение для диагностики имеет подробно собранный анамнез у больных, перенесших угрожающую жизни анафилактическую реакцию, которая, возможно, была вызвана пищей. Анамнез может быть недвусмысленным как, например, в тех случаях, когда вскоре после съеденного продукта возникают симптомы анафилаксии. У высокочувствительных больных анафилактический шок может развиться даже при вдыхании пищевых аллергенов; однако у большинства больных с анафилаксией пищевые продукты, вызвавшие реакцию, сразу могут быть и не идентифицированы. Если анафилаксия повторяется и подозревается наличие пищевой аллергии, может стать необходимым составление списка ингредиентов пищи, потребляемой перед этими явлениями, с целью поиска общих составляющих.

Анафилактические реакции на пищевые продукты, как правило, возникают сразу же после употребления пищи. Затем симптомы могут утихнуть и вновь появиться несколько часов спустя. Кроме того, возможно развитие бифазной анафилактической реакции.

Запоздалая или поздняя анафилактическая реакция на пищу наблюдается исключительно редко и может возникнуть, главным образом, из-за запоздалого опорожнения кишечника. При подозрении на пищевую аллергию очень важно учитывать дополнительные факторы, повышающие возможность развития анафилактических реакций, такие, например, как физическая нагрузка после употребления пищи. Высказано предположение, что употребление алкоголя также может повысить шанс возникновения анафилактических реакций на пищевые продукты у больных с пищевой аллергией.

С целью профилактики анафилактических реакций на пищевые продукты весьма важным является своевременное выявление у больного пищевой аллергии. В настоящее время к наиболее информативным диагностическим тестам для выявления пищевой аллергии относятся определение специфических IgE антител к пищевым аллергенам (и vitro  или с помощью кожного теста), а также, провокационные пробы на пищу. Определение in vitro с помощью RAST или EL1SA специфических IgE к пищевым аллергенам остается наиболее безопасной процедурой, которую можно применить при скрининге на пищевую аллергию. Если проводится кожный тест, необходимо тщательно готовить используемый при этом аллергенный экстракт, особенно в тех случаях, когда стандартизованные пищевые аллергенные экстракты отсутствуют. Выполнять кожный тест должен опытный врач, в отделении, оснащенном соответствующим реанимационным оборудованием и медикаментами.

В тех случаях, когда анамнез и диагностическое тестирование дают недвусмысленный ответ, в провокационной пробе нет необходимости.

Если же не удается выявить причину анафилактической реакции, а подозрение на пищевую аллергию остается, иногда приходится прибегать к проведению провокационной пробы на пищу, потому что идентификация пищевого аллергена может в будущем спасти жизнь больного.

Начинать проведение пробы рекомендуют с небольшого количества подозрительной пищи и немедленно прекратить провокацию при проявлении первых же симптомов аллергической реакции. Первой жалобой после провокации подозрительной пищей часто (но Tie всегда) является зуд тканей полости рта или тошнота. Необходимо учитывать, что даже незначительное количество пищевого аллергена может индуцировать развитие анафилактического шока.

Иногда провокационные пробы проводят с очень небольшим количеством пищи, взятым из одного какого-либо блюда, чтобы определить, была ли анафилактическая реакция связана с одним из компонентов этого конкретного блюда, или нет. Если провокационная проба проводится по отдельным продуктам, то начинать следует с наименее подозрительного продукта и постепенно переходить к более сильно подозрительным продуктами.

Чрезвычайно важным является обучение больного тому, как избежать анафилактической реакции и что делать при случайном употреблении продуктов, которые могут ее вызвать. Прежде всего, больных с пищевой аллергией следует научить правильно читать и интерпретировать маркировочные ярлыки на продуктах питания и советовать им спрашивать об пищевых ингредиентах в блюдах ресторанов.

Прием пищи в учебных заведениях представляет собой опасность для некоторых учащихся с пищевой аллергией. Если в анамнезе ребенка есть тяжелые реакции на определенные пищевые продукты, то об этом должен быть проинформирован школьный персонал.

При появлении первой аллергической реакции на пищу больным необходимо рекомендовать вести регистрацию реакций на разные виду продуктов. Больные, у которых в анамнезе была угрожающая жизни реакция на пищу, должны иметь при себе адреналин. Это касается и тех, у кого были какие-либо респираторные симптомы или снижение давления при реакции на пищу. Если адреналин предписан больному, врач должен убедить его всегда иметь при себе. Необходимо постоянно напоминать больным детям и подросткам, за которых отвечают взрослые, о необходимости соблюдать режим и схему лечения. Если анафилактическая реакция, развившаяся у ребенка в учебном заведении настолько тяжела, что требуется адреналин, больного следует срочно госпитализировать.

