Лекция 1
Биофармация как наука и основа технологии лекарственных препаратов. Фармацевтические факторы: химический и физическое состояние лекарственных веществ, вспомогательные вещества. Влияние технологии приготовления лекарственных препаратов, вида лекарственной формы, путей ее введения на терапевтическую эффективность лекарств.
Биофармация – наука, изучающая зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на организм от различных факторов (фармацевтических, биологических и др.).
Биофармация это научная дисциплина фармации, занимающаяся исследованием влияния физических и физико-химических свойств действующих и вспомогательных веществ в лекарственных препаратах, производимых в различных лекарственных формах, но в одинаковых дозах на их терапевтическое действие.
Возникновение биофармации было подготовлено всем ходом поступательного развития фармации, медицины, химии и других наук. Именно на стыке нескольких отраслей знаний и берет свое начало биофармация.
Появилась она после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, то есть лекарственные препараты одного состава, но приготовленные разными фармацевтическими предприятиями, отличались терапевтической эффективностью. Это было обусловлено рядом причин: степенью измельченности лекарственных веществ, подбором вспомогательных веществ и различием технологических процессов, так называемых фармацевтических факторов. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение, прежде всего, в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения.
Основоположниками биофармации считаются американские ученые Леви и Вагнер, благодаря работам которых был принят термин «биофармация», используемый в большинстве европейских стран как эквивалент английского термина «biofarmaceutics».
Сам термин «биофармация» появился впервые в научной фармации США в 60-х годах 20-го столетия и вскоре получил всеобщее международное признание.
Слово «pharmaceutics», используемое в английской литературе, не является синонимом «фармация», его обозначение – галеновая фармация. Дословным переводом «biofarmaceutics» и образованного от него прилагательного «biopharmaceutical» являются термины «биогаленика» и «биогаленовый».
Присоединение приставки «био» к термину «pharmaceutics» еще не говорит о том, что речь идет о биологической оценке продуктов галеновой фармации, или о биологической фармации в целом.
Этим коротким словом биофармация удачно и достаточно полно определен комплекс зависимостей, которые связывают между собой лекарственное вещество и лечебный эффект приготовленного лекарственного препарата.
Все фармацевтические факторы, которые оказывают влияние на биологическое действие лекарственных препаратов, можно разделить на 5 групп:
– физическое состояние лекарственного вещества;
– простая химическая модификация лекарственного вещества;
– вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество);
– лекарственная форма и пути её введения в организм;
– технологический процесс.
Тщательное исследование известных случаев терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов показало, что активность действующего вещества (лекарственного средства), его высвобождение из лекарственной формы и всасывание – находятся в тесной зависимости от фармацевтических факторов.
Поэтому изучение последних является обязательным с точки зрения биофармации ввиду их существенного влияния на динамику биодоступности лекарственных веществ, стабильность лекарственных препаратов в процессе хранения и многие другие показатели.
С точки зрения биофармации и фармакокинетики лекарственный препарат будет обладать необходимой биологической доступностью только в том случае, если лекарственное вещество будет представлено в наиболее выгодном состоянии для резорбтивного процесса (ионно- или молекулярнодисперсном виде).
Физическое состояние лекарственного вещества
Под физическим состоянием лекарственных веществ понимают:
1. Степень измельчения или дисперсность (величина частиц) лекарственных веществ;
2. Полиморфизм лекарственных веществ;
3. Агрегатное состояние (аморфность, кристалличность, форма и характер кристаллов), рН, растворимость, оптическая активность, электропроводимость, температура плавления.
4. Поверхностные свойства лекарственного вещества (поверхностное натяжение, фильность, и т.д.).
5. Степень чистоты (вид и количество загрязнений, в том числе наличие микроорганизмов, аллергенов, вяжущих веществ и др.).
Физическое состояние лекарственных веществ оказывает влияние на стабильность лекарственного препарата в процессе хранения, терапевтическую эффективность, скорость всасывания, распространения и выведения его из организма.
Наиболее существенно влияет на фармакотерапию степень измельчения и полиморфизм лекарственных веществ.
Измельчение лекарственных веществ – это наиболее простая, но в то же время одна из наиболее важных технологических операций, выполняемая фармацевтом при приготовлении различных лекарственных форм. Дисперсность лекарственного вещества оказывает влияние не только на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования. Особенно важным является то, что от размера частиц зависит скорость и полнота всасывания лекарственного вещества, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови, при любых способах его назначения в виде различных лекарственных форм.
