КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИХ НА ЦНС, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ФУНКЦИЮ ЖЕЛУДКА, ПЕЧЕН

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИХ НА ЦНС. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ФУНКЦИЮ ЖЕЛУДКА, ПЕЧЕНИ, ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И КИШЕЧНИКА.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ЦНС

СОДЕРЖАНИЕ

1) принципы терапии психоневрологических заболеваний

2) седативные медикаментозные средства

3) нейролептики

4) транквилизаторы

5) фармакокинетика производных бензодиазепина

6) антидепрессанты

7) фармакокинетика циклических антидепрессантов

8) психостимуляторы

9) седативные средства

10) противоконвульсивные средства

11)  средства при паркинсонизме

12) препараты, противопоказанные при болезни Паркинсона

13)  взаимодействие психотропных средств с другими медикаментами и некоторыми продуктами

14)  средства, влияющие на кровоснабжение мозга

15)  производные алкалоидов спориньи

16)  производные малого барвинка

17)  антагонисты кальция (цинаризин, флунаризин, нимодипин)

18)  метилксантины

19)  ноотропные препараты (препараты нейрометаболического действия, церебропротекторы)

20)  терапия деменций

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Лечение больных с психоневрологическими расстройствами должно быть комплексным. Оно состоит из диеты, режима, лечебной физкультуры, психотерапии, а при необходимости физио- и фармакотрапии в сочетании с базисной терапией основного заболевания.

Широко используются методы физического закалки, лечебная гимнастика, пешеходные и лыжные прогулки, плавания, гребли, коньки, двигательные игры, которые постепенно осложняют, дозированная трудовая деятельность. Психотерапия как патогенетический метод лечения играет самую важную роль при лечении психогенных соматических и психоневрологических нарушений. Психотерапия осуществляется методом гипнотерапии и в состоянии бдения, в том числе и обучение самовнушению, приемам аутогенной тренировки. Основным в лечении психогенных соматических заболеваний является устранение причины, что вызывала заболевание. Медикаментозное лечение психоневрологических расстройств имеет вспомогательное значение и должно сурово индивидуализировать.

Психотропные лекарственные средства вошли в практическую медицину более 30 лет тому назад. К лекарственным средствам этой группы относят разные по химическому строению и механизму действия препараты. Их объединяет нормализующее влияние на психические функции и поведение человека. Психотропные лекарственные средства компенсируют психовегетативные нарушения, способствуют нормализации нейроендокриних аномалий, предоставляют гипотензивный, антиаритмичний, протиблювотний, антигистаминный и противосудорожный эффекты. Таким образом, психофармакотерапия является патогенетически обоснованной при психоневрологических расстройствах и базируется на психотропном и вегетотропном действии препаратов.

К психотропным лекарственным средствам относятся: седативные средства, нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, психостимуляторы, ноотропы, а также психодизлептики (галлюциногены) и нормотимики (препараты лития, использующиеся в психиатрии для лечения психозов).

Седативные лекарственные средства

Седативное, успокоительное действие на центральную нервную систему имеют разные вещества. Различают седативные препараты с преимущественно психотропным действием (нейролептики, транквилизаторы) и седативные медицинские средства с преимущественно органотропным действием (бромид, препараты валерианы, хлоралгидрат, барбитураты в малых дозах). Причем нейролептики предоставляют сильный психоседативный эффект и применяются, главным образом, при психозах; транквилизаторы – умеренное и легкое психоседативное действие, используются в основном при неврозах, с проявлениями психической напряжения и страха. Бромид, валериана и барбитураты имеют легкое седативное действие и эффективны при астеноневротических реакциях и нарушениях сна.

Нейролептики

В настоящее время в группу нейролептиков присоединено около 500 препаратов. К ним относятся производные фенотиазину (с простой алифатичним связью – аминазин, тизерцин, пропазин; с пиперидиновим ядром – неулептил, тиоридазин; с пиперазиновим ядром – трифазин, етаперазин, френолон, мажептил), производные тиоксантена (хлорпротиксен), бутирофенону (галоперидол, трифлуперидол, дроперидол), раувольфии (резерпин), индола (карбидин), бензепина (клозапин), бензамида (сульпирид).

Механизм действия нейролептиков связан, по-видимому, с блокадой допаминергичних рецепторов лимбичної системы. Владея допамино-, адрено- и серотонинблокуючою действием, нейролептики препятствуют передачи нервных импульсов из лобовых частей на нижерасположенные структуры головного мозга. Нейролептики способны запезпечувати протиблювотну действие, подавлять центр терморегуляции, подавлять активирующее действие ретикулярной формации на спинальни рефлексы. Они предоставляют могучее антипсихотическое действие, способствуя возникновению состояния психомоторного безразличия, вызывают дисфункцию екстрапирамидної системы, уменьшая или увеличивая гиперкинезы и другие экстрапирамидальные нарушения, влияют на гипоталамо-гипофизарну регуляцию эндокринной системы с развитием ожирения, аменореи, задержки жидкости и т.д.

Нейролептики применяют при многих нервно-психических и соматических заболеваниях: острых психозах, разных видах шизофрении, белой лихорадке и других психических расстройствах.

Самым известным представителем фенотиазинов является хлорпромазин (аминазин, ларгактил), который блокирует рецепторы допамину в гипоталамусе и ретикулярной формации, контролирует избыточную проворную и психическую активность. Здоровые люди после приема препарата часто чувствуют сонливость, апатию, более спокойно относятся к болевым ощущениям. В умеренных дозах препарат контролирует мускульный спазм. Хлорпромазин может вызывать артериальную гипотонию в результате вазодилятациї. Он потенцирует действие анальгетиков, снотворных, алкоголя, владеет также слабым атропиноподобним, антигистаминным, ганглиоблокуючим и хининоподобною действием.

Хлорпромазин хорошо всасывается при приеме внутрь. Однако терапевтический эффект при психозах наступает не сразу и может продолжаться в течение нескольких месяцев после прекращения приема препарата.

Препарат используется при психозах; для потенцирования действия анальгетиков; при выраженной икоте; выраженному кожном зуде. Показанием к применению является также психомоторное возбуждение, тревога, страх.

Хлорпромазин выпускают в ампулах, капсулах, драже, каплях, свечах. При выраженном психомоторном возбуждении препарат назначают внутримышечный 2,5%-1,0-2,0 мл.

Дозирование хлорпромазину широко варьируется. Начинают лечение с назначения 25 мг препарата внутрь каждые 6 год.; можно вводить его также внутримышечный. Повышают дозы постепенно.

Другие фенотиазини сохраняют основные свойства хлорпромазину, иногда с менее выраженными побочными реакциями.

Флуфеназин (модитен) применяют при тяжелой шизофрении. Начиная с дозы 1-2 мг/сутки, постепенно ее повышают до 10-30 мг/сутки. Флуфеназин представляет интерес в связи с наличием пролонгированных форм в виде депо-препаратов (флуфеназин енатан, модитен-депо), применение которых облегчило лечение больных в амбулаторных условиях (препараты вводятся 1 раз в 2 нед.).

Тиоридазин (мелерил) применяют при острой и хронической шизофрении, психомоторном возбуждении, маниакальных психозах в дозах от 50 до 600 мг/сутки. Владеет выраженными атропиноподобними свойствами. В большой дозе может вызывать повреждение сетчатки.

Тиоридазин поддается в печенке S-окислению и N-деметилированию с образованием фармакологически активных метаболитыв. При многократном приеме препарата у немолодых больных оказываются более высокие концентрации его в плазме крови, чем у молодых.

Метофеназат (френолон) по основным фармакологическим свойствам близкий к аминазину, но отличается от него менее выраженным седативным эффектом и небольшим стимулирующим действием (не вызывает сонливости, адинамии). Выпускают его в таблетках по 5 мг, назначают в первые сутки 0,005-0,01 г, постепенно можно увеличить дозу.

Алимемазин (терален) – близкий к дипразину и аминазину. Владеет выраженным антигистаминным и седативным действием, умеренной антипсихотической активностью. Показан как успокоительный, протитривожний средство при психосоматических заболеваниях, что сопровождаются тревожным состоянием, бессонницей, навязчивой, страхами, а также при аллергических заболеваниях. Терален владеет противорвотным и противокашлевым действием. Назначают по 5-15 мг (до 25 мг) на сутки за 3-4 приема. Терален переносится хорошо. Иногда отмечаются екстрапирамидальные нарушения (тремор), вялость, адинамия, гипотермия. Редко агранулоцитоз, паркинсонизм. Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени и почек.

Перициазин (неулептил) уступает аминазину по антипсихотическому действию, владеет сильной холинолитичною активностью, выраженное протиблювотное действие. Показан при психопатии, отсутствии контакта, уменьшает агрессивность. Не вызывает вялости, заторможености. Назначают внутрь (после еды) 20-30 мг в день. По получении стойкого эффекта дозу препарата постепенно уменьшают, подбирая индивидуальную поддерживающую дозу. Возможные аллергические и экстрапирамидальные нарушения.

Этаперазин по антипсихотическому действию превосходит аминазин и применяется при психозах, резистентных к аминазину. Владеет выраженным противорвотным свойством и предотвращает икоту. Дозы постепенно повышают от 4-10 мг/сутки до 30-80 мг/сутки, в резистетних случаях она может достигать 250-300 мг/сутки.

Хлорпротиксен (труксал) не имеет каталептического действия и владеет седативою и снотворным свойством. Он используется при неврозах и психопатоподобных расстройствах. Дозы препарата варьируют от 25 до 400 мг/сутки.

Клозапин (лепонекс) владеет антипсихотической и седативною действием, не вызывает острых дискинезий, паркинсонизма. Начинают лечение с 25-100 мг препарата в сутки, повышая дозу постепенно.

Сульпирид (еглонил, догматил) по химическому строению близкий к метоклопрамиду, относится к селективным антагонистам допаминових рецепторов. Препарат применяют в сочетании с другими нейролептиками и антидепрессантами при галлюцинаторно-бредовых аффектных депрессивных состояниях, а также при психозах с вялостью, заторможенистю, анергией. Хорошо зарекомендовал себя в лечении язвенной болезни, мигрени, нарушении поведения у детей. Доза сульпириду 100-300 мг/сутки, а у детей 5 мг/кг на сутки.

Галоперидол и другие бутирофенони применяют обычно при психозах, что сопровождаются возбуждением (маниакальный психоз, острый бред). При содержании галоперидолу в таблетке 1,5 мг, а в 10 каплях раствора 1 мг его назначают как успокоительный (0,5 мг/сутки) и протиблювотний (1,5-2 мг/сутки) средство. При шизофрении и маниакальных состояниях доза может быть увеличена до 30-50 мг/сутки.

Дроперидол широко используется в кардиологической практике для так называемой нейтролептанальгезиї при лечении болевого синдрома у больных инфарктом миокарда

Пимозид предоставляет длительное равномерное действие в виде антипсихотической активности со стимулирующим свойством. Выпускают в таблетках по 1 и 4 мг. Назначают 1 раз в сутки по 2 мг.

Карбидин (производное индолу) отечественный препарат с антипсихотическим действием. Назначают внутрь или внутримышечный, начиная с 12,5 мг и доводят до 75-150 мг на сутки.

Косвенные действия нейтролептикив оказываются в виде дистонии (окуломоторний криз, дистония конечностей), акатазиї (вторичный экстрапирамидальныей эффект), врачебного паркинсонизма, медленной дискинезии, депрессии и сонливости. Фенотиазини могут вызывать нарушение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, подавление дыхательного центра. Некоторые препараты этой группы гепатотоксични, подавляют моторную функцию желудка и кишечника, секрецию поджелудочной железы, вызывают дисфункцию сфинктеров мочевого пузыря. Фенотиазини и тиоксантени проникают через плаценту и накапливаются в значительных количествах в тканях плода.

Фармакокинетика нейролептиков

Всасывание. Несмотря на высокую липофильнисть большинству соединений, много препаратов всасываются из желудочно-кишечного тракта неравномерно и непредсказуемо даже при использовании жидких врачебных форм. Возможно, это связано с наличием у многих из них антихолинергичної действию, что вызывает снижение моторики желудка и кишечника и уменьшения степени абсорбции препаратов. Их биодоступность при приеме внутрь колеблется от 30 до 60%. Введение в мышцу повышает биодоступность препаратов в 4-10 раз, скорость их поступления в системный кровоток также повышается. Так, при внутримышечном введении хлорпромазин (аминазин) появляется в крови уже через 15-30 минут. Значительно медленнее из мускульной ткани всасываются препараты пролонгированного действия. Вместе с тем, внутримышечное введение не лишает препараты от неравномерности всасывания, что, возможно, связано с местной преципитацией препаратов и/или с их действием на сосуды мышц.

Связь с белками и распределение. Нейролептики способны легко проникать в другие органы и ткани, поскольку владеют выраженной липофильнистю. Препараты проявляют высокое родство к белкам плазмы, а также к мембранам других тканей. Благодаря этому свойству препараты накапливаются в тканях мозга, легких и других хорошо перфузованих органах.

Объем распределения большинства нейролептиков очень высокий и составляет от 13 до 30 л/кг. Это означает, что препараты накапливаются в тканях и органах в концентрациях значительно более высоких, чем в плазме крови. Так, содержание хлорпромазину (аминазин) в мозге в 4-5 раз выше, чем в плазме, галоперидолу в 10 раз, а клозапину (лепонекс) в 12-50 раз превышает его концентрацию в плазме крови.

Нейролептики легко проникают через плацентный барьер и в высоких дозах могут вызывать экстрапирамидальные расстройства у новорожденных.

Допускают, что возраст оказывает определенное влияние на распределение препаратов в организме. Так, у молодых терапевтический эффект достигается меньшими дозами, чем у немолодых больных.

У одних нейролептиков определяется слабая зависимость между концентрацией в плазме и суточной дозой (хлорпромазин), для других характерная линейная корреляция между этими показателями (галоперидол, клозапин). Независимо от того, о какие препараты идет речь, их концентрации в плазме разных людей могут существенно различествовать при одной и той же дозе. Это зависит от многочисленных факторов, что определяют скорость метаболизма и объем распределения препаратов, возраста, курения, массы тела и др.

Связь концентрации нейролептиков в крови с их терапевтическим эффектом еще более сложна. Между ними нет прямой зависимости. По-видимому, антипсихотическое действие обусловлено какой-то медленно развивается адаптивной реакцией, что требует для своей реализации от нескольких дней до нескольких недель, а не простой дозо-зависимой блокадой допаминових рецепторов, которая оказывается в течение нескольких часов после приема уже первой дозы (например, повышение уровня пролактину в крови, развитие экстрапирамидальныех расстройств, что опережают антипсихотическое действие нейролептиков). Коррелятивная зависимость найдена только между максимальным содержанием препаратов в плазме крови и их периферическими эффектами (блокадой периферических адренергических и холинергичних рецепторов (пульс, размер зениц, секреция слюны, ортостатическая гипотензия и др.), какие характерные для многих нейролептических средств.

Метаболизм. Нейролептики поддаются активной биотрансформации, которая происходит не только в печенке, но и в легких, мозге, почках и кишечнике. Именно кишечным метаболизмом объясняется низкая биодоступность многих нейролептиков. Пресистемний метаболизм в кишечнике усиливается холинолитичним эффектом нейролептиков, что еще больше снижает их биодоступность.

Метаболизм нейролептиков связан со сложными биохимическими процессами, такими как окисление, деметилирування, гидроксиливрування, конъюгация с глюкуроновою кислотой и дегалогениизированням, в процессе чего образуются многочисленные активные и неактивные метаболиты. Так, хлорпромазин (аминазин) потенциально может образовывать до 168 метаболитыв, 70 из которых были найдены у человека, но только 10-12 определяются в организме в значительных количествах. Среди его активных метаболитыв нор2-хлорпромазин, владеющий Седативными свойствами и проникающий в мозг, и 7-гидроксихлорпромазин, возможно, является даже более активным антипсихотическим средством, чем сам хлорпромазин.

Тиоридазин (мелерил, сонапакс) также образует много активных и неактивных метаболитов. Имеются основания считать, что одному из них мезоридазину принадлежит основная нейролептичческая активность.

Все метаболиты галоперидола в отличие от других нейролептиков неактивные, кроме одного, который в процессе своего метаболизма может опять превращаться в галоперидол. Интересно, что метаболизм галоперидолу подчиняется циркадному ритму: он замедляется во время сна и активизируется днем.