Рекомендуется инструктировать больных о важном значении их сообщений о любой и всех анафилактических реакциях своему врачу как можно скорее после их появления. Если точная причина таких реакций неясна, обсуждение такой реакции с врачом в тот момент, когда она еще свежа в памяти больного, может помочь выявить специфическую пищу, ставшую причиной реакции.

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

Особое место в лечении аллергологических больных, и прежде всего страдающих поллинозом, занимает специфическая иммунотерапия (СИТ). Цель ее — добиться снижения специфической чувствительности конкретного больного к конкретному причинному аллергену (или аллергенам), т. е. индуцировать у больного специфическую гипосен-сибилизацию. Это достигается введением больному (например, с поллинозом) причинного аллергена (аллергенов), начиная с малых доз с постепенным их повышением. В случае положительного эффекта больной становится невосприимчивым к воздействию этих аллергенов, и такая невосприимчивость может длиться 3—-5 лет и более.

Работа по созданию первой пыльцевой вакцины была начата в 1907 г. русским ученым А. М. Безредкой. В практической аллергологии иммунотерапия аллергенами была впервые использована в 1911 г. В России развитие методов гипосенсибилизации связано с именем академика А. Д. Адо и его школой. Всемирная организация здравоохранения рекомендует вместо терминов: специфическая гипосенсибилизация, специфическая иммунотерапия, аллерген-специфическая иммунотерапия использовать для названия метода иммунотерапии аллергических заболеваний следующие дефиниции: иммунотерапия аллергенами, специфическая вакцинация аллергии, специфическая аллерговакцинация, аллергенные вакцины или терапевтические вакцины для аллергических заболеваний (январь 1997 г. — WHO Position paper in Allergen Immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases).

Аллергенные вакцины (терапевтические вакцины для аллергических

заболеваний) представляют собой очищенные водно-солевые экстракты аллергенов или выделенные из них отдельные аллергенные компоненты. В соответствии с требованиями Комитета по стандартизации аллергенов при Международном союзе иммунологических обществ, терапевтические вакцины для аллергических заболеваний стандартизуются по своей биологической активности (международные единицы — ME). С целью контроля качества аллергенов для лечения используются международные эталоны или внутренние референс-препараты. Стандартизация аллергенной активности основана на тестах in vitro, определяющих IgE ответ, и на тестах in vivo — кожных пробах с учетом гистаминового эквивалента.

Для дозирования лечебных доз применяют единицы NOON (объем антигена, который экстрагируют из 1 мкг пыльцы), общего (TNU) или белкового азота (PNU); 1 PNU равна 0,00001мг белкового азота в 1 мл. Примерная эквивалентность 1 PNU = 2,6 TNU = 2 ед. NOON. В последние годы с целью усиления иммуногенных свойств вакцин для лечения аллергических заболеваний используют аллергены, подвергшиеся различным модифицирующим воздействиям.

Механизмы СИТ весьма сложны и в настоящее время усиленно изучаются. Показано, что под влиянием СИТ в организме происходят следующие изменения:

1. Повышение содержания аллергенспецифических блокирующих IgGl и IgG4-антител;

2. Снижение в сыворотке крови уровня аллергенспецифических IgE-антител, наблюдающееся в течение нескольких лет;

3. Уменьшение высвобождения гистамина из тканевых базофилов;

4. Повышение активности супрессорных клеток;

5. Снижение концентрации моноцитарных факторов, способствующих высвобождению гистамина;

6. Увеличение содержания клеток, продуцирующих ИЛ-12;

7. Усиление функции Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа (по продукции ИЛ-2 и гамма-ИНФ);

8. Снижение функции Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа (по продукции ИЛ-4, ИЛ-5).

СИТ действует практически на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса, оказывает тормозящее действие на клеточный и медиаторный компоненты аллергического воспаления, тормозит раннюю и позднюю фазу IgE-опосредованной аллергии. Возникающие при СИТ изменения, в том числе угнетение признаков аллергического воспаления, сохраняются на протяжении длительного времени. Преимущества СИТ обусловлены терапевтическим действием, которое распространяется на все этапы аллергического ответа; такая широта отсутствует у известных фармакологических препаратов.

