Общая характеристика хромосомных болезней. Клиника основных форм хромосомных болезней.
Хромосомные болезни (синдромы) – это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся аномалиями развития и обусловленных нарушениями числа или структуры соматических хромосом (аутосомные синдромы) или половых хромосом (гоносомные синдромы). Их общая частота в популяции – около 1%. В своем большинстве это спорадические случаи вследствии разнообразных хромосомных и геномных мутаций. Имеет право на существование и гипотеза о генетической детерминированности хромосмных нарушений. Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами.
В ядре каждой соматической клетки организма человека содержится 46 хромосом. Набор хромосом каждого индивидуума, как нормальный, так и патологический, называется кариотипом.
Из 46 хромосом, составляющих хромосомный набор человека, 44 или 22 пары представляют аутосомные хромосомы, последняя пара — половые хромосомы. У женщин конституция половых хромосом в норме представлена двумя хромосомами X, а у мужчин — хромосомами X и У.
Во всех парах хромосом как аутосомных, так и половых одна из хромосом получена от отца, а вторая — от матери. Хромосомы одной пары называются гомологами, или гомологичными хромосомами. В половых клетках (сперматозоидах и яйцеклетках) содержится гаплоидный набор хромосом, т.е. 23 хромосомы.
Сперматозоиды делятся на два типа в зависимости от того, содержат ли они хромосому X или Y. Все яйцеклетки в норме содержат только хромосому X.
Хромосомы хорошо видны после специальной окраски во время деления клеток, когда хромосомы максимально спира-лизованы. При этом в каждой хромосоме выявляется перетяжка, которая называется центромерой. Центромера делит хромосому на короткое плечо (обозначается буквой «р») и длинное плечо (обозначается буквой «q»). Центромера определяет движение хромосомы во время клеточного деления. По положению центромеры хромосомы классифицируют на несколько групп. Если центромера располагается посредине хромосомы, то такая хромосома называется метацентрической, если центромера располагается ближе к одному из концов хромосомы, то ее называют акроцентрической. Некоторые акроцентрические хромосомы имеют так называемые спутники, которые в неделящейся клетке формируют ядрышки. Ядрышки содержат многочисленные копии рРНК. Кроме того, различают субметацентрические хромосомы, когда центромера расположена не посредине хромосомы, а несколько сдвинута к одному из концов, но не столь значительно, как в акроцентрических хромосомах.
Концы каждого плеча хромосомы называют теломерами. Установлено, что теломеры играют важную роль в сохранении стабильности хромосом. В теломерах содержится большое число повторов последовательности нуклеотидов ТТАГГГ, так называемых тандемных повторов. В норме во время клеточного деления происходит уменьшение числа этих повторов в теломерах.
Однако каждый раз они достраиваются с помощью специального фермента, который называют теломеразой. Уменьшение активности этого фермента приводит к укорочению теломер, что, как полагают, является причиной гибели клеток, а в норме сопровождает старение.
При аутосомно-доминантном типе наследования гетерозиготное носительство мутации оказывается достаточным для проявления заболевания. При этом мальчики и девочки поражаются одинаково. В количественном отношении доминантных заболеваний больше, чем рецессивных. В отличие от рецессивных, доминантные мутации не приводят к инактивации функции кодируемого белка. Их эффект обусловлен либо снижением дозы нормального алле-ля (так называемая гаплонедостаточность), либо появлением у мутантного белка нового агрессивного свойства.
Вероятность рождения больных детей в браке гетерозиготного носителя доминантной мутации со здоровым супругом (супругой) составляет 50%. Поэтому аутосомно-доминантные заболевания часто носят семейный характер и передаются из поколения в поколение или, как говорят, «по вертикали», причем среди родственников только со стороны одного из родителей больного. Больные и его родители обязательно должны быть проконсультированы врачом-генетиком для уточнения диагноза, выявления членов семьи с риском рождения подобного больного и выработки тактики обследования консультируемых при планировании ребенка.
Если оба родителя ребенка с доминантным заболеванием оказываются здоровы, можно предположить, что болезнь развилась вследствие возникновения новой мутации в половых клетках одного из супругов. В этом случае риск повторного рождения больного ребенка такой же, как в любых других семьях. Исключением из этого правила являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью, когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какие-то внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов. В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровыми, а их дети больны или наоборот.
Пенетрантность выше 60% является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях. Доминантный ген может обладать разной экспрессивностью, то есть внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям. Термины пенетрантность и экспрессивность в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н. В. Тимофеевым-Ресовским (1900-1981).