Период полувыведения большинства классических нейролептиков составляет в среднем 20-40 год. Т1/2 галоперидолу должен свойство продлеваться с 18 год при однорозовому приеме до 70 год. и более при регулярном лечении. Пролонгированные формы нейролептиков, что есть, как правило, деконоати, пальмитати или енантати обычных препаратов и что назначаются парентеральный, имеют еще более длительные периоды полувыведения порядка 4-20 дней, что связано с замедленным всасыванием и элиминацией этих соединений. Так, если Т1/2 флуфеназину гидрохлориду составляет около 20 год., Т1/2 его депо-формы енантату ровный 2-3 дням, а депо-формы деконоату увеличивается до 18-21 дня. Соответственно этому продлевается и длительность нейролептичної действия пролонгированных форм. Она колеблется от 1,5 до 4 недель для разных препаратов.

Терапевтический эффект одной дозы большинства нейролептиков (непролонгированных форм) продолжается малейшее 24 год. Это дает возможность назначать препараты 1 раз в день.

Повышение дозы нейролептика вызывает усиление клинического эффекта, что характеризуется установлением равновесного состояния на новом, более высокому уровне концентрации препарата в крови и тканях.. Длительность этого процесса ровная приблизительно 4-5 периодам полувыведения конкретного препарата. Поэтому изменение дозы чаще чем через 4-5 периодов полувыведения нецелесообразная. Например, средний Т1/2 хлорпромазину ровный 30 год, поэтому равновесная концентрация препарата при дежурном повышении его дозы установится через 5-6 дней (Т1/2 х 4 или 5), следовательно, следующее повышение дозы следует провести не раньше, чем через 5 дней.

Более точные данные о фармакокинетични свойствах нейролептиков можно было бы получить, изучая элиминацию препаратов, их метаболизм и связь с белковыми структурами непосредственно в тканях мозга. Однако к настоящему времени исследования такого рода немногочисленные и не всегда надежные.

Отмечено, что концентрация хлорпромазину и других фенотиазинив в крови снижается через несколько недель лечения. Возможно, это объясняется аутоиндукциєю, то есть способностью препаратов повышать скорость собственного метаболизма или же накоплением антихолинергичної действия фенотиазинив, которое приводит к снижению абсорбции и повышению кишечного метаболизма препаратов. На практике это может оказаться тем, что в начале лечения необходимый терапевтический эффект достигается меньшими дозами, чем при длительном лечении.

Экскреция. Большинство нейролептиков практически полностью метаболизуються в организме, поэтому екскретуються почками и желчью в основном в виде неактивных соединениях. Экскреция почками в активной форме не превышает 1-5% за исключением ремоксиприду (10-40%)

Благодаря высокому родству нейролептиков к белкам тканей, в том числе и центральных структур, а также большому объему распределения, препараты елиминуються из крови значительно быстрее, чем из центральной нервной системы. Метаболиты некоторых препаратов определяются в моче в течение нескольких месяцев после прекращения приема лекарственного средства.

Много нейролептиков екскретуються с грудным молоком, однако еще неясно, имеет ли это клинические значения.

Фармакокинетика. Хлорпромазин потенцирует эффекты алкоголя, не только фармакодинамично усиливается его седативна действие, но и фармакокинетично ингибирует алкогольдегидрогеназу.

Нейролептики снижают абсорбцию парацетамолу, леводопи, дигоксину и солей лития благодаря своему холинетичному эффекту.

Хлорпромазин ингибирует метаболизм трицикличних антидепрессантов, повышая их уровень в крови.

Антациди, активированный уголь и холестирамин при одновременном приеме снижают всасывание нейролептиков. При необходимости их совместимого приема эти препараты следует назначать за 1 год. к или через 2 год. после приема нейролептиков.

Фенитойн, фенобарбитал и карбамазепин ускоряют метаболизм нейролептиков, иногда с значительными клиническими последствиями.

Транквилизаторы

Особенную группу психотропных средств образуют транквилизаторы или анксиолитики. Механизм их действия заключается во взаимодействии с бензодиазепиновими рецепторами в лимбичний системе, ретикулярной фармации, вестибулярном аппарате и спинном мозге. Считается, что действие транквилизаторов на бензодиазепинови рецепторы приводит к увеличению активности находятся в тесной связи с ними ГАМК-ергични систем с последующим притеснением адрено- и холинергичних систем, изменению активности норадреналина и серотонина, что играет важную роль в регуляции сна, стрессовых реакций, пароксизмальних состояний.

В основе антиневротичної действия транквилизаторов лежит их способность снимать психоэмоциональное напряжение, состояние тревоги, страха.

Выделяют препараты с подавляющим седативною действием (лоразепам, феназепам, елениум, мепробамат, скутамил, амизил); так называемые дневные транквилизаторы (тазепам, транксен, медазепам, мебикар) и препараты без выраженных Седативных свойств, которые имеют стимулирующее действие (триоксазин, грандаксин, атаракс).

Транквилизаторы владеют также вегетотропным свойством, что определяет их место в лечении разных дистоний.

Препараты этой группы имеют определенное действие на сердечно-сосудистую систему. Они вызывают артериальную гипотензию, коронарную дилятацию, владеют антиаритмичними свойствами, улучшают мозговое кровообращение.

Парентеральное введение седуксену, нитра- и феназепаму используют для лечения судорожных припадков и при гиперкинезах. Много транквилизаторов имеют собственное миорелаксуючу действие, а также могут выступать как снотворные средства. К транквилизаторам относят производные: пропандиолу (мепробамат, изопротан), оксазину (триоксазин), хинуклидину (оксилидин), бензодиазепину (хлордиазепоксид, диазепам, нитразепам, оксазепам, лора-, фена- и медазепам), ГАМК (фенибут), циклооктандинив (мебикар), дифенилметану (амизил) и других химических соединений.

Самым выученным препаратом из группы транквилизаторов является мепробамат. Мепробамат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, и терапевтическая концентрация в крови (в среднем 20 мкг/мл) достигается через 2 год. Метаболизм происходит в печенке путем окисления и N-глюкуронизации. Мепробамат индуктирует микросомальни ферменты печени и тем самым включается в свой собственный метаболизм. С мочой выделяется около 10% дозы препарату.

Мепробамат применяют при неврозах и неврозоподобных состояниях, что протекают с раздражительностью, возбуждением, тревогой, аффектной напряженностью, бессонницей. Используют также при соматогенных психозах. Суточная доза для взрослых колеблется от 200 до 400 мг, хотя при необходимости может быть увеличенная в до 2 г.

Триоксазин хорошо всасывается, накапливается в печени и почках, выводится с мочой и частично желчью.

Нитразепам хорошо всасывается, имеет большой период полувыведения (табл.21.1), метаболизується в печенке, при этом возобновляется нитрогрупа с последующим разрушением кольца и элиминацией с мочой небольшого количества неактивного деривата.

Оксазепам быстро всасывается, терапевтическая концентрация его в крови достигает 1-2 мкг/мл. В печенке поддается конъюгации с глюкуроновою кислотой и в виде неактивного метаболита екскретируется с мочой. Т1/2 составляет 4-18 год.

Диазепам (сибазон, седуксен, реланиум) после приема быстро метаболизується к активному деривату нордиазепаму. Соответственно Т1/2 для этих двух веществ составляет 21-37 и 50-99 год. Терапевтическая концентрация диазепаму в крови колеблется в широких границах (10-100 нг/мл). Кроме N-деметилируванни диазепам поддается гидроксилюванню с последующим выведением неактивных и небольшого количества активных соединений с мочой.

Применяется при невротичных реакциях, неврозах, неврозоподибному синдроме, психопатии и психопатоподобных состояниях. Способствует нормализации сна. При болезни язвы назначают как успокоительное, снотворное средство. Владеет антиаритмичною и миорелаксуючою действием, уменьшает ночную секрецию желудочного сока.

Диазепам как снотворное применяют в дозе 5-10 мг/сутки, а при неврозах суточная доза колеблется от 10 до 40 мг/сутки.

Лоразепам (ативан) хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Терапевтическая концентрация в крови составляет 0,15-0,25 мкг/мл. Период полувыведения ровен 12 год. Препарат быстро превращается в печенке в неактивный глюкуронид, который выделяется с мочой в течение 5 доб..

Лоразепам используют при тех же состояниях, что и другие бензодиазепини. Для лечения неврозов применяют в дозе 1,25-2,5 мг/сутки, а при психозах до 15 мг/сутки.

Хлордиазепоксид (елениум, либриум) медленно всасывается, содержание его в крови также медленно снижается. Терапевтическая эффективная концентрация в крови составляет 1-3 мкг/мл. В печенке он поддается интенсивному метаболизму с образованием активных производных. В виде метаболитои и глюкуронидив выделяется с мочой.

Хлордиазепоксид применяется при невротичных состояниях, что сопровождаются тревогой, возбуждением, повышенной раздражительностью, бессонницей, в психиатрии при шизофрении с неврозоподибною симптоматикой и при пограничных состояниях. Дозы препарата колеблются от 5 до 40 мг/сутки. Лицам немолодого возраста хлордиизепоксид назначают в меньших дозах.

Феназепам применяют при разных неврозоподибних, психопатичных и психопатоподобных состояниях с тревогой, страхом, повышенной раздражительностью и эмоциональной лабильностью, а также при навязчивой, фобиях, ипохондриях. Средняя суточная доза 0,75-1,5 мг.

Нозепам (тазепам, оксазепам) применяют при тех же состояниях, что и хлордиазепоксид и диазепам. Суточная доза колеблется от 30 до 90 мг для взрослых.

Нитразепам (еуноктин, радедорм) в отличие от других бензодиазепинов владеет выраженным снотворным и противосудорожным действием, хотя в соответствующих дозах может применяться при психозах и неврозах. Как снотворное его применяют в дозе 5-10 мг на ночь, а лицам немолодого возраста назначают половинную дозу.

Внутримышечный как средство премедикациї нитразепам вводят перед хирургическим вмешательством.

Медазепам (рудотель, нобриум) транквилизатор без выраженного снотворного и расслаблявшего мышцы действия. Послаблює тревогу, ощущение внутренней напряженности, стимулирует автономные функции, что делает его полезным при сердцебиении, кардиалгиях, тошноте. Таблетки медазепану по 10 мг принимают 1-2 раза в сутки.

Амизил. Кроме успокоительного (транквилизуючої) действия владеет выраженным М-холинолитичною действием, уменьшает секрецию спинномозговой жидкости, угнетает кашлевой рефлекс. В связи с этим его применяют при астенических, невротичных реакциях, при заболеваниях, что сопровождаются спазмом гладкой мускулатуры ( язвенная болезнь, холецистит, спастический колит) в сочетании с ваготонией. Амизил послаблює явления паркинсонизма, вызванные приемом резерпину, аминазину, дроперидолу, галоперидолу.

Амизил принимают внутрь после пройому еды по 0,0005-0,001 (0,5-1 мг) 2-3 раза в день. Косвенные действия обусловлены, главным образом, его холинолитичною (атропиноподибною) действием: сухость в роте, расширения зеницы и др. При передозуванни возникает двигательное и психическое возбуждение, судороги, галлюцинации.

Тацитин (бензоктамингидрохлорид) транквилизатор. Показания: страх, напряжение, возбудимость нервной системы. Положительно влияет на нарушение вегетативной нервной системы. Таблетки по 10 мг назначают 2-3 раза в сутки.

Инсидон (опипрамолдигидрохлорид, прамолан) тимолептик успокаивает, повышает настроение, стабилизирует вегетативные реакции. Седативные й эффект предшествует повышению настроения. Действие его может наступить в течение 2 тиж. Применяют 50-100 мг на сутки.

Триоксазин относится к умеренным транквилизаторам и применяется при неврозах с адинамией, вялостью, заторможенистю в дозах от 300 до 900 мг, хотя доза может быть увеличена в до 1,2-1,8 г.

Гидроксизин (атаракс) относится к небензодиазепиновихм Седативные х средствам с анксиолитичною активностью, используется для лечения тревожных состояний в дозах от 25 до 100 мг/сутки. Не следует применять у больных с острой формой порфириї и с осторожностью у водителей транспорта.

Транквилизаторы нашли широкое применение как в психиатрии, так и в других областях медицины. Их применяют для лечения в’ялопротикаючої шизофрении, разных форм эпилепсии, в том числе для покупного эпилептического статуса (седуксен, феназепам). При эпилептическом припадке вводят седуксен в вену или в мышцу. При наличии простых и сложных абсансив показано применение еуноктину (нитразепаму) внутрь в дозе до 20-30 мг/сутки. Особенно эффективный еуноктин у детей, страдающих эпилепсией. Состояния, что характеризуются психоэмоциональным напряжением (неврозы, невротичное и психопатичное развитие личности, психопатии в стадии декомпенсации, неврозоподибни состояния при разных соматических заболеваниях и т.д.), также требуют назначения транквилизаторов.

Выбор препарата и его дозы определяются характером заболевания, тяжелым основных клинических проявлений и особенностями действия отдельных транквилизаторов. При тяжелых расстройствах с фобиями, тревожным состоянием, расстройством вегетативной регуляции показано применение феназепаму, седуксену, елениуму в максимальной дозе, в том числе парентеральный. При умеренно выраженных нарушениях возможно применение тех же препаратов, но в середньотерапевтичних дозах или мебикару, инсидону. В легких случаях ограничиваются назначением тазепаму, триоксазину, рудотеля, мепробамату, оксилидону. Длительность применения препаратов разная и при отмене их, особенно бензодиазепинов, следует помнить о возможности возникновения синдрома отмены. Транквилизаторы сурово противопоказанные в первые 3 мес. беременности, при тяжелых заболеваниях печени и почек, миастении, у работников транспорта, диспетчеров. Амизил противопоказанный при глаукоме и аденоме простаты. Транквилизаторы можно соединять с любыми препаратами, кроме ингибиторов МАО, однако нужно помнить, что они могут усиливать и послаблювати действие других лекарств.

Фармакокинетика производных бензодиазепину

В настоящее время в мире синтезировано более двух тысяч бензодиазепинов, однако в клинической практике используется значительно меньшее их количество .

Большинство бензодиазепинов имеет качтвеннее одинаковые фармакодинамични характеристики, но отличается по выраженности свойств и по фармакокинетици, что и определяет разные сферы их терапевтического применения.

Всасывание. Все бензодиазепини относятся к высоколипофильних соединениям. Однако их липофильнисть варьирует более чем в 50 раз и зависит от полярности и электроотрицательной разных веществ. Благодаря высокой липофильности бензодиазепини практически полностью всасываются при приеме внутрь. Скорость всасывания бензодиазепинов в известной степени коррелирует с длительностью их действия.

Время достижения максимальной концентрации в плазме варьирует от 0,5 до 8 ч для разных бензодиазепинов.

Показано, что антациди могут снижать скорость, но не степень абсорбции диазепаму и хлордиазепоксиду. Равновесная концентрация, что возникает при длительном приеме этих средств, при этом не меняется.

При внутримышечном введении бензодиазепини всасываются медленнее, чем при приеме внутрь, и не создают высоких пиковых концентраций в крови. Это необходимое учитывать при лечении острых состояний тревоги, при выходе из алкогольного опьянения, а также в других случаях, когда необходимый быстрый Седативные й эффект. Исключение составляют лоразепам и мидазолам, которые при внутримышечном введении всасываются быстро и обеспечивают надежные концентрации в крови.

Некоторые бензодиазепини после всасывания из кишечника попадают в печень и частично екскретуються желчью в кишечник, где опять всасываются, образовывая дополнительный круг печеночно-кишечной циркуляции (так, возможно, объясняется вторичное повышение концентрации диазепаму в крови через 6 год. после внутривенного его введения).

Связь с белками и распределение. Бензодиазепини и их метаболиты активно связываются с белками плазмы. Степень з’єднаннь значительно коррелирует с растворимостью препаратов в жирах и варьирует от 70% для алпразоламу (ксанокс) до 95-99% для диазепаму (седуксен, реланиум).

После внутривенного введения или после приема внутрь скоровсмоктуючих препаратов наблюдается быстрое проникновение бензодиазепинов в мозговую ткань и другие хорошо перфузийни органы. Показано, что концентрация бензодиазепинов в спинномозговой жидкости приблизительно ровная концентрации свободного препарата в плазме крови. После этого начинается фаза перераспределения в худшее перфузийни ткани, а именно в мышцы и жировую ткань. Процесс перераспределения более жиророзчинних соединений происходит быстрее. Скорость перераспределения иногда в большей степени определяет длительность психотропных эффектов, чем скорость биотрансформации.

Объем распределения бензодиазепинов достаточно высокий. При назначении немолодым больным этот показатель в некоторых из них еще больше повышается.

Бензодиазепини проникают через плацентный барьер и могут секретуватися грудным молоком.

