КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ.
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АНЕМИИ
Анемия — это уменьшение эритроцитарной массы. Поскольку объем крови обычно поддерживается на постоянном уровне, степень анемии можно определить либо на основании объема эритроцитов, выраженного в процентах по отношению к общему объему крови (гематокрит [ГК]), либо на основании содержания гемоглобина в крови. В норме эти показатели различны у мужчин и женщин, поскольку андрогены повышают как секрецию эритропоэтина, так и количество костномозговых клеток-предшественников. При диагностике анемии необходимо также учитывать, что на большой высоте над уровнем моря, где напряжение кислорода ниже обычного, величины показателей красной крови возрастают.
У женщин об анемии свидетельствует содержание гемоглобина в крови (НЬ) меньшее, чем 120 г/л и гематокрит (Ht) ниже 36 %. У мужчин возникновение анемии констатируют при НЬ < 140 г/л и Ht < 42 %. НЬ не всегда отражает число циркулирующих эритроцитов. После острой кровопотери НЬ может оставаться в нормальных пределах при дефиците циркулирующих эритроцитов, обусловленном снижением объема циркулирующей крови (ОЦК). При беременности НЬ снижен вследствие увеличения объема плазмы крови при нормальном числе эритроцитов, циркулирующих с кровью.
Клинические признаки гемической гипоксии, связанной с падением кислородной емкости крови вследствие снижения числа циркулирующих эритроцитов, возникают при НЬ меньшем, чем 70 г/л. О тяжелой анемии говорят бледность кожных покровов и тахикардия как механизм поддержания через рост минутного объема кровообращения адекватного транспорта кислорода с кровью, несмотря на ее низкую кислородную емкость.
Содержание ретикулоцитов в крови отражает интенсивность образования эритроцитов, то есть является критерием реакции костного мозга на анемию. Содержание ретикулоцитов обычно измеряют в процентах от общего числа эритроцитов, которое содержит единица объема крови. Ретикулоцитарный индекс (РИ) – показатель соответствия реакции усиления образования новых эритроцитов костным мозгом тяжести анемии:
РИ = 0,5 х (содержание ретикулоцитов х Ht больного/нормальный Ht).
РИ, превышающий уровень в 2-3 %, свидетельствует об адекватной реакции интенсификации эритропоэза в ответ на анемию. Меньшая величина говорит об угнетении образования эритроцитов костным мозгом как о причине анемии. Определение величины среднего эритроцитарного объема используется для того, чтобы отнести анемию у больного к одной из трех совокупностей: а) микроцитарные; б) нормоцитарные; в) макроцитарные. Нормоцитарную анемию характеризует нормальный объем эритроцитов, при микроцитарной анемии он снижен, а при макроцитарной повышен.
Нормальный диапазон колебаний среднего эритроцитарного объема составляет 80-98 мкм3. Анемия при определенном и индивидуальном для каждого пациента уровне концентрации гемоглобина в крови через снижение ее кислородной емкости вызывает гемическую гипоксию. Гемическая гипоксия служит стимулом ряда защитных реакций, направленных на оптимизацию и рост системного транспорта кислорода (схема 1). Если компенсаторные реакции в ответ на анемию оказываются несостоятельными, то посредством нейрогуморальной адренергической стимуляции сосудов сопротивления и прекапиллярных сфинктеров происходит перераспределение минутного объема кровообращения (МОК), направленное на поддержание нормального уровня доставки кислорода в мозг, к сердцу и легким. При этом в частности падает объемная скорость кровотока в почках.
Схема 1. Компенсация гемической гипоксии, связанной с анемией
КЛАССИФИКАЦИЯ АНЕМИЙ
В клинической практике наиболее распространена следующая классификация анемий:
1) Анемии, обусловленные острой кровопотерей
2) Анемии вследствие нарушения продукции эритроцитов
*Апластические
*Железодефицитные
*Мегалобластные
*Сидеробластные
*Хронических заболеваний
3)Анемии вследствие повышенного разрушения эритроцитов
*Гемолитические
В зависимости от выраженности снижения уровня гемоглобина выделяют три степени тяжести анемии:
*Легкая – уровень гемоглобина выше 90 г/л;
*Средняя – гемоглобин в пределах 90-70 г/л;
*Тяжелая – уровень гемоглобина менее 70 г/л.
Классификации анемий
Клинические проявления
Анемия является одним из наиболее важных признаков заболевания, поэтому причину ее возникновения необходимо определять во всех случаях по объективным и субъективным симптомам, отражающим также уровень гематокрита и скорость прогрессирования болезни. У пациентов со слабо или умеренно выраженной анемией яркая симптоматика часто отсутствует. При быстром развитии анемии компенсаторные механизмы не успевают развить достаточную мощность: соответственно, клинические проявления, как правило, значительнее, чем при заболевании той же степени тяжести, но развивающемся постепенно. Больные с анемией могут жаловаться на усталость, одышку, сильное сердцебиение и плохую переносимость физической нагрузки. Возможны головокружения, головная боль или шум в ушах. Тяжелая анемия вызывает анорексию, расстройство пищеварения, раздражительность, нарушения сна и затруднение концентрации внимания. У женщин возможно нарушение менструального цикла, у мужчин — импотенция и/или утрата либидо. Кроме того, анемия может стать причиной возникновения коронарной недостаточности и, как следствие, стенокардии и/или инфаркта миокарда.
Бледность — основной симптом анемии, легче всего ее можно определить по цвету слизистой ротовой полости, ногтевого ложа, конъюнктивы, складок ладоней.
К другим физикальным признакам анемии относятся тахикардия, усиленный сердечный толчок, шум потока крови. Анемия, вызванная гемолизом и гемоглобинопатиями, может привести к желтухе и спленомегалии.
Лабораторные исследования
Мазок периферической крови
Ключевой этап диагностики любого вида анемии — оценка морфологии эритроцитов (таблица 1). При микроангиопатических гемолитических анемиях и травматическом гемолизе, обусловленном использованием искусственных клапанов сердца, происходит фрагментация эритроцитов. При аутоиммунном гемолизе и наследственном сфероцитозе появляются сфероциты. Для заболеваний печени, талассемии и гемоглобинопатии С характерны мишеневидные эритроциты. Ядерные эритроциты и эритроциты в форме капли (дакриоциты) обнаруживаются при миелофиброзе и миелофтизе (следствие опухолевого поражения костного мозга при карциноме, лимфоме, фиброзе и/или гранулематозе). При малярии и бабезиозе определяются внутриклеточные паразиты (таблица 1).
Исследование лейкоцитов и тромбоцитов в мазке периферической крови помогает выяснить этиологию анемии. При мегалобластных анемиях наблюдаются гранулоциты с гиперсегментированными ядрами (таблица 1). Анемия может быть первым проявлением острого или хронического лейкоза, диагностика которых обычно основывается на обнаружении аномальных лейкоцитов в периферической крови. Тромбоцитопения и лейкопения указывают на патологию костного мозга, затрагивающую все три клеточные линии.
Таблица 1. Аномалии морфологии эритроцитов и их клиническое значение
АНЕМИИ, ВЫЗВАННЫЕ НАРУШЕНИЯМИ СИНТЕЗА
ГЕМОГЛОБИНА И ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА
Железодефицитные анемии. Наиболее частая причина дефицита в организме железа – это кровопотеря, в результате которой поступление железа в организм с пищей становится низким относительно уровня его утилизации при образовании эритроцитов. В частности к железодефицитным анемиям могут приводить: кровоизлияния из сосудов, поврежденных при образовании пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, менструальная кровопотеря. Иногда у новорожденных и детей утилизация железа для эритропоэза преобладает над его поступлением в организм, что без какой-либо кровопотери вызывает железодефицитную анемию.
Морфологическая картина периферической крови при железодефицитной анеми: гипохромия эритроцитов, микроцитоз
Гематологические проявления железодефицитных анемий
Основными критериями ЖДА являются следующие:
• низкий цветовой показатель;
• гипохромия эритроцитов, микроцитоз;
• снижение уровня сывороточного железа;
• повышение общей железосвязывающей способности сыворотки; снижение содержания ферритина в сыворотке.
