Лекция 5
Эндогенные и экзогенные факторы. Биофармацевтические аспекты фармакокинетики лекарственных средств. Биодоступность лекарственных препаратов.
Биофармация-теоретическая основа технологии лекарств в фармации, изучающий зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов от различных экзогенных и эндогенных переменных факторов.
Биофаомация является молодой наукой и сформировалась к середине 60 годов ХХ столетия. Основоположниками биофармации являются американские ученые Львы и Вагнер.
Особенно активно биофармация стала развиваться последние десятилетия. Существенный вклад в ее развитие внесли современные ученые Тенцова А.И., Ажгихина И.С., Алюшиной М.Т., Сало Д.П., Тихонов А.И., Перцев И.М. и др..
Ни работа по созданию новых и совершенствованию существующих лекарственных препаратов не обходится без биофармацевтических исследований.
Найважливишою задачею при разработке состава и технологии лекарственной формы является обеспечение оптимальных условий для высвобождения веществ и последующего их всасывания в организме.
К основным направлениям биофармацевтических исследований относятся:
изучение влияния фармацевтических и биологических факторов на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных препаратов;
– изучение биологической доступности лекарственного вещества и разработка методов ее определения;
– изучение терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов;
– разработка методов определения лекарственного вещества или его активного метаболита в биологических жидкостях.
Влияние изменены факторов на терапевтическую активность лекарственных препаратов настолько существенно, что их фармакологическое действие может отличаться в несколько раз.
К переменным факторам относятся экзогенные и эндогенные. Наиболее крупную группу составляют переменные фармацевтические факторы, такие как физическое состояние лекарственных веществ, простая химическая модификация, природа вспомогательных веществ, вид лекарственной формы и пути введения, а также технологические процессы, приводит к биологической неэквивалентность лекарственных препаратов – аналогов.
Контроль биоэквивалентности является одной основных проблем фармации из-за поступления в страны огромного количества генериков (фармацевтических аналогов). Кроме фармацевтических факторов на фармакотерапию влияет также такие эндогенные факторы, как физиологические (пол, возраст, состояние организма), патологические и биохимические.
Нельзя исключать и роль экзогенных факторов (времени года, время суток, погодные условия). К сожалению, мало учитывается роль пищи при приеме лекарственных средств, пища может существенно изменить фармакокинетику препарата.
Возникнув как реакция на товароведческий направление фармации, биофармация предложила новую систему взглядов и методы исследования, с помощью которых оказалось возможным научно определить и влияние каждого фармацевтического фактора на всех стадиях высвобождения биотрансформации и элиминации лекарственного препарата. Новая биофармацевтическая концепция способствует заполнению глубокого вакуума между клинической медициной и провизор.
К пораженному патологическим процессом органа лекарственное вещество доставляется с помощью транспортной системы – крови. Чтобы попасть в транспортную систему из клетки ткани, лекарственное вещество должно пройти определенный путь, зависит от способа введения лекарственного препарата в организм.
При внутрисосудистых введении лекарственное вещество сразу и целиком попадает в кровяное русло. При других путях введения, прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно проникнуть через биологические мембраны клеток и гистогематологични барьеры.
Лекарственное вещество, что высвободилась, достигает поверхности всасывания путем диффузии. Процесс всасывания осуществляется с помощью пассивной диффузии, активного транспорта вещества с белками организма или путем цитоза. всасываемость лекарственных веществ зависит от структуры клеточной мембраны. Различают четыре типа клеточных мембран:
■ поры имеют – конвекцию и диффузия молекул веществ происходит через заполненные водой поры;
■ поры, имеющие полупроницаемые слои – может осуществляться диффузия молекул неэлектролитов с относительно большой молекулярной массой;
■ не имеют пор – могут диффундировать только жирорастворимых неионизированные молекулы;
■ без пор – Активный транспорт может происходить с помощью молекул специфических веществ-переносчиков, образуют оборотный связь с веществом.
Транспорт больших и трудно растворимых молекул осуществляется путем пиноцитоза – посредством движения мембраны и образования вокруг частиц ультрамикроскопических пузырьком-вакуолей.
Лекарственные вещества, поступившие в кровь любыми путями, разносятся по всему организму и равномерно распределяются во всем объеме крови к установлению состояния подвижного равновесия в органах организма.