При некоторых заболеваниях наблюдается полудоминантный тип наследования, при котором клинические проявления заболевания у гетерозигот носят значительно более мягкий характер по сравнению с гомозиготами. Примерами аутосомно-доминантных заболеваний являются туберозный склероз (синдром Бурневиля), различные наследственные коллагенопатии, включая синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенеза, хондродисплазии, тугоухость, офтальмопатии, нарушения дентино– и амелогенеза, а также многие другие заболевания.
Аутосомно-рецессивный тип наследования. Заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования проявляются только при гомозиготном носительстве мутантных аллелей. При этом происходит частичная или полная инактивация функции мутантного гена. Одну из мутаций больной ребенок наследует от матери, другую, точно такую же – от отца.
В общем случае родители больного, будучи практически сами здоровыми, являются гетерозиготными носителями мутации, которую они оба передали (наследовали) своему ребенку.
Вероятность рождения больного ребенка в такой семье в соответствии с законом Менделя составляет 25%. Девочки и мальчики поражаются с одинаковой частотой. Рождение больного ребенка совершенно не зависит от возраста родителей, очередности беременности и родов. При этом в одной семье может наблюдаться несколько больных братьев-сестер (так называемых сибсов).
Больные с заболеваниями аутосомно-рецессивного типа наследования в силу тяжести своего состояния часто не оставляют потомства. Таким образом, при заболеваниях данного типа наследования больные дети рождаются в браке, практически здоровых родителей, каждый из которых несет мутацию в гетерозиготном состоянии, и при анализе родословной прослеживается «горизонтальный» характер наследственной передачи заболевания. Две трети здоровых детей в браке гетерозиготных родителей также оказываются гетерозиготами.
В браке гетерозиготного носителя рецессивной мутации с супругом, не имеющим мутантного аллеля, все дети будут здоровыми, но половина из них окажутся гетерозиготными носителями мутации. Анализ родословных больных с аутосомно-рецессивными заболеваниями показывает, что часто (примерно в 60%) родители таких больных являются родственниками или их предки происходят родом из одного села или района, что так же по данным известного отечественного медицинского генетика В.П. Эфроимсона (1974) является косвенным признаком инбридинга, то есть родственного брака.
При Х-сцепленном типе наследования мутантный ген расположен в X-хромосоме. Если при этом мутация обладает доминантным эффектом, то больными могут быть как мужчины, так и женщины. Однако от больного отца заболевание с вероятностью 100% передается только девочкам, но не мальчикам, получающим от отца Y-хромосому (рис. 5). Вероятность передачи доминантной Х-сцепленной мутации от больной матери детям составляет 50%. Болезнь с равной вероятностью может быть унаследована как дочерью, так и сыном.
К доминантному, сцепленному с Х-хромосомой, типу наследования относится известная детским врачам патология витамин Д-резистентный рахит (синонимы: гипофосфатемия, семейная-Х-сцепленная гипофосфатемия, фосфатдиабет). Диагноз этого тяжелейшего рахита, который не проходит под воздействием больших доз витамина Д, подтверждается наличием подобного заболевания у части родственников как мужского, так и женского пола.
Гораздо чаще Х-сцепленные заболевания наследуются по рецессивному типу. Отличительным свойством заболеваний с рецессивным Х-сцепленным типом наследования является то, что в семье болеют мужчины, а мутантный аллель они наследуют от своей, практически здоровой матери, гетерозиготной по мутантному аллелю. При составлении родословной у таких матерей нередко наблюдаются больные братья или дяди. Больные мужчины могут передавать свое заболевание только через поколение и только внукам (но не внучкам) через свою здоровую, но гетерозиготную дочь.
Таким образом, если проследить в родословной наследование по мужской линии рецессивного Х-сцепленного заболевания, то получится что-то вроде «хода шахматного коня».
Наиболее известными Х-сцепленными заболеваниями являются гемофилии А и В, а так же тяжелейшая патология мышечной системы – миодистрофия Дюшенна Беккера. В основе развития гемофилии А лежат мутации гена, ответственного за синтез VIII фактора свертываемости крови, а при гемофилии В дефектным оказывается IX фактор свертываемости крови. Оба гена, кодирующие факторы VIII и IX, локализованы в длинном плече Х-хромосомы в областях q28 и q27.1-2, соответственно. Известно, что при гемофилии наблюдается нарушение свертываемости крови, и самые незначительные порезы могут привести больного без специальной гематологической помощи к летальному исходу. Отметим, что у женщин – носителей гена гемофилии (так называемых «кондукторов»), в отдельных случаях так же наблюдается склонность к кровотечениям, что выражается в обильных месячных и длительных кровотечениях во время родов. Это обстоятельство необходимо учитывать акушерам-гинекологам при работе с женщинами-носителями мутантных аллелей в любом из генов гемофилии А или В.
