Курация больного с агранулоцитозом.

Курация больного с гемолитическим кризом

 

Агранулоцитоз

 

Агранулоцитоз – уменьшение числа лейкоцитов (менее 1000 в 1 мкл) или числа гранулоцитов (менее 750 в 1 мкл крови). Агранулоцитоз, как правило, представляет собой синдром какого-то общего заболевания. Чаще встречается миелотоксический агранулоцитоз и иммунный. Последний может быть обусловлен появлением аутоантител (например, при системной красной волчанке) и антител к гранулоцитам после приема медикаментов, оказавшихся гаптенами (при попадании в организм эти медикаменты, соединяясь с белком, обретают свойства антигена). Гаптеновый агранулоцитоз развивается под влиянием диакарба (диамокса), амидопирина, антипирина, ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов, изониазида (тубазида), мепротана (мепробамата), фенацетина, бутадиона, новокаинамида (прокаинамида), индометацина, левамизола, сульфаниламидов, метициллина, триметоприма (входит в состав бактрима), хингамина (хлорохина), инсектицидов, клозапина (лепонекса) и др.

 

Агранулоцитоз – клинико-гематологический синдром, описанный впервые в 1922 году Шульцом. Агранулоцитоз был описан реакция на амидопирин. Данное состояние характеризуется полным или практически полным исчезновением нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови (1.2 – 1.7 тысячи) и инфекционными осложнениями. Смертность составляет от 3 до 36%. Частота встречаемости 1 на 1200 человек. Интересно отметить, что агранулоцитоз чаще болеют женщины, старше 40 лет.

 

Этиология.

Агранулоцитоз могут вызвать примерно 300 препаратов. Чаще всего вызвает развитие агранулоцитоза:

пиразолоновый ряд ненаркотических анальгетиков (анальгин, бисептол и др.). Данные препараты вызывают агранулоцитоз гаптенового генеза. Необходимо учитывать, что агранулоцитоз развивается независимо от дозы препарата.

1.     сульфаниламиды и антибіотики

2.     противотуберкулезные препараты

3.     снотворне

4.     транквилизаторы

5.     вакцины

6.     цитостатики.

Однако при приеме цитостатиков мы ожидаем развитие агранулоцитоза, который является закономерной реакцией на данную терапию. Эффект от цитостатической терапии напрямую связан с дозой.

химические вещества (бензин, бензол, алкоголь)

вирусные инфекции (гепатиты, грипп, инфекционный мононуклеоз). Кроме того инфекция протекает с аллергическим компонентом и является предрасполагающим фактором к развитию агранулоцитоза

идиопатический (нет явной причины).

 

 

Агранулоцитоз: механизм возникновения болезни изучен недостаточно. При аутоиммунных формах поражения преждевременная гибель гранулоцитов и их костномозговых предшественников обусловлена аутоантителами. Механизм индивидуальной реакции организма на введение медикамента при гаптеновом агранулоцитозе неясен. Однажды появившись, гаптеновый агранулоцитоз будет неизменно повторяться при введении в организм того же препарата-гаптена.

 

 

 

 

Агранулоцитоз: признаки болезни обусловлены агранулоцитозом. для которого характерны септические осложнения: ангины, пневмонии и т.п. При гаптеновом агранулоцитозе гранулоцитов в крови обычно нет, но число лимфоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов нормальное. Геморрагии не бывает. При аутоиммунном агранулоцитозе изредка возможно появление антител и к тромбоцитам, тогда возникает тромбоцитопеническая геморрагическая пурпура. Клиническая картина во многом напоминает проявления цитостатической болезни.

 

 

Острый агранулоцитоз. Бывает двух вариантов – 1)миелотоксический (вследствие воздействия цитостатических препаратов, ионизирующего излучения, когда оказывается прямое действие на клетки гранулопоэза,и на стволовую клетку предшественницу гранулопоэза) и 2)аутоиммунный.

 

Среди аутоимунных агранулоцитозов выделяют:

симптоматические, то есть агранулоцитоз (является симптомом какого-либо заболевания – синдром Фелти – это вариант ревматоидного полиартрита, при котором кроме суставного синдрома имеется спленомегалия и агранулоцитоз, вследствие гиперспленизма.

Приобретенные аутоиммунные агранулоцитозы, как правило, гаптенового генеза. В этом случае лекарственный препарат сам по себе не обладающий миелотоксическим эффектом начинает играть роль гаптена, при этом провоцируя выработку клона лимфоцитов, обладающих киллерным действием на клетки миелоидного ростка, в частности на клетки миелопоэза.

Дадим сравнительную характеристику аутоиммунному и миелотоксическому агранулоцитозу.

Признак	аутоиммунный (иммунный)	миелотоксический
Уровень поражения клеток	различный (могут поражаться ранние клетки, могут поражаться зрелые или созревающие клетки). Однако, чаще антитела образуются к зрелым клеткам.	Погибают пролиферирующие, ранние клетки. Зрелые клетки некоторое время циркулируют в крови.
Поражение ростков	антитела направлены только на нейтрофилы	Трехростковый
Скорость развития агранулоцитоза	очень быстро (часы), так как сразу погибают зрелые клетки	развивается через несколько дней
Выход из агранулоцитоза	быстрый	минимум 2 недели
Связь с дозой воздействия	не связан	напрямую связан с дозой
Сохранность ранних клеток	сохранены	снижаются в первую очередь
Механизм развития	гибель клеток происходит под действием антител. В этом случае лекарство является гаптеном. Происходит лизис нейтрофилов. Если участвует комплемент, то идет комплексное иммунное повреждение, то есть образование циркулирующих иммунных комплексов. Пример: если здоровому человеку ввести плазму больного , то у него разовьется агранулоцитоз.	Происходит нарушение внутриклеточного метаболизма и нарушение пролиферации.
Факторы, вызывающие агранулоцитоз	развивается на фоне системных заболеваний соединительной ткани (СКВ, ревматоидный артрит), хронический гломерулонефрит, миелома, лимфома.	Чаще всего вызывает аминазин (прямое токсическое воздействие), цитостатики, мерказолил (однако при его приеме имеет место неблагоприятный статус больного), левомицетин ( в данном случае важен генетический фон). Может быть индивидуальная идиосинкразия (ферментные дефекты врожденного характера: это касается самих гранулоцитов). Может быть нарушение метаболизма лекарств из-за дефекта печеночных клеток, нарушения выведения продуктов метаболизма лекарственных веществ из-за патологии почек.

 

Редко встречается циклическое течение (циклическая форма агранулоцитоза): 3-4 дня агранулоцитоз, затем перерыв 21 день, а потом опять все повторяется. Патогенез не ясен. Вероятен иммунный компонент.

Рецидив агранулоцитоза свойственен для всех форм, однако, механизмы рецидивов не всегда ясны.

Необходимо делать стернальную пункцию, чтобы знать состояние ростка.

 

Клинико-гематологическая картина агранулоцитоза.

Главное клиническое проявление – инфекционное заболевание, интоксикация.

Формы агранулоцитоза:

1.     острейший, молниеносный агранулоцитоз

2.     острый агранулоцитоз

3.     подострый агранулоцитоз при затяжном течении

4.     рецидивирующий

5.     циклический

 

Тяжесть инфекционных осложнений определяется длительностью агранулоцитоза.

Глубина агранулоцитоза: о-нейтрофилов – инфекция развивается впервые дни; 0.3-0.5 на 10⁹/л – тяжелая инфекция без некрозов; 0.5-0.75 на 10⁹/л лейкоцитов) – инфекции может не быть впервые 2 недели.

Начало агранулоцитоза: острое и быстрое развитие симптоматики. Иногда может быть продрома. Развивается лихорадка, головная боль, озноб, слабость, боль при глотании. Инфекции слизистых входных ворот – ангина, стоматит. Также характерно развитие пневмонии и поражение кишечника, что ведет к развитию сепсиса. Иногда развиваются деструктивные некротические инфекции, абсцессы легкого.

 

Может быть:

·        некротическая энтеропатия, которая характеризуется схваткообразными болями в животе, диареей, метеоризмом, интоксикацией. В илеоцекальной области – плеск, урчание. Данная патология часто развивается при цитостатическом агранулоцитозе.

·        ишемический энтероколит

·        язвенно-некротический энтероколит

·        геморрагический энтероколит

·        перфорация с перитонитом и шоком.

Клинические проявления не очень яркие (боли летучие, симптомы раздражения брюшины слабые).

Поражение органов дыхания. Скудная физикальная и рентгенологическая картина пневмонии. Хрипов нет, несколько ослаблено дыхание. Нет инфильтрации на рентгене, так как нет субстанции (нейтрофилов).

Сердечно-сосудистая система: развитие гипотонии или шока.

Также нарушается функция почек. Увеличиваеются лимфатические узлы около очага инфекции. Часто развивается токсический гепатит (к развитию гепатита, как правило, ведет прием циклофосфана, мерказолила, аминазина). Имеет место увеличение селезенки.