Фармакокинетика большинству бензодиазепинов удовлетворительно описывается двухкамерной моделью. Трехкамерная модель еще более точна, особенно для препаратов с высокой липофильнистю.

Метаболизм. Бензодиазепини активно метаболизуються несколькими разными ферментными системами печени. Исключением является хлоразепат, празепам и флюразепам, первичный метаболизм которых происходит в тонкой кишке. Что образовались в кишечнике активные метаболиты этих препаратов поддаются в печенке повторному метаболизму с последующим изменением состава метаболитыв.

Метаболизм бензодиазепинов проходит в три этапа. На первых двух образуются активные метаболиты, а третий связанный с инактивациєю. Первый этап протекает достаточно быстро, второй занимает около 40-50 ч, а третий продолжается 6-12 год. В процессе метаболизма у многих препаратов образуются одинаковые промежуточные соединения, некоторые из которых нашли применения как самостоятельные препараты.

Активные метаболиты, как правило, имеют другие фармакокинетичнчни характеристики по сравнению с начальным препаратом, в том числе и разную скорость биотрансформации. Поэтому длительность терапевтического эффекта определяется Т1/2 активных метаболитыв, а не T1/2 начального препарата. Так, например Т1/2 флюразепаму (долман) составляет в плазме 2-3 год., а его наиболее активного метаболиту N-дезалкилфлюразепаму 50 год. и более. Т1/2 хлордиазепоксиду (елениум) ровный в среднем 10 год, празепаму в среднем 1,3 год., хлоразепату (транксен) 30-60 год., диазепаму (седуксен) 20-50 год.. Все перечисленные препараты имеют общий активный метаболит дезметилдиазепам (нордиазепам). Его Т1/2 ровный 96 год. и в равновесном состоянии концентрация дезметилдиазепаму может превышать концентрацию сначала принятого препарата. Этим объясняется часто наблюдаемый эффект последействия при прекращении длительного приема некоторых препаратов, например, диазепаму (седуксену, реланиуму) .

Оксазепам (тазепам) и темазепам (нормисон) не образуют довгодиючих метаболитыв и по большей части екскретуються в виде глюкуронидив. Они имеют относительно короткий Т1/2 от 5 до 20 год., что и определяет длительность их седативної действия. Аналогичным образом, то есть без образования довгодиючих метаболитыв, происходит биотрансформация лоразепаму (ативану), триазоламу (гальциону), алпразоламу (ксанансу), мидазоламу и некоторых других препаратов.

Возраст оказывает влияние на некоторые фармакокинетични характеристики бензодиазепинов. Так, в старых Т1/2 хлордиазепоксиду (елениуму) и диазепаму (седуксену) на 60% дольше, чем у молодых. Это оказывается в повышении частоты и выраженности токсичных эффектов со стороны ЦНС у немолодых больных. Однако общий клиренс этих препаратов у немолодых не меняется, поскольку удлинение Т1/2 уравновешивается повышением объема распределения, наблюдаемым в этом возрасте. Элиминация оксазепаму (тазепаму) с возрастом не меняется.

При циррозе печени снижается клиренс бензодиазепинов, имеют выраженный печеночный метаболизм (хлордиазепоксид, диазепам), а клиренс препаратов, что не поддаются значительным изменениям в печенке, не меняется (оксазепам, лоразепам). Последние препараты более безопасные для больных циррозом печени.

Сами бензодиазепини не предоставляют практически значимого влияния на синтез печеночных микросомальних ферментов, поэтому их длительный прием не убыстряет метаболизма других соединений, а также и своего собственного.

Спиронолактон (верошпирон) и фенобарбитал способны стимулировать метаболизм бензодиазепинов. Циметидин и оральные контрацептивы ингибируют метаболизм хлордиазепоксиду (елениуму), диазепаму (седуксену), хлоразепату (транксена), флюразепама (долмона), а также уменьшают скорость метаболизма темазепаму (нормисону), оксазепаму (тазепаму), лоразепаму (ативану) и некоторых других. Этанол, изониазид и фенитоїн (дифенин) слабо ингибируют метаболизм бензодиазепинов. В значительно меньшей степени влияние перечисленных препаратов, что ингибирует, выраженный у немолодых больных и в больных с хроническими заболеваниях печенке. Однако из неясных причин Т1/2 темазепаму у немолодых женщин оказался дольше, чем у молодых людей или мужчин того же возраста. Известные случаи интоксикации фенитоїном при одновременном приеме диазепаму (седуксену), что, возможно, объясняется снижением скорости печеночного метаболизма, которая ограничена пропускной способностью микросомальних ферментов.

Экскреция почками. Большинство бензодиазепинов екскретуються почками в виде неактивных продуктов метаболизма (глюкуронидив). Их экскреция в неизмененном виде составляет менее 1% за очень редким исключением. Поэтому даже в конечной стадии хронической почечной недостаточности Т1/2 большинства препаратов не увеличивается. Коррекция доз бензодиазепинов нужна в основном у больных с поражением печени при снижении общего клиренса препаратов.

Через выраженную связь с белками плазмы бензодиазепини практически не диализируются. Большинство препаратов способный секретуватися в грудное молоко, достигая при этом 1/10 от их концентрации в плазме матери.

Антидепрессанты

Антидепрессанты объединяют большую группу лекарств, основным свойством которых является устранение депрессивного состояния. К антидепрессантам относят ингибиторы МАО: гидразинови (ипразид, ниаламид) и негидразинови производные (индопан и т.д.), 4- и 3-циклические соединения (миансерин, имипрамин, амитриптилин, азафен, пиразидол), вторичные амины (дезипрамин). Выделяют также группу антидепрессантов II поколения (номифензил, тразадон и т.д.) и препараты лития.

Самыми выученными и безопасными являются трициклични соединения. Механизм действия трицикличних антидепрессантов связан с блокадой зворотногозахоплення норадреналина пресинаптичними нервными окончаниями, в результате чего содержание норадреналина в синаптичних щелях увеличивается. В местах накопления норадреналина (разные структуры головного мозга, а также сердце и легкие, селезенка и другие органы) повышается активность адренергической передачи нервных импульсов, происходит возбуждение центральных и периферических a- и b-адренорецепторов. Аналогичное действие 3-циклических антидепрессантов наблюдается относительно дофамину и серотонину. Препараты этой группы блокируют центральные и периферические M-холинорецептори, предоставляя атропиноподибну действие.

Ингибиторы МАО – ниаламид блокируют моноаминооксидазу, что вызывает окислительное дезаминування и инактивацию моноаминив (норадреналина, дофамину, серотонину) с накоплением этих аминив в структурах головного мозга. Некоторые антидепрессанты соединяют в себе действие ингибиторов МАО и 4- и 3-циклических соединений. Общим свойством всех антидепрессантов является тимолептическое действие: влияние на аффектную сферу с улучшением настроения и общего психического состояния.

Мелипрамин (имизин, антидеприн, имипрамин) относится к сильным антидепрессантам с сопутствующим стимулирующим действием.

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, достигает максимальной концентрации в крови через 1-2 год., после внутримышечного введения через 30-60 хв.. Накапливается в печенке, почках, головном мозге. Хорошо проникает через гематоенцефаличний барьер. Связь с белком 76-95%. Активно метаболизується в печенке, екскретируется с мочой. Период полувыведения 9-20 год..

Показания. Мелипрамин применяют при депрессивных состояниях разной этиологии: астено-депрессивных состояниях, эндогенной депрессии у больных маниакально-депрессивным психозом, реактивной депрессии, депрессивных состояниях при психопатиях, неврозах, а также при энурезе.

Антидепресивна действие развивается постепенно, через 1-2 недели. Уменьшается тоска, двигательная заторможенисть, улучшается настроение, появляется бодрость, повышается психический и общий тонус организма.

При отсутствии эффекта в течение 2-3 недель препарат отменяют. Курс лечения 4-5 недель.

Косвенные действия. При повышенной чувствительности или передозуванни возможно усиление или появление бессонницы, возбуждения, тревоги, галлюцинаций, бреда. Препарат отменяют и назначают нейролептики, при бессоннице – снотворные. В ряде случаев отмечается головная боль, головокружение, тремор, потливость, онемение конечностей, парестезии, колаптоїдний состояние, зуд, аллергические реакции, лейкоцитоз, еозинофилия. В связи с холинетичною действием возможны сухость в роте, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания, тахикардия, диспептические расстройства.

Противопоказание. Острые заболевания печени, почек, кроветворных органов, сахарный диабет, сердечно-сосудистая недостаточность, нарушение проводимости сердца, инфекционные заболевания, нарушения мозгового кровообращения, глаукома, аденома предстательной железы, атония мочевого пузыря, первый триместр беременности. При виразкоаий болезни противопоказанный прием внутрь.

Амитриптилин (триптизол) также относится к препаратам с доброй биодоступностью и высоким родством к белку плазмы крови. Период полувыведения у здоровых людей составляет 24-48 год., а у больных он колеблется от 9 до 24 год.. Терапевтическая концентрация амитриптилину в крови ровная 0,04-0,16 мкг/мл. Препарат активно метаболизується в печенке, превращаясь в нор- и динитротриптилин, владея антидепресивними свойствами. Два этих метаболита, а также гидроксисполуки и N-оксиди екскретуються с мочой: за 2 тиж. этим путем выводится 80% метаболитыв.

Основным показанием к применению антидепрессантов с учетом особенностей их фармакодинамики есть депрессивные состояния. При депрессивных состояниях, что сопровождаются вялостью, заторможенистю, безынициативностью, применяют ниаламид 50-70 мг/сутки утром и днем. Терапевтический эффект пояляється обычно через 1-2 тиж. приемы. Используют ниаламид также при невралгии тройничного нерва, стенокардии. Взаимодействие ингибиторов МАО с значительным числом лекарств, а также продуктов, содержат тирамин и фенилетилен (сырой, кофе, пиво, вино, сливки), с развитием тяжелых осложнений ограничивает применение препаратов этой группы.

Имеются отличия в показаниях к применению остальных антидепрессантов. Имизин с антидепресивною действием имеет эффект при проворной и идеаторний заторможенности, инволютивной, климактерической, реактивной, алкогольной депрессии. При этом исчезает ощущение тоски, улучшается настроение, появляется бодрость, уменьшается двигательная заторможенисть. Назначают его внутрь в дозе 75-100 мг/сутки с постепенным увеличением ее до 200-250 мг/сутки. Дети к в 1 году (и пожилые люди) получают дозу 100 мг/сутки, которую увеличивают вдвое каждые 7 лет жизни. Амитриптилин назначают за теми же показами начиная с 50-75 мг/сутки.

Азафен применяют при депрессиях легкой и средней тяжелой, в том числе широко используют в амбулаторной практике в дозе 25-50 мг/сутки с постепенным увеличением ее до 150-200 мг/сутки. Азафен владеет слабым снотворным действием и лишен в отличие от имизина и амитриптилину холинолитичною активности, в связи с чем может применяться у больных с глаукомой и аденомой простаты, у лиц немолодого возраста.

Пиразидол (пирлиндол) владеет свойствами ингибиторов МАО и 3- и 4-циклических соединений. Применяют его при маниакально-депрессивных психозах, шизофрении с аффектными расстройствами, инфолюционних психозах и других патологических состояниях.

Фармакокинетика циклических антидепрессантов

Всасывание. Как большинство жиророзчинних препаратов циклические антидепрессанты хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, в основном в тонкой кишке. Благодаря наличию антихолинергичних свойств циклические антидепрессанты, принятые в больших дозах, могут замедлять кишечную перистальтику и время опорожнения желудка, что приводит к замедленной и неравномерной абсорбции как самих антидепрессантов, так и других средств, принятых одновременно. Антидепрессанты, как правило, применяются внутрь, однако некоторые из них можно вводить и парентеральный (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин и др.), особенно при тяжелых депрессиях или у больных с анорексией.

Максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 2-8 год. после приема внутрь, но может наблюдаться и позже, через 12 год., что не коррелирует с началом клинического эффекта. Показано, что Седативные й эффект может появиться через несколько часов после приема препарата внутрь, анксиолитичний – в течение нескольких дней регулярного лечения, но для появления антидепресивної действия нужные недели (в среднем 7-28 дней). Причины такой разницы в терминах развития клинических эффектов полностью неясны. Оценку эффективности антидепресивної действия рекомендуют проводить не раньше, чем через 4-6 недель регулярного приема.

Связь с белками, распределение. Циклические антидепрессанты владеют высокой способностью связываться с белками не только плазмы (85-90%), но и с компонентами тканей. Последним объясняется их огромный объем распределения, которое в среднем равняется 10-50 л/кг. Это означает, что после достижения равновесного состояния основное количество препарата находится в тканях организма, а не в плазме крови, где он оказывается лишь в незначительных количествах.

Антидепрессанты способны конкурировать с другими препаратами за связь с белками плазмы. Этим в том числе можно объяснить значительную разницу в концентрации свободной фракции препарата при одной и той же дозе и несоответствие между концентрацией всего препарата в крови и клиническим эффектом. Концентрации этих веществ в плазме, которые, как предусматривается, отвечают удовлетворительному антидепресивному эффекту, находятся в диапазоне 50-300 нг/мл. Появление токсичных эффектов этих препаратов можно ожидать при повышении их концентраций в плазме свыше 1 мкг/мл, однако они могут возникать и при концентрации в 2 раза меньше.

Метаболизм. Циклические антидепрессанты в значительной степени склонны эффекту первого прохождения, чем и объясняется их низкая биодоступность. Так, только 34-48% нортриптилину, 53% имипрамину и 10-25% протриптилину достигают системного кровотока, тогда как остальное количество препаратов инактивується ферментными системами печени уже при первом прохождении через нее.

Биотрансформация циклических антидепрессантов проходит в несколько этапов. Сначала происходит деметилювання боковой цепи, в результате чего образуются фармакологически активные монометильни производные, часто употребимые как самостоятельные препараты. Так, имипрамин превращается в дезимипрамин (пертофран), а амитриптилин в нортриптилин, доксепин в нордоксепин. Потом происходит гидроксилюваня кольца (с чем связанная определенная потеря фармакологической активности), конъюгация промежуточных соединений с глюкуроновою кислотой и экскреция неактивных соединений, что образовались. Степень гидроксилювання регулируется активностью ферментов печени, а также генетическими факторами.

Активные метаболиты циклических антидепрессантов могут иметь фармакокинетични и фармакодинамични свойства, отличные от свойств препаратов предшественников. Так, метаболиты дезимипрамину (пертофрану) владеют определенной способностью блокировать увлечение аминив и предоставлять значительный кардиодепресивний эффект. Известно, что концентрация деметилированих производных может достигать или даже несколько превышать концентрацию препаратов предшественников. Пока тяжело оценить, какой взнос вносят эти метаболиты в активность основного препарата.

Полная инактивация и элиминация циклических антидепрессантов происходит в течение нескольких дней. Их период полувыведения составляет от 20 год. для амитриптилину до 80 год. для протриптилину (вивактил) и даже более 160 год. для норфлюоксетину. Период полувыведения N-деметилированих производных (первый этап биотрансформации) циклических антидепрессантов по меньшей мере вдвое больше Т1/2 соответствующих третичных аминив. Таким образом, большинство циклических антидепрессантов инактивуються и елиминуються в течение 1 недели после прекращения их приема, кроме длительно действующих протриптилину (вивактилу) и флюоксетину (прозаку) при нормальном режиме приема, а также за исключением случаев передозировала короткодиючих циклических антидепрессантов.

Достаточно длительный период полувыведения большинства препаратов и достаточно большой терапевтический индекс позволяют постепенно переходить из дробного приема суточной дозы к одноразово, что назначается обычно на ночь.

Метаболизм циклических антидепрессантов ускорен у детей и замедлен у людей старше 60 лет по сравнению с лицами промежуточного возраста. С этим связанная большая склонность немолодых больных антихолинергичними реакциям (особенно запори, задержке мочеиспускания).

Большое влияние на уровень биотрансформации предоставляют средства, индуктирующие печеночные ферменты. Пациенты, которые жгут, а также которые принимают алкоголь или барбитураты, имеют более низкие плазменные концентрации циклических антидепрессантов. Напротив, средства, которые подавляют ферменты печени (нейролептики, оральные контрацептивы и некоторые другие стероїди), продлевают Т1/2 антидепрессантов и повышают риск развития побочных реакций.