Основным лабораторным признаком, позволяющим заподозрить ЖДА, следует считать цветовой показатель, отражающий, как известно, содержание гемоглобина в эритроците. Данный показатель представляет собой расчетную величину (в норме 0,85–1,05). Поскольку при ЖДА нарушен главным образом синтез гемоглобина при незначительном снижении количества эритроцитов, рассчитываемый цветовой показатель всегда оказывается ниже 0,85, составляя часто 0,7 и ниже, т.е. все ЖДА являются гипохромными. В случае ошибочного подсчета числа эритроцитов, в частности занижения их количества, цветовой показатель может оказаться близким к единице, что может служить источником ошибочной трактовки имеющихся лабораторных данных, а следовательно, и патогенетического варианта анемии. Наряду с подсчетом цветового показателя в настоящее время с помощью использования в лабораторной практике современных анализаторов возможно непосредственное определение содержания гемоглобина в эритроците, обозначающегося аббревиатурой МСН и выражающегося в пикограммах (в норме 27–35 пг).
Важным морфологическим признаком ЖДА является гипохромия эритроцитов и преобладание среди них микроцитов. Морфологическая картина периферической крови, как правило, отражаемая в анализах крови, дополняет количественные данные, а в ряде случаев (например, при ошибочном подсчете эритроцитов и завышенном цветовом показателе) имеет приоритетное и решающее значение в диагностике гипохромной анемии. В связи с этим лечащий врач обязательно должен уметь анализировать не только количественные данные (содержание гемоглобина и эритроцитов), но и описание морфологической картины эритроцитов (гипохромия, микроцитоз), сопоставляя эти признаки между собой.
Наличие гипохромного характера анемии заставляет в первую очередь подозревать у больного ЖДА (все ЖДА являются гипохромными!). Однако факт наличия гипохромной анемии сам по себе не исключает других патогенетических вариантов анемии (не все гипохромные анемии являются железодефицитными!). Например, гипохромная анемия может возникать при нарушении синтеза гемоглобина в результате нарушения включения в его молекулу железа при нормальном или даже повышенном уровне железа в сыворотке крови (см. таблицу). Различать эти состояния и тем самым верифицировать ЖДА позволяет исследование содержания железа в сыворотке, которое следует выполнять обязательно до назначения больным лекарственных препаратов железа или проведения трансфузий эритроцитов. Об этом должны быть осведомлены врачи, средний медицинский персонал (медицинские сестры, лаборанты), а также сами пациенты.
Наряду с определением содержания железа в сыворотке крови важным лабораторным показателем ЖДА является общая железосвязывающая способность сыворотки, отражающая степень “голодания” сыворотки и насыщения белка трансферрина железом. Общая железосвязывающая способность сыворотки при ЖДА всегда повышена в отличие от других гипохромных анемий, связанных не с дефицитом железа, а с нарушением его включения в молекулу гемоглобина или с перераспределением железа из эритроидных клеток в клетки макрофагальной системы (например, при воспалительных процессах).
Снижение уровня железосодержащего белка ферритина является существенным диагностическим критерием ЖДА с высокой специфичностью. Ферритин характеризует величину запасов железа в организме. Поскольку истощение запасов железа является обязательным этапом формирования ЖДА, то уровень ферритина является одним из специфических признаков железодефицитного характера гипохромных анемий. Следует, однако, иметь в виду, что наличие сопутствующего активного воспалительного процесса у больных ЖДА может маскировать гипоферритинемию
Дополнительными методами определения запасов железа в организме могут быть подсчет числа эритроидных клеток костного мозга, содержащих гранулы железа (сидеробластов) и количество железа в моче после введения препаратов, связывающих железо (десфериоксиамин). Количество сидеробластов при ЖДА значительно снижено вплоть до полного их отсутствия, а содержание железа в моче после введения десферриоксиамина не увеличивается.
Основными наиболее частыми причинами развития ЖДА являются:
1. Хронические кровопотери различной локализации.
2. Нарушение всасывания железа: энтериты различного генеза; синдром недостаточности всасывания; резекции тонкой кишки; резекция желудка с выключением двенадцатиперстной кишки.
3. Повышенная потребность в железе: беременность, лактация; интенсивный рост в пубертатный период; В12-дефицитная анемия, леченная витамином В12.
4. Нарушение транспорта железа (гипопротеинемии различного генеза).
5. Алиментарная недостаточность.
Анемии вследствие хронических воспалительных процессов. У больных с длительно текущими (более одного месяца) заболеваниями, патогенез которых во многом составляет хроническое воспаление, обычно развивается легко или умеренно выраженная анемия. При этом тяжесть анемии находится в прямой связи с продолжительностью и выраженностью воспалительного процесса. Болезни, которые наиболее часто приводят к анемии такого происхождения, – это подострый бактериальный эндокардит, остеомиелит, абсцесс легкого, туберкулез и пиелонефрит. При аутоиммунных болезнях на поверхности клеток пораженных ткани, органа образуются иммунные комплексы аутоантитело-аутоантиген. Это ведет к активации системы комплемента по классическому пути как инициирующему моменту воспаления, повреждающего ткани и органы больного. Поэтому многие из аутоиммунных болезней следует считать заболеваниями, которые во многом характеризует выраженное хроническое воспаление. Чаще всего из аутоиммунных болезней к анемии вследствие хронического воспаления приводит ревматоидный артрит. Одной из причин анемии у больных со злокачественными новообразованиями является связанное с ними хроническое воспаление. Непосредственными причинами анемии, обусловленной хроническим воспалением, в частности являются:
1. Угнетение образования эритроцитов костным мозгом как результат его длительной стимуляции цитокинами (колониестимулирующими факторами), образуемыми и высвобождаемыми клеточными эффекторами хронического воспаления.
2. Несостоятельность компенсации снижения продолжительности жизни эритроцитов в крови.
При анемиях вследствие хронического воспаления снижение содержания железа в эритробластах является следствием нарушения его доставки к развивающимся эритроидным клеткам в костном мозге. Недостаток железа в эритроидных клетках приводит к гипохромии и микроцитозу эритроцитов. Дефицит железа, доступного для синтеза гемоглобина, ведет к росту содержания в эритроцитах протопорфирина. Массу железа, доступную для эритропоэза, несмотря на его нормальное содержание в организме, снижает избыточная системная активация мононуклеарных фагоцитов, а также увеличение их числа (гиперплазия). В результате гиперплазии и гиперактивации в системе мононуклеарных фагоцитов происходит избыточный захват железа активированными мононуклеарами с повышенной способностью поглощать данный микроэлемент. Повышенная способность мононуклеаров поглощать железо во многом связана с высокой концентрацией в циркулирующей крови интерлейкина-1, которая растет вследствие хронического воспаления. Под действием интерлейкина-1, циркулирующего с кровью и находящегося в межклеточных пространствах в повышенной концентрации, нейтрофилы всего организма интенсивно высвобождают лактоферрин. Этот протеин связывает свободное железо, высвобождаемое при деструкции отмирающих красных кровяных клеток, и в повышенных количествах транспортирует его к мононуклеарам, которые захватывают и удерживают данный микроэлемент. В результате развивается умеренное угнетение эритропоэза, обусловленное снижением доступности железа дли образования эритроидных клеток.
Предположительно одним из звеньев патогенеза анемий из-за хронического воспаления можно считать избыточную деструкцию эритроцитов как результат гиперактивации и гиперплазии в системе мононуклеарных фагоцитов. О ней свидетельствует укорочение жизни почти нормальных эритроцитов, патологические изменения которых сводятся к сниженному содержанию железа и росту содержания протопорфирина.
Сидеробластные анемии. Анемии такого рода связаны с нарушениями синтеза тема как компонента гемоглобина. Нарушения синтеза гемоглобина при сидеробластных анемиях характеризует накопление железа в митохондриях, локализованных вокруг ядра аномальных эритроидных клеток (сидеробластов). Данные клетки называют «окольцованными», так как внутриклеточные депозиты железа формируют вокруг ядра клетки контур, напоминающий кольцо. Нарушения синтеза гема у больных с сидеробластными анемиями служат причиной гипохромии и микроцитоза.
Выделяют два основных вида сидеробластных анемий:
1. Наследственная сидеробластная анемия представляет собой моногенное заболевание, передача которого от родителей больному связана с Х-хромосомой или наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Предположительно наследственную сидеробластную анемию вызывает врожденный дефицит активности фермента синтетазы гамма-аминолевулиновой кислоты (ключевой фермент первого этапа синтеза порфиринов). Угнетение активности энзима может быть первичным или является следствием врожденного нарушения метаболизма ее эссенциального кофактора, пиридоксаль-5 ‘-фосфата.