Влияние величины частиц на терапевтическую активность впервые было доказано для сульфаниламидных и, затем, стероидных препаратов, а также производных фурана, салициловой кислоты, антибиотиков и в настоящее время для противосудорожных, обезболивающих, мочегонных, противотуберкулезных, антидиабетических и кардиотонических средств. Так, например, установлено, что при использовании микронизированного сульфадиазина, максимальная концентрация его в крови людей достигается на два часа раньше, чем при назначении его в виде порошка обычной степени измельчения. При этом максимальные концентрации сульфадиазина в крови оказываются на 40% выше, а общее количество всосавшегося вещества на 20% больше. Препарат кальциферол способен всасываться и оказывать лечебное действие только тогда, когда размер частиц менее 10 мкм.
При уменьшении частиц гризеофульвина с 10 до 2, 6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в два раза снизить его терапевтическую дозу. Получая молекулярную степень дисперсности гризеофульвина в поливинилпирролидоне, удалось увеличить биологическую доступность этого антибиотика в 7-11 раз даже по сравнению с микронизированной формой лекарственного вещества. Поэтому промышленность выпускает таблетки микронизированного гризеофульвина, дигоксина, ацетилсалициловой кислоты.
Влияние степени измельчения на процесс всасывания особенно ярко проявляется в мазях и суппозиториях, приготовленных на одной и той же основе, но с использованием фракций лекарственного вещества, величина частиц которых заметно отличается.
Однако, выбор степени измельчения лекарственного вещества должен быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизированного порошка. Потому как в ряде случаев резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества может вызвать инактивацию вещества, быстрое выведение его из организма или может проявляться нежелательное (токсическое) действие на организм, а также снижение стабильности препарата. В частности, с резким увеличением степени дисперсности пенициллина и эритромицина снижается их противомикробная активность при пероральном приеме. Это объясняется усилением процессов их гидролитической деструкции или снижением их стабильности в присутствии пищеварительных соков, а также увеличением поверхности контакта лекарственного вещества с биологическими жидкостями.
Это обусловило строгую регламентацию размера частиц вещества при разработке аналитической нормативной документации (АНД) на лекарственные препараты.
Таким образом, лекарственное вещество в лекарственном препарате должно иметь оптимальную степень измельчения, от которой зависит его биодоступность.
Большое влияние на терапевтическую активность лекарственных средств оказывают также полиморфные модификации.
Полиморфизм (от гр. слов «poli» – много, «morphe» – форма) – это свойство химического вещества образовывать в различных условиях кристаллизации кристаллы, отличающиеся друг от друга классом симметрии или формой, физическими, а иногда и химическими свойствами.
Как известно, полиморфные модификации образуют многие химические и, в том числе, лекарственные вещества. Со времени открытия полиморфизма углерода Дэви (1809) (графит, уголь и алмаз) подробно изучены переходы одних полиморфных модификаций в другие. При этом подчеркивается, что химический состав остается неизменным, что и принимается в основном за оценку качества. Обзор работ по исследованию полиморфизма в лекарственных веществах приведен в работах А. И. Тенцовой, Халеблейне, Буше, Халабала.
Частицы лекарственных веществ в порошкообразном твердом состоянии имеют различное строение (кристаллическое или аморфное), которое зависит от особенности молекулярной структуры того или иного вещества. Электронно-микроскопические исследования показали, что лекарственные вещества в большинстве случаев имеют кристаллическое строение, вследствие фиксированного расположения атомов в молекуле и направленного роста кристаллов в определенных условиях в процессе кристаллизации. Аморфное состояние встречается реже. Любое лекарственное вещество в определенных условиях (растворитель, температура, давление и др.) кристаллизуется в определенной системе и обладает определенными физико-химическими характеристиками (растворимость, температура плавления, удельная поверхность, прочность, форма и размер частиц и др.). При изменении условий вещество кристаллизуется в другой системе и обладает другими физико-химическими характеристиками, а следовательно и другими показателями биологической доступности. Такие физические характеристики порошков в существующей АНД как «кристаллический», «мелкокристаллический», «аморфный», «легкий порошок» являются достаточными для технологического процесса, но для выявления их влияния на терапевтическую активность нужны более точные определения, которые дает кристаллохимия.