 

 

 

 

 

Гемограмма.

Агранулоцитарные лейкоциты

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гранулоцитарные лейкоциты

 

 

 

 

 

Гранулоцитарные лейкоциты

. Мазок крови Окраска по Романовскому а) Сегментоядерный нейтрофил
1 — сегментоядерный нейтрофильный лейкоцит.Ядро состоит из нескольких связанных друг с другом сегментов. В нем можно видеть 2 — половой хроматин.В цитоплазме — трудно различимая мелкая зернистость, обусловленная наличием гранул фиолетово-розового цвета.
б) Палочкоядерный нейтрофил
1 — палочкоядерный нейтрофильный лейкоцит.Это предшествующая стадия развития нейтро-фила, отличающаяся по форме ядра: последнее еще не сегментировано, а имеет вид изогнутой палочки. Зернистость в цитоплазме внешне такая же, как в сегментоядерных нейтрофилах.

 

Резко снижено количество нейтрофилов. При дальнейшем развитии агранулоцитоза снижается количество эозинофилов и базофилов. Остаются лимфоциты. При выходе из агранулоцитоза появляются моноциты, единичные миелоциты, зрелые гранулоциты. За неделю гемограмма приходит к норме.

 

Аутоиммунный агранулоцитоз: количество лейкоцитов 1-2 на 10 ⁹/л за счет лимфоцитов и единичных гранулоцитов. Часто развивается анемия, тромбоцитопения. Характерны морфологические и функциональные изменения лейкоцитов: токсическая зернистость, пикноз ядер, нарушение фагоцитоза, уменьшение содержания гликогена, липидов и ферментов.

Костный мозг: изолированное нарушение гранулоцитопоэза: может быть несколько вариантов нарушения:

депрессия гранулоцитов зрелых + омоложение. Такая ситуация наблюдается при входе , или выходе из агранулоцитоза.

депрессия гранулоцитов. Нет клеток в костном мозге и на периферии. Есть лимфоциты и плазменные клетки. Это характерно для тяжелого агранулоцитоза

при миелотоксическом агранулоцитозе – подавление мегакариоцитарного и эритроцитарного ростков, ранние гранулоциты, подавлены. Через 2 недели – нормализация до высокого бластоза (более 10-20%), часто наблюдается промиелоцитарный костный мозг.

 

 

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.

Если у пациента отмечается некротическая ангина то можно подумать о трех вариантах – острый агранулоцитоз, апластическая анемия, острый малопроцентный лейкоз.

В клиническом анализе крови сниженное количество лейкоцитов, относительный лимфоцитоз. При апластической анемии, в отличие от агранулоцитоза, в клиническом анализе крови находят панцитопению. При остром лейкозе наряду с анемией и тромбоцитопенией может быть лейкопения, или лейкоцитоз и бластемия.

Инфекционный мононуклеоз. Очень похожа клиника – высокая лихорадка, часто некротическая ангина, но при объективном исследовании можно обнаружить признаки лимфопролиферации, потому что при инфекционном мононуклеозе будет лимфоаденопатия задних шейных узлов, небольшая спленомегалия, гепатомегалия, иктеричность склер.

острая лучевая болезнь

метастазы в костный мозг

пневмония и другие тяжелые инфекции

гиперспленизм

коллагенозы

туберкулез

малярия

брюшной тиф

СПИД

семейная нейтропения

 

ЛЕЧЕНИЕ.

Времени от созревания от стволовой клетки до сегмента требуется 2 недели. Если пациента изолировать (помещение пациента в стерильную боксированную палату) и обеспечить санацию желудочно-кишечного тракта, и держать под контролем возможные очаги вторичной инфекции, с ним ничего не надо делать, он сам выйдет из этого состояния в среднем через 2 недели.

В состоянии агранулоцитоза возможна активизация нормальной флоры кишечника, и генерализация (колисепсис). Санация заключается в назначении неабсорбируемых антибиотиков перорально (это антибиотики которые применяются для парентерального введения – гентамицин, мономиксин, полимиксин). Добавляют микостатики. Все это растворяют в дистиллированной воде и дается перорально.

При количестве лейкоцитов меньше 1 млрд. на л, даже если у пациента нет данных за инфекцию назначают парентерально антибиотики, желательно перекрывающие весь спектр микробной флоры. Оптимально следующее соотношение – цефалоспорины + аминогликозиды + ванкомицин (эффективен против всех штаммов стафилококка). Из цефалоспоринов – фортум до 6 г в сутки, из аминогликозидов – амикацин до 1 г в сутки, ванкомицин – 2 г/сутки. Параллельно обязательно парентерально микостатики, лучшими микостатиком является амфотерицин Б (назначается от 0.5 -1 мг/на кг в сутки).

В настоящее время существуют препараты, которые стимулируют созревание унипотентной стволовой клетки в сторону гранулопоэза (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или Нейпоген, грануломоноцитарный колониестимулирующий фактор – Лейкомакс). Назначая эти препараты можно ускорить выход из агранулоцитоза на 7 дней.

 

Больных срочно госпитализируют и помещают в асептические условия (изолятор, ультрафиолетовое облучение воздуха с защитой больного, персонал входит в масках, шапочках, бахилах). Лечение септических осложнений аналогично терапии при острой лучевой болезни. При аутоиммунном агранулоцитозе показаны глюкокортикоиды в высоких дозах (60-100 мг/сут) до нормализации числа гранулоцитов в крови с последующей постепенной отменой гормонов. При гаптеновом агранулоцитозе глюкокортикоиды не эффективны. Лечение больных с иммунными агранулоцитозами желательно проводить в условиях специализированного стационара.

Агранулоцитоз : прогноз

аутоиммунного агранулоцитоза определяется основным заболеванием (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и т.п.). Гаптеновый агранулоцитоз дает высокий процент (до 80) смертельных исходов. Резко отягощается прогноз гаптенового агранулоцитоза при повторном применении вызвавшего агранулоцитоз препарата на фоне болезни. Поскольку нередко врач не может установить, какой именно медикамент оказался гаптеном, приходится исключать из употребления больным не только во время болезни, но и в дальнейшем (на всю жизнь!) все подозреваемые препараты, применявшиеся непосредственно перед развитием агранулоцитоза. Именно это правило является профилактикой повторных агранулоцитозов гаптенового типа.

 

 

 

 

 

Топография кроветворных и лимфатических органов.

Гемопоэтическая ткань принимает участие в образовании клеток крови миелоидного (клетки красного ряда и зернистые лейкоциты), лимфоидного рядов, моноцитов, а также тромбоцитов (кровяных пластинок).

Все эти клетки развиваются из общего предшественника, полипотентной кроветворной ствольной клетки. 

В костном мозге есть две неравновеликих группы клеток: клетки ретикулярной стромы, которые составляют меньшую часть, и клетки кроветворной ткани (паренхимы) костного мозга с их производными – зрелыми клетками крови.

К клеткам ретикулярной стромы относят:

– фибробласты;

– остеобласты

– жировые клетки

– эндотелиальные клетки.

В традиционной миелограмме понятие “ретикулярные клетки” означает смесь кроветворных и стромальних элементов, лишенных точной морфологической определенности. Для нормальной миелограммы, где процент этих клеток не превышает 2, их идентификация не имеет принципиального значения. При патологии, прежде всего при острых лейкозах, в миелограмме может быть высокий процент клеток, которые через опухолевый атипизм идентифицировать не удается. Но эти клетки имеют диагностическое значение. Такие атипичные “ретикулярные” клетки, когда их процент превышает норму (больше 2 %) нуждаются в точном морфологическом описании, и них нужно относить не к ретикулярным, а к атипичным. Важной особенностью их является структурная однородность ядра и цитоплазмы.

К клеткам паренхимы костного мозга относят:

– миелобласты,

– промиелоциты,

– миелоциты,

– метамиелоцит нейтрофильный,

– паличкоядерный нейтрофил,

– промиелоцит еозинофильный,

– миелоцит еозинофильный,

– метамиелоцит эозинофильный,

– паличкоядерний эозинофил,

– промиелоцит базофильный,

– миелоцит базофильный,

– метамиелоцит базофильный,

– паличкоядерный базофил;

– сегментоядерный базофил;

– тучные тканевие клетки 

– лимфобласт

– пролимфоцит;

– лимфоцит

– плазмобласт;

– проплазмоцит;

– плазмоцит;

– монобласт;

– промоноцит;

– моноцит;

– макрофаги;

-липофаги;

– остеокласты;

– эритробласт,

– пронормоцит,

– базофилы базофильные,

– полихроматофильние базофилы,

– оксифильние базофилы,

– мегакариоцит,

– мегакариобласт,

– промегакариоцит,

– тромбоциты.

 

Цитологическое исследование костного мозга играет большую роль в диагностике разных заболеваний кроветворной системы.