Сцепленный с У-хромосомой тип наследования. Отцовский тип наследования. Голандрический тип наследования. У-сцепленные заболевания.
В редких случаях наблюдается отцовский или голандрический тип наследования, обусловленный присутствием мутаций в генах Y-хромосомы.
При этом болеют и передают через Y-хромосому свое заболевание сыновьям только мужчины. В отличие от аутосом и Х-хромосомы, Y-хромосома несет сравнительно мало генов (по последним данным международного каталога генов OMIM, всего около 40).
Небольшая часть таких генов гомологична генам X-хромосомы, остальные присутствующие только у мужчин, участвуют в контроле детерминации пола и сперматогенеза. Так, на Y-хромосоме находятся гены SRY и AZF, ответственные за программу половой дифференцировки.
Мутации в любом из этих генов приводят к нарушениям развития яичек и блоку сперматогенеза, что выражается в азооспермии. Такие мужчины страдают бесплодием, и потому их заболевание не наследуется. Мужчин с жалобами на бесплодие необходимо обследовать на наличие мутаций в указанных генах. Мутациями в одном из генов, расположенных на Y-хромосоме, обусловлены некоторые формы ихтиоза (рыбья кожа), и совершенно безобидный признак – оволосение ушной раковины.
КЛАССИФИКАЦИЯ хромосомных заболеваний основана на нескольких принципах:
a) Этиологический, т.е. характеристика хромосомной или геномной мутации:
I. Хромосомные болезни, связанные с аномалиями числа хромосом при сохранении их структуры.
1) Болезни: обусловленные числовыми аномалиями половых (Х и У) хромосом (болезни Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера).
2) Болезни, обусловленные числовыми аномалиями аутосом (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса).
3) Болезни, обусловленные увеличением кратности полного гаплоидного набора хромосом-полиплодии.
II. Хромосомные болезни, обусловленные структурными перестройками хромосом. Виды хромосомных аберраций:
1) Транслокации – перенос участка хромосомы .
2) Инверсии – разворот участка хромосомы на 1800.
3) Делеции – отрыв участка хромосомы.
4) Дупликации – удвоение участка или целой хромосомы.
b) Определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе):
– Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.
– Соматические мутации – если аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления, при этом развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Это явление называется мозаицизм, а формы хромосомных болезней – мозаичными. Для того, чтобы мозаичная форма по клинической картине совпадала с полной, необходимо иметь не менее 10% клеток с аномальным набором.
c) Время возникновения мутации (в поколении):
– Спорадические случаи – мутация возникла заново в гаметах здоровых родителей или на стадии зиготы.
– Наследуемые (семейные) формы – когда родители уже имели подобную аномалию.
Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить:
1) тип мутации;
2) вовлеченную в процесс хромосому;
3) форму (полная или мозаичная);
4) вид болезни (спорадический случай или наследуемая форма).
Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании, проводимом у пациента, а иногда и у его родителей и сибсов.
Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на три группы:
1. Общие признаки, позволяющие заподозрить аномалии хромосом (психическое или физическое недоразвитие, черепно-лицевой дисморфизм, пороки внутренних органов).
2. Признаки, чаще всего встречающиеся при определенных синдромах. Например, при синдроме Эдвардса в 90% случаев встречается долихоцефалия и в 96% – флексорное сгибание кисти. При синдроме Патау в среднем в 70% случаев встречаются расщелина губы и нёба, микрофтальмия, поликистоз почек, полидактилия. При синдроме Дауна в более 90% случаев отмечается монголоидный разрез глаз и в 60% – поперечная складка на ладони.
3. Признаки, патогномоничные для определенного синдрома. Например, при синдроме Лежена отмечается характерный крик, напоминающий кошачье мяуканье, при синдроме де Груши – характерная алопеция.
Факторы повышенного риска рождения детей с хромосомными болезнями:
1. Потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%.
2. Родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеуплоидиями имеют несколько повышенный риск рождения ребенка с анеуплоидией.
3. Кровное родство родителей может повысить риск трисомии у потомства.
4. Резко повышается риск рождения ребенка с трисомией у матери, чей возраст превышает 35 лет. После 45 лет каждая 5 беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью.
+ Другие материалы из раздела Генетика
Инверсия – при разрыве хромосомы в двух местах освобожденный участок разворачивается на 180% и вновь встает на прежнее место.