Существует семь кристаллографических систем (сингоний): моноклинная, диклинная, тригональная, тетрагональная, гексагональная, ромбическая, кубическая, они служат для идентификации лекарственных веществ. Андроник И. Я. и Бабилев Ф. В. издали атлас дифрактограмм кристаллических лекарственных веществ и разработали информационно-поисковую систему для идентификации кристаллических лекарственных веществ по их дифракционным спектрам. Использование атласа и автоматизированной системы позволяют ускорить идентификацию лекарственных веществ.
Образование различных полиморфных модификаций может происходить и в жидких, и в мягких лекарственных формах. Это наблюдается: при замене растворителей; при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ; при сушке, очистке, приготовлении лекарственных препаратов и в процессе их хранения.
Явление полиморфизма среди лекарственных веществ особенно распространено среди салицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных средств. Для большинства модификаций не существует специальных названий и их обозначают буквами a, b и т.д. или цифрами I, II, III и т.д.
Учет и рациональное использование явлений полиморфизма лекарственных веществ имеют исключительное значение для фармацевтической и медицинской практики. Полиморфные модификации одного и того же вещества характеризуются различными константами стабильности, температурой фазового перехода, растворимостью, что в конечном итоге и определяет как стабильность вещества, так и его фармакологическую активность.
При этом особое значение имеет растворимость различных полиморфных модификаций, так как от нее зависит абсорбция (всасывание) лекарственных веществ.
Процесс растворения также оказывает влияние на эффективность лекарственных препаратов.
Растворимость веществ зависит в большой мере от их поверхностных свойств, в том числе от степени их измельчения. Значительное различие в величине частиц лекарственного вещества может привести к неодинаковой скорости всасывания и содержания в биологических жидкостях одного и того же препарата, а следовательно, к возможной его клинической неэквивалентности.
Обычно более растворимые вещества быстрее высвобождаются из лекарственных форм, быстрее всасываются, быстрее проявляют лечебное действие. В тоже время для пролонгирования действия более пригодны труднорастворимые лекарственные вещества, чтобы создать такие лекарственные вещества, иногда создают среду, в которой препарат не растворяется. Например, при назначении раствора эстрадиола бензоата в масле препарат оказывает терапевтический эффект в течение 3-х суток, а при введении его в виде водной взвеси – около 3-х недель.
Растворимость лекарственных веществ может меняться в зависимости от способов их перекристаллизации, а в готовых лекарственных средствах – от наличия используемых вспомогательных веществ и технологии лекарственных форм. На растворимость лекарственных веществ в лекарственных формах влияет и выбор лекарственной формы. Так, при использовании очень трудно растворимых лекарственных веществ в случае перорального их назначения рациональной лекарственной формой является тонкая суспензия, такие лекарственные вещества лучше всего назначать в виде эластичных капсул, заполненных суспензией.
Особенно значительное воздействие на растворимость лекарственных веществ оказывает выбор вспомогательных веществ – солюбилизаторов, сорастворителей, поверхностно-активных веществ, что в свою очередь может повысить эффективность препарата. Это подтверждает необходимость направленного использования как вспомогательных веществ, так и выбора технологического способа получения лекарственных форм.
Существует несколько путей повышения растворимости труднорастворимых веществ и тем самым биодоступности.
1.С помощью солюбилизации. Солюбилизация определяется как процесс самопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ соединений нерастворимых или труднорастворимых в данном растворителе. В отечественной литературе этот процесс еще называется коллоидной или сопряженной растворимостью.
2.С использованием индивидуальных или смешанных растворителей (бензилбензоат, бензиловый спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза, димексид, глицерин и др.).
3.С использованием гидротропии, которая обеспечивает получение гидрофильных комплексов с органическими веществами, которые содержат электродонорные заместители – полярные радикалы. Примерами гидротропных веществ могут служить натрия салицилат, натрия бензоат, гексаметилентетрамин, новокаин, антипирин, мочевина, глицерин, аминокислоты, оксикислоты, протеины и др.