Способы применения СИТ. Осуществляется СИТ препаратами аллергенов только в аллергологических кабинетах под наблюдением врача-аллерголога. В зависимости от способа введения аллергена различают подкожный, внутрикожный, аппликационный метод и метод кожных квадратов; оральную, сублингвальную, интраназальную, конъюнктивальную, ингаляционную СИТ.

В зависимости от продолжительности курсов — круглогодичную, предсезонную и сезонную СИТ.

Выбор метода (предсезонная, сезонная, круглогодичная) определяется этиологией аллергического заболевания. Круглогодичную СИТ проводят при бытовой аллергии. Инъекцию бытового аллергена делают обычно 2 раза в неделю до достижения оптимальной дозы, а затем переходят на поддерживающую терапию, при которой эту дозу аллергена вводят 1 раз в 10—14 дней в течение 3—5 лет.

Предсезонную СИТ используют преимущественно при поллинозах и всегда при аллергических реакциях на укусы насекомых. Круглогодичное введение пыльцевых аллергенов (с уменьшением дозы вводимого аллергена в период поллинации) дает более выраженный клинический эффект.

Для каждого больного после тщательной аллергодиагностики подбирается индивидуальная схема лечения. Классический метод заключается в подкожном введении вне периода обострения аллергена серийного производства, содержащего в 1мл 10 000—20 000 PNU. Начальная доза подбирается путем аллергометрического титрования. аллерген в разведении с 10-6 до 10-4 вводится в дозе 0,1—0,2—0,4—0,8 мл ежедневно или через день. Затем следуют разведения 10-3 и 10-1 в дозе 0,1—0,2—0,3—0,4—0,5—0,6—0,7—0,8—0,9 мл с интервалами 7—10 дней с последующим введением поддерживающей дозы (как правило, она составляет 1000—1500 ед.).

Существуют методы ускоренной СИТ, например:

1) краткосрочная иммунотерапия;

2) ускоренная СИТ с подкожным введением аллергена 2—3 раза в день;

3) молниеносный метод — введение всей дозы аллергена в течение 3 дней подкожно через 3 ч (равные дозы) с адреналином;

4)шок-метод — введение курсовой дозы аллергена в течение суток подкожно через 2 ч (равные дозы с адреналином).

Последние два метода в Украине не применяются; проводятся только в стационаре. Для уменьшения антигенной нагрузки на период СИТ рекомендуются мероприятия, направленные на элиминацию аллергена (очистка воздуха), исключение неспецифических раздражителей (курение активное и пассивное, раздражающие запахи и т. п.).

СИТ можно сочетать с базисной и симптоматической терапией аллергических заболеваний (антигистаминные препараты, кромогликата натрия, ингаляционные гликокортикоиды, бета2-агонисты, холинолитики, метилксантины). Лица, получающие СИТ, могут быть вакцинированы по эпидемиологическим показаниям АДС-М, АДС препаратами, противополиомиелитной вакциной через 2—4 недели после очередной дозы аллергена с последующим продолжением СИТ через 4—5 недель после вакцинации в дозе, предшествующей профилактической прививке; кожные аллергические пробы могут быть поставлены за 10—15 дней до или через 1,5—2 месяца после введения вакцинных противоинфекционных препаратов. Показания:

1) невозможность прекращения контакта больного с аллергеном;

2) четкое подтверждение роли аллергена (пыльца растений, бытовые аллергены, клещи домашней пыли, яд перепончатокрылых, грибы, бактерии);

3) подтверждение IgE-зависимого механизма сенсибилизации;

4) ограниченный спектр причинно-значимых аллергенов (не более 3);

5) возраст от 5 до 50 лет;

6) СИТ проводится при поллинозе, атопической форме бронхиальной астмы, аллергическом рините, конъюнктивите, инсектной аллергии в фазе ремиссии.

При лекарственной аллергии СИТ назначается крайне редко, в тех случаях, когда препарат жизненно необходим больному (например, инсулин при сахарном диабете). При пищевой аллергии — если исключение пищевого аллергена ведет к тяжелым последствиям (например, молоко у детей). При эпидермальной аллергии СИТ показана в тех случаях, когда исключение контакта с животным связано с изменением профессии (зоотехники, ветеринары, лаборанты и т. п.) или тяжелой психологической травмой при расставании с животным.