Исходы – спонтанные аборты, множественные ВПР, малые аномалии развития, умственная отсталость, без аномалий.
Делеция – исчезновение оторванной части хромосом. У каждой хромосомы выделяются длинное и короткое плечо. Короткое плечо обозначается маленькой латинской буквой «р», длинное плечо – «q». Недостаток одного какого-либо плеча хромосомы обозначается соответствующей латинской буквой, после чего ставится знак «-», а цифра, стоящая перед буквой указывает порядковый номер аномальной хромосомы.
1. Синдром Лежена (синдром «кошачьего крика») (Q93.4)
Кариотип 46 ХХ или ХУ, 5р-. Соотношение полов – МI: ЖI. Частота – 1:40 – 50 тыс. новорожденных.
Клиника:
– специфический плач, напоминающий «кошачье мяуканье»;
– низкая масса при рождении;
– умственное или физическое недоразвитие;
– микроцефалия, птоз, низкое расположение и деформация ушных раковин, кожные складки впереди уха, гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, лунообразное лицо;
– мышечная гипотония;
– врожденные пороки развития, грыжи, расхождение прямых мышц живота;
– плоскостопие, «обезьянья складка»;
Такие признаки, как «кошачий крик», мышечная гипотония, лунообразное лицо, в большинстве случаев полностью изчезают с возрастом. Но большинство детей умирает в раннем возрасте.
2. Синдром Прадера-Вилли (у мужчин) и синдром Ангельмана (у женщин ) (Q87.1)
Кариотип 46 ХХ или ХУ, 15р-.
Клиника – мышечная гипотония, гипогонадизм, ожирение, умственная отсталость, маленькие кисти и стопы, микроцефалия, высокое арковидное небо, кариес, микродонтия, гипоплазия ушных раковин, сколиоз, синдактилия, поперечная ладонная складка, нарушение координации движений, судороги, сахарный диабет.
Дупликация – удвоение хромосомы. Тандемная дупликация – возникновение соседнего плеча добавочной хромосомы от центромеры хромосомы. Механизм аберрации:
– вследствие увеличения того или иного сегмента хромосомы;
– вследствие несбалансированных транслокаций.
3. Синдром 9 р+ (синдром Реторе)(Q92.9).
Кариотип 46 ХХ или ХУ, 9р+. По частоте встречаемости среди детей-олигофренов занимает 2 место после болезни Дауна.
Клинико-морфологические признаки:
– пренатальная умеренная гипоплазия, задержка роста;
– микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз;
– умственная отсталость;
– гиперплазия 3 и 4 фаланг пальцев;
– пороки развития внутренних органов (сердца и почек).
Прогноз жизни благоприятный при отсутствии патологии внутренних органов.
4. Синдром ломкой хромосомы (синдром Fra, Мартина-Белла) (Q99.2)
Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, Мальчики болеют тяжелее. Популяционная частота 1:2 000 – 1:5 000 всех живорожденных, что сопоставимо с синдромом Дауна.
По своей природе заболевание относится к группе моногенных наследственных болезней. Но в результате генной мутации (экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5-нетранслируемой области FMR-I гена (fragile mental retardation) значительно удлинняется соответствующий сегмент Х-хромосомы (q27.3), в результате нарушается ее структура – участок внешне напоминает »спутник» длинного плеча.
Ранее считалось, что заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Женщин-носительниц в популяции 1:500 и больше. Впервые описано в
Минимальные диагностические признаки:
– умеренная или глубокая умственная отсталость,
– большие оттопыренные ушные раковины, выступающий лоб, массивный подбородок,
– макроорхизм,
Характерен интеллектуальный дефект:
– с сфере общения – отсутствие контакта с окружающими, сверстниками;
– синдром двигательной расторможенности;
– характерны навязчивые движения (скрип зубами, раскачивание и др.);
– речь – стереотипные штампы, аграмматизм, эхолалия, неологизмы;
– агрессивность в поведении (желание делать все назло, ударить, укусить и т.п.);
– отсутствие желания понравиться, добиться похвалы, одобрения;
– аутизм, психологическая изоляция;
– отсутствие критики в поведении.
Встречаются ожирение, гинекомастия, гипоспадия, мягкая растяжимая кожа, слабость связочного аппрата коленных и голеностопных суставов, пролапс митрального клапана.
хромосом. Моносомии по аутосомам не совместимы с жизнью.
1. Болезнь Дауна (синдром трисомии 21 пары, монголизм) (Q90.9)
Кариотип 47 ХХ или 47 ХУ, 21+. Соотношение полов – МI: ЖI. Частота – 1: 700-800.