Фармакокинетические процессы имеют свои особенности и соответствующие их показатели зависят от многих факторов. По мнению ряда авторов (Н.Я.Головенко, L. Frick, M. Cibaldi и др.., 2002) существуют фундаментальные характеристики, которые являются общими для всех этапов фармакокинетики:
• структура и физико-химические свойства лекарственного препарата;
• среда, ее растворяющая способность, диссоциация;
• тип биологической мембраны;
клеточная проницаемость (диффузия, активный транспорт, цитоз).
Для анализа фармакокинетических параметров наиболее проблематичным является определение концентрации препарата в месте пребывания в организме.Ошибка, возникающая на этом этапе, сводит на нет дальнейшие исследования.
Высокая точность фармакокинетических исследований достигается с помощью внедрения новых технологий подготовки образцов и экспериментального оборудования (современные хроматографини приборы и др.)..
Процесс всасывания зависит от физико-химических свойств лекарственного вещества. Ввиду того, что биологические мембраны имеют трехслойную структуру (белок-липид-белок), для проникновения лекарственных веществ необходимо, чтобы они имели двойную растворимость, то есть этот процесс происходил как в водной так и липидной фазах. В фармации это свойство соединений называется липофильностью.
Повысить всасываемость ионогенных гидрофильных лекарственных средств можно путем использования липофильных противоионов (J. Ivan, E. Minker, W.Suss, E. Fernander Sanchez и др.).. Повысить трансдермальной доставке лекарственных веществ можно с помощью так называемых промоторов (H. Loth, 1990). Как лекарственные препараты, используемых для введения в состав трансдермальных композиций, описаны диклофенак, атропина сульфат, скополамина гидробромид и др..
При всасывании возникает необходимость учитывать влияние таких физико-химических характеристик препарата как РН и степень диссоциации. Согласно современным представлениям (Липински и др.., 1997) существуют оптимальные физико-химические показатели лекарственных веществ:
• количество групп-доноров протонов> 5
• количество групп-акцепторов протонов> 10
• 3 logP 1> 50
• молекулярная масса> 500
Такая закономерность основывается на липофильности, молекулярной массе и способности молекул образовывать водородные связи. Данное положение не подходит соединением, передвигаются в клетке благодаря транспортным белкам.
Кроме молекулярной массы одним из показателей способности вещества проникать через гематоэнцефалический барьер является полярность поверхности молекул.
Попадая в кровоток, вещество взаимодействует с белками плазмы крови и ферментами, катализирующих метаболизм лекарственных препаратов, проходит определенный путь, приводящий к частичной или полной потере его активности. Наибольшую терапевтическое действие оказывают лекарственные формы для инъекций, в частности внутривенные и внутрисосудистого. Сохранению максимальной терапевтической активности способствуют появившихся в последние годылипосомальные лекарственные формы, доставляющие соединения в область локализации патологического процесса и только там высвобождают В последние годы появились данные о ниосомах (везикулы на основе неионогенных полиоксиетиленалкильних эфиров), которые рассматриваются как интересная и перспективная лекарственная форма для оптимизации введения лекарственных средств через кожу и слизистые оболочки. Для прогнозирования путей биохимического преобразования счет необходимо учитывать кроме липофильности, размера и поверхности соответствующей молекулы, также наличие групп, которые могут быть атакованы ферментами и оптические свойства.
Для прогнозирования путей биохимического преобразования счет необходимо учитывать кроме липофильности, размера и поверхности соответствующей молекулы, также наличие групп, которые могут быть атакованы ферментами и оптические свойства. В последнее десятилетие стало развиваться новое направление фармакокинетики – стереофармакокинетика. По данным В.К.Пиотровського и А.А. Фирсова использования в медицинской практике хиральных препаратов, имеющих в структуре один или несколько оптически активных центров (смесь энантиомеров), существенно меняется фармакологическая активность.
На метаболизм существенное влияние оказывает простая химическая модификация. Новая функциональная группа, введенная в молекулу вещества, в результате химических реакций, протекающих в организме, меняет характер и силу терапевтического действия как в сторону повышения его фармакологической активности (проликарства), так и в сторону его снижения. При этом изменяется эффект первого прохождения через печень, что является основным органом метаболизма большинства лекарственных препаратов. В результате метаболизма соединения может стать электрофильным по химической природе и взаимодействовать с биологическими макромолекулами, вызывая токсические явления, мутагенез, канцерогенез и т.п.
