НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА
Наследственные заболевания человека обусловлены мутациями. Выделяют три основные группы наследственных заболеваний:
1) Хромосомные болезни
2) Генные болезни
3) Мультифакторные заболевания
Хромосомные болезни – наследственные заболевания, которые обусловлены геномными (изменение числа хромосом) и хромосомными (изменение структуры хромосом) мутациями. Хромосомные болезни, как правило, не передаются потомству и встречаются в семьях как спорадичные случаи.
Основная причина возникновения хромосомных болезней – нерасхождение хромосом в мейозе во время гаметогенеза у одного из родителей. Они возникают вследствие мутаций в гаметах одного из здоровых родителей или в зиготе на первых стадиях дробления. Если мутация, возникшая в гаметах, – это полная форма болезни, то на стадии дробления зиготы – мозаичная форма болезни. В отличие от генных, хромосомные мутации охватывают значительно больший объем генетического материала и характеризуются множественными поражениями. Именно они вызывают около 45 % случаев гибели плода после имплантации и 60-70 % – 2-4-недельных выкидышей. Больные хромосомными болезнями занимают почти 25 % госпитализированных пациентов в мире.
Для диагностики хромосомных болезней применяют цитогенетический метод генетики. Количественные и структурные нарушения хромосом определяют под микроскопом.
Хромосомные аномалии встречаются в 1 % новорожденных. Они являются причиной 45-50 % множественных врожденных пороков развития, около 36 % случаев глубокой умственной отсталости, 50 % аменорей у женщин, 10 % бесплодия у мужчин.
Различают хромосомные болезни, обусловленные:
1) изменением количества и структуры аутосом;
2) изменением количества половых хромосом.
1. Хромосомные заболевания, обусловленные изменением количества и структуры аутосом
Синдром Дауна (трисомия 21).
Клиническую картину синдрома впервые в 1866 г. описал английский врач Л. Даун. В 1959 г. французский ученый И.Лежен обнаружил в кариотипе больных лишнюю хромосому 21. Кариотипы больных – 47, ХХ, 21+ или 47, ХУ, 21+. Частота 1:1100, а в некоторых регионах – 1:700-1:800 новорожденных. Риск рождения детей с синдромом Дауна возрастает с возрастом матери. На частоту их рождения не влияют половые, расовые, географические и популяционные отличия. Комплекс врожденных пороков развития, характерных для синдрома Дауна, обуславливает клиническую картину “все дети из одной семьи”.
Клинические диагностические признаки: низкий рост, разная степень умственной отсталости, черепно-лицевые аномалии: косой разрез глаз, короткая шея, эпикант, плоское лицо, маленький короткий нос, большой язык, маленькие деформированные уши. Характерные также мышечная гипотония, разшатанность суставов, поперечная складка на ладонях, клинодактилия мизинца. Врожденные недостатки внутренних органов (сердца), сниженный иммунитет часто являются причиной смерти этим детей.
Цитогенетические варианты синдрома разнообразные. Основную часть (94 %) составляют случаи полной трисомии 21 как результат нерасхождения хромосом в мейозе. При этом взнос материнского нерасхождения составляет 80%, отцовского – 20%. Приблизительно 4% больных имеют транслокационную форму (транслокация хромосомы 21 чаще всего на хромосомы 13 или 22) и 2 % – мозаицизм вследствие митотичного нерасхождения, когда одна часть клеток имеет нормальное количество хромосом (46), а другая – анэуплоидную (47). Транслокационная форма не зависит от возраста матери, поэтому есть высокий риск повторного рождения больного ребенка в семье.
Синдром Патау (трисомия-13).
Кариотип 47, ХХ, 13+ или 47, ХУ, 13+. Частота 1:5000 – 1:7000 новорожденных. Цитогенетические варианты разные. Полная трисомия-13 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе в одного из родителей встречается в 80-85 % больных. Другие случаи обусловлены робертсоновскими транслокациями типа D/13 и G/13. Мозаицизм встречается редко.
Клинические диагностические признаки: щели верхней губы и неба («заячья губа» и «волчья пасть»), уменьшенный объем черепа, перекошенный, низкий лоб, микрофтальмия, анофтальмия (отсутствие одного или обеих глазных яблок), переносица запавшая, деформированные ушные раковины, полидактилия; врожденные пороки сердца, других внутренних органов. Большинство детей умирает в первые недели или месяцы. Решающим в диагностике является цитогенетическое исследования.
Синдром Эдвардса (трисомия-18).
Кариотип 47, ХХ, 18+ или 47, ХУ, 18+. Частота 1:5000-1:7000. Соотношения больных мальчиков и девочек равняется 1:3. Клинические диагностические признаки: долихоцефалический череп, маленькие рот и нижняя челюсть, глазные щели узкие, ушные раковины деформированы, флексорное положение кистей, аномальная стопа (“стопа-качалка”). Для синдрома характерны врожденные пороки сердца, скелетной системы, почек, половых органов. Дети преимущественно умирают до 2 месяцев. Клинический и даже патологоанатомический диагноз синдрома сложно установить. Поэтому во всех случаях показано цитогенетическое исследования.