В нашей стране ежегодно рождается около 8 тысяч детей с болезнью Дауна.
Клиника:
– характерная внешность: небольшая круглая голова со скошенным утолщенным затылком: монголоидный разрез глаз, эпикант, короткий седловидный нос, маленькие отстающие деформированные ушные раковины, полуоткрытый рот за счет макроглоссии, маленький западающий подбородок, своеобразная походка с неловкими движениями, косноязычие;
– отставание в психомоторном развитии на первом году жизни;
– слабоумие;
– пороки развития сердечно-сосудистой системы (ДМЖП, ОАП);
– пороки развития желудочно-кишечного тракта (атрезия пищевода);
– склонность к инфекциям и злокачественным заболеваниям (лейкемия);
– гипотрофия мышц, увеличение объема движений в суставах, поперечная ладонная складка;
– пигментные пятна по краю радужки – пятна Брушфильда, косоглазие;
– невысокий рост, гипотиреоз;
– аномалии скелета: деформация грудины, укорочение и расширение кистей и стоп, клинодактилия и искривление мизинца, гипоплазия средней его фаланги, сандалевидная щель, может быть единственная складка на 5 пальце, готическое небо, мелкие зубы;
– крипторхизм, гипоплазия полового члена.
2. Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18 пары) (Q91.3)
Кариотип 47 ХХ или ХУ, 18+. Соотношение полов – МI: Ж3. Частота – 1: 8 000 н/д.
Клиника:
– долихоцефалия, низко посаженные деформированные уши, выступающий затылок, высокое небо, микрогнатия, короткие глазные щели, незаращение губы и неба, микростомия;
– врожденные пороки сердца (ДМЖП, ОАП);
– гипоплазия скелетной мускулатуры и подкожной жировой ткани;
– грудная клетка короткая и широкая;
– аномальное развитие стопы (конская стопа,«стопа-качалка», деформация пальц-ев, гипоплазия ногтей), поперечная ладонная складка, дисплазия тазобедренных суставов;
– множественные пороки развития внутренних органов (ВПС, диафрагмальные грыжи, подковообразная почка, крипторхизм, паховая, пупочная грыжи),
Погибают в возрасте до 3-5 месяцев, в редких случаях доживают до 5 лет.
3. Синдром Патау (синдром трисомии 13 пары) (Q91.7)
Кариотип 47 ХХ или ХУ, 13+. Среди больных преобладают девочки.
Частота 1:10 000 н/д.
Дети рождаются обычно в срок, но с истинной пренатальной гипоплазией. Наблюдается высокая младенческая смертность (до 90% детей). Часть погибает внутриутробно.
Клиника:
– микроцефалия;
– микрофтальм, анофтальмия;
– одно или двустороннее незаращение верхней губы и неба;
– полидактилия, выпуклые ногти, поперечная ладонная складка, повышенная гибкость суставов;
– множественные пороки развития нервной системы и внутренних органов – аплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, врожденные пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки), аномалии почек (кисты, удвоение ЧЛК, гидронефроз, удвоение мочеточника), пороки развития органов пищеварения (незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля);
– ушные раковины неправильной формы, низко расположены;
– крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, гипоспадия у мальчиков, удвоение матки и влагалища, двурогая матка у девочек;
– апноэ;
– судорожный синдром.
У человека обнаружена только три типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. При триплоидии кариотип у мужчин – 69 ХХУ, у женщин – 69 ХХХ.
На полиплоидию приходится около 22,6% всех спонтанных абортов. Беременность плодом с триплоидией часто осложнается токсикозом II половины, сопровождается повышением уровня хорионического гонадотропина.
Клиническая диагностика:
1. пренатальная гипоплазия (отставание на 6-7 недель развития по сравнению с нормальными сроками);
2. внешние признаки: микрофтальмия, расщелина губы и неба, низко расположенные деформированные ушные раковины, гипертелоризм, синдактилия пальцев кистей, гидроцефалия;
3. множественные пороки развития внутренних органов.
Числовые аномалии половых хромосом чаще всего имеют вид трисомий и моносомий.
1. Болезнь Шерешевского-Тернера. (Q96.9)
Моносомия короткого плеча Х – хромосомы, синдром ХО.
Кариотип 45 Х0. Болеют только женщины. Частота – 1:10 000 новорожд. девочек.
Имеются три группы отклонений:
1) гипогонадизм (половой инфантилизм) выявляется в пубертатном периоде, аменорея в 96%, бесплодие – более 96-99%.