4.Путем образования солей и комплексов:
a) труднорастворимые вещества: основания, кислая форма соединений в щелочи или с натрия гидрокарбонатом переходит в легкорастворимую соль. Таким образом можно перевести в растворимые соединения фенобарбитал, норсульфазол, стрептоцид, осарсол и др. вещества;
b) получение водных растворов иода с помощью легкорастворимых комплексов иода с иодидами щелочных металлов;
c) для получения водных растворов полиеновых антибиотиков (нистатина, леворина и др.) используют поливинилпирролидон, с которым они образуют комплексные соединения, где нерастворимое в воде вещество и солюбилизатор связаны координационной связью. Эти комплексы хорошо растворимы в воде. Начатые в этом направлении научные исследования позволяют раскрывать новые закономерности в отношении «лекарственное вещество–вспомогательное вещество» в сложных физико-химических системах, какими есть лекарственные препараты.
5.Синтетический путь – введение в структуру молекулы гидрофильных групп: ОН, -СООН, СН2-СООН, -О3Н, -СН2О3Н. Пример: унитиол.
На терапевтическую активность лекарственных веществ существенное влияние оказывают также их оптические свойства. Среди оптических изомеров нет химического различия, но каждый из них вращает плоскость поляризационного луча в определенном направлении. Не смотря на то, что химический анализ полностью подтверждает наличие одного и того же вещества в лекарственных препаратах с различными изомерами, они не будет терапевтически эквивалентны.
При всасывании препарата в желудочно кишечном тракте большую роль играет степень ионизации вещества. В зависимости от концентрации водородных ионов лекарственные вещества могут быть в ионизированной или неионизированной форме. рН влияет также на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, мембранный потенциал и поверхностную активность.
Безводные лекарственные вещества или кристаллогидраты имеют разную растворимость, что приводит к изменению их фармакологического действия. Например, быстрее растворяются безводные формы кофеина, ампициллина, теофиллина, по сравнению с их кристаллогидратами, а следовательно и быстрее всасываются.
Простая химическая модификация
Под термином простая химическая модификация лекарственных средств понимают, когда одно и тоже вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических соединениях (соль, основание, кислота, эфир, комплексное соединение и др.), в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества.
Например: новокаин – основание и соль новокаина гидрохлорид; кодеин – основание и кодеина фосфат – соль; кофеин – основание и кофеин-бензоат натрия – соль; альгиновая кислота и натриевая и кальциевая соли альгиновой кислоты.
С точки зрения официальных стандартов замена одних веществ другими правомочна и не должна вызывать возражений и влиять на терапевтическую эффективность, так как вещества имеют аналогичное фармакологическое действие. Однако, клиническое применение простых модификаций лекарственного вещества показывает различные результаты, обусловленные их фармакокинетикой. Так, алкалоид хинин – основание может быть использован в медицинской практике в виде различных солей: хинина сульфата (растворимость 1:800), хинина хлорида (растворимость 1:34), хинина бромида (растворимость 1:16). Эти вещества имеют разную фармакокинетику, сохраняя основное действие. При замене иона водорода в кислоте аскорбиновой на ион натрия препарат приобретает способность изменять в большей степени электролитный баланс организма и проявлять не характерные для кислоты аскорбиновой свойства – угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом. Растворы этмозина, амфотерицина Б и партусистена нельзя готовить на изотоническом растворе, так как происходит явление высаливания. Применять в качестве растворителя раствор глюкозы не рекомендуется при приготовлении растворов веществ щелочного характера. Она уменьшает активность эуфиллина, гексамитилентетрамина, кофеин-бензоата натрия и др. лекарственных препаратов вследствие изменения рН среды. Сердечные гликозиды нельзя также разбавлять раствором глюкозы, так как они легко подвергаются гидролизу. С раствором глюкозы и натрия хлорида нельзя сочетать эссенциале для инъекций (опалесценция).
Простая химическая модификация (замена препарата в виде соли с одним катионом, аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира и т.д.) чаще имеют место в заводском производстве.
На основании биофармацевтических иссследований доказано – произвольная замена какого-либо иона в молекуле лекарственного вещества, исходя из чисто технологических или экономических соображений, недопустима.
Вспомогательные вещества
Вспомогательные вещества бывают природного, синтетического и полусинтетического происхождения. При приготовлении лекарственных форм они могут выполнять различные функции: растворителей, солюбилизаторов, стабилизаторов, основ, ПАВ, загустителей, эмульгаторов, консервантов, корригентов, красителей и т.д.