Фармакокинетика антидепрессантов генетически детерминирована, что было подтверждено в исследованиях на монозиготних близнецах. Значительные колебания межиндивидуальных фармакокинетичних показателей являются характерной границей этой группы препаратов. Так, период полувыведения, например, нортриптилину при одной и той же дозе препарата может различествовать в 5 раз (Т1/2 = 18-92 год.). Связь нортриптилина с белками такая, что колебания концентрации свободной фракции препарата достигают двукратного размаха. Это в свою очередь определяет кратный разброс значений объема распределения. В связи с этим неудивительно, что концентрации препарата в крови при равновесном состоянии могут различествовать в 5-30 раз при одной и той же дозе.

Нестабильность межиндивидуальных фармакокинетичних показателей усугубляет слабой корреляцией между концентрацией препаратов в крови и их антидепресивним эффектом. Добрая концентрационная связь существует лишь относительно антихолинергичної действия антидепрессантов. Принимая во внимание все эти данные, становится понятно, что определение концентрации антидепрессантов в крови не имеет надежной предусматривающей ценности как относительно лечения, так и для контроля за тем, что передозировал.

Экскреция. Циклические антидепрессанты екскретуються в основном почками (около 70%) в виде неактивных продуктов метаболизма и частично желчью через кишечник (около 30%). В неизмененном виде их экскреция почками не превышает 5%. В связи с этим их применение при почечной недостаточности считается безопасным и не требует коррекции дозы.

Благодаря высокой связи с тканевыми и плазменными белками и большому объему распределения антидепрессанты плохо диализуються, что исключает гемодиализ как метод лечения передозировала.

При циррозе печени отмечается снижение клиренса циклических антидепрессантов, в связи с чем повышается риск развития подавляющего действия препаратов на ЦНС.

Циклические антидепрессанты способны екскретуватися грудным молоком. Подсчитано, что новорожденный ребенок может получить за сутки около 1% дозы, принятой матерью. Однако доныне неясно, будет иметь ли такая доза клинически значимые последствия.

В медицинской практике используют соли лития, имеется карбонат и цитраты, хотя известные и другие соли хлориды, йодиды, оксибутирати, ацетаты.

ЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

 

У разных препаратов солей лития, особенно у средств с замедленным тем, что высвобождается, могут наблюдаться значительные отличия фармакокинетичних параметров. Однако, в целом по сравнению с другими психотропными средствами фармакокинетика солей лития отличается значительной стабильностью и, что особенно важно, наличием корреляционной связи между дозой препарата, его концентрацией в крови и токсичным эффектом. Последнее -дає возможность, определяя концентрацию лития в крови, регулировать прием препарата, а наличие узкого терапевтического индекса солей лития делает эту возможность необходимым условием безопасной терапии.

Соли литию быстро и практически полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта в течение 8 год. Максимальная концентрация в крови достигается через 1,5-2 год, а для пролонгированных форм через 4-5 год. после приема внутрь.

Ионы лития сначала распределяются в екстрацелюлярний жидкости и потом постепенно накапливаются в разных тканях. Конечный объем распределения составляет 0,7-0,9 л/кг, что ненамного больше, чем общий объем жидкости в организме.

Ионы лития медленно проникают через гематоенцефаличний барьер. Их концентрация в спинномозговой жидкости составляет 40-50% от концентрации в плазме. Содержание лития в плазме и слезной жидкости одинаково, а в слюне его в 2 раза больше. В грудном молоке присутствует от 30 до 70% от концентрации лития в плазме матери. В связи с этим кормление грудным молоком в период лечения препаратами лития запрещено. В достаточном количестве литий способен проникать и через плацентный барьер, вызывая тератогенный и органотоксичний эффекты на плод.

Соли лития не связываются с белками плазмы и не поддаются биотрансформации.

Средний период полувыведения лития ровный 22 – 8, варьируя от 8 до 20 год. у молодых и достигая 36 год. у немолодых больных.

Терапевтический диапазон концентраций лития в крови составляет 0,8-1,2 ммоль/л. При назначении солей лития с профилактической целью концентрации в крови могут быть ниже 0,5-1,0 ммоль/л. Отмечено, что у больных, что находятся в остром маниакальном состоянии, может наблюдаться повышенная толерантность к литию.

Токсичной считается концентрация лития, что превышает 2,0 ммоль/л, а для пожилых людей более 1,0 ммоль/л. Для обеспечения безопасности лечения, учитывая узкий терапевтический индекс этих препаратов, необходимое постоянное мониторування содержанию лития в крови: 1-2 раза в неделю к стабилизации состояния и каждые 3 месяца после его стабилизации. Клинический эффект начинается обычно через 2-4 недели, но полностью разворачивается через 6-12 месяцев от начала лечения. Через узость терапевтического диапазона и относительно короткого периода полувыведения в фазе начального распределения (T1/2) целесообразно дробления суточной дозы на несколько приемов, и даже формы с замедленным тем, что высвобождается дают 2-3 раза в день.

95 % одноразовой дозы лития выводится с мочой, фильтруясь у гломерулах почек. Экскреция с желчью составляет менее 1%, а потными железами до 4-5 %.

Около 80 % фильтруемого почками лития реабсорбуються в проксимальних канальцах. Его клиренс составляет 20% от уровня креатинину и ровный 15-30 мл/хв. Клиренс лития несколько ниже у немолодых (10-15 мл/мин) и выше у молодых. Полное время выведения препаратов после одноразового приема составляет 10-14 дней (быстрая фаза 20-24 год., медленная до 10-14 дней).

При хронической почечной недостаточности отмеченная значительная задержка экскреции лития с повышением его концентрации в организме. Ионы лития способные к диализу, что и является самым эффективным способом снижения концентрации в плазме при его том, что передозировал. Однако через наличие лития и в тканях токсичные эффекты могут сохраняться в течение определенного времени и после снижения его концентрации в плазме.

Снижение реабсорбции натрия как в результате уменьшения его содержания в крови (ограничение потребления электролитов и воды, интеркурентни заболевание), так и в результате назначения диуретиков, особенно тиазидового ряда, приводит к повышению реабсорбции лития и, следовательно, к повышению его концентрации в крови.

Некоторые нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, фенилбутазон) могут повышать реабсорбцию лития в проксимальних канальцах. Такие антибиотики, как ампициллин и тетрациклин, снижают почечный клиренс литию, также приводя к повышению его содержания в плазме крови.

Повышение ексикрециї лития возможно при назначении осмотических диуретиков (манитол, мочевина), ацетазоламиду (диакарбу) и теофилину, хотя при интоксикации литием эти препараты помогают мало.

Препарат показан при маниакальных и аффектных психозах, в том числе больным эпилепсией, хроническим алкоголизмом, психопатиями.

Дозы препарата индивидуальные и, поскольку терапевтический эффект прямо пропорциональный его концентрации в крови, их устанавливают на основании определения содержания лития в крови или по клинической картине.

Установлено, что при любой психической патологии в той или другой степени нарушается функция серотонинової системы проведения нервного импульса. Заинтересованность серотонинових синапсов проявленная как при шизофренических, так и депрессивных расстройствах, тревоге и панике, обсесивно-компульсивних расстройствах и алкоголизме. На этих фактах основанный поиск веществ, что преимущественно влияют на обмен серотонина и выделение новых типов серотонинових рецепторов. Хотя серотонин принимает участие в развитии разных состояний, новый тип активных веществ, что влияют преимущественно на серотонинергичну систему, был отнесен к классу антидепрессантов, что образовали новое поколение v ингибиторы обратного увлечения серотонина. Если классические трициклични антидепрессанты (амитриптилин и др.) ингибировали обратное увлечение моноаминив в целом, оказывая выраженное влияние на холинергичну систему, то средства следующего поколения имели большое родство к серотонинових структурам. Определенной селективностью действия владел блокатор альфа-2-адренорецепторов миансерин, который опосредствовано влиял и на серотонинову нейротрансмисию, что клинически выражалось в антидепресивном и выраженном седативных эффектах.

Первыми препаратами, избирательно что ингибируют обратное увлечение серотонина, были флюоксетин и флювоксамин, потом появились сертралин, циталопрам и пароксетим. При сходстве механизма действия препараты имели разную химическую структуру и фармакокинетични показатели. Так, самым долгоживущим препаратом оказался флюоксетин, период полувыведения которого (с учетом активного метаболиту) составляет от 7 до 15 дней. Период полувыведения остальных препаратов этого ряда не превышает 66 ч (включая активный метаболит). Кратчайший период полувыведения в флювоксамину 15 год.. Однако корреляции между этими показателями и особенностями клинического эффекта препаратов найти не удалось.

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину оказались приблизительно ровные по эффективности классическим антидепрессантам.

Ингибиторы обратного увлечения серотонина значительно более безопасны, чем неселективные антидепрессанты. Это касалось не только частоты побочных эффектов (при приеме селективных антидепрессантов в основном встречались тошнота, поносы, головная боль), но и их выраженности. Большое внимание предоставлялось возможности передозировала препаратов. При повышении терапевтической дозы селективных антидепрессантов даже в сотне раз результат не был фатальным, тогда как для препаратов неселективного действия уже десятикратное превышение дозы чаще всего оказывалось смертельным.

Относительно недавно были созданы препараты, избирательно влияющие на разные группы постсинаптичних рецепторов.

Новой группой являются селективные оборотные ингибиторы МАО-А, тормозящие биотрансформацию норадреналина и серотонина. Самые известные из них v моклобемид и брофаромин, а также отечественный препарат бефол. Препараты этой группы не имеют действия на МАО-В; таким образом, допаминергична система остается интактною. Спектры клинической активности ингибиторов обратного увлечения серотонину и селективных оборотных ингибиторов МАО-А похожи. Они оказались эффективными при депрессивных расстройствах, включая дистимию, при тревоге, обсесивно-компульсивних расстройствах и некоторых других состояниях..

ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

К этой группе препаратов относятся лекарственные средства, что владеют способностью активизировать психическую деятельность, устранять физическую усталость. В механизме психостимулирующего действия лежит центральный симпатомиметичний эффект, обусловленный выбросом эндогенных катехоламинив с пресинаптичним депо, притеснение обратного увлечения медиатора и увеличением его концентрации в синаптичний щели, прямым действием на постсинаптични адренорецепторы, торможением моноаминоксидази. К психостимуляторив относят производные фенилалкиламину (фенамин, первитин), фенилалкилпиперидину (метилфенидат, пемолин), фенвлалкилсиднонимину (сиднокарб, сиднофен), метилксантину (кофеин). Первая группа препаратов не применяется в клинической практике. Другие используются для лечения глубоких депрессивных состояний, каталепсий.

Сиднокарб является сильным психостимулирующим средством, действует преимущественно на норадренергични системы мозга. Является одним из самых эффективных и безопасных психостимуляторив. Стимулирующее действие сиднокарбу развивается постепенно и с отличается длительностью.

Препарат быстро всасывается при приеме внутрь. Метаболизируется в печенке, не кумулюється. Выводится мочой.

Показания. Все виды астенических состояний с ваготонией, заторможенистю, вялостью, апатией, снижением работоспособности, ипохондрией, сонливостью. Устраняет явления астении, что возникли после приема нейролептиков. Сиднокарб используют при лечении некоторых форм бессонницы с извращенной формулой сна. В этих случаях утром назначают сиднокарб, на ночь нитразепам (радедорм, еуноктин). При ночном энурезе и енкопрези у больных с профундосомиєю (очень глубокий сон) сиднокарб обеспечивает медленное и плавное засыпание. В ряде случаев его соединяют с назначением транквилизаторов.

Принимают внутрь в виде таблеток в первую половину дня к еде. Дозу подбирают индивидуально. Начальная доза 2,5-5 мг. При необходимости доза может быть увеличена до 5-10 мг в сутки (за 1-2 приема). При необходимости длительного лечения поддерживающую дозу 2,5-5 мг можно давать 2-4 месяца. При ночном энурезе, енкопрези у больных с профундосомиєю препарат принимают в дозе 5-10 мг (до 15 мг) 1 раз перед сном.

Косвенные действия. Сиднокарб хорошо переносится. При повышенной чувствительности к препарату или передозировала могут отмечаться повышенная раздражительность, забота, иногда понижение аппетита, повышение артериального давления. Все явления проходят при уменьшении дозы или отмене препарата.

Противопоказание: возбуждение, раздражительная слабость, артериальная гипертония, шизофрения.

Сиднофен по строению и действию подобный сиднокарбу. Психостимулирующие свойства препарата выражены менее резко, он действует мягче, владеет умеренной антидепресивною активностью повышает настроение.

Показания. Астенические состояния разного происхождения, вялость, гиподинамия, повышенная утомляемость, подавленность настроения, апатия (соматические заболевания, неврозы, неврозоподобний синдром и др.).

Назначают в первую половину дня внутрь к приему еды, начиная с 2,5 мг 1-2 раза в день. Доза может быть увеличена до 10 мг в день. При достижении терапевтического эффекта дозу постепенно снижают. Поддерживающая доза (при необходимости длительного лечения) составляет 2,5 мг в день.

Косвенные действия. Иногда могут возникать головная боль, сухость в роте, боли в сердце, повышение артериального давления, зуд кожи, изредка Седативные й эффект.

Фенамин, индопан редко применяются в клинической практике, главным образом, для лечения депрессивных состояний, каталепсии.

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

К ним относятся препараты 3 химических групп: барбитураты, бензодиазепини и соединения разной структуры. Механизм их снотворного эффекта неясен, хотя считают, что эти препараты усиливают активность ГАМК-ергических систем с преобладанием гиперфункции гипногених структур. Одновременно они угнетают дыхательный центр, вызывают депрессию кардиореспираторної системы. Особенно важно, что барбитураты индуктируют метаболические процессы в печенке, что вызывает инактивацию других лекарственных средств. Приняты снотворные средства различать по силе гипнотического действия, скорости наступления сна и его длительности. К сильным снотворным относят хлоралгидрат, метаквалон, бензодиазепини лоразепам (ативан), флунитразепам (рогипнол). Снотворные умеренной силы представленные феназепамом, флуразепамом (далмадорм), нитразепамом (еуноктин, радедорм), глутетимидом (нокмирон), винилбиталом (спеда), етхловинолом (арвинол). К легким снотворным относят бромизовал (бромурал).

После приема ноксирону, тардилу (комбинации ноксирону, амобарбиталу и прометазину), барбамилу, феназепаму, реладорму, метаквалону сон наступает через 15-30 хв. и намного позже после употребления барбиталу, хлоралгидрату, винилбиталу, флунитразепаму, етаминалу; еще позже сон наступает после приема фенобарбитала (люминал).

Зопиклон (имован) является представителем нового класса психотропных средств циклопиролонив, структурно отличных от бензодиазепинов и барбитуратов. Седативно-снотворное действие имована обусловлено высокой степенью родства к местам соединений на рецепторном комплексе ГАМК в центральной нервной системе.

Имован характеризуется коротким временем полувыведения из организма. Т1/2 3,5-6 год.. Багаторозовмй прием имовану не сопровождается кумуляцией препарата или его метаболитыв.

Имован быстро вызывает сон, не уменьшая части быстрого сна в его структуре, и потом поддерживает сон с сохранением нормального его состава. Отсутствие разбитости или сонливости на утро выгодно отличают имован от препаратов бензодиазепинового и барбитуратового ряда.

Имован показан для лечения бессонницы, в том числе затрудненного засыпания, ночных пробуждений и раннего пробуждения, быстротечной, ситуационной и хронической бессонницы, а также вторичных нарушений сна при психических расстройствах в ситуацииях, когда она существенно ухудшает состояние больных. Длительное применение имовану, как и других снотворных, не рекомендуется; курс лечения не должен превышать 4 недели.

С осторожностью следует применять при декомпенсований дыхательной недостаточности.

Самым частым побочным эффектом является ощущение умеренно горького или металлического вкуса в роте. Реже встречаются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, блевота) и психические нарушения (раздражительность, спутанность сознания, подавленное настроение). Аллергические проявления (крапивница, сыпь) наблюдались очень редко. При пробуждении может отмечаться сонливость и более жидкое головокружение и нарушение координации. Хотя такие эффекты редкие и обычно слабо выражены, пациентам на следующий день водить автомобиль и работать с механизмами следует с осторожностью.

Следует избегать употребления имовану при беременности и кормлении грудями. Как и при всех снотворных, следует остерегаться прием алкоголя или других тормозящих ЦНС лекарств. Зопиклон снижает концентрацию тримипрамину, что следует иметь в виду при одновременном применении имовану и тримипрамину, а также других трицикличних антидепрессантов.

Доза, что будет рекомендоваться, имовану 1 таблетка (7,5 мг зопиклона) внутрь незадолго до сна. Доза может быть увеличена до 2 таблеток у больных, страдающих тяжелой или стойкой бессонницей. Лечение лиц немолодого возраста следует начинать с более низкой дозы 3,75 мг. Нарушения функции почек не требуют снижения дозы имовану. У больных с выраженной печеночной недостаточностью доза имовану, что будет рекомендоваться, составляет 3,75 мг.