Синдром “кошачьего крика” связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Впервые описан Дж. Леженом в 1963 г. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Однако с возрастом этот крик исчезает.
Клиническая картина синдрома значительно варьирует. Наиболее типичным, помимо “кошачьего крика”, является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова). Своеобразен внешний вид больных: лунообразное лицо, микрогения (маленькие размеры верхней челюсти), эпикант (вертикальная складка кожи у внутреннего угла глазной щели), высокое небо, плоская спинка носа, косоглазие. Ушные раковины расположены низко и деформированы. Отмечаются также врожденные пороки сердца, патология костно-мышечной системы, синдактилия стоп (полное или частичное сращение соседних пальцев), плоскостопие, косолапость и др.), мышечная гипотония. Большинство детей умирает в раннем возрасте. Вместе с тем известны описания больных старше 50 лет. По-пуляционная частота синдрома “кошачьего крика” 1:40000 – 1:50000 новорожденных.
2. Хромосомные болезни, обусловленные изменением количества половых хромосом
Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х).
Кариотип 45,Х0. В клетках отсутствуют тельца полового хроматина. Частота 1:2000-1:5000. Синдром описали русский клиницист М.А. Шерешевський (1925) и Г.Тернер (1938).
Клинические диагностические признаки: женский фенотип; низкий рост, короткая шея с латеральными складками кожи (шея сфинкса), низкая граница роста волс на затылке, грудная клетка щитообразной формы с широко расставленными сосками, дисгенезия гонад, первичная аменорея, бесплодие.
Синдром трипло-Х.
Кариотип 47, ХХХ. Подавляющее большинство таких женщин имеют нормальное физическое и умственное развитие и оказываются случайно при обследовании. Лишь в некоторых из них нарушена репродуктивная функция. Большинство женщин имеют нормальную репродуктивную функцию, хотя возрастает риск непроизвольных выкидышей и хромосомных аберраций у потомков. В клетках – по два тельца полового хроматина. При увеличении числа Х-хромосом нарастает степень отклонения от нормы. У женщин с тетра- и пентасомиєю описанные умственная отсталость, черепно-лицевые дизморфии, аномалии зубов, скелета и половых органов. Однако женщины даже с тетрасомией по Х- хромосоме могут иметь детей.
Синдром Клайнфельтера.
Кариотип 47, ХХУ. Частота 1:400. Синдром диагностируется лишь у лиц мужского пола преимущественно при половом созревании.
Клинические признаки: высокий рост, длинные конечности, евнухоидизм, гинекомастия (увеличения молочных желез), отсутствие сперматогенеза, недоразвитие половых желез. Тельца полового хроматина оказываются в 80 % случаев. Иногда больные с синдромом Клайнфельтера имеют 48 и 49 хромосом (48, ХХXY; 49, ХХХХY). Чем больше Х-хромосом в кариотипе, тем высшая вероятность развития умственной отсталости.
Синдром дисомии по Y-хромосоме.
Кариотип 47, ХYY. Частота 1:1000. Синдром наблюдается у лиц мужского пола. По своим умственным и физическим развитием такие мужчины не отличаются от нормальных лиц. Заметных отклонений в половом и гормональном статусе не выявляется. Характерна повышенная агрессивность.
Энзимопатии (ферментопатии) – болезни обмена веществ, обусловленные дефектами ферментов. Они могут быть приобретенными и наследственными. Приобретенные энзимопатии возникают при острых и хронических заболеваниях. Молекулярной основой наследственных энзимопатий являются дефекты ферментов вследствие мутаций генов (генные мутации), которые контролируют синтез этих ферментов. Фермент или изменяет свою структуру и функциональные свойства, или совсем не синтезируется. В таком случае, биохимическая реакция, которая происходит с участием данного фермента, блокируется. При этом может иметь место:
1) недостаточное образование продуктов данной реакции или более отдаленных продуктов его преобразования;
2) накопления в организме субстрата блокированной реакции или его предшественников;
3) изменение основного направления в ходе реакции и повышенное образование продуктов, которые в норме есть в незначительных количествах.
Классификация наследственных нарушений метаболизма базируется на групповой принадлежности химических веществ, обмен которых нарушен. Различают наследственные болезни:
1) обмена аминокислот – фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, болезнь “кленового сиропа”, гомоцистинурия;
2) обмена углеводов – галактоземия, фруктоземия;
3) обмена липидов – плазматический липоидоз, болезнь Тея-Сакса, или амавротична идиотия;
4) обмена пуринов и пиримидинов – болезнь Леша-Найхана;
5) обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона.
Энзимопатии – наиболее обширная и изученная группа моногенных (молекулярных) заболеваний. На них приходится 12 % госпитализаций, 8,5 % летальных случаев в педиатрических клиниках, около 6,5 % случаев детской инвалидности вследствие нервно-психических заболеваний. Близко 0,5 % новорожденных имеют наследственные нарушения обмена веществ. Диагностика энзимопатий осуществляется с помощью биохимических методов. Ранняя диагностика и медикаментозная или диетическая коррекция дают возможность лечить и предотвратить развитие этих наследственных болезней.