К таким веществам относятся: крахмал, глюкоза, вода очищенная, спирт этиловый, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, аэросил, парафин, пшеничная мука, полиэтиленоксиды, различные производные целлюлозы и др.
На протяжении всей многовековой истории фармации вспомогательные вещества рассматривались как индифферентные вещества в фармакологическом и химическом отношениях, выполняющие роль формообразователей. Они добавлялись к лекарственным веществам с целью придания им соответствующей формы, удобной для применения, транспортировки и хранения. В производстве лекарственных препаратов использовались наиболее доступные и дешевые вещества. При этом не учитывалось влияние природы и количества вспомогательных веществ на биологическую активность лекарственных веществ.
Вместе с тем, ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие лекарственного препарата как вспомогательные вещества. Биофармация впервые дала научное обоснование применению вспомогательных веществ и показала полнейшую несостоятельность эмпирического отношения к ним, унаследованного фармацией еще с далекого прошлого. Исследования в области вспомогательных веществ были настолько значительны и революционны, что это дало основание некоторым ученым определить биофармацию как науку, изучающую влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.
На основании биофармацевтических работ было установлено, что вспомогательные вещества – это не индифферентная масса, используемая в чисто технологическом отношении. Они обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин и сочетаний (комплексообразования и адсорбции, молекулярных реакций и т.д.), в результате чего может резко изменяться скорость и полнота всасывания лекарственного препарата. Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными веществами может происходить как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так и в процессе их хранения.
Как известно, степень взаимодействия определяется энергией физико-химической или химической связи. Если связь непрочная (вандерваальсовы силы – 1 ккал/ моль (4·103 Дж) или водородная связь 7-10 ккал/моль), то процесс может быть обратим, поскольку организм справится с этой связью, может расщепить, видоизменить и лекарственное вещество будет утилизировано.
Но если образовалась прочная связь, ковалентная с энергией в 100-140 ккал/ моль, процесс можно стать необратимым, так как в организме нет условий для разрушения этой связи. Поэтому вспомогательные вещества могут свести к минимуму терапевтическое действие лекарственного вещества, усилить его вплоть до токсического проявления или вовсе изменить.
Например, комплекс амфетамина с карбоксиметилцеллюлозой практически не всасывается и соответственно не обеспечивается фармакологический эффект.
Фенобарбитал в полиэтеленгликоле слабо растворяется и, как следствие, не всасывается. Комплексы теофиллин-фенобарбитал и кальций тетрациклиновый – труднорастворимые соединения и практически не всасывается.
Вспомогательные вещества могут не только снижать фармакологическое действие лекарственных средств, но и образовывать соединения, которые, наоборот, характеризуются высокой степенью растворения и биодоступностью (например, поливинилпирролидон-преднизолон; поливинилпирролидон-гризеофульвин; поливинилпирролидон-салициламид; сорбит-салициловая кислота; норсульфазол-мочевина). Сапонины усиливают процессы всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте. Натрий лаурил сульфат ускоряет всасывание пенициллина, гризеофульвина и др.
Избирательная резорбция также является причиной изменения биологической активности лекарственных веществ.
Биологические мембраны, через которые осуществляется процесс всасывания лекарственных веществ, необходимо рассматривать как сложный рецепторный механизм, через который резорбция осуществляется в соответствии с законом Фика на основе закона диффузии, но в порядке строгой очередности и с различной скоростью.
Очередность и скорость резорбции определяются различными факторами: время приема лекарственного препарата до еды или после еды, вид пищи, количество и характер запиваемой жидкости, время суток, физиологическое состояние слизистых, химические и физико-химические характеристики лекарственных средств и др.
Среди указанных факторов необходимо рассмотреть последние при всех прочих равных условиях. Из литературы известно, что лучшей резорбтивной способностью обладают диссоциирующие низкомолекулярные соединения, вещества, имеющие дифильную структуру с метильными, этильными, фенильными и др. радикалами, вещества с большим сродством к биосредам организма.
Иногда, при определенном композиционном составе вспомогательные вещества становятся действующими веществами, а активные ингредиенты становятся вспомогательными веществами.
Нельзя поставить четкой границы между действующим веществом и вспомогательным веществом в лекарственной форме, и поэтому современная фармацевтическая наука ставит требование при разработке новых лекарственных средств: установить степень влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарств. Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, а конкретно с индивидуальной субстанцией. Необоснованное применение вспомогательного вещества может привести к снижению, усилению, изменению лечебного эффекта или полной потере лечебного действия лекарственного вещества.
В специальной литературе известны примеры влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность. Например, лактоза сводит к минимуму действие изониазида, но усиливает действие тестостерона, замедляет действие барбитала. Твин-80 усиливает адсорбцию витаминов А, Д, Е.
Вспомогательные вещества, могут не только усиливать но и уменьшать терапевтическое действие, механически преграждая путь к резорбции лекарственных веществ.
Среди работ, посвященных изучению влияния вспомогательных веществ, особенно много внимания уделяется мазевым и суппозиторным основам. Так, профессор И.С.Ажгихин изучал влияние вида основ на фармакокинетику лекарственных веществ в суппозиториях с натрия салицилатом, кислотой ацетилсалициловой, норсульфазолом, эфедрина гидрохлоридом, тетурамом, изониазидом, ПАСК, фтивазидом, фуразолидоном, бутадионом и др. . Введение даже небольшого количества диметилсульфоксида приводило к резкому увеличению скорости адсорбции действующих веществ.
Мази, приготовленные на вазелине, оказывают поверхностное действие, так как вазелин плохо проникает в кожу и преграждает доступ лекарственного вещества к тканям (мази сульфаниламидов, фенолов, антибиотиков и др.).
Замена вазелин-ланолиновой основы на полиэтиленгликолевую в комбинированной мази «Левосин» позволила в 20-80 раз повысить ее антимикробное действие. В этой мази использован потенцирующий эффект ПЭГ-400 на левомицетин, открытый П.С.Башурой и В.И.Богдановой. Оказалось, что при растворении левомицетина в ПЭО-400 чувствительность различных микроорганизмов к нему возрастает (стафилококков Вуда и сенной палочки в 62 раза; брюшнотифозных, патогенных кишечных палочек и дизентерийных бактерий Григорьева-Шига – в 8 раз).
Антимикробный спектр других антибиотиков при применении подобных основ также возрастает, за исключением пенициллина.
Выбор вспомогательных веществ проводится на научной и рациональной основе (экономической, эстетической и др.), где предусматривается их функциональное назначение, обеспечение биодоступности, технологические характеристики, технологические свойства, экономичность и доступность. Таким образом, разнообразие свойств лекарственных и вспомогательных веществ и стремительный рост их ассортимента обязывает специалиста отказаться от попыток превращения любого вспомогательного материала в универсальный, применяемый с любым лекарственным веществом.
Вид лекарственной формы форм и пути ее введения в организм
Многочисленными исследованиями о влиянии лекарственной формы на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов установлено, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается только при назначении его в рациональной лекарственной форме. Кроме того, в этом случае можно избежать многих побочных эффектов лекарственных препаратов на организм.
Лекарственная форма – это рациональная с фармакологической точки зрения, удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочного действия.
По современным представлениям лекарственная форма – это материальная норма проявления диалектического единства действующих и вспомогательных веществ, а также технологических операций, которые обеспечивают оптимальное терапевтическое действие лекарственного препарата .
Лекарственная форма представляет структурную единицу как фармакотерапии, так и промышленного производства.
Важнейшей задачей при разработке и приготовлении лекарственной формы является обеспечение оптимальных условий для высвобождения и последующего всасывания субстанции. Этим условиям подчинены все остальные требования, которым должна отвечать лекарственная форма.
Фармация рассматривала лекарственную форму как средство транспортировки лекарственного вещества в организм. В этой связи, в основном, учитывалось удобство введения лекарственных веществ через естественные пути и поэтому оказалось, что пероральный путь введения составляет 70-80% всех лекарственных средств. Сравнительные исследования той или иной лекарственной формы не проводились, поэтому из сложившейся практики оказалось, что из всех лекарственных форм наибольшей популярностью пользуются таблетки (50% всех ГЛС). В педиатрической практике до 70% составляют жидкие лекарства. Это можно объяснить тем, что пероральный путь – самый удобный, хотя и не всегда эффективный. При введении «per os» многие лекарственные вещества подвергаются энзиматическому расщеплению, теряют активность, раздражают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вступают в химическое взаимодействие при различных рН среды от 2 до 8. При этом продукты
Степень влияния лекарственной формы на процессы всасывания определяется способностью высвобождения активной субстанции из пероральной лекарственной формы и возможностью контакта со слизистыми желудка, кишечника и взаимодействия с их секретами. Отсюда по степени высвобождения и, соответственно, лучшей биологической доступности все пероральные лекарственные средства можно расположить в такой ряд: –растворы–эмульсии–суспензии–порошки–гранулы–таблетки.