Для изучения биохимической стабильности препаратов или определение путей их трансформации разработаны различные математические методы.
Продолжительность терапевтического эффекта зависит от многих факторов, в частности от продолжительности циркуляции вещества в плазме. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы ограничивает их концентрацию в тканях и в месте действия, так как затрудняется процесс их перехода через мембраны, результатом чего является потеря специфической активности. Кроме того, продолжительность терапевтического эффекта зависит от переменных фармацевтических факторов. Например, пролонгированное действие оказывают плохо растворимые вещества в такой лекарственной форме, как суспензия.
Однако применяя особые технологические приемы и вспомогательные вещества, можно создать условия для быстрого наступления эффекта, но такие лекарственные препараты и быстрее выводятся из организма.
Таким образом, лекарственный препарат в организме претерпевает физико-химические и биохимические превращения с образованием более полярных (водорастворимых) метаболитов, легче выводятся из организма.
Лекарственный препарат может выделяться из организма в виде метаболитов или в неизмененном виде. Элиминация осуществляется через почки, потовые, слюнные и молочные железы, с калом. Большинство лекарственных препаратов выделяются почками и через желудочно-кишечный тракт. При выделении препаратов также необходимо учитывать фармацевтические факторы.
Среди физико-химических характеристик препарата влияют на экскрецию, большое значение имеет относительная молекулярная масса. Например, по даннымHirom и соавторы. (1972) с мочой выделяются вещества, имеющие молекулярную массу менее 300. Если молекулярная масса более 300, пропорциональная часть лекарственного препарата выделяется с желчью.
Биотрансформация лекарственных препаратов, как правило, способствует повышению их гидрофильности, что приводит к снижению реабсорбции эпителием почечных канальцев и выведению из организма. Такие соединения могут выделяться также с желчью или через эпителий кишечника. Со слюной и через легкие могут выделяться летучие вещества. Это необходимо учитывать при введении препаратов в аэрозольной форме.
Существенное влияние на вывод имеет РН мочи и лекарственных препаратов. Так, препараты, имеющие кислую среду, быстро выводятся при щелочной реакции мочи. И напротив, слабые основания – при кислой среде. Например, элиминация морфина гидрохлорида, кодеина фосфата, хинина сульфата, новокаина увеличивается при кислой моче, а в щелочной среде быстрее выводятся производные барбитуровой кислоты, салицилатов и сульфаниламидные препараты.
Изменяют выделения лекарственных веществ организмом и различные патологические факторы.
Согласно химического строения соединений, в аспекте фармакокинетичнних исследований все лекарственные вещества условно делят на «твердые» и «мягкие». «Твердые» лекарства не взаимодействуют с ферментами, катализирующих метаболизм ксенобиотиков. С такими препаратами достаточно легко работать, поскольку для них существуют прогностические алгоритмы. «Мягкие» лекарственные вещества способны к метаболизму. Основной задачей при разработке таких препаратов, является определение путей их метаболизма и создание условий, при которых указанный процесс был бы управляемым. С этой целью разработаны различные аналитические методы.
Для их решения необходимы знания в области ферментологии (активные центры ферментов) и химии (структура веществ и их физико-химические свойства).).Для ее решения необходимы знания в области ферментологии (активные центры ферментов) и химии (структура веществ и их физико-химические свойства).
Таким образом, в общей схеме молекулярного дизайна и изучении нового лекарственного средства необходимо комплексно учитывать механизмы взаимодействия «лиганд-биологическая мишень» и процессы его метаболизма в организме.
Биодоступность (БД) лекарственных форм является одним из важных критериев оценки терапевтической эффективности лекарств в процессе разработки их соединения и технологии. Тщательное изучение биофармацевтических характеристик лекарственных препаратов необходимо в тех лекарственных формах, содержащих системно действующие лекарственные вещества и при каких стадии абсорбции должна предшествовать стадия высвобождения. Это, прежде всего, пероральные, оральные, ректальные, перкутанные (мази, кремы, пасты и др..) Лекарственные формы, а также лекарства нового поколения – терапевтические лекарственные системы (ТЛП), используемых как для местного, так и системного лечения. Не менее важным является биофармацевтическое изучения лекарственных форм, предназначенных для локального (местного) применения (глазные, назальные, ушные, ингаляционные, вагинальные препараты). Поскольку, например, слизистая оболочка носа, а также легкие способны абсорбировать лекарственные вещества, действующие системно, то эти органы с терапевтической точки зрения могут использоваться шире, в связи с чем растут биофармацевтических характеристики этих лекарственных форм.