Различают следующие типы наследования генных заболеваний: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный (доминантный и рецессивный), Y-сцепленный.
При аутосомном наследовании ген исследуемого признака расположен в аутосоме (неполовой хромосоме), при сцепленном с полом наследовании – в половых хромосомах (Х, Y).
Синдром Марфана (арахнодактилия) – наследственная аутосомно-доминантная болезнь соединительной ткани. Клинические проявления впервые в 1886 г. описал В.Марфан. В основе патогенеза лежит мутация гена, ответственного за синтез белка волокон соединительной ткани – фибрилина. Результатом нарушения синтеза белка является повышенная растяжимость соединительной ткани. Частота 1:10000-1:15000. Локализация гена фибрилина в длинном плече хромосомы 15 (15q21.1).
При значительном клиническом полиморфизме синдром характеризуется следующими диагностическими признаками: аномалии костно-мышечной системы (высокий рост, астеническое телосложение, длинные “паучьи” пальцы, большой размах рук, гиперподвижность суставов, деформация грудной клетки), аномалии развития глаз (подвывих крусталика), аномалии сердечно-сосудистой системы (аневризма аорты, сердечные пороки), кожные проявления (растяжения, сухость, мармуровый оттенок).
При доминантном наследовании для развития болезни достаточно одного мутантного аллеля. Такие больные с вероятностью 50% рождаются в семьях, где один из родителей болен. Очень редко больные дети с доминантным типом наследования могут родиться и у здоровых родителей в результате мутирования одной из гамет. Однако вероятность повторного рождения больного ребенка в такой семье такая же, как и для популяции в целом.
Пренатальная диагностика доминантных болезней проводится достаточно редко по ряду причин. Во-первых, такие болезни составляют относительно небольшой процент среди всех моногенных заболеваний. Во-вторых, тяжелые болезни, сопровождающиеся летальным исходом в раннем возрасте или приводящие к бесплодию, не передаются по наследству, а появляются каждый раз заново вследствие мутации при созревании гамет. Необходимость предотвращения рождения больных, которые не только доживают до репродуктивного возраста, но и способны оставить потомство, является вопросом дискуссионным. Проведение пренатальной диагностики таких заболеваний принимается с учетом многих конкретных обстоятельств. Актуальность этой проблемы стала особенно очевидной, когда была открыта многочисленная группа доминантных нейродегенеративных заболеваний, которые проявляются сравнительно поздно, нередко уже в репродуктивном возрасте, тяжело протекают и по сути не имеют сколько-нибудь реальной терапии. Для таких заболеваний первостепенное значение приобретают методы досимптоматической диагностики с использованием анализа ДНК.
Миотоничная дистрофия (болезнь Штейнерта) – многосистемное заболевание, которое характеризуется клиническим полиморфизмом в зависимости от пола, начала и тяжести болезни. Основные симптомы: миотония, мышечная слабость, катаракта, сердечные аритмии, облысение, повышенная толерантность к глюкозе, умственная отсталость. В основе всех нарушений лежит мутация гена протеинкиназы, а именно: увеличения числа повторов в определенном локусе хромосомы 19. Тяжесть клинической картины коррелирует с увеличением количества повторов фрагмента ДНК. Выражен также генетический импринтинг – пациенты, которые получили ген болезни от матери, переносят ее тяжелее, чем в случае наследования его от отца.
Фенилкетонурия – наследственная болезнь аминокислотного обмена, обусловленная дефицитом фермента фенилаланин-гидроксилазы, который необходим для преобразования аминокислоты фенилаланина в тирозин. Это ведет к накоплению фенилаланина, фенилпировиноградной, фенилоцтовой и фенилмолочной кислот в крови, спинномозговой жидкости, тканях и их токсичного действия на ЦНС.
Локус (фенилгидроксилазы) расположен в длинном плече 12-й хромосомы. Частота фенилкетонурии в европейских популяциях составляет в среднем 1:10000 новорожденных.
В настоящее время для большинства семей возможна молекулярно-генетическая диагностика и выявление гетерозиготного носительства. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Известно несколько форм фенилкетонурии, которые различаются по тяжести протекания болезни. Это связано с наличием 4-х аллелей гена и их комбинациями.
Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в первые же недели в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развивается повышенная возбудимость, склонность к дерматитам, моча и пот больных имеют характерный “мышиный” запах, но главными симптомами ФКУ являются судорожные припадки и олигофрения. Поскольку нарушения обмена фенилаланина ведет к снижению уровня тирозина, у больных наблюдается уменьшение пигментации кожи, волос, радужной оболочки глаз. Частота фенилкетонурии в европейских популяциях составляет в среднем 1:10000 новорожденных.
Большинство больных – блондины со светлой кожей и голубыми глазами, что определяется недостаточным синтезом пигмента меланина.
Диагноз заболевания устанавливается на основании клинических данных и результатов биохимического анализа мочи (на фенилпировиноградную кислоту) и крови (на фенилаланин). С этой целью несколько капель крови на фильтровальной бумаге подвергают хроматографии и определяют содержание фенилаланина. Иногда используют пробу Феллинга – в 2,5 мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 5% раствора треххлористого железа и уксусной кислоты. Появление сине-зеленого окрашивания указывает на наличие заболевания.