Изучению костного мозга в микроскопе с имерсионной системой должен предшествовать просмотр препарата при малом увеличении. Это разрешает установить, насколько пунктат богатый на клеточные элементы, определить состояние мегакариоцитарного аппарата, проявить сосредоточение клеток с подозрением на опухолевые и потому подобное.

Определение клеточного состава костного мозга требует подсчета не меньше 500 клеток.

 

 

 

 

ЭРИТРОПОЕЗ (ОБРАЗОВАНИЕ ЭРИТРОЦИТОВ)

Из ствольной клетки развивается проэритробласт, а потом нормобласты незрелой, промежуточной и зрелой форм.

Рис. Эритробласт

У незрелой формы нормобласта (базофильный эритробласт)  ядро сферическое, в котором хроматин расположен в шахматном порядке, и интенсивно базофильная цитоплазма. При исследовании под электронным микроскопом оказывается, что цитоплазма богатая на шероховатый эндоплазматический ретикулум.

С незрелого нормобласта образуется промежуточный нормобласт (полихроматофильный эритробласт). Ядро данного нормобласта напомитнает ядро базофильного эритробласта, но в цитоплазме определяется наличие гемоглобина, эозинофилия которого нейтрализует базофилию, в результате чего цитоплазма принимает грязно-серую окраску.

Промежуточный нормобласт делится и стимулирует появление зрелого нормобласта, похожего на эритроцит с ядром. Он выталкивает ядро, но его цитоплазма все еще полихроматофильная, такая клетка называется ретикулоцитом. С помощью суправитального (прижизненного) окрашивания такими красителями, как крезилвиолет (крезиловий фиолетовый)  имеются остатки шероховатого эндоплазматичного ретикулуму в цитоплазме ретикулоцита. Ретикулоциты превращаются в эритроциты после удаления из них эндоплазматического ретикулуму.

 

МИЕЛОПОЭЗ ИЛИ ГРАНУЛОЦИТОПОЭЗ

 (ОБРАЗОВАНИЕ ЗЕРНИСТЫХ ЛЕЙКОЦИТОВ)

 

Зернистые лейкоциты образуаются из клеток-предшественников. Промежуточной формой в их развитии есть миелобласт.

 

Рис. Миелобласт

С миелобласта образуется промиелоцит. Эти клетки имеют ядра сферической формы, а в цитоплазме находится небольшое количество гранул. На конечном этапе развития эти клетки становятся нейтрофилами, эозинофилами и базофилами. С промиелоцитов потом образуются миелоциты, ядра которых имеют почковидную форму и цитоплазма упакованная многочисленными гранулами особого типа. Миелоциты, в свою очередь, делятся и образуют метамиелоциты, которые имеют дводольчастое ядро и большую концентрацию специфических гранул в цитоплазме. Они не способны к митозу и превращаются в зрелый сегментоядерний лейкоцит специфического типа, в зависимости от содержимого гранул.

 

ОБРАЗОВАНИЕ МОНОЦИТОВ (МОНОЦИТОПОЭЗ)

Моноциты развиваются с монобласта.

Из кровяного русла они достигают тканей, где проходят через капилляры и становятся свободными или фиксированными макрофагами, которые находятся в лимфоузлах, селезенке, костному мозгу, печени и передней части гипофиза.

Зрелые макрофаги могут делиться, и потому их пролиферация происходит вне костного мозга. Фиксированные макрофаги время от времени отделяются от тканей и становятся свободными, и, наоборот, свободные макрофаги могут становиться фиксированными.

 

ЛИМФОПОЭЗ (ОБРАЗОВАНИЕ ЛИМФОЦИТОВ)

Лимфоциты делятся на два больших функциональных класса:

Т-лимфоциты (клитки-килеры);

В-лимфоциты – предшественники плазматических клеток, которые продуцируюют антитела.

 

Рис. Лимфобласт

При проведении экспериментов над птицами, было доказано, что Т-лимфоциты вырабатываются вилочковою железой (thymus), а В-лимфоциты походят с фабрициевой сумки (bursa).

В этих двух органах лимфоциты появляются с лимфоидных клеток-предшественников, которые мигрируют из желткового мешка и (позднее) из костного мозга.

Эпителиальные клетки вилочковой железы и сумки являются необходимым элементом  дифференциации Т- и В-клеток. Раннее удаление из организма вилочковой железы или фабрициевой сумки приводит к отсутствию Т или В-клеток.

У млекопитающих, в том числе у человека, Т-лимфоциты выходят из вилочковой железы, которые определяется как первичный лимфоидний орган, так как образование Т-лимфоцитов не зависит от антигена, и она содержит эпителиальные клетки, что является важным фактором для созревания этих клеток.

Источником В-клеток у млекопитающих также есть желтковый мешок и костный мозг, а первичным лимфоидним органом для этих клеток есть групповые лимфоидные сосредоточение повздошней кишки и червеобразного отростка, в которых сконцентрированные В-лимфоциты, и где основным ингредиентом является эпителий.

Костный мозг – источник зачаточных лимфоидных клеток для вилочковой железы и первичных лимфоидних органов. Зрелые Т- и В-клетки циркулируют между кровеносным руслом и тканями, где лимфоцит может встретиться с антигеном, который активирует его, в результате чего лимфоциты пролиферирують и дифференцируются.

Этот процесс может происходить:

– в костном мозге;

– лимфоузлах;

– селезенке;

– мигдаликах;

– пейерових бляшках;

– в червеобразном отростке;

– других отделах травного тракта;

– слизистой оболочке дыхательной системы.

Данные участки называются вторичными лимфоидними органами. В них есть лимфатические фолликулы, которые представляют собой участки пролиферации В-клеток и  плазматических клеток, а также участкии диффузной лимфоидной ткани, где происходит пролиферация Т-клеток и образование клеток-киллеров.

Таким образом, костный мозг есть одновременно источником образования лимфоидних клеток – предшественников и повторным лимфоидним органом.

 

МЕТОДИКА И ТЕХНИКА ТРЕПАНОБИОПСИИ.

ЗНАЧЕНИЕ ТРЕПАНОБИОПСИИ КОСТНОГО МОЗГА.

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ЕЕ ПРОВЕДЕНИЮ

Пункционная диагностика органов в гематологии.

 

Биопсия костного мозга, которую получают методом трепанации (трепанобиопсии), дает разнообразную информацию о составе и состоянии элементов гемопоэза, их стромальном микроокружении, а также о костной и жировой тканях и потому сыграют важную роль в процессе диагностики и терапии в гематологии, онкологии и ортопедии.

 

В гематологии показанием для применения трепанобиопсии есть диагностика разных форм:

– гипо- и гиперплазия;

– миело- и лимфопролиферативные заболевания;

– первичный и вторичный остеомиелофиброз;

– миелодиспластичний синдром;

-выявление анемий разлияного генеза,

– необходимость определения показателей состояния костного мозга при проведении дифференционного диагноза, оценки  прогноза и эволюции болезни.

 

 

В онкологии трепанобиопсия является методом диагностики:

–        Болезни Годжкина;

–        Болезни Гоше;

–        выявлении метастазов в костном мозге;

–        оценки  резервов кровообразования во время проведения химио- и лучевой терапии;

–        выявление миелодисплазий, на фоне которых может развить один из видов гемобластозов.

 

Показанием для проведения трепанобиопсии могут быть и разнообразные поражения костной ткани, которые, в свою очередь, встречаются при многих патологических процессах.

Трепанобиопсия важна также при диагностировании болезней накопления, токсоплазмозах, колагенозах, при эндокринных нарушениях, при возникновении аутоимунних процессов. Перечень показаний для проведения трепанобиопсий может быть существенно расширенный.

 

Относительным противопоказанием для проведения трепанобиопсии есть геморрагический синдром или повышенная склонность к кровотечениям.

 

Необходимо заметить, что трепанобиопсия еще не приобрела то распространение, на которое заслуживает этот высокоинформативный метод. Даже в гематологии, где она используется чаще всего, на практике большей частью ограничиваются только оценкой аспирацийних пунктатов костного мозга.

ТЕХНИКА ВЫПОЛНЕНИЯ ТРЕПАНОБИОПСИИ

 

Одной из основных препятствий на пути широкого распространения метода трепанобиопсии есть довольно сложный процесс получения биоптата, а также необходимость использования специальных методов подготовки полученного биологического материала для его дальнейшего изучения и оценки в лабораториях патоморфологического профиля.

Наибольшее распространение имеет метод проведения трепанобиопсии, который разработали Л.М. Мачульський и М.Г. Абрамов (1954-1965 pp.). За Л.М. Мачульським трепанобиопсия выполняется таким образом: под местным обезболиванием делается прокалывание кожи специальным инструментом (трепаном) немного ниже гребня повздошней кости.