Биофармацевтических исследованиях мало актуальны при разработке инъекционных лекарственных форм, так как при их вводе отсутствует стадия высвобождения и абсорбции, поскольку лекарственное вещество поступает непосредственно в кровь, а с ней – до нужного органа. Исключение в данном случае составляют парентеральные лекарственные формы, обладающие пролонгированным действием и обеспечивающие равномерную или контролируемую подачу лекарственных веществ в кровоток.
Совершенствование традиционных лекарственных форм, создание и производство современных лекарств с контролируемым высвобождением и направленной доставкой лекарственных веществ является серьезным достижением технологии лекарств, стало возможным только на основе комплексных химико-технологических и биофармацевтических экспериментальных исследований.
Наукоемкий процесс разработки и внедрения нового лекарственного препарата происходит в несколько этапов, а его продолжительность составляет от 10 до 15 лет. Кроме того, реализация данного процесса возможна при участии различных специалистов – химиков, технологов, фармакологов и др..
На каждом из этапов исследований перед разработчиками стоят определенные задачи. На основании накопленных знаний отечественных и зарубежных ученых (В. П. Георгиевский, А. И. Грызодуб, В.П. Черных, Д. П. Сало, А. И. Тихонов, М. В. Штейнгарт, Ф. А. Конев , Е. Е. Борзунов, А. И. Тенцова, И. С Ажгихина, И.М. Перцев, Вагнер, Львы и др.. они объединены в четыре основных направления:
> исследования механизмов моделирования биодоступности лекарственных веществ;
> изучение физико-химического взаимодействия компонентов соединения и стабильности лекарственной формы;
> анализ и стандартизация лекарственных препаратов;
> установление оптимального вида и соединения лекарственной формы для обеспечения терапевтической эффективности и безопасности.
Содержание приведенных задач указывает на то, что биофармацевтических и химико-технологической исследования в области создания и внедрения в медицинскую практику лекарственных препаратов рассматриваются в настоящее время значительно шире и занимают определенное место в системе LADMER
Структура исследований по технологии и биофармацевтическом изучению лекарственных препаратов (на этапе доклинического изучения) в упрощенном виде представлена на схеме 5.2, из которой следует, что особенностями организации исследований по созданию новых соединений и разработке технологии лекарственных препаратов является последовательное изучение композиций отбираются.
В последние годы в Украине значительно возросло число как зарубежных, так и отечественных лекарственных препаратов, предлагаемых для регистрации.Большинство из них (до 80%) составляют препараты генерики – лекарственные средства, произведенные разными фармацевтическими фирмами по истечении срока действия патента на оригинальный препарат. Генерические препараты содержат ту же активное вещество в той же дозе и в той же лекарственной форме, что и соответствующий оригинальный средство. В то же время, клиническая практика показала, что препараты, имеющие те же активные вещества в одинаковой дозе, но выпускаемых различными производителями, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте и выраженности вызываемых ими побочных эффектов.
Биологическое действие лекарственных веществ в значительной степени определяется особенностями их попадания в системный кровоток, а также в те органы и ткани, в которых происходит их специфическое действие. Это свойство препаратов характеризует понятие биодоступности . Именно с различиями вбиодоступности в большинстве случаев связаны различия в терапевтической эффективности препаратов, содержащих те же активные вещества.
Биодоступность ( БД ) – часть введенной лекарственного вещества, попадает в системный кровоток при пероральном, внутримышечно , ингаляционном и других путях введения. Очевидно, что при внутрисосудистых введении БД вещества будет равна 100%, а при других путях введения (пероральном, ректальном,внутримышечно и т.д.) – значительно ниже и почти никогда не достигает 100%.