Вместе с снотворным эффектом препараты этой группы владеют также спазмолитическими, холинолитичним, противосудорожным, миорелаксуючим, антиоксидантним свойствами, что используется в целом ряду комбинируемых препаратов.

Снотворные средства вызывают ряд косвенных действий. Важнее всего является постсомничне нарушение; развитие толерантности и изменение структуры сна. К барбитуратам может развиться физическая страсть и своеобразная наркомания.

Противосудорожные средства

К ним относится большая группа препаратов, в том числе барбитураты, которые снижают судорожную активность. Механизм действия противосудорожных средств связан с их влиянием на метаболизм ГАМК (барбитураты, вальпроєва кислота) или с периферическими миорелаксуючими свойствами (В.А.Карлов, 1987; В.А.Гусель, 1990). Противосудорожные препараты это производные барбитуровой кислоты (гексамидин, бензонал) или близких соединений (дифенилгидантоїн, кислота пропиона), бензодиазепинов (карбамазепин, клоназепам), янтарної кислоты (етосуксемид).

Выделяют препараты, что используются для лечения больших и малых нападений эпилепсии, а также для покупного эпилептического статуса. Следует учитывать развитие побочных реакций при длительном (многолетнему) приеме противосудорожных средств: депрессии, сонливость, вялость, психозы. Все противосудорожные средства требуют динамического наблюдения за концентрацией препарата (или его метаболиту) в крови при их применении.

Фенобарбитал. Препарат медленно и хорошо всасывается в тонкой кишке, его биодоступность 80%. Максимальная концентрация в крови достигается через 6-12 год. после приема разовой дозы препарата. В плазме крови в связи с белками находится у взрослых на 50%, у новорожденных детей на 30-40%. Т1/2 составляет в среднем около 10 год, хотя может быть и меньше. Около 25% препарата выводится в неизмененном виде почками. Биотрансформация происходит в печенке и основной метаболит не владеет снотворным свойством. Диакарб тормозит реабсорбцию препарата в почках и способствует его выделению.

При концентрации в крови 300-500 мкг/мл развивается Седативные й эффект. При отравлениях фенобарбиталом наблюдаются запятая, угнетения дыхания и сердечной деятельности, снижения сосудистого тонуса, почечная недостаточность, угнетение рефлексов.

Средняя суточная доза фенобарбитала для взрослых составляет 2-3 мг/кг массы, для детей 3-5 мг/кг, что чаще всего создает терапевтическую концентрацию в крови. При пидбори индивидуальной дозы целесообразно использовать терапевтический мониторинг лекарств в крови.

Гексамидин (примидин, майколин). Фармакокинетика. Имеет биодоступность 90%, на 20% связывается с белками крови. В процессе метаболизма в печенке 25% гексамидину превращается в фенобарбитал, 50% в фенилетилмалонимид. Образование фенобарбитала происходит медленно и через несколько дней его начинают определять в крови больных. Противоепилептическое действие гексамидину состоит из 3 компонентов: накопления фенобарбитала, неизмененного гексамидину и фенилетилмалонамиду. Образование фенобарбитала стимулирует метаболизм дифенину, вальпроату натрия, карбамазепину и тормозит метаболизм изониазиду. Т1/2 гексамидину составляет 3-12 год, а фенилетилмалонамиду-16-25 год.

Терапевтические концентрации гексамидину в крови больных находятся в диапазоне 5-10 мкг/мл, однако более информативным считается определение концентрации фенобарбитала в плазме крови больных.

Средняя доза гексамидину для взрослых составляет 700-800 мг/сутки, для детей 5-15 мг/сутки.

Дифенин очень хорошо всасывается в ЖКТ, его биодоступность достигает почти 100%. На 90% связан с белками плазмы крови, даже небольшое снижение связи с альбуминами приводит к значительному росту количества свободного вещества в крови, усилению его эффектов и возможности развития интоксикации. Стабильная концентрация в крови достигается через 1-2 тиж. приемы препарата. Такие лекарственные средства, как натрия вальпроат, сульфаниламиды, ацетилсалицилова кислота в больших дозах, протидиабетични средства, что принимаются внутрь, косвенные антикоагулянти производные кумарину, трициклични антидепрессанты, могут вытеснять дифенин из связи с альбуминами крови, что приводит к развитию интоксикации.

Элиминация дифенину происходит за счет него гидроксилюваня в печенке с образованием глюкуронидив и аминооцтової кислоты. При назначении терапевтических доз происходит насыщение гидроксилируючих дифенину ферментов, в связи с чем подбор индивидуальной дозы путем постепенного повышения суточных доз препарата должен проводиться снижением надбавок к дозе по мере ее увеличения. Т1/2 изменяется в зависимости от дозы препарата и колеблется у взрослых от 18-5 до 25-5, а у отдельных личностей до 140 год..

Дифенин активный индуктор микросомальних ферментов гепатоцитив. Он стимулирует собственную биотрансформацию, а также инактивацию в печенке других протиепилептичних средств, стероидных гормонов, тироксину, витамина Д, трицикличних антидепрессантов, косвенных антикоагулянтив, нестероидных противовоспалительных средств, доксициклину. Существуют препараты, которые могут тормозить биотрансформацию дифенину, увеличивая его концентрацию в крови и тканях: диакарб, изониазид (ПАСК потенцирует этот эффект), левомицетин, циметидин, фенотиазини, триметоприм, имипрамин.

При сочетании дифенина с диакарбом уровень первого в плазме крови растет на 70-80%, признаки интоксикации встречаются в 4 раза чаще, чем при назначении одного дифенину. Предусматривается, что более сильный эффект комбинации связан не только с применением диакарбу, но и с ростом уровня дифенину в крови.

Первыми признаками интоксикации дифенином является нистагм, атаксия, нарушение равновесия, на ЕЕГ наблюдается увеличение повильнохвильової активности с снижением фоновых ритмов, а также расстройства мозжечков, запятая, апноэ. Длительный прием препарата вызывает развитие периферической нейропатии, гиперплазию десен, гирсутизм, развитие контрактур Дюпюитрена, возникновение псевдолимфомы, мегалобластичної анемии.

Средняя доза дифенину для взрослых составляет 5 мг/кг у взрослых, а у детей колеблется от 2 до 10 мг/кг.

Карбамазепин (финлепсин, тегретол, стазепин) похожий по структуре на трициклични антидепрессанты. Его протиепилептичний эффект может сопровождаться улучшением поведения больных, уменьшением выраженности проявлений эпилептического характера.

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается медленно, биодоступность от 70 до 95%, на 80% связан с белками плазмы крови. Биотрансформируется с появлением активного метаболиту в печенке: 10,11-епоксид, дигидрокарбамазепину и другие (75% карбамазепину, 10% епоксиду и 15% других метаболитыв). Епоксид владеет протиепилептичною активностью, что составляет 1/3 от такой в карбамазепину. Карбамазепин относится к индукторам микросомальних ферментов печени, причем стимулирует и собственную биотрансформацию. Его Т1/2 в течение первых недель лечения снижается приблизительно с 35 до 15-20 год. Карбамазепин усиливает биотрансформацию кумаринив и оральных контрацептивов. С мочой в неизмененном виде выводится менее 25% принятой дозы карбамазепину.

Первые признаки интоксикации: диплопия, нарушения равновесия и координации, а также угнетения ЦНС, нарушения функции ЖКТ, появление сыпи на коже, поражение кроветворной функции костного мозга, нарушение функции почек и печени.

У взрослых применяют от 400 до 1200 мг/сутки, а у детей от 15 до 25 мг/кг.сутки.

Натрия вальпроат (конвулекс, депакин) ингибитор ГАМК-трансаминази уменьшает инактивацию ГАМК одного из основных тормозных нейромедиаторив.

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составляет около 100%. С белками плазмы крови натрия вальпроат связан приблизительно на 90%. Биотрансформируется в печенке, Т1/2 ровный в среднем 10 год.. Натрию вальпроат тормозит биотрансформацию фенобарбитала, вытесняет дифенин из связи с белками крови, однако и биотрансформация натрия вальпроата может ускоряться под воздействием других протиепилептичних средств индукторов микросомальних ферментов в печенке.

Признаками интоксикации натрия вальпроатом является заторможенисть, нистагм, нарушения равновесия и координации, на ЕЕГ увеличение медленных волн в фоновой активности.

При приеме вальпроата натрия возможно поражение печени, панкреатит, снижения агрегации тромбоцитов, повышения возбудимости и аппетита, временное облысение.

У взрослых применяют в среднем 900-1200 мг/сутки, у детей 10-60 мг/(кг.сутки).

Клоназепам (ривотрил, антелепсин) относится к группе бензодиазепинов, является ГАМК-позитивными средствами, способными повышать чувствительность ГАМК-А-рецепторов к ГАМК.

Фармакокинетика. Биодоступность клоназепаму составляет около 98%, с белками плазмы крови препарат связан на 50%, биотрансформується в печенке. Менее 1% клоназепаму выводится с мочой в неизмененном виде, Т1/2 препарата от 20 до 40 ч.

Величина терапевтической концентрации клоназепаму в крови больных колеблется от 5 до 70 мкг/л.

Первые признаки превышения терапевтической дозы это повышенная утомляемость, дисфория, нарушение координации, нистагм.

У взрослых применяют 4-8 мг/сутки, детям от 0,1 до 0,30 мг/кг.сутки.

Етосуксемид. Фармакокинетика. Быстро всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация в крови создается через 1-4 год, биодоступность около 100%. С белками плазмы крови препарат не связывается, биотрансформується в печенке путем гидроксилювання и глюкуронизциї. С мочой в неизменном виде ескретуєтьсяко 20% введенной дозы еосуксемиду, Т1/2 составляет во взрослых 40-70 год, у детей 8-20 год.

Терапевтические концентрации етосуксемиду в крови больных 50-100 мг/л. Уровень препарата в крови растет при одновременном назначении натрия вальпроата.

Первыми признаками интоксикации являются поведенческие расстройства, боли в животе, учащение припадков с разными вариантами судорог; при длительном применении описано развитие еозинофилиї и других нарушений кроветворения, красной волчанки.

У взрослых больных применяют 500-1500 мг/сутки (до 2000 мг), у детей от 10-25 до 60 мг/кг.сутки. Применяют также литий и его соединения, о чем написано в предыдущем разделе.

Средства при паркинсонизме

Кроме болезни Паркинсона (БП) либо идиопатического паркинсонизма, выделяют вторичный, либо симптоматический, паркинсонизм. Развитие его связывают с уменьшением числа клеток головного мозга, которые продуцируют допамин, в связи с чем основным методом лечения остается заместительное применение предшественника допамину леводопи.

Характерными проявлениями БП являются следующие: наличие гипокинезии, мускульной ригидности, тремора покоя; постуральни расстройства, включая потерю автоматического контроля.

Риск его развития увеличивается с возрастом. Стойкий позитивный эффект препаратов леводопи может иметь диагностическое значение.

БП – дегенеративное заболевание, при котором теряются нейроны черной субстанции полосатого тела, моноаминергичних ядер ствола мозга. В результате развивается дефектность допаминергичної системы с преобладанием холинергичної звена в полосатом теле.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ, ЧТО ВЛИЯЮТ НА ФУНКЦИЮ ЖЕЛУДКА, ПЕЧЕНИ, ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И КИШЕЧНИКА

Средства, что снижают активность кислотно-пептичного фактора

Снижение активности кислотно-пептичного фактора может быть достигнуто нейтрализацией кислоты в просветительстве желудка и двенадцатиперстной кишки, блокадой рецепторов, клеток которые секретиють кислоту, действием на ферменты обкладових клеток, что принимают участие в образовании кислоты .

Антациды

 

К антацидам относят ряд соединений, которые прямо взаимодействуют в желудке с соляной кислотой, инактивируя ее.

Антациды, что всасываются. Натрия гидрокарбонат (сода) назначается в дозе 0,5-1 г через 1-3 год. после приема еды. Окись магния назначается в дозе 0,5-1 г через 1-3 год. после приема еды. Кальция карбонат осажденный (мел) назначается в дозе 0,25-1,0 г через 1-3 год. после приема еды.

Имеются комбинации антацидам, которые не всасываются, с обволакивающими и адсорбирующими свойствами.

Викалин содержит висмуту нитрата основного 0,35 г, натрия гидрокарбоната 0,2 г, магния карбоната основного 0,4 г, порошка корневища аира и коры крушины по 0,025 г, рутину и келину по 0,005 г. Назначают по 1-2 таблетки 3-6 раз в день через 1-2 ч после приема еды.

Викаир (ротор) имеет тот же состав, что и викалин, но без рутина и келина. Употребимые дозы такие же, что и в викалина.

Те, что не всасываются антациди владеют медленными нейтрализующими свойствами, адсорбируют соляную кислоту и образуют с ней буферные соединения.

Маалокс является хорошо сбалансированной комбинацией гидроокиси алюминия и магния, что обеспечивает высокую нейтрализующую способность и протективний эффект. Кислото-нейтрализующая активность 1 таблетки составляет 18,5 мэкв HCl, 15 мл суспензии 40,5 мэкв. Гастропротективна действие обусловлено присутствием ионов Al3+, стимулирующих слизоутворення и синтез PgE2. Применяется как абсорбирующее, обволакивающее и антацидное средство.

Mg(OH)2+2HCl=MgCl2+2H2O

2Al(OH)3+3HCl=AlCl3+3H2O

Для обеспечения 75% знеження кислотности нужно не менее 120 ммоль в день (-1000).

Маалокс-70 отличается повышенным содержанием активных инградиєнтив, что обеспечивает кислотно-нейтрализующую активность до 70 мэкв.

Форма выпуска: таблетки: состав 400 мг гидроокиси алюминия, 400 мг гидроокиси магния; 15 мл суспензии в пакетике содержат 523,5 мг гидроокиси алюминия, 598,5 мг гидроокиси магния; флаконы по 100 мл суспензии.

Гидроокись алюминия применяется в виде 4% водной суспензии. Препарат нейтрализует соляную кислоту (1 г гидроокиси алюминия нейтрализует 250 мл 0,1 N раствора соляной кислоты), при этом образуются нерастворимые соединения алюминия и pH желудочного сока снижается. Ионы хлору реабсорбуються, алкалоз не развивается. Применяют по 1-2 чайные ложки 4-6 раз в день.

Целесообразно соединять гидроокись алюминия с окисью магния. Окись магния прямо взаимодействует с соляной кислотой с образованием хлорида магния, что владеет ослабляющими свойствами. В целях удлинения антацидного действия окиси магния его применяют в дозе 0,5-1,0 г через 1-3 год. после приема еды. .Альмагель комплексный препарат, что состоит из гидроокиси алюминия и окиси магния с добавлением D-сорбита. Является вязкой жидкостью, употребимой при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острых и хронических гиперацидних гастритах, езофагитах. Владеет антацидными, адсорбирующими и обволакивающими свойствами, D-сорбит способствует желчеотделению и предоставляет ослабляющее действие.

Альмагель А содержит на каждые 5 мл гелю 0,1 г анестезина. Его используют при боли в епигастриї, тошноте, блевоте.

Альмагель и альмагель А применяют внутрь по 1-2 чайные ложки 4-6 раз в день за 30 хв. к еде и перед сном. Перед приемом альмагелю не следует пить, а после приема рекомендуется переворачиваться в течение нескольких минут для лучшего распределения его в желудке. При длительном применении, более 3-4 тиж, возможно развитие гипофосфатемиї, обычно наблюдаются запори.

Близкими свойствами владеет фосфалюгель, что содержит минеральный гель фосфата алюминия, органический гель, агар-агар. Применяют при язвенной болезни в дозе 128-190 г на сутки (8-12 доз).

Гавискон выпускается в пакетах, что содержат 0,3 г гидрокарбонату натрия, 0,2 г гидроокиси алюминия, 0,05 г трисиликату магния и 1 г магния карбоната основного. Порошок растворяют у 80-100 мл воды и принимают 4-6 раз в день между приемами еды.

Антацидные препараты в адекватных дозах ускоряют заживление дуоденальных язв. При процессе язвы в желудке в отличие от дуоденальной язвы, как правило, тенденция к снижению кислотности желудочного сока, однако доброкачественная язва редко возникает на фоне ахлоргидриї. Поэтому стремление снизить кислотность и пептичну активность желудочного сока при язве желудка является целесообразным. Однако, убедительные данные об ускорении заживления язвы желудка под воздействием антацидам не получены и значение этих препаратов в лечении язвы желудка не определено.