После прохождения кортикального пласта гребня кости в канал трубки-иглы трепана вводится игла для аспирации пунктата костного мозга.

Дальше трепан углубляется в губчатый шар кости и после круговых движений трепан вынимается, а столбик отрезанной ткани выталкивается в фиксирующую жидкость.

Основным недостатком этого метода является низкое качество образца  кости из-за того, что губчатый шар кости повреждаеться аспирацийною иглой и столбик биоптата часто распадается после нажатия на него мандреном при выталкивании в фиксирующий раствор. Для выполнения трепанобиопсии, объединенной с пункцией костного мозга, нужны два инструмента – трепан и аспирацийная игла.

 

Существует метод трепанобиопсии, (за A.И. Boробъевым), который разрешает получать биоптаты лучшего качества.

Суть метода состоит в том, что введение трепана осуществляется перпендикулярно к плоскости подвздошней кости и ее гребень прокалывается насквозь. Предварительно делается разрез кожи с целью оголения самой кости. Операция завершается наложением шелковых лигатур на кожу, послеоперационную рану закрывают асептической повязкой.

 

Недостатком этого метода является то, что:

во-первых, для подхода к повздошней кости необходимо провести разрез кожного покрова, который может вызвать осложнения (инфекционно-воспалительные, кровотечения);

во-вторых, при проведении биопсии в областы передней части гребня повздошней кости существует большой риск травмирования внутренних органов;

и последнее – этот метод опасно выполнять в амбулаторных условиях.

 

Последовательность выполнения трепанобиопсии

Рис. Укладка пациента

 

Рис. Подготовка инструментов к трепанобиопсии

Рис. Обработка операционного поля

 

Рис. Местная анестезия

 

Рис. Аспирация костного мозга

Рис. Подготовка материала к исследованию

Рис. Приготовление мазков костного мозга

Рис. Мазки для цитохимического исследования

 

 

 

Показания и подготовка больных к стернальной пункции и ее диагностические возможности.

Показания к пункции костного мозга:

-мегалобластная анемия;

-гипопластичная анемия;

-арегенераторная кризис при гемолитической анемии;

-повреждение одного или больше ростков кровообразования и выявление атипичных клеток за данными гемоцитограммы;

-подозрение на гематоонкологическую болезнь или метастазы других опухолей в костный мозг;

-диагностика и контроль ефективности лечение гематоонкологичних больных.

Пункция грудины  проводится иглой Касирского или с помощью одноразовых игл.

В прошлом использовалась игла Арьева, Бира или Klima-Rosegger. Основным недостатком этих игл была ненадежная фиксация предупредительного щитка, которое было устранено в игле конструкции Касирского. Роль предупредительного щитка состоит в предотвращении проникновения иглы за внутреннюю пластину грудины. Для детей разработанные ориентировочные рекомендации по длине иглы (табл.).

 

Таблица. Ориентировочные рекомендации по длине иглы при выполнении стернальной пункции у детей (за М.Г. Абрамовым)

возраст ребенка	длина иглы
	для худых	для нормальных	для полных
до 3 лет	2-3	3-4	4-5
4-5 лет	3-4	4-5	5-6
6-10 лет	5-6	6-7	7-8
11-15 лет	7-8	8-9	9-10
16-17 лет	9-10	10-11	11-12
больше 17	10-11	11-12	12-13

 

Рядом фирм поставляется на украинский рынок одноразовые наборы для пункций.

Оборудование, необходимое для стернальной пункции:

1)    игла Касирского;

2)    шприц на 5-10 милилитров с плотным поршнем;

3)    предметные или покровные стеклышки;

4)    спирт;

5)    эфир;

6)    йод;

7)    ватта или марлевые тампоны.

 

Шприц и игла Касирского должны быть стерильными и абсолютно сухими.

Грудина (sternum) напоминает по форме кинжал, который состоит из трех частей: верхняя – ручка (manubrium sterni), средняя – тело (corpus sterni), и нижняя – мечевидный росток (processus xiphoideus).

На верхнем крае ручка имеет яремную вырезку (incisura jugularis); cj сторон от нее на каждой стороне – по ключичной вырезке (incisura clavicularis), здесь происходит сочленение с грудинним концом ключицы. Нижний край ручки и верхний край тела образуют между собой так называемый угол грудины (angulus sterni). На краю тела грудины есть реберные виризки (incisurae costales), в которых происходит сочленение с хрящами ребер, начиная 2 ребра.

Мечевидный росток сильно варьирует по своей форме и может иметь отверстия, быть раздвоенным, отогнутым в сторону и др. Строение грудины отличается наличием нежного губчатого вещества с очень богатой кровеносной сетью  костного мозга что разрешает получать его отсюда для диагностических целей и, как считают, для пересадок костного мозга при лечении гематологических заболеваний.

 

 

Техника выполнения

Пункция выполняется врачом, ассистирует медицинская сестра. Пациент находится в лежачем положении.

После дезинфекции кожи спиртом или йодной настойкой проводится местная анестезия.

Анестезия:

1)    проводится местными анестетиками (новокаин 1-2 % раствор 1-2 мл, лидокаин) над местом будущего прокола грудины; а) подкожное введение; б) подкожное введение и анестезия надкостницы.

2)    малыми транквилизаторами (per os или парентерально), введения которых проводят за некоторое время к пункции.

3)    в некоторых случаях для анестезии можно использовать хлоретил.

4)    иногда от анестезии можно отказаться.

После анестезии делают прокол грудины в одном из мест.

Техника выполнения прокола:

1)    быстрый перпендикулярный прокол кожи, надкостницы и внешней пластины грудины по срединной линии к ощущению “провала”;

2)    медленный прокол кожи, надкостницы и внешней пластины грудины по срединной линии к ощущению “провала”;

Сняв мандрен с пункцийной иглы ее надежно соединяют со шприцем и аспируют небольшое количество пунктата (не больше 0,2 мл). Даже после местной анестезии во время аспирации пациенты ощущают мгновенную биль.

После получения аспирата в шприц, иглу вместе со шприцем вынимают из грудины. Место пункции промокаеться ватно-марлевым тампоном и прикрывается марлевой повязкой на лейкопластыре. Врач поршнем шприца выталкивает аспират на предметное стекло и стандартно готовит обычные тонкие мазки.

После высыхания мазки красят за Романовським-Гимзой или Май-Грюнвальдом-Гимзой (Паппенгеймом) подобно к окраске мазков периферической крови. В последние годы приобрела популярность методика окраски мазков за Папаниколау или ее модификация за Л.К. Куницей.

Осложнения

Осложнения при пункционной диагностике встречаются довольно редко.

Все осложнения можно распределить на следующие группы:

1)    возникновение бессознательного состояния (плохая психотерапевтическая подготовка пациента);

2)    возникновение шока (у пациентов преклонного возраста и с сопутствующей сердечной патологией);

3)    осложнение в связи с нарушением техники выполнения пункции (использование игл без щитка, неправильно выбранное место пункции)

В организме человека различают два типа костного мозга – желтый и красный.

Желтый костный мозг состоит из жировой ткани, а красный костный мозг – из смеси жировой и гемопоэтичной тканей.

В красном костном мозге расположенные кровеносные каналы, названные синусоидами, которые выстланы фиксированными макрофагами (фагоцитуючими ретикуло-эндотелиальными или ретикулярными клетками).

Гемопоэтическая ткань принимает участие в образовании клеток крови миелоидного (клетки красного ростка и зернистых лейкоцотов), лимфоидного рядов, моноцитов, а также тромбоцитов (кровяных пластинок).

Все эти клетки развиваются из общего предшественника, полипотентной кроветворной ствольной клетки.

Изучению костного мозга в микроскопе с имерсионной системой должен предшествовать просмотр препарата при малом увеличении. Это разрешает установить, насколько пунктат богатый на клеточные элементы, определить состояние мегакариоцитарного аппарата, выявить клеток с подозрением на опухолевые и потому подобное.

Определение клеточного состава костного мозга требует подсчета не меньше 500 клеток.

Для гематологических показателей наиболее приемлемой оказалась норма, ограниченная отклонениями ± 1,5 сигма от средней величины.

 

Нормативы клеточного состава костного мозга:

– ретикулярные клетки – 0,1-1,6 %;

– бласты 0,1-1,1 % ;

– миелобласты – 0,2-1,7 %;

нейтрофилы:

– промиелоциты – 1,0-4,1 %;

– миелоциты 7,0-12,2 %;

– метамиелоциты – 8,0-15,0 %;

– паличкоядерные – 12,8-23,7 %;

– сегментоядерные – 13,1-24,1 %;

– все нейтрофильные элементы – 52-69 %;

– эозинофилы – 0,5-5,8 %;

– базофилы – 0-0,5 %;

– эритробласты – 0,2-1,1 %;

– пронормоциты – 0,1-1,2 %;

нормоциты:

– базофильные – 1,4-4,6 %;

– полихроматофильные – 8,9-16,9 %;

– оксифильные – 0,8-5,6 %;

– все эритроидные элементы: 14,5-26,5 %;

– лимфоциты – 4,3-13,7 %;

– моноциты – 0,7-3,1 %;

– плазматические клетки – 0,1-1,8 %;

 Увеличение количества бластних и незрелых клеток нуждается в детальном обследовании больного для исключения патологии органов кровообразования.