Ограничениями применения СИТ являются:

1) низкая индивидуальная мотивация пациента;

2) большая продолжительность аллергического заболевания (после 6 месяцев непрерывного обострения и 2 сезонов пыльцевой аллергии эффективность СИТ снижается);

3) возраст старше 50 лет;

4) значительные нарушения функций внешнего дыхания (показатели ниже 70% от должных величин);

5) клинические проявления в виде хронической крапивницы, атопического дерматита;

6) сенсибилизация к пищевым, лекарственным, химическим аллергенам;

7) одновременное использование в курсе СИТ 4 аллергенов и более.

Длительность лечения и большое число инъекций ограничивают свободу перемещения пациента в период лечения.

Противопоказания:

1)     обострение основного аллергического заболевания;

2)наличие выраженных осложнений основного аллергического процесса

(эмфизема легких, пневмосклероз);

3)легочное сердце с явлениями хронической недостаточности функции внешнего

дыхания и кровообращения;

4)беременность;

5)опухоли;

6)хронические инфекции в стадии обострения (туберкулез, бруцеллез, сифилис и

др.);

7)тяжелые заболевания внутренних органов, нервной и эндокринной систем с

нарушением их функций (например, язвенная болезнь желудка и 12-перстной

кишки, панкреатит, гепатит, цирроз печени, гломерулонефрит, декомпенсированный

сахарный диабет, облитерирующий эндартериит, рассеянный склероз);

8)психические заболевания в фазе обострения, острые инфекционные

заболевания, болезни крови.

Осложнения. Различают местные и общие побочные реакции.

Общие побочные реакции обычно связаны с нарушением правил проведения СИТ: превышением дозы вводимого АГ, проведением лечения необученным персоналом, неправильной техникой введения АГ, попаданием АГ непосредственно в сосуд, введение аллерговакцинации на фоне недиагностированной интеркуррентной инфекции, отсутствием контроля за жизненно важными показателями перед вакцинацией (артериальное давление, пульс, фоновый уровень пика экспираторного потока).

Общие побочные реакции могут быть конституциональными и системными. Системная реакция развивается через 10—-40 мин после инъекции аллергена и проявляется симптомами различной степени тяжести — от умеренно выраженных кашля, чихания, головной боли, крапивницы, отека лица до синдромной реакции со стороны шоковых органов — конъюнктивита, ринита, приступа бронхиальной астмы. Частота общих реакций колеблется от 0,1 до 21%.

Конституциональная реакция может проявляться анафилактическим шоком. Летальные случаи при правильном проведении СИТ являются казуистикой. Однако в Великобритании, где СИТ проводили врачи общей практики, а не аллергологи, с 1957 по 1986 гг. описано 26 летальных исходов вследствие СИТ. Наступление летальных исходов связано с несвоевременным началом антианафилактических мероприятий, отсутствием противошоковых средств.

Местные побочные реакции выражаются образованием на месте инъекции отека, иногда обширного, безболезненного, с явлениями легкого зуда и гиперемии. Опасности для пациента не представляют, проходят под действием антигистаминных препаратов и/или локальных глюкокортикостероидов в течение нескольких часов. Частота возникновения — 25—35% (А. Д. Адо)

Необходима тщательная регистрация местных реакций для принятия решения о повторении дозы вводимого аллергена до исчезновения местной реакции.

Профилактика осложнений СИТ предусматривает:

1.     Развитие и обеспечение хорошего взаимопонимания и сотрудничества между врачом и пациентом;

2.     Получение информированного согласия пациента на СИТ с соблюдением рационального образа жизни (отказ от употребления алкоголя, соблюдение гипоаллергенной диеты, режим труда и отдыха);

3.     Использование высокоочищенных стандартизированных и стабилизированных аллергенов без примесей балластных веществ;

4.     Постепенное увеличение дозы аллергена, повторение предыдущей дозы или снижение ее в случае появления сильной местной реакции (диаметр гиперемии более 25 мм);

5.     Уменьшение дозы на одну ступень при использовании свежеприготовленных разведений;

6.     Предупреждение внутримышечных и внутривенных инъекций (после введения иглы под кожу потянуть поршень шприца на себя, при появлении в шприце крови— вынуть иглу и сделать инъекцию в другую точку);

7.     Пребывание под наблюдением врача после инъекций не менее 20 мин (опасные для жизни тяжелые реакции развиваются, как правило, в указанном интервале времени);

8.     Перед каждой инъекцией контролировать фамилию больного, соответствие аллергена и вводимой дозы.

Использовать для СИТ следует стерильный градуированный туберкулиновый шприц.

Предвестниками генерализованной реакции при СИТ являются чихание, кашель, чувство стеснения в груди, генерализованная гиперемия, ощущение покалывания и зуда на коже.