2. Приобретенные сидеробластные анемии возникают чаще, чем наследственные. Приобретенные сидеробластные анемии могут быть результатом побочного действия лекарств (изониазид и др). Кроме того, они могут быть идиопатическими.
Нарушение утилизации железа для образования гема при сидеробластных анемиях проявляет себя ростом содержания его ионов в сыворотке крови, а также возрастанием в ней концентрации ферритина.
Талассемия – это моногенное заболевание, в основе которого лежит угнетение синтеза одной из полимерных цепей, составляющих молекулу глобина.
Мишеневыдные эритроциты у пациента, страдающего талассемией
В зависимости от вида цепи, синтез которой снижен у больного, талассемию относят к одной из трех основных групп:
1. Альфа-талассемии. Эти заболевания вызывает делеция (удаление) из генома организма генов альфа-глобина. Существуют четыре таких гена. В зависимости от того, какой ген потерян геномом, сидеробластная анемия варьирует по степени тяжести от незначительной и без каких-либо заметных клинических проявлений до тяжелой, которая обуславливает гибель плода в утробе матери.
2. Бета-талассемии, которые обуславливает отсутствие или дисфункция соответствующего гена. При дисфункции гена его транскрипция происходит, но приводит к образованию аномальной РНК. Кроме того, дисфункция гена может состоять и в сниженном образовании нормальной РНК. Геном содержит два различных гена бета-глобина. Поэтому существуют два вида бета-талассемий. При более тяжелом виде бета-талассемии (анемия Кули) ее симптомы выявляют уже в детстве. Обычно в тридцатилетнем возрасте, несмотря на гемотрансфузии, наступает летальный исход. При менее тяжелой бета-талассемии показаний к гемотрансфузиям нет, и анемия не ограничивает продолжительность жизни.
При исследовании мазка крови кроме гипохромии и микроцитоза у больных с талассемиями выявляют пойкилоцитоз, то есть патологическую вариабельность формы эритроцитов.
МАКРОЦИТАРНЫЕ АНЕМИИ
Макроцитарные анемии характеризует циркуляция с кровью аномальных эритроцитов, диаметр которых превышает 100 мкм. Существуют три основных механизма развития макроцитарных анемий:
1. Усиление нормального эритропоэза. Ретикулоциты и юные формы эритроцитов по размерам превосходят нормальные красные кровяные клетки. Компенсаторная интенсификация эритропоэза (в ответ на кровопотерю, хроническую гипоксию и др.) может исчерпать резервы роста образования эритроцитов, что приводит к макроцитарной анемии с ростом содержания ретикулоцитов в циркулирующей крови.
2. Увеличение площади наружной мембраны эритроцита. Гиперлипидемия (рост содержания липидов в плазме крови) через адсорбцию липидов на поверхности эритроцитов увеличивает размеры красных кровяных клеток и может обуславливать макроцитоз (появление в циркулирующей крови эритроцитов с диаметром, превышающим 100 мкм). При этом изза патологических изменений эритроцитов падает время их циркуляции с кровью и развивается макроцитарная анемия.
3. Нарушения синтеза ДНК при пролиферации эритроидных клеток.
Периферическая кровь при макроцитарной анемии
Мегалобластные анемии – болезни, которые характеризуют макроцитоз и прочие патологические изменения клеток костного мозга и других быстро делящихся клеток, связанные с нарушениями синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты.
У 90 % больных с мегалобластной анемией ее обуславливают дефициты в организме витамина B12 и фолиевой кислоты. У других больных мегалобластная анемия – это следствие побочного действия лекарственных веществ, таких как а) препараты, содержащие серу, б) метотрексат и гидроксимочевина.
Связанный с белком витамин В12 (цианкобаламин, внешний фактор анемии Кастла) содержится в продуктах животного происхождения – в мясе, сырах, печени, яйцах и др. Под влиянием кулинарной обработки и протеолитических ферментов, секретируемых в просвет желудка, цианкобаламин освобождается от белка. Незначительная часть свободного витамина Вп (примерно 1 %) всасывается в кровь из просвета желудка. Свободный витамин В и соединяется с образуемым и секретируемым париетальными клетками эпителия желудка гликопротеином {внутренний фактор анемии Кастла). Комплекс, образованный в результате соединения витамина и гликопротеина, связывается со специфическими рецепторами эпителиоцитов средней и каудальной части подвздошной кишки. Это представляет собой необходимое условие поступления цианкобаламина в циркулирующую кровь из просвета кишечника. В основном витамин депонируется в печени. Запасы витамина В12 в организме велики и составляют 2-5 мг при суточной потребности во внешнем факторе на уровне в 1 мкг. Поэтому недостаток витамина вследствие значительного снижения его поступления в просвет желудочно-кишечного канала или нарушений его усвоения развивается медленно, в течение 3-6 лет.
Выделяют следующие главные причины недостатка в организме витамина B12:
1. Недостаточное поступление витамина в организм с пищей, что в развитых странах бывает крайне редко, и служит причиной мегалобластной анемии у ортодоксальных вегетарианцев.
2. Нарушения секреции в просвет желудка внутреннего фактора анемии. Это наиболее частая причина мегалобластной (пернициозной) анемии у больных. При пернициозной (лат. pemiciosus – гибельный, опасный) анемии аутоиммунное поражение обкладочных клеток снижает высвобождение в просвет желудка соляной кислоты и внутреннего фактора. Пернициозную анемию можно считать заболеванием аутоимунной природы, так как у 60 % больных в плазме крови выявляют аутоантитела к антигенам эпителиоцитов, секретирующих внутренний фактор, и (или) к самому внутреннему фактору. Пернициозная анемия может быть следствием снижения числа клеток желудочного эпителия, секретирующих внутренний фактор, обусловленного удалением части или всего желудка. У небольшой части больных пернициозная анемия – это результат наследуемой по аутосомно-рецессивному типу неспособности эпителиоцитов желудка синтезировать внутренний фактор.
3. Недостаточное всасывание витамина из просвета подвздошной кишки. К нему приводит снижение общей площади внутренней поверхности подвздошной кишки после ее резекции. Воспаление стенки кишки снижает в функциональном отношении интактную часть этой площади.
Кишечные дисбактериоз и гельминтозы вызывают пернициозную анемию через усиленное потребление внешнего фактора микроорганизмами и гельминтами в просвете кишки. Дисбактериоз как причина пернициозной анемии особенно часто развивается в слепых петлях кишки.
Пернициозная анемия может быть одним из звеньев патогенеза синдрома недостаточного кишечного всасывания, который как причину пернициозной анемии в частности вызывает снижение внешнесекреторной функции поджелудочной железы.
Коферментная форма витамина B12, метилкобаламин, необходим для нормального эритробластического кроветворения. Тетрагидрофолиевая кислота, которая образуется при участии метилкобаламина, – это субстрат для синтеза 5,10-метилтетрагидрофолиевой кислоты (коферментная форма фолиевой кислоты). Эта кислота участвует в образовании тимидин-фосфата. Тимидин-фосфат – необходим для образования ДНК эритрокариоцитами и другими быстро делящимися клетками костного мозга. Недостаток тимидин-фосфата нарушает синтез ДНК, что вызывает патологические изменения ее структуры. В результате эритрокариоциты увеличиваются в размерах. Такие клетки получили название мегалобластов (гр. megas – большой + гр. blastos – росток) и мегалоцитов и напоминают эритрокариоциты и мегалоциты эмбриона человека. Продолжительность жизни мегалоцитов невелика, и большая их часть (до 50 %) преждевременно разрушается в костном мозге, что ведет к анемии.
Критерии В12-дефицитной анемии:
• высокий цветовой показатель;
• макроцитоз, мегалоцитоз; • эритроциты с остатками ядер (тельца Жолли, кольца Кэбота);
• ретикулоцитопения;
• гиперсегментация нейтрофилов;
• лейкопения (нейтропения);
• тромбоцитопения;
• повышение содержания железа в сыворотке;
• мегалобластическое кроветворение в костном мозге;
• неврологические нарушения и психические расстройства.
Высокий цветовой показатель и преобладание в мазке крови макроцитов заставляет в первую очередь заподозрить наличие дефицита витамина В12 или фолиевой кислоты, так как подавляющее большинство (95%) всех макроцитарных анемий обусловлено их дефицитом. Одним из гематологических признаков дефицита витамина В12 являются нарушения со стороны гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков в виде лейкопении и тромбоцитопении, которые носят умеренно выраженный характер. В целях раннего выявления В12-дефицитной анемии следует обращать внимание на гиперсегментацию нейтрофилов, являющуюся наиболее чувствительным гематологическим признаком дефицита витамина В12, выявляющимся еще до развития анемии
Основными патоморфологическими признаками мегалобластов являются нечетко структурированное «открытое» клеточное ядро и зрелые цитоплазматические внутриклеточные органеллы, которых нет у нормальных экитроцитов. Неэффективный эритропоэз и усиленный интрамедуллярный гемолиз при мегалобластных анемиях приводят к росту активности в сыворотке крови лактатдегидрогеназы.
Кольца Кебота при мегалобластной анемии
Исследование костного мозга при В12-дефицитной анемии: выявляется мегалобластический эритропоэз. Длинной стрелкой показан мегалобласт, короткой – овальный макроцит.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Сахарный диабет в первую очередь характеризуют гипергликемия, то есть патологически высокое содержание глюкозы в крови, и другие нарушения обмена веществ, связанные с патологически низкими секрецией инсулина, концентрацией нормального гормона в циркулирующей крови или представляющие собой следствие недостаточности или отсутствия нормальной реакции клеток-мишеней на действие гормона-инсулина. Как патологическое состояние всего организма сахарный диабет в основном составляют расстройства обмена веществ, в том числе и вторичные относительно гипергликемии, патологические изменения микрососудов (причины ретино- и нефропатии), ускоренный атеросклероз артерий, а также нейропатия на уровне периферических соматических нервов, симпатических и парасимпатических нервных проводников и ганглиев.
Выделяют два типа сахарного диабета. От сахарного диабета I типа страдают 10 % больных сахарным диабетом как первого, так и второго типа. Сахарный диабет первого типа называют инсулинзависимым не только потому, что больным для устранения гипергликемии необходимо парентеральное введение экзогенного инсулина. Такая необходимость может возникнуть и при лечении больных с неинсулинзависимым сахарным диабетом. Дело в том, что без периодического введения инсулина больным сахарным диабетом I типа у них развивается диабетический кетоацидоз.
Если инсулинзависимый сахарный диабет возникает в результате почти полного отсутствия секреции инсулина, то причина неинсулинзависимого сахарного диабета – это частично сниженная секреция инсулина и (или) резистентность по отношению к инсулину, то есть отсутствие нормальной системной реакции на высвобождение гормона инсулинпродуцирующими клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.
Длительное и экстремальное по силе действие неотвратимых раздражителей в качестве стимулов стресса (послеоперационный период в условиях неэффективной анальгезии, состояние вследствие тяжелых ранений и травм, персистирующий отрицательный психоэмоциональный стресс, вызванный безработицей и нищетой, и др.) обуславливает длительную и патогенную активацию симпатического отдела автономной нервной системы и нейроэндокринной катаболической системы. Эти сдвиги регуляции через нейрогенное снижение секреции инсулина и устойчивое преобладание на системном уровне эффектов катаболических гормонов антагонистов инсулина может трансформировать сахарный диабет II типа в инсулинзависимый, что служит показанием к парентеральному введению инсулина.
Вторичный сахарный диабет – это патологическое возрастание концентрации глюкозы в плазме крови, обусловленное не сахарным диабетом, а другим патологическим состоянием. Вторичный сахарный диабет может быть следствием патогенно избыточного питания, особенно с высоким потреблением углеводов. Вероятность гипогликемии выше, если переедание происходит одновременно со снижением физической активности.
Снижение образования эндогенного инсулина как причину вторичного сахарного диабета вызывают:
♦ разрушение инсулин-продуцирующих клеток в результате побочного действия таких лекарственных средств как стрептозоцин и пентамидин;
♦ обратимое угнетение секреции инсулина под влиянием лекарственных средств (диазоксид, диуретики из группы тиазидов, фенитоин);
♦ гипокалиемия и (или) гипомагниемия.
Кроме того, вторичный сахарный диабет может возникать в результате тяжелых и хронических инфекций, воспаления, тяжелой ишемии и инфаркта миокарда, травмы, хирургических вмешательств, отрицательного эмоционального стресса как причин избыточно патогенной активации нейроэндокринной катаболической системы, приводящей к превалированию на системном уровне эффектов катаболических гормонов антагонистов инсулина. В данном случае вторичный сахарный диабет является следствием патологической резистентности к эффекту инсулина на уровне экспрессии генома клеток.
Беременность и побочное действие препаратов на основе эстрогенов, в том числе и пероральных контрацептивов, также могут приводить ко вторичному сахарному диабету через развитие патологической резистентности к действию инсулина на клетки и ткани. Патологическая резистентность по отношению к действию инсулина может быть результатом побочного действия адреномиметиков и препаратов на основе никотиновой кислоты.
ЭТИОЛОГИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Можно считать, что этиология сахарного диабета до сих пор остается неясной. Тем не менее, в зависимости от этиологии каждый тип сахарного диабета как отдельную нозологическую форму можно определить следующим образом:
Сахарный диабет первого типа – это мулътифакториалъная (полигенная) болезнь, которая, часто являясь аутоиммунным заболеванием, может быть связана с генетическими маркерами из системы антигенов лейкоцитов человека, другими аутоиммунными болезнями; инсулинзависимый сахарный диабет – это во многом результат взаимодействия между собой элементов генома, приводящего к инсулинопении.
Диабет I типа в зависимости от механизма развития можно подразделить на два подтипа: аутоиммунный и вирусиндуцируемый. Механизмы патогенеза ИЗД представлены на данной схеме.
Возможные механизмы патогенеза
сахарного диабета I типа.
Аутоиммунный диабет характеризуется наличием признаков клеточно-опосредованного нарушения поджелудочной железы. Антитела определяются еще до развития клинических признаков диабета и поддерживаются на высоком уровне в течение нескольких лет после начала диабета, также частым сочетанием с прочими аутоиммунными эндокринопатиями и наличием антител к другим эндокринным железам (щитовидная железа, надпочечники и др.). Аутоиммунный диабет сочетается с антигенами системы HLA: B8, DR, DRw3, Dw3. При ИЗД четко выявляется ассоциация DR3 и генов локуса DQ (DQB1*0201+DQA1*0501). Причем указанные ассоциации генов локуса DR и DQ выявляются у лиц многих рас, за исключением японцев, где подобные ассоциации аллелей встречаются исключительно редко. Развивается в любом возрасте и чаще у лиц женского пола.
Для вирусиндуцированного диабета характерно лишь кратковременное образование антител к антигенам островков поджелудочной железы, которые, как правило, исчезают в течение года. Этот тип диабета не сочетается с аутоиммунными поражениями других эндокринных органов, развивается в более молодом возрасте (не старше 30 лет), чем аутоиммунный тип, и одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин. У больных, страдающих вирусиндуцированным типом диабета, выявляются антигены системы HLA: B15, DRw4, Dw4, DR4 и дополнительные аллели Cw3. Гены локуса DR4 ассоциируются с генами локуса DQ (DQB1*0302+DQA1*0301). Выше указано, что у больных этой группы антитела к антигенам островков поджелудочной железы выявляются значительно реже и время их циркуляции более ограничено. Однако характерной особенностью этих больных является повышенная наклонность к образованию антител к экзогенному инсулину.
Независимо от инициирующих факторов и начальных механизмов диабета (вирусиндуцированный, аутоиммунный или медленно прогрессирующий) на последующих этапах в островках поджелудочной железы наблюдается деструкция и прогрессирующее уменьшение количества b-клеток вплоть до полного их исчезновения и развития абсолютной инсулиновой недостаточности.
Сахарный диабет второго типа – полигенное заболевание, во многом зависящее от кумуляции в организме последствий взаимодействия с внешними этиологическими факторами. К таким последствиям следует отнести длительное избыточное поступление в организм источников свободной энергии вместе с нутриентами, гиподинамию, а также хронический отрицательный психоэмоциональный стресс. Можно предположить, что взаимодействие элементов генома, обуславливающее предрасположенность к сахарному диабету второго типа, детерминирует и высокую предрасположенность к ряду распространенных полигенных болезней: первичной артериальной гипертензии, атеросклерозу, ишемической болезни сердца, а также ожирению.
Неинсулинзависимый сахарный диабет нельзя считать полигенной болезнью, обусловленной исключительно патологической резистентностью по отношению к инсулину. Об этом свидетельствуют результаты последних экспериментальных исследований роли генетического фактора в развитии сахарного диабета второго типа, объектом которых стали две линии трансгенных мышей. У животных первой линии в геноме отсутствовал ген первого субстрата инсулинового рецептора, а у мышей второй линии генетический материал не содержал гена глюкокиназы бета-клеток островков Лангерганса, от активности которого зависит синтез инсулина. И у той и у другой линии мышей не было патологической толерантности по отношению к глюкозе. Она появилась у потомства мышей двух линий, генотип которого определял патологическую резистентность клеток-эффекторов по отношению к действию инсулина (отсутствие гена первого субстрата инсулинового рецептора) и обуславливал недостаточность секреции инсулина в ответ на рост концентрации глюкозы во внеклеточной жидкости и крови через низкую активность глюкокиназы бета-клеток.
Возможные механизмы патогенеза
сахарного диабета II типа
Результаты данного эксперимента еще раз подтвердили то, что неинсулинзависимый сахарный диабет является полигенной болезнью, наследственная предрасположенность при которой складывается из генетически детерминированных патологической резистентности по отношению к инсулину и недостаточности секреции инсулина. При этом нельзя исключить из патогенеза неинсулинзависимого сахарного диабета следующего порочного круга: раз возникнув, гипергликемия сама по себе становится фактором прогрессирования возрастания концентрации глюкозы в крови через угнетение секреции инсулина и усиление патологической резистентности по отношению к действию гормона.
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
ПО ОТНОШЕНИЮ К ИНСУЛИНУ
Резистентность по отношению к инсулину характеризует отсутствие нормальной реакции снижения концентрации глюкозы в крови в ответ на рост содержания в ней инсулина. Выделяют три уровня резистентности по отношению к инсулину:
♦ пререцепторный,
♦ рецепторный,
♦ пострецепторный.
Резистентность по отношению к инсулину на пререцепторном уровне обуславливают:
♦ патологические изменения гормона,
♦ взаимодействие инсулина в качестве носителя аутоантигенов с аутоантителами,
♦ выброс клетками поджелудочной железы в кровь проинсулина вместо инсулина,
♦ блокада нормального взаимодействия гормона со своим рецептором на поверхности клеток.
При хронической почечной недостаточности и уремическом синдроме через действие механизма неспецифического антагонизма расстраивается взаимодействие нормального инсулина со своим нормальным рецептором. Одновременно патологически низкое содержание ионизированного кальция во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови как элемент уремического синдрома увеличивает выброс в кровь проинсулина, который не обладает свойствами главного анаболического гормона, вместо инсулина. Таков патогенез пререцепторной резистентности по отношению к инсулину у больных с уремическим синдромом.
Пререцепторная резистентность по отношению к инсулину составляет ведущее звено патогенеза сахарного диабета, который возникает одновременно с проявлениями повышенной секреции андрогенов (опухоли яичников и их поликистоз, а также гипертекоз, то есть диффузная гиперплазия текоцитов граафова фолликула) после полового созревания у девочек. Данный синдром получил название гиперандрогенной резистентности по отношению к инсулину. У больных с гиперандрогенной резистнтностью по отношению к инсулину гормон инактивируется вследствие связывания с его эпитопами паратопов аутоантител.
У части больных пререцепторная резистентность по отношению к инсулину представляет собой моногенную болезнь, при которой патогенная мутация, закрепившаяся в ряду поколений, обуславливает врожденный патогенный дефект строения молекулы инсулина.
Резистентность по отношению к инсулину на рецепторном уровне может быть следствием:
♦ низкого уровня связывания гормона со своими рецепторами из-за врожденных аномалий инсулиновых рецепторов (ряд редких моногенных заболеваний), низкой экспрессии инсулиновых рецепторов на поверхности соответствующих клеток (во многом детерминируемое генотипом патологическое состояние систем регуляции обмена веществ),
♦ аутоиммунного поражения рецепторов.
Инсулиновый рецептор представляет собой мембранный гетеродимер, состоящий из альфа- и бета-цепей, который после соединения с инсулином приобретает активность тирозинкиназы. Врожденный дефицит инсулиновых рецепторов может быть результатом патогенных мутаций:
♦ изменения последовательности пар нуклеотидов дезоксирибонуклеиновой кислоты, приводящего к потере рецептором домена тирозинкиназы;
♦ точечной мутации как причины отсутствия в рецепторе локуса связывания аденозинтрифосфата и др.
У больных с синдромом гиперандрогенного инсулинрезистентного черного акантоза аутоиммунное поражение инсулиновых рецепторов-это ведущее звено патогенеза сахарного диабета, действие которого у части пациенток с данным синдромом не приводит к явному сахарному диабету. Синдром выявляют у 5 % женщин с гирсутизмом, то есть излишним оволосением тела. При данном синдроме нередкими являются кистозное перерождение яичников, а также патологически высокие концентрации в крови тестостерона и андростендиона наряду с черным акантозом. Черный акантоз (acanthosis nigricans) – дерматоз в виде бархатистых бородавчатых разрастаний и гиперпигментации кожи, подмышечных впадин, шеи, анальной области, паха.
ПАТОГЕНЕЗ ГИПЕРГЛИКЕМИИ И ДРУГИХ НАРУШЕНИЙ
ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Концентрация свободной глюкозы в клетках значительно выше ее содержания во внеклеточном секторе. Известно, что скорость переноса глюкозы через наружную клеточную мембрану мио- и адипоцитов представляет собой детерминанту интенсивности фосфорилирования глюкозы в клетках. D-глюкоза и другие сахара проникают в клетки путем облегченной диффузии, опосредованной переносчиком. Инсулин усиливает трансмембранный перенос глюкозы, увеличивая число переносчиков, активно функционирующих на уровне плазматической мембраны.
Недостаточная концентрация нормального инсулина в циркулирующей крови, нарушения взаимодействия гормона со своим рецептором приводят к снижению числа переносчиков глюкозы, функционирующих на уровне плазматической мембраны. В результате падает транспорт глюкозы в клетки жировой и мышечной ткани, что повышает содержание глюкозы во внеклеточном пространстве и обуславливает гипергликемию.
Инсулин не усиливает облегченной диффузии глюкозы в гепатоциты, но увеличивает приток глюкозы в дифференцированные клетки печени через рост активности в них глюкокиназы, одного из ключевых ферментов гликолиза, превращающего глюкозу в глюкозо-6-фосфат. Инсулин, стимулирующий экспрессию гена данного энзима, повышает содержание глюкокиназы в гепатоцитах, что интенсифицирует гликолиз и снижает содержание свободной глюкозы в клетках печени. В результате растет свободная диффузия глюкозы из внеклеточного сектора в гепатоциты. При инсулинопении или патологической резистентности по отношению к инсулину на уровне гепатоцитов в них падает фосфорилирование глюкозы. В результате растет содержание свободной глюкозы в дифференцированных клетках печени и падает ее свободная диффузия в гепатоциты. Это повышает содержание глюкозы во внеклеточном секторе и служит одним из факторов гипергликемии у больных сахарным диабетом.
Кроме того, инсулин усиливает интенсивность гликолиза в печени и других органах вследствие того, что повышает активность в них других его ферментов, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Одновременно инсулин подавляет в гепатоцитах активность глюкозо-6-фосфатазы, что повышает концентрацию в них глюкозо-6-фосфата. В результате действия инсулина глюкоза удерживается в клетках печени, так как их наружная мембрана непроницаема для глюкозо-6-фосфата. Снижение содержания инсулина в крови и (или) патологическая резистентность по отношению к инсулину через повышение активности глюкозо-6-фосфатазы снижают удержание глюкозы в гепатоцитах в виде глюкозо-6-фосфата. Это может быть одним из факторов гипергликемии. Инсулин, повышая активность гликогенсинтетазы, усиливает образование гликогена на системном уровне. Поэтому инсулинопения и патологическая резистентность по отношению к инсулину снижают утилизацию глюкозы из внеклеточного сектора для синтеза гликогена и тем самым обуславливают гипергликемию.
Под влиянием инсулина происходит избирательное ингибирование транскрипции гена, кодирующего фосфоенолпируваткарбоксикиназу, ключевой фермент глюконеогенеза. В результате инсулинопении или патологической резистентности к инсулину глюконеогенез растормаживается, что повышает высвобождение глюкозы печенью и ведет к гипергликемии.
Итак, патогенез гипергликемии у больных сахарным диабетом весьма сложен и не сводится только к низкой облегченной диффузии глюкозы через наружную клеточную мембрану клеток мышечной и жировой ткани (схема 2). Свою роль в развитии гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом играют превалирующие на системном уровне эффекты катаболических гормонов антагонистов инсулина в виде торможения синтеза гликогена и усиления гликогенолиза.
Схема 2. Патогенез гипергликемии у больных сахарным диабетом
Инсулинопения и патологическая резистентность по отношению к инсулину через снижение анаболического эффекта инсулина и его антикатаболического действия обуславливают стойкое падение процессов анаболизма, в том числе липогенеза и белкового синтеза. Одновременно в мышечные и другие клетки вследствие недостаточного системного эффекта инсулина падает транспорт аминокислот, катионов калия и кальция, нуклеозидов и органического фосфата как субстратов анаболизма. Снижение белкового синтеза у больных сахарным диабетом захватывает и систему иммунитета, что служит одной из причин иммунодефицита, вторичного по отношению к сахарному диабету. Падение анаболизма и связанная с ним интенсификация липолиза и распада белков у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, возникшим в детском возрасте, может обусловить задержку роста тела. После возникновения инсулинзависимого сахарного диабета у взрослых болезнь приводит к снижению массы тела.
Предположительно инсулин влияет на образование атерогенных липопротеинов или снижает очищение от них плазмы крови. Очевидно падение этого эффекта гормона у больных сахарным диабетом приводит к ускоренному атеросклерозу. Морфопатогенез атеросклероза у больных сахарным диабетом не отличается от патогенетических механизмов атеросклеротических патологических измененеий сосудистой стенки у пациентов, не страдающих от сахарного диабета. И в том и в другом случае патогенные межклеточные взаимодействия в основном складываются из аномального изменения функционального состояния эндотелиоцитов, адгезии к ним активированных мононуклеарных фагоцитов сосудистой стенки, за которой следует прилипание агрегатов активированных тромбоцитов. Агрегаты этих активированных клеток становятся источником цитокинов со свойствами факторов клеточного роста, что обуславливает пролиферацию гладкомышечных миоцитов сосудистой стенки как этапа формирования атеросклеротической бляшки. Многие из факторов риска атеросклероза, гиперхолестеринемия, патогенно низкая концентрация в крови липопротеинов высокой плотности, курение и артериальная гипертензия одновременно представляют собой факторы риска сахарного диабета второго типа.
Факторы риска атеросклероза, связанные исключительно с сахарным диабетом, – это гипергликемия, гиперинсулинемия (патологически высокая концентрация инсулина в крови у больных сахарным диабетом второго типа, преимущественно обусловленным патологической резистентностью по отношению к инсулину), а также гипертриглицеридемия.
ПАТОГЕНЕЗ ГИПО- И ГИПЕРТИРЕОЗА
Гипотиреоз – патологическое состояние вследствие низкого уровня секреции гормонов щитовидной железы и связанной с ним недостаточности нормального действия гормонов на клетки, ткани, органы и организм в целом.
Так как проявления гипотиреоза аналогичны многим признакам других болезней, то при обследовании больных гипотиреоз нередко остается незамеченным.
Связь симптомов гипотиреоза со звеньями его патогенеза как со следствиями низкого системного действия гормонов щитовидной железы
Первичный гипотиреоз возникает в результате заболеваний самой щитовидной железы. Первичный гипотиреоз может быть осложнением лечения больных с тиреотоксикозом радиоактивным йодом, операций на щитовидной железе, влияния на щитовидную железу ионизирующих излучений (лучевая терапия при лимфогранулематозе в области шеи), а также у части больных представляет собой побочный эффект йод-содержащих препаратов.
В ряде развитых стран наиболее частой причиной гипотиреоза является хронический аутоиммунный лимфоцитарный тиреоидит (болезнь Хашимото), который у женщин возникает чаще, чем у мужчин. При болезни Хашимото равномерное увеличение щитовидной железы едва заметно, а с кровью больных циркулируют аутоантитела к аутоантигенам тиреоглобулина и микросомной фракции железы.
Болезнь Хашимото как причина первичного гипотиреоза нередко развивается одновременно с аутоиммунным поражением коры надпочечников, обуславливающим недостаточность секреции и эффектов ее гормонов (аутоиммунный полигландулярный синдром).
Вторичный гипотиреоз – это следствие нарушения секреции тиреотропного гормона (ТТГ) аденогипофизом. Чаще всего у больных недостаточность секреции ТТГ, вызывающая гипотиреоз, развивается вследствие хирургических вмешательств на гипофизе или является результатом возникновения его опухолей. Вторичный гипотиреоз часто сочетается с недостаточной секрецией других гормонов аденогипофиза, адренокортикотропного и прочих.
Определить вид гипотиреоза (первичный или вторичный) позволяет исследование содержания в сыворотке крови ТТГ и тироксина (Т4). Низкая концентрация Т4 при росте содержания в сыворотке ТТГ свидетельствует о том, что в соответствии принципом регуляции по обратной отрицательной связи снижение образования и высвобождения Т4 служит стимулом для роста секреции ТТГ аденогипофизом. В этом случае гипотиреоз определяют как первичный. Когда при гипотиреозе снижена концентрация в сыворотке ТТГ, или в том случае, если, несмотря на гипотиреоз, концентрация ТТГ находится в диапазоне среднестатистической нормы, снижение функции щитовидной железы является вторичным гипотиреозом.
При неявном субклиническом гипотиреозе, то есть при минимальных клинических проявлениях или отсутствии симптомов недостаточности функции щитовидной железы, концентрация Т4 может находиться в пределах нормальных колебаний. При этом уровень содержания ТТГ в сыворотке повышен, что предположительно можно связать с реакцией роста секреции ТТГ аденогипофизом в ответ на неадекватное потребностям организма действие гормонов щитовидной железы. У таких больных в патогенетическом отношении может быть оправданным назначение препаратов щитовидной железы для воссстановления на системном уровне нормальной интенсивности действия тиреоидных гормонов (заместительная терапия).
Более редкие причины гипотиреоза – это генетически детерминированная гипоплазия щитовидной железы (врожденный атиреоз), наследственные нарушения синтеза ее гормонов, связанные с отсутствием нормальной экспрессии генов определенных ферментов или ее недостаточностью, врожденная или приобретенная пониженная чувствительность клеток и тканей к действию гормонов, а также низкое поступление йода как субстрата синтеза гормонов щитовидной железы из внешней среды во внутреннюю.
Гипотиреоз можно считать патологическим состоянием, обусловленным дефицитом в циркулирующей крови и всем организме свободных гормонов щитовидной железы. Известно, что гормоны щитовидной железы трийодтиронин (Тз) и тироксин связываются с ядерными рецепторами клеток-мишеней. Сродство тиреоидных гормонов к ядерным рецепторам высоко. При этом сродство к Тз в десять раз превышает сродство к Т4.
Основное воздействие гормонов щитовидной железы на обмен веществ – это увеличение потребления кислорода и улавливания клетками свободной энергии в результате усиления биологического окисления. Поэтому потребление кислорода в условиях относительного покоя у больных с гипотиреозом находится на патологически низком уровне. Данный эффект гипотиреоза наблюдается во всех клетках, тканях и органах, кроме головного мозга, клеток системы мононуклеарных фагоцитов и гонад.
Таким образом, эволюция отчасти сохранила не зависящими от возможного гипотиреоза энергетический обмен на супрасегментарном уровне системной регуляции, в ключевом звене системы иммунитета, а также обеспечение свободной энергией репродуктивной функции. Тем не менее, дефицит массы в эффекторах системы эндокринной регуляции обмена веществ (дефицит гормонов щитовидной железы) приводит к дефициту свободной энергии (гипоэргозу) на системном уровне. Мы считаем это одним из проявлений действия общей закономерности развития болезни и патологического процесса вследствие дизрегуляции, – через дефицит массы и энергии в системах регуляции к дефициту массы и энергии на уровне всего организма.
Системный гипоэргоз и падение возбудимости нервных центров вследствие гипотиреоза проявляет себя такими характерными симптомами недостаточной функции щитовидной железы как повышенная утомляемость, сонливость, а также замедление речи и падение когнитивных функций. Нарушения внутрицентральных отношений вследствие гипотиреоза – это результат замедленного умственного развития больных с гипотиреозом, а также падения интенсивности неспецифической афферентации, обусловленного системным гипоэргозом.
Большая часть свободной энергии, утилизируемой клеткой, используется для работы Na+/ К+-АТФазного насоса. Гормоны щитовидной железы повышают эффективность работы этого насоса, увеличивая количество составляющих его элементов. Так как практически все клетки обладают таким насосом и реагируют на тиреоидные гормоны, то к системным эффектам тиреоидных гормонов относится повышение эффективности работы данного механизма активного трансмембранного переноса ионов. Это происходит посредством роста улавливания клетками свободной энергии и через увеличение числа единиц Nа+/К+-АТФазного насоса.
Гормоны щитовидной железы усиливают чувствительность адренорецепторов сердца, сосудов и других эффекторов функций. При этом в сравнении с другими регуляторными влияниями адренергическая стимуляция возрастает в наибольшей степени, так как одновременно гормоны подавляют активность фермента моноаминооксидазы, разрушающей симпатический медиатор норадреналин. Гипотиреоз, снижая интенсивность адренергической стимуляции эффекторов системы кровообращения, приводит к снижению минутного объема кровообращения (МОК) и брадикардии в условиях относительного покоя. Другая причина низких величин минутного объема кровообращения – это сниженный уровень потребления кислорода как детерминанты МОК. Снижение адренергической стимуляции потовых желез проявляет себя характерной сухостью колеи.
Гипотиреоидная (миксематозная) кома – редкое осложнение гипотиреоза, которое в основном складывается из следующих дисфункций и нарушений гомеостазиса:
♦ Гиповентиляция как результат падения образования углекислого газа, которую усугубляет центральное гипопноэ из-за гипоэргоза нейронов дыхательного центра. Поэтому гиповентиляция при миксематозной коме может быть причиной артериальной гипоксемии.
♦ Артериальная гипотензия как следствие снижения МОК и гипоэргоза нейронов сосудодвигательного центра, а также падения чувствительности адренорецепторов сердца и сосудистой стенки.
♦ Гипотермия в результате падения интенсивности биологического окисления на системном уровне.
Запор как характерный симптом гипотиреоза вероятно обусловлен системным гипоэргозом и может быть результатом расстройств внутрицентральных отношений вследствие падения функции щитовидной железы.
Гормоны щитовидной железы, как и кортикостероиды, индуцируют белковый синтез, активируя механизм транскрипции генов. Это основной механизм, посредством действия которого влияние Тз на клетки усиливает общий синтез белка и обеспечивает положительный азотистый баланс. Поэтому гипотиреоз нередко вызывает отрицательный азотистый баланс.
Тиреоидные гормоны и глюкокортикоиды, повышают уровень транскрипции гена гормона роста человека (соматотропина). Поэтому развитие гипотиреоза в детском возрасте может быть причиной задержки роста тела. Тиреоидные гормоны стимулируют синтез белка на системном уровне не только через усиление экспрессии гена соматотропина. Они усиливают синтез белка, модулируя функционирование других элементов генетического материала клеток и повышая проницаемость плазматической мембраны для аминокислот. В этой связи гипотиреоз можно считать патологическим состоянием, которое характеризует угнетение белкового синтеза как причина задержки умственного развития и роста тела детей с гипотиреозом. Связанная с гипотиреозом невозможность быстрой интенсификации белкового синтеза в иммунокомпетентных клетках может служить причиной дизрегуляции специфического иммунного ответа и приобретенного иммунодефицита вследствие дисфункций как Т-, так и В-клеток.
Одним из эффектов тиреоидных гормонов на метаболизм является усиление липолиза и окисления жирных кислот с падением уровня их содержания в циркулирующей крови. Низкая интенсивность липолиза у больных с гипотиреозом приводит к аккумуляции жира в организме, что обуславливает патологическое возрастание массы тела. Рост массы тела чаще выражен умеренно, что связано с анорексией (результат падения возбудимости нервной системы и трат свободной энергии организмом) и низким уровнем белкового синтеза у больных с гипотиреозом.
Гормоны щитовидной железы – важные эффекторы систем регуляции развития по ходу онтогенеза. Поэтому гипотиреоз у плодов или новорожденных приводит к кретинизму (фр. cretin, тупица), то есть сочетанию множественных дефектов развития и необратимой задержки нормального становления ментальных и когнитивных функций. Для большинства больных с кретинизмом вследствие гипотиреоза характерна микседема.
Патологическое состояние организма вследствие патогенно избыточной секреции гормонов щитовидной железы называют гипертиреозом. Под тиреотоксикозом понимают гипертиреоз крайней степени тяжести.
Связь симптомов и звеньев патогенеза гипертиреоза
Клиническая картина при синдроме тиреотоксикоза
Сердечно-сосудистая система. Наиболее важным органом-мишенью при нарушениях функции щитовидной железы является сердце. В 1899 г. R. Kraus ввел термин «тиреотоксическое сердце», под которым понимается симптомокомплекс нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы, вызванных токсическим действием избытка тиреоидных гормонов, характеризующимся развитием гиперфункции, гипертрофии, дистрофии, кардиосклероза и сердечной недостаточности.
Патогенез сердечно-сосудистых нарушений при тиреотоксикозе связан со способностью ТГ непосредственно связываться с кардиомиоцитами, оказывая положительный инотропный эффект. Кроме того, повышая чувствительность и экспрессию адренорецепторов, тиреоидные гормоны обуславливают значительные изменения гемодинамики и развитие острой патологии сердца, особенно у больных с ишемической болезнью сердца. Происходит увеличение ЧСС, повышение ударного объема (УО) и минутного объема (МО), ускорение кровотока, снижение общего и периферического сопротивления сосудов (ОПСС), изменение артериального давления. Систолическое давление умеренно нарастает, диастолическое остается нормальным или пониженным, вследствие чего увеличивается пульсовое давление. Помимо всего перечисленного тиреотоксикоз сопровождается увеличением объема циркулирующей крови (ОЦК) и эритроцитарной массы. Причиной увеличения ОЦК является изменение сывороточного уровня эритропоэтина в соответствии с изменением сывороточного уровня тироксина, что приводит к увеличению массы эритроцитов. В результате увеличения минутного объема и массы циркулирующей крови, с одной стороны, и снижения периферического сопротивления, с другой, увеличиваются пульсовое давление и нагрузка на сердце в диастолу.
Основными клиническими проявлениями патологии сердца при тиреотоксикозе являются синусовая тахикардия, мерцание предсердий (МП), сердечная недостаточность и метаболическая форма стенокардии. В случае наличия у пациента ишемической болезни сердца (ИБС), гипертонической болезни, пороков сердца тиреотоксикоз лишь ускорит возникновение аритмий. Существует прямая зависимость МП от степени тяжести и длительности заболевания.
Основной особенностью синусовой тахикардии является то, что она не исчезает во время сна и незначительная физическая нагрузка резко увеличивает частоту сердечных сокращений. В редких случаях встречается синусовая брадикардия. Это может быть связано с врожденными изменениями либо с истощением функции синусового узла с развитием синдрома его слабости.
Мерцание предсердий встречается в 10–22% случаев, причем частота этой патологии увеличивается с возрастом. В начале заболевания мерцание предсердий носит пароксизмальный характер, а с прогрессированием тиреотоксикоза может перейти в постоянную форму. У больных молодого возраста без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии после субтотальной резекции щитовидной железы или успешной тиреостатической терапии происходит восстановление синусового ритма. В патогенезе мерцания предсердий важную роль играет нарушение электролитного баланса, точнее, снижение уровня внутриклеточного калия в миокарде, а также истощение номотропной функции синусового узла, что приводит к его истощению и переходу на патологический ритм.
Опорно-двигательный аппарат. Усиление катаболизма приводит к слабости и атрофии мышц (тиреотоксическая миопатия). Больные выглядят истощенными. Мышечная слабость проявляется при ходьбе, подъеме в гору, вставании с колен или поднятии тяжестей. В редких случаях встречается преходящий тиреотоксический паралич, длящийся от нескольких минут до нескольких суток.
Повышенный уровень тиреоидных гормонов приводит к отрицательному минеральному балансу с потерей кальция, что проявляется усиленной резорбцией кости и сниженным кишечным всасыванием этого минерала. Резорбция костной ткани преобладает над ее образованием, поэтому концентрация кальция в моче повышена.
У больных гипертиреозом обнаруживаются низкие уровни метаболита витамина D-1,25(ОН)2D, иногда гиперкальциемия и снижение уровня паратгормона в сыворотке. Клинически все эти нарушения приводят к развитию диффузного остеопороза. Возможны боли в костях, патологические переломы, коллапс позвонков, формирование кифоза. Артропатия при тиреотоксикозе развивается редко, по типу гипертрофической остеоартропатии с утолщением фаланг пальцев и периостальными реакциями.
Нервная система. Поражение нервной системы при тиреотоксикозе возникает практически всегда, поэтому раньше его называли «нейротиреозом» или «тиреоневрозом». В патологический процесс вовлекаются центральная нервная система, периферические нервы и мышцы.
Воздействие избытка тиреоидных гормонов в первую очередь приводит к развитию симптоматики неврастенического характера. Типичны жалобы на повышенную возбудимость, беспокойство, раздражительность, навязчивые страхи, бессонницу, отмечается изменение поведения — суетливость, плаксивость, избыточная моторная активность, потеря способности концентрировать внимание (больной резко переключается с одной мысли на другую), эмоциональная неустойчивость с быстрой сменой настроения от ажитации до депрессии. Истинные психозы редки. Синдром заторможенности и депрессии, названный «апатичным тиреотоксикозом», обычно возникает у пожилых больных.
Фобические проявления весьма характерны для тиреотоксикоза. Часто возникает кардиофобия, клаустрофобия, социофобия.
В ответ на физическую и эмоциональную нагрузку возникают панические атаки, проявляющиеся резким учащением пульса, повышением артериального давления, побледнением кожи, сухостью во рту, ознобоподобным дрожанием, страхом смерти.
Невротические симптомы при тиреотоксикозе неспецифичны, а по мере развития и утяжеления заболевания угасают, сменяясь тяжелыми органными поражениями.
Тремор — ранний симптом тиреотоксикоза. Этот гиперкинез сохраняется и в покое, и при движениях, причем эмоциональная провокация усиливает его выраженность. Тремор захватывает руки (симптом Мари — тремор пальцев вытянутых рук), веки, язык, а иногда и все тело («симптом телеграфного столба»).
По мере утяжеления заболевания прогрессируют быстрая утомляемость, мышечная слабость, диффузное похудение, атрофия мышц. У некоторых больных мышечная слабость достигает крайней степени тяжести и даже приводит к смерти. Исключительно редко при тяжелом тиреотоксикозе могут внезапно возникнуть приступы генерализованной мышечной слабости (периодический тиреотоксический гипокалиемический паралич), захватывающей мышцы туловища и конечностей, в том числе и дыхательные мышцы. В некоторых случаях параличу предшествуют приступы слабости в ногах, парестезии, патологическая утомляемость мышц. Паралич развивается бурно. Такие приступы иногда могут быть единственным проявлением тиреотоксикоза. При электромиографии у больных с периодическим параличом выявляются полифазия, уменьшение потенциалов действия, наличие спонтанной активности мышечных волокон и фасцикуляций.
Хроническая тиреотоксическая миопатия возникает при длительном течении тиреотоксикоза, характеризуется прогрессирующей слабостью и утомляемостью в проксимальных группах мышц конечностей, чаще ног. Отмечаются затруднения при подъеме по лестнице, вставании со стула, расчесывании волос. Постепенно развивается симметричная гипотрофия мышц проксимальных отделов конечностей.
Тиреотоксический экзофтальм. Тиреотоксический экзофтальм встречается всегда на фоне тиреотоксикоза, чаще у женщин.
Экзофтальм у больной тиреотоксикозом
Глазная щель у таких больных распахнута, хотя экзофтальма при этом нет, либо он не превышает 2 мм. Увеличение глазной щели происходит за счет ретракции верхнего века. Могут быть обнаружены и другие симптомы: при взгляде прямо иногда видна полоска склеры между верхним веком и радужкой (симптом Дальримпля). При взгляде вниз опускание верхнего века отстает от движения глазного яблока (симптом Грефе). Эти симптомы обусловлены повышением тонуса гладких мышц, поднимающих верхнее веко. Характерно редкое мигание (симптом Штелльвага), нежный тремор век при их смыкании, но веки смыкаются полностью. Объем движений экстраокулярных мышц не нарушен, глазное дно остается нормальным, функции глаза не страдают. Репозиция глаза не затруднена. Использование инструментальных методов исследования, включая компьютерную томографию и ядерно-магнитный резонанс, доказывает отсутствие изменений в мягких тканях орбиты. Описанные симптомы исчезают на фоне медикаментозной коррекции дисфункции щитовидной железы.
Глазные симптомы тиреотоксикоза необходимо отличать от самостоятельного заболевания эндокринной офтальмопатии.
Глазные симптомы у больных тиреотоксикозом
Эндокринная офтальмопатия (Грейвса) — это заболевание связано с поражением периорбитальных тканей аутоиммунного генеза, которое в 95% случаев сочетается с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. В его основе лежит лимфоцитарная инфильтрация всех образований глазницы и ретроорбитальный отек. Основной симптом офтальмопатии Грейвса — экзофтальм. Отек и фиброз глазодвигательных мышц приводят к ограничению подвижности глазного яблока и диплопии. Больные жалуются на резь в глазах, светобоязнь, слезотечение. Из-за несмыкания век роговица высыхает и может изъязвляться. Сдавление зрительного нерва и кератит могут привести к слепоте.
Пищеварительная система. Потребление пищи увеличивается, у некоторых больных возникает неутолимый аппетит. Несмотря на это, больные обычно худые. Из-за усиления перистальтики стул частый, но понос бывает редко.
Половая система. Тиреотоксикоз у женщин снижает фертильность и может вызвать олигоменорею. У мужчин подавляется сперматогенез, изредка снижается потенция. Иногда отмечается гинекомастия, обусловленная ускоренным периферическим превращением андрогенов в эстрогены (несмотря на высокий уровень тестостерона). Тиреоидные гормоны увеличивают концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны, и тем самым повышают общее содержание тестостерона и эстрадиола; в то же время уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке могут быть как повышенными, так и нормальными.
Обмен веществ. Больные обычно худые. Для пожилых характерна анорексия. Напротив, у некоторых молодых больных аппетит повышен, поэтому они прибавляют в весе. Поскольку тиреоидные гормоны усиливают теплопродукцию, усиливается и теплоотдача за счет потоотделения, что приводит к легкой полидипсии. Многие плохо переносят тепло. У больных с инсулинозависимым сахарным диабетом при тиреотоксикозе возрастает потребность в инсулине.
Щитовидная железа обычно увеличена. Размеры и консистенция зоба зависят от причины тиреотоксикоза. В гиперфункционирующей железе усиливается кровоток, что обуславливает появление местного сосудистого шума.
Увеличение щитовидной железы
Одиночные или множественные токсические аденомы щитовидной железы также могут вызывать тиреотоксикоз через не контролируемую системной регуляцией патогенно избыточную секрецию тиреоидных гормонов.
В данном случае причину тиреотоксикоза может элиминировать лишь хирургическое удаление аденомы или лечение радиоактивным йодом. Тиреотоксикоз может быть ятрогенным, то есть обусловленным приемом внутрь или парентеральным введением препаратов, содержащих йод, которые приводят к возрастанию уровня синтеза тиреоидных гормонов.
Риск тиреотоксикоза как осложнения действия на организм йод-содержащих препаратов особенно велик у больных с многоузловым, эндемическим зобом и болезнью Грейвса.
Тиреоидит, обуславливая высвобождение тиреоидных гормонов из воспаленной и болезненной железы, может быть причиной тиреотоксикоза. Предположительно тиреоидит, вызывающий тиреотоксикоз, связан с вирусной инфекцией.
Бета-один-адреноблокаторы как средства фармакотерапии при тиреотоксическом кризе снижают уровень возбуждения соответствующих адренорецепторов на уровне сердца, тем самым снижая тахикардию как фактор риска сердечных аритмий у больных с предельно выраженным гипертиреозом. Кроме того, данные средства снижают тяжесть тиреотоксикоза, тормозя превращение тироксина в трийодтиронин, то есть в наиболее активный из тиреоидных гормонов. Антагонисты кальциевых каналов снижают возбудимость рабочих и проводящих кардиомиоцитов, которая растет вследствие роста возбудимости адренорецепторов на уровне сердца. Йод-содержащие препараты как средства терапии больных в состоянии тиреотоксикоза снижают концентрацию тироксина в крови, угнетая высвобождение тиреоидных гормонов из железы в циркулирующую кровь.