 

Из всех гематологических синдромов самой распространенной является анемия. Анемия- это уменьшение количества гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови. Анемия выявляется у многих больных, которые обращаются к врачу общей практики и чаще всего является основной причиной многих заболеваний. Необходимо помнить, что в большинстве случаев анемия является лишь симптомом какого-либо общего заболевания и может быть первым и (ли) единственным проявлением тяжелой болезни, в том числе и болезни системы крови. От эффективного лечения анемии зависит скорость нормализации состояния больного, возобновления его работоспособности, а также успех в лечении других заболеваний. Анемия существенно отягощает течение сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний, связанных с нарушением мозгового и периферического кровообращения,  особенно  у летних лиц.

 

При выявлении у больного анемии перед врачом появляется целый ряд вопросов:

1. Какая причина анемии? Есть ли анемия самостоятельным заболеванием или только синдромом, следствием имеющейся у больного патологии? Есть ли анемия проявлением заболевания системы крови?

2. Какой минимум диагностических мероприятий, необходимых для выяснения характера анемии?

3. Есть или необходимость в консультации гематолога и какая ее срочность?

4. Как правильно назначить лечение?

Очевидно, что при выявлении у больного сниженного гемоглобина необходимо быстрое и полное обследование, что позволяет определить характер и обнаружить причины анемии.

 

Нормативы показателей красной крови:

Гемоглобин: у мужчин – 132-160г/л; у женщин – 115–145г/л;

Эритроциты: у мужчин – 4-5х1012/л; у женщин – 3,7-4,7х1012/л;

 

Рис. Нормальные эритроциты

В МКХ Х пересмотра анемии выделяются в рубрике D50-D69.

Алиментарные анемии (D50-D53).

D50 – железодефицитная анемия

D50.0 – железодефицитная анемия вторичная в результате кровопотери (хронической)

D50.1 – сидеропеническая дисфагия

D50.8 – другие железодефицитные анемии

D50.9 – железодефицитная анемия, не уточненная

D51 витамин В₁₂ – дефицитная анемия

D51.0 – витамин В₁₂ – дефицитная анемия, предопределенная недостаточностью внутреннего фактора

D51.1 – витамин В₁₂ – дефицитная анемия в результате селективной витамин В12 – мальабсорбции с протеинурией

D51.2 – дефицит транскоболамина ІІ

D51.3 – другие витамин В₁₂ – дефицитные алиментарные анемии

D51.8 – другие витамин В₁₂ – дефицитные анемии

D51.9 – витамин В₁₂ – дефицитная анемия, не уточненная

D52 фолиево- дефицитная анемия

D52.0 – фолиево-дефицитная алиментарная анемия

D52.1 – медикаментозная фолиево-дефицитная анемия

D52.8 – другие фолиево-дефицитные анемии

D52.9 – фолиево-дефицитная анемия, не уточненная

D53 другие алиментарные анемии

D53.0 – белково-дефицитная анемия

D53.1 – другие мегалобластные анемии неклассифицированные в других рубриках

D53.2 – цинговая анемия

D53.8 – другие уточненные алиментарные анемии

D53.9 – алиментарная анемия не уточнена

Гемолитические анемии (D55-D59)

D55.0 – анемия в результате недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

D55.1 – анемия в результате других нарушений обмена глутатиона

D55.2 – анемия в результате нарушений гликолитических ферментов

D55.3 – анемия в результате нарушений обмена нуклеотидов

D55.8 – другие анемии в результате ферментных нарушений

D55.9 – анемия в результате ферментного нарушения, не уточненная

Таласемия (D56)

D56.0 – альфа-таласемия

D56.1 – бета-таласемия

D56.2 – дельта-бета-таласемия

D56.3 – носительство признаков таласемии

D56.4 – наследственное персистирование фетального гемоглобина

D56.8 – другие таласемии

D56.9 – таласемия, не уточненная

Серпообразные нарушения (D57)

D57.0 – серпоподобноклеточная анемия с кризисами

D57.1 – серпоподобноклеточная анемия без кризисов

D57.2 – двойные гетерозиготные серпоподобноклеточные нарушения

D57.3 – носительство серпообразного признака

D57.8 – другие серпообразные нарушения

Другие наследственные гемолитические анемии (D58)

D58.0 – наследственный сфероцитоз

D58.1 – наследственный елиптоцитоз

D58.2 – другие гемоглобинопатии

D58.8 – другие уточнены наследственные гемолитические анемии

D58.9 – наследственная гемолитическая анемия не уточнена

Приобретена гемолитическая анемия (D59)

D59.0 – медикаментозная аутоимунная гемолитическая анемия

D59.1 – другие аутоимунные гемолитические анемии

D59.2 – медикаментозная не аутоимунная гемолитическая анемия

D59.3 – гемолитическо-уремический синдром

D59.4 – другие не аутоимунные гемолитические анемии

D59.5 – ночная пароксизмальная гемоглобинурия (Маркиафави-Микели)

D59.6 – гемоглобинурия в результате гемолиза, связанного с другими внешними причинами

D59.8 – другие приобретенные гемолитические анемии

D59.9 – приобретена гемолитическая анемия, не уточненная

Апластични и другие анемии (D60-D64)

D60 – приобретена чистая эритроцитарная аплазия (эритробластопения)

D60.0 – хроническая приобретена чистая эритроцитарная аплазия

D60.1 – транзиторная приобретена чистая эритроцитарная аплазия

D60.8 – другие приобретены чистые эритроцитарные аплазии

D60.9 – приобретена чистая эритроцитарна аплазия, не уточненная

Другие апластические анемии (D61)

D61.0 – конституционная апластическая анемия

D61.1 – апластическая анемия, вызванная лекарственными средствами

D61.2 – апластическая анемия, вызванная другими внешними агентами

D61.3 – идиопатическая апластическая анемия

D61.8 – другие уточнены апластические анемии

D61.9 – апластическая анемия, не уточненная

Острая постгеморагическая анемия (D62)

Анемия при хронических болезнях, классифицированных в других рубриках (D63)

D63.0 – анемия при новообразовании

D63.8 – анемия при других хронических болезнях, классифицированных в других рубриках

Другие анемии (D64)

D64.0 – наследственная сидеробластная анемия

D64.1 – вторичная сидеробластная анемия в связи с другими болезнями

D64.2 – вторичная сидеробластная анемия, вызванная лекарственными средствами или токсинами

D64.3 – другие сидеробластные анемии

D64.4 – прирожденная дизэритропоетическая анемия

D64.8 – другие уточнены анемии

D64.9 – анемия не уточненная

Патогенетическая и гематологическая классификация анемий. В соответствии с причинами, анемии принято делить на три больших группы (І.А.Касирский, Г.А. Алексеев, 1970):

1.                     Анемии, которые связаны с кровопотерей (острая и хроническая постгеморагическая анемия)

2.                     Анемии, которые связаны с нарушением процесса кроветворения (обусловленные дефицитом железа, его перераспределением, нарушением синтеза порфирина, глобина, синтеза ДНК и РНК, полигипомикроелементозами, притеснением пролиферации клеток костного мозга, инфильтрации его опухолевыми клетками и другие).

3.                     Анемии, которые обусловлены повышенным разрушением эритроцитов (гемолитические: наследственные, приобретенные).

Наследственные гемолитические анемии – связанные с нарушением структуры мембраны, синтеза гемоглобина, активности ферментов эритроцитов, приобретенные – с действием антител, механическим и химическим повреждением мембраны эритроцитов, разрушением ее паразитами.

Рабочая гематологическая классификация анемий

(С.М. Гайдукова, С.В. Выдиборец, И.В. Колесник, 2001, Ф. Дж. Шифманн, 2000 и другие)

За степенью тяжести: Нb г/л	Легкая 110-90	Средней тяжести 89-70	Тяжелая 69-50	Сверхтяжелая < 50
За средним содержанием Нb в эритроците: ЦП МСН (пг)	Нормохромная   0,85-1,05 25-34	Гипохромная   < 0,85 < 25	Гиперхромная > 1,05 > 34
о средним размерам  эритроцитов: MDC (мкм) MCV (фл)	Нормоцитарна   7,5 80-95	Микроцитарная   < 6,5 < 80	Макроцитарная   8,5-10,0 95-100		Мегалоцитарная   > 10,5 > 110-120
За регенераторной способностью костного мозга: (% ретикулоцита)	Норморегенераторна 0,5-1,5	Гиперрегенераторная   > 1,5-2	Гипорегенераторна   < 0,5		Арегенераторна   0
По типу эритропоэза	Нормобластная		Мегалобластная

Примечания:

1.                                     Для определения гемоглобина (Нb) необходимо использовать унифицированный цианметгемоглобиновый фотометрический метод (В.В. Меншиков, 1982)

2.                                     Определение эритроцитарных индексов:

ЦП – цветовой показатель – отображает относительное содержание Нb в эритроцитах;

MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin) – среднее содержание Нb;

MDC (Mean Diametr Cell) – средний диаметр эритроцита;

MCV (Mean Corpuscular Volume) – средний объем эритроцита;

MCH,  MCV высчитывают за формулами или с помощью автоматических цитометров, MDС – методом визуальной эритроцитометрии в крашенных мазках крови.