Метод лечения фенилкетонурии в настоящее время хорошо разработан. Он состоит в назначении больному диеты (овощи, фрукты, варенье, мед) и специально обработанных гидролизатов белков с низким содержанием фенилаланина (лофелак, кетонил, минафен и др). В настоящее время разработаны методы дородовой диагностики. Ранняя диагностика и профилактическое лечение предупреждают развитие болезни
Муковисцидоз (кистозный фиброз) – наследственная аутосомно-рецессивная болезнь, связанная с нарушением транспорта ионов Cl- и Na+ через клеточные мембраны. Болезнь обусловлена мутацией гена, который детерминирует синтез белка трансмембранного регулятора проводимости хлоридов в эпителиальных клетках. Это ведет к избыточному выделению хлоридов, которое предопределяет гиперсекрецию густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителия бронхов, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В потовой жидкости отмечается повышенная концентрация ионов Cl- и Na+, что является основным диагностическим тестом. Различают четыре клинических формы муковисцидоза: кишечная, бронхолегочная, смешанная, которые оказываются в раннем детском возрасте, и врожденная – мекониальный илеус новорожденных (полная кишечная непроходимость).
Генетика муковисцидоза изучена достаточно хорошо. Существует свыше 300 мутаций гена, локализованного в хромосоме 7, что предопределяет такой большой полиморфизм муковисцидоза. Географические и этнические отличия в частоте заболевания и мутациях гена очень значительные. В Украине, как и в Европе частота муковисцидоза составляет в среднем 1 на 2500 новорожденных.
На данное время хорошо налаженная молекулярно-генетическая диагностика муковисцидоза и носительства соответствующего гена в гетерозигот для большинства мутаций методом полимеразной цепной реакции ДНК-анализ).
Все гены, локализованные в половых хромосомах человека, можно разделить на три группы в зависимости от того, в каких участках половых хромосомони находятся.
Первая группа — сцепленная с полом.
В нее входят гены, локализованные в той части Х-хромосомы, которая не имеет гомологичного участка в Х-хромосоме. Они полностью сцеплены с полом, передаются исключительно через Х-хромосому. К их числу относятся рецессивные гены гемофилии, дальтонизма, атрофии зрительного нерва. Доминантные гены из этого участка одинаково проявляются у обоих полов, рецессивные же — у женщин только в гомозиготном, а у мужчин — и в гемизиготном состоянии.
Вторую группу составляет небольшое число генов, расположенных в не-парном участке Y-хромосомы.
Они могут встречаться только у лиц мужского пола и передаются от отца к сыну. К ним относятся: гипертрихоз ушных раковин, ихтиоз (кожа в виде рыбьей чешуи), перепончатые пальцы на ногах.
Третья группа — гены, расположенные в парном сегменте половых хромосом, т. е. гомологичном для Х-и Y-хромосом. Их называют неполностью или частично сцепленными с полом. Они могут передаваться как с Х-, так и с Y-хромосомой и переходить из одной в другую в результате кроссинговера.
Витамин D-резистентный рахит (гипофосфатемия) – Х-сцепленное доминантное заболевание, рахит, который не поддается лечению витамином D.Гипофосфатемию можно обнаружить сразу после рождения, а признаки рахита появляются в конце первого – начале второго года жизни, когда дети начинают ходить. Наиболее выраженными являются изменения нижних конечностей – искривления длинных трубчатых костей. Характерны низкий рост, ограничения подвижности в больших суставах, долихоцефалия (преобладания продольного диаметра головы над поперечным), дисплазия ногтей. У женщин скелетные нарушения менее выражены. В крови повышенный уровень щелочной фосфатазы, уровень кальция в норме. Заболевание обусловлено снижением реабсорбции фосфатов в канальцах почек.
Гемофилия служит классическим примером Х-сцепленного рецессивного аномального гена, который проявляется фенотипически у мужчин. У женщин-гетерозигот его действие подавляется доминантным аллелем нормального свертывания крови. Отец-гемофилик никогда не передает ген гемофилии сыновьям. Поэтому его дети здоровые, но все дочери рождаются носителями болезни. Хотя у женщин гемофилия теоретически возможная, но встречается относительно редко. Поскольку преимущественно происходит элиминация эмбрионов женского пола, они рождаются с частотой 10 на 109. Не является исключением возможность гемофилии у женщин-гетерозигот вследствие случайной иннактивации Х-хромосомы с нормальным аллелем.
Различают разные клинические проявления гемофилии – от легких кровотечений к массовым кровоизлияниям. Вероятно, это зависит от разных мутаций одного гена. Наиболее распространенные две формы гемофилии – А и В. Они характеризуются отсутствием в плазме крови разных антигемофильных глобулинов. Соотношение гемофилии А и В составляет 5:1. Обе формы гемофилии встречаются с частотой 1:5000 новорожденных мальчиков.