Согласно рекомендациям ВОЗ ООН степени биологической доступности является отношение (в процентах) количества лекарственного вещества, Всосавшееся назначенного в исследуемой лекарственной форме (А), к количеству вещества, впиталась того же лекарственного, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (Б), то есть БД = А: • Б 100. Чаще биодоступность лекарств определяют путем сравнительного изучения изменений концентрации лекарственного вещества в плазме крови и / или мочи при назначении исследуемых и стандартной лекарственных форм. Если в качестве стандартной лекарственной формы используется раствор для внутривенного введения (внутривенные инъекции, инфузии ), что обеспечивает 100% биодоступность , можно определить абсолютную биодоступность ( АБД ).) Она определяется путем измерения площади под кривой (изменения концентрации вещества в плазме или сыворотке крови во времени. Площадь под кривой «концентрация – время» ( AUC – аббревиатура от англ. Area Under Curve – площадь под кривой) – площадь фигуры, ограниченнойфармакокинетической кривой и осями координат ( AUC = 3 0 / Ке1, где 3 0 – начальная концентрация вещества в сыворотке крови, Кеи – константа скорости элиминации). При линейности кинетики препарата в организме величина AUC T пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t ) . Этот параметр обозначают как AUQ , например от 0 до 8 часов – AUC8 . Абсолютная биодоступность равна отношению AUC после введения исследуемым методом ( внутрь , внутримышечно и др..) до AUC после внутривенного введения.
Важным показателем является также относительная биодоступность ( ОБД ), что определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества с испытуемого лекарственного препарата и препарата сравнения. ЩД определяется для различных серий лекарственных препаратов при изменении технологии производства и для препаратов, сделанных разными фирмами. Конечно ОБД устанавливают для лекарственных препаратов при том же пути введения, но можно определять ОБД и при различных путях введения. Для определения ОБД используются данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или егоэкскреции с мочой после однократного или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, позволяет устранить различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма набиодоступность лекарственного вещества.
ОБД также определяется для сравнения биодоступности двух различных лекарственных форм для внесосудистого введения того же лекарственного вещества.
Для препаратов, в значительной степени печени, подвергающихся метаболизму в, при пероральном приеме, используется понятие общая биодоступность .Общая биодоступнисть – часть принятой внутрь дозы препарата достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате пресистемного метаболизма («эффекта первого прохождения»).
Основные показатели биологической доступности лекарственных препаратов и
При изучении биодоступности лекарственных препаратов наиболее важны следующие параметры:
– Максимум (пик) концентрации лекарственного вещества в крови;
– Время достижения максимальной концентрации;
– Площадь под кривой изменения концентрации лекарственного вещества в плазме или сыворотке крови во времени.
Основные параметры фармакокинетики, используемые при изучении биодоступности лекарственных препаратов представлены на рисунке 3.1.
Практическое значение показателя пика концентрации хорошо иллюстрирует рис. 3.2, на котором две кривые изображают кинетику концентрации в крови того же вещества, содержащегося в различных лекарственных формах (А и Б). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация ( МЭК ), при которой данное вещество делает терапевтическое действие (4 мкг / мл ). При этом видно, что в лекарственной форме Б лекарственное вещество хотя и полностью всасывается, но терапевтического действия не оказывает, так как не достигает МЭК .
На рис. 3.3 представлена кинетика лекарственного вещества, что МЭК 4 мкг / мл и минимальную токсическую концентрацию ( МТК ) 8 мкг / мл при применении в двух лекарственных формах А и Б. При использовании лекарственной формы А концентрация вещества превышает МТК и, следовательно, делает токсическое действие. При применении лекарственной формы Б лекарственное вещество содержится в крови в терапевтической концентрации, но, достигая токсической концентрации, не оказывает повреждающего на организм.
Вторым важным параметром является время достижения максимальной концентрации вещества в биологической жидкости Р, поскольку отражает скорость всасывания вещества и скорость наступления терапевтического эффекта С рис. 3.3 следует, что Р при использовании лекарственной формы А достигается через 1 ч, а в лекарственной форме Б – через 4 ч. Предположим, что в данном случае лекарственное вещество снотворным средством. Оно достигает минимальной терапевтической концентрации и делает снотворный эффект в первом случае через ЗО мин , а во втором случае – только через 2 ч. С другой стороны, действие снотворного вещества в первом случае (при использовании лекарственной формы А) продолжается 5, 5 ч, в втором случае (при использовании лекарственной формы В) – длится 8 ч.
Таким образом, с учетом особенностей фармакокинетики того же снотворного средства в различных лекарственных формах различаются показания к их применению Лекарственное форму А целесообразно применять в случае нарушения засыпания, тогда как лекарственную форму Б – в случае нарушения продолжительности сна.
Третьим, наиболее важным параметром биодоступности является площадью под кривой «концентрация – время» ( AUC ), что отражает количество лекарственного вещества, поступившие в кровь после однократного введения препарата.