На основании многочисленных биофармацевтических исследований и научного обоснования влияния данного фактора можно создавать лекарственные препараты с заданными фармакокинетическими свойствами, в которых заложен определенный фармакологический эффект: синергизм, потенцирование, антагонизм, пролонгирование, дифференцированное или направленное действие, расширение антибактериального спектра и др. При этом заданный терапевтический эффект обеспечивается не столько структурой лекарственной формы, но и возможностью использовать физиологические особенности организма. Поэтому среди современных лекарственных форм широко применяются таблетки: ретард, дурулы, сэндвичи, дуплекс, энтеросолюбильные, перлингвальные, сублингвальные, буккальные, имплантационные и др. Или, например, в зависимости от ситуации можно применять различные ректальные формы: суппозитории слойные, полые, набухающие, ректиолы, шприцы, тампоны, клизмы и др.
Появились в медицинской практике и новые лекарственные формы на основе микро- и монокапсулирования, спансулы, депо-препараты, псевдопорошки и псевдосуспензии, а также липосомы, иониксены, коллагены и др., которые с успехом применяют в фармакотерапии.
Выбор рациональной лекарственной формы оказывает положительное влияние на терапевтическое действие лекарственных препаратов. Так, замена таблетированных форм теофиллина, эуфиллина, дипрофиллина, дигоксина, на ректальные суппозитории значительно увеличивает их биологическую доступность. Применение ректальных форм этих препаратов позволяет уменьшить их дозу. По данным Нагорного В.В., Головкина В.О., Кечина И.Л., суппозиториями можно заменить введение этих препаратов в виде инъекций, так как ректальный путь введения по биодоступности приравнивается к инъекционному, что позволяет не травмировать больного. Кроме того, при внутривенном пути введения препараты быстро выводятся из организма, а после ректального назначения некоторых лекарственных препаратов в виде суппозиторий и микроклизм (например, ксантиверина) наблюдается пролонгирование его действия. Для достижения пролонгированного действия нитроглицерина рекомендуется вместо таблеток применять пластырь «Нитродерм». Широко известный противоишемический препарат «Тринитролонг» лучше вводить в виде пластинок. Эта лекарственная форма позволяет индивидуально дозировать препараты, обеспечивая бесперебойное и максимальное терапевтическое действие. Согласно статистики примерно 30% больных испытывают трудности при приеме таблеток и капсул, поэтому измельчают таблетки и вскрывают капсулы. 23% пациентов предпочитают растворимые лекарственные формы. С учетом этого промышленность налаживает выпуск растворимых форм. Так, взамен обычных капсул амокциллина (биодоступность 75%) выпускается препарат «Флекмоксина Солютаб» (биодоступность 95%).
Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарственного препарата в организм.
Каждый путь введения имеет свои преимущества, но не каждый из них эффективен. В силу тех или иных причин иногда даже внутривенное введение препарата не обеспечивает биодоступности. Например, при терапии хориогонином в виде инъекций наблюдались изменения эмоционального состояния больного, аллергические реакции, а введение препарата в виде суппозиториев не оказало побочных явлений. При явлениях сердечной декомпенсации рациональными лекарственными формами препаратов сердечных гликозидов следует считать инъекции и ректальные формы, так как пероральный прием вызывает раздражение кишечника (изъязвление, кровотечение, боли), что связано с нарушением всасывающей способности слизистых оболочек у таких больных. Длительная терапия метиндолом в суппозиториях протекает без осложнений, при хорошем лечебном эффекте, тогда как применение препарата в таблетках сопровождается диспептическими явлениями, расстройствами центральной нервной системы и др. осложнениями.
Таким образом, лекарственная форма должна быть выгодной и рациональной не только с экономической, эстетической, удобной для применения сторон, но прежде всего с точки зрения фармакодинамики препарата и обеспечения современных требований фармакотерапии.
Технологический процесс
Технологические (производственные) процессы – это методы, которые состоят из определенных технологических приемов и операций.