2) врожденные соматические пороки развития:
– аномалии мочевой системы (подковообразная почка, удвоение почек и
мочевыводящих путей) – 43-60%
– умственная отсталость – 18-50%
– аномалии сердечно-сосудистой системы (ВПР – коарктация) – 43%
– нарушение слуха – 40-53%
– нарушение зрения – 22%
3) низкий рост, при этом: короткое туловище – 97%, короткая шея – 71%, крыловидная складка на шее (птеригиум) – 53%, низкий рост волос на затылке – 73%.
2. Болезнь Клайнфельтера (Q98.0)
Кариотип 47ХХУ.Болеют только мужчины. Частота – 1:10 000 новорожд. мальчиков.
Клинические признаки заболевания проявляются в основном с наступлением пре- и пубертатного периода:
– высокий рост
– непропорционально длинные конечности (долихомелия)
– гипоплазия яичек (99%) и полового члена (41%)
– половой инфантилизм (70%), нарушение сперматогенеза (100%), бесплодие
– склонность к ожирению (по женскому типу), гинекомастия (55%)
– снижение интеллекта, умственная отсталость (10%)
3. Синдром полисомии по Х-хромосоме у женщины – «сверхженщина»
Кариотип 47 ХХХ. Болеют только женщины. Частота – 1: 1 000.
Симптомы:
– умственная отсталость различной степени в 75%
– шизофрения с неблагоприятным типом течения.
4. Синдром полисомии по У-хромосоме у мужчин
Кариотип 47 ХУУ. Болеют только мужчины. Частота 1: 1 000.
Клинически выявляется:
– некоторое снижение интеллекта, проявляется агрессивностью в поведении
– высокий рост (больше
Синдром Дауна. Клиника синдрома дауна. Признаки синдрома дауна.
Самой частой из трисомий и вообще одной из самых частых наследственных болезней является трисомия 21, или синдром Дауна. Цитогенетическая природа синдрома Дауна была установлена Ж.Леженом в
Синдром Дауна встречается в среднем с частотой 1 на 700 живорожденных, но частота синдрома зависит от возраста матерей и повышается с его увеличением.
У женщин старше 45 лет частота рождения больных с синдромом Дауна достигает 4 %. Основные клинические проявления синдрома Дауна представлены в таблице.
Основные клинические проявления синдрома Дауна
Цитогенетическими причинами синдрома Дауна являются регулярная трисомия — 95 %, транслокации хромосомы 21 на другие хромосомы — 3 % и мозаицизм — 2 %. Молекулярно-генетические исследования позволили выявить критический район хромосомы 21, ответственный за основные клинические проявления синдрома Дауна, — 21q22.
Повторный риск при регулярной трисомии 21 составляет примерно 1:100 и зависит от возраста матери. При семейной транслокации показатели риска синдрома дауна варьируют от 1 до 3 %, если носителем транслокации является отец, и от 10 до 15 %, если носителем транслокации является мать.
Как уже отмечалось, при редких случаях транслокации 21q21q повторный риск составляет 100 %.
Синдром Эдвардса. Трисомия 18.
Другим примером числовой аберрации хромосом является трисомия 18 или синдром Эдвардса, описанная английским педиатром и генетиком Дж. Эдвардсом в 1960 году.
Частота синдрома Эдвардса среди новорожденных, в среднем, составляет 1:3000. Для синдрома Эдвардса характерны следующие симптомы: резкое отставание психического развития, микроцефалия, спинномозговая грыжа, врожденный порок сердца, расщепление верхней губы и неба. Продолжительность жизни больных составляет не более года.
В периоде внутриутробного развития синдрома Эдвардса может быть выявлен при проведении биохимического скрининга беременных во II-м триместре по резкому снижению в сыворотке крови уровня хорионического гонадотропина, что является косвенным признаком наличия синдрома Эдвардса у плода. В этом случае беременная женщина должна быть направлена на ультразвуковое сканирование 2-го уровня, так как при данной патологии почти в 100% наблюдений выявляются УЗИ-маркеры хромосомных синдромов.
Для подтверждения диагноза синдрома Эдвардса и дальнейшего медико-генетического прогнозирования состояния здоровья будущего потомства родителей показано пренатальное кариотипирование плода.
Трисомия 18, или синдром Эдвардса, встречается значительно реже, чем трисомия 21. Частота синдрома Эдвардса составляет примерно 1 на 5000 живорожденных, у девочек он наблюдается примерно в 3 раза чаще, чем у мальчиков.
Клинические проявления синдрома Эдвардса значительно более тяжелые, чем синдрома Дауна, обычно больные погибают на первых неделях жизни.