При длительном приеме антацидам в высоких дозах возможные побочные эффекты.

Препараты, что содержат бикарбонат натрия, реагируют с соляной кислотой, образовывая хлорид натрия, который хорошо всасывается. Это нужно учитывать при лечении больных с застойной сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, болезнями почек, циррозом печени.

Употребление большого количества кальция (карбонат кальция), молока в сочетании с факторами, что ведут к алкалозу (блевота, введение воды), может вызывать так называемый молочно-щелочной синдром, что оказывается тошнотой, блевотой, полиуриєю, гиперкальцийемиєю короткотривалою азотемией и психическими нарушениями.

Кремний в составе трисиликата магния может екскретовуватися с мочой, что способствует образованию камней в почках.

Алюминийсодержащие антациды образуют в тонкой кишке нерастворимые соли фосфата алюминия, нарушая абсорбцию фосфатов. Гипофосфатемия оказывается недомоганием, мускульной слабостью, при значительном дефиците фосфатов может возникать остеомаляция и остеопороз. Кроме того, при использовании высоких доз и при длительном применении алюминийвмисних препаратов может возникать целый ряд серьезных и тяжелых, вплоть до летального результата, побочных эффектов: поражения костной ткани и мозга, нефропатии. Алюминиевая интоксикация возможна также при использовании диализних растворов, некоторых детских смесей, что содержат сою и коровье молоко, парентерального питания (гидролизат казеина), сывороток и анатоксинов, для приготовления которых использовался алюминий или алюминийвмисних фильтраты или колонки.

Впервые предположения об остеотоксичности алюминия возникли в центрах по хроническому гемодиализу, где у больных почечной недостаточностью диагностировались остеодистрофия и остеомаляция, не связанная с дефицитом витамина D, низким содержанием Ca++ в сыворотке крови и высоким уровнем паратгормону. У этих больных развивалась уникальная остеомаляция, обусловленная загрязнением алюминием диализних растворов, с нормальным или слегка повышенным содержанием Ca++, обычным уровнем паратгормону и щелочной фосфатазы, резистентная к витамину D. Так называемая ньюкастловська костная болезнь описана также при длительном применении антацидам, что содержат алюминий, парентеральном введении питательных растворов, загрязненных алюминием. Допускают, что алюминий прямо поражает костную ткань, нарушая минерализацию, а также токсично действует на остеобласти и нарушает функцию паращитовидних желез; кроме того, алюминий подавляет синтез активного метаболиту витамина D3 1,25-дигидрооксихолекальциферолу.

Особенно тяжелым осложнением при применении алюминия (в том числе внутрь или в виде растворов) является энцефалопатия. Начальные симптомы диализної энцефалопатии есть нарушение языка смешанного характера (дизартрия, апраксия) с последующим присоединением мускульных подергиваний, судорог, слабоумия.

Аккумуляция алюминия в мембранах клубочков почек может углублять почечную недостаточность или привести к ее развитию.

Лабораторный контроль позволяет диагностировать риск возникновения (концентрация в крови более 100 мкг/мл) или явные признаки интоксикации алюминием (концентрация в крови более 200 мкг/мл). Следует знать, что существуют предельно допустимые дозы для применения алюминия, которые необходимо сурово соблюдать .

Тяжелые побочные явления от применения алюминийвмисних препаратов часто необратимые, особенно у новорожденных и детей, лиц немолодого возраста. В США алюминийвмисни антациди не рекомендуют применять более 2 тиж.

Трисиликат магния известен также как адсорбирующий, обволакивающее и антацидное средство при всех гиперацидних состояниях: 1 г трисиликату магнию связывает 155 мл 0,1 N раствора соляной кислоты. Отличительная особенность препарата заключается в том, что трисиликат магнию является повильнодиючим антацидным средством. Коллоид, что образуется в результате взаимодействия трисиликату магния и соляной кислоты, владеет большой адсорбционной способностью и оберегает слизистую оболочку желудка от агрессивного действия пепсина и соляной кислоты. Трисиликат магнию в виде порошка принимают внутрь по 0,5-1,0 г 3-4 раза в сутки.

Нитрат висмута владеет вяжущими и антисептикой свойствами, в связи с чем он широко используется самостоятельно или в составе других препаратов для лечения язвенной болезни, колита, энтеритов. Назначают его внутрь по 0,5 г 2-3 раза в день.

Гастроцитопротекторы

На XII Международном конгрессе гастроэнтерологов, что прошел в Лиссабоне в сентябре 1984 г., основное внимание в лечении язвенной болезни было направлено на применение цитозащитных средств, то есть лекарств, содействующих сохранению целостности слизистого барьера, что исключает возникновение язв, без понижения секреции желудочной кислоты или пепсина.

Слизистый барьер включает по меньшей мере четыре цитозащитных фактора:

Механизм цитопротекции заключается в предупреждении повреждения микрососудов, в предотвращении от действия зоны профилирующих клеток мукози, повышении защитных клеточных механизмов, секреции бикарбоната и мукози, стимуляции синтеза и притеснения инактивациї желудочных простагландинив.

Денол (коллоидный субцитрат висмуту, КСВ) относится, как и вентер, к гастропротекторив и является высокоэффективным лекарственным средством для заживления пептичних язв, способствуя возобновлению функции защиты слизевой оболочки желудка и уменьшению частоты возникновения поздних рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки.

В растворе денола показатель pH ровный приблизительно 10. Понижение значения pH до 4 или ниже за счет действия соляной кислоты вызывает осаждение нерастворимого оксихлориду и цитрату висмута. При действии желудочного сока осадок выпадает при pH=3,5 с медленным образованием более густого осадка. Максимальное осаждение обеспечивается при значениях pH в границах от 2,5 до 3,5. Показатель pH желудочного содержания обычно ниже указанной границы, которая, однако, достигается за счет соединений ионов водорода с аминокислотами в области язвы.

Денол способен повысить локальный уровень простагландинив и тем самым улучшить целостность барьера слизевой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

После приема денолу язвы покрываются белым пенистым налетом, который сохраняется в течение нескольких часов. и легко наблюдается при эндоскопиї. Во время операции у больных, которые приняли денол за три часа до операции, осаждение в виде белого тонкого слоя было найденный только на кратерах язвы. Количество висмута в центре язвы превышало количество висмута, найденного на участке, отдаленном от центра на 2,5 см. Денол образует комплекс со слизью желудочного сока, который более эффективный против ионов водорода, чем желудочная слизь, что нормально выделяется. Таким образом, денол способствует заживлению язвы, образованием барьера против соляной кислоты. Денол повышает количественные и качественные характеристики желудочной слизи и увеличивает производство желудочного муцину у пациентов. У больных с активным виразкоутворенням, уровни как кислого, так и нейтрального муцину повышаются. Сравнение ультраструктуры рубцов язвы двенадцатиперстной кишки после лечения препаратом денол и после лечения H2 блокатором циметидином указывает на то, что процессы заживления отличаются один от другого.

Денол может снизить активность пепсина у человека. Пепсин 1, уровень которого повышен при язвенной болезни, подавляется наиболее сильно. Притеснение активности особенно эффективно при pH=1,6, характерному для заострения язвенной болезни. При этом уровне препарат денол оседает полностью.

Helicobacter pylori

Предусматривается, что эта бактерия связана с патогенезом язвенной болезни, однако доныне неизвестно, имеется ли эта бактерия причиной болезни или же ее присутствие замедляет процесс заживления. Установлено, что бактерия в 70-90% случаев присутствует в желудке пациента с язвенной болезнью и (или) гастритом.

Одно из преимуществ денолу сравнительно с H2-антагонистами заключается именно у действия на Helicobacter pylori желудке и двенадцатиперстной кишки: монотерапия денолом приводит в 30% случаев к уничтожению этих бактерий. Сочетание денолу с метронидазолом или ампициллином (амоксициллином) приводит к увеличению эффективности до 80-90%. Следует подчеркнуть, что само по себе нормацидний состояние вызывает уничтожение H.pylori, а денол не приводит к изменению рН желудочного содержания. Повышение внутрижелудочной pH связано с применением H2-антагонистив, что вызывает тревогу относительно их длительного использования.

Денол принимают по 120 мг в капсулах 4 раза в сутки (за 30 хв. до приема еды и на ночь), в подавляющем большинстве случаев в течение 4 недель наблюдается рубцевание язвы. Жидкую форму денолу используют для лечения гастритов, езофагиту.

Сукралфат (вентер) является основной алюминиевой солью сахарозного октасульфату. Его противиразкова действие основывается на связывании препарата с белками из ткани, что омертвела, в сложные комплексы, которые образуют крепкий барьер, что владеет защитными свойствами в месте локализации язвенного процесса. Сукралфат локально нейтрализует желудочный сок, не влияя на pH всего желудка, замедляет действие пепсина и абсорбирует желчные кислоты.

Препарат абсорбируется на 3-5% от введенной дозы, а более 90% в неизмененном виде выделяется с калом. На месте язвы препарат фиксируется на 6 год. По эффективности препарат равняется с циметидином и карбеноксолоном.

Сукралфат применяется по 1 г 4 раза в день за 40 хв. до приема еды (и перед сном). До косвенных действий относятся запори и сухость в роте.

Антихолинергические препараты

Классические антагонисты мускаринових холинергичних рецепторов (атропин и его аналоги) неселективны, то есть блокируют все M-холинорецептори независимо от их подтипа. В настоящее время выделяют два подтипа M-холинорецепторов (M1 и M2), что отличаются по густоте в разных органах. Синтезированный селективный блокатор M1-холинорецепторов пирензепин (гастроцепин).

Неселективные антагонисты

Атропина сульфат вызывает блокаду M-холинорецепторов, делает их нечувствительными к ацетилхолину, что образуется в области окончание постганглионарних парасимпатических (холинергичних) нервов. Атропин уменьшает секрецию слюны, желудочных, бронхиальных, потных желез, поджелудочной железы, вызывает тахикардию и снижает тонус гладкомышечных органов. T1/2 атропину составляет от 1 до 1,5 год, поэтому нужное частое (каждые 2-3 год) введение препарата.

Атропин показан при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, пилороспазми, холецистите, желчно-каменной болезни, спазме кишечника и мочевых путей, бронхоспазми.

Дозы атропина индивидуальны. Обычно применяют его в виде таблеток либо порошка по 0,0005 г 1-2 раза в день, либо по 5-10 капель 0,1% раствора перед приемом еды 2-3 раза в день, либо по 0,5-1,0 мл 0,1% раствора подкожно, внутримышечный, реже внутривенно 2-3 раза в день в период заострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и выраженном болевом синдроме.

Препарат нельзя назначать при глаукоме.

Близкий по своим свойствам к атропину платифиллин, который как спазмолитическое средство нередко используется для фармакотрапии в виде таблеток по 5 мг или 0,2% раствора.

Метацин относится к M-холиноблокаторив, в эффективности уступает атропину. Показан при язвенные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах гладкой мускулатуры кишечника.

Применяют его по 0,2 мг 1-3 раза в день или по 0,5-1,0 мл 0,1% раствора 2 раза в день. Метацин противопоказанный при глаукоме.

Хлорозил является отечественным препаратом, что превышает эффект атропина по обезболивающему действию и проценту заживления язв. Его дозы составляют: 1 мл 0,1% 2 раза в день подкожно 6-8 дней, потом в таблетках 0,002 г по 2 таблетки (0,004) 3-4 раза 2-3 недели. В сочетании с антацидами препарат более эффективен.

Пропантелин бромид (пробантин) относится к холинолитикив пролонгированному действию. Пробантин применяется по 15 мг 3 раза в день к приему еды.

Пропантелин бромид назначают при язвенной болезни, остром панкреатите, при проведении эндоскопии.

Препарат противопоказан при глаукоме, обструктивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и мочевых путей, тяжелом неспецифическом язвенном колите, рефлюкс-езофагити и диафрагмальний грыже, миастении. Несмотря на притеснение желудочной секреции, неселективные блокатори M-холинорецепторов не имеют большого значения для лечения язвенной болезни. Это связано с тем, что они не тормозят секреторную функцию желудка в достаточной степени и уменьшают панкреатическую секрецию. Кроме того, антисекреторний эффект неселективных блокаторов M-холинорецепторов выражен лишь при назначении максимальных доз, что сопровождается побочными эффектами (сухость в роте, нарушение аккомодации, тахикардия, расстройства мочеиспускания) и препятствует их широкому назначению.

Блокаторы M-холинорецепторов нормализуют моторно-евакуаторну функцию желудка и двенадцатиперстной кишки, с чем, вероятно, связанный их анальгезуючий эффект. Показанием к их применению является выраженная, особенно ночная, боль. Они могут также использоваться при синдроме Золлингера-Еллисона, которые обеспечивают в сочетании из блокаторами H2-рецепторов гистамина более выраженное торможение секреторной функции желудка, чем при использовании одних блокаторив H2-рецепторов гистамина.

Селективные антагонисты M-холинорецепторов

В настоящее время признанная теория о существовании двух подтипов мускаринових рецепторов (M1 и M2). Был синтезирован новый высокоселективный блокатор M1-рецепторов пирензепин (гастроцепин). По химическому строению гастроцепин имеется трициклична соединение бензодиазепину. От типичных трицикличних бензодиазепинов с нейротропною активностью он отличается относительно низкой липофильнистю. В то же время препарат владеет хорошим гидрофильнистю, что увеличивает полярность молекулы. Указанные физико-химические свойства гастроцепина определяют особенности его фармакокинетики: относительно низкая биодоступность, незначительное проникновение через гематоенцефаличний барьер, отсутствие выраженных межиндивидуальных колебаний в абсорбции, распределении и элиминации препарата, низкий уровень метаболизма в печенке. Выделяется в основном с желчью. Гастроцепин не подавляет систему цитохрому P450, что позволяет применять его при хронических поражениях печени.

Эти особенности определяют однотипный характер клиренса гастроцепина у здоровых лиц. T1/2 ровный около 10 ч, максимальная концентрация наблюдается через 2 год, а в терапевтических дозах его уровень сохраняется от 24 до 48 год. У больных с язвенной болезнью имеется существенное отличие по параметрам кинетики гастроцепина. В условиях патологии имеются основания считать, что может меняться как проницаемость клеточных мембран для гастроцепину, так и его физико-химические характеристики, которые во многом зависят от pH среды (растворимость, гидрофобнисть, фазовое распределение), что не может оказывать влияния на кинетические параметры препарата. При замедлении T1/2 гастроцепину могут развиваться побочные реакции: сухость в роте, нарушение аккомодации, сонливость в результате прогрессирующего повышения концентрации препарата в крови.

Он слабее, чем атропин, подавляет секрецию соляной кислоты (базальную и стимулирующую), но не блокирует продукцию защитной слизи и ферментов, улучшает микроциркуляцию в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, подавляет интрагастральний протеолиз, то есть выступает как цитопротектор и не имеет тех косвенных действий, как атропин (за исключением сухости в роте, послабление стула в ряде случаев).

Его можно применять у больных с глаукомой, аденомой простаты.

Интервал между терапевтической и токсичной дозами широк (побочные явления появляются в виде вестибулярных расстройств при пике концентрации 200 мг/мл и выше).

У больных язвенной болезнью и синдромом Золлингера – Еллисона препарат сначала лучше вводить внутримышечный или внутривенно по 10 мг 2 раза (утром, вечером) 7-8 дней и 1 таблетку в обед; потом по 1 таблетке 2 раза в день.

Если препарат назначается в таблетках, то по 1-2 таблетки утром и 2 таблетки вечером, а при стихании боли 1 таблетка 2 раза перед приемом еды по 4-5 недель. Иногда используют препарат и более долгое время 3-4 мес.

Метоклопрамид и сульпирид

Метоклопрамид (церукал, реглан) является дериватом ортопрокаинамиду. Механизм действия препарата связан с блокадой допамин-рецепторов и притеснением высвобождает ацетилхолину. Препарат подавляет блевотный рефлекс, тошноту, икоту и проворную функцию желудка. На продукцию HCl и пепсину не влияет.

Препарат быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, его биоусвояемость составляет около 80%, через 1 год. после приема наблюдается пик концентрации в крови, где 40% препарату связано с белками, остальное количество с форменными элементами. С мочой екскритуєтся 20% метоклопрамиду в неизмененном виде, метаболиты его представленные соединениями, что сульфатируют, и глюкуронидами. Почечный клиренс препарату ровный 0,16 л/кг.год, общий 0,7 л/кг. T1/2 препарату составляет 3,5-5 год. и зависит от дозы препарата и способа его введения. Объем распределения ровный 3 л/кг массы тела. У больных с почечной недостаточностью выведения препарата резко замедлено.