Известно, что гемофилия широко распространена в королевских семьях Европы. Это связано с заключением близкородственных браков. В результате возникшие мутации сохранялись внутри семьи. Королева Виктория в Англии была носительницей гена гемофилии. Ее сын Леопольд родился гемофиликом. Через своих дочерей и внуков королева Виктория передала ген гемофилии Вольдемару и Генриху Прусским, Фридриху Гессенскому, царевичу Алексею Романову, Рупрехту Тех-Атлонскому, двум баттенбергским и двум испанским принцам.
Дальтонизм является одной из наиболее распространенных аномалий, которые наследуются рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой. Характеризуется нарушением восприятия красного и зеленого цветов. Принципы его наследования такие самые, как гемофилии.
Реже встречаются такие Х-сцепленные рецессивные болезни, как синдром Вискотта-Олдрича (иммунодефицит), агамаглобулинемия, гранульоматоз Вегенера, синдром Леша-Найхана, мышечная дистрофия Дюшена.
Мультифакториальные заболевания
Мультифакториальные болезни, или болезни с наследственной склонностью, обусловленные комбинацией генетических и негенетических факторов (внешняя среда).
Для реализации мультифакториальных болезней необходима не только соответствующая генетическая конституция индивида, но и фактор или комплекс факторов среды, которые сыграют роль пусковых моментов в формировании патологии. К таким заболеваниям относятся: атеросклероз, подагра, ревматизм, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, эпилепсия, язвенная болезнь желудка и 12-палой кишки, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, туберкулез, псориаз, шизофрения. Характерные признаки мультифакториальных болезней:
1) большой полиморфизм клинических форм и индивидуальных проявлений; существование переходных форм от здоровых людей к больным, от субклинических форм к тяжелому протеканию болезни;
2) высокая частота в популяции (сахарным диабетом страдает 5 % людей земного шара, аллергическими заболеваниями – свыше 10 %, шизофренией – 1 %, гипертонией – около 30 %);
3) несоответствие наследования законам Менделя;
4) разный возраст больных.
По наследственности передается склонность к определенному заболеванию. Для некоторых клинических форм роль наследственного (семейного) фактора является решающей. Степень риска для родственников больного зависит от частоты болезни в популяции. Чем ближе степень родственности с больным у родственников, тем большая вероятность рождения у них больного ребенка. В ряде случаев наблюдается неодинаковая частота патологии в зависимости от пола. Например, врожденная дисплазия тазобедренного сустава чаще встречается у девочек, а пилоростеноз – у мальчиков.
Болезни с наследственной предрасположенностью могут быть моногенными и полигенными. Основу составляет полигенное наследование и часто гетерозиготность. При полигенном наследовании признак обуславливают несколько неаллельных генов, но проявляются они в зависимости от условий среды. При гетерозиготном носительстве патологический рецессивный ген в гетерозиготном состоянии не проявляется, но может проявиться при неблагоприятных условиях жизни. Поскольку болезни с наследственной склонностью определяются объединением наследственных и внешних факторов, их относят к заболеваниям с пенетрантностью, которая в значительной мере зависит от условий среды. Изменяя условия среды, можно значительно изменить проявление таких болезней и даже предупредить их.
Митохондриальные болезни
Каждая митохондрия имеет собственную ДНК кольцевой формы. В этой хромосоме (М-хромосома) содержится 16569 пар нуклеотидов. Генетический код митохондральных ДНК отличается от универсального: отдельные триплеты кодируют другие аминокислоты, неодинаковые нуклеотидные последовательности формируют стоп-кодоны, чаще в третьей позиции встречается аденин или цитозин. В отличие от ядерного генома, нуклеотидная последовательность характеризуется экономной организацией: в ней нет или содержится незначительное количество некодирующих участков.
Описаны мутации разных генов митохондрий. Генные мутации в митохондриальной ДНК наблюдаются при наследственной атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях, при прогрессирующих офтальмоплегиях, миокардиопатиях, атаксии-слепоте. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток, сперматозоиды цитоплазмы почти не содержат.
Для митохондрального наследования характерные следующие признаки: 1) болезнь передается только от матери детям;
2) болеют и девочки, и мальчики;
3) больной отец не передает заболевания ни дочерям, ни сыновьям.
Факторы, повышающие риск рождения детей с хромосомными болезнями
Имеются экспериментальные данные о влиянии на мутационный процесс таких факторов, как: действие ионизирующих излучении, химических веществ, вирусов. Другими причинами нерасхождения хромосом могут быть: сезонность, возраст отца и матери, порядок рождения детей, прием лекарств во время беременности, гормональные нарушения, алкоголизм. Не исключается до определенной степени и генетическое детерминирование нерасхождения хромосом. Повторим, однако, что причины образования геномных и хромосомных мутаций на ранних стадиях развития зародыша до сих пор окончательно не раскрыты. К биологическим факторам повышения риска рождения детей с хромосомными аномалиями может быть отнесен возраст матери. Риск рождения больного ребенка особенно резко возрастает после 35 лет. Это характерно для любых хромосомных болезней, но наиболее четко наблюдается для болезни Дауна. В медико-генетическом планировании беременности особое значение уделяется двум факторам – наличию анеуплоидии по аутосомам у ребенка и возрасту матери старше 35 лет. К кариотипическим факторам риска у супружеских пар относятся: анеуплоидия (чаще в мозаичной форме), робертсоновские транслокации (слияние двух телоцентрических хромосом в области деления), кольцевые хромосомы, инверсии. Степень повышения риска зависит от типа хромосомных нарушений. В настоящее время оценка степени риска уступает более точной пренатальной цитогенетической диагностики эмбриона или плода.