Фенотипические признаки синдрома Эдвардса приведены в таблице.
Основные клинические проявления синдрома Эдвардса
При цитогенетическом исследовании синдрома Эдвардса обычно обнаруживают регулярную трисомию 18. Как и при синдроме Дауна, выявляется связь между частотой трисомии 18 и возрастом матери.
В большинстве случаев дополнительная хромосома имеет материнское происхождение. Около 10 % синдрома Эдвардса обусловлены мозаицизмом или несбалансированными перестройками, чаще робертсоновскими транслокациями.
Синдром Клейнфельтера.
Довольно часто числовые аномалии касаются половых хромосом. Так присутствие дополнительной Х-хромосомы у мужчин приводит к синдрому Клейнфельтера, а отсутствие одной из X-хромосом у женщин – к синдрому Шерешевского-Тернера. Оба эти заболевания характеризуются бесплодием и различными отклонениями от нормального развития.
Синдром Клейнфельтера наблюдается только у мужчин. Бесплодие, атрофия яичек, а также олигоспермия (маленький объем эякулята) и азооспермия (отсутствие сперматозоидов в сперме) выявляемые при исследовании спермограммы, гинекомастия и нередко умственная отсталость – характерные симптомы синдрома Клейнфельтера.
Юноши с синдромом Клейнфельтера нередко отличаются от сверстников высоким ростом и несоответствием роста с размером размаха рук, который иногда превышает рост не менее чем на
Поскольку ведущим клиническим симптомом синдрома Клейнфельтера является бесплодие, наличие подобных симптомов служит основанием для исследования ка-риотипа пациента.
Кариотип больного синдромом Клейнфельтера составляет 47,ХХУ. Встречаются больные, у которых число Х-хромосом достигает 4-х и более. Частота синдрома Клейнфельтера среди мужчин равна 1:18000. Среди мальчиков с отставанием психического развития эта частота возрастает до 1:95 и среди мужчин, страдающих бесплодием, – до 1:9.
Наличие хромосомы X при синдроме Клайнфелтера независимо от числа дополнительных хромосом X определяет развитие мужского пола.
Самым частым является кариотип 47,XXY Клинические проявления синдрома Клайнфелтера усиливаются с увеличением числа хромосом X в кариотипе. Из мозаичных кариотипов самым частым является 46,XY/47,XXY. Встречаются также мозаики 46,XX/47,XXY; 46,XY/47,XXY/ 48,XXYYn 47,XXY/48,XXYY.
Основные клинические проявления синдрома Клайнфелтера при кариотипе 47,XXY
У женщин с дополнительными хромосомами X при синдроме клайнфелтера, число которых может доходить до 4, клинические проявления синдрома полисомии по хромосоме X могут либо вовсе отсутствовать, либо проявляться небольшой умственной отсталостью.
Такие женщины при синдроме клайнфелтера, как правило, фертильны, а кариотип их потомства обычно нормальный.
Мужчины с кариотипом XYY встречаются относительно часто. Клинических проявлений этот кариотип не имеет, но считают, что мужчины XYY более высокого роста, чем в среднем в популяции, и более агрессивны.
Синдром Шерешевского-Тернера.
Синдром Шерешевского-Тернера наблюдается только у женщин. Первым описал это заболевание наш соотечественник Н. А. Шерешевский (1885-1961) в 1925 году, затем в 1938 году американский эндокринолог X. Тернер. До 9-10 лет больные девочки развиваются без особенностей. Затем у них отмечается отставание в росте и легкая степень задержки психического развития. В возрасте 16-23 лет рост больных равен в среднем
Частота синдрома Шерешевского-Тернера среди женщин равна 1: 3000, а при росте взрослых женщин 130-
Кариотип женщин с синдромом Шерешевского-Тернера – 45,Х. При этом течение заболевания в значительной степени зависит от того, какая именно Х-хромосома утрачена -материнская или отцовская. При потере материнской Х-хромосомы может происходить прекращение развития зародыша и его спонтанная элиминация (удаление) уже на стадии эмбриогенеза в 1-м триместре беременности матери. Если этого не происходит, у плода развиваются тяжелые нарушения сердечнососудистой системы. В случае потери отцовской Х-хромосомы врожденные пороки, как правило, отсутствуют и умственное развитие больных девочек более сохранное, чем в первом случае. Отметим, что специальные исследования позволяют определить родительскую принадлежность Х-хромосомы. Это важно при медико-генетическом прогнозе состояния будущего ребенка и решении родителей в отношении пролонгирования беременности с плодом, у которого при пренатальном кариотипировании выявлен синдром Шерешевского-Тернера.