До 60-х годов нашего столетия способу приготовления лекарственных препаратов как фактору, который влияет на эффективность препарата, не придавали существенного значения. Это в значительной мере способствовало отчуждению науки о методах приготовления лекарственных средств от клинических дисциплин, превращению ее в одну из отраслей общей технологии, общего товароведения.
При таком подходе к лекарственным препаратам не учитывалось, что от фармацевтической технологии может зависеть их поведение в организме. В аптеках и на заводах лекарственные препараты готовились в точном соответствии с положениями общей технологии и оценивались исходя из товароведческих принципов по массе, консистенции, геометрической форме, содержанию действующих веществ и др.
В настоящее время доказано, что способ получения лекарственного препарата во многом определяет стабильность лекарственного вещества, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность.
В зависимости от физико-химических, физико-механических и других характеристик лекарственных форм применяют специфические методы их приготовления и аппаратуру. Например, при приготовлении суппозиториев имеют место измельчение, просеивание лекарственных веществ, расплавление основы, смешивание, выливание суппозиторной массы в формы, охлаждение и т.д.; при получении таблеток – измельчение, сушка, просеивание, смешивание, грануляция, опудривание гранулята, прессование, покрытие таблеток оболочками.
Среди разнообразия технологических операций производственного процесса приготовления лекарственных форм далеко не все операции равнозначны как в отношении физико-механических свойств лекарственных форм, так и в аспекте их влияния на фармакокинетику препаратов. Неравнозначны и значимость лекарственных форм в фармакотерапии, и их распространенность, и степень изученности их производственных процессов. Благодаря популярности таблеток, их преимуществом перед другими лекарственными формами, таблетки стали одной из основных лекарственных форм в середине ХХ века, и оказались наиболее изученными в фармацевтическом и биофармацевтическом отношении. Более того, широкому исследованию подвергаются все стадии получения таблеток с целью выяснения их влияния на физико-механические свойства таблеток и фармакотерапевтическую их эффективность. Особенно тщательному экспериментальному изучению подверглись такие операции как грануляция, давление прессования, сушка и т.д. Теоретически и опытным путем уже в 60-е годы нашего столетия была обоснованна необходимость рационального селективного подхода к использованию стадий таблетирования при приготовлении таблеток.
В меньшей степени было изучено влияние технологических операций на физико-механические и биофармацевтические характеристики при получении других лекарственных форм (суспензии, эмульсии, линименты , аэрозоли и др.).
В технологическом процессе приготовления лекарственных форм имеются и повторяющиеся, общие для ряда стадий производства лекарственных препаратов операции. В производственных процессах при приготовлении лекарственных средств в аптеках или на заводах применяются различные технологические приемы: измельчение, растворение, сушка, фильтрование, стерилизация, замораживание и др.
Технологические стадии имеют свои параметры и режимы, которые указываются в технологическом регламенте. Несоблюдение этих параметров приводит к изменению лекарственных веществ в период обработки, поскольку все виды механического, лучевого, теплового, звукового и др. воздействий вызывают деструкцию (механокрекинг) молекул. Известны явления криолиза, пиролиза, фотолиза, радиолиза, механолиза, вызывающие механические превращения в веществе, которые ответственны за инактивацию действующих веществ или за токсичность полученных соединений.
В результате механокрекинга молекул появляются свободные радикалы, которые в свободнорадикальной реакции могут вступать в химическую связь с кислородом, образуя токсичные перекисные соединения или между собой неактивные полимеры.
Вопросами механохимических превращений в веществе при различного рода воздействиях на него занимается новая область науки – механохимия.
Качество упаковки и срок хранения лекарственного препарата, наличие оболочки также оказывает существенное влияние на терапевтическую активность.
Немаловажную роль при приготовлении лекарственных препаратов играют и субъективные факторы. Особенно это касается мелкосерийного производства. Например, в аптеке выбор технологических операций и приемов зависит от квалификации и уровня знаний специалиста, его производственного опыта, аналитического склада мышления, ситуации и т.д., и все эти факторы могут влиять на качество производимой продукции.
Фармацевт должен иметь высокий уровень подготовки, чтобы учитывать различные переменные факторы при приготовлении лекарственных препаратов. Изучение биофармации является обязательным для подготовки высококвалифицированного специалиста, работающего в области биофармации.