двух различных лекарственных форм того же вещества. Данные кривые имеют различную форму, различные пики и неодинаковое время достижения МЭК . В то же время, площади под этими кривыми одинаковы ( AUC для лекарственной формы А равен 34, 4 мкг / мл ч , для Б – 34, 2 мкг / мл ч), так обе лекарственные формы обеспечивают поступление в кровь равенстве лекарственного вещества. Однако они отличаются по степени абсорбции и скорости достижения МЭКлекарственного вещества влияет как на количественные, так и на качественные параметры их терапевтического действия, а это значит, что их нельзя отнести кбиоэквивалентных лекарственных препаратов. Эту качественную характеристику следует учитывать при назначении и использовании лекарств аналогичного соединения и действия, но сделанных разными фармацевтическими фирмами.
На рисунке 3.4 представлены кривые, отражающие кинетику того же вещества при использовании его в трех различных лекарственных формах – А. Б и В.
Относительная биодоступность лекарственного вещества при применении его в трех лекарственных формах
1 – лекарственная форма А, 2 – Б, 3 – В;
AUCA = 39, 9 ( мкг / мл ), AUCE = 14 0 ( мкг / мл ). ч.
Площадь под кривой, характеризующий лекарственную форму А, больше, чем во кривой Б и значительно больше, чем во кривой В. Из этого следует, что лекарственная форма А обеспечивает всасывание в кровь лекарственного вещества гораздо лучше, чем лекарственные формы Б и В.
И таким образом, для сравнения различных генерических препаратов, лекарственных форм, решение вопроса о замене препарата на аналог необходимо учитывать параметры биодоступности . Различия в степени абсорбции и скорости достижения максимальной концентрации лекарственного вещества могут повлиять не только на количественные параметры терапевтического действия препарата, но и на его качественную характеристику.
Факторы, влияющие на биологическую доступность лекарственных препаратов
Лекарственный препарат сразу попадает в системный кровоток только при внутрисосудистых введении. При всех других способах введения этому предшествует целый ряд различных процессов. Прежде всего, лекарственное вещество должно высвободиться из лекарственной формы – таблетки, капсулы,суппозитория и т.д. Таблетки сначала разрушаются, только после этого лекарственное вещество переходит в раствор. В капсул сначала растворяется оболочка, затем высвобождается лекарственных веществ, только после этого переходит в раствор. При введении в виде суспензии лекарственное вещество растворяется под воздействием жидкостей организма (слюна, желудочный сок, желчь и т.д.). Основа суппозиториев тает или растворяется в ректальной жидкости, затем лекарства становятся способным к растворению и всасывания. Скорость всасывания может уменьшаться, а продолжительность действия увеличиваться, если препарат вводится в виде нерастворимых комплексов, затем распадаются в области ввода, образуя форму, растворимую в воде. В качестве примера можно привестибензилпенициллина натриевую соль, протамин-цинк-инсулин.
Когда лекарства перешли в растворимую, пригодную к поглощению с места введения форму, ему еще предстоит преодолеть ряд мембран, перед тем как проникнуть в капиллярное русло и попасть в системный кровоток. В зависимости от места поглощения проникновения в капиллярное русло не всегда эквивалентно попаданию в системный кровоток. Препарат, введенный перорально или ректально, поглощается капиллярами ЖКТ, после чего через мезентериальных вены попадает в портальную вену и печень. Если препарат быстро метаболизуетья в печени, то определенная его часть превращается в метаболиты еще до того, как он окажется в системном кровотоке . Это положение еще более справедливо для препаратов, метаболизуются в просвете кишечника, его стенке или мезентериальныхвенах. Данное явление называется пресистемной № & метаболизм § гаоо эффекта / первого прохождения ( ЭПП ).
По оценкам физиологов, наибольшее расстояние, на которое клетки в тканях отстоят от капилляров, составляет около 0,125 мм . Потому что клетки организма человека имеют средний диаметр 0,01 мм , Молекула лекарственного препарата после попадания в системный кровоток должна преодолеть биологический барьер, состоящий примерно из 10-12 клеток, прежде чем вступить в специфическое взаимодействие с рецептором. Для того, чтобы попасть в мозг, глаз, грудное молоко и ряд других органов и тканей, лекарствам необходимо преодолеть также специальные биологические барьеры, такие как гематоэнцефалический ,гематоофтальмический , плацентарный.