Моносомия у человека известна только в отношении хромосомы X. Общее название для разных типов моносомии по хромосоме X — синдром Шерешевского—Тернера (частота в популяции 1 на 1000 женщин). Цитогенетиче-ское разнообразие, объединяемое под этим эпонимом, представлено в табл. 8.8.
Женщины с синдромом Шерешевского—Тернера имеют достаточно характерный фенотип, который включает симптомы, указанные в таблице.
Цитогенетические нарушения при синдроме Шерешевского—Тернера
Синдром Шерешевского—Тернера возникает не только при полной, но и частичной моносомии по хромосоме X, когда отсутствует длинное или короткое плечо этой хромосомы. Значительный процент случаев синдрома обусловлен мозаицизмом.
Основные типы мозаичных кариотипов при синдроме Шерешевского—Тернера представлены в таблице.
У части девушек, которым клинически поставлен диагноз синдрома Шерешевского-Тернера, может наблюдаться так называемый мозаичный вариант заболевания. В этом случае у больных наряду с клетками, имеющими нормальный кариотип, наблюдаются клетки с патологическим кариотипом, то есть без одной X-хромосомы. Кариотип в этих случаях выглядит так: 46,ХХ/45,Х. Состоянием пациентки зависит от соотношения между числом клеток с нормальным и патологическим кариотипом. Это число указывается в скобках рядом с обозначением кариотипа. У некоторых женщин с мозаичным вариантом болезни Шере-шевского-Тернера наблюдается развитие вторичных половых признаков, включая гениталии. Более того, у таких женщин в отдельных случаях возможно наступление беременности традиционным способом. Некоторым из них применяют методы экстракорпорального оплодотворения. Конечно, таким беременным нужно проводить пренатальное кариотипирование.
Моносомики по аутосомам нежизнеспособны. Однако описаны, а в некоторых случаях достаточно хорошо изучены частичные моносомии или делеции и обусловленные ими хромосомные болезни.
Синдром Патау. Клиника синдрома патау. Признаки синдрома патау.
Трисомия 13, или синдром Патау, встречается с частотой 1 на 10 000 новорожденных. Клинические проявления синдрома Патау, так же как и синдрома Эдвардса, как правило, очень тяжелые и включают множественные врожденные пороки развития.
Смертность среди новорожденных с синдромом Патау в первые недели жизни очень высока.
Цитогенетически при синдроме Патау обычно выявляется регулярная трисомия 18, повторный риск для которой низкий. Изредка встречаются случаи 13-D робертсоновских транслокаций. Риск для носителей таких транслокаций повторных случаев трисомии 18 у потомства существенно ниже, чем при синдроме Дауна, и составляет менее 1 %.
Еще реже, чем синдром Патау, встречаются полные или частичные трисомии по другим аутосомам, в частности по хромосомам 8, 9, 1q, 2p, 2q, 3q, 5p и т.д. Практически все они проявляются множественными врожденными пороками развития.
Источники информации:
1. Е.Я. Гречанина. «Молекулярная медицина: реальность и персективы». Харьков, 2007. – 120 с.
2. Ф. Фогель. А. Мотульски. Генетика человека. М.:Мир, в 3-х томах,1990.
3. Ю.И.Барашнев, В.А.Бахарев, П.В.Новиков. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей». – М., «Триада-Х»,
4. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е.И, Бенникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Изд. 2. – М.: Практика, 1996.- 416с.
5. Наследственные болезни и медико-генетическое консультирование: под ред. Шаболина В.Н. – Москва, 1991. – 226 с.
6. Атлас спадкової патології. Essential Medical Genetics / M.Connor &M. Ferguson–Smith Ed., 5 th ed. – “Blackwell Science Ltd”.- 1997. – 236 p.
7. Синдром Дауна. Медико-генетическое и социально-психологический портрет». Под ред. Ю.И.Барашнева. – М.: «Триада-Х», 2007. – 280 с.
8. Синдром Дауна: діагностика, опіка, запобігання. Під ред. Л.С. Євтушок. – Луцьк: Вісник, 2003. – С.153.
9. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней/Под ред. Акад.РАМН., проф. Э.К.Айламазяна,чл.-корр. РАМН, проф. В.С.Баранова. – 2-е изд. – М.: МЕДпресс – информ, 2007. – 416 с.:ил.
10. Основы пренатальной диагностики. Под ред. Юдиной Е.В. и Медведева М.В. -1-е изд. – М.:РАВУЗДПГ, Реальное Время, 2002. – 184 с.:ил.