Основными морфологическими формами анемий считают:

1.            Нормохромную  нормоцитарную

2.            Гипохромную микроцитарную

3.            Нормохромную  макроцитарную

4.            Гиперхромную макро-(мегало-) цитарную.

 

Для уточнения и детализации обнаруженных изменений проводится исследование пунктата костного мозга. Повышения поступления в периферическую кровь молодых эритроцитов – ретикулоцита, который хранит в цитоплазме ретикулум (“авоську”) свидетельствует о регенерации эритроидного ростка костного мозга после кровопотери, гемолиза. В ряде случаев ретикулоцитоз является следствием эритропедезу (диапедезу эритроцитов) – при раздражении костного мозга метастазами опухолей. Вывод о типе кроветворения делается путем сопоставления результатов качественного и количественного исследования периферической крови и пунктатов костного мозга. Для нормобластного типа кроветворения характерные: нормо- или гипохромия эритроцитов, нормоцитоз и макроцитоз. Возможный также и макроцитоз за счет увеличения диаметра клеток при нормальных показателях их объема. Мегалобластний тип кроветворения распознается по возрастанию среднего содержания гемоглобина в эритроцитах – гиперхромии, увеличением не только среднего диаметра, но и объема клеток (мегалоцитоз).

Примеры формулировки диагноза:

1. Хроническая постгеморагическая железодефицитная гипохромная микроцитарная анемия средней степени тяжести, гиперрегенераторная, нормобластная. Синдром гиперполименореи.

2. В12-дефицитная мегалобластная анемия, тяжелая форма, гиперхромная, макро- (мегало) цитарная, гипорегенераторная. Хронический гастрит (тип В), диффузная форма, фаза заострения.

3. Апластическая анемия, сверхтяжелая форма, нормохромная, нормоцитарная, гипорегенераторная, нормобластная.

4. Аутоимунная гемолитическая анемия средней степени тяжести, нормохромная, гиперрегенераторная, нормобластная. Гемолитический криз.

5. Наследственный         микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара), гемолитическая анемия, средней степени тяжести, гиперрегенераторная, нормобластная.

Клиническая картина. Для всех видов анемий характерным является симптомокомплекс, основу которого составляет гемическая гипоксия жизненоважных органов и процессы компенсации этого состояния.   

Наиболее типичным признаком анемии при обзоре больного является бледность кожных покровов, и слизевых оболочек, интенсивность которого зависит от тяжести процесса. Во время клинического исследования можно обнаружить также синдромы: церебральный, кардиальный, эндокринный, диспепсический и синдром дыхательной недостаточности.

Для церебрального синдрома характерные жалобы на головную боль, сонливость, снижение работоспособности, быструю утомляемость, головокружение, потеря сознания.

Ухудшение снабжения миокард кислородом оказывается кардиалгиями, послаблением сердечных тонов при аускультации, систолическим шумом на верхушке и (или) на основе сердца, шумом «волчка» над шейными венами. При длительном “анемическом анамнезе” могут возникать проявления недостаточности кровообращения, рефрактерной относительно лечения сердечными гликозидами: духота, тахикардия, отеки на ногах и др. На ЭКГ наблюдается сниженный вольтаж зубцов, депрессия S—Т, инверсия зубца Т.

Эндокринный синдром характеризуется снижением в условиях гипоксии основного обмена, а также нарушением менструальной функции у женщин. Иногда четко оказываются признаки гипотиреоза: зябкость, пастозность, сухость кожи, выпадения волос, апатия и тому подобное.

Диспепсический синдром при анемиях возникает в результате снижения секреторной функции желудка и других органов пищеварения.

Дыхательная недостаточность оказывается ускорением дыхательных движений (что можно расценить как компенсаторную реакцию), снижением ЖЕЛ, резервных показателей. Это нарушение связывают со снижением тонуса дыхательных мышц в результате недостаточного обеспечения их кислородом.

Описанная картина определяется как в общих чертах анемический симптомокомплекс, характерный для всех типов анемии.

 

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Гемолитические анемии – это синдромы, обусловленные сокращением жизни эритроцитов в результате внутриклеточных дефектов или под воздействием внешних факторов.

Этиология. Согласно с международной классификацией заболеваний, различают две группы гемолитических анемий: предопределены екзоэритроцитарними (токсичные, инфекционные, иммунные) и ендоэритроцитарними (патология мембран, ферментов, нарушения синтеза и структуры цепей глобина) разрушающими факторами.

Патогенез. Разрушение эритроцитов сопровождается выходом гемоглобина в окружающее среду и распадом стромы. Если гемолиз проходит в клетках системы фагоцитирующих мононуклеаров (в селезенке, печенке, костном мозге) при его избыточности увеличивается содержание непрямого билирубина в сыворотке крови и выделения продуктов катаболизму гема с калом (стеркобилиноген) и мочой (уробилиноген). Высокое содержание билирубина в желчи (плеохромия) часто вызывает образование пигментных камней в желчном пузыре и желчевыводящих путях. Внутриклеточный тип гемолиза (анемия, желтуха, сплено- и гепатомегалия) в большинстве случаев развивается при эндоэритроцитарних клеточных дефектах.(наследственных и приобретенных).

При разрушении эритроцитов от экзогенного действия химических веществ (в т.ч. и лекарственных препаратов), яда змей, пауков, пчел, термических, механических и инфекционных факторов (возбудителей малярии, граммположительные и грамотрицательные бактерии и др.) переливании несовместимой крови и других иммунных конфликтах-развивается внутре- сосудистый тип гемолиза с гемоглобинемией, гемоглобинурией, нередко с картиной шока и острой почечной недостаточности. В периферической крови при гемолитических анемиях наблюдается гиперретикулоцитоз (больше 5%), в костном мозге – резкое  раздражение красного ростка со снижением  соотношением лейкоцитов и эритроцитов.

Классификация гемолитических анемий (Л.І. Идельсон, 1974).

И. Наследственные:

1)эритроцитопатии, предопределенные дефектом мембраны: наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского—Шоффара);

2) энзимопатии: несфероцытарные гемолитические анемии;

3) гемоглобинопатии: таласемия (нарушение синтеза глобина);

4) сеповидноклеточная анемия (аномалии структуры гемоглобина) и тому подобное.

II. Приобретенные:

1)      иммунные: гемолитическая болезнь новорожденных, после переливания несовместимой крови, медикаментозные, аутоимунные;

1)      пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафави – Микели);

2)      обусловленные химическими повреждениями: свинцом, кислотами, дефицитом витамина Е, и тому подобное;

3)      при механическом повреждении эритроцитов (маршевая, гемоглобинурия при протезировании клапанов и др.);

4)      гемолитико-уремически-тромбоцитопенический синдром Гассера.

Пример формулировки диагноза:

Наследственная микросфероцитарная анемия (болезнь Минковского-шоффара), средней степени тяжести, гиперрегенераторная, нормобластная. Хронический калькулезный холецестит в фазе заострения.

 

Клиническая картина. Группа наследственных гемолитических анемий характеризуется преимущественно внутриклеточным (селезеночным) гемолизом. Наиболее распространенным заболеванием в этой группе является наследственный микросфероцитоз — болезнь Минковского—Шоффара.

 

Рис. Микросфероциты

 

Среди приобретенных гемолитических анемий чаще случается иммунная форма (80%). Она предопределена разрушением эритроцитов в периферической крови и эритрокариоцитов в костном мозге антителами. Необходимо различать идиопатические формы иммунной гемолитической анемии и вторичной гемолитической анемии на фоне гемобластозов, диффузных заболеваний соединительной ткани, хронических активных гепатитов и тому подобное.

Идиопатические иммунные гемолитические анемии — гетерогенная группа заболеваний.

Симптоматика идиопатической иммунной гемолитической анемии с тепловыми аглютининами характеризуется болью в пояснице, в области сердца, одышкой (синдром острой гипоксии). Одновременно развивается гемолитический синдром: желтуха, спленомегалия, гепатомегалия. В крови отмечается снижение содержания гемоглобина — до 50 г/л и ниже, нормохромия. В большинстве больных оказывается высокий ретикулоцитоз — выше 30%. Однако при повреждении эритрокариоцитов костного мозга возможны гипорегенераторные гемолитические кризисы, которые сопровождаются снижением ретикулоцита, — до 0,3-0,1%.