Каждое лечебное учреждение, где проводится СИТ, должно иметь набор противошоковых средств.

Неотложная помощь при побочных реакциях:

1. Наложить жгут выше места инъекции (через 15 мин жгут ослабить);

2. Ввести в место введения аллергена 0,2 мл адреналина в разведении 1:1000 (0,01 мл/кг массы тела для детей);

3. Дать пациенту двойную дозу антигистаминного препарата;

4. Можно ввести под кожу другой руки 0,3мл адреналина в разведении 1:1000 (0,01 мл/кг массы тела для детей);

5. В случае проявлений анафилактического шока начинают вводить солевые растворы, при этом пациент должен лежать горизонтально так, чтобы его голова находилась ниже ног. Адреналин в разведении 1:100000 вводят медленно (5—10 мкг/мин). Следят за артериальным давлением, общим состоянием. Если введение жидкости с адреналином не приводит к нормализации АД, начинают осторожное введение вазопрессорных препаратов, затем вводят антигистаминные средства (например дифенгидрамин— димедрол, клемастин – тавегил — 2 мг (2 мл) и глюкокортикоиды — целестон, солу-медрол, метипред и др. в дозе эквивалентной 60—90 мг преднизолона);

6. При наличии бронхоспазма — ввести внутривенно 10 мл 2,4% раствора эуфиллина или теофиллин.

Больным, перенесшим тяжелые побочные реакции, следует оставаться под наблюдением в стационаре в течение 24 ч после нормализации состояния (более подробно об анафилактическом шоке см. специальную главу).

После любой генерализованной реакции новая доза аллергена должна быть снижена до 1/3— 1/4 предшествующей дозы, а последующее увеличение дозы должно идти с интервалом 0,03—0,05 мл.

Эффективность СИТ может быть весьма вариабельной в зависимости от:

1) вида сенсибилизации, вида и качества вводимых препаратов;

2) числа вводимых аллергенов;

3) способа введения аллергенов;

4) количества курсов лечения, их продолжительности;

5) возраста пациента, индивидуальных особенностей;

6) нозологической формы атопического заболевания.

Наибольшая эффективность достигается при проведении СИТ ядами насекомых в случае сенсибилизации к ужалению перепончатокрылыми (до 95% отличных и хороших результатов); при пыльцевой аллергии (90—80%), бытовой — (80—70%) и обусловленный микозами — (60—70%).

Эффективность СИТ может повышаться при использовании модифицированных аллергенов-аллергоидов.

На эффективность СИТ оказывает влияние число вводимых лечебных аллергенов. Наиболее высокий средний балл — 4,2 (отличный результат — 5 баллов, хороший — 4, удовлетворительный — 3, без эффекта — 2 балла) наблюдался у пациентов, которым вводился 1 аллерген, более низкий — 3,79 — когда пациенту вводилось одновременно более 5 аллергенов.

Из всех способов введения аллергенов (парентеральный, энтеральный, интраназальный, ингаляционный) преимущества имеет инъекционный способ подкожного введения АГ.

Наилучшие результаты СИТ наблюдаются как правило при достижении оптимальной суммарной концентрации антигена после трех курсов СИТ. Круглогодичное введение аллергена более эффективно, чем периодические курсы даже при сезонных формах атопии. После завершения эффективных курсов СИТ сохраняется длительная ремиссия.

Ретроспективный анализ показывает, что у почти 75% больных бронхиальной астмой с результативной СИТ не наблюдается симптомов заболевания более 20 лет, не происходит расширения спектра непереносимых аллергенов; не наблюдается трансформации легких клинических проявлений в более тяжелые (например, аллергического ринита в бронхиальную астму), уменьшается потребность в противоаллергических лекарственных препаратах, сохраняется достаточно полноценная физическая и социальная активность пациента.

 

 

 

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

Основные:

1.                 Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и алергология // учебное пособие – Здоровя – 2006. – с 888.

2.                 Клиническая иммунология: учебник. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. / Под ред. А.М. Земскова. 2008. – 432 с

3.                 Анатомия лимфоидной системы и путей оттока лимфы. Козлов В.И. и др. – Учебное пособие – 2005

4.                 Материалы web-страницы http://intranet.tdmu.edu.ua

Дополнительные:

1.                                         Основы иммунологии – Цинкернагель Р. – Учебное пособие – 2008

2.                                         Руководство по иммунологии и иммунопатологии – Васильев А.Г. – Практическое пособие – 2006