Метоклопрамид показан при рвоте разного происхождения, икоте, тошноте, комплексном лечении язвенной болезни, дискинезии органов брюшной полости, метеоризме. Используется как вспомогательное средство при рентгенологических исследованиях.

Препарат принимают внутрь по 5-10 мг 2-3 раза в день к приему еды, внутримышечный или внутривенно вводят по 2 мл (10 мг) 2-3 раза в день.

Косвенные действия в виде экстрапирамидальныех симптомов наблюдаются редко (1%), но часто у детей.

В результате усиленного пассажа лекарств через желудочно-кишечный тракт уменьшается всасывание ряда лекарств (дигоксин, окситетрациклин, фенацетин и т.д.).

Сульпирид (эглонил, догматил) близкий по происхождению и фармакологическим свойствам метоклопрамиду, однако является селективным антагонистом допамин-рецепторов. Обеспечивает протиблювотну действие, умеренный антисеротониновий эффект, владеет слабыми антидепресивними (нейролептичним, тиолептичним и стимулирующим) свойствами.

Сульпирид применяется в психиатрии. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки его принимают внутрь по 100-300 мг/доб. или по 2 мл 5% раствора 2 раза в день.

Среди побочных явлений наблюдаются пирамидные нарушения, возбуждения, нарушение сна, повышение артериального давления; нарушение менструаций, редко галакторея и гинекомастия в результате усиления синтеза пролактину. Убыстряет половое дозревание у детей, поэтому детям до 16 лет назначать не рекомендуется.

Сульпирид противопоказанный при феохромоцитоме, выраженной артериальной гипертонии.

Блокаторы H1- и H2-рецепторов

В настоящее время различают два вида гистаминових рецепторов (H1 и H2), расположенных в разных органах и тканях. При возбуждении этих рецепторов происходит целый ряд изменений в организме.

 

 

Блокатори H1-рецепторов представлены преимущественно средствами, употребимыми для лечения и профилактики аллергических реакций (димедрол, супрастин, диазолин и т.д.), а притеснение ими H1-рецепторов ЦНС позволяет использовать их как седативные средства.

Известно, что под воздействием гистамина происходит стимуляция всех пищеварительных, слюнных, желудочных и поджелудочной желез, желчеотделения. Однако самая выраженная стимуляция наблюдается со стороны париетальных клеток желудка, что продуцируют соляную кислоту. H2-рецепторы желудку связаны с аденилатциклазою, и под воздействием гистамина увеличивается уровень циклического АМФ, который может активировать карбоангидразу, что принимает участие в образовании свободных ионов хлора и водорода. Блокатори H2-рецепторов тормозят выработки париетальными клетками соляной кислоты, а также пепсина.

 

 

Антагонисты H2-рецепторов гистамина

К антагонистам H2-рецепторов относят циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин.

Циметидин (тагомет, цинемет) является производным имидазолу и близкий по структуре к гистамину, как заместитель в боковой цепи содержит гуанинову группу. Ранитидин вместо имидазольного кольца имеет фуранови и другие заместители в боковой цепи. Подобные изменения в структуре молекулы ранитидина заметно уменьшили его липофильнисть по сравнению с циметидином и повысили селективность действия относительно H2-рецепторов гистамина париетальных клеток.

Циметидин, в отличие от гастроцепина и ранитидина, уменьшает уровень звмисту возобновленного цитохрому P450 и значительно подавляет анилин-гидроксилазну активность монооксигеназ печени. Циметидин подавляет активность медикаметозно-метаболитычної функции печени на 26% за счет притеснения активности цитохрому P450 в то же время ранитидин и гастроцепин практически не влияют на эту функцию. На основании фармакокинетичних исследований можно считать, что гастроцепин и ранитидин является препаратами выбора при соединенных формах поражения печени и язвенной болезни. Применение циметидина из-за действия, что ингибирует, на цитохром P450, при сочетании этих заболеваний противопоказанно. Его не следует соединять с другими лекарственными средствами, с которыми возможная интерференция на уровне медикаментозно-метаболической системы печени (антикоагулянти, транквилизаторы бензодиазепинового ряда и др.). С возрастом у больных язвенной болезнью уменьшается объем распределения, плазменный, почечный клиренс препарату, продлевается период полуэлиминации, что требует коррекции дозы. Фармакокинетика циметидину меняется при разных патологических состояниях, особенно при хронической почечной недостаточности .

В дозе 300 мг препарат тормозит базальную кислую секрецию у больных с дуоденальной язвой на 95 % в течение 5 ч. и ночную секрецию на 80 %. После отмены циметидину кислая желудочная секреция не повышается. Циметидин снижает не только концентрацию H+-ионив, но и объем желудочной секреции, то есть тормозит и секрецию пепсина, не влияя на его концентрацию.

Клинические наблюдения показали, что степень притеснения базального кислотовидилення в меньшей степени зависит от дозы и в большей от концентрации циметидину в крови. Большая зависимость от дозы препарата выявлена при изменении ночной секреции. Так, циметидин в дозах 200, 300 и 400 мг снижает ночное кислотовидилення на 56, 89 и 95% соответственно. Ночное мониторування pH позволяет определить оптимальную индивидуальную дозу препарата. Циметидин подавляет также гистаминстимульовану индуктируемую инсулином, кофеином или пентагастрином секрецию соляной кислоты. Отсутствие эффекта на циметидин, по-видимому, можно объяснить наследственной или приобретенной патологией H2-рецепторов, недостаточной индивидуальной дозой препарата, отношением к гиперхлоргидриї и другими факторами.

Показано, что этот препарат взаимодействует с участками соединений H2-рецепторов, локализованных в плазматической мембране.

Гипергастринемия, которую можно было бы ожидать при выраженном торможении желудочного кислотовидилення, найденная не всеми исследователями. Повышение концентрации гастрину в сыворотке крови связывают с найденной на фоне лечения циметидином гиперплазией гастринобразующих клеток (G-клетки) в антральному отделе желудка, которая выявлена в некоторых больных с дуоденальной язвой, которые получали препарат в дозе 1000 мг в день в течение 1 мес. Допускают, что гиперплазия этих клеток может способствовать возникновению быстрого рецидива язвы после отмены циметидину.

Существенного влияния на концентрацию пепсина циметидин не предоставляет, лишь кое-что снижается его выделение за счет уменьшения объема желудочного секрета.

Было показанный, что препарат стимулирует желудочное сокращение, хотя одновременно снижает тонус пилоричного сфинктера, что убыстряет эвакуацию содержания из желудка. Такой эффект циметидину связывают с гипергастринемиєю, которая возникает в некоторых больных больных на фоне его приема. Известно, что гастрин стимулирует сокращение желудка, особенно его антрального отдела, и снижает тонус пилоричного сфинктера. После лечения циметидином в большинстве больных нормализовалась проворная деятельность желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако действие циметидину на двигательную активность гастродуоденальной системы по силе и длительности, что ингибирует, уступает влиянию периферических M-холиноблокаторив.

Фармакокинетика. Биодоступность циметидину у здоровых 72%, а у больных язвенной болезнью 60% после приема 200 мг препарата, T1/2 составляет 2 год, клиренс плазмы 490 мл/мин, почечный клиренс 390 мл/мин. С возрастом и при повышении массы тела клиренс препарата увеличивается. Терапевтическая концентрация циметидину ровная 0,5 мкг/мл. Препарат метаболизується в печенке, частично выводится с мочой, частично с калом. Проходит через плаценту и екскритується с молоком.

Циметидин потенциальный ингибитор микросом печени (оксигеназної активности) и, в частности, подавляет микросомальний метаболизм варфарину, диазепаму, дифенину и пропранололу.

Препарат назначают при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, синдроме Золлингера – Еллисона, остром желудочном кровотечении, езофагити, рефлюкс-езофагити.

На фоне лечения циметидином по сравнению с плацебо дуоденальная язва рубцуется в большинстве больных: в 82,6% при лечении циметидином и в 48% на фоне плацебо. Приблизительно в половины больных дуоденальная язва заживает в первые 2 тиж, в 67% через 3 тиж. и в 89% через 4 тиж.; язва желудка в 57-64% через 4 тиж. и в 91% через 8 тиж. Следует отметить, что параллелизм между заживлением гастродуоденальной язвы и степенью притеснением желудочного кислотовидилення наблюдается не всегда.

В ряде случаев при безуспешной монотерапии рекомендуется соединять циметидин с препаратами другого механизма (сукралфат, периферические M-холиноблокатори или антагонист M-холинорецепторов желудка пирензепин), что повышает частоту заживления дуоденальной язвы и вызывает меньше осложнений.

Достаточно долго обсуждался вопрос об оптимальной дозе циметидина. Считали, что для заживления дуоденальной язвы лучше назначать циметидин в дозе 1 г в день. Поскольку дневная секреция подавляется буферным действием еды, больше значения имеет медикаментозное торможение ночной секреции. Анализируя большой литературный материал, пришли к выводу, что при 5-кратном введении циметидину в дозе 1 г/доб, при двукратном введении по 400 мг во время первого завтрака и на ночь и при однократном введении ночной дозы в 800 мг достигается одинаковый антацидный эффект. В связи с этим в последние годы циметидин стали назначать однократно на ночь в дозе 800 мг.

Лечение длительно, годами. Противопоказания к применению препарата отсутствуют, хотя с осторожностью следует использовать при хронических гепатитах и циррозе.

При заострении язвенной болезни с выраженным болевым синдромом и кровотечением начинают с внутривенного введения: 200 мг капельно (в течение 1,5-2 год.), повторяя через 6 год., потом в таблетках по 200 мг (1 таблетка) 3 раза в день и 400 мг на ночь в течение 4-6 недель; или по 400 мг 2 раза, дальше поддерживающая доза 400 мг на ночь (до 6-12 мес.). Отменять препарат нужно постепенно в течение 7-14 доб. иначе будет рецидив в результате гиперпродукции соляной кислоты.

Косвенные действия связаны с действием циметидину на ЦНС (сомнамбулизм, дезориентация, депрессия), развитием половой слабости и гинекомастиї,яки проходят после отмены препарата.

Ранитидин (зонтаг, пепторан, ранисан), как и циметидин, имеется H2-блокатором. Ранитидин превосходит циметидин по притеснению выработки соляной кислоты в 4-5 раз и по более длительному эффекту (10-12 ч), меньше косвенных действий (очень редко бывает головная боль, тошнота, запори, сыпь).

У больных язвенной болезнью ранитидин вызывает не только выраженное торможение желудочной секреции, стимулируемой пентагастрином, гистамином и едой, но и торможение 24-часового внутрижелудочного кислотовидилення и ночной секреции. При приеме ранитидину ночная секреция уменьшается на 90%, а циметидину на 70%. Уровень сывороточного гастрину не меняется как у здоровых лиц в базальных условиях при внутривенном или внутридуоденальном введении ранитидину в антисекреторних дозах, так и у больных с дуоденальной язвой после воображаемого кормления, еды или введения пентагастрину и пептону.

В механизме антисекреторної действия ранитидину, кроме H2-рецепторов париетальных клеток, по-видимому, определенную роль играет его способность усиливать инактивацию гистамину, связанную с повышением активности гистаминметилтрансферази.

Ранитидин, как и циметидин, снижает выделение пепсина благодаря уменьшению объема желудочного секрета; при этом концентрация фермента не меняется. Характерно, что стимулирующая секреция пепсина у здоровых лиц и больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки уменьшается в меньшей степени, чем кислотовидилення.

Ранитидин влияет и на двигательную функцию гастродуоденальной системы, поскольку он владеет некоторой холинергичною активностью. Известно, что он вызывает сокращение нижнего пищеводного сфинктера и замедляет опорожнение желудка.

В многочисленных публикациях приводятся данные о высокой эффективности ранитидину при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Двойное слепое исследование показало, что в суточной дозе 200 мг он приводит к заживлению дуоденальной язвы через 4 тиж. в 83-92% больных, а плацебо в 29-46 % больных. Выраженным виразкозаживляючою действием владеет и ранитидин в дозе 300 мг/доб.

Средства, что повышают резистентность слизевой оболочки желудка

Карбеноксолон натрия (биогастрон, дуогастрон) применяется в виде капсул по 150 мг. Суточная доза составляет 300 мг в первую неделю лечения, далее по 150 мг в день. При дуоденальных язвах препарат необходимо назначать в желатиновых капсулах (дуогастрон).

Карбеноксолон увеличивает выделение желудочной слизи, убыстряет синтез гликопротеїдив, увеличивает срок жизни эпителиальных клеток желудка, уменьшает обратную диффузию ионов водорода.

Карбеноксолон повышает процент заживления язв желудка, его значение в лечении дуоденальных язв менее безусловно.

Применение карбеноксолона нередко осложняется побочными эффектами, обусловленными его минералокортикоїдною активностью задержкой жидкости в организме, артериальной гипертензией, гипокалиємиєю.

Простагландины. Наиболее выученное действие на язвенную болезнь простагландинив группы E2. Простагландини имеют многообразное действие: подавляют секреторную функцию желудка, увеличивая секрецию бикарбонатов и мукози, предоставляют цитопротекторну действие в дозах, недостаточных для подавления секреции. Последний эффект связан с повышением выработки слизевой оболочкой желудка бикарбонатов и слизи, а также с образованием эпителиальными клетками желудка сурфактантподибних соединений (фосфолипидов) и нормализации кровотока в микрососудах мукози. Простагландини группы E предоставляют трофическое действие на слизевую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, предупреждая повреждение гландулярних клеток и структурное дезинтеграцию мукози. Натуральный простагландин E2 и его синтетические аналоги арбапростил, мизопростил, енпростил, риопростил, тимопростил, розапростил ускоряют заживления язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Энпростил применяется в виде капсул по 35 мг в течение 4-8 тиж. Суточная доза составляет 70-105 мг.

Енпростил существенно повышает процент заживления желудочных и дуоденальных язв. Из косвенных действий отмечается диарея.

Другие препараты. Оксиферрискарбон натрию является препаратом, что содержит железо в комплексе с натриевыми солями 2,3-дикетогулоновою и алоксановою кислотами.

Препарат владеет противовоспалительным, анальгезуючою действием, стимулирует рубцевание язв желудочно-кишечного тракта.

Оксиферрискарбон применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, пептичний язве желудка, пищевода и тонкой кишки.

Препарат назначают по 30-60 мг внутримышечно ежедневно в течение 20 дней, потом после 20-дневного перерыва снова делают инъекции в течение 3 тиж, а затем ежемесячно на протяжении года еще 10-15 инъекций по 15-30 мг.

Из побочных эффектов отмечается кратковременное повышение содержания аминотрансфераз; кожный зуд, что устраняется антигистаминными препаратами.

Витамин U (метилметионин сульфонил хлорид). Механизм действия связывают со стимуляцией заживления поврежденной слизевой оболочки желудочно-кишечного тракта, что, возможно, обусловлено метилируванням гистамину и уменьшениям гиперсекреции соляной кислоты и пепсина. Витамин U показан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническом гастрите при любом ровные секреции. Применяют по 0,1 г препарату после прйому еды 3-5 раз в день в течение 1-2 мес. В отдельных случаях наблюдаются тошнота, блевота, усиление боли в епигастриї.

Солкосерил безбелковый экстракт из крови крупного рогатого скота. Улучшает репаративни процессы, оберегает ткани от гипоксии и некроза. Применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Препарат назначается по 2 мл 2-3 раза в день внутримышечный к заживлению язвы, а затем по 2-4 мл внутримышечный 1 раз в течение 2-3 тиж.

Для действия на регенераторные процессы нередко в комплексной фармакотрапии используют анаболитични стероїди (нероболил, ретаболил и т.д.).

Профилактика рецидивов язвенной болезни

 Никакое медикаментозное лечение не уменьшает риск возникновения заострения, как только прием лекарств прекращен.

Применение блокаторив H2-рецепторов гистамина в течение длительного времени позволяет уменьшить достоверность рецидива язвенной болезни, хоть и не предотвращает его. Это связано как с выработкой антител к препаратам, так и с адаптацией клеточных рецепторов к их действию в процессе длительного лечения.