Медико-генетическое консультирование – специализированный вид медицинской помощи – является наиболее распространенным видом профилактики наследственных болезней. Суть его заключается в определении прогноза рождения ребенка с наследственной патологией, объяснении вероятности этого события консультирующимся и помощи семье в принятии решения о дальнейшем деторождении.
Еще в конце 20-х годов С.Н.Давиденков в России, впервые в мире организовал медико-генетическую консультацию при Институте нервно-психиатрической профилактики. Он четко сформулировал задачи и методы медико-генетического консультирования. Однако развитие данной области профилактики и генетики человека в целом затормозилось в 30-х годах практически во всех развитых странах. Это было связано с тем, что в нацистской Германии для обоснования геноцида использовали генетические концепции и ввели насильственную стерилизацию как метод “оздоровления расы”. В Москве был закрыт Медико-генетический институт. В США медико-генетические консультации (кабинеты) начали организовываться в 40-х годах, но действительно интенсивное развитие такой помощи в разных странах (в том числе в России и Германии) началось в 60-70-х годах. К этому времени уже отмечался большой прогресс в изучении хромосомной патологии и наследственных болезней обмена веществ. Термин “медико-генетическая консулътация” определяет два понятия:
1) консультация врача-генетика как врачебное заключение;
2) структурное подразделение в каком-либо звене здравоохранения (при больнице, при объединении, поликлинике и др.).
Показаниями для медико-генетического консультирования являются:
1) рождение ребенка с врожденным пороком развития;
2) установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье в широком смысле слова;
3) задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка;
4) повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения;
5) близкородственные браки;
6) воздействие подозреваемых на тератогенность или известных тератогенов в первые 3 мес. беременности;
7) неблагополучное протекание беременности. В принципе каждая супружеская пара должна пройти медико- генетическое консультирование до планирования деторождения (проспективно) и безусловно после рождения больного ребенка (ретроспективно).
При выявлении моногенной болезни врач должен предоставить больному или его семье соответствующую генетическую информацию и провести медико-генетическое консультирование. Основа всего – постановка правильного диагноза с обязательным использованием доступных биохимических и молекулярно-генетических методов. Достоверность диагноза играет решающую роль для интерпретации характера передачи наследуемых признаков и расчета риска заболевания у родственников. Важно учитывать возможность новой мутации, неполную пенетрантность , изменчивую экспрессивность и соответствие между генотипом и фенотипом. Членам семьи следует рассказать о возможностях пренатальной и ранней диагностики, а также выявления гетерозигот.
С осознанием роли генов в развитии болезней возросла потребность в медико-генетическом консультировании. Если человека интересует, какова вероятность развития наследственного заболевания у него самого или у его детей, он спрашивает об этом у лечащего врача. Следовательно, всем врачам следует знать принципы медицинской генетики. Первую консультацию часто проводят специалисты в области медицинской генетики, после чего их рекомендации подтверждает и дополняет лечащий врач.
Риск иметь ребенка с наследственным заболеванием повышен, если:
– у родителей уже есть больной ребенок или болен один из близких родственников;
– один или оба родителя входят в группу риска, например из-за гетерозиготности по мутантному гену;
– матери 35 или более лет, что повышает риск аутосомной трисомии .
Медико-генетическое консультирование включает определение вероятности рождения больного ребенка и информирование об этом будущих родителей, чтобы они могли принять обоснованное решение. Если в семье есть больной с наследственным заболеванием, сначала нужно оценить надежность этого диагноза. Обычно это требует критического изучения имеющихся медицинских данных или дополнительного обследования больных членов семьи. Затем информацию представляют в виде родословной, чтобы определить характер наследования в семье и его соответствие данному заболеванию. В зависимости от типа заболевания ( моногенное , полигенное или хромосомное ) и достоверности диагноза надежность определения вероятности развития болезни в следующем поколении колеблется от приблизительной до почти точной. Достоверность диагноза зависит от того, характерна ли для этого заболевания множественная этиология, и разработаны ли для него специфичные диагностические методы.
Для некоторых моногенных заболеваний имеются методы генодиагностики, которые прямо и однозначно определяют родительский генотип и позволяют точно предсказать риск болезни в следующем поколении. Эти методы используют и в пренатальной диагностике.
Аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные заболевания , для которых выявлено основное биохимическое нарушение, надежно выявляют с помощью анализа функциональной активности соответствующего белка, например определения активности фермента.
Для многих аутосомно-доминантных заболеваний основное биохимическое нарушение не выявлено, и обследование родителей не дает точных результатов из-за изменчивой экспрессивности. Надежности и точности консультирования при этих заболеваниях очень способствует наличие сцепленных молекулярных маркеров (например, полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) и выявление генов, ответственных за заболевание.