 

Рис. Иммунная гемолитическая анемия

(эритробласт и ретикулоцит)

 

В диагностике идиопатической иммунной гемолитической анемии из холодовими агглютининами решающее значение имеет повышенная чувствительность к низкой температуре, синдром Рейно, ускорение СОЭ. Нередко после охлаждения возникает крапивница, увеличиваются печенка и селезенка (непостоянный симптом), снижается уровень гемоглобина до 80 г/л, незначительно повышается содержание билирубина. Обострение болезни наблюдается зимой, ремиссия — летом.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия — наиболее редкая форма идиопатической аутоимунной гемолитической анемии. Она проявляется приступами лихорадки, болью в животе, тошнотой, блюет, появлением черной мочи, после переохлаждения возникает синдром Рейно. В период криза резко снижается содержание гемоглобина, число эритроцитов, увеличиваяется селезенка, появляется желтуха кожи. После кризиса эти симптомы исчезают.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, болезнь Маркиафави-микели) – приобретенная гемолитическая анемия, предопределенная дефектами мембраны эритроцитов в результате соматической мутации клетки-предшественницы миелопоэза. При ПНГ в периферической крови циркулируют две популяции эритроцитов: нормальная и из патологического клонам, клетки которых разрушаются внутриклеточный в присутствии комплемента при снижении рН крови (ниже 7,2). Гемоглобинурия наблюдается преимущественно ночью, в связи с развитием в этот период ацидоза. Наиболее характерные симптомы – выделение темной мочи (гемоглобинурия, гемосидеринурия) после сна и приступы боли в животе, что вызваянные тромбозами мелких мезентериальных сосудов, умеренная спленомегалия. Появлению гемоглобинурии способствуют: инфекция, вакцинация, оперативные вмешательства, физическое перенапряжение, трансфузии свежей крови, препараты железа. Течение волнообразное, периоды гемолитических кризисов могут изменяться относительным клиническим благополучием.

Маршевая гемоглобинурия. У здоровых людей (спортсменов, солдат) после длительной ходьбы или бега в течение нескольких часов появляется черная моча (гемоглобинурия), иногда боли в ногах, рвота. Анемии и патологических изменений в эритроцитах не находят. Причиной гемолиза считают необычное расположение сосудов стопы и близость капиллярной сетки к поверхности кожи. Течение доброкачественное.

Механическому повреждению (фрагментации) поддаются эритроциты при микроангиопатиях, и дисеминированном внутрисосудистом свертывании крови, в том числе, при гемолитическо-уремическом синдроме Гассера: клетки “разрезаются” нитями фибрина. Чаще болезнь возникает у детей в возрасте от 7 мес. до 15 годов, после инфекции или вакцинации. Характерно быстрое развитие острой почечной недостаточности, гемолитической анемии, тромбоцитопении в результате формирования внутрисосудистых тромбов. Прогноз заболеваяния неблагоприятен: смертность составляет от 5 до 23%.

Общие диагностические критерии гемолитических анемий.

1.             Желтуха с гипербилирубинемией за счет непрямого билирубина (не больше 75 мкмоль/л).

2.             Гиперхолия кала (темная расцветка), уробилинурия, гемоглобин – и гемосидеринурия (при внутрисосудистом гемолизе).

3.             Спленомегалия, гепатомегалия (за счет гемосидероза при внутриклеточном гемолизе).

4.             Анемия нормохромная, нормо- и макроцитарная (при аутоимунных гемолитических анемиях, ферментопатиях и др.).

5.             Гиперретикулоцитоз (больше 5%).

Рис. Ретикулоциты

Снижение осмотической резистентности эритроцитов (при микросфероцитозе).

7.             Нормобластний тип кроветворения.

8.             Позитивный результат антиглобулинового теста (пробы Кумбса): прямого (при аутоимунных гемолитических анемиях с наличием антител на поверхности эритроцитов) или непрямого (при наличии антител в сыворотке)

9.             Снижение продолжительности жизни эритроцитов (до 15-20 дней).

 

Дифференциальный диагноз.

1.          Гемолитические анемии дифференцируют с другими состояниями, которые протекают с ретикулоцитозом:: острыми и хроническими постгеморрагическими анемиями, витамин В12  и фолиеводефицитними анемиями в период возобновления нормобластного типа кроветворения. При этих формах анемий ретикулоцитоз, как правило, не превышает 5%, отсутствует выражена желтуха, значительная спленомегалия, гемоглобинэмия, гемоглобинурия и др.

2.          Симптомы анемии и гипербилирубинемии (непрямой билирубин) наблюдаются при кровоизлиянии в полости и ткани (обширных гематомах). Регенаторна активаяция костного мозга при этих состояниях не наблюдается – отсутствует симптом ретикулоцитоза.

3.          Умеренная непрямая гипербилирубинэмия (25-75 мкмоль/л) без анемии и ретикулоцитоза характерные для синдрома Жильбера. Дифференциально диагностической пробой является введение индукторов транспортных белков и АДФ-глюкуронилтрансферазы гепатоцитов-фенобарбитала (0,1-0,15 г на сутки). Через 7-10 дней после приема препарата отмечается значительное снижение или нормализация уровня билирубина в сыворотке крови, в большинстве больных до 40-50 лет уровень билирубина нормализуется.

 

 

Лабораторное обследоваяние:

характерные изменения -анемия нормохромного типа, при наследственных вариантах заболеваяния -тиичные изменения формы эритроцитов (микросфероцитоз, оваялоцитоз, шизоцитоз и другие), ретикулоцитоз;

 

Рис. Овалоциты

—определение билирубина в крови (непрямая билирубинемия). Каждый больной с подозрением на гемолитическую анемию должен быть направлен на обследоваяние в областной гематологический кабинет или областное гематологическое отделение.

— стернальная пункция (гиперплазия эритроцитарного побега, нормобластический тип кроветворения);

— проба Кумбса (положительная при иммунных формах гемолиза);

— резистентность эритроцитов снижена;

 

 

 

УЗД селезенки (гепатомегалия, спленомегалия);

—установление природы гемолиза.

 

Наследственные гемолитические анемии. В Украине встречаются, в основном,  наследственный  микросфероцитоз,  редко –  овалоцитоз.

Диагностические критерии, лечения микросфероцитоза (МС).

Наследственная гемолитическая микросфероцитарная анемія – наследственное заболеваяние, в основе которого лежит дефект белков мембраны эритроцитов- спектрина, а также анкирина, протеина; 4.2 и протеина 3, что приводит к изменению формы эритроцитов – микросфероцитоза, сокращения продолжительности жизни эритроцитов и их разрушения.

Диагностическими критериями наследственной микросфероцитарной анемии является:

1.    Клиническая триада:

•гемолитическая желтуха (без кожного зуда, из преимущественно неконьюгированной гипербилирубинемией). Желтуха наиболее выражена у младенцев. Характерно, что желтуха часто возникает после переохлаждения, эмоционального стресса, беременности. При отсутствии провоцирующих факторов желтуха у больных может не наблюдаться. В 75-80 % больных значительно увеличены размеры селезенки. Размеры печенки и ее функция обычно не нарушены. Изменения морфологии клеток могут быть незначительными; уровень билирубина и количество ретикулоцитов нормальные или немного повышенные. Желчнокаменная болезнь развивается приблизительно в 50 % больных. Повышена деструкция эритроцитов при МС приводит к увеличению концентраций сывороточной ЛДГ, непрямого билирубина, снижения содержания сывороточного гаптоглобина и повышения концентрации уробилиногена в моче.

• спленомегалия. После спленэктомии наблюдаются у некоторых больных  рецидивирующие дерматиты и язвы кожи .

• анемия (обычно нормохромная). Симптомы и клинические проявления МС очень вариабельны и зависят от  возраста, при котором они впервые появились. В отдельных случаях МС анемия может отсутствовать в результате компенсаторного повышения продукции эритроцитов в Км.

2. Гематологическая триада: Степень анемии зависит  от длительности заболевания и тяжести гемолиза. Вполне компенсированная анемия наблюдается в 25 % больных.

В крови МСН и МСV, цветовой показатель могут быть нормальными, повышенными или сниженными. МСМС повышен приблизительно в 50 % больных.

При МС наблюдается:

-Выраженный ретикулоцитоз наблюдается практически во всех больных, а также микросфероцитоз и снижение осмотической резистентности эритроцитов. Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормально, преимущественно повышается после спленэктомии.

-В мазках крови отдельные эритроциты выглядят как микросфероцити- эритроциты меньше, чем в норме, размеров без центрального просветления, гиперхромные, как результат клеточной дегидратации. В мазках крови обнаруживают полихромазию, пойкилоцитоз.