В процессе длительного приема препаратов могут оказываться их косвенные действия. Следовательно, поддерживающую терапию нецелесообразно проводить всем больным, а ограничиться теми случаями, когда возникновение рецидива может ухудшить состояние больного (осложнение в виде кровотечения, перфорации в прошлом, немолодые лица с плохим хирургическим прогнозом, лица, длительное время что поддавались лечению стероидными и нестероидными противовоспалительными препаратами, больные, страдающие хроническими неспецифическими заболеваниями легких, циррозом печени, ревматоидным артритом, заболеваниями почек с ХПН, то есть заболеваниями, содействующими развитию пептичної язвы). Рештим больным следует проводить лечение только при возникновении рецидивов (терапия за требованием). С профилактической целью используют не только сезонное или круглогодичное применение блокаторив H2-рецепторов, но и другие лекарственные средства: денол, омепразол, простагландини и т.д. Однако говорить о преимуществах какого-либо из счетов, по-видимому, преждевременно.

ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ

 

Функциональное состояние печени в патологии меняется неспецифически и сопровождается развитием таких клинико-лабораторных синдромов, как холестаз, цитолиз и воспаление.

Сложность патогенеза, разный уровень и разновременность включения отдельных патологических факторов при развитии того или другого клинико-лабораторного синдрома заболевания утруждают диагностику основного звена патогенеза и адекватную фармакологическую коррекцию. Щадящий режим, сбалансированное питание не всегда приводят к возобновлению нарушенного функционального состояния печени. Сделанные попытки использовать лекарственные средства с узко направленным действием на печеночные клетки.

Липоевая кислота (липамид) есть коферментом, что принимает участие в окислительном декарбоксилюванни пировиноградной кислоты и а-кетакислот, играет важную роль в биоэнергетике клеток печени, принимает участие в регуляции углеводного, белкового, липидного обменов, предоставляет липотропний эффект. Назначается по 2 мл 0,5% раствора натриевой соли 2 раза в сутки внутримышечный в течение 8 -10 дней и в дальнейшем внутрь по 200 мг на сутки. Курс лечения 3-4 тиж. Показания: жировой гепатоз, алкогольные поражения печени.

Витамин E (а-токоферол) владеет антиоксидантним свойством, уменьшает перекиснет окисление липидов, предупреждая повреждение мембран гепатоцитив. Усиливает метаболизм холестерина и липопротеїдив.

Применяют по 100 мг (2 мл 5% масляных раствора) на сутки внутримышечный, курс лечения 10 инъекций. Показания: хронические гепатиты и цирроз с синдромом холестазу, жировой гепатоз кого-либо генезис.

Витамины группы B (B2, B6, B12), кокарбоксилаза, фоллиевая кислота, аскорбиновая кислота принимают участие в обменных процессах как катализаторы разных ферментных систем.

Тиоктан одна таблетка содержит тиоктамиду 2,5 мг, никотинамида 30 мг, тиаминмононитрату 5 мг, витамина B2 2 мг, витамина B6 2,5 мг, витамина B12 12,5 мкг, витамина С 60 мг, витамина E 2,5 мг. Регулирует липидный обмен, запезпечує липотропний эффект и детоксикацийну действие, улучшает функцию печени. Основным принципом витаминотерапии является ее комплексность, поскольку дефицит или избыток одного из витаминов ведет к нарушению ферментных систем и тканевого метаболизма.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ, ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ

 Консервативное лечение заболеваний желчного пузыря и желчных путей включает борьбу с инфекцией (антибактериальная терапия), коррекцию дискинетичних расстройств и мероприятия по нормализации состава желчи (желчегонные средства) и в ряде случаев попытки растворения камней в желчном пузыре

Антибактериальная терапия

Назначается при острых и обострении хронических холециститов и холангитов, главным образом больным с высокой степенью операционного риска, а также с целью профилактики гнойных осложнений после холецистэктомии.

Желчегонные средства

Многочисленные вещества растительного и синтетического происхождения, что повышают секрецию желчи и содействующие ее выходу в двенадцатиперстную кишку, носят общее название желчегонных средств.

Клиническая классификация желчегонных средств

I. Препараты, которые стимулируют жовчоутворення холеретики

1. Увеличивающие секрецию желчи и образования желчных кислот (истинные холеретики):

а) препараты, желчные кислоты, что содержат: дехолин, хологон, алохол, холензим, золецин, лиобил;

б) синтетические препараты: никодин, оксафенамид, циквалон;

в) препараты растительного происхождения: бессмертник песчаный, кукурузные рыльца, помятая перечная, пижма обычна, шиповник.

2. Препараты, что увеличивают секрецию желчи за счет водного компонента (гидрохолеретики): салицилат натрия, минеральные воды, препараты валерианы.

II. Препараты, которые стимулируют желчеотделение

1. Холекинетики повышают тонус желчного пузыря и снижают тонус желчных путей: холецистокинин, сульфат магния, питуїтрин, холеритин, препараты барбариса.

2. Холеспазмолитики расслабляют тонус желчных путей: атропин, платифиллин, метацин, экстракт беладонны, еуфилин.

 Разделение желчегонных средств на эти группы не всегда возможно, многие из них имеют смешанное действие.

Препараты, которые стимулируют желчеобразование

Истинные холеретики повышают секрецию желчи, усиливают движение желчи по желчным путям, увеличивают содержание холатив в желчь и холатохолестериновий коэффициент. Усиление движения желчи предотвращает восходящие инфекции, уменьшает интенсивность воспаления и застой желчи. Холеретики способствуют лучшему всасыванию жиророзчинних витаминов.

Гидрохолеретики не увеличивают холатохолестериновий коэффициент, поэтому является менее ценными холеретиками. Применение холеретикив способствует уменьшению болей, тошноты, запорив и др.

При хроническом холангите холеретики улучшают общее состояние, уменьшают зуд кожи, желтушный, уровень билирубина в крови. Показания к назначению холеретикив: холециститы, холангиты. Холеретики нередко комбинируют со слабительными средствами, которые ликвидируют запори и уменьшают всасывание токсичных веществ из кишечника. Сочетание холеретикив со спазмолитическими, особенно дехолина и дегидрохолевої кислоты с атропином, платифиллином, может способствовать продвижению мелких камней и выхода их в кишечник.

Хологон (кислота дегидрохолева). менее всего токсичная из всех желчных кислот. Действие через 10-20 хв, максимум через 2 год, длительность курса до 4-8 тиж.

Назначают по 0,2-0,4 г 3-4 раза в день внутрь после приема еды при холангитах, хронических холециститах.

Дехолин натриевая соль дегидрохолевої кислоты. По действию не отличается от хологону. Выпускается и в ампулах по 5 мл 5% и 20% раствора. Действие продолжается 2-3 год.

Максимум действия наблюдается в течение 1 год. Отмечается усиление диуреза, поэтому может применяться при циррозе печенке с асцитом.

Вводят в вену около 5-10 мл 5% раствора 1 раз в день, потом 5-10 мл 20% раствора 2-3 дня. Потом перерыв на 2-3 дня. Иногда с осторожностью назначают дехолин для изгнания мелких камней, предварительно вводят 0,5 мл 0,1% раствора сульфата атропина, потом внутривенно 5 мл 20% дехолину.

Противопоказание для хологону и дехолину обтурационная желтуха, острый гепатит, острая дистрофия печени.

Алохол содержит сухую желчь животных (0,08 г), сухой экстракт чеснока (0,04), экстракт крапивы (0,005), активированный уголь (0,025), наполнителя (0,3).

Сухая желчь, что содержится, вызывает усиление секреции желчи, при этом содержание желчных кислот в ней увеличивается. Подавляет процессы брожения в кишечнике, усиливает перистальтику толстой кишки. Принимают по 1 таблетке 2-3 раза в день после приема еды в течение месяца.

Применяют при хроническом холецистите, обычных запорах.

Холензим драже, что содержит сухую желчь (0,1), ферменты поджелудочной железы и кишечника животных по 0,1 г.

Холеретична действие в холензима невысокое, владеет спазмолитическим действием. Назначают по 2 таблетки (0,5 г) 3 раза после приема еды, действие продолжается 1,5-2 год., а лечение до 4 недель. Улучшает аппетит и усвоение еды, уменьшаются болевые ощущения в области желудка и желчного пузыря.

Лиобил является лиофилизированною бычьей желчью. Таблетки по 0,2 г. Применяют при хроническом холецистите, хроническом гепатите, обычном замку. Противопоказанный при обтурационной желтухе, панкреатите. Назначают по 2 таблетки 3 раза после приема еды.

Синтетические холеретики: оксафенамид, параоксифенилсалициламид усиливают образования желчи, нормализуют состав желчи, предоставляют спазмолитическое действие. Таблетки 0,25 г и в 0,5 г. Принимают по 1-2 таблетки 3 раза в день перед приеме еды 10-15 дней. Предоставляет выраженное действие.

Циквалон стимулирует жовчеутворення и владеет противовоспалительным свойством. Применяют в таблетках по 0,1 3 раза после приема еды 2-4 недели.

Никодин производное амиду никотиновой кислоты и формальдегида. Запезпечуе желчегонное и противомикробное действие (поскольку в результате метаболизма отколол формальдегид), а амид никотиновой кислоты предоставляет позитивное действие на функцию печени.

Применяют в таблетках по 0,5 г 1-2 таблетки 3 раза в день к приему еды 2-4 недели. Рекомендуется при холецистите, дискинезии желчных путей, особенно при сочетании их с хроническим гастритом, хроническим колитом. Хорошо переносится.

Препараты растительного происхождения.

 

Насчитывается более 100 лекарственных средств. Настои врачебных трав предоставляют противовоспалительное действие, повышают функциональную способность печени за счет содержания эфирных масел, смол, флавонив, фитостеринив, витаминов.

Барбарис обычный спиртная настойка, содержит алкалоид берберин. Применяют по 25-30 капель 3 раза в день за 15-20 хв. До приема еды в течение 1-2 месяцев. Имеются таблетки берберину сульфата 0,005 1-4 табл. 2-3 раза в день.

Противопоказанный при беременности.

Бессмертник песчаный усиливает секрецию желчи, желудочного и панкреатического сока, владеет бактерицидным действием, замедляет перистальтику желудка и кишечника, улучшает состав желчи, усиливает диурез и учащает мочеиспускание.

Применяют настои и отвары: 6,0-12,0 г на 200,0 мл по 0,5 стакана 2-3 раза в день за полчаса к приему еды. Не дает побочных явлений даже при длительном применении.

Фламин сухой экстракт бессмертника, используют таблетки по 0,005 3 раза в день за 30 хв. До приема еды в течение 2-3 недели.

Чай желчегонный состоит из цветков бессмертника 3 г, листья трифоли 3 г, листья мяты 2 г, семена кориандра 2 г. Для применения используют 10 г смеси на 400 мл воды; употребляют по 1/2 стакана 3 раза в день за 30 хв. до приема еды в теплом виде.

Кукурузные рыльца являются желчегонным и мочегонным средством, применяются при хронических холециститах, холангитах, при нарушениях желчеотделения. Препарат усиливает секрецию желчи, уменьшает ее вязкость, снижает содержание билирубина, увеличивает содержание протромбину в крови и повышает способность крови (за счет наличия витамина К)сгущаться, уменьшает тонус сфинктера Одди.

Применяется в виде спиртного экстракта 30-40 капель или настой 10-20 г на 200 мл по 1 столовой ложке 3 раза в день в течение месяца.

Холосас является концентрированным водным экстрактом из плодов шиповника, применяют по 1 чайной ложке 3 раза в день.

Увеличивает секрецию желчи и содержание в ней желчных кислот, уменьшает тонус общего желчного пролива и сфинктера Одди, облегчает выход желчи в двенадцатиперстную кишку.

Пижма является спиртным экстрактом из листьев и цветков, она усиливает секрецию желчи, повышает тонус желчного пузыря, уменьшает вязкость желчи, запезпечує болеутоляющее и противомикробное действие. Желчегонное действие превосходит эффект бессмертника, запезпечує также выраженное протилямблиозну действие. Применяют отвар по 1 ст. л. 2-4 раза в течение 15-20 дней.

Холагогум (ФРГ), капсулы. Препарат растительного происхождения, состоит из экстрактов спиртов хелидонину (чистотел) 40 мг, куркумы (желтого корня) 20 мг, экстракта водного шпината 50 мг и есенциальних фосфолипидов (сложный эфир с содержанием холина и глицеридов ненасыщенных жирных кислот линолевой, линоленовой и олеиновой), масла мяты и куркумы по 5 мг. Препарат усиливает секрецию желчи, способствует оттоку, лучшему опорожнению желчного пузыря, запезпечує спазмолитическое действие, а фосфолипиды способствуют растворению компонентов желчи (профилактика образования камней).

Назначается холагогум в первую неделю 2 капсулы 3 раза в день во время или после еды не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, а затем по 1 капули 3 раза в день. В тяжелых случаях применяют в больших дозах. Противопоказание: закупорка желчных путей, гнойное воспаление желчного пузыря, печеночная запятая.

Гидрохолеретики

К этой группе относят салицилат натрия и минеральные воды, которые увеличивают секрецию желчи, делают ее менее вязкой. В частности, сульфат магния и натрия устраняют застой желчи, атонию желчного пузыря, дискинезию.

Ионы магния стимулируют кровообращение, циркуляцию лимфы.

К минеральным водам типа Ессентуки относится гидрокарбонатно-хлоридно-натриевая вода (17 сильно минерализована и 4 слабо минерализована).

Джермукски минеральные воды близкие по составу водам Железноводска и Карлових Вар.

Минеральные воды принимают за 20-30 хв. До приема еды.

Большинство желчегонных влияет на процесс фильтрации через клеточную мембрану в результате влияния холеретикив на печеночную гемодинамику, возможно, с включением в циркуляцию ранее неактивных капилляров.

Желчегонный эффект холеретикив обусловлен, очевидно, их осмотическим действием, они влияют на обмен веществ в печенке.

Применение холеретикив противопоказанно при острых воспалительных процессах и резко выраженных дистрофичных процессах в печенке, поскольку холеретики увеличивают нагрузки на клеток печени.

Противопоказанные холеретики при механической желтухе. В небольших дозах при механической желтухе можно назначать алохол и холензим для обеспечения всасывания жиророзчинних витаминов.

Препараты, которые стимулируют желчеотделение

Холекинетики и холеспазмолитики препараты, содействующие поступлению желчи в двенадцатиперстную кишку.

Холекинетики повышают тонус и двигательную функцию желчного пузыря, снижают тонус общего желчного пролива.

Сульфат магния раздражает нервные окончания слизевой оболочки двенадцатиперстной кишки, запезпечує спазмолитическую и холеретичну действие. Часто используется для дуоденального зондирования (50 мл 30% раствора). Как лечебное средство назначается 25% раствор (1 ст. л. 3 раза в день).

Сорбит владеет холекинетичною действием, вызывает сокращение желчного пузыря и расслабляет сфинктер Одди. По холекинетичний активности превосходит сульфат магния. Рекомендуется для дуоденального зондирования и при рентгенологическом исследовании как стимулятор проворной функции желчного пузыря.

При комплексном лечении холецистита назначают внутрь по 50-150 мл 10% раствору 2-3 раза в день к приему еды. Уменьшает боль, ощущение тяжелой в правом подреберье.

Маннит (6-атомный спирт) и милит (5-атомный спирт) по действия похожие с сорбитом.

Холеспазмолитични средства. Устраняют спазмы желчных путей. Применяют при дискинезии желчных путей, желчнокаменной болезни, хроническом холецистите, холангитах.

Атропин, платифиллин, папаверин, еуфилин, нитроглицерин применяются в обычных дозах.

Атропина сульфат запезпечує холеспазмолитичну действие. При гиперкинезе желчевыводящей системы снижает тонус, при гипокинетиченому состоянии повышает к норме, а также уменьшает желчеотделение.

Платифиллина гидротартрат владеет холинолитическим и спазмолитическим действием. Нормализует тонус желчных путей, не подавляя желчеотделения.

Но-шпа и папаверину гидрохлорид владеет холеспазмолитичною действием.

Эуфиллин назначается при гипертонической форме дискинезии желчных путей.

Олиметин состоит из масла аира, оливкового масла, масла мяты перечной, терпентинного масла, серые очищенной. Действует как спазмолитическое, желчегонное, противовоспалительное средство за счет эфирных масел.

Применяют для профилактики желчнокаменной болезни. Назначают 2-3 капли 3-5 раз в день после приема еды. Принимают длительное время.

Противопоказанный при язвенной болезни, гепатитах, гломерулонефритах.

Холагол содержит вещество корня куркумы, крушину, салицилат магния, эфирные масла, спирт, оливковое масло, владеет желчегонным, спазмолитическим и противовоспалительным действием, усиливает проворную деятельность кишечника. Назначают внутрь по 5 капель на сахаре 3 раза в день за 30 мин к приему еды. При нападениях желчной колики 20 капель.