Общие закономерности развития болезни

Общее учение о болезни. Этиология. Патогенез.

Роль наследственности в патологии человека.

Типические патологические процессы: воспаление, лихорадка, опухоли.

 

 

 

ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Предмет и задача патологической физиологии

Патологическая физиология – наука, которая изучает наиболее общие закономерности возникновения, хода и завершения болезни. В поле зрения патофизиолога находятся, прежде всего, функциональные сдвиги, которые возникают в разных органах и системах при наличии патологического процесса. Знания общих законов, за которыми развивается болезнь, переносит деятельность врача на научную основу, разрешает обосновано строить лечебную тактику и прогнозировать следствия. Особенность патологической физиологии состоит в том, что она изучает общее в болезни, то есть наиболее общие закономерности возникновения и развития болезни, в то время как другие науки изучают особое, специальное.

Патологическая физиология как наука решает следующие задачи:

1.     Устанавливает сущность болезни.

2.     Исследует условия и причины возникновения болезни.

3.     Устанавливает закономерности течения болезни и механизмов выздоровления, раскрывает механизмы развития болезни и отдельных его проявлений,.

4.     Определяет общие принципы профилактики и лечения болезней.

 

 

Связь патологической физиологии с другими науками

Патофизиология наиболее тесно связана с нормальной физиологией. Она широко использует открытые физиологами закономерности функционирования органов и систем в условиях здоровья, а также созданные ними исследовательские приемы. Понятно, что, не зная нормальной функции органа, невозможно познать его деятельность в условиях патологии. Вместе с тем следует помнить, что болезнь – не результат количественного нарастания отклонений от нормы, а качественно отличимое состояние с собственной, очень своеобразной динамикой. Поэтому й познания его осуществляется на принципиально других методических основах, а именно – с использованием искусственно созданных (экспериментальных) моделей. В этом и состоит наиболее существенное различие между нормальной и патологической физиологией. Чтобы глубоко понять молекулярные механизмы возникновения, хода и клинических симптомов заболеваний, нужны знания в области биологической химии. Прежде всего, это касается тех разделов патофизиологии, которые посвящены нарушениям обмена веществ. Поскольку подавляющее большинство этих нарушений и связанных с ними заболеваний имеет наследственное происхождение, то в последнее время резко выросла роль генетики как базовой дисциплины для изучения патологической физиологии.

Патологическая физиология неразрывно связана с клиникой. И клиника, и патофизиология преследуют одну и ту же конечную цель – сохранить и восстановить здоровье. В них общий предмет изучения – болезнь, зато разные подходы к решению одной и той же проблемы. Каждое заболевание имеет характерные клинические симптомы, которые у конкретного больного проявляются в определенных комбинациях и с неодинаковой интенсивностью. Непосредственная задача клинициста – на основании их анализа установить диагноз и назначить лечение. Патологическая физиология, наоборот, абстрагируется от отдельных проявлений болезни. Она старается вникнуть в ее глубинную суть, обнаружить ее фундаментальные механизмы, постичь внутреннюю природу патологического процесса, который лежит в ее основе, сформулировать общие законы, на которые могла бы опереться практическая медицина.

Взаимоотношения между клиническими науками и патологической физиологией легко понять из следующего примера. Такие болезни, как аппендицит (воспаления червеобразного отростка), гепатит (воспаления паренхимы печени), коньюктивит (воспаления слизистой глаза), дерматит (воспаления кожи), изучаются разными клиниками (хирургической, терапевтической, офтальмологической, дерматологической) и характеризуются специфическими симптомами, которые разрешают диагностировать их, то есть распознать среди других болезней. Несмотря на клинические отличия, все они имеют общую общепатологическую основу – воспаления, а воспаления как типичный патологический процесс изучают патофизиологи. Экспериментальный исследовательский прием, который есть в их распоряжении, дает больше возможностей для выяснения патогенетичних механизмов, чем клинико-физиологические наблюдения над больными, сфера применения которых ограниченная принципом “не повреди” и запретом опытов на людях.

Патологическая физиология служит научной основой медицины (философией медицины) устанавливает етиологию и патогенез болезней и на этой основе определяет главные направления их предупреждения и лечения.

 

 

Методы патологической физиологии

Для изучения болезни патологическая физиология использует следующие методы:

·        клинический

·        экспериментальный метод

·        метод клинической эпидемиологии

·        метод доказательной медицины

Главный метод патологической физиологии – эксперимент. Под этим словом понимают искусственное воспроизведение (моделирования) патологических процессов. Экспериментальный метод предусматривает изучения болезни на лабораторных животных, которые являются объектом моделирования болезней человека. Еще короче сказал Клод Бернар: “Эксперимент – это спровоцированное наблюдение”. Творцом экспериментального метода в физиологии считается Вильям Гарвей (1578-1657), который сделал наиболее фундаментальное открытие в физиологической науке – открытия кровообращения.

Чтобы осуществить его, Гарвею уже недостаточно было анатомических наблюдений на трупах. Лишь дополнив их экспериментами на людях и собаках, он пришел к эпохальному заключению, что кровь, которая отходит от сердца к тканям по артериям, возвращается назад по венам. Из того времени эксперимент вошел в практику научных лабораторий. Суть патофизиологического эксперимента состоит в том, что болезни и патологические процессы, которые возникают естественным путем и становятся предметом клинических наблюдений, моделируются на животных с целью их углубленного изучения. Можно воссоздать, например, травматический шок, опухоль, ожирения, гипертиреоз, гломерулонефрит. Теоретической предпосылкой для создания на животных моделей заболеваний человека служит объективная общность в жизнедеятельности живых организмов. Тем не менее существуют и объективные отличия. Поэтому создаваемые модели могут иметь разную ступень соответствия естественным заболеваниям. В одних случаях экспериментальные модели почти полностью отвечают своим прототипам, в других случаях такого совершенства достичь не удается, и созданная модель приближается к ним лишь за ведущими характеристиками. Вообще, создать тождественную модель человеческой болезни невозможно. Но в этом и нет необходимости. Наиболее пригодными оказались те виды моделирования, когда воссоздаются отдельные, условно изолированные элементы болезни. Поэтому модель всегда воображается как сознательное упрощение действительности.

Хотя эксперимент на животных не воссоздает полную картину соответствующей болезни у человека, он дает возможность наблюдать и изучать болезнь от самого начала к его завершению, которое невозможно в клинике. В эксперименте можно контролировать условия окружающей среды, которые влияют на течение болезни. Экспериментальные исследования дают объективный материал для научных теорий как фундаментальной основы доказательной медицины

С помощью экспериментального метода добыто абсолютное большинство научных фактов в нормальной и патологической физиологии. Можно привести некоторые примеры: доказанная трофическая функция нервной системы (Ф.Мажанди, 1824), открытая гликогенсинтезирующая функция печени (К.Бернар, 1848), полученный сахарный диабет после удаления поджелудочной железы у собак (Й.Меринг и О.Минковський, 1889), доказанная роль вирусов в возникновении опухолей (Ф.Раус, 1911), созданная холестериновая модель атеросклероза (М.М.Аничков и С.С.Халатов, 1912), выясненная медиаторная роль ацетилхолина (О.Льве, 1921).

О значении экспериментального метода И.П. Павлов сказал: “Только пройдя через огонь эксперимента медицина станет такой, какой должна быть, то есть сознательной, а потому всегда и довольно целеустремленно действующей”.

Эксперименты делятся на острые и хронические. Острые эксперименты предназначены для одноразового получения научной информации и ограниченные во времени. Они осуществляются в условиях грубого вмешательства в жизнедеятельность подопытного животного и нередко заканчиваются его гибелью. Экспериментальным моделям, созданным в этих опытах, присущий условность и упрощенность. Несмотря на это, в острых опытах полученная богатейшая информация при изучении таких процессов, как анафилактический шок, воспаления, кровопотеря, асфиксия.

Хронические эксперименты отмечаются большими возможностями познания. Они требуют продолжительной специальной подготовки подопытного животного, зато воспроизведенные в них патологические процессы более близкие к естественным. Типичными примерами могут служить опыты на животных с наложенными фистулами пищеварительного тракта, перепривитыми опухолями, экспериментальными неврозами, вживленими электродами. Непревзойденным мастером хронического эксперимента был И.П.Павлов (1849-1936).

Для решения конкретных задач патологической физиологии создано много методик. Наибольшего распространения приобрели методики удаления, раздражения, перерезание, введения веществ, изолированных органов и тканевих культур.

Эксперимент – не самоцель для исследователя. Его результаты должны стать теоретической базой для новых исследований или найти применение в клинической медицине. Тем не менее, переносить их в клинику следует с осторожностью, помня о том, что человек как биологическое и социальное существо стоит на эволюционной лестнице выше от животного царства и имеет ряд особенностей, присущий только ей.

Важная роль в патофизиологических исследованиях отводится сравнительно-эволюционному методу. Патологические процессы, которые развиваются у человека, например воспаления, горячка, шок, голодания, прошли длинный путь формирования и осложнения. Вместе с тем усовершенствовались механизмы компенсации и приспособления живых организмов к непостоянной окружающей среде. Сравнительный анализ патологических процессов у животных, которые стоят на разных уровнях эволюционного развития, разрешает полнее понять закономерности их хода и проявлений у человека. Этим методом широко пользовался И.И.Мечников.

Клинический метод предусматривает изучения болезни непосредственно в кровати больного человека. Патологическая физиология всегда использовала этот метод для решения поставленных перед ею задач. Современные достижения науки делают возможным исследования большого количества функциональных, биохимических, иммунологических и других показателей в больного человека. В связи с этим сегодня довольно быстро развивается одно из направлений патологической физиологии – клиническая патофизиология. Клиническая патофизиология является самой вершиной сравнительной патологии, так как это патология человека. Клиническая патофизиология становится самым актуальным разделом патофизиологии в наши дни, имея свою основную задачу – изучения наиболее общих вопросов етиологии и патогенеза болезней человека. Патофизиологический подход к решению разных задач клинической медицины все больше и больше внедряется в разные области практической медицины. Сегодня тяжело вообразить себе, например, работу квалифицированного врача кардиологического отделения без фазового анализа сердечной деятельности, электрокардиографии, ехокардиографии. Ничто не может происходить без знаний и учетов патофизиологии кровообращения. Патофизиологические критерии лежат в основе современных определений и классификаций недостаточности кровообращения и дыхания. На основе изучения болезней возле кровати больного были полученные новые данные о фундаментальных механизмах развития онкологических, аллергических, гематологических и многих других заболеваний человека.

 

Патологическая физиология как дисциплина состоит из таких частей:

1.     Общая патология

2.     Патофизиология органов и систем

Общая патология объединяет разделы: нозология, патогенное действие факторов внешней среды, роль внутренних факторов в патологии, типичные патологические процессы, типичные нарушения обмена веществ.

Патофизиология органов и систем изучает общие закономерности развития патологических процесов отдельных функциональных системах, а также етиологию и патогенез наиболее распространенных нозологических форм.

 

Общее учение о болезни

Здоровья и болезнь – две формы жизни. Состояние здоровья и состояние болезни могут многократно переходить один в одного, причем в одних случаях этот переход очевидный, а в других – скрытий, и его можно обнаружить лишь путем всестороннего и глубокого обследования организма. Поэтому важно сформулировать общие критерии, которые бы дифференциованно характеризовали оба этих состояния и разрешали отличать больной организм от здорового. Учения о жизнедеятельности больного организма, о возникновении, хода и завершении болезни называется общей нозологией (от греческого nosos – болезнь). Это учение ведет начало из незапамятных времен и до сих пор остается важнейшим в общей патологии.

Норма и здоровье

Чтобы вникнуть в суть болезни, целесообразно сначала определиться с такими понятиями, как норма и здоровья. Относительно их содержания не существует единой точки зрения. Норма – сильное общее понятие, оно касается всех процессов и явлений органического и неорганического мира. Сроком “здоровья” характеризуются только живые существа. Это наиболее общая качественная оценка живого организма в конкретный период его существования. Сроки “норма” и “здоровье” близкие за сутью, но не тождественные. Можно быть здоровым за абсолютным большинством общепринятых показателей и все же таки заметно отличаться за некоторыми из них (например, за ростом, манерой поведения, продолжительностью сна, режимом работы и отдыха). И наоборот, больной организм может не иметь явных отклонений от общепринятой нормы, а иногда (например, за умственными способностями) стоять выше от большинства людей. Все это свидетельствует об относительности понятий “норма” и “здоровье” и условность наших функциональных и морфологических подходов к оценке состояния конкретного лица. Врачи часто употребляют такие понятия, как нормальная температура, нормальная электрокардиограмма, нормальное кровяное давление, нормальная концентрация сахара в крови. Здесь имеются в виду среднестатистические показатели нормы или граници физиологических колебаний, определенные на основании обследования многих, иногда десятков тысяч людей. Эту статистическую норму принимают за эталон для сравнения. Если параметры конкретного человека совпадают с среднестатистическими или не выходят за пределы физиологического диапазона, то такого человека считают здоровым. Следует помнить, что самое понятия нормы непостоянное. Например, у людей, которые проживают на уровне моря, содержимое гемоглобина в крови не превышает 160 г/л. У лиц, которые постоянно проживают на высоте 4-5 км, содержимое гемоглобина возрастает до 210 г/л. Это увеличения нельзя рассматривать как отклонение от нормы, поскольку оно обеспечивает адаптацию высокогорных жителей к кислородному голоданию. Итак, норма – не застывшее понятие, оно изменяется в зависимости от условий внешней среды.

Еще сложнее коротко сформулировать определение здоровья. Норма, конечно, отбивает оптимальный уровень жизнедеятельности человека, но через свою изменчивость не всегда может быть взятой за основу для такого фундаментального обобщения. Среди многочисленных определений здоровья заслуживают внимания те, которые базируются на практически важных показателях жизнедеятельности организма. К ним пренадлежат количественные характеристики функции важнейших органов и систем, трудоспособность, поведение, расположение духа.

Всемирная организация здравоохранения определила здоровье так (1946): “Здоровье – это состояние полного физического, психического и социального благополучия, а не только отсутствие болезней или физических недостатков”. Здоровым можно считать организм, который обеспечивает постоянность внутренней среды (гомеостаз) за счет физиологической регуляции функций, которая сложилась во время эволюционного развития и в процессе взаимодействия с окружающей средой. Такой организм отвечает на внешние влияния целесообразными и адекватными реакциями, присущими большинству особин данной группы или популяции.

Болезнь – это нарушения жизнедеятельности организма под влиянием факторов внутренней и внешней среды, которое характеризуется ограничением приспособляемости с одновременной мобилизацией компенсаторно-приспособительних механизмов.

Каждая болезнь, независимо от того, чем она вызванная, начинается из повреждение. Как правило, сначала повреждается часть тела, а позднее этот процесс распространяется на весь организм. Суть повреждения состоит в том, что под влиянием болезнетворного агента наступают нарушения обменных процессов и разнообразных функций клеток, тканей и органов, которые могут завершиться дистрофическими и некротичними изменениями. Например, много химических веществ тормозит активность ферментов, ионизирующие лучи изменяют строение ДНК, вирус полиомиелита разрушает нейроны передних рогов спинного мозга, высокая температура вызывает воспаления и некроз. Следствия отрицательного влияния болезнетворных факторов И.П.Павлов назвал собственно патологическим, или поломом. Явления полома носят разрушительный характер. Они снижают приспособительную способность организма и ограничивают его адаптацию в окружающей среде, в частности в обществе – или через низкую общую трудоспособность, или за невозможностью выполнения работы по специальности.

Параллельно с этим в организме возникают реакции противоположного содержания, направленные на устранение причины полома и сохранение гомеостаза.У больного с пневмонией в ответ на повреждающуе действие пневмококков повышается температура тела, увеличивается количество лейкоцитов, усиливается синтез антител. Эти компенсаторно-приспособительние реакции были названы И.П.Павловим физиологическим мероприятием против болезни. Они оказывают содействие выживанию и восстановлению здоровья организма в условиях действия чрезвычайных, патогенных факторов. Итак, болезнь следует рассматривать как обязательное, неразрывное единство двух начал – разрушительного и защитного. Для медика очень важно распознать их в едином болезненном процессе, чтобы предотвратить распространению полома и стимулировать компенсаторно-приспособительные  механизмы. К сожалению, лечебные средники, которые являются в нашем распоряжении, временами не только ограничивают процессы полома, но и вместе с тем удручают механизмы компенсации.

В данное время начисляется около тысячи болезней. Но количество их меняется с течением времени. Некоторые болезни исчезают, другие появляются. Например, лучевая болезнь не существовала пока не использовались рентгеновские лучи.

В основу классификации болезней взятые такие критерии:

·        Етиологическая классификация основана на наличии общей причины для группы заболеваний. Например, болезни инфекционные и неинфекционные. За этим же принципом можно сгруппировать болезни, причиной которых есть интоксикация (пищевая, профессиональная), генные и хромосомные мутации (наследственные болезни) и прочие.

·        Топографо-анатомическая классификация складывается по органному принципу: болезни сердца, почек, нервной системы и тому подобное. Она удобная практически. Кроме того, она отвечает современной специализации врачебной помощи. Она объединяется с классификацией за функциональными системами: болезни системы крови, системы пищеварения, опорнодвигательного аппарата и т.п.

·        Классификация болезней по возрасту и полу. Различают детские болезни, болезни старческого возраста, болезни женских половых органов.

·        Экологическая классификация болезней выходит из условий существования человека – температуры воздуха, атмосферного давления, солнечного освещения.

·        Классификация за наличием общего патогенеза: аллергический, воспалительные болезни, опухоли, шок, гипоксия.

Каждая болезнь – страдания всего организма независимо от распространения повреждения органов и тканей. В то же время существует определенная локализация и ограниченность патологических изменений, которые присущие большинству заболеваний.

Патологический процесс – это объединения местных и общих реакций, которые возникают в организме в ответ на повреждающее действие хвороботворного агента.  Развитие патологического процесса зависит как от етиологического фактора, так и от реактивних свойств организма. Это объединения процессов разрушения (повреждения) и защитных компенсаторных реакций, которые возникают на разных уровнях организма под действием патогенного фактора. Патологический процесс может развиваться на молекулярном, клеточном, тканевом, органном и системном уровнях. Если патологический процесс охватывает организм в целом, то есть поднимает его жизнедеятельность, то он превращается в болезнь. Поэтому патологический процесс – это не обезательно болезнь, но не может быть болезни без патологического процесса.

Патологические процессы могут быть типичными, они протекают одинаково при разных патогенных влияниях, в разных органах и в разных организмах. Примерами таких процессов могут быть воспаления, гарячка, опухолевый рост, местные расстройства кровообращения, гипоксия.

Патологическое состояние – это патологический процесс, который развивается более медленно. При этом нарушения остаются неизменными на протяжении продолжительного времени (года, десятилетия). В широком понимании патологическое состояние – это совокупность патологических изменений в организме которые возникают вследствие развития патологического процесса. В узком понимании слова – это стойкое отклонение от нормы, которое имеет отрицательное биологическое значение для организма (рубец, потеря зубов). Патологическое состояние часто есть следствием патологического процесса. Так, воспаления роговици может завершиться образованием бельма, которое сохраняется на всю жизнь. Возможный и обратный переход патологического состояния в патологический процесс. Например, на месте послеожогового рубца под влиянием канцирогенних факторов может образоваться опухоль.

Патологическая реакция – это неадекватный и биологически нецелесообразный ответ организма или его систем на действие обычных или необыкновенных раздражителей.  Патологическая реакция всегда есть разрушительным элементом патологического процесса.

 

 

Стадии развития болезни

В течении болезни выделяют четыре стадии, или периоды – латентный, продромальний, период распада и период завершения. Эта стадийность хорошо заметная в случаях острых инфекционных заболеваний. Значительно сложнее уловить ее при хронических недугах, которые часто протекают безсимптомно, а периоды угасания процесса чередуются со вспышками обострения. Другие болезни (сердечно-сосудистые, эндокринные, опухоли) протекают за другими закономерностями. Поэтому выделяют три стадии развития болезни: начало, стадию собственной болезни, завершения болезни. Возможные следующие следствия болезней: выздоровления (полное и неполное), рецидив, ремиссия, осложнения, переход в хроническую форму, смерть.

Латентный период называют еще скрытым, или инкубационным, когда речь идет об инфекционной патологии. Он длится от начала действия патогенного фактора к появлению первых болезненных симптомов. В этот период происходит мобилизация компенсаторно-приспособительных механизмов, направленных на устранение или ограничение действия патогенного фактора. Продолжительность латентного периода колеблется очень широко и зависит, прежде всего, от характера повреждающего агента. При отравлении цианидом он измеряется секундами, при заражении проказой – годами. С точки зрения профилактики и лечения важно знать продолжительность инкубационного периода инфекционных заболеваний. Для скарлатины он равняется 2-6 дней, дифтерии – 2-7дней, брюшного тифа – 12-16 дней, бешенства – до 1,5 года. Продолжительность латентного периода зависит также от реакции организма на повреждение. Она может изменяться под влиянием некоторых внешних факторов, например питания или ионизирующей радиации. Латентный период не следует отождествлять с латентной формой болезни, которая иногда вообще может протекать безсимптомно, без клинической манифестации, и ее находят случайно или когда уже наступили глубокие изменения в организме.

Продромальний период определяется временами от появления первых симптомов к развитию полной клинической картины болезни. Этот период характеризуется нечеткими признаками. При инфекционных болезнях чаще всего возникает незначительное повышение температуры, головная боль, общая слабость, снижения аппетита, хотя некоторые болезни (высыпной тиф, крупозная пневмония) начинаются более бурно – из простуды, горячки, рвоты. В отдельных случаях могут проявляться более или менее специфические признаки болезни, как вот мелкие беловатые пятна на слизистой рта в больных на корь – еще к появлению в них типичной сыпи.

Период разжигания болезни характеризуется наличием присущий ей симптомов. В больных на сахарный диабет это гипергликемия, глюкозурия, полиурия, в больных на диффузный токсичный зоб – повышение обмена веществ, тахикардия, артериальная гипертензия, в больных на вирусный гепатит – желтушный цвет кожи, слизистых и склер.

Желтушный цвет кожи, слизистых и склер в больного на вирусный гепатит (период разжигания болезни)

 

Иногда болезнь протекает легко. Тогда симптоматика ее проявляется не полностью (стертая форма) или весь процесс заканчивается довольно быстро (абортивная форма).

Завершения болезни может быть разным – полное и неполное выздоровления, рецидив, осложнения, переход в хроническую форму, смерть.

Болезнь заканчивается полным выздоровлением, когда приспособительние механизмы способные компенсировать повреждение, причиненное организму патогенным фактором. Механизмы выздоровления включаются сразу же, как только начинается болезнь, и продолжают функционировать к ее окончанию. В том случае, когда явления полома ищезают бесследно и организм полностью возвращает утраченную способность к адаптации в окружающей среде, выздоровления можно считать полным. Это не означает, что в организме не должно остаться ни единых изменений, которые напоминали бы о перенесенной болезни. Известно, что те, кто виздоровел после кори, скарлатины, коклюша, дифтерии и других инфекционных болезней, надолго, иногда на всю жизнь приобретают стойкость (иммунитет) против соответствующих возбудителей. И наоборот, лица, которые переболели на пневмонию или рожу, становятся предрасположенными к повторным заболеваниям.

Неполное выздоровление характеризуется наличием стойких анатомических и функциональных дефектов, которые сформировались во время болезни и сохранились после ее окончания (шварты между внутренними органами после перенесенного перитонита, ограничения подвижности сустава после артрита, нарушения двигательной функции вследствие кровоизлияния в мозг). В многих случаях люди с значительными остаточными явлениями чувствуют себя практически здоровыми, что указывает на относительность наших представлений о полноте и характере виздоровлення.

Рецидив – это повторная вспышка болезни после некоторого периода ее отсутствия (притворного выздоровления). Чаще всего рецидивируют инфекционные болезни (преимущественно тиф, дизентерия, рожа), если в организме сохраняются костер инфекции.

Под осложнением понимают присоединение к болезни таких патологических изменений, которые прямо не связаны с причинным фактором. Например, в лежачих больных с возбужденным кровообращением легко появляются пролежни, в то время как для здоровых людей такое незначительное давление на поверхностные ткани совсем не вредный.

Если болезнь после периода ярких клинических проявлений набрала затяжного, дряблого характера с продолжительными ремисиями, то говорят, что она перешла в хроническую форму. Хронизация патологических процессов очень характерная для старческого возраста.

Ремиссия – это временное улучшение состояния больного, которое проявляется замедлением или приостановлением прогрессирования болезни, частичным обратным развитием или исчезновением клинических проявлений патологического процесса.

 

 

Понятия о терминальных состояниях

Смерть – это необратная остановка жизнедеятельности организма, который с момента смерти превращается в мертвое тело. За причинами смерть делится на естественную (физиологическую), насильственную и смерть от болезней. Естественной смертью заканчивается жизнь людей пожылого возраста вследствие закономерного изнашивания организма. Насильственная смерть наступает вследствие убийств, самоубийств, травм, несчастных случаев. Смерть от болезней возникает тогда, когда патологические изменения, вызванные чрезвычайным раздражителем, настолько глубокие, что становятся несовместимыми с жизнью. Как правило, смерть от болезни приходит медленно, ей передует постепенное угасание жизненных функций. Но бывает и быстрая, неожиданная смерть, которая наступает будто среди полного благополучия. Ее называют внезапной, или наглой. Она осуществляется смертельными осложнениями – массивным кровотечением, инфарктом миокарда, кровоизлияниями в головной мозг.

Процесс умирания не мгновенный, он состоит из нескольких этапов: преагония, агония, клиническая и биологическая смерть. Эти этапы называют терминальными состояниями.

Преагония длится от нескольких часов до нескольких суток. В больного затьмевается сознание, появляются одышка и тахикардия, может снижаться кровяное давление.

Следующий этап – агония (от греческого agon – борьба) характеризуется глубоким угнетением жизненно важных функций. Теряется сознание, угасают рефлексы, резко слабнет деятельность сердца и аппарата дыхания, появляются такие признаки, как аритмия, судороги, паралич сфинктеров, отек легких. Снижается температура тела.

Для клинической смерти характерная полное отсутствие пульса и дыхания, но обмен веществ, пусть на минимальном уровне, еще сохраняется, поэтому на этом этапе возможное оживление организма (реанимация).