Консультирование при многих распространенных полигенных болезнях (сахарный диабет , артериальная гипертония , атеросклероз , пороки развития и психические заболевания ) далеко от совершенства и улучшится только с углублением наших представлений о взаимодействии генов и средовых факторов в их патогенезе. В некоторых семьях причиной заболевания является один мутантный ген, а в других – совокупность нескольких мутантных генов и средовых факторов. В первом случае вероятность заболевания предсказывают исходя из моногенной модели. Во втором случае простой модели не существует, и консультант должен исходить из эмпирических оценок вероятности, рассчитанных на основании ретроспективной подборки усредненных данных обследования множества разных семей.
При консультации следует обсудить с больным вероятность, прогноз и лечение заболевания и сообщить ему о возможности пренатальной диагностики и обследования на носительство. Консультант должен быть внимателен к эмоциональной реакции, которую эта информация может вызвать у больного.
Восприятие информации зависит от того, насколько доступно консультант излагает суть дела. Часто помогают записи и схемы, которые больной может взять с собой. Конспективные заметки и повторное рассмотрение при последующих визитах помогают исправить ошибочные представления и способствуют запоминанию.
Основные задачи медико-генетического консультирования:
1) постановка точного диагноза наследственного заболевания;
2) установление типа наследования заболевания в даной семье;
3) расчет риска повторения наследственного заболевания в семье;
4) определение способа профилактики;
5) объяснение тем, кто обратился за помощью, содержания собранной информации, медико-генетического прогноза и методов профилактики.
Группы риска: обнаружение
Точная диагностика в сочетании с детальным анализом типа наследования того или иного заболевания имеет определяющее значение для формирования групп риска, то есть отбора семей, в которых вероятность рождения больных детей повышена. Прежде всего, это те семьи, где уже есть или был ребенок, страдающий каким-либо моногенным наследственным заболеванием. Для аутосомно-рецессивных болезней с большой долей вероятности можно считать, что оба родителя этого ребенка являются гетерозиготными носителями мутантных аллелей соответствующего гена, и риск повторного рождения больного ребенка в такой семье составляет 25%, независимо от исхода предыдущих родов. Поэтому в таких случаях рекомендуется обязательная пренатальная диагностика плода при каждой последующей беременности.
Для сцепленных с полом заболеваний важной практической задачей является выявление случаев спонтанного возникновения мутаций в родительском поколении. Для таких распространенных заболеваний, как миодистрофия Дюшенна и гемофилия А, почти треть всех случаев имеет спонтанное происхождение. При этом мутации гена дистрофина , как правило, возникают в оогенезе, то есть у матери, а мутации гена фактора VIII , обычно появляются во время сперматогенеза у деда больного ребенка. В отличие от тех семей, в которых мать гетерозиготна, вероятность повторного рождения больного ребенка в семьях со спонтанной мутацией не превышает среднепопуляционной частоты, и потому нет необходимости проводить пренатальную диагностику плода при последующих беременностях.
Специального рассмотрения в этой связи заслуживает вопрос гонадного мозаицизма, т. е. наличия в гонадах матери генетически нормальных и мутантных ооцитов. Особенно велик риск такого состояния в случае миодистрофии Дюшенна. Гонадный мозацизм в силу своей органной специфики достаточно трудно доказать или опровергнуть. Между тем считается, что 6,7% спорадических случаев миодистрофии Дюшенна обусловлены гонадным мозаицизмом у матери.
Подробное медико-генетическое консультирование семей, в которых зарегистрированы спонтанные случаи рождения детей с Х- сцепленными заболеваниями, в сочетании с соответствующими лабораторными, в том числе и молекулярными исследованиями, как правило, позволяют ответить на вопрос о происхождении мутации. Так, гетерозиготное носительство у матери может быть заподозрено, в частности, по содержанию соответствующих белковых продуктов (например, фактора VIII свертывания крови при гемофилии А ; дистрофина в мышцах и креатинкиназы в сыворотке крови при миодистрофии Дюшенна) либо при помощи специальных ДНК-методов, позволяющих идентифицировать мутантный аллель у матери. Если дифференцировка этих случаев невозможна или доказано, что мутация у больного ребенка не является спонтанной, следует предполагать, что мать является гетерозиготной носительницей и с 50% вероятностью будет передавать болезнь своим сыновьям. В этом случае пренатальная диагностика обязательна и должна сопровождаться определением пола плода. Следует, однако, подчеркнуть, что установление мужского пола плода на сегодняшний день отнюдь не является показанием для прерывания беременности, поскольку в 50% случаев мальчики получают от матери Х-хромосому с нормальным аллелем гена и являются вполне здоровыми. Определить, какую именно Х-хромосому (с нормальным или мутантным аллелем) получил плод мужского пола, и является задачей молекулярной диагностики. С помощью прямых и непрямых методов ДНК-диагностики эта задача уже практически решается для очень многих сцепленных с полом заболеваний.
Профилактика наследственных заболеваний
Ограниченные возможности лечения наследственных болезней и предсказуемый характер передачи генов от поколения к поколению заставили сосредоточить внимание на профилактике как наиболее надежном и эффективном способе предотвращения этих болезней. Профилактические методы включают генетическое обследование, медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику .
Наиболее эффективной мерой профилактики наследственных заболеваний является выявление гетерозиготных носителей мутаций, так как при этом удается предотвратить рождение первого больного ребенка в семьях высокого риска. Родственники больного с большой вероятностью могут быть гетерозиготными носителями мутантных аллелей, поэтому в тех случаях, когда это возможно, они подлежат обследованию в первую очередь. Для болезней, сцепленных с полом, это касается родственников по женской линии – сестер, дочерей и теток пробанда. Их диагностика особенно важна, так как вероятность рождения больных сыновей в потомстве носительниц мутаций очень высока и не зависит от генотипа супруга. При аутосомно-рецессивных заболеваниях половина сибсов родителей и две трети здоровых сибсов больного будут гетерозиготными носителями мутации. Поэтому в тех семьях, где принципиально возможна молекулярная идентификация мутантных аллелей, необходимо обследовать максимальное число родственников больного пробанда для выявления гетерозиготных носителей. Иногда в больших семьях с разветвленными родословными удается проследить наследование неидентифицируемых мутаций с помощью косвенных методов молекулярной диагностики.
Для заболеваний, распространенных в определенных популяциях или в каких-то этнических группах и обусловленных присутствием одного или нескольких преобладающих и легко идентифицируемых мутантных аллелей, возможно проведение тотального скрининга на гетерозиготное носительство этих мутаций среди определенных групп населения, например, среди беременных женщин или среди новорожденных. Считается, что подобный скрининг экономически оправдан в том случае, если при проведении процедуры выявляются аллели, составляющие не менее 90-95% всех мутаций данного гена в исследуемой популяции. Выявленные при подобных обследованиях носители мутаций также составляют группу риска, и в последующем должны быть аналогичным образом протестированы их супруги. Однако, даже в том случае, если мутация найдена только у одного из родителей, вероятность рождения больного ребенка несколько выше популяционной частоты, но, конечно, значительно меньше 25%. Конкретное значение этого риска зависит от общей частоты мутаций соответствующего гена в популяции. В таких семьях (по желанию родителей) также может быть проведена пренатальная диагностика и прослежено наследование мутантного аллеля. При отсутствии этой мутации у плода прогноз считается благоприятным, независимо от того, какие аллели ребенок получит от второго супруга.
С профилактической точки зрения всю наследственную патологию целесообразно подразделить на три категории:
1) вновь возникающие мутации (в первую очередь это анеуплоидии и тяжелые формы доминантных мутаций);
2) унаследованные от предыдущих поколений (как генные, так и хромосомные);
3) болезни с наследственной предрасположенностью.
Различают первичную профилактику наследственной патологии и вторичную профилактику наследственной патологии .
Под первичной профилактикой понимают такие меры, которые должны предупредить зачатие или рождение больного ребенка.
Профилактика вновь возникающих мутаций должна сводиться к уменьшению темпа мутационного процесса. Последний же протекает интенсивно.
Современной основой профилактики наследственной патологии являются теоретические разработки в области генетики человека и медицины, которые позволили понять:
1) молекулярную природу наследственных болезней, механизмы и процессы их развития в пре и постнатальном# периоде;
2) закономерности сохранения мутаций (а иногда и распространения) в семьях и популяции;
3) процессы возникновения и становления мутаций в зародышевых и соматических клетках.
Профилактика наследственных болезней может быть наиболее полной и эффективной, если в зиготу будет встроен ген, по функции заменяющий мутантный ген. Устранение причины наследственной болезни (а именно это и есть наиболее глубокий подход к профилактике) означает достаточно серьезное манепулирование с генетической информацией в зиготе. Это могут быть введение нормального аллеля в геном путем трансфекции, обратная мутация патологического аллеля, включение нормального гена в работу, если он блокирован, выключение мутантного гена.
Сложности этих задач очевидны, но экспериментальные разработки в области генной инженерии свидетельствует о принципиальной возможности решения таких задач. Постановка вопроса о геннонженерной профилактике наследственных болезней является уже не утопией, а перспективой, хотя не близкой. Несколько принципиальных открытий создают предпосылки для генной инженерии на уровне зародышевых клеток.
1. Интенсивная расшифровка генома человека, особенно на уровне секвенирования нормальных и патологических аллелей. Можно надеяться, что для большинства наследственных болезней мутации будут секвенированы в ближайшие годы.
2. Получение генов человека в чистом виде на основе химического или биологического синтеза. Интересно отметить, что ген глобина человека был одним из первых искусственно полученных генов.
3. Включение генов в геном человека с разными векторами или путем трансфекции.
4. Возможность направленного химического мутагенеза, позволяющего индуцировать специфические мутации в строго определенном локусе (получение обратных мутаций – от патологического аллеля к нормальному).
5. Доказательства, полученные в экспериментах на разных животных, трансфекции отдельных генов на стадии зигот. Введенные гены функционируют в организме-реципиенте и передаются по наследству, хотя и не всегда по законам Менделя. Например, ген гормона роста крыс, введенный в геном зигот мышей, функционирует у родившихся мышей.