-Снижение осмотической резистентности эритроцитов: эритроциты при МС быстро гемолизируются в гипотоническом растворе хлорида натрия. Этот лабораторный признак характерен для лиц с интактной селезенкой.

3. В миелограмме наблюдается гиперплазия красного ростка костного мозга.

4. Повышение содержания железа в крови. Повышения запасов железа предопределены частыми трансфузиями и иногда вызываяет тяжелые осложнения.

5. Генетические стигмы (соматические аномалии). Если заболевание имеет клинические проявления из детского возраста, то наблюдаются деформации костей: башнеподобный квадратный череп, высокое небо, укорачивание мизинцев, синдактилия, полидактилия, западение переносицы, зубные аномалии, микрофтальмия, гетерохромия радужной оболочки.

6. Сокращение продолжительности жизни эритроцитов (по данным теста с радиоактивным хромом, выполнение теста не является обязательным).

7. Эффективность спленэктомии.

Диагностироваять наследственную микросфероцитарную анемию при наличии отмеченных диагностических критериев несложно. Однако в периоде ремиссии, когда симптоматика заболевания выражена нечетко, могут возникать дифференциально диагностические сложности. Дифференцировать наследственную микросфероцитарную анемию приходится с заболеваниями, которые проявляются желтухой и увеличением селезенки, другими формами гемолитической анемии, хроническим гепатитом, циррозом печенки, наследственным пигментным гепатозом Жильбера.

 

Приобретенные гемолитические анемии. Преимущественно встречаются аутоимунные формы (в анамнезе может быть перенесено инфекционное заболевание, интоксикация или лимфопролиферативное заболевание, системное заболевание соединительной ткани, заболевания печени). При обзоре больного – иктеричность склер, кожи, у некоторых больных – увеличения селезенки. В анализе крови – анемия нормохромного типа, ретикулоцитоз, положительная проба Кумбса, непрямая билирубинемия.

Больные с неустановленной причиной гемолиза направляются в гематологический центр или институт гематологического профиля. Там  проводятся обследования для выявления:

—дефекта мембраны эритроцитов, дефекта ферментных систем и структуры гемоглобина;

— проба Хемма, тест на гемолизин, холодовые агглютинины, двухфазные холодовые агглютинины.

Лечение:

1. Наследственные формы.

а) при наследственном микросфероцитозе:

– спленэктомия;

-в случае наличия конкрементов в желчном пузыре – их удаление;

– не рекомендуется проводить спленэктомию у детей возрастом моложе 5 лет.

-трансфузии отмытых эритроцитов целесообразно проводить лишь при тяжелых формах гемолитических или апластических кризисов;

– фолиевая кислота (с целью пополнения ее избыточного использования на повышенный эритропоэз).

б) при наследственном элиптоцитозе:

– спленэктомия – только в случаях, которые перебегают с существенным гемолизом.

– 2. При иммунных формах.

а) аутоимунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами:

-ликвидация причины, которая обусловила гемолиз, или лечение фонового заболевания (если известно);

– стероидные гормоны – преднизолон в дозе 1-2 мг/кг массы на протяжении 2-3 недель с постепенным снижением дозы;

– при неэффективности стероидных гормонов – спленэктомия (эффективная в 50-60 % больных);

– при неэффективности спленектомии или наличии противопоказаний для ее проведения — иммунодепрессанты в комбинации со стероидными гормонами: имуран 150 мг на сутки или циклоспорин А (Неорал) – 5 мг/кг массы в сутки или циклофосфамид 400 мг через день;

– в случае тяжелого гемолитического криза – трансфузии отмытых, подобранных за Кумбсом эритроцитов.

б) аутоимунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами:

– лечение фонового заболевания;

– преднизолон в меньших дозах (малоэффективный);

– иммунодепрессанты: циклоспорин А 5 мг/кг массы тела на сутки, хлорамбуцил 5 мг на сутки или циклофосфамид 400 мг через день;

– плазмаферез;

-в случае значительной анемии – трансфузии отмытых, индивидуально подобранных эритроцитов (подогретых).

 

Гемолитический криз

 

Острый гемолитический криз может быть обусловлен врожденной (наследственной) неполноценностью эритроцитов (аномальный гемоглобин, нарушение структуры стромы, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.), агглютинации или разрушением эритроцитов антителами (иммунные гемолитические анемии), трансфузиями несовместимой (несовместимость по АВО или резус-фактору) или бактериальной загрязненной крови, интенсивным повреждением эритроцитов при микроваскулитах (микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитико-уремический синдром у детей), отравлением ядами гемолитической действия и внутривенным введением гипотонических растворов. При ряде наследственных гемолитических анемий тяжелый острый гемолиз может провоцироваться приемом лекарств (сульфаниламидов, хинидина и др.), большими физическими нагрузками (маршева гемолитическая анемия), большими перепадами атмосферного давления (подъемы в горы, полет на негерметизированные самолетах и планерах, парашютный спорт). Иммунные гемолитические анемии часто провоцируются приемом лекарств (гаптеновые формы), вирусными инфекциями, охлаждением организма, иногда прививками.

СИМПТОМЫ. Интенсивное внутрисосудистое разрушение эритроцитов (гемолитический криз) характеризуется быстрым развитием общей слабости, боли в пояснице, озноба и повышения температуры тела, мозговых явлений (головокружение, потеря сознания, менингеальные симптомы и нарушения зрения и др.), боли в костях и суставах. Появляется общая бледность, сочетающаяся с желтушным окрашиванием склер и слизистых оболочек вследствие гемолиза. При многих формах возникает острая почечная недостаточность вплоть до полной анурии и уремии. При резко сниженном диурезе в коричневой, насыщенной желтой мочи могут определяться белок, цилиндры. В крови снижен содержание гемоглобина, эритроцитов, уменьшен гематокритный показатель, плазма может быть безжелтушной или розового цвета. Содержание ретикулоцитов в крови резко повышен. Нарастают уровни в плазме крови непрямого билирубин, свободного гемоглобина, остаточного азота и мочевины. При обострении хронических форм гемолитической анемии обычно пальпируется увеличена селезенка.

Все формы острого внутрисосудистого гемолиза сопровождаются более или менее выраженными признаками синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, при некоторых из них наблюдаются тромбоэмболические осложнения, инфаркты в органах и в костях с сильным болевым синдромом. При постановке диагноза важен учет популяционно-географических факторов. Многие гемоглобинопатий встречаются преимущественно в странах Средиземноморья, Африки и Ближнего Востока, а также в странах, где много выходцев из этих регионов (Центральная и Южная Америка). В СНГ талассемия и некоторые другие виды распространены в основном в Закавказье и Средней Азии.

 

Неотложная помощь. Согревания тела (грелки), внутривенное введение 100-200 мг преднизолона (метипреда) и 10000 ЕД гепарина (для деблокирования микроциркуляции и предупреждения тромбоэмболий.)

Госпитализация. Быстрая доставка больного в гематологический стационар, где уточняют патогенез гемолитической анемии и при необходимости трансфузионной терапии подбирают совместимые донорские эритроциты. Последние вводят в виде отмытой эритроцитной взвеси, лучше после 5-6 дней хранения. При отравлениях гемолитическими ядами и многих иммунных формах показан лечебный плазмаферез для быстрого удаления из крови агента, вызвавшего гемолиз, антиэритроцитарних антител и иммунных комплексов. Трансфузионная терапия должна проводиться по жизненным показаниям с большой осторожностью, поскольку она может усилить гемолиз, спровоцировать его вторую волну.

 

ЛИТЕРАТУРА:

1.     Eugene Braunwald, Anthony Fauci et al: Harrison’s principles of internal medicine. McGraw-Hill. Medical Publishing Division, 15^th edition, 2000.

2.     Lawrence M. Tierney, Jr. et al: Current Medical Diagnosis and treatment 2000, Lange Medical Books, McGraw-Hill, Health Professions Division, 2000.

3.     Christopher R.W. Edwards et al: Davidson’s  principles and practice of  medicine, 17^th edition, Educational Low-Priced Books Scheme funded by the British Government, 1995.

4.     Болезни системы крови», С А Гусева, В.П. Вознюк, М.Д. Большин, – К.: «Логос», 2001р. – 542с

5.      «Гематологія. Трансфузіологія» ВПУ. «Три крапки» – за ред. Гайдуковой С. М. 2001р. – 752с.

6.      «Посібник з внутрішніх хвороб», Абрамовч О.О., Гиріна О.М., Бабиніна Л.Я., Бенца Т.М. – К.: «Здоров’я», 2004р. – 640с.

7.     «Синдромальна діагностика гематологічних захворювань у практиці сімейного лікаря», С.А. Гусєва, О.О.Бусло. – К.: «Логос» – 2003р., – 240с.

8.     «Стандарти в гематології», Я.І.Виговська.-Львів,2001.-230с.