Умирания представляет собой распад целостности организма. При этом сначала разрушаются те системы, которые объединяют организм в единое целое. Это прежде всего нервная система. В то же время низшие равные регуляции в какой-то мере сохраняются. В нервной системе есть определенная очередность умирания разных ее отделов. Наиболее чувствительная к гипоксии кора головного мозга. При асфиксии или при острой кровопотере сначала  наблюдается активация нейронов. При этом возникает продолжительное возбуждение, почащення дыхания и пульса, повышение артериального давления. Потом наступает торможение  в коре, которая имеет приспособительное значения, так как на некоторое время может сохранить клетки от гибели. При дальнейшем умирании процесс возбуждения, а потом торможение и истощение опускается ниже на стволовую часть головного мозга и на ретикулярную формацию. Эти отделы мозга более стойкие к кислородному голоданию. Центры продолговатого мозга, например, могут переносить анемизацию на протяжении 40 минут.

В такой же последовоности происходят изменения и в других органах и системах. При смертельной кровопотере, например, на протяжении первой минуты дыхания резко углубляется и учащается. Потом поднимается его ритм, вдохи становятся то очень глубокими, то поверхностными. После этого дыхания ослабляется или даже приостанавливается. Это терминальная пауза, которая длится 30-60 с. Потом дыхание временно восстанавливается, становится редким, сначала глубоким, а потом поверхностным. Вместе с дыхательным центром активируется сосудесто двигательный. Тонус сосудов повышается, сокращения сердца усиливается, но потом прекращаются и тонус сосудов снижается.

Не все органы отмирают одновременно. Сердце, легкие, почки, печень живут дольше, поэтому эти органы, взятые от трупа, используют для трансплантации.

Реанимационные меры нацелены, в первую очередь, на восстановление дыхания и деятельности сердца. Они включают искусственную вентиляцию легких, массаж сердца и дефибриляцию сердца.

Метод дефибриляции состоит в пропуске через сердце кратковременного высоковольтного электрического тока, который осуществляет одновременную деполяризацию всех сердечных волокон и прекращает хаотичное возбуждение их.

Для проведения электрической деполяризации необходимое специальное оснащение.

Один из современных дефибриляторов

 

Эффективность реанимационных мероприятий неоднократно подтвержденная в случаях острой кровопотери, шока, утопления, електротравми. Время от начала клинической смерти, на протяжении которого возможное и целесообразное оживления, ограниченное продолжительностью жизни нейронов коры больших полушарий в условиях гипоксии (5-6 мин). В более поздний сроки развиваются психические нарушения, которые делают реанимацию не оправданной.

Реанимационные мероприятия и интенсивная терапия могут сопровождаться осложнениями, которые известные под названием постреанимационных розстройств, или постреанимационной патологии. Различают травматические и нетравматические осложнения реанимации. Травматические осложнения возникают в связи с манипуляциями на органах (прямой и косвенный массаж сердца, катетеризация вен, искусственная вентиляция легких, интубация трахеи, трахеотомия). При массаже сердца бывают переломы костей грудной клетки, пораження стенок сердца, коронарных артерий, больших сосудистых стволов. Катетеризация вен может усложниться гематомой, тромбозом, тромбоемболией. При искусственной вентиляции легких возможная барометрическая травма альвеол, при интубации трахеи – травматические повреждения надгортанника, голосовых связок, щитовидного хряща, слизистой оболочки трахеи и бронхов. К травматическим осложнениям относят осложнения трансфузийной терапии – острое расширение сердца, воздушную эмболию, посттрансфузионний шок, синдром массивных трансфузий. Возможное развитие постгипоксической енцефалопатии, сердечно-легочной и почечно-печеночной недостаточности. Иногда постреанимационные осложнения становятся причиной смерти.

Биологическая смерть – это этап необратных розстройств жизнедеятельности организма. После наступления биологической смерти появляются характерные постсмертние изменения – охлаждения трупа, трупное окаченения, трупное высыхание, перераспределение крови, трупные пятна, трупное розложение.   

Охлаждения развивается в связи с тем, что в теле прекращается продукция тепла и его температура выравнивается с температурой окружающей среды. Если в больного перед смертью была высокая температура или в агональному периоде имели место корчи, труп охлаждается медленнее. В случае смерти от столбняка или отравление стрихнином температура тела в ближайший после смерти время может повышаться.

Трупное окаченение проявляется уплотнением скелетных мышц. Оно обясняется накоплением в мышцах молочной кислоты. Сначала застывают мышци лица, потом шеи, туловища, конечностей. Через 2-5 ч трупное окаченение охватывает все мышци. Сохраняется оно 2-3 суток и исчезает в той самой последовательности, что и возникает. При насильственном устранении трупного окаченения оно больше не появляется.

Трупное высыхание есть следствием выпарывания влаги из поверхности тела. С высыханием связанное помутнение роговиц и появление на них сухих буроватых пятен. Слизистые оболочки становятся сухими, плотными, бурого цвета. На коже появляются пергаментные пятна.

Перераспределение крови в труппе характеризуется полнокровием вен и запустением артерий. Кровь стекает в нижележащие участки тела и скопляется в них.

Через 3-6 ч после смерти появляются трупные гипостази – темнофиолетовые пятна, которые при нажиме бледнеют (трупные пятна). Трупные гипостази отсутствуют в тех участках, которые поддаются давлению (крестце, ягодици, лопатки). Когда наступает посмертный гемолиз эритроцитов, трупные пятна просачиваются окрашенной гемоглобином плазмой крови. Возникают поздние трупные пятна, или трупная имбибиция. Эти пятна имеют красно-розовою окраску и не ищезают при нажиме.

Трупное розложение связанное с процессами аутолиза и гниения. Посмертный аутолиз более рано наступает в поджелудочной железе, печени, желудке. К аутолизу быстро присоединяются процессы гниения в связи с размножением бактерий в кишечнике и заселением ними тканей. Газы, которые получаются при гниении, раздувают кишечник и проникают у ткани и органы. Развивается трупная эмфизема.

 

Этиология

Этиология (от греческого aitia – причина) – это учения о причинах и условиях возникновения болезни. Из позиций детерминизма, каждая болезнь имеет свою причину. Это тот фактор внешней или внутренней среды, без которого невозможное развитие именно данного заболевания. Причина обязательная и всегда материальная. Она проявляет себя во взаимодействии с организмом и предоставляет специфичность вызванной ею болезни. Например, туберкулез вызывется палочкой Кока, гипотермия – низкой температурой внешней среды, лучевая болезнь – ионизирующей радиацией, цинга – дефицитом витамина С. В одних случаях связь между причиной и следствием очевидный, в других – скрытый, но не подлежит возражению, которое только эти и никакие другие факторы способные причинить пересчитанные выше болезни.

Со временем выяснилось, что наличие причины – это еще не наличие болезни. Никаких болезненных изменений не наблюдается, например, у бациллоносителей или иммунизированных лиц. Зато болезни легко возникают в изможденных больных, лиц старческого возраста, детей, а также у людей с неблагоприятными условиями быта и работы. Итак, для того, чтобы причина себя проявила, необходимые соответствующие условия.

Под условиями понимают факторы, которые сами по себе не способные вызвать данную болезнь, но влияют на ее начало, ход и окончания. В отличие от причины, они не обязательные для возникновения болезни и не определяют ее характерных признаков. Другими словами, когда на организм действует причина, то болезнь может возникнуть и при наличии, и при отсутствии некоторых условий. Известно, что чаще всего причиной воспаления легких выступает пневмококк. Как правило, болезнь начинается на фоне простуды, которая снижает сопротивляемость к этому возбудителю, но если пневмококк весьма вирулентный, он может спричинити воспаления и без предыдущей простуды.

Условия делятся на благоприятные, т.е такие, что делают организм предрасположенным к заболеванию, и неблагоприятные, которые предотвращают его развитию. И те, и вторые могут быть внутренними и внешними. К внутренним благоприятным условиям относят наследственную склонность к определенной болезни, обусловленную особенностями генотипа, патологическую конституцию, которая проявляется диатезами, детский или старческий возраст, иногда – пол. Из внешних содействующих условий наибольшее значение имеют голодание или нерациональное питание, физическая нагрузка, продолжительный эмоциональный стресс, перенесенные прежде болезни, холод, отравления, ионизирующее облучение. Наоборот, препятствуют развитию болезни такие внутренние условия, как видовой и урожденный иммунитет. Человек не болеет на чуму собак и кошек, дети до одного года не восприимчивые к кори и скарлатине, лица с серповидноклеточной анемией резистентные к малярийному плазмодию. К внешним условиям, которые предотвращают заболеваниям, пренадлежыт полноценное питание, правильная организация работы и отдыха, занятия физкультурой, хорошый уход за больными, детьми и людьми пожылого возраста.    

Все пересчитанные факторы, которые были названы условиями, реализуют себя во взаимодействии с организмом, влияя на его реактивность. Этим сроком обозначают фундаментальную способность живого отвечать на изменения внешней среды целесообразными реакциями. Повышением или снижением реактивности, а значит и резистентности (сопротивляемости) организма к конкретному патогенному фактору обясняется содействующая или предупредительная роль условий в возникновении болезни.

Среди современных медиков широкого распространения приобрело понятие“факторы риска”. Ним обозначают внутренние и внешние условия, которые увеличивают достоверность появления болезни. Факторами риска инфаркта миокарда считаются артериальная гипертензия, ожирения, сахарный диабет, гипокинезия, курения. К факторам риска атеросклероза пренадлежат стресс, ожирения, наследственная гиперлипидемия, сахарный диабет.

Поскольку человек – существо социальное, то действие патогенных факторов, как правило, опосредствованное через социальные факторы, которые выполняют роль условия. Хорошо известные такие формы социального опосредствования, как внутрибольничные эпидемии, массовый травматизм во время войн, отравления на производстве, побочное действие лекарства. Влияние физических факторов (температуры, вибрации, ускорений) также имеет социальное опосредствование – через жилье, одежду, рабочее место, индивидуальные средства защиты. Социальную обусловленность имеют болезни, связанные с нарушением питания – голодания, алиментарная дистрофия, квашиоркор, авітамінози. Некоторые патогенные за природой факторы вошли в жизнь общества благодаря научно-техническому прогрессу – электрический ток, ионизирующая радиация, ультразвук, наркотики, аллергены, взрывные и боевые ядовитые вещества. В связи с социальной организацией жизни человека у нее появились болезни, не присущие животному царству – инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, язвенная болезнь желудка, бронхиальная астма. Связь между социальным окружением и некоторыми болезнями настолько тесный, что это дало основание назвать их социальными. Типичный пример такой болезни – туберкулез.

Патогенные (болезнетворные, чрезвычайные) факторы делятся на внутренние (эндогенные) и внешние (экзогенные). Среди внутренних факторов наибольшее значение имеют патологическая наследственность и патологическая конституция. Внешние факторы в свою очередь делятся на несколько групп: механические – удар, укол, сжатия; физические – электрический ток, ультрафиолетовые и ионизирующие лучи, тепло и холод, низкое и высокое атмосферное давление, ультразвук, вибрация, ускорения, невесомость; химические – луга, кислоты, гемолитичные, гепатотропные и нейротропные яды, блокираторы ферментов; биологические – вирусы, микробы, простейшие, насекомые и прочии живые существа и продукты их жизнедеятельности.

 

 

Патогенез

Патогенез (от греческого pathos – страдания, genesis – происхождения) – учения о механизмах развития и завершения болезни. Оно имеет не только общепатологический, но и философский аспекты. К важнейшим проблемам этого учения пренадлежат такие: роль повреждения в развития болезни, причинно-наследственный характер связей между отдельными звенами патогенеза, единство структуры и функции, соотношения между общим и местным, специфическое и неспецифичное в патогенезе.

Толчком, который запускает все дальнейшие механизмы формирования болезни, выступает повреждения. В зависимости от природы, силы и продолжительности действия етиологического фактора, оно может проявиться на разных уровнях – биохимическом, клеточном и органном. В последнее время особое внимание привлекают молекулярные механизмы болезни. Доказано, что первичный эффект ионизирующих лучей состоит в ионизации крупномолекулярних соединений и молекул воды с образованием химически активных веществ (так называемых свободных радикалов), которые в свою очередь повреждают мембраны, ферменты и ядро клетки. Аллерген после взаимодействия с антителом запускает каскад биохимических реакций, вследствие чего в организме накопляются биологически активные вещества – гистамин, серотонин и прочие. Повреждающее действие химических веществ часто связанное с торможением активности ферментов.

Повреждения может быть вызвано кратковременным действием патогенного фактора или поддерживаться ним постоянно на протяжении всей болезни. Патогенетические механизмы включаются в один и тот же момент, когда организм испытал его действие, поэтому часто бывает невозможно провести границу, которая бы отделяла етиологию от патогенеза.

После того, как возникло повреждения, начинается ряд событий, которые идут одна за одной и составляют единый патогенетичний цепь. Каждое звено этой цепи находится в причинно-наследственных связях с предыдущим и следующим этапами патогенеза и имеет собственные механизмы развития. Не все звена патогенеза равноценные. С точки зрения практики важно выделить среди них ту, от которой более всего зависит, как будет формироваться болезнь. Это звено называют ведущим. Например, в патогенезе инфаркта миокарда ведущим звеном есть нарушения венечного кровообращения, в патогенезе микседемы – уменьшения синтеза гормонов щитовидной железой. Влияя на главное звено, можно оборвать патогенетичний цепь и остановить прогрессирование болезни.

Звена патогенетичной цепи так связанные между собою, что каждая из них, будучи следствием предыдущей, становится причиной следующей. Но нередко эта следующая не только предопределяет новые нарушения, но и усиливает предыдущие. Так замыкается круг, который в патологии получил название порочного, или ошибочного. Рассмотрим такой пример. Сердечная недостаточность характеризуется отеками, которые возникают вследствие замедления кровотока и повышения венозного давления. Выход жидкости у ткани приводит к уменьшению объема циркулирующей крови. Гиповолемия воспринимается баро- и осморецепторами как общее уменьшение воды в организме. В результате увеличивается синтез альдостерона и антидиуретичного гормона и задерживается дополнительное количество воды. Это усиливает отеки и усложняет сердечную недостаточность.

Функциональные изменения при повреждении всегда объединяются со структурными. В некоторых случаях патанатомические находки составляют основу повреждения. При действии ядов, бактерий или вирусов дистрофические и некротичиские изменения могут захватывать всю клетку, а механические факторы способные повредить целый орган. Переплетения функциональных и структурных изменений присущий каждой болезни, и если сегодня мы ничего не можем сказать о материальном субстрате психических разстройств, то это лишь означает, что он находится за пределами наших знаний.

Повреждения того или другого участка тела вызовет реакцию на уровне целостного организма. Она направленная на устранение функциональных и структурных нарушений, вызванных патогенным фактором, то есть на сохранение гомеостаза. Характер общей реакции зависит, конечно, от местного процесса, но и реакция организма, с своей стороны, взыскивает влияние на его протечение. Например, воспаления, которое имеет много типичных признаков местного процесса, сопровождается выраженными общими реакциями – горячкой, лейкоцитозом, увеличением продукции антител и интерферона. Эти реакции существенным образом сказываются на судьбы воспаления как местного процесса и могут коренным образом изменить течение болезни вообще. Для практикующего медика имеет значения, которые сыграет ведущую роль в развития данной болезни – местный процесс или целостная реакция. Когда в больного, предположим, выявленный фурункулез, то важно выяснить, кокого он происхождения –то ли это следствие местного поражения волосяных фолликулов, то ли проявление общего заболевания, например сахарного диабета. От этого будет зависеть лечебная тактика.

Болезнь отмечается объединением общих (неспецифичных) и специфических признаков. Неспецифичные реакции формируются в процессе эволюции как универсальные компенсаторно-приспособительные механизмы и передаются по наследственности. Они стереотипно включаются на любое повреждение. К ним пренадлежат парабиоз, шок, стресс, горячка и прочие. Специфическими проявлениями считаются такие, что присущий именно данной болезни. Они разрешают распознать болезнь среди подобных ей, то есть осуществить дифференционную диагностику. Специфическим признаком сахарного диабета есть гипергликемия, подагры – гиперурикемия, У_{12-дефицитной} анемии – мегалобластоз (появление ядерных эритроцитов).

Ответ организма на действие пошкоджуючого агента формируется на грунті реактивности – одной из важнейших свойств живых организмов. Реактивность определяет характер, продолжительность и интенсивность всех общих и местных реакций на действие любых внешних раздражителей – и обычных, и повреждающих. Эти реакции в абсолютном большинстве носят приспособительный характер и составляют механизм сопротивляемости (резистентности). Тем не менее в отдельных случаях они могут терять приспособительную функцию, становиться весьма интенсивными и приобретать разрушительного содержания. Такие реакции называют патологическими. Они часто возникают на введение лекарства – антибиотиков, наркотических средств. Некоторым людям присущий урожденная непереносимость к определенным пищевым продуктам – клубник, молока (идиосинкразия).

 

 

ДЕЙСТВИЕ ИЗМЕНЕННОГО АТМОСФЕРНОГО ДАВЛЕНИЯ НА ОРГАНИЗМ

Действие сниженного атмосферного давления человек испытывать по мере подъема на высоту в самолете, в горах.

В лабораторных условиях такое состояние моделируется в барокамере путем искусственного разрежения воздуха. Патологические изменения, которые возникают при этом, обусловленные двумя основными факторами – уменьшением парциального давления кислорода в вдыхаемом воздухе и снижением атмосферного давления (декомпрессией). Дефицит кислорода в вдыхаемом воздухе вызовет состояние гипоксии. Комплекс явлений, связанных с снижением атмосферного давления, называется синдромом декомпрессии.

От величины атмосферного давления, как известно, зависят некоторые физические свойства газов и жидкостей (объем и растворимость газов в жидкостях, точка кипения жидкостей). При снижении атмосферного давления газы, которые находятся внутри организма, расширяются, снижается их растворимость в редкой среде, точка кипения крови и других жидкостей снижается к такой степени, что они могут закипеть при температуре тела. Вираженость этих явлений зависит от скорости декомпрессии и ее степени. У летчиков, которые находятся в розгерметизованой кабине, может возникнуть ряд симптомов, связанных с декомпрессией, – расширения воздуха в кишках (высотный метеоризм), боль в ушах и лобных пазухах в результате расширения воздуха, который заполняет эти пустоты, кровотечение из носа через разрыв мелких сосудов. На высоту 19 000 г нельзя подниматься без надежно герметизированной кабины, так как именно на этой высоте жидкость закипает при температуре тела.

При быстром перепаде атмосферного давления развивается синдром взрывной декомпрессии. В его развития имеет значения баротравма легких, сердца и больших сосудов вследствие резкого повышения внутрилегочного давления. Разрыв альвеол и сосудов легкого приводит к проникновению газовых пузырьков в кровеносную систему (газовая эмболия). В случае разгерметизации космического корабля или высотного самолета происходит мгновенная смерть вследствие закипания крови и других жидкостей организма, а также в результате молниевой формы гипоксии.

Действие повышенного атмосферного давления человек испытывать при погружении под воду во время водолазных и кессонных работ.

В результате вдавления барабанных перепонок может появиться боль в ушах. При резком и очень быстром повышении атмосферного давления возможный разрыв легочных альвеол. Однако намного большее значение имеет то обстоятельство, которое в условиях гипербарии человек дышит воздухом или другими газовыми смесями под повышенным давлением, в результате чего в крови и тканях организма растворяется дополнительное количество газов (сатурация). При дыхании сжатым воздухом наибольшее значение имеет азот.

Длительное время считалось, что азот как инертный газ не вызовет биологического эффекта, и только опыт подводной медицины доказал обратное. Именно азот вызовет синдром специфических нарушений у лиц, которые работают под повышенным давлением. Количество азота в организме может увеличиваться в несколько раз, причем более всего в органах, богатых жирами. Учитывая то, что большое количество липидов локализуется в нервной ткани, более всего уязвляется нервная система. Сначала это оказывается легким нарушением, которое напоминает эйфорию. В дальнейшем наступают явления наркоза и интоксикации. Для того чтобы избежать этих явлений, в подводные устройства подают кислородно-гелиевые смеси (гелий менее растворимый в нервной ткани). Таблица отображает нарушения функции центральной нервной системы в зависимости от глубины погружения под воду.

 

При повышенном давлении токсичное влияние имеет не только азот. Излишек кислорода (гипероксия) только в самом начале имеет благоприятный эффект, улучшая процессы тканевого дыхания. В дальнейшем кислород начинает действовать токсично. Для каждой глубины погружения существует оптимальная концентрация кислорода в вдыхаемой смеси. Например, при погружении на глубину 100 г концентрация кислорода в газовой смеси должна составлять не более 2%.

Механизм токсичного действия кислорода под повышенным давлением состоит в следующем. Сначала развиваются реакции организма, направленные на поддержку оптимального кислородного режима в ткани главного мозга и ограничение чрезмерного повышения концентрации кислорода в нем. В формировании этих защитных реакций большое значение имеет снижения возбуждаемости хеморецепторов кровеносного русла, в результате чего уменьшается частота дыхания и пульса, уменьшается объем циркулирующей крови, суживаются сосуды головного мозга.

В дальнейшем может возникнуть своеобразное “удушение” тканей, связанное с тем, что молекула гемоглобина оказывается блокированной кислородом и теряет способность выводить углекислоту. Обясняется это тем, что ткани в первую очередь используют тот кислород, который физически раскрытый в плазме; это оказывает содействие диссоциации оксигемоглобина. Под повышенным давлением увеличивается содержание растворимого в крови кислорода

Токсичное действие кислорода в высокой концентрации подобно такой при радиоактивном облучении. В обеих случаях имеет место образования свободных радикалов и перекисних соединений с сильными окислительными свойствами и впечатляющим действием на ДНК и тканевие ферменты.

Чувствительность организма к токсическому действию кислорода в значительной мере зависит от количества тканевих антиоксидантов (токоферолов, глутатиона, убихинона и др.), что удручают свободнорадикальное окисления. Они же могут быть использованы с лечебной и профилактической целью при действии на организм кислорода под повышенным давлением.

При возвращении человека у условия нормального атмосферного давления (декомпрессия) наблюдается десатурация – вывод избыточного количества раскрытых газов через кровь и легкие. Декомпрессию следует проводить медленно, чтобы скорость образования газов не превышала возможности легких их вывести. В противоположном случае пузырьки воздуха, задерживаясь в крови и тканях, могут закупоривать кровеносные сосуды, роздражать рецепторы (газовая эмболия). Клиническая картина такой болезни определяется локализацией газовых пузырьков. Более всего часто отмечаются боль в суставах, зуд кожи, в трудных случаях – нарушения зрения, паралич, потеря сознания и другие признаки поражения главного и спинного мозга. Такой симптомокомплекс называется болезнью декомпрессии.

 

 

 

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА

Наследственность – это способность живых организмов воссоздавать себе подобных, другими словами, это свойство живой особины передавать потомкам присущий ей тип обмена веществ.

Структурная единица наследственности – ген. Он представляет собой участок молекулы ДНК со специфической последовательностью пуриновых и пиримидинових основ, которая отвечает за биосинтез определенного белка. В клеточном ядре гены вместе с белками, ферментами и РНК упакованные в особые структуры, названные хромосомами.

Строение хромосомы человека

Схематическое изображение типичной метафазной хромосомы

 

У здорового человека в соматических клетках начисляется 46 хромосом, то есть 23 пары, в том числе 22 пары аутосом и одна пар половых хромосом. Это так называемый диплоидный (двойной) набор. В половых клетках (сперматоцитах и ооцитах) содержится одинарное количество хромосом – 23 (гаплоидный набор).

                Хромосомный набор женщины    Хромосомный набор мужчины

Главное свойство генов – их способность передаваться из поколение в поколение в несмененном виде. Но если бы генетический материал абсолютно не изменялся, была бы невозможной эволюция. Гени как носители наследственной информации должны быть способными к случайным изменениям. Такие изменения действительно существуют, и их называют мутациями. Без мутаций была бы невозможная эволюция.

Мутации возникают и в половых, и в соматичних клетках. Те мутации, которые состоялись в половых клетках (если они не летальные), передаются следующим поколением. Их можно обнаружить в клетках потомков, которые стали их носителями. Соматические мутации по наследству не передаются. Они оказываются лишь в потомстве соответствующей клетки мутанта.

Различают три типа мутаций – геномные, хромосомные, генные.

Геномные мутации состоят в изменении количества хромосом. Возможные два варианта:

а) анеуплоидия – дефицит или излишек отдельных хромосом (моносомия, трисомия);

б) полиплоидия – кратное увеличение генома.

Установлен несколько механизмов мутаций геномов. Важнейший из них – нерасхождения хромосом. В норме во время клеточного деления количество хромосом увеличивается вдвое – в соматических клетках их будет 92, в половых – 46. В анафазе сестринские хромосомы должны разойтись к разным полюсам. Тогда в дочерних клетках снова окажется нужное количество хромосом – 46 и 23.

Расхождения сестринских хромосом в анафазе

 

Но бывают случаи, когда обе сестринские хромосомы остаются сцепленными и отходят до одного полюса. Это явление чаще встречается во время мейоза, то есть деления половых клеток. В одну из гамет попадает лишняя хромосома, а другая остается без хромосомы. После оплодотворения зигота окажется или трисомной (47), или моносомной (45). Если нерасхождения состоялось в соматической клетке на ранних этапах развития плода, это приведет к мозаицизму. В таком организме будут в наличии клетки трех популяций – нормальные (46), трисомные (47) и моносомные (45). Таких лиц называют мозаиками.

Следующий механизм мутаций геномов – анафазне отставания. Во время анафазного движения от экватора к полюсу одна из хромосом отстает и теряется. Одна из дочерних гамет получает нормальное количество хромосом, другая – на одну меньше. После оплодотворения зигота может быть или нормальной (46), или моносомной (45). Анафазное отставания случается также в соматичних клетках на ранних стадиях деления зиготы. В результате возникает мозаицизм. Одна клеточная популяция будет нормальной, другая – моносомной.

Схематическое изображение нерасхождения (А) и анафазного отставания (Б) хромосом.

 

Третий механизм мутаций геномов – полиплоидизация. В каждой клетке геном увеличивается в 2-3 разы. Максимальное количество хромосом, зарегистрированное у человека – 69 (триплоидия). Триплоидию объясняют аномалиями развития женских и мужских половых клеток в предыдущих поколениях. Кроме того, триплоидия может быть результатом оплодотворения одной яйцеклетки двумя сперматозоидами.

Хромосомные мутации возникают в тех случаях, когда количество хромосом не изменяется, но поднимается их строение. Каждая структурная перестройка хромосомы начинается из разрыва ее. При этом, конечно, разрывается и ДНК. Судьба поврежденных хромосом бывает разной. Иногда конци хромосомных фрагментов удачно соединяются друг с другом с помощью репаративних ферментов. Хромосома снова становится интактною. Но случается и так, что фрагменты хромосом вообще не соединяются или же соединяются в точках разрыва других хромосом. Так возникают разные типы хромосомных нарушений (аберрации, аномалии). Их известно более 30.

Делеция – потеря участка хромосомы. Дефицит генетического материала вызовет изменения фенотипа, то есть свойств организма. Чаще всего встречается делеция 5 и 18 хромосом, а также Х-хромосоми.

Инверсия – в хромосоме случились два разрыва. Свободный фрагмент перекинулся на 180° и снова соединился с хромосомой. Количество генетического материала не изменилась, но такая перестройка изменяет процесс деления клетки.

Транслокация – междухромосомная перестройка. Это перенесения фрагмента одной хромосомы на другую или взаимный обмен фрагментами.

Генные мутации нельзя обнаружить с помощью микроскопа. Они оказываются в виде изменений фенотипа. При этом в ДНК поднимается химическое строение генов, другими словами – поднимается последовательность пуриновых и пиримидинових основ. Генная мутация в соматической клетке может привести, например, к развитию опухоли. Дефект ДНК в половой клетке (дефектный ген) передается следующим поколением. Это приводит к появлению наследственных болезней.

Понятие “наследственные болезни” охватывает большую группу нозологіческих единиц. Все они связаны с повреждением наследственного аппарата клетки, но не все они наследуются. Их носители или очень рано умирают, или не способные иметь детей.

На данное время зарегистрирован приблизительно 2000 наследственных болезней. Число их неуклонно увеличивается, по 10-15 в год. Причины – усовершенствования диагностики и возрастающее влияние мутагенов.

Мутагены делятся на три группы – физические, химические и биологические.

Важнейшие физические мутагены – ионизирующая радиация и ультрафиолетовые лучи. Ионизирующие лучи вызовут все известные типы мутаций – геномние, хромосомные и генные. Они могут локализоваться и в половых, и в соматичних клетках. Среди соматичних клеток очень чувствительные к радиации те, которые интенсивно делятся (клетки костного мозга, эпителий слизистых оболочек, клетки желез внутренней секреции).

Ультрафиолетовые лучи вызовут генные мутации.

Наиболее известная химическая реакция – димеризация двух соседних молекул тимина в молекуле ДНК. Димеризация предотвращает спариванию тимина с аденином и приводит клетку к гибели.

Химические мутагены вызовут такие же разнообразные мутации, как ионизирующие лучи, – нерасхождения хромосом, хромосомные разрывы, точковые мутации. Их известно несколько сотен. Сильнейшие мутагены – азотистый иприт, алкилуючие вещества (диетилсульфат), аналоги азотистых основ (бромурацил), акридиновые красители (трипафлавин), кофеин, цитостатические препараты. Все химические мутагены повреждают ДНК. Механизм повреждения зависит от химических свойств мутагена. Например:

а) азотистая  кислота дезаминирует  азотистые основы – аденин, гуанин, цитозин;

б) аналоги азотистых основ (например 5-бромурацил) включаются в молекулу ДНК вместо нормальных основ и вызовут неправильное спаривание в процессе синтеза ДНК;

в) кофеин не вызовет мутаций, но препятствует восстановлению поврежденной ДНК.

К биологическим мутагенам относят вирусы кори, коровьей краснухи, гепатита, ретровируси. Отмечено, что после перенесенного вирусного гепатита или краснухи увеличивается частота болезни Дауна.

Наследственные болезни подразделяются на две группы – хромосомные и генные.

1.     Хромосомные болезни

Хромосомные болезни возникают на основе  геномних и хромосомных мутаций. Их описан близко 300. К наиболее распространенным относятся следующие:

Болезнь Дауна известная с 1866 г. как разновидность умственной отсталости. Различают три генетических варианта болезни – классический, транслокацийнный и на почве мозаицизма.

Классический вариант обусловлен кариотипом 47,+21, то есть это трисомия за 21 парой. Такой кариотип получается во время деления половых клеток, если хромосомы 21 пары не расходятся и в анафазе отходят до одного и того же полюса.

Кариотип больного с классическим вариантом синдрома Дауна

 

Такие больные низкие ростом, в них широкое плоское лицо, широкая переносица, косой разрез глаз (монголизм), полуоткрытый рот, приросшие мочки ушей, плоский затылок.

Конечности короткие, пальцы часто сращены, на ладонях одна поперечная линия (“обезьяннья”) вместо одной продольной и двух поперечных.

Частота болезни возрастает с возрастом родителей. В семье регистрируется, как правило, однин больной, повторные случаи редкие. Продолжительность жизни больных укороченная. Треть их умирает до конца первого года жизни, еще половина – до конца третьего года, а те, что выжили, стареют раньше, чем здоровые люди. Больные с классической болезнью Дауна бесплодные, поэтому они не передаются по наследственности. Частота классического варианта – 1-2/1000.

Транслокационный вариант болезни Дауна связанный с транслокацией 21 хромосомы на другую хромосому (у женщин – на 13-15, у мужчин – на 22). Две хромосомы фактически сливаются в одну, поэтому общее количество их не увеличивается. Транслокации могут передаваться по наследственности.

Еще один вариант – мозаицизм 46/47, что возникает в результате нерасхождения хромосом на начальных этапах эмбрионального развития. Мозаицизм дает стертые, слабо выраженные симптомы болезни.

Синдром Кляйнфельтера описан как гипогонадизм у мужчины. Частота его – 1/700. Больные с классическим вариантом имеют кариотип 47,ХХУ. Причина его возникновение – нерасхождения Х-хромосом во время деления половых клеток. Позднее были найденные кариотипы с большим количеством Х-хромосом (ХХХY, ХХХХY). Чем больше лишних Х-хромосом, тим более тяжелая клиническая картина. Характерные признаки синдрома – высокий рост, гинекомастия, атрофия яичек, женский тип оволосение лобка, высокий голос, бесплодие, остеопороз, умственная отсталость. Частота синдрома возрастает с возрастом матери, но не зависит от возраста отца. Больные не имеют потомства.   Чаще все таки случается не классический вариант, а мозаицизм 46,XY/47,XXY. Этим можно объяснить стертые и рудиментарные формы синдрома.

Синдром Тернера – это гипогонадизм у женщин. Частота его – 1/1250. Кариотип – 45,ХО. Он возникает при нерасхождении Х-хромосом в процессе мейоза. Тогда одна дочерняя половая клетка будет содержать две Х-хромосоми, а вторая – ни одной. При оплодотворении их с нормальными ооцитами образуются женские организмы с трисомиєй или моносомией (синдромом Тернера). Больные имеют короткую шею, широкую грудную клетку, короткие толстые ноги, укороченные пальци, а также физические недостатки – стеноз аорты, незаростание межжелудочковой перегородки, подковообразная почка. Обязательно имеющиеся такие признаки, как недоразвитие половых органов, отсутствие грудных желез, аменорея, инфантилизм. Характерно, что не страдает или очень мало страдает интеллект. Потому диагноз ставят не в раннем детстве, а через много лет, когда оказывается отставания роста и половой инфантилизм. Часть больных с синдромом Тернера – мозаики 46,ХХ/45,ХО.

Синдром Х-трисомии встречается с частотой 1/1000. Кариотип – 47,ХХХ. Характерные признаки – инфантилизм, аменорея, депигментация участков кожи и волоса, умственное недоразвитие. Оказывают содействие возникновению синдрома старший возраст матери, сифилис, алкоголизм. Описанные семьи, где Х-трисомия передается по наследственности.

Хромосомные болезни возникают не только при увеличении или уменьшении количества хромосом, но и вследствие нарушения их строения. Синдром кошачого крика – один из немногих хорошо изученных делеционних синдромов. Дефект, который лежит в его основе, состоит в укорочении короткого плеча 5 хромосомы. Ребенок с этим синдромом отмечается грубыми физическими и психическими недостатками – микроцефалией, монголизмом, умственной отсталостью, гипогонадизмом, мышечной атонией. Через недоразвитие гортани крик таких детей напоминает мяуканья кошки, потому  и сам синдром получил такое название.

2.     Молекулярные наследственные болезни

На протяжении последнего 50-летия выявленные генетические блоки, которые поднимают синтез ферментов и обмен веществ. В следствие этих нарушений изменяются свойства живого организма, то есть возникают генные болезни. Лучше всего изученные дефекты ферментов, которые имеют отношение к преобразованию аминокислот.

 

Фенилкетонурия описанная Фелингом в 1934 году. Дети рождаются снаружы здоровыми и нормально набирают массу. В втором полугодии они начинают отставать в психическом развитии. Потом появляются другие симптомы: физическое недоразвитие, задержка прорезания зубов, задержка речи, судороги, параличи, дерматит, светлые волосы, голубые глаза.

Феникетонурия – сравнительно редчайшее заболевание (1/20000 новорожденных). Патогенез ее хорошо известный. В организме человека аминокислота фенилаланин под влиянием фенилаланингидроксилази превращается в тирозин, а потом – в меланин, тироксин, адреналин. Из-за отсутствия фермента фенилаланин не может превратиться на тирозин. Он накапливается в тканях и превращается в фенилпировиноградную и фенилоцтовую кислоты. Сами фенилаланин и обе кетокислоти очень токсичные для головного мозга на стадии его формирования. Они препятствуют проникновению аминокислот в нейроны. Снижается синтез клеточных белков и медиаторов. В результате развивается умственная отсталость. Уменьшается также образования меланина, адреналина и тироксина. Поэтому в больных светлые волосы, голубые глаза и артериальная гипотензия. Болезнь наследуется за аутосомно-рецесивним типом. Ген локализован в 12-ой хромосоме.

Альбинизм развивается вследствие отсутствия пигмента меланина. Он может быть общим и местным (например, глазным). Болезнь обусловлена дефицитом фермента тирозинази, который превращает тирозин в меланин. Передается за аутосомно-рецесивним типом, частота его – 1/20000.

Глазное дно при альбинизме

 

Алкаптонурия – также результат блокирования обмена тирозина на уровне гомогентизиновой кислоты. За неимением соответствующей оксидази это вещество не поддается дальнейшим преобразованиям, накопляется в организме и выделяется с мочой. В щелочной среде моча темнеет. Откладывания гомогентизиновой кислоты в соединительной ткани дает темная окраска – охроноз.

Из генных заболеваний, связанных с нарушением углеводного обмена, хорошо изученная галактоземия. Она развивается потому, что галактоза не может превратиться в глюкозу из-за отсутствия соответствующего фермента. В организме накопляется доблоковий метаболит – галактозо-1-фосфат. Он откладывается в разных органах – хрусталике, печени, мозгах, почках и нарушает их функцию. Симптомы болезни проявляются очень рано, через несколько дней от начала кормления молоком (потеря аппетита, диарея, желтуха, увеличения селезенки, асцит). Очень характерные катаракты, которые развиваются на третьей неделе жизни. Задерживается рост и умственное развитие. Возможный смертельный конец.

Катаракта при галактоземії

 

Методы диагностики наследственных заболеваний

Наследственные болезни изучают и диагностируют с помощью специально разработанных методов.   

Цитогенетический метод состоит в исследовании особенностей хромосомного набора и строения отдельных хромосом. Удобным объектом для этого служат лейкоциты и клетки эпителия щеки. Кроме количества и структуры хромосом, исследуют половой хроматин. Если в клетке есть две Х-хромосоми, то одна из них спирализируется и это творение становится заметным под микроскопом. Его называют половым хроматином, или тельцем Бара. В норме одно тельце Бара можно увидеть у женщин. При синдроме Тернера тельце отсутствует, при Х-трисомии их заметно два, при синдроме Кляйнфельтера они появляются у мужчин. Еще один объект цитогенетичного исследования – ядра нейтрофилов. У женщин часть из них имеет вырасти, названные барабанными палочками. В патологии количество их может возрастать, что также отображает увеличение количества Х-хромосом.

Гениалогический метод состоит в изучении наследственных свойств человека за его родословной. Метод дает ценную информацию в тех случаях, когда известные прямые и косвенные родственники пробанда – носителя патологического наследственного признака. Метод разработан Ф.Гальтоном и впервые примененный ним для изучения закономерностей наследования умственных способностей человека.

Складывания родословной начинается из обследование больного (пробанда), которому выставляют определенный диагноз. Дале пользуются рассказами родственников, обзором членов семьи, историями болезни, архивными данными. С помощью этого метода можно определить тип наследования болезни. Главных типов три – аутосомно-доминантный, аутосомно-рецесивний и Х-зчеплений (рецесивний или доминантный).

Аутосомно-доминантным называют такой тип наследования, когда болезнь передается из поколение в поколение – от родителей к детям, от детей к внукам и т.д. Трудности для диагностики такие болезни, как правило, не вызовают. За аутосомно-доминантным типом унаследуются физические аномалии – короткопалость, леворукость, близко- и дальнозоркость, а также болезни – урожденная катаракта, отосклероз, полипоз толстой кишки, урожденная гемералопия, хорея Гентингтона.

Аутосомно-рецесивним называют такой тип наследования, когда болезнь передается не прямо, а через одно или несколько поколений (с пропусками). Болезнь проявляется только в гомозигот, а появление их чаще всего связанная с близькородинними браками. За таким типом передаются урожденная глухонемота, шизофрения, фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, кретинизм, гипофизарная карликовость.

Когда патологический ген находится в Х-хромосоме, то говорят, что наследования Х-зцепленное. Как правило, ген проявляет себя рецесивно. Болеют лишь мужчины из данной семьи, а женщины выполняют роль кондукторов (проводников) патологического гена. Так унаследуются гемофилии А и В, дальтонизм, юношеская глаукома, агамаглобулинемия, атрофия зрительных нервов, некоторые миопатии. Очень редко патологический ген, который находится в Х-хромосоме, проявляется доминантно (витамин D-резистентный рахит, фолликулярный гиперкератоз).

Близнецовый метод – один из главных методов генетики человека. Он разрешает разграничить роль наследственности и среды в возникновении заболеваний. Суть его состоит в том, что изучают попарную заболеваемость (конкордантность) в однояйцевых и двояйцевих близнецов за определенными нозологическими единицами (табл. 2). Однояйцевые близнецы отличаются от двояйцевих тем, что в первых генотип тождественный, а у вторых – лишь похожий (как у братьев и сестер). Если заболевания наследственное, процент конкордантности (совпадения болезней) у однояйцевых близнят будет значительно высшим, чем в двояйцевих, то есть одинаковый дефект генотипа будет вызвать одинаковую патологию. Когда же болезнь экзогенная, то процент конкордантности будет близкой в обеих типов близнецов.

Таблица 2. Частота попарной заболеваемости однояйцевых (ОБ) и двояйцевих (ДБ) близнецов (в процентах)

Болезни	Число исследованных паров	Процент попарной заболеваемости
		ОБ	ДБ
Маниакально-депрессивный психоз	75	96	19
Шизофрения	681	69	10
Умственная отсталость	294	97	37
Эпилепсия	160	66,6	3,1
Урожденный стеноз пилоруса	47	66,7	3,4
Сахарный диабет	181	65	18
Артериальная гипертензия	186	25,0	9,4
Инсульт	246	22,4	10,8
Инфаркт миокарда	257	19,6	15,5
Рак	604	15,9	13,8
Коклюш		97	93
Корь		98	94
Эндемический зоб		71	70

Популяционно-статистический метод состоит в изучении частоты, с которой в данной популяции встречается тот или другой ген. Таким способом определяют генетическую структуру популяции. Частоту появления болезни в семье сравнивают с частотой ее в популяции.

На основе наших знаний о причинах и условиях возникновения наследственных болезней постоянная возможной их профилактика. К эффективным профилактическим мероприятиям пренадлежат:

·        а) предотвращение влиянию физических и химических мутагенов, соответствующий гигиенический контроль на химических производствах, всестороннее обследование новых врачебных препаратов;

·        б) предупреждения нежелательной деторождаемости, если семья отягощена наследственной болезнью или с помощью амниоцентеза (исследования амниотической жидкости) выявленный серьезный хромосомный дефект;

·        в) разъяснительная работа среди молодежы о нежелательности близкородственных браков, которые становятся условием проявления рецесивних патологических генов;

·        г) рекомендации относительно рождения детей в более раннем возрасте, так как с годами увеличивается количество хромосомных и генных мутаций, а значит возрастает достоверность появления наследственных болезней.

 

 

Принципы лечения наследственных заболеваний

В прошлом считалось, что наследственный признак не поддается коррекции, а потому лечить наследственные болезни бесперспективно. Ошибочность этих утверждений постоянная очевидной тогда, когда были выясненные глубокие биохимические механизмы наследственной патологии. В принципе формирования наследственного признака можно откорректировать, влияя на всех уровнях действия гена, но теоретически наиболее полным было бы влияние на уровне генетического материала, то есть ДНК. Этим занимается генная инженерия (генная терапия), которая базируется на достижениях молекулярной биологии. Метод находится на стадии экспериментальных разработок, но имеет многообещающее будущее.    

Для лечения наследственных болезней давно используется заместительная белковая или ферментная терапия. Классический пример – лечения гемофилии А введением антигемофильного глобулина (фактора VІІІ).    

Удаления метаболита перед блокированным этапом – также давно апробированный метод. Если какое-то пищевое вещество, которое есть субстратом дефектного фермента, не вырабатывается в организме, а поступает с пищей, то лечения состоит в ограничении его потребления. Впервые успешную коррекцию такого типа осуществлен в больных с фенилкетонурией. Суть терапии состоит в замене продуктов питания, богатых на фенилаланин, гидролизатами с минимально необходимым содержимым этой незаменимой аминокислоты. Диетотерапию начинают из первых недель жизни под контролем уровня фенилаланину в крови. Продолжительность лечения – 5-10 лет. Аналогичная терапия (до 3-х лет) используется при галактоземии. Из питание изымают молоко (галактозу) и заменяют его безгалактозними смесями.    

В том случае, когда вследствие ферментативного блока не синтезируются конечные метаболиты, их компенсируют введением снаружы. При кретинизме вводят тироксин, при нарушении образования урацила, необходимого для синтеза ДНК, к пище прибавляют уридин и этим предотвращают проявлениям болезни.    

Большинство наследственных болезней лечат путем устранения побочных симптомов. Этот подход не требует точного знания генетических и патофизиологических механизмов их развития. Например, мы почти ничего не знаем о молекулярных основах полидактилии, заячьей губы или розщелини неба, но это не мешает успешно лечить их хирургическим путем. Очень мало известно о биохимии психических заболеваний, хотя эмпирическим путем удается подобрать препараты для медикаментозного лечения.

ВОСПАЛЕНИЕ.

 

ВОСПАЛЕНИЕ. НАРУШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ

 СОСУДОВ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ

Воспаление – типический патологический процесс, который возникает в ответ на действие повреждающего агента и проявляется тремя взаимосвязанными реакциями – альтерацией, нарушением микроциркуляции с экссудацией и эмиграцией и пролиферацией. Эта универсальная сосудисто-мезенхимальная реакция возникла в процессе филогенеза и имеет защитно-приспособительное значение. Она направлена на устранение или обезвреживание флогогенного (воспалительного) фактора и возобновление поврежденной ткани. В этом ее биологическая суть.

Этиология и патогенез воспаления

Организм отвечает воспалением на влияние многочисленных агентов внешней и внутренней среды. Среди внешних (экзогенных) причин первое место принадлежит биологическим факторам – вирусам, бактериям, риккетсиям, грибам, самым простым, гельминтам. Среди физических факторов наибольшее значение имеют травмы, лучевая энергия, высокая и низкая температура, среди химических – щелочи и кислоты. Внутренние (эндогенные) факторы – это структуры собственных тканей и клеток, а также продукты метаболизма, которые изменили свои свойства в результате некроза, опухолевого распада, кровоизлияния, тромбоза, откладывания солей. Сюда же принадлежат иммунные комплексы.

Со времен Гиппократа воспаление сравнивали с болезнью. Кардинальное изменение взглядов на его суть произошло в конце прошлого века, прежде всего благодаря исследованиям И.И.Мечникова. Внедрив метод сравнительной патологии, И.И.Мечников исследовал эволюцию воспалительной реакции от самых простых организмов к позвоночным животным. Он обнаружил, что воспаление осложняется с развитием животного мира. У самых простых многоклеточных организмов (миксомицетов, губок) функция внутриклеточного пищеварения и функция защиты (фагоцитоза) осуществляются мезодерсальними клетками. Клетки мезодермы продолжают исполнять фагоцитарную роль, а энтодерма начинает функционировать как орган пищеварения. В крови дафний уже появляются лейкоциты. Воспаление у амфибий характеризуется выраженными сосудистыми явлениями – изменениями просвета сосудов, ускорением и замедлением кровотока, краевым стоянием и эмиграцией лейкоцитов. Этими работами были заложены основы новой науки – сравнительной патологии.

И.И.Мечникову принадлежит толкование фагоцитоза как основы воспалительного процесса. Поняв роль внутриклеточного пищеварения в защите организма от микробов, И.И.Мечников сформулировал фагоцитарную теорию воспаления, основные положения которой сохранили свое значение доныне.

После исследований И.И.Мечникова взгляды на воспаление в корне изменились. Этот патологический процесс перестали считать лишь синонимом болезни. Его начали рассматривать как диалектическое сочетание двух противоположных по содержанию начал – повреждения и комплекса компенсаторно-приспособительных реакций.

Воспаление развивается на территории гистиона. Этим сроком помечают морфофункциональную единицу соединительной ткани, которая включает клеточные элементы, волокна, основное вещество, нервы и их окончания, гемомикроциркуляторное русло и лимфатические пути. Традиционно течение воспаления разделяют на три стадии, которые не имеют четкого разграничения, – стадию альтерации, стадию нарушения кровообращения из эксудацией и эмиграцией,  стадию пролиферации.

Воспаление состоит из трех стадий: первая – альтерация; вторая – нарушения микроциркуляции с эксудацией и эмиграцией лейкоцитов в очаге воспаления, третья – пролиферация.

В реализацию воспалительного процесса вовлекаются и ткани и циркуляторное русло, которое определяет формирование пяти классических местных признаков воспаления, которые в свое время были описаны Цельсом и Галеном. Главными местными признаками воспаления являются припухлость или отек (tumor), покраснение (rubor), местное повышение температури (calor), боль (dolor) и нарушение функции (functio laesa). Отек – следствие ексудации, покраснение возникает как результат артериальной гиперемии, местное повышение температуры вызывается артериальной гиперемией и кратковременной активацией метаболизма в центре воспаления (так называемый “пожар обмена”), боль вызывается раздражением болевых рецепторов медиаторами воспаления, сдавливанием эксудатом и действием токсичных метаболитов, например органических кислот.

 

Неизмененная барабанная перепонка (слева), тимпанит (справа)- воспаление барабанной перепонки, хорошо видно покраснение и отек.

 

 

 Бронхит, хорошо видно накопление воспалительной жидкости – єксудата.

 

 

 Дерматомиозит (хорошо видно повреждение кожи – альтерация, отек и покраснение)Альтерация, то есть повреждение ткани – инициательная фаза воспалительного процесса. Суть ее заключается в местном нарушении обмена веществ и дистрофических изменениях паренхимы и стромы вплоть до некроза. Различают первичную и вторичную альтерацию. Первичная альтерация вызывается самим патогенным агентом, вторичная – биологически активными веществами, которые освобождаются в процессе воспаления.

Воспалительный процесс всегда начинается с повышения обмена веществ. Резко увеличивается поглощение кислорода. Стимуляция обмена особенно заметна на периферии. В центре, где альтеративные изменения очень глубокие и захватывают митохондрии, интенсивность окислительных процессов может быть снижена. Уровень обмена растет преимущественно за счет углеводов. Они интенсивно расщепляются не только с помощью кислорода, но и путем анаэробного (бескислородного) гликолиза. В норме глюкоза распадается к воде и углекислоте. В зоне воспаления этот распад не идет до конца. Накапливаются продукты промежуточного обмена, например молочная и пировиноградная кислоты, трикарбоновые кислоты – а -кетоглютаровая, яблочная, янтарная и другие.

Повреждение слизистой полости рта

 

 

Нарушается также обмен жиров и белков. В воспалительном очаге скапливаются кислые продукты их неполного расщепления – жирные кислоты, кетоновые тела, аминокислоты. Рост уровня метаболизма в очаге воспаления при одновременном недоокислении промежуточных веществ называет пожаром обмена.

Скопление кислых продуктов ведет к развитию местного ацидоза, сначала – компенсированного, а позже – декомпенсованного. Чем острее воспаление, тем более выражен ацидоз. Концентрация водородных ионов в центре воспаления может вырасти в 50 раз. Развитию ацидоза содействует затруднение оттока крови от воспалительной ткани.

В очаге воспаления растет осмотическое давление. Это является следствием гиперионии – высокой концентрации электролитов в экссудате. Содержание ионов калия, например, может достичь 10-кратного увеличения, это происходит в результате освобождения их из разрушенных клеток.

Повышение онкотического давления связано с распадом больших белковых молекул на маленькие фрагменты. Мелкодисперсные коллоидные частицы интенсивнее притягивают и удерживают воду.

Даже если непосредственное действие воспалительного агента было кратковременным, альтерация не прекращается после его устранения. Ее будут поддерживать биологически активные вещества (медиаторы воспаления), что скапливаются в поврежденной зоне и определяют последующую кинетику воспалительного процесса (вторичная альтерация).

Медиаторы воспаления бывают клеточного и плазменого происхождения. К медиаторам первой группы принадлежат те, которые находятся в тканевых базофилах (лаброцитах) в комплексе с гепарином. Он местно расширяет сосуды и увеличивает проницательность их стенки. В тромбоцитах синтезируется серотонин с подобным механизмом действия. Гепарин предотвращает откладывание фибрина на внутренней поверхности капилляров. Наибольшую роль в механизмах вторичной альтерации играют лизосомальные ферменты гранулоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов и базофилов – протэазы, эстеразы, колагеназа, эластаза и другие.

Большая группа активных веществ походит из арахидоновой кислоты, которая есть в составе клеточных оболочек. В лейкоцитах и тромбоцитах под воздействием фермента циклооксигеназы из нее образуются простагландины, они повышают проницательность сосудистых стенок и вызывают отек. Тромбоксан А₂ (тромбоцитарного происхождение) способствует агрегации тромбоцитов и сгортанию крови. Простациклин, который образуется в эндотелиоцитах, действует противоположными образом. Другой фермент лейкоцитов, липооксигеназа, катализирует образование лейкотриенов, которые имеют хемотаксичесское действие, увеличивает проницательность сосудов, сокращает гладкие мышцы.

Плазменные медиаторы воспаления представлены, главным образом, кининами и комплементом. Активный кинин (брадикинин, калидин) являет собой полипептиды, которые образуются из а-глобулинов под воздействием ферменета калликреина. Они расширяют мелкие сосуды, повышают их проницательность, вызывают боль. Активированые формы белков комплемента способные разрушать клеточные мембраны, стимулировать хемотаксис и фагоцитоз.

Медиаторы воспаления.

Это биологически активные вещества, которые образуются или выделяются в очаг воспаления и способствуют его развитию. Медиаторы воспаления объединяются в группы веществ с определенной химической структурой. Например: биогенные амины (гистамин, серотонин); полипептиды (брадикинин, каллидин); белки лизосом и системы комплемента (С₁-С₉), производные арахидоновой кислоты (простагландини, лейкотриєни). Другая классификация, которая базируется на происхождении веществ, предусматривает деление на гуморальные (белки системы комплемента, брадикинин, каллидин, компоненты системы свертывания крови) и клеточные (гистамин, серотонин, лимфокины, монокины, простагландины, лейкотриены, лизосомальные ферменты, катионные белки). Эффекты гуморальных медиаторов воспаления довольно распространенные и спектр их влияния очень широкий. Эффекты медиаторов воспаления клеточного происхождения локальные.

Биогенные амины. Одним из важнейших медиаторов воспаления этой группы является гистамин. Это вещество депонируется в гранулах базофилиов и лаброцитов вместе с гепарином и фактором активации тромбоцитов. Действие гистамина опосредуется через специальные гистаминовые рецепторы (Н₁ и Н₂). Главными эффектами гистамина в очаге воспаления являются результатом его взаимодействия с Н₁-гистаминовыми рецепторами сосудистой стенки. Расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки (гистамин вызывает округление ендотелиоцитов и увеличение промежутка между ними) – главные эффекты этого медиатора. Кроме того, гистамин способствует эмиграции лейкоцитов, стимулирует фогоцитоз, повышает адгезивные свойства ендотелия сосудов, вызывает боль. Эффекты гистамина появляются через несколько секунд после действия повреждающего агента. Но его влияние скоро прекращается в результате разрушения гистаминазой. Изменения, возникающие в системе микроциркуляции, поддерживаются другими медиаторами воспаления, в частности, серотонином, который также принимает участие в возникновении ранних признаков воспаления. Нейроны, лаброциты, базофилы и тромбоциты содержат значительное количество этого вещества. В очаге воспаления серотонин расширяет артериолы, вызывает сокращение миоцитов стенок венул, способствуя застою крови в венозном русле.

Биологические эффекты гистамина

Биологические эффекты гистамина

Медиаторы плазмы крови. Есть три важнейших системы плазменных веществ, которые выполняют роль источников медиаторов воспаления – системы кининов, гемостаза, фибринолиза, комплемента.  Система кининов представлена брадикинином и каллидином. Активатором их образования является ХИИ фактор коагуляции крови. Исходное вещество кининоген расщепляется под влиянием протеолитических ферментов (калликреин И – плазменный калликреин, калликреин  ИИ – тканевой калликреин). Главными эффектами кининов является боль, расширение сосудов, повышение их проницаемости, активация систем гемостаза и фибринолиза. Действие кининов в крови и тканях довольно кратковременное. Система гемостаза и фибринолиза принимают активное участие в образовании высокоактивных медиаторов воспаления. Появление фибринопептидов способствует повышению проницаемости микрососудов, активации хемотаксиса лейкоцитов в очаг воспаления. В системе фибринолиза главная роль принадлежит плазмину, который способствует образованию физиологически активных продуктов распада тромба, которые увеличивают проницаемость сосудов. Система комплемента – это сложная система плазменных протеинов, главная функция которых заключается в уничтожении инородных и собственных измененных клеток. В условиях воспаления эти медиаторы синтезируются в очень большом количестве. Активированный С2а-фрагмент действует как кинины. Протеин С3а увеличивает сосудистую проницаемость, стимулирует движение фагоцитов. С5а имеет свойства С3а (но более активный) и стимулирует выделения лейкоцитарных лизосомальных ферментов. С5а-С9а обеспечивают реакции лизиса инородных и собственных поврежденных или видоизмененных клеток. С5а – один из наиболее мощных медиаторов – стимулирует расщепление арахидоновойї кислоты и образованию лейкотриенов, способствует образованию радикалов кислорода и гидроперекисей липидов. Производными арахидоновой кислоты являются простагландины и лейкотриены. Под влиянием фермента циклоксигенази из арахидоновой кислоты образуются простагландини (ПГ) и тромбоксан А2 (ТХ). Эндотелиальные клетки сосудов синтезируют значительное количество простагландинов, а тромбоциты – тромбоксан А2. Известными эффектами ПГЕ2 являются расширение сосудов, увеличение их проницаемости и стимуляция выделения гистамина. Лейкотриены (ЛТ) синтезируются в результате расщепления арахидоновой кислоты ферментом липоксигеназой. Группа лейкотриенов, такие как ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 выделяются лаброцитами, базофилами и способствуют повышению проницаемости сосудистой стенки, в особенности венул. ЛТВ4 выделяется ендотелиоцитами и активирует хемотаксис лейкоцитов, вызывает адгезию и аггрегацию нейтрофилов.

 

Биологические эффекты интерлейкина 1

 

 

Лимфоциты выделяют лимфокины, которые принимают активное участие в иммунном воспалении. Благодаря лимфотоксинам реализуется киллерная активность лимфоцитов и моноцитов, способствующая уничтожению клеток-мишеней, на мембране которых фиксируются антитела или комплексы антиген-антитело. Отдельные лимфокины (фактор миграции макрофагов, фактор миграции нейтрофилов) способны вызвать направленное движение лейкоцитов к отдельному участку, клетки которого воспринимаются организмом как инородные. Важная роль в этом процессе отводится миграцию ингибирующему фактору (МИФ), что вызывает накопление лейкоцитов-фагоцитов и развитие иммунного воспаления. Факторы бластной трансформации обеспечивают размножение клеток и созревание иммуноцитов (интерлейкины 1, 2, 3 и др.) Очень важным для развития иммунного воспаления является выделение интерферона, который тормозит трансляцию м-РНК вирусного или клеточного происхождения. Именно этот  эффект угнетает размножение клеток. Действие интерферона может реализоваться через простагландини. Сенсибилизированные Т- и В-лимфоциты выделяют γ-интерферон, который регулирует активность макрофагов. Гранулоциты также выделяют активные вещества, среди которых фактор активации тромбоцитов (ФАТ) стимулирует выделение из тромбоцитов серотонина, адреналина и повышает проницаемость сосудов. 

Полиморфоядерные лейкоциты выделяют катионные белки, нейтральные и кислые протеази. К эффектам катионных белков принадлежат высвобождение гистамина, увеличение проницаемости сосудов, усиление реакции фагоцитоза. Группа нейтральных протеаз состоит из эластазы, коллагеназы, катепсинов. Эти ферменты разрушают волокна базальной мембраны и увеличивают проницаемость сосудистой стенки. Кислые протеази действуют в условиях низкого рН и разрушают мембраны микроорганизмов и собственных клеток.

Взаимодействие медиаторов воспаления в динамике развития этого патологического процесса очень разное. Некоторые из них депонируются и выделяются вместе. Например, повреждение тканей вызывает одновременное выделение из лаброцитов или базофилов гистамина и фактора активации тромбоцитов. Поэтому эффекты гистамина всегда сопровождаются активацией системы гемостаза и  могут вызвать тромбирование микрососудов. Другой пример, одномоментное выделения большого количества гистамина и гепаринина в условиях иммунного воспаления снижает коагуляционную активность крови. С5-фрагмент системы комплемента способствуют выделению гистамина. Связь некоторых медиаторов может быть обусловлена общими источниками их синтеза. Например, превращение арахидоновой кислоты способствует синтезу одновременно простагландинов и лейкотриенов. Высвобождение из лаброцитов хемотаксического фактора эозинофилов вызывает накоплению в очаге воспаления ферментов, которые разрушают медиаторы.

Медиаторы воспаления, как сигнальная система, обеспечивают обмен информации между клетками, согласованное действие которых направленно на уничтожение патологического агента. Система медиаторов воспаления не только вызывает разные реакции-ответы тканей, но и отвечает за их взаимосвязь. Поэтому для воспаления характерные стереотипные проявления, такие как альтерация, ексудациия, инфильтрация, фагоцитоз, сосудистые нарушения, пролиферация.

Стадийность и определенная последовательность патологических изменений в очаге воспаления обусловлены выделением определенной группы медиаторов. Главную роль на начальном этапе развития острого воспаления играют гистамин и серотонин. Эти медиаторы увеличивают проницаемость стенок микрососудов, усиливают эксудацию, активируют систему кининов, комплемента и гемостаза. Потом происходит стимуляция каскада преобразований арахидоновой кислоты с образованием простагландинов и лейкотриєнов. Дале активируются клеточные механизмы защиты, которые проявляются накоплением в очаге воспаления лейкоцитов (полиморфоядерные, моноциты, лимфоциты), которые уничтожают патологический агент и продукты распада поврежденной ткани.

Наличие своеобразного каскада взаимопревращений, которое способствует накоплению значительного количества биологически активных веществ – медиаторов воспаления, ставит перед организмом важную задачу самостоятельного прекращения такого процесса в том случае, когда повреждающий агент полностью уничтожен. Очень важным является и вопрос о механизмах предотвращения значительного накопления медиаторов воспаления и их проникновения в кровь. Учитывая биологические эффекты медиаторов необходимо помнить о том, что значительное возрастание их содержания в крови может вызвать развитие  шока, коллапса, ДВС-синдрома. В очаге воспаления выделяются вещества – антимедиаторы воспаления, которые предотвращают избыточное накопичение медиаторов и прекращают их действие. Данный процесс происходит на протяжении всех этапов воспаления. Система антимедиаторов представлена рядом ферментов, такими как гистаминаза (разрушает гистамин), карбопептидаза (разрушает кинины), эстеразы (ингибируют фракции комплемента), простагландиндегидрогеназа (разрушает простагландини), супероксиддисмутаза (инактивирует активные радикалы кислорода), каталаза (инактивирует перекись водорода) и прочие. Эозинофилы играют важную роль в синтезе и доставке антимедиаторов в очаг воспаления, которые способствуют завершению воспалительного процесса. К группе веществ-антимедиаторов принадлежат кортизол, кортизон, кортикостерон. Они ослабляют сосудистые реакции, стабилизируют мембраны клеток микрососудов, уменьшают ексудацию и эмиграцию лейкоцитов, ослабляют фагоцитоз, уменьшают выделение гистамина, стабилизируют мембраны лизосом, уменьшают активность лизосомальних ферментов и образование кининов и простагландинов. Эти эффекты кортикостероидов используются при лечении больных.

 

 

НАРУШЕНИЕ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И КРОВООБРАЩЕНИЯ

В ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ

Суть второй стадии воспаления заключается в нарушении крово- и лимфообращения в микроциркуляторном русле – артериолах, капиллярах, венулах. Сосудистые изменения впервые были изучены Ю.Конгеймом на брижейке лягушки. Сначала возникает кратковременный рефлекторный спазм артериол. Он изменяется артериальной гиперемией, которая развивается в результате скопления в воспалительном очаге медиаторов воспаления, а также ионов калия и водорода. Следующий этап сосудистых изменений – венозная гиперемия. Выделяют три группы факторов, которые способствуют ее возникновению, – внутрисосудистые, собственно сосудистые и внесосудистые. К внутрисосудистым относят повышение вязкости крови, набухание эритрорцитов, образование эритроцитарных агрегатов и тромбов, краевое стояние лейкоцитов. Собственно сосудистыми факторами является набухание эндотелия, уменьшение просвета сосудов и увеличение проницательности сосудистых стенок. Скопление экссудата во внеклеточном пространстве приводит к сжатию вен и замедлению оттока крови. Далее наступает престаз, который характеризируется маятникообразными и толкающеобразными движениями крови, и наконец – полная остановка микроциркуляции (стаз).

 

Нарушения микроциркуляции в очаге воспаления.

Воспаление характеризуется местными нарушениями циркуляции крови и лимфы, в особенности в микроциркуляторном русле (артериолы, метаартериолы, капилляры, венулы). Микроциркуляцию в очаге воспаления можно изучать благодаря опыту Конгайма, который предусматривает использование брыжейкии лягушки, как главного объекта исследования. Этот ученый впервые описал 5 стадий нарушения микроциркуляции в очаге воспаления.

                               

1 стадия – кратковременный спазм сосудов. Длится от 10-20 сек до нескольких минут. Раздражение брыжейки лягушки вызывает рефлекторный спазм артериол и их сужение. Эта реакция вызывается следующими механизмами: активацией сосудосуживающих адренергических нервов, выделение катехоламинов, активацией α-адренорецепторов и сокращением гладких мышц сосудистой стенки. Незначительная продолжительность этой стадии обусловлена быстрым истощением депо катехоламинов и выделением моноаминоксидази, которая расщепляет норадреналин. Кроме того, вазоконстрикция в отдельных тканях может модулироваться сосуддорасширяющим влиянием холинергических нервов через аксон-рефлекс.

2 стадия – артериальная гиперемия. Эта стадия может длиться 20-30 минут, но не больше одного часа. В микроциркуляторном русле возникает расширение артериол, увеличивается количество функционирующих капилляров и приток крови к месту повреждения, которое вызывает покраснение участка воспаления и повышение локальной температуры. Развитие этих изменений способствует активации холинергических нервов и выделение ацетилхолина. Этот механизм (нейротонический)  действует кратковременно, так как парасимпатический медиатор быстро разрушается ацетилхолинэстеразой. Значительная же продолжительность этой стадии предопределяется выделением вазоактивних медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин, каллидин, простагландины), которые вызывают расслабление мышечных элементов стенок артериол и прекапилляров (нейропаралитический механизм). Кроме того, вследствие нарушения метаболизма, накапливается молочная кислота, АМФ, аденозин, калий, которые также способны вызвать паралич мышц сосудов. Как результат действия выше описанных повреждающих факторов происходит деструкция соединительной ткани, уменьшениеэластичности которой также способствует расширению сосудов. Развитие артериальной гиперемии и улучшение оксигенации тканей, создают условия для образования большого количества активных форм кислорода, которые являются мощным механизмом обезвреживания микрорганизмов и разрушенных клеток. Артериальная гиперемия увеличивает приток в очаг воспаления гуморальных и клеточных факторов защиты (белки системы комплемента, пропердин, фибронектин, антитела, лейкоциты).

3 стадия – венозная гиперемия. Венозная гиперемия, которая возникает после артериальной гиперемии, характеризуется замедлением кровотока, ухудшением реологических свойств крови, хаотичным размещением клеток крови, недостаточной оксигенацией, возрастанием гидростатического давления в сосудах. Кровь становится очень вязкой, эритроциты набухают, двигаются медленно, а иногда закупоривают сосуды маленького диаметра. Развитие венозной гиперемии способствуют три группы факторов: И – внутрисосудистые, ИИ – сосудистые, Ш – внесосудистые.

К внутрисосудистым факторам венозной гиперемии относятся набухание эритроцитов, сгущение крови вследствие увеличения проницаемости сосудов и выхода плазмы за их пределы, образование микротромбов через активацию ХИИ фактора свертывания крови и уменьшение концентрации гепаринина, накопление лейкоцитов возле стенки сосуда (т.н. краевое стояние лейкоцитов).

К сосудистым факторам развития венозной гиперемии относятся увеличение размеров ендотелиоцитов, что вызывает сужение просвета капилляров, уменьшение упругости стенок венул и лимфатических сосудов из-за разрушения коллагену и эластина лизосомальными ферментами. Такие сосуды легко сжимаются отечной жидкостью, способствуя прогрессированию нарушений крово- и лимфообращения.

Внесосудистые факторы венозной гиперемии – это развитие отека в очаге воспаления и создания условий для механического сдавления сосудов.

4 стадия – престаз. Венозная гиперемия, которая длится довольно долго, создает условия для развития предстаза. Данный вид нарушения кровообращения характеризуется маятникообразными движениями крови (во время систолы сердца кровь перемещается от артерий к венам, а во время диастолы двигается в обратном направлении). Возможный вариант толчкообразного движения крови (перемещение крови тольно во время систолы).

5 стадия – стаз. Ухудшение реологических свойств крови, нарушение свойств сосудистой  стенки визивают развитие стаза, который характеризуется остановкой движения крови, разбуханием и агрегацией эритроцитов и их разрушением. Агрегация эритроцитов является следствием изменения физических свойств мембраны. Это свойство отображается на показателе СОЭ, которое возрастает при воспалении и подтверждает развитие данного процесса. Нормальные эритроциты имеют гладкую поверхность и одинаковый отрицательный заряд, который препятствует взаимодействию. При воспалении поверхность этих клеток становится неровной. Уменьшение содержания альбуминов в крови, как результат увеличения проницаемости сосудистой стенки, вызывает снижение отрицательного заряда поверхности клеток и провоцирует их склеивание. Развитию стаза существенно способствует выход плазмы крови через сосудистую стенку, это также ухудшает реологические свойства крови и повышает ее вязкость.

Важная роль в механизмах воспаления отводится также лимфатической системе. В здоровом организме она выполняет дренажную функцию, которая предусматривает регуляцию объема циркулирующей жидкости, удаление микрочастиц, макромолекул, клеточных остатков и обмен жидкости между кровеносными сосудами и тканями. При воспалении значительная часть лимфатической системы втягивается в данный процесс. Усиление лимфооттока, благодаря дренажной функции лимфатической системы, уменьшает отек в участке воспаления. Прогрессирование отека при воспалении свидетельствует о развитии функциональной недостаточности лимфатической системы. Следует отметить, что усиление дренажной функции лимфатических сосудов может способствовать распространению инфекционного агента и токсических продуктов распада тканей. Поэтому проксимально от очага воспаления возникает рефлекторный спазм лимфатических сосудов. Эксудат сдавливает лимфатические капилляры и ухудшает местное лимфообращение. Повреждение мембран клеток повышает насосную функцию сборных лимфатических сосудов, а увеличение проницаемости лимфатических капилляров вызывает значительное их переполнение. Попадание в лимфу значительного количества остатков поврежденных клеток, белков, токсических продуктов распада тканей и метаболитов, микроорганизмов могут вызвать воспаление лимфатических сосудов и узлов (лимфангиит, лимфаденит).

Итак, главное значение процессов альтерации и нарушений микроциркуляции в очаге воспаления – создание неблагоприятных условий для дальнейшего проникновения в организм патологического агента.

 

 

 

ВОСПАЛЕНИЕ. ЭКССУДАТИВНЫЕ ЯВЛЕНИЯ.

ВИДЫ ЭКССУДАТОВ

Экссудация – это выход за пределы сосудистого русла жидкой части крови (воды, белков, электролитов). Она тесно связана с эмиграцией, то есть выходом лейкоцитов. Экссудацию предопределяют три причины: а) повышение внутрисосудистого давления во время артериальной и венозной гиперемии; б) повышение проницательности сосудистой стенки под воздействием медиаторов воспаления, ионов водорода и калию, АТФ, молочной и других кислот; в) рост онкотического давления за пределами сосудов в результате распада белковых молекул и выхода альбуминов.

Эксудативные процессы в очаге воспаления.

Реакция микроциркуляторного русла, которое возникает одновременно с повреждением – важный компонент воспаления и характеризуется физико-химическими изменениями сосудистой стенки. Главной причиной сосудистой реакции и последовательного увеличения проницаемости сосудов является действие медиаторов воспаления, таких как гистамин, серотонин, кинины, простагландини, клеточные ферменты и др. Увеличение проницаемости способствует развитию ексудации (выхода жидкой части крови за пределы сосуда) и эмиграции лейкоцитов (перемещение лейкоцитов из крови в очаг воспаления). В первую очередь возрастает проницаемость обменных сосудов, к которым принадлежат капилляры и венули.

Проницаемость стенок микрососудов возрастает уже в первые минуты действия повреждающего агента, то есть на стадии артриальной гиперемии, и достигает максимума в стадии венозной гиперемии. Наиболее выраженное увеличение проницаемости при остром воспалении наблюдается в венулах. Известно, что обмен жидкости между сосудами и тканями зависит от гидродинамического и коллоидно-осмотического давлений крови. В физиологических условиях гидродинамическое давление в артериальном участке капилляра преобладает коллоидно-осмотическое, поэтому жидкость переходит в ткани. В венозном  участке капилляра гидродинамическое давление становится меньше, чем коллоидно-осмотическое, поэтому жидкость поступает в капилляр. При воспалении гидродинамическое давление в сосудах увеличивается, а коллоидно-осмотическое давление крови уменьшается вследствие проникновения белков плазмы крови в ткани, поэтому выход жидкости из сосуда в артериальном участке капиллярной сетки резко увеличивается. Следует отметить, что при этом наблюдается активное механизмов. перемещение плазмы крови из сосудов в венозном участке капиллярной сетки. 

Существует два пути перехода жидкости через стенку сосуда, которые в условиях воспаления дополняют друг друга. Первый путь – межэндотелиальный. В норме, а в особенности при воспалении, компоненты крови активнее проникают у ткани через щели между ендотелиоцитами. Этому способствуют медиаторы воспаления, в особенности гистамин, который вызывает сокращение и округление эндотелиоцитов, что приводит к расширению промежутка между ними и оголению базальной мембраны. Другой путь проникновения жидкости за пределы сосуда – трансэндотелиальный. В этом случае в цитоплазме образуются випячивания плазмолемы вглубь эндотелиоцита. Образованные везикулы, которые содержат капельки плазмы (явление пиноцитоза), перемещаются по направлению к ткани, после чего они раскрываются и их содержимое высвобождается. Образованиа большого количества таких везикул может сопровождаться их слиянием и формированием дополнительного канала, через который бесконтрольно проходят разные вещества (т.н. микровезикулярный транспорт). В условиях тяжелого течения воспаления и выделения значительного количества медиаторов возможное объединение обоих этих

Прогрессирование нарушений метаболизма, повреждение клеточных и субклеточных мембран способствует присоединению других патологических факторов, которые увеличивают проницаемость сосудов. Значительная роль в развития патологической проницаемости отводится лизосомальным гидролитическим ферментам (коллагеназа, эластаза), которые выделяются фагоцитами и разрушенными паренхиматозными клетками, микроорганизмами (гиалуранидаза) в условиях инфекционного воспаления. Повышению проницаемости сосудистой стенки также способствуют недоокисленные продукты обмена веществ, которые накапливаются в большом количестве.

Тип веществ, которые проникают за пределы сосуда, зависит от степени повреждения сосудов. Умеренное увеличение проницаемости сопровождается выходом мелкоодисперсних фракций белков, прежде всего альбуминов. Более интенсивное нарушение сосудистой стенки вызывает проникновение высокомолекулярных белков – глобулинов. Иногда за пределы сосудов попадает фибриноген, который образовывает сгустки фибрина. Самым тяжелым проявлением повреждения является появление за пределами сосудистого русла эритроцитов (диапедез эритроцитов) и кровоизлияния.

Количество накопленной воспалительной жидкости (ексудата), и ее состав зависят не только от степени проницаемости сосуда, но и от фактора  воспаления, факторов, которые изменяют осмотическое, онкотическое и гидродинамическое давление. Значительное разрушение тканей с последующим высвобождением и накоплением осмоактивних ионов (Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺), органических веществ с небольшой молекулярной массой, возрастание гидрофильности белков при накоплении ионов хлора, натрия и водорода, все это вызывает развитие гиперосмии и гиперонкии тканей в очаге воспаления. В данных условиях различие осмотических давлений крови и ткани возрастает, что является важным фактором усиления процесса ексудации развития отека.

 Механизмы ексудации и развития отека включаются не сразу, а в определенной последовательности. Вначале воспаления проницаемость сосудов нарастает быстро. Жидкость, которая просачивается, содержит незначительное количество белка. Онкотическое и осмотическое давление ткани в очаге воспаления существенно не изменяется. Гиперосмия и гиперонкия развиваются значительно позже, а именно в период значительных нарушений микроциркуляции и развития гипоксии. Считается, что наименьшую лепту в развитие эксудативного процесса вносит повышение гидродинамического давления.

Процесс ексудации способствует развитию отека, боли, нарушения функции. Боль возникает в результате сдавления болевых рецепторов и нервных волокон ексудатом. Нарушению функции способствует увеличения диффузного расстояния между капиллярами и паренхиматозными клетками, их сдавление, что усиливает нарушение метаболизма и разрушение тканей. Эксудативные явления усиливают нарушения микроциркуляции через чрезмерную гемоконцентрацию (сгущение крови), склеивании эритроцитов и образование тромбов. Вместе с тем создаются условия, которые препятствуют действию патологического агента, в особенности микроорганизмов.

Эмиграция лейкоцитов.

Сосудистые изменения в очаге воспаления и замедления кровотока вызывают перераспределение форменних элементов. Лейкоциты выходят за пределы осевого цилиндра и плазматического слоя, подходят к стенке сосуда и начинают прикрепляться к ней. Возникает фаза краевого стояния лейкоцитов. Дальнейшее замедление течения крови способствует активному прилипанню лейкоцитов (адгезии), которые образовывают муфту вдоль стенки сосуда, нарушая  движение жидкости.

Процесс краевого стояния лейкоцитов, который развивается при воспаления непростой. Для его осуществления необходимые два условия: увеличения адгезивних свойств ендотелиоцитов и активация лейкоцитов, которые направляются к определенному участку стенки сосуда. Увеличению адгезивних свойств ендотелиоцитов способствует снижение отрицательного заряда их мембраны ионами водорода, калия, катионными белками (выделяются активированными лейкоцитами), которые накопливаются при воспалении. Уменьшению отрицательного заряда не только ендотелиоцитов, но и лейкоцитов способствует накопление ионов кальция и магния, активированные лейкоцитарные ферменты. Важнейшими инициаторами активации адгезивних свойств лейкоцитов являются естественные факторы защиты (комплемент, фибронектин, иммуноглобулины), а также медиаторы воспаления (гистамин, лейкотриени). Комплемент С_5а и иммуноглобулин G (Fc-фрагмент) считаются мощными активаторами хемотаксических и адгезивних свойств лейкоцитов. Присоединения этих веществ к соответствующим рецепторам на мембране грануло- и агранулоцитов активирует целенаправленное движение к ендотелиоцитам. Фибронектин, который находится на коллагенових волокнах и мембране ендотелиоцитов также вызывает аналогичный эффект, если вместе с ним на цитолемальних рецепторах лейкоцитов присутствуют С₁– ли С_{3-фрагменты} комплемента и  Fc-фрагмент иммуноглобулина G.

Следующим этапом воспаления является переход лейкоцитов через сосудистую стенку и направленное движение (эмиграция) в ткань. Прохождению через стенку сосуда способствует изменение состояния лейкоцитов, ендотелиальных клеток, межэндотелиальных контактов, базальной мембраны и периваскулярной ткани. После адгезии к мембране ендотелиоцита лейкоцит перемещается по его поверхности в направлении к ендотелиальной щели, которая в условиях воспаления существенно расширяется вследствие сокращения и округления ендотелиальной клетки. Потом лейкоцит, цитоплазма которого из состояния гель превратилась в состояние золь, а поверхностное натяжение мембраны существенно уменьшилось, образовывает псевдоподию, которая продвигается между эндотелиоцитами в подэндотелиальное пространство. В псевдоподию  перемещается все содержимое лейкоцита и клетка разрещается между ендотелием и базальной мембраной. Проникновению через базальную мембрану способствует выделение эластазы и коллагеназы. Перемещение лейкоцита через стенку сосуда, его движение за пределами сосуда зависят не только от коллоидно-динамических изменений цитоплазмы, но и активации сократительных белков.

Если внутрисосудистое перемещение лейкоцитов и краевое стояние длятся несколько часов, то проникновение через стенку сосуда – процесс кратковременный. В большинстве случаев острого воспаления первыми эмигрируют нейтрофилы (в первые 6-24 ч). Через 24-48 ч наиболее активно эмигрируют моноциты, а лимфоциты немного позднее. Одним из важнейших механизмов, который определяет такую последовательность, является выделение специфических для каждого вида лейкоцитов хемотаксических факторов. Например, нейтрофилы в процессе активации высвобождают хемотаксические факторы для моноцитов. Тем не менее порядок эмиграции клеток в очаге воспаления может изменяться. Лимфоциты могут первыми эмигрировать при вирусной инфекции и туберкулезе, а эозинофилы – при аллергических реакциях.

Процесс воспаления состоит из ряда биохимических и морфологических реакций, которые невозможно четко отзделить друг от друга. Но важным условием адекватного развития воспалительной реакции является наличие разных химических веществ, которым присуще хемотаксические свойства, благодаря чему в очаге повреждения формируется специфическая кооперация клеток. Полиморфоядерные лейкоциты в очаге воспаления выполняют две функции: регулируют поведение других клеток и удаляют инородные агенты, которые образуются при повреждении тканей. Регулирующую функцию выполняют все виды гранулоцитов: эозинофилы, нейтрофилы и базофилы. Способность фагоцитировать присуща только нейтрофилам. Активация этих клеток предусматривает необратимые изменения функции и структуры. Этот процесс включает повышение адгезивности, появление способности к хемотаксису, фагоцитоз, внутри- и внеклеточный лизис поврежденных тканей, которое сопровождается выделением биологически активных продуктов расщепления, а также свойство выделять биооксиданты. Нейтрофилы способные в очаге воспаления образовывать большое количество перекиси водорода и активных форм кислорода. Этот процесс называется “респираторный взрыв” и считается мощном механизмом уничтожения микроорганизмов (аэробов), разрушения окружающих тканей и самых нейтрофилов, которые гибнут в этих условиях. Респираторный взрыв осуществляется внемитохондриальными ферментами, которые размещены на плазматической и фагосомной мембране, а также определяется наличием гранул со значительным количеством фермента миелопероксидазы. Восстановление использованного нейтрофилами кислорода происходит не до молекулы воды, как это свойственно митохондриальной цитохромноий системе, а до перекиси водорода. Супероксидный анион – еще один токсический продукт, который накапливается при образовании перекиси водорода. Одновременно с этим образуется большое количество гидроксильных радикалов и синглетного кислорода. Эффект основного биооксиданта – перекиси водорода – многотократно усиливается в присутствии миелопероксидазы. Такая система химических веществ проявляет токсичность по отношению к бактериям, грибкам, вирусам, хламидиям, эритроцитам, тромбоцитам, опухолевым клеткам. В фагосому кроме оксидантов нейтрофилы выделяют еще и протеолитические ферменты, а за пределы клетки – протеолитические ферменты, оксиданты, тромбоксаны, простагландины, лейкотриены. Экстрацелюллярная секреция веществ способствует саморегуляции процесса воспаления. Некоторые протеази нейтрофилов могут разрушать медиаторы и таким образом ослаблять воспалительную реакцию, выделение нейтрофилами коллагеназы способствует респираторному взрыву. Процесс интра- и экстрацелюллярной дегрануляции способствует уничтожению не только фагоцитованих патогенных агентов, а также тех, которые находятся за пределами клетки. В кровоток активированные нейтрофилы не возвращаются, они разрушаются вместе с фагоцитированными объектами под влиянием собственного же оружия.

Моноциты и тканевые макрофаги считаются ключевыми клетками сложного межклеточного взаимодействия в очаге воспаления. Они не только способны фагоцитировать инородные агенты или поврежденную ткань, но и стимулировать специфические механизмы защиты организма, то есть иммунный ответ. Фагоцитоз инородного объекта осуществляется благодаря электростатическому взаимодействию и наличию на цитолеммальной мембране специфических рецепторов. Таких рецепторов у макрофага несколько десятков. Рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина G обеспечивают иммунное связывание и поглощение частичек, которые окружены этим иммуноглобулином, а также иммунных комплексов. Рецепторы другого типа необходимы для связывания С₃ компонента системы комплемента, который также принимает активное участие в процессе обезвреживания инородного агента. Связывание и поглощение часточек вызывает стимуляцию окислительных процессов в фагоците и выделение бактерицидных продуктов (лизосомальных ферментов, катионных неферментных белков). Все это обеспечивает уничтожение патогенного агента. Но некоторые инородные агенты, в частности неорганической природы, паразиты, черви, могут быть стойкими к такому влиянию и даже вызвать повреждение макрофага. Создаются условия, при которых элиминация повреждающего агента становится невозможной. В такой ситуации макрофаги выполняют свою защитную функцию другим способом. Они окружают частички, которые трудно перевариваются, и образовывают клеточное скопление – гранулему. В данном случае макрофаги могут использовать другой механизм блокирования действия инородного агента, а именно через синтез факторов свертывания крови (7, 10, 9, 2), вызывая тромбоз и нарушение кровообращения с последующим развитием ишемии участка, оккупированного патогенным агентом. Таким образом, главной клеткой, которая принимает участие в образовании и прогрессивном развитии гранулемы при гранулеоматозном воспалении является макрофаг. Очень важной функцией макрофага, которая определяет завершение воспалительной реакции, является способность секретировать факторы, которые стимулируют и ингибируют пролиферацию. Макрофаг считается одним из главных среди клеток, которые регулируют процессы регенерации. Особенно четко это проявляется в соединительной ткани, в том же числе в строме внутренних органов.

Важной клеткой, которая определяет завершение воспаления, в особенности спровоцированного вирусной инфекцией, является лимфоцит. Попаданию лимфоцита из крови в очаг воспаления способствуют монокины (биологически активные вещества, которые секретируются марофагами). Одним из необходимых компонентов воспаления является активация иммунной системы, которая сопровождается взаимодействием фагоцитов, в частности макрофагов, с Т- и В-лимфоцитами и активацией системы комплемента. Образование антител и соединение с антигенами, которые или попадают в организм и вызовут воспаление, или образуются при повреждении тканей, способствует элиминации инородного агента из организма. Известно, что все эффекторные клетки воспаления имеют Fc-рецепторы иммуноглобулинов и С-рецепторы комплемента.

Увеличение проницаемости сосудистой стенки, образование эксудата – очень важные компоненты воспаления. Если эксудативный процесс проявляется интенсивне чем другие компоненты, такое воспаление называют эксудативным (это классический тип острого воспаления). В зависимости от особенностей течения процесса могут формироваться различные виды эксудатов, это также определяет тип воспаления. Различают серозный, фибринозный, гнойный, гнилостный и геморрагический типы эксудатов и, соответственно, воспаления.

 

Виды эксудатов.

Серозное (катаральное) воспаление развивается в серозных и слизистых оболочках (рис 5), интерстициальной ткани, коже, капсулах клубочков почек, перисинусоидальных участках печени. Количество клеток в серозном эксудате незначительная. Данный вид эксудата способствует смыванию с поврежденной поверхности микроорганизмов, их токсинов и это считается положительным моментом. Но накопление серозного эксудата в мозговых оболочках (при менингите), в плевральной полостистоте (плеврит) ли в сердечной сумке ( при перикардите) может провоцировать сдавление этих органов и нарушение их функций. Просачивания серозным ексудатом альвеолярных септ при воспалении легких (пневмония) может быть причиной значительного уменьшения функционально активной поверхности и развития острой дыхательной недостаточности. 

 

Острый коньюнктивит

 

Фибринозное воспаление характеризуется образованием эксудата, который содержит большое количество фибриногена и образование сгустков фибрина в тканях. Такой вид воспаления возникает на слизистых или серозных оболочках при действии на организм дифтерийной коринебактерии (рис. 6), пневмококка, фридлендеровской палочки, диплококка Френкеля, стрептококка, микобактерии туберкулеза. Образование этого эксудата происходит при массивном некрозе тканей и агрегации тромбоцитов в очаге повреждения. На серозных оболочках в результате развития фибринозного воспаления часто образуются соединения (спайки), а в полостях возникает облитерация.

 

 

Гнойное воспаление может возникать практически в любой ткани и во всех органах (рис. 7). Причиной этого вида воспаления чаще всего бывает стафилококк, стрептококк, гонококк, менингококк, диплококк Френкеля, брюшнотифозная палочка. Гнойный эксудат (гной) имеет неприятный запах, состоит из детрита, клеток, микроорганизмов. Главными клеточными элементами гноя являются жизнеспособные и погибшие нейтрофилы, но кроме того могут быть лимфоциты и макрофаги. Отличительной характеристикой данного вида эксудата считается низкое рН, высокое содержание белка (главным образом глобулина), разнообразных бактерицидных факторов (секретируются жизнеспособными нейтрофилами и образуются при распаде погибших) и протеаз, что вызывает уничтожение микроорганизмов и поврежденных структур. Разрушенные лейкоциты в гное превращаются в гнойные тельца (рис. 8).

                        

                  

____________________________________________________________________________

 

 

Гнойные тельца (разрушение нейтрофила – слева, разрушение моноцита – справа )

 

Гнилостное воспаление развивается при попадании гнилостных микроорганизмов в очаг воспаления. Именно при этом виде воспаления процесс повреждения тканей имеет прогрессирующий характер и очаг воспаления не локализуется (рис. 9). Это осложняется попаданием инородных агентов и токсических продуктов жизнедеятельности микрорганизмов и некротизированных клеток в кровь и лимфу с поедующим разитием интоксикации, от чего больные часто умирают.

 Рис. 9

 

     Геморрагическое воспаление, как форма серозного, фибринозного или гнойного, характеризуется примесью эритроцитов к эксудату. Геморрагический эксудат формируется при развитии чумы, сибирки, натуральной оспы, при тяжелых формах гриппа и является следствием значительного возрастания проницаемости и повреждения стенки сосудов микроциркуляторного русла.

Смешанные формы воспаления как правило формируются в результате присоединения новой инфекции.

 

Длительное время механизм прохождения плазмы и форменных элементов через эндотелиальный покров и базальную мембрану сосудов был непонятным. Электронномикроскопично выяснено, что эндотелиоциты тесно прилегают один к одному и только в некоторых местах соединенные через десмосомы. Благодаря расположению над мембранной коллоидной массой они имеют способность сокращаться, менять форму, перемещаться. В результате между эндотелиоцитами образуются щели. На начальных стадиях воспаления проникновения воды, белковых молекул и электролитов осуществляется преимущественно путем пиноцитоза, реже – через щели между эндотелиоцитами. Сначала выходит вода с растворенными солями и небольшим количеством (до 2 %) низкомолекулярных белков – альбуминов. При дальнейшем увеличении проницательности содержание белка достигает 3-5 % за счет выхода глобулинов и фибриногена. Эту воспалительную жидкость называют экссудатом. В зависимости от количественного преобладания его составляющих частей розличают серозный, гнойный, фибринозный, геморрагический, смешанный экссудаты. Макроскопически ткани становятся набряклыми, а цвет их зависит от стадии воспаления и вида экссудата.

Эммиграция лейкоцитов происходит в венулах параллельно с экссудацией. Выход их за пределы сосуда включает три периода – краевое стояние, проникновение через сосудистую стенку и движение в ткани.

Период краевого стояния выражается в расслоении форменных элементов крови. Эритроциты двигаются посредине просвета сосуда (осевой цилиндр), а лейкоциты отходят в слой плазмы ближе к сосудистой стенке. Внутренняя поверхность ее укрывается при воспалении, в состав которого входят гликозаминогликаны, гликопротеиды, фибрин и другие компоненты. Первыми к этой бахроме приклеиваются полиморфноядерные лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы), позже – моноциты и лимфоциты. В той же последовательности они мигрируют в воспалительный очаг. Среди механизмов краевого стояния имеет также значение образования фибринных тяготел в просветительстве сосудов и уменьшения электрического заряда лейкоцитов и эндотелиальных клеток.

Чтобы выйти за пределы сосуда, лейкоцит должен преодолеть два препятсвия – монослой эндотелия и базальную мембрану. Механизмы этого перехода известны. Когда сокращаются два соседние, между ними образуется щель куда проникает псевдоподия лейкоцита. С ее помощью он достаточно быстро переливает цытоплазму сквозь щель под эндотелиоцит, который отслаиваетса от подчиненной базальной мембраны. Отверстие защелкиваетса. Такой путь эмиграцыи называют межэндотелиальным. Он принадлежный нейтрофилам и эозинофилам. Моноциты и лимфоциты имеют способность проникать непосредственно через эндотелиальную клетку (трансендотелиальная эмиграция).

Следующее препятствие – базальную мембрану лейкоцит преодолевает благодаря феномену тиксотропии, то есть переходу геля мембраны в золь при незначительном контакте ее с лейкоцитарными ферментами – эластазой, колагеназой, гиалуронидазой. Лейкоцит легко проникает через золь, появляется в ткани за пределами микрососуда, а мембрана возобновляется в плотный гель.

Пройдя через стенку венулы, подчиняясь хемотаксису, продолжает свой путь к центру воспаления. Этому способствует его отрицательный заряд, поскольку в воспалительной ткани скапливаются положительно заряженные Н+- и К+-иони.

Моноцити оставляют кровяное русло таким же образом, как и нейтрофилы. За пределами сосуда они становятся макрофагами.

Еозинофилы после выхода, по образцу нейтрофилов, накапливаются в пышной соединительной ткани кишок, легких, кожи, внешних половых органов при местных аллергических реакциях. Они малоподвижны и имеют низкую фагоцитарную активность относительно бактерий. Их движение к месту аллергического воспаления предопределяет єозинофильний хемотаксический фактор, который выделяют Т-лимфоциты, базофилы и тучные клетки. Эозинофилы собираются также в местах накопления гистамина, переваривая гранулы, которые высвобождают тучные клетки. Кроме того, они способны выделять на поверхность паразита свои лизосомальные ферменты. Вот почему эозинофилия имеет диагностическое значение.

Базофили также накапливаются в участках воспаления и принимают участие в аллергических реакциях. Они содержат возле половины гистамина крови. Высвобождение его имеет системный характер и может повлечь циркуляторный коллапс и смерть.

Т-лимфоциты те, что вышли в воспалительную ткань, выполняют функцию иммунной защиты.

Скопления клеточных элементов гематогенного и местного происхождения, жидкой части крови и химических веществ в зоне воспаления называют инфильтратом. Пропитку ткани лишь плазмой крови, без примеси клеточных элементов помечают сроком “воспалительный отек”. В зависимости от клеточного состава различают инфильтрат из полиморфноядерных лейкоцитов, круглоклеточные, макрофагальные, эозинофильные, геморрагические. Они характеризуются увеличением объема ткани, повышенной плотностью ее, болезненостю, а также изменением расцветки. Полиморфноядерные лейкоциты предопределяют серо-зеленый оттенок, лимфоциты – бледосерый, эритроциты – красный.

Клеточный состав инфильтрата зависит от характера возбудителя, места воспаления, длительности процесса, физико-химических изменений тканевой среды, реактивности организма. Полиморфноядерный инфильтрат преобладает при бактериальной инфекции, эозинофильный и лимфоцитарный – при хронических воспалениях.

Основными функциями клеток инфильтрата есть фагоцитарная, барьерная и ферментативная. Они тесно связаны между собой.

Фагоцитоз – это способность некоторых клеток организма поглощать и переваривать разные частицы живой и неживой природы. Все фагоциты разделяются на две группы – микрофаги (нейтрофилы, эозинофилы) и макрофаги (моноциты и их производные). Микрофаги поглощают преимущественно возбудителей острых инфекций, макрофаги – погибшие клетки и их обломки.

В процессе фагоцитоза выделяют четыре стадии – приближения, прилипания, поглощения и переваривания. Приближение фагоцита к объекту фагоцитоза связано с позитивным хемотаксисом. Он создается хемотаксическими факторами Т-лимфоцитов, тучных клеток и базофилов, продуктами жизнедеятельности микробов и разрушения тканей.

Объект фагоцитоза прилипает к лейкоциту в том месте, где уменьшаетса поверхностный натяг его оболочки и выпирается цитоплазма. Если лейкоцит и фагоцитирована частица заряженные разноименно, это способствует прилипанию.

Прилипнувшая частица может быть поглощена двумя способами – или путем втягивания ее внутрь фагоцита (инвагинация), или путем обволакивания псевдособытиями со всех сторон. В обоих случаях она оказывается в замкнутом пространстве, окруженном мембраной фагоцита (фагосома).

Переваривание осуществляется гидролитическими ферментами лизосом, которые окружают фагосому и сливаются с ней в единственную пищеварительную вакуолю (фаголизосому). Полное уничтожение поглощенной частицы характерно для завершенного фагоцитоза. Однако, существуют условия, когда фагоцит содержит недостаточное количество ферментов или антибактериальных катионных белков, и тогда поглощенный объект не переваривается. Такой фагоцитоз называют незавершенным. Иногда фагоцитированные бактерии могут находить благоприятные условия для своего внутриклеточного развития и размножения (ендоцитобиоз). Как следствие фагоцит погибает, а микроорганизмы разносятся за током лимфы. Причинами незавершенного фагоцитоза могут быть наследственные расстройства образования и дозревания фагоцитов: наследственная нейтропения, при которой блокировано размножение нейтрофилов; синдром Чедиака-хигаси, в основе которого лежит дефект образования лизосом; синдром Альдера, когда в лейкоцитах блокирован метаболизм полисахаридов; дефицит фермента НАДФ-оксидазы, который катализирует образование перекиси водорода. Фагоцитоз становится незавершенным у лиц с лучевой болезнью, после длительного лечения глюкокортикоидами, при белковом голодании, в преклонном возрасте.

Как видим, ферментативная функция микро- и макрофагов сводится к перевариванию поглощенных частиц и в первую очередь – микробных тел. Наибольшую роль здесь играют богатые на лизосомы нейтрофилы. Они выделяют щелочную фосфатазу и пероксидазу, которые растворяют бактерии, иммунные комплексы и тому подобное. При остром ходу воспаления лизосомные гидролитические ферменты могут выливаться в окружающие ткани еще к тому моменту, когда фагосома успеет отслоитса от поверхности клетки и отойти глубже в цитоплазму. Тогда возникает некроз. В формировании некроза важная роль принадлежит таким ферментам, как  фосфатаза, аминопептидаза, арилсульфатаза, катепсин. Следовательно, ферментативная функция фагоцитов тесно связана с барьерной. Ведь считается, что в очаге некроза быстрее должны погибать инфекционные возбудители. Чем скорее будет прогресировать некроз, тем меньше осложнений для организма дадут воспаления. Из этой позиции объясняется целесообразность развития тромбоза сосудов вокруг воспалительного очага. Тромбоз, который наступает сразу после эмиграции лейкоцитов, не только предотвращает распространение процесса, но и способствует гипоксии тканей и их некроза.

Осуществление барьерной функции клетками инфильтрата возможно лишь при условии их четкой кооперации. Установлено, что в центре воспаления преобладают нейтрофилы. Выполнив свою функцию, они погибают и вместе с продуктами распада пораженной ткани образуют полужидкую массу желто зеленого цвета – гной. Зона инфильтрации и гной характеризуются высокой концентрацией гидролитических ферментов, гиблых для макрофагов. Чтобы не погибнуть в таких условиях, они располагаются по периферии воспалительного очага.

Макрофагам принадлежит особенная роль в воспалении. Они секретируют возле 60 биологически активных веществ – монокинов, с помощью которых осуществляют местную регуляцию воспалительного процесса и выступают связывающим звеном между местными и общими проявлениями воспаления. Хемотаксичные свойства монокинов предопределяют кооперацию клеток, которые принимают участие в воспалении. Важное значение имеют монокины, что стимулируют клеточное деление. Сюда принадлежат: интерлейкин 1, который активирует фибробласты, колониевозбуждающий фактор, который стимулирует размножение предшественников гранулоцитов, факторы, которые усиливают рост эндотелиоцитов и кровеносных сосудов, и много других. Макрофаги обнаруживают антигенные детерминанты инородных клеток и передают информацию о них Т-лимфоцитам.

Пролиферацыя – третья, завершающая стадия воспалительного процесса, во время которой прекращается повреждение и возобновляются разрушенные ткани. В этот период растет концентрация активных веществ, которые тормозят разрушительные процессы. а б2-Макроглобулин и б1-антихимотрипсин подавляют активность протеолитических ферментов. Супероксидисмутаза и церулоплазмин нейтрализуют свободные радикалы. Гистаминаза и арилсульфатаза расщепляют гистамин и лейкотриены. Постепенно погасает реакция микроцыркуляторного русла и прекращается эксудацыя. Благодаря активному фагоцитозу очаг воспаления очищается от некротических масс.

Изменяется клеточный состав инфильтрата. В воспалительном очаге начинают преобладать процессы размножения клеток – как местных (клеток-резидентов), так и тех, которые пришли из крови и сумежных тканей (клеток-эмигрантов). Растет количество стимуляторов роста. Они образуются в тромбоцитах (тромбоцитарний фактор роста), моноцитах (интерлейкин 1), гепатоците (соматомедин) и других клетках.

Размножаются мезенхиальные (камбиальные), адвентициальные и эндотелиальные клетки, лимфоциты, моноциты. Камбиальные клетки мезенхимы дифференцируются в фибробласты и дальше – в фиброциты. В их пролиферации имеет значение гипоксия, которая развивается в результате тромбоза и стазу. Моноциты имеют способность трансформироваться в тканевые макрофаги, а те – в эпителиоидные и гигантские клетки. В-лимфоциты дают начало плазмоцитам, Т-лимфоциты, очевидно, не дифференцируются.

Главная роль в пролиферативных процессах принадлежыт фибробластам и эндотелиоцитам. Фибробласты синтезируют коллаген и гликозаминогликаны, а эндотелиоциты обеспечивают образование новых кровеносных и лимфатических сосудов.

Последствия воспаления зависят от этиологии, хода и структуры органа, в котором оно возникло. Типичные последствия таковы: а) ферментативное расщепление, фагоцитарная резорбцыя и рассасывание продуктов распада с полным возобновлением структуры и функции органа; б) возобновление структуры органа путем субституции (рубцевание); в) переход в хроническую форму; г) гибель жизненоважных органов и всего организма.

Местные и общие признаки воспаления

Еще со времен Галена и Цельса выделено пять классических местных признаков острого воспаления – покраснения, припухлость, местное повышение температуры, боль и нарушение функции. При хроническом воспалении некоторые из этих признаков  отсутствуют.

Покраснение – самый яркий клинический признак воспаления, оно предопределено артериальной гиперемией. Развитие венозной гиперемии и стазу приводит к изменению красного цвета на синюшный.

Припухлость в начале воспаления также связана с гиперемией, а позже – с воспалительным отеком, инфильтрацией и пролиферативными явлениями.

Местное повышение температуры вызывается интенсивным обменом веществ в воспалительном очаге и увеличенным притоком артериальной крови.

Боль – постоянный признак воспаления. Возникает в результате раздражения нервных окончаний медиаторами воспаления и продуктами обмена – кинином, гистамином, молочной кислотой, ионами водорода и натрия. Некоторое значение имеет механическое сжатие рецепторов экссудатом.

Нарушение функции связано с патологическими изменениями обмена веществ, кровообращения, нервной и эндокринной регуляции. Существенная роль в этом принадлежыт и боли. Нарушение функции может быть местным, но по большей части страдает весь организм.

Воспаление характеризуется не только комплексом местных тканевых нарушений, но и общими проявлениями со стороны организма, а именно – нарушением обмена веществ, изменением состава крови, повышением температуры тела, накоплением токсичных веществ. Нарушение обмена касается всех его видов, в первую очередь углеводного, белкового и жирового. Об этом свидетельствует увеличение в крови промежуточных продуктов углеводного обмена, веществ азотистой природы, продуктов перекисного окисления липидов. При воспалении наблюдается относительное увеличение в крови глобулинов и фибриногену. Содержание альбуминов, напротив, снижается. Изменение белковых фракций приводит к уменьшению альбумино-глобулинового коэффициенту. Преобладание крупнодисперсных белков снижает заряд эритроцитов и убыстряет их оседание (СОЕ).

Накопление в крови продуктов нарушеного обмена и тканевого распада стимулирует выход зрелых нейтрофилов из костного мозга. В результате общее число лейкоцитов в единице объема крови растет (лейкоцитоз). Увеличение молодых форм нейтрофилов (сдвиг влево) свидетельствует об остром ходе воспалительного процесса, а зрелых форм (сдвиг вправо) – о его угасании.

Макрофаги и некоторые другие клетки, которые есть в экссудате, продуцируют интерлейкин 1. Под его влиянием повышается общая температура тела, то есть возникает лихорадка.

Если лейкоцитоз и лихорадку можно отнести к защитно-приспособительным механизмам, то интоксикацыя имеет явно вредное влияние. Выделяют три группы токсинов по происхождению: компоненты уражаючих факторов, например экзо- и эндотоксины бактерий; продукты распада тканей, в частности низкомолекулярные полипептиды; продукты разрушения фагоцитов.

При выраженной интоксикации нейтрофилы крови, после взаимодействия с токсинами, активируются и выбрасывают секреторные гранулы. В участок воспаления они приходят уже с ослабленной потенцией, много из них погибает при переходе через стенку капиляра или венулы, повреждая своими гидролазами микроциркуляторное русло. Эндотелиоциты при этом повреждаются не только в зоне воспаления, но и в других органах, предопределяя нарушение функции гистогематических барьеров. При этих условиях в сердце может развиться вторичная миокардиодистрофия, в печенке – дистрофия гепатоцита. При распространенных гнойных процессах подавляется имунная система. Наконец, интоксикация может обусловить развитие инфекционно- токсичного шока.

Воспаление как локальный процесс зависит от общей реактивности организма. Если оно имеет обычный ход, который наблюдается в большинстве людей, то говорят о нормергичном воспалении. В случае антигенной сенсибилизации организма возникает аллергическое воспаление с бурным ходом и выраженными альтеративными и эксудативными явлениями. Его называют гиперергическим. Примеры такого воспаления – феномен Артюса, который возникает после повторного подкожного введения инородного белка, реакцыя Пирке на введение туберкулина. Гипергичное воспаление отмечается слабо выраженными признаками. Оно наблюдается в случаях природного или приобретенного имунитета против инфекционного возбудителя (позитивная аллергия), а также у лиц, ослабленных голоданием, злокачественными опухолями (негативная аллергия).

На интенсивность воспалительной реакции влияет эндокринная система. Глюкокортикоиды (кортизол) действуют противовоспалительно, минералокортикоиды (альдостерон), напротив, исправляют прозапальной эффект. При гиперфункции щитовидной железы воспаление характеризуется высокой интенсивностью, при гипофункции – протекает вяло. Больные с сахарным диабетом часто страдают на фурункулез.

Виды воспаления

В большинстве случаев название воспаления образуется путем присоединения к латинскому или греческому названию органа или ткани окончания “itis” (плеврит, аппендицит, конъюнктивит). Иногда употребляется спецыальный термин (ангина, пневмония).

При классификации воспаления учитывается этиология, прохождение, характер тканевой реакции, преобладания одной из фаз. За этиологией воспаление разделяется на банальное, вызванное физическими, химическими и биологическими факторами, и спецыфическое (туберкулез, сифилис, проказа). За ходом воспаление бывает молниеносным, подострым, острым и хроническим. И в банальном, и в спецыфическом воспалении выделяют три морфологических формы – альтеративное, экссудативное и производительное воспаление.

Альтеративное воспаление. Альтеративним называют такое воспаление, при котором альтерация преобладает над экссудацией и пролиферацией. Интенсивная альтерация наблюдается в паренхиматозных структурах, изменения в строме не такие значительные. Потому это воспаление еще называют паренхиматозным. В зависимости от степени повреждения, различают дистрофическое и некротическое воспаление (паренхиматозный миокардит, некротическая ангина).

Причины альтеративного воспаления – преимущественно химические соединения и бактериальные токсины. Сюда принадлежит, например, паренхиматозный миокардит при дифтерии. Завершается альтеративное воспаление склерозом.

Экссудативное воспаление. Это такой вид воспаления, при котором экссудация преобладает над альтерацией и пролиферацией. За видом экссудата оно разделяется на серозное, фибринозное, гнойное, гнилостное, геморрагическое, катаральное и смешанное. Характер экссудата зависит от степени проницательности сосудистой стенки. Сначала выходят белки, соли и вода (серозное воспаление), потом – фибриноген (фибринозное воспаление), еще позже – лейкоциты (гнойное воспаление) и только при наибольшей степени проницательности выходят эритроциты (геморрагическое воспаление). Последний вид экссудативного воспаления тяжелее всего. Гнилостные, катаральные и смешаные воспаления не считаются самостоятельными формами.

Серозное воспаление протекает остро. Развивается при действии термических и химических факторов, биологических факторов (микобактерии туберкулеза, диплококи Френкеля, менингококи, шигелы), аутоинтоксикации (тиреотоксикоз, уремия). Экссудат содержит круг 2 % белка. Накапливается в серозных полостях, между листиками мягкой мозговой оболочки, в перисинусоидальных и периваскулярных пространствиях, интерстиции органов, капсуле Шумлянского-боумена, в толще эпидермиса и под ним с образованием волдырьков, в просветительстве альвеол.

Вызывает давление на органы и ткани, нарушает их функцыю. Следствие чаще благоприятное (рассасывание), реже наступает склероз (например, кардиосклероз, цирроз печенки при тиреотоксикозе).

Фибринозне запалення также характеризуется острым ходом. Экссудат богат на фибрин, который образуется из фибриногену плазмы крови. Этому способствует альтерация тканей с высвобождением тромбопластина. Возникает при уремии, отравлении сулемой, а также в результате действия биологических факторов (диплокок Френкеля, стрепто- и стафилококи, микобактерии туберкулеза, возбудители дифтерии, дизентерии, гриппа). Развивается на слизевых и серозных оболочках, в виде исключения – в толще органа (крупозная пневмония).

Различают два его подвида – крупозное и дифтерическое. Морфологически они идентифицируются за степенью легкости снятия фибринозной пленки. Если пленка снимается легко, это крупозное воспаление, если трудно – дифтерическое. Плотность прилегания фибринозной пленки зависит от глубины некроза. Чем более обшырный и более глубокий участок некроза серозной или слизевой оболочки, тем болше выделяетса тканевого тромбопластина и больше накапливается нитей фибрина. При отслаивании пленки оказываются язвы, кровоизлияние и кровотечения. На слизевых, покрытых многослойным плоским эпителием (мигдалики, пищевод, влагалище, шейка матки), а также на коже всегда развивается дифтерическое воспаление (не смешивать с дифтерийным, которое отображает этиологию, а не морфологическое проявление воспаления). Это предопределено тем, что многослойный плоский эпителий, в отличие от однорядного призматического, плотно соединенный с подчиненной соединительной тканью. Нити фибрина при этом проникают между епителиоцитами, и пленка снимается трудно.

Макроскопически слизевая или серозная оболочки жухлые, шершавые, будто покрытые волосяным покровом. Это особенно демонстративно проявляется при наличии фибринозного перикардита (“волосатое сердце”), фибринозного плеврита. Клинически это предопределяет шум трения перикарда или плевры.

Фибринозне воспаления предопределяет интоксикацию продуктами распада тканей или токсинами микроорганизмов, которые накапливаются под пленкой. Под действием нейтрофилов пленка может раствориться или оторваться. Отрыл ее при дифтерии может обусловить аспирацию и асфиксию. После отрыва на месте язв развивается грануляционная ткань и в дальнейшем – рубцы, особенно при дифтеритичному воспалении. Часто фибринозные пленки поддаются организации путем прорастания грануляционной ткани, которая приводит к образованию шварт или облитерации полостей (облитерирующий плеврит или перикардит), деформации органов (стеноз кишки). При откладывании солей известки может развиться “панцирное сердце” (петрификация перикарда).

Гнойное воспаление имеет острый или хронический ход. Экссудат зеленого оттенка содержит погибшие нейтрофилы (гнойные тельца), лизованые ткани и клетки с примесями лимфоцитов, макрофагов, эритроцитов. Локализуется во всех тканях и органах. Развивается преимущественно в ответ на действие гноєридних микроорганизмов – стафилококков, стрептококков, гонококков, менингококков. Реже причиной его могут быть диплококки Френкеля, брюшнотифозные палочки, микобактерии туберкулеза, грибы. Иногда оно возникает при действии химических веществ (асептическое воспаление).

Различают два морфологических вида гнойного воспаления – флегмона и абсцесс. Кроме того, выделяют такие особенные формы, как эмпиема и натичник.

Гнойное воспаление начинается с локальной инфильтрации экссудатом без образования полости. Так возникает, например воспаление волосяной луковицы и сальной железы (фурункул). Слияние нескольких фурункулов называется карбункулом. Вокруг постороннего тела, грибов, паразитов, колоний микроорганизмов, некротизированной ткани развивается перифокальное гнойное воспаление. На данном этапе процесс может завершиться или же переходить в флегмону или абсцесс.

Флегмона – обширная гнойная инфильтрация, при которой экссудат распространяется диффузно между тканевыми структурами, розшаровуючи их. В одних случаях под действием протеолитических ферментов ткани розплавлюються (мягкая флегмона), в других – поддаются лишь некрозу (твердая флегмона). Ткань при этом отторгается и превращается в секвестр. Как отдельную форму флегмоны выделяют целлюлит – гнойное воспаление волокнисто жировой клетчатки.

Переход локальной гнойной инфильтрации в флегмону наблюдается в органах, которые имеют послойное строение с наличием прослоек из жировой клетчатки, фасций, сосудистых и нервных стволов. Особенное значение имеет их подвижность (перистальтика, сокращение скелетных мышц). Важен с практической точки зрения тот факт, что из очага первичной локальной инфильтрации экссудат может распространяться в отдаленные участки и накапливаться в скоплениях пышной ткани. Образуется натечник с соответствующими клиническими проявлениями. Например, после постинъекционной гнойной инфильтрации ягодиц натечник проявляется в подколенной ямке или же вокруг ахиллового сухожилия.

Вторым следствием гнойной инфильтрации может быть абсцесс. Это локальное воспаление с образованием полости, наполненной гноем.

Как правило, он развивается в органах, бедных на пышные прослойки (головной мозг, печенка, почка, легкие). Абсцесс развивается таким образом. Под действием протеолитических ферментов лейкоцитов ткани в участке локальной гнойной инфильтрации поддаются лизису и отмежевываются от окружающих структур валом грануляционной ткани, которая образует псевдооболочку. Внутренняя поверхность ее, богатая на капилляры, продуцирует гнойные тельца (пиогенная мембрана). Постепенно грануляционная ткань внешней поверхности созревает и переходит в сполучнотканинну оболочку (инкапсуляция). Абсцесс приобретает хронический ход.

Самое благоприятное следствие гнойного воспаления – рассасывание и формирование рубца. Часто оно дает общую интоксикацию с развитием дистрофичных процессов в других органах и истощением организма, особенно при хроническом ходу. После расплавления капсулы гнойники могут прорываться наружу или в соседние полости. Образуются норици, или фистулы, воспаление продолжается в виде перитонита, плевриту и тому подобное. В результате контактного перифокального распространения процесса наблюдается реактивное воспаление, например плеврит или перикардит. У больных с гнойным лимфангитом, флебитом, флеботромбозом возможно распространение гноя (вплоть до развития сепсиса) по сосудам. Хроническое гнойное воспаление вызывает амилоидоз внутренних органов.

Геморрагическое воспаление преимущественно остро. Развивается при особенно опасных заболеваниях (грипп, чума, сибирка, оспа). Экссудат имеет ржавый оттенок.

Гнилостное воспаление сопровождается распадом тканей и выделением газов с неприятным запахом. Вызывается гнилостными бактериями. Экссудат напоминает сукровицу.

Катаральное воспаление развивается на слизевых оболочках. Экссудат состоит из слизи, злущеного эпителия и элементов крови. В зависимости от преобладания его составляющих, различают серозный (жидкий), слизевой (густой, тягучий), гнойный (зеленого оттенка), гнилостный (с неприятным запахом, например при озене), геморрагический (ржавый, например при гриппе) экссудаты. Воспаление имеет острый или хронический ход. При первом преобладает гипертрофия слизевой (гипертрофический катар), при втором – атрофия и склероз (атрофический катар). Причинами чаще всего бывают инфекционные агенты, термические и химические факторы, аутоинтоксикация, аллергия.

Смешанное воспаление наблюдается при действии многих факторов, в частности микстовых инфекций, когда один экссудат дополняет другой (серозно-гнойный или серозно-фибринозный), особенно при изменении реактивности организма.

Производительное (пролиферативное) воспаление – это такой вид воспаления, когда в зоне повреждения преобладает пролиферация клеток с образованием вогнищевих или диффузного инфильтрата. Они могут быть полиморфно–клеточными, круглоклеточными (лимфоцитарно-моноцитарными), макрофагальными, епителиоклеточными, плазмоклеточными. Встречается во всех органах и тканях. Различают два вида его – интерстициальное воспаление с образованием полипов и остроконечных кондилом и грануломатозне воспаления.

Интерстициальное воспаление характеризуется образованием клеточного инфильтрата в строме органа (интерстициальный миокардит, интерстициальная пневмония, интерстициальный нефрит).

Перебежал его может быть острым (ревматизм, гломерулонефрит) или хроническим. Хронический ход завершается развитием вогнищевого или диффузного склероза (кардиосклероз). Новообразованная соединительная ткань иногда поддается дистрофии (гиалиноз). Если это сопровождается структурной перестройкой органа (узлы-регенераты, бронхоэктазы) и его деформацией, то говорят о циррозе.

Производительное воспаление с образованием полипов и остроконечных кондилом характеризуется одновременным втяжением в процесс стромы и эпителия. Полипы вырастают в тех местах, где есть железистый эпителий (желудок, кишечник). Многослойный плоский эпителий, который размещен возле призматического (анус, половые органы), в ответ на постоянное раздражение при гонорее или сифилисе пролиферує, образовывая вместе со стромой выступления, которые называются кондиломами.

Грануломатозне воспаления – особенная форма производительного воспаления, которое возникает в ответ на действие персистуючого раздражителя органической или неорганической, часто иммунной природы и морфологически выражается в формировании клеточных скоплений (гранулом) из микрофагов и их производных. Чаще всего грануломатозне воспаление имеет хронический ход и очень редко – острый, например при сыпном тифе, бешенстве.

Причинами грануломатозного воспаления являются экзо- и эндогенные факторы: а) биологические – бактерии, грибы, самые простые, гельминты; б) органические и неорганические – пыль, пыльца цветов, аэрозоли, дым, врачебные середники; в) труднорастворимые метаболиты и продукты распада – ураты; г) антигены, сорбированные на носителях, иммунные комплексы.

Выделяют три фазы формирования гранулом: 1) накопление в очаге повреждения молодых мононуклеарных клеток; 2) трансформация их в макрофаги; 3) формирование зрелой грануломи. В зависимости от реактивности организма могут наблюдаться три вида тканевой реакции в грануломах – производительная, экссудативная и альтеративна.

Производительная реакция с формированием гранулом без некроза свидетельствует о высокой сопротивляемости организма. Генез ее тесно связан с механизмом Т-лимфоцитарного иммунитета. Такие грануломи чаще всего завершаются рубцеванием.

Альтеративно-производительная и экссудативно-производительная реакции преобладают тогда, когда гранулома формируется в ослабленном организме. В связи с интенсивными экссудативными и эмиграционными процессами она пронизывается белками плазмы и полиморфноядерными лейкоцитами и поддается некрозу.

Макроскопически грануломи имеют размеры от едва уловимых зрением узелков к опухолевидным образованиям (актиномикоз, сифилис, туберкулез). При наличии некроза они желтого цвета, при его отсутствии – серого.

Грануломи формируются вокруг сосудов или рядом с ними. Основными компонентами узелка повреждена сосудистая стенка и мезенхимальные клетки. Грануломы разделяются на мононуклеарных (причины – угольная пыль, тифозные бактерии), зрелых макрофагальных (причины – полимеры с большой молекулярной массой, возбудители бруцеллеза, оболочки стрептококков), епителиоидноклеточные (причины – микобактерии туберкулеза, органическая пыль, актиномицеты).

В неиммунных грануломах, которые образуются вокруг посторонних тел, преобладают макрофаги и гигантские клетки. Лимфоциты, плазмоциты, эозинофилы и эпителиоидные клетки присутствуют в незначительном количестве. В грануломах иммунного генеза преобладают макрофаги, лимфоциты и плазмоциты. Центр грануломи занимают эпителиоидные клетки, которые несут на своей поверхности антиген, и многоядерные клетки типа Пирогова-Ланганса. Среди них изредка случаются Т-лимфоциты-супрессоры. В-лимфоциты занимают периферию грануломи.

Различают грануломи с центральным некрозом (ревматизм, туберкулез, сифилис) и без центрального некроза (псевдотуберкулез).

В большинстве случаев структурно клеточные особенности грануломи выражены не в такой мере, чтобы служить опорой для этиологической диагностики. Эти грануломи называют неспецифическими. При некоторых заболеваниях (туберкулез, сифилис, склерома, проказа, сап) грануломи приобретают специфические структурно клеточные особенности, за совокупностью которых можно с большой степенъю достоверности выяснить этиологию болезни. Такие грануломи называются специфическими.

В зависимости от уровня метаболизма различают грануломи с низким и высоким уровнем обмена. Первые развиваются при действии относительно инертных патогенных факторов (уголь) и построенные преимущественно из гигантских клеток. В других преобладают эпителиальные клетки. Причинами их выступают токсичные вещества (парафиновое масло, туберкулин).

Самое частое следствие грануломатозного воспаления – склероз, то есть фиброзное превращение грануломи, которое индуктируется монокинами и самим хвороботворчим агентом. Для туберкулезной грануломи характерный сухой или влажный некроз с образованием дефекта. В генезисе его принимают участие протеолитические ферменты нейтрофилов и макрофагов и токсины пошкоджуючого агента. Для грибковых повреждений характерное нагноение. В зоне воспаления сначала появляется нейтрофильный инфильтрат, который отмежевывает возбудителя. Грибы погибают, а продукты их распада привлекают макрофаги. Так возникает гранулома с абсцессом в центре и макрофагальной реакцией на периферии. Гранулома с интенсивным ростом (туберкулез, актиномикоз, сифилис) формирует псевдоопухоли. Неиммунные грануломи могут рассасываться после устранения причинного фактора.

Лихорадка

Лихорадка – это типический патологический процесс, который характеризуется изменением терморегуляции и повышением температуры тела, независимо от температуры окружающей среды. В эволюции лихорадка возникла как реакция организма на инфекцию и потому, кроме повышения температуры тела, при этом процессе наблюдаются и другие явления, характерные для инфекционной патологии. Интоксикация и самоперегревание создают сложную картину, в которой явления повреждения сочетаются с защитными реакциями. Следует отличать лихорадку от гипертермии. Последняя развивается вследствие внешнего или внутреннего разогревания организма. При лихорадке центр терморегуляции перестраивается таким образом, что это разрешает активно перестроить температуру тела на высший уровень. При гипертермии температура тела повышается вопреки попыткам центра терморегуляции удержать ее на нормальном уровне.

В норме терморегуляция осуществляется рефлекторно. На периферии (кожа, внутренние органы) являются холодовые и тепловые рецепторы, которые воспринимают температурные колебания внешней и внутренней среды и из которых поступает информация в центр теплорегуляции, расположенный в гипоталамусе. Нейроны, которые здесь находятся, владеют и непосредственной чувствительностью как к теплу, так и к холоду. Интеграция температурных сигналов и температуры самого гипоталамуса формирует эффекторные импульсы, которые проходят преимущественно по симпатичным нервам и определяют состояние обмена веществ, интенсивность периферического кровообращения, дрожания, одышку. Лихорадка начинается с изменения этого рефлекторного механизма и установления температуры на другом, более высоком, уровне.

Этиология лихорадки

За происхождением различают инфекционные и неинфекционные лихорадки. В процессе эволюции лихорадка выработалась прежде всего как ответ на проникновение в организм микроорганизмов и их токсинов. В то же время известно, что она может возникнуть и при попадании в организм веществ, которые не имеют отношение к инфекции, например, при переливании крови, при введении белков и липидов с целью парентерального питания.

Пирогенными веществами называются такие вещества, которые, попадая в организм извне или образовавшись внутри него, вызовут лихорадку. По происхождению пирогенные вещества разделяются на экзогенные (бактериальные, небактериальные) и эндогенные (лейкоцитарные), а по механизму действия ‑ на первичные и вторичные.

Первичные пирогены, проникая в организм, еще не вызовут лихорадки, а только инициируют этот процесс, побуждая собственные клетки к выработке специальных белковых веществ (вторичные пирогены), что в свою очередь влияют на механизмы терморегуляции и приводят к лихорадке.

Эволюционно лихорадка появилась как реакция на проникновение в организм микробов и их токсинов, поэтому она характерная для инфекционной патологии. Микроорганизмы содержат в себе пирогенные вещества (внешние, экзогенные пирогены). Они являются составной частью микробных токсинов. Более всего изученные в этом плане еэдотоксины грамнегативних бактерий. Они состоят из трех фракций – липидной, полисахаридной и белковой. Пирогенные свойства имеет липидная фракция (липоид А). Из граммотрицательных бактерий удалось выделить високоочищеные пирогены и создать препараты для клинического применения – пирогенал, пирексаль, пиромен. Действующим веществом в них есть лиоид А.    

Интерес к эндотоксину резко возрос, когда было отмечено, что под его влиянием у животных и у человека облегчается ход ряда заболеваний, в том числе опухолей, сифилиса мозга и др. В связи с этим бактериальные пирогены стали применять в клинике. Трудность, однако, состояла в том, что такие пирогены вместе с лихорадкой вызвали и явления интоксикации в виде геморагического шока, тромбоза, поражений кожи по типу феномена Швартцмана и т.д. В связи с этим отрабатывалась такая технология получения пирогена, чтобы его положительное действие (пирогенное, лечебное) сохранялось, а токсическое в то же время устранялось.

Исходным материалом для получения пирогенов как лечебных средств послужили грамотрицательные бактерии. Отечественный препарат пирогенал получен с Pseudomonas aerugenosa, швейцарский пирексаль был выделен с Salmonella abortus equi. Для того чтобы вызвать лихорадку у человека, надо ввести близко 1 мкг пирогенала на 1 кг массы тела. Температура повышается через 40 ‑ 90 мин после парентерального введения пирогенала и держится 6 ‑ 9 часов.

В последнее время пирогены полученные синтетическим путем. При этом снова было установлено, что биологическая активность вещества определяется частью макромолекулы, которая получила название липоид А.

Первичные пирогены могут выробатываться самом организме, независимо от микроорганизмов (гарячка при переломе костей, при переливании крови, при инфаркте миокарда). Эти “жаронесущие” вещества получаются при повреждении или разрушении собственных тканей и осуществляют на организм действую, аналогичная действию “настоящих”, то есть микробных пирогенов.

Патогенез лихорадки

Экзогенные пирогены сами по себе не вызывают гарячки, но, попав в организм, стимулируют образования внутренних (эндогенных) пирогенов. Длительное время их не удавалось идентифицировать. Теперь выяснено, что это не что другое, как интерлейкин 1, что выделяется моноцитами, нейтрофилами, макрофагами тканей. Другими словами, выделение интерлейкина 1 – это функция фагоцитирующих клеток. Лимфоциты не способные синтезировать его, но они выделяют лимфокин, что стимулирует продукцию интерлейкина 1 моноцитами и гранулоцитами. Интерлейкин 1 влияет на центр терморегуляции через простагландини, он вызовет гарячку за несколько минут. Экзогенный пироген действует через него. Есть много микроорганизмов, которые не выделяют ендотоксинов, а тем не менее вызывают гарячку (возбудители гриппа, дифтерии, столбняка). Точный механизм здесь не известный, но, очевидно, срабатывает общая закономерность: каждый фагоцитоз стимулирует выделение интерлейкина 1. Бактерии и вирусы активно элиминируются из крови тканевими макрофагами. Они и индуцируют выделение интерлейкина, в частности в печени и селезенке, где много макрофагов.

Неинфекционная лихорадка делится на два вида – лихорадка при асептическом воспалении и  лихорадка при аллергии. Патогенез их одинаковый – они вызываются интерлейкином 1. Пусковым механизмом образования и выделения интерлейкина 1 также считается фагоцитоз: при асептических воспалениях (инфаркт миокарда, болезни соединительной ткани, воспалительние реакции в ответ на опухоли) – фагоцитоз погибших и поврежденных клеток или клеточных фрагментов; при аллергиях – фагоцитоз комплексов антиген-антитело.

Интерлейкин 1 – белок низкой молекулярной массы, которая выбрасывается фагоцитирующими клетками в кровоток и достигает центра терморегуляции. Этот очень могущественный стимулятор центра, он вызивает лихорадку в нанограммових количествах. В фагоцитирующих клетках его нет в готовом виде, он вирабатывается в процессе фагоцитоза. Секреция интерлейкину 1 не сопровождается гибелью фагоцитов.

Центр терморегуляции, на который действует интерлейкин 1, локализованный в передней части гипоталамуса возле дна третьего шлуночка. Центр отвечает за координацию функций организма, которые имеют отношение к теплопродукции и теплоотдаче и поддерживают температуру внутренних органов (“ядра”) в желательных границах. Центр терморегуляции состоит из нескольких анатомически и функционально разделенных единиц. Главные из них – термочуствитильный участок (термостат), термоустанавливающый участок (“учредительская точка”) и два эффекторных участка – центр теплопродукции и центр теплоотдачи.

 

 Регуляция температуры тела (за М.И.Лоурин, 1985).

 

Термостат – это участок мозга, который измеряет температуру тела. Нейроны этого участка прямо регистрируют температуру артериальной крови, которая протекает через головной мозг, получают сигналы с терморецепторов кожи и с терморецепторов, заложенных во внутренних органах. Функция термостата – анализировать температурную сигнализацию, беспрерывно определять среднюю температуру внутренних органов и передавать эти данные на “учредительную точку”.

“Учредительная точка” – это группа нейронов, которая определяет необходимую на данный момент (референтную) температуру тела. В соответствии с уровнем желательной температуры “учредительская точка” перестраивает центры теплопродукции и теплоотдачи таким образом, чтобы довести фактическую температуру тела до желательной. Например, если “учредительская точка” определяет, что температура тела ниже желательной, то она активирует центр теплопродукции и удручает центр теплоотдачи, а при увеличении температуры тела – наоборот.

Центр теплопродукции регулирует тепло путем повышения общей метаболической активности, прежде всего в скелетных мышцах. При снижении температуры тела в холодной среде сначала возникает так называемый терморегуляторный мышечный тонус, во время которого увеличивается продукция тепла скелетными мышцами. Повышение тонуса субъективно не ощущается и сказывается сроком “несократительный термогенез”. Он находится под контролем симпатичной нервной системы. Если несократительный термогенез не может дать достаточного количества дополнительного тепла, чтобы поддержать нормальную температуру тела внутренних органов, начинается мышечное дрожание, то есть сократительный термогенез. Это – невольные ритмические сокращения мышечной мускулатуры, которые способные повысить скорость метаболизма в 5 раз. Поскольку во время дрожания на механическую работу идет лишь небольшая часть образовавшейся энергии, то большинство ее освобождается в форме тепла. Температура тела возрастает.

Важную роль в поддержании температуры тела играет печень. На судьбу этого органа приходится в обычных условиях до 30 % образовавшегося тепла.

Центр теплоотдачи регулирует обмен тепла путем испарение, радиации, кондукции и конвекции.    Интерлейкин 1 действует на чувствительные нейроны термостата, вследствие чего изменяется их чувствительность к холодовым и тепловым сигналам: к холодовым – нарастает, а к тепловым – снижается. В этих условиях нейроны “учредительской точки” воспринимают температуру внутренних органов как низкую и настраиваются на высшую. Так начинается горячка. Функцию медиаторов передачи информации из нейронов термостата на нейроны “учредительской точки” выполняют простагландины.  

 

  

Стадии лихорадки

Выделяют три стадии лихорадки – повышение (st. incrementi), высокого стояния (st. fastigi) и снижения температуры (st. decrementi). В первой стадии температура тела повышается, в второй— содержится некоторое время на повышенному уровне, в третий  — снижается к исходному уровню.

 

1. Стадия повышения температуры тела. Характерной особенностью этой стадии  есть преимущество теплопродукции над теплоотдачей (А>Б). Не надо думать, что в этом периоде теряется контроль над регуляцией тепла. Наоборот, референтная температура “учредительской точки” активно смещается вверх, и все механизмы теплопродукции и теплоотдачи перестраиваются таким образом, чтобы удержать температуру тела на высшем уровне. Прежде всего, ограничивается теплоотдача, и этот механизм имеет решающее значение. Суживаются периферические сосуды, уменьшается приток теплой крови к периферическим тканям, уменьшается потовыделение и испарение. Кроме того, блокируются все другие пути отдачи тепла – радиация, кондукция, конвекция. Происходит сокращение мышц волосяных луковиц, которая увеличивает теплоизоляцию и как результат – появление “гусиной кожи”.

Увеличения теплопродукции достигается в результате активизации обмена веществ в мышцах (сократительный термогенез) на фоне повышенния тонуса мышц и мышечного дрожания. Мышечное дрожание связанное со спазмом периферических сосудов. Через уменьшение притока крови температура кожи снижается иногда на несколько градусов. Терморецепторы возбуждаются, возникает ощущение холода – озноб. В ответ на это центр терморегуляции посылает эфферентние импульсы к двигательным нейронам – возникает дрожание.

Одновременно с этим усиливается и несократительный термогенез, то есть образование тепла в органах, таких как печень, легкие, мозг. Это есть результатом трофического действия нервов на ткань, вследствие которой активируются ферменты, увеличиваются употребление кислорода и изготовления тепла. В разбалансировании теплового гомеостаза значительную роль могут играть также гуморальные факторы. Известно, что некоторые бактериальные токсины имеют способность разъединять окисление и окислительное фосфорилирование и тем самим содействовать образованию тепла. Этот дополнительный термогенез может ускорить повышение температуры в I стадии лихорадки.

2. Температура тела возрастает к тому времени, пока не достигнет референтной температуры “учредительной точки”. На этом уровне она остается определенное время (часы, дни), то есть  стадия высокого стояния температуры. При этом теплопродукция снова ровняется с теплоотдачей (А = Б), хотя при более высокой, чем в норме, температуре. Больной ощущает прилив тепла (жар). Повышается не только температура внутренних органов, но и температура кожи.

Поддержка температуры на повышенном уровне предопределяется  тем, что под влиянием лейкоцитарного пирогена изменяется “учредительская точка” центра терморегуляции. На этом уровне восстанавливается механизм поддержки постоянства температуры с характерными колебаниями утром и вечером, амплитуда которых значительно превышает таковую в норме.

Новый уровень температуры, ее колебания на протяжении суток определяются рядом факторов, среди которых решающее значение имеет количество пирогенов и чувствительность к ним центров терморегуляции. Кроме того, имеет значение мощность системы отдачи тепла, точность и надежность функциональной и трофической иннервации, образование веществ-разъединителей и, в конце концов, наличие в организме энергетического запаса материала, прежде всего жировых отложений. У изможденных людей инфекционные болезни могут протекать без горячки. У детей она развивается быстро, в старых – медленно,  к невысокому уровню.

За степенью подъема температуры тела во второй стадии различают такие виды лихорадки:

а) субфебрильная – до 38 ⁰С;

б) умеренная – 38-39 ⁰С;

в) высокая – 39-41 ⁰С;

г) гиперпиретическая – свыше 41 ⁰С.

 

3. Стадия снижения температуры. После прекращения действия пирогенов центр терморегуляции возвращается в исходное состояние, учредительная точка температуры опускается к нормальному уровню. Тепло, которое накопилось в организме, выводится в результате расширения сосудов кожи, появления обильного потовыделения и частого дыхания.

Снижения температуры может быть постепенным, литическим (на протяжении нескольких суток) или быстрым, критическим. В последнем случае может произойти слишком резкое расширение сосудов, а в совокупности с интоксикацией может наступить опасный для жизни коллапс.

Критическое (А) и литическое (Б) снижения температуры тела  в третьей стадии лихорадки

 

Типы температурных кривых.

Динамику изменения температуры тела во время горячки можно изобразить в виде температурной кривой. Температурная кривая при лихорадке всегда состоит из трех частей – подъема, высокого стояния и снижение, но каждая из них, как и кривая в целом может иметь свои особенности, которые информируют врача о состоянии больного и имеют дифференциально-диагностическое значение. Характер ее зависит от особенностей возбудителя и от реактивности организма.

На характер температурной кривой могут влиять биологические особенности возбудителя, например цикличность его развития в крови. В этом отношении показательная температурная кривая при малярии – интермитирующего типа (febris intermittens). Так, при трехдневной малярии (malaria tertiana) приступы лихорадки возникают через день, соответственно чему температура резко повышается и держится на высоте в период от 30-60 мин до 2-3 ч, а потом возвращается к исходному уровню и даже может быть ниже его.

Зависимость температурной кривой от возбудителя хорошо прослеживается также на примере лихорадки при поворотном тифе (febris recurens). Спирохета Обермейера при этом фагоцитируется макрофагоцитами и размножается в них. По мере накопления в клетках спирохеты прорывают барьер мононуклеарних фагоцитов и заполняют кровь. Этому оказывает содействие очередной приступ лихорадки, которая продолжается 6 ‑ 8 суток, после чего температура критически снижается и наступает период апирексии, что также длится 6 ‑ 8 суток. Приступы могут повторяться.

Динамика температурной кривой при поворотном тифе. Сплошная линия – температура, пунктирная ‑ пульс

 

Постоянная лихорадка (febris continua) отмечается тем, что температура все время держится на высоком уровне и колебания между утренними и вечерними показателями не превышают 1 ⁰С (начальный период брюшного тифа, высыпной тиф, крупозная пневмония).

 

Для послабляющей лихорадки (febris remittens) тоже характерная постоянная высокая температура, но колебания между утренними и вечерними показателями большие за 1 ⁰С (вирусные инфекции, сепсис, вторая половина хода брюшного тифа). При сепсисе суточные колебания температуры достигают 2 ‑ 3°С. Это лихорадка изнемождающего типа (febris hectica). Волнообразная горячка (febris undulans) характерная для бруцеллеза

 

 

Типы температурных кривых: А – постоянная температура, Б – послабляющая, В – перемежающаяся, Г – поворотная.

Дихорадочные биоритмы зависят не только от возбудителя болезни, но и от организма больного, от способности его иммунной системы отвечать на антигенные стимулы, от состояния нервной и эндокринной системы, обмена веществ. Следует отметить, что в связи с применением антибиотиков и других препаратов, температурные кривые в значительной мере утратили свою типичность.

Гипертермия и ее отличие от лихорадки.

От лихорадки следует отличать перегревание или гипертермию. В этих случаях одинаковый только конечный результат, который оказывается повышением температуры тела. Механизм этих состояний не только разный, но прямо противоположный. Во-первых, при перегревании отсутствующее влияние пирогенного вещества, а повышение температуры тела есть результатом или внешних влияний, которые ограничивают теплоотдачу, или первичного нарушения работы гипоталамуса и терморегулирующего центра. Перегревания организма в результате задержки тепла в организме наблюдается на производствах с высокой температурой окружающей среды или в районах с жарким климатом. В этих случаях ему оказывает содействие усиления теплопродукции в связи с мышечной работой.

Компенсация при перегревании состоит в преодолении трудности с выделением тепла и сохранением теплового гомеостаза. Так как при температуре окружающей среды близко 33°С отдача тепла излучением и конвекцией практически прекращается, поэтому этот процесс может осуществляться только путем испарения пота и влаги из дыхательных путей. Однако при высокой влажности окружающего воздуха это также становится невозможным, все компенсаторные механизмы оказываются неэффективными, и температура тела повышается, однако это состояние не является горячкой.

Температура тела может повышаться и без влияния факторов внешней среды в результате первичного нарушения работы терморегулирующего центра. Такие случаи наблюдаются при патологии головного мозга, опухолях, травмах, кровоизлияниях, инфекциях и т.д., что известно в клинике как “гипертермический синдром”.

 

Лихорадка как комплексная температурная и нетемпературная реакция на интерлейкин-1.

Лихорадка ‑ патологический процесс, в который втягивается не только система терморегуляции, но и другие системы, прежде всего иммунная. Это становится понятным, если учесть, что лихорадка в эволюции возникшая как реакция на инфекцию. Обращает на себя внимание также связь между горячкой и воспалением. Можно даже сказать, что лихорадка, иммунитет (аллергия) и воспаление представляют собой своеобразную триаду, которая определяет ответ на действие микроорганизма (ответ “острой фазы”). Связь между этими тремя реакциями настолько тесная, что в отдельности они не существуют, а развившись, поддерживают друг друга.

Когда в организм проникает микроорганизм и из него освобождается токсин (он же пироген), на последний реагируют макрофаги, которые в ответ на этот специфический стимул вырабатывают и выделяют интерлейкин-1 (ИЛ-1). Для него, кроме терморегулирующего центра, существует много других мишеней, в том числе системы, ответственные за иммунитет и за воспаление.

 

 

По всей видимости, ИЛ-1 действует на лимфоциты Т и В, стимулируя их к делению и продукции антител, а также лимфокинов. Вторая мишень ИЛ-1 ‑ гепатоцити, что в ответ на стимул синтезируют и секретируют в кровь разные белки, в том числе церулоплазмин, С-реактивный белок, фибриноген и т.д. Фибробласты реагируют пролиферацией, синтезом коллагена, простагландинов. Эндотелиоциты в этой ситуации больше вырабатывают факторов коагуляции, простагландинов. Есть мишени, которые на ИЛ-1 реагируют иначе. В мышцах наблюдается протеолиз, в хондроцитах усиливается продуцирование колагенази и разрушается хрящевая ткань.

В мозге и в цереброспинальной жидкости при лихорадке увеличивается количество бета-ендорфина. С этим связывают появление сонливости, мечтания, которые наблюдаются при лихорадке. Боли в мышцах и суставах тоже появляются под воздействием ИЛ-1.

 

Изменения в органах и системах при лихорадке.

Кроме нарушений терморегуляции, при лихорадке наблюдается и целый ряд других, нетемпературных изменений, в том числе нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, секреторных и экскреторных функций. Возникает целый комплекс явлений, и тяжело различить, которое из них зависит от влияния пирогена, интерлейкина-1 и непосредственно от болезни (пневмония, инфаркт, гепатит), при которой возникла лихорадка.

Наиболее выраженные изменения при лихорадке наблюдаются в системе кровообращения. По правилу Либермейстера, повышение температуры на 1°С сопровождается ускорением пульса на 8-10 ударов. Поскольку локальное согревание узла – водителя ритма сердца – сопровождается учащением сокращений сердца, то именно этим и объясняют тахикардию при горячке. Кроме того, имеет значения повышения тонуса симпатичных нервов. Ударный и минутный объем крови увеличиваются. В I стадии горячки артериальное давление может повышаться, происходит сужения сосудов кожи и их расширение в внутренних органах. В III стадии при критическом снижении температуры может наступить коллапс вследствие резкого снижения тонуса артерий.

Следует отметить, что тахикардия при горячке отмечается не всегда. При некоторых инфекционных заболеваниях температура повышается и в то же время наблюдается брадикардия. Примером этого есть брюшной и поворотный тиф – заболевания, которые протекают с сильной интоксикацией, когда сердце реагирует не столько на высокую температуру, сколько на действие токсичных веществ экзогенного и эндогенного происхождения.

Внешнее дыхание в I стадии лихорадки немного замедляется. В дальнейшем, при достижении максимальной температуры, дыхания учащается, иногда в 2-3 раза. Поскольку при этом глубина дыхания уменьшается, то легочная вентиляция существенным образом не изменяется. Нарушения частоты дыхания есть следствием повышения температуры главного мозга, который вызовет учащение дыхания (тахипное).

Система пищеварения при лихорадке также поддается значительным изменениям – угнетается отделение слюны (язык сухой, обложенный), уменьшается количество и снижается кислотность желудочного сока, ухудшается аппетит. Тормозится активность пищеварительных ферментов. Наблюдается сниженияе секреции панкреатического сока и желчи. Возникает атония кишок, запор и метеоризм. Однак вираженность этих явлений неодинаковая и в значительной степени зависит от характера заболевания. Например, при гриппе эти изменения менее выражены, чем при брюшном тифе.

Лихорадка сопровождается изменениями эндокринной системы – активизируется система гипофиз – надпочичные железы, наблюдаются признаки стресса. При инфекционной лихорадке усиливается выброс гормонов щитовидной железы, которая обеспечивает повышение основного обмена.

В центральной нервной системе наблюдаются изменения процессов возбуждения и торможения. На електроэнцефалограмме появляется медленный альфа-ритм, характерный для торможения коры большого мозга. При введении пирогенов у человека могут отмечаться бессонница, чувство разбитости, усталость, головная боль. При инфекционных заболеваниях все эти явления протекают значительно тяжелее: с потерей сознания, мечтанием, галлюцинациями. Поскольку эти явления наблюдаются и при воздержанном повышении температуры, то они, наверное, связанные не столько с повышением температуры, сколько с интоксикацией.

Основной обмен при  лихорадке повышенный, хотя прямая связь между активизацией обмена и повышением температуры отсутствует. Азотистый баланс при ряде инфекционных заболеваний становится отрицательным. Для лихорадки характерное изменение водно-электролитного обмена. В I стадии наблюдается увеличение диуреза вследствие повышения артериального давления и притока крови к внутренним органам. В II стадии, в результате усиления продуцирования альдостерона, в тканях задерживается натрий, а вследствии этого и вода. Диурез уменьшен. В III стадии увеличивается вывод хлоридов, в том числе натрия хлорида, вода “оставляет” ткани, увеличивается количество мочи и пота.

 

Биологическая роль  лихорадки

При  лихорадке, как и при других типических патологических процессах, вредные и полезные факторы находятся в неразрывной связи. Повышенная температура препятствует размножению многих возбудителей – кокков, спирохет, вирусов. Репродукция вируса полиомиелита при 40°С резко уменьшается. Много микроорганизмов способные размножаться при температуре 40°С, но при этом теряют стойкость к лечебным препаратам. Так, чувствительность туберкулезной палочки к действию стрептомицина при 42°С приблизительно в 100 раз выше, чем при 37°С.

Лихорадка положительно влияет на целый ряд функций организма: возрастает интенсивность фагоцитоза, стимулируется продуцирование антител, увеличивается изготовления интерферона. Искусственное угнетение лихорадки приводит к снижению в крови количества нейтрофильных лейкоцитов, а так же к снижению функций макрофагальных элементов.

Существует связь между  лихорадкой и воспалением. Макрофагоциты не только поглощают и обезвреживают бактерии, но и синтезируют пирогены (ИЛ-1). Если еще учесть, что макрофагоциты вместе с лимфоцитами принимают участие в процессе изготовления антител (клеточная кооперация), то связь между лихорадкой, иммунитетом и воспалением становится более очевидным.

В положительном влиянии  лихорадки на ход основного заболевания большое значение принадлежит стрессу (активизация гипоталамо–гипофизарно – надпочечниковой системы), что повышает неспецифичную резистентность организма.

Отрицательная роль лихорадки состоит в том, что она ведет к значительному возрастанию основного обмена (10-12 % на 1 ⁰С) и к увеличению потребности в кислороде. Резко возрастает катаболизм белков, в особенности при инфекционных  лихорадках. Развивается отрицательный азотистый баланс как результат интоксикации, воспалительных и дистрофических изменений в тканях (токсикогенный распад белка). Повышается функции органов.    

Защитно-приспособительные реакции организма, которые мобилизуются при лихорадке, которая сопровождает инфекционное заболевание, могут быть в значительной мере обесцененные развитием интоксикации и повреждением жизненно важных органов. В этих случаях повышения температуры может привести к отрицательным следствиям, так как при горячке ряд органов функционируют с дополнительной нагрузкой, в первую очередь сердце и сосуды. При недостаточности кровообращения повышение температуры может вызвать состояния, которые следует устранить.

Разрабатывая тактику лечебных мероприятий при лихорадке и исходя из конкретной ситуации, врач должен решить, что в картине болезни “есть результат повреждения и что есть результат противодействия организма данному повреждению” (И. П. Павлов).

 

Применения лихорадки в медицине.

Лечебное применение лихорадки получило распространения благодаря случайным наблюдениям. Одесский врач А. С. Розенблюм (1876) заметил, что состояние больных сифилисом улучшался, когда они заболели возвратным тифом. В дальнейшем заражения возвратным тифом, а чаще малярией, стали применять для лечения поздних стадий сифилиса.

В данное время с этой целью используют високоочищенные препараты пирогенив – пирогенал, пирифер. Пиротерапия при лечении сифилиса эффективная вследствие того, что на поздних стадиях этой болезни возбудитель находится в головном мозге, доступ до которого закрыт для врачебных препаратов и антител, так как они не имеют способность проникать сквозь гематоэнцефалический барьер. При повышении температуры тела проницаемость его увеличивается, повышается общая и иммунная реактивность организма, который облегчает лечение больного.

Состояние лихорадки используют не только при лечении сифилиса, но и при других инфекционных заболеваниях. Положительный результат был получен при лечении костно-суставного туберкулеза, в случае когда пиротерапию применяли в объединении с специфическими антимикробными средствами. Пиротерапия эффективная и при гипертонической болезни почечного генеза, так как расширение сосудов органов брюшной полости, которое  возникает при ее использовании, вызовет повышение кровотока в почках и снижение общего артериального давления.

В данное время с той же целью в клинике применяют интерлейкин-1. Преимущество последнего в сравнении с пирогенами микробного происхождения состоит в том, что он не осуществляет токсичного действия, как пирогены, а оказывает содействие развитию лихорадки, так как само он не вырабатывается в организме.

 

 

 

Опухоли

         В структуре заболеваемости и смертности население мира злокачественные опухоли занимают второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. Заметная тенденция к росту онкологической патологии. Опухоль – это типический патологический процесс в виде разрастания ткани, которое характеризуется потенциальной беспредельностью и нерегулируемостью роста, а также атипичностью структурных элементов.

Рак центрального бронха

 

Свойства опухолей

         Универсальным и обязательным свойством всех опухолей – доброкачественных и злокачественных – есть их способность к неограниченному росту. Это основной признак любой опухоли. Бесконтрольная чрезмерная пролиферация опухолевых клеток совсем не означает, что они делятся быстрее, чем гомологические клетки здоровой ткани. Наоборот, некоторые здоровые ткани растут значительно быстрее, чем самая злокачественная опухоль, например эмбриональные клетки, регенерирующая печень. Итак, не скорость деления и роста, а характер его отличает пролиферацию опухолевых и нормальных клеток.

Беспредельность роста опухолевых клеток состоит в том, что они не способные исчерпать ресурс деления. Роботами Хейфлика выяснено, что в каждой клетке заложенная генетическая программа, которая ограничивает количество ее делений. Например, фибробласты, взятые от здорового новорожденного и перенесенные на культурную среду, могут дать максимум 50 удвоений массы, а потом перестают делиться и гибнут. Это число называют лимитом Хейфлика. Что касается опухолевой клетки, то она вследствие генной соматической мутации теряет эту ограничивающую программу и начинает делиться беспредельно. В рамках организма-хозяина опухолевые клетки будут делиться вплоть до его смерти. Если такие клетки из живого организма перенести на другой того же вида (трансплантировать), то они приживутся и снова будут делиться до смерти организма- реципиента. Если же эти клетки перенести на питательную среду, то и там они будут делиться бесконечное число раз, то есть они становятся неподвластными правилу Хейфлика. Эта способность опухолевых клеток к безграничному делению доминантно передается следующим клеточным поколением.

Жизнь опухолевых клеток можно поддерживать искусственно. Для этого существуют два метода: трансплантация – перепривывка опухоли от одной животного к другому того же вида и эксплантация – культивирование опухолевых клеток на питательной среде. Опухоль, которая длительное время поддерживается методом трансплантации или эксплантации, называется опухолевым штаммом. Первый трансплантационный штамм создан в 1905 г. (карцинома Ерлиха у мышей), первый експлантационний – в 1950 г. (клетки Hela – рак шейки матки).

Опухолевой клетке присущая еще одна черта – нерегулируемость роста. На уровне целого организма клеточный рост контролируется нервной и эндокринной системами, а на местном уровне – митогенами и кейлонами. Опухолевая клетка выходит из-под этого контроля, то есть проявляет автономность, независимость роста. Понятно, что эта автономность не абсолютная, но той или другой мерой характерная для всех опухолей. Если опухоль частично сохраняет способность поддаваться контролирующему влиянию гормонов, то ее называют гормонозависимая, а если она полностью теряет эту способность – гормононезависимая. Автономность совсем не означает, что опухоль утратила любые связи с организмом. Эти связи стали другими. Их можно охарактеризовать как отношения между организмом – хозяином и тканью – паразитом.
         Третья отличительная особенность опухолевых клеток – анаплазия, под которой понимают стойкую дфференциацию их, потерю характерной для нормальных клеток способность образовать специфические тканевые структуры или продуцировать специфические вещества. Другими словами, это возвращения к эмбриональному состоянию, это упрощения структурно-химической организации. Опухоль возникает с одной материнской клетки, которая испытывать генную мутацию.

От общего нормального предка опухолевые клетки отличаются за многими параметрами. Это отличие касается структуры клеток и их органоидов, метаболизма, специфических свойств и функций. Поэтому выделяют морфологическую, биохимическую, физико-химическую, иммунологическую и функциональную анаплазию.

Суть морфологической анаплазии сводится к появлению тканевой, клеточной и субклеточной атипичности. Опухолевым клеткам присущий полиморфизм – они приобретают как меньших, так и больших размеров, а также не присущий нормальным клеткам формы.

Злокачественная меланома. Полиморфизм клеток

 

Соотношения между ядром и цитоплазмой сдвигается в пользу ядра за счет его увеличения. Наблюдается многоядерность, гиперхроматоз ядер вследствие накопления в них нуклеиновых кислот, увеличения количества ядрышек и миграция их в цитоплазму.

 

 

Епидермальний рак. Многоядерность и гиперхроматоз ядер опухолевых клеток

 

Из субклеточных структур наибольших изменений испытывают митохондрии. Количество и размеры их уменьшаются, мембраны утончаются, кристы также утончаются и исчезают. На тканевом уровне наблюдаются изменения размеров и формы структур, образованных опухолевыми клетками. Это касается, например, железистых фолликулов в аденокарциномах и очагов окостенения в остеосаркомах.

 

 

 

Бронхиолоальвеолярная карцинома (карцинома термиальних бронхиол)

 

Остеосаркома

 

Иногда опухоль полностью теряет морфологические признаки, которые указывали бы на происхождение ее из определенной дифференцированной ткани.

Биохимическая анаплазия – это особенности метаболизма опухолевых клеток, обусловленные изменениями их генетического аппарата. Канцерогены  могут не только поднимать процесс митоза и запускать механизмы безграничного деления, но и удручать или растормаживать другие гены. Вследствие этого становится другим ферментный спектр опухолевых клеток. Возникает внутриклеточный дисферментоз – одни ферменты затормаживаются, зато другие активируются или начинают синтезироваться совсем новые вещества, которых в нормальных клетках не было. Все опухоли, поддаваясь прогрессии, начинают становиться похожими одна на одну за ферментным набором, независимо от того, из каких клеток они походят. Унификация изоферментного спектра опухолей независимо от их гистогенезу есть характерным проявлением малигнизации.

В опухолях теряется специфичность набора изоферментов. Развивается так называемое изоферментное упрощение: количество изоферментов уменьшается, а их набор становится приблизительно одинаковой для опухоли любого происхождения. Изоензимна перестройка направляется в направление увеличения тех ферментов, которые присущие эмбриональным тканям. Обратное явление (изоензимное осложнения) бывает реже.

Характерние биохимические свойства опухолевых клеток касаются обмена белков и обмена углеводов. Особенностями белкового обмена опухолевых клеток есть: а) активация синтеза нуклеинових кислот; б)  увеличения синтеза белков, прежде всего тех, что обеспечивают митозы и рост опухоли; в) активация ДНК-полимераз, в особенности тех, что синтезируют ДНК не только на интактних, но и на поврежденных матрицах; г) снижения катаболизма белков; наоборот, опухоль захватывает аминокислоты из других органов для построения собственных белков („опухоль – это ловушка для азота”).

Существенным образом отличаются от нормы обмен углеводов и энергетика опухолевых клеток. В нормальных клетках главным источником энергии служат анаеробные и аэробные процессы распада углеводов – гликолиз и дыхания. Образованная энергия аккумулируется в виде АТФ. В аэробных условиях нормальная клетка обеспечивает себя энергией преимущественно, чем счет более выгодного аэробного расщепления глюкозы, а в анаеробних условиях натянуто переходит на гликолиз. Если же кислорода достаточно, то гликолиз удручается дыханием (эффект Пастера). Опухолевая клетка также обеспечивает свои потребности в энергии за счет гликолиза и дыхания, но соотношение этих процессов другое.

Опухоли имеют характерные особенности энергетического метаболизма. Это, прежде всего, активация анаеробного гликолиза и главных ферментов, которые его обеспечивают, – пируваткиназы, гексокиназы, фруктокиназы а также наличие аэробного гликолиза, к которого нормальные ткани не способные (кроме лейкоцитов, сперматозоидов). Характерное угнетение дыхания гликолизом (эффект Кребтри), точнее мощной системой гликолитичних ферментов, которые перехватывают субстраты (неорганический фосфор, коферменты).

 

Среди физико-химических особенностей опухолевых клеток следует выделить такие: ацидоз вследствие накопления молочной кислоты, внутриклеточную гидратацию, накопления ионов калия, повышение электропроводности, уменьшения вязкости коллоидов, увеличения отрицательного заряда мембран, уменьшения их поверхностного натяжения.

Под иммунологической анаплазиєй понимают изменение антигенных свойств опухолевой клетки. Эти изменения – результат перестройки белкового обмена. Известно, что каждая ткань синтезирует специфический для нее набор антигенов. В опухоли этот набор изменяется. Различают антигенное упрощение и антигенное осложнение. Антигенное упрощение характеризуется тем, что число антигенов, которые синтезирует опухолевая клетка, уменьшается в несколько раз. Антигенное осложнение проявляется антигенной дивергенцией и антигенной реверсией. Антигенная дивергенция состоит в том, что опухолевые клетки начинают синтезировать не присущий соответствующим здоровым клеткам антигены, но эти антигены синтезируются другими клетками. Например, опухоль печени может синтезировать антигены селезенки или нырок. Антигенной реверсией называют синтез опухолью эмбриональных антигенов. Рак печени человека синтезирует a -фетопротеин, что служит тестом для его диагностики. По мере злокачественности опухоли она начинает синтезировать антигены, характерные для все более ранних этапов внутриутробного развития.    

Функциональная анаплазия проявляется потерей или искажением выполняемой клеткой функции. В опухолевых клетках щитовидной железы может снижаться или повышаться синтез тиреоидних гормонов вплоть до возникновения микседемы или тиреотоксикоза. В гепатомы перестает конъюгироваться билирубин. В некоторых случаях опухоли начинают синтезировать не присущие им продукты. Например, опухоли легких и бронхов могут синтезировать гормоновидные вещества.

Етиология опухолей

         Опухоли вызовутся физическими, химическими и биологическими агентами, которые называются канцерогенами. Свыше 75 % раковых заболеваний у людей вызванные факторами внешней среды и в первую очередь – химическими соединениями. Первыми экспериментальными доказательствами канцерогенности химических веществ стали опыты Ямагива и Ишикава (1915). Им удалось индукцировать рак кожи уха кролика путем нанесения каменноугольной смолы на протяжении 15 месяцев.

Химические канцерогены очень распространены в окружающей среде, большинство из них имеет антропогенное происхождение. В то же время мы не должны гиперболизировать их роль в патологии человека. Лишь круг 100 соединений и производственных процессов признаные канцерогенными для людей.

За химической структурой химические канцерогены разделяют на несколько групп. Важнейшие из них такие: а) полициклические ароматические углеводороды; б) ароматические амины и амиды; в) нитрозамини и нитрозамиди.

К первой группе принадлежат свыше 200 веществ с тремя и больше бензольными кольцами. Лишь одну из них, а именно – 3,4-бензпирен причисляют к таким, что способные вызывать рак  у людей.

 

 

Канцерогенов этой группы более всего в табачном дыме, отработанных газах автотранспорта, в дыме доменных печей, асфальте, отбросах химических производств, в вяленных и пережаренных продуктах.

Вещества с полициклической структурой проявляют прежде всего местное канцерогенное действие. Если в эксперименте их наносить на кожу, возникает рак, если вводить под кожу, возникает саркома. Полициклические ароматические углеводороды выделяются из организма разными органами, поэтому возникают опухоли этих органов – нырок, кожи, молочных желез.

Вторая группа канцерогенов – это преимущественно азобарвники (моноазобензол, 2-нафтиламин, бензидин). Эти вещества используются для окраски натуральных и синтетических волокон, в полиграфической промышленности, косметике, цветной фотографии, для синтеза лечебных веществ, инсектицидов. Канцерогенное действие их проявляется в печени, мочевом пузыре, кишечнике, нырках.

Нитросоединения (нитрозамины и нитрозамиды) используются как антиоксиданты, пестициды, растворители красок, полупродукты при синтезе красителей, лекарств и полимеров. Канцерогенность их для человека не доказанна, но экспериментальные данные вызывают онкологическую настороженность. Показанная возможность синтеза нитросоединений в желудочно-кишечном тракте человека из нитритов, нитратов, окисов азота. Нитриты широко используются как консерванты пищевых продуктов.

Практически все химические вещества сами по себе не канцерогенные. Они приобретают эти свойства после того, как попадут в организм и испытывают метаболические преобразования. Отсюда сформировалось представления о так называемых конечных канцерогенах, которые вызывают точечные мутации в определенных позициях ДНК. Если эти мутации касаются трансформуючих генов, то есть онкогенов, то запускается цепь событий, которые приводят к малигнизации.    

К физическим канцерогенам принадлежат ионизирующие и в меньшей степени – ультрафиолетовые лучи. Ионизирующие лучи действуют не прямо, а через образование высокоактивных свободных радикалов, которые поднимают структуру ДНК. Ультрафиолетовые лучи препятствуют ее репарации.

 

Существует много биологических факторов, которые способные вызвать опухолевый рост. Наибольшую группу составляют вирусы. Полученные неопровержимые доводы вирусного происхождения многих опухолей у животных – саркомы Рауса у кур, фибромы и папилломы Шопа у кроликов, рака молочной железы у мышей (вирус передается через молоко). Количество известных на сегодня опухолей у людей, которые несомненно вызываются вирусами, небольшая – лимфома Беркита, назофарингеальный рак, рак шейки матки.

Вирусы, которые вызывают опухоли, называются онкогенными. Они делятся на две группы в зависимости от молекулярной структуры генома – РНК-содержащие и ДНК-содержащие. Главную группу составляют РНК-содержащие  онкогенные вирусы, которые входят в группу ретровирусив. Их общей характеристикой есть то, что они имеют геном в виде одноцепной РНК, а также фермент РНК-зависимую, ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу, ревертазу). Суть вирусиндуцированного канцерогенеза сводится к тому, что онкогенные вирусы вносят в инфицированную клетку свой геном, в состав которого входит трансформирующий ген – вирусный онкоген. Продукт его деятельности (онкобелок) начинает трансформацию клетки и поддерживает ее в трансформированном виде. Ретровирусы – не главная причина человеческих раков, но они указывают путь к пониманию главного механизма, который лежит в основе этой болезни. Они стали той модельной системой, в результате которой были получены наиболее современные данные о тонких молекулярных искажениях, которые происходят при клеточной трансформации.

Все сказанное разрешает сделать кардинальный вывод: опухоль начинается из повреждения ДНК. Этот механизм обязательный для всех опухолей, независимо от того, какими канцерогенами они вызваны – химическими, физическими или биологическими. Все они являются канцерогенами в самый раз из-за того, что способные вызвать нарушение генетического аппарата. Химические агенты дают преимущественно точковые мутации, ионизирующий луч – преимущественно хромосомные, а ретровирусы вклинивают в молекулу ДНК дополнительные гены, среди которых есть и онкогены. Таким образом, повреждения ДНК можно рассматривать как молекулярную основу всех последственных процессов, которые превращают нормальную клетку в трансформированную. Другими словами, повреждения ДНК – это общий знаменатель, к которому сводится действие всех известных канцерогенов.

 

Патогенез опухолей

Стоит вопрос: как самые повреждения ДНК реализуются в опухоль? Ответ на него далеко не простой. На основании современных знаний была сформулированна научная теория, известная под названием концепции онкогена. Она объединяет все формы канцерогенеза (химический, физический и вирусный) в единый универсальный механизм.

Причин рака действительно много, но все они должны пройти через одно критическое русло – ДНК и оставить в ней повреждения. Это повреждение – особое. Оно только тогда приведет к преобразованию нормальной клетки в опухолевую (то есть к трансформации), если будет локализованное не в любом произвольном участке ДНК, а именно в том участке, где расположенны гены, которые контролируют рост и дифференциацию клетки. Эти гены были названы клеточными онкогенами, или протоонкогенами. Они представляют собой обычные компоненты клеточного геному и абсолютно необходимые для жизнедеятельности клетки. Без протоонкогенов была бы невозможной клеточная пролиферация.

Клеточные онкогени присутствуют в геноме клеток и большинство из них экспресируется в ходе роста и развития. Считают, что протоонкогены представляют собой гены роста и дифференциации клеток. При незначительных повреждениях нормальная функция их как стимуляторов роста может сохраняться, но она перестает подчиняться контролирующим влияниям со стороны клетки. Нормальный управляемый процесс роста и созревания теряется и заменяется бесконечным потоком клеточных делений, при котором клетки не успевают дифференцироваться, то есть созреть к состоянию, когда они способны выполнять присущие им специализированные физиологические функции.

За другой терминологией, клеточные онкогени называют  раковыми генами. Их активность решается или ускоряется канцерогенами, а потом эти активированные гены поддерживают неорганизованное поведение раковых клеток. В этой схеме раковые гены также рассматриваются не как пришельцы, а как нормальные, важные для жизнедеятельности клетки гены. Роль канцерогенных агентов сводится к повреждению их самых или генов-репресоров, что контролируют активность генов дифференциации. Итак, раковые гены и клеточные онкогены – это одно и то же. Это значит, что клетка от начала своего образования несет в себе ростки собственной гибели в форме раковых генов (клеточных онкогенов), которые под влиянием химических, физических или вирусных канцерогенов  превратились из союзников на противников.

Активация клеточных протоонкогенив путем трансдукции ретровирусами

Ретровируси вызывают повреждение клеточной ДНК путем внесения у нее трансформирующего вирусного гена, который называется вирусным онкогеном. Было подмечено, что специфические нуклеотидные последовательности вирусных онкогенов не имеют ничего общего с репликативными генами вируса, но близкородственные с некоторыми нуклеотидными последовательностями нормальных клеток. Была обнаружена схожесть между клеточными онкогенами и вирусными онкогенами. Далее было доказано, что клеточные онкогени есть первичными, а ретровирусы – вторичными, то есть что вирусные онкогени происходят от клеточных в результате редких случайных актов присвоения ретровирусами отдельных участков ДНК клеток, в которые вирусы проникают и с геномом которых интегрируются. Явление инкорпорации клеточных генов в вирусный геном называют трансдукцией.

Итак, вирусные онкогени – клеточного происхождения. Это – участки клеточной ДНК (гены), которые когда-то были захвачены вирусами в собственный геном. В нормальных клетках они выполняли функции регуляторов (стимуляторов) клеточного деления и подчинялись генам-репрессорам, которые поддерживали их активность на уровне потребностей клетки.Эти гены, попав в вирусную РНК, сохраняют свои свойства стимуляторов клеточного деления и с этих пор становятся вирусными онкогенами. Таким образом, предками вирусных онкогенов есть клеточные протоонкогены, которые в процессе эволюции были депортированы вирусами из ядра инфицированной клетки.

Доказано, что все ретровирусные онкогены имеют своих двойников в геномах нормальных клеток. Считают, что клеточные онкогены ассоциировались с вирусным геномом в недалеком прошлом, и этот процесс продолжается и сегодня. Именно поэтому, его можно создать экспериментально. Сейчас известно свыше 20 вирусных онкогенов. Все они имеют клеточных двойников, локализированных в разных хромосомах. Некоторые примеры:

src (вирус саркомы Рауса) – 20 хромосома

mos (вирус саркомы Молони у мышей) – 8 хромосома

tms (вирус саркомы Мак-Доноха у кошек) – 5 хромосома

sis (вирус саркомы волосистых обезьян) – 22 хромосома.

Но  возникает еще один вопрос: почему при повторном попадании в клетку вирусный онкоген (потомок нормального клеточного гена) становится реальным раковым геном? Механизмов такого искажения сейчас известно несколько:

1. Вирусные онкогены структурно отличаются от своих клеточных предков:

а) ретровирусы, как правило, захватывают клеточный онкоген не полностью, без регуляторных (репресорных) генов, то есть вирусный онкоген сохраняет свою способность стимулировать рост и дифференциацию клеток, но теряет гены-регуляторы и становится не контролируемым, поэтому, повторно попав в ДНК инфицированную или другую клетку, он вызывает  не ограниченное регуляторными генами клеточное деление;

б) сам клеточный онкоген также испытывает структурные изменения при увлечении его ретровирусом: если в клетке он состоял из екзонов (кодирующих участков) и интронов (некодирующих участков), то его вирусный потомок состоит лишь из экзонов, что затрудняет влияния на него со стороны регуляторных генов и со стороны эпигеномных клеточных регуляторов.

         2. Трансдукованый ретровирусом клеточный онкоген, лишенный репресорних генов, поддается в вирусной дольке чрезмерной экспрессии и в этом суперекспресованном виде возвращается в ДНК клетки, в результате чего начинается чрезмерная продукция кодированного ним онкобелка.

         3. ДНК-копия вируса, которая встраивается в клеточную ДНК, часто содержит отклонения от вирусной РНК, на базе которой получается копия. Другими словами, возникают генные мутации. Они связаны с тем, что обратная транскриптаза не точно считывает информацию с вирусной РНК. Вследствие таких своеобразных мутаций ДНК-провирус, инкорпорированный в клеточную ДНК, становится недосягаемой для регуляторных генных и эпигеномных влияний.

Итак, трансдукция – это один из путей активации клеточных протоонкогенов,  уникальных клеточных генов, которые выполняют в клетке важные функции роста и дифференциации и одновременно имеют потенциальные, скрытые трансформующие способности. Трансдукция лишает  эти гены их первичной, положительной функции и освобождает скрытую отрицательную функцию. Гены роста и пролиферации начинают функционировать как гены раковые.

Феномен трансдукции – не единственный путь активации клеточных про-тоонкогенов и появления раковых генов.

 

2. Активация клеточных онкогенов в результате хромосомных транслокаций.

Считают, что транслокации представляют собой очень важный механизм активации клеточных протоонкогенов. Было подмечено, что при некоторых формах опухолей имеют место хромосомные разрывы в тех участках, где расположенны клеточные онкогены.

При опухолях у людей наблюдается три главных класса хромосомных аббераций – транслокации, делеции и дупликации (целых хромосом, сегментов, генов). Примером опухоли, которая возникает в результате транслокации, может быть лимфома Беркита. Для нее характерна взаимная транслокация между хромосомами 8 и 14. При этом активируется протоонкоген, что расположенный в хромосоме 8 в ключевой позиции, в точке разрыва, именно там, где транслоцированный фрагмент этой хромосомы соединяется с хромосомой 14.

 

3. Инсерция генетического материала как механизм активации клеточных онкогенов.

Опухоли могут возникать не только тогда, когда в клеточную ДНК вносится вирусный онкоген, характерный для гостротрансформирующих ретровирусов. Активация клеточного онкогена возможна и тогда, когда по соседству с ним в ДНК встраивается  инородный (вирусный) генетический материал, который не содержит онкогена. Вирусная ДНК, инсерциирована по соседству с клеточным онкогеном, активирует его к раковому уровню экспрессии. У людей с таким механизмом может возникать, например, уже упоминавшаяся лимфома Беркита.

 

Амплификация протоонкогенов как механизм индукции рака.

Как правило, клеточные онкогены представленны одной копией, но доказано, что количество копий может увеличиватся в результате спонтанных аномалий репликации ДНК. Это явление называют амплификацией (приумножением). Увеличения количества копий онкогенов суммируется у повышения их суммарной экспрессии, поскольку возникают дополнительные матрицы для синтеза РНК.

Амплификация и увеличенная экспрессия протоонкогенов характерны для некоторых опухолей человека. Считают, что за таким механизмом возникает нейробластома и карцинома толстой кишки.

 

5. Активация клеточных протоонкогенов путем точковых мутаций.

Все охарактеризованные раньше механизмы активации протоонкогенов прямо или опосредственно задевают ДНК, то есть в конечном счете имеют мутационную природу. Роль точковых мутаций в канцерогенезе привлекла особое внимание в начале 80-х лет. Точковая мутация – это мутация, которая задевает только один нуклеотид из многих тысяч, но она превращает доброкачественный протоонкоген в активный онкоген. Было показано, что достаточно заменить в онкогене рака мочевого пузыря  человека одну только основу – гуанин на другую – тимин, как неактивный протоонкоген превращался в трансформирующий онкоген. С того времени началась настоящая охота за другими примерами подобных изменений. Хотя не все попытки оказались успешными, но они убедительно доказали роль мутаций в активации клеточных онкогенов. Рядом с другими формами генетических дефектов и перестроек – трансдукциями, транслокациями, амплификациями они представляют собой важный фактор канцерогенеза.

Большинство имеющихся данных свидетельствует о том, что мутация, независимо от того, каким канцерогеном она вызванна и какой ее конкретный вариант, остается главным механизмом преобразования протоонкогенов в онкогены, а значит важнейшим механизмом канцерогенеза. Совокупность научных представлений о решающей роли мутаций в возникновении опухолей составляет основу мутационной концепции канцерогенеза.

Против решающей роли мутаций структурных генов в возникновении опухолей были предложенны серьезные контраргументы. Наиболее главными были результаты опытов с перепрививкой ядер. На их основе сформировалась эпигеномная концепция, суть которой сводится к тому, что в основе преобразования нормальной клетки в злокачественную лежат не изменения в структуре генетического аппарата, а нарушения реализации генетической информации, стойкие нарушения регуляции генной активности. Под влиянием физических, химических или биологических канцерогенов те группы генов, которые должны быть репрессированными, растормаживаются, а те, что должны быть активными, блокируются. В результате этого клетка теряет присущую ей специфику, становится нечуткой к регуляторным влияниям целого организма. Эпигеномная концепция сумела объяснить целый ряд особенностей опухолей: явления изоферментного упрощения, антигенной реверсии и антигенной дивергенции, продукцию некоторыми опухолями гормонов, не присущую гомологической, здоровой ткани.

 

Стадии  канцерогенеза

Возникновения и развитие опухолей – багатостадийный процесс. Главных стадий три – трансформация (инициация), промоция и прогрессия.

Активацией протоонкогена заканчивается первая стадия – стадия инициации. Главное свойство, которого набирает клетка в результате преобразования протоонкогена в онкоген, – это иммортализация, то есть потенциальная способность ее к безграничному делению, к бессмертию. Тем не менее наличие активного онкогена – это лишь потенциальная возможность экспрессии. Клетка с активным онкогеном может годами находиться в латентному (дремотному) состоянии, ничем себя не проявляя. Необходимые дополнительные влияния на иммортализованную клетку, которые бы вывели ее из латентного состояния и дали толчок к неудержимому делению. Такими провоцирующими факторами могут быть дополнительные дозы химических или физических канцерогенов, ретровирусная суперинфекция, а также разнообразные агенты, которые сами по себе опухоли не вызывают, но способны вывести иммортализованную клетку из латентного состояния. Отсюда ведет начало давнее воображение про чрезвычайную багатопричинность опухолевого роста, хотя на самом деле абсолютное большинство факторов, которым приписывали этиологическую роль, следует отнести к содействующим условиям, которые вызовут экспрессию латентных, потенциально раковых клеток. Факторы, которые активируют передраковые клетки, называются промоторами.

Под их влиянием трансформированные клетки переходят в новую стадию развития – в стадию промоции, для которой характерная экспрессия клеточных онкогенов. Если факт участия онкогенов в канцерогенезе уже не вызывает сомнений, то механизм их действия все еще остается загадкой. Выяснено, что онкогены кодируют особые белки (онкобелки), большинство из которых имеет тирозиназную активность. Далее оказалось, что онкобелки, которые вызывают бесконтрольный рост опухолевых клеток, подобные к обычным ростовым факторам – тромбоцитарного фактора роста, епидермального фактора роста, инсулиноподобных факторов роста. В нормальных условиях ростовые факторы поступают в клетку извне, это обуславливает ее зависимость от организма. Опухолевые клетки отличаются тем, что сами есть ростовыми факторами. Часть из них предназначенная для поддержания собственной пролиферации (аутокринная секреция), а часть – для клеток другого типа (паракринная секреция).    

Прогрессия – последняя фаза развития опухоли. Под этим сроком понимают стойкие, необратные качественные изменения опухоли в сторону малигнизации. Например, гормонозависимая опухоль постоянная гормононезависимой, опухоль, которая реагировала на медикаментозные влияния, перестала на них реагировать. Прогрессия – последний и самый длительный этап развития опухоли, которая продолжается вплоть до смерти организма.

 

Взаимоотношения между опухолью и организмом

Отрицательное влияние опухоли на организм зависит от его вида (доброкачественная или злокачественная), локализации, темпов роста и направлений метостазирования.

Опухоль прямо повреждает орган, в котором она развивается, поднимая его структуру и функции. Окружающие органы испытывают атрофии и деформации, просвет полостных органов суживается.

 

 

 

Фиброзирующая карцинома желудка. Деформация органа

 

В последствии хронической интоксикации продуктами распада и недостаточного питания развивается кахексия.

Раковая кахексия в больного с множественными метастазами рака желудка

 

Угнетение кровообразования, чрезмерный гемолиз и хронические кровотечения ведут к анемии. Если опухоль состоит из гормонально активных клеток, то возникают болезни, связанные с гиперпродукцией соответствующего гормона. Например, феохромоцитома (опухоль мозгового пласта надпочечников, которая продуцирует адреналин) приводит к развитию артериальной гипертензии, инсулинома (опухоль с клеток островков Лангерганса) вызывает гипогликемию, гастринома (опухоль поджелудочной железы, которая вырабатывает гастрин – стимулятор желудочной секреции) становится причиной язвенной болезни желудка.

Организм не беззащитный перед канцерогенами и трансформированными (мутантными) клетками. В его распоряжении есть мощные механизмы защиты, которые предотвращают появление опухолей или замедляют их прогрессию. Сюда принадлежит система обезвреживания канцерогенных соединений и вывод их через почки, травный канал и кожу. От мутантных клеток организм очищается благодаря функции иммунного надзора, присущий Т-лимфоцитам. Существует также система эндонуклеаз, которая обеспечивает восстановления поврежденных онкогенов и прекращает синтез кодированных ими онкобелков. На рост опухолей влияют также гормоны – инсулин, адреналин, тропные гормоны гипофиза, гормоны щитовидной и половых желез. Это влияние не однозначное и зависит от объединения его с другими механизмами антибластомной защиты.

 

Строение опухолей

За макро- и микроскопическим строением опухоли разнообразные. Внешний их вид может напоминать гриб, цветную капусту, узел или припухлость.

 

 

Макроскопические виды роста опухолей.

Опухоли на разрезе преимущественно белого, серого и розового цветов. Часто в них оказываются кровоизлияния, некрозы и кости, пустота которых наполненная слизистой, кровянистой массой. Некоторые опухоли имеют бордовую окраску, например, меланома. Размеры опухоли зависят, главным образом, от их происхождения, местоположения и продолжительности роста. В одних случаях они могут достигать гигантских размеров (фибромиомы), в других – их можно обнаружить лишь с помощью лупы или микроскопа (микрокарциномы).

Верхняя – дисплазия с епителизацией. Нижняя – дисплазия с внутреннепроточной пролиферацией.

Опухоли, которые локализируются возле жизненно важных центров, как правило, небольших размеров. Консистенция опухолей определяется, прежде всего, типом исходной ткани и соотношением между стромой и паренхимой. Опухоли из костной, хрящевой и волокнистой соединительной ткани имеют плотную консистенцию. Микроскопически в каждой опухоли определяют строму и паренхиму. Паренхима – это специфическая ее часть, которая представленная опухолевыми клетками и определяет место опухоли в гистологической классификации. Даже в опухолях, которые походят из мезенхимы, клетки, которые продуцируют междуклеточные субстанции (коллагеновые волокна, основное вещество хрящевой или костной ткани), тоже следует относить к паренхиме. Строма – это механическо-трофический остов, который включает соединительную ткань, кровеносные и лимфатические сосуды, нервы.

Большинство опухолей за строением напоминают орган, то есть имеют паренхиму и в полной мере выраженную строму. Такие опухоли называются органоидными. В недифференциированных опухолях преобладает паренхима, а строма развитая слабо. Их называют гистиоидными. В них легко возникает недостаточность кровообращения, а вследствие этого – некроз.

 

Мозговидный рак молочной железы

 

Наряду  этим существуют опухоли, бедные на паренхиматозные элементы и богатые на стромальные, например, фиброзный рак или скирр желудка. Такие опухоли дают осложнения вследствие появления сморщивания стромы. Они деформируют орган или суживают его просвет.

Опухоль, которая отвечает строению органа, в котором она локализируется, называют гомологической, а когда ее строение отличается от строения этого органа, такую опухоль определяют как гетерологическую. Если опухоль развивается из клеток органа, в котором она возникла – это гомотопическая опухоль. В случаях, когда она возникает из клеток эмбрионального смещения (гетеротопий), ее называют гетеротопической, например, опухоль из костной ткани в матке.

 

Доброкачественные и злокачественные опухоли

С клинической точки зрения опухоли не равнозначные. В зависимости от степени дифференциации, скорости и характера роста, склонности к метастазированиям и рецидивам, вторичных изменений в опухолях, влияния их на организм, они делятся на доброкачественные, злокачественные и с местным деструктивным ростом.    

Доброкачественные, или зрелые, опухоли построенные из клеток, за структурой которых всегда можно определить, из какой ткани они растут. Если они не размещены возле жизненно важных центров, то проявляются местными изменениями и незначительно влияют на организм. Тем не менее такие опухоли могут переходить в злокачественные – малигнизироватся.

 

 

 

Липома (доброкачественная опухоль жировой ткани)

 

Злокачественные (незрелые) опухоли построены из миело- или недифференцированных клеток, которые теряют структурное сходство к клеткам, из которых они походят. В отличие от доброкачественных опухолей, они дают метастазы, рецидивируют, проявляются местными изменениями и влияют на весь организм, не переходя в дифференцированные формы.

 

Опухоли с местным деструктивным ростом занимают промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными. Они имеют признаки инфильтративного роста, но не метастазируют. Такими есть кавернозная гемангиома, десмоид.  

Характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей

 

Рост и распространения опухолей в организме

         В зависимости от степени дифференциации различают экспансивную, апозиционную и инфильтративную (инвазивную) формы роста опухолей. Первая форма присущая доброкачественным опухолям, вторая и третья – злокачественным.   

 Опухоль, которая растет экспансивно, увеличивается в виде узла, отодвигая окружающие ткани. Клетки, которые окружают ее, атрофируются, а строма поддается коллапсу, который предопределяет образования псевдокапсулы и четкость границ опухоли.

Апозиционный рост – промежуточный между экспансивным и инфильтративным. Опухоль растет из множественных точек роста – очаговых пролиферативов, которые составляют “опухолевое поле”. Опухолевая трансформация (малигнизация) осуществляется последовательно из центра к периферии и завершается слиянием очагов малигнизации в единственный узел.    

Инфильтративный рост характеризуется тем, что опухолевые элементы распространяются в направлениях наименьшего сопротивления и врастают в окружающие ткани, разрушая их. Границы опухоли в таком случае не четкие, стертые.

По отношению к пустоте органа выделяют эндофитный рост опухоли:

 

Существует также и  екзофитный рост опухоли:

 

Как своеобразную форму рассматривают прединвазивный, или интраэпителиальный рак. Гистологически сказывается дисплазия эпителия, атипизм, исчезает нормальная его слоистое строение, но базальная мембрана не повреждается:

Опухоли, которые растут экспансивно, не распространяются за границы органа. В случае инфильтративного роста опухоль распространяется не только в органе, но и за его пределами. Различают беспрерывное контактное распространение опухоли и метастазирования.

Беспрерывное распространение – это проростание опухоли в соседние органы. При инфильтративном росте опухолевые клетки могут достигать серозной оболочки, где возникает реактивное воспаление, а организация эксудата завершается образованием соединений с соседними органами. По соединениям опухоль прорастает в эти органы (например, рак желудка прорастает в печень или поджелудочную железу). Вследствие беспрерывного распространения и некроза возможное образование нориц (фистул). Фистула толстой кишки, например, наблюдается при раке желудка или желчного пузыря.

Метастазирование – это перенос опухолевых клеток из первичного очага в отдаленные участки с следующим приживлением их и образованием вторичных очагов.

 

Существует несколько путей метастазирования – гематогенный, лимфогенный, периневральный, имплантационный, смешанный.  

 

Гематогенные метастазы возникают тогда, когда клетки злокачественной опухоли попадают в кровеносное русло и двигаются за током венозной или артериальной крови. Распространения по венам наиболее частый путь метастазирования. При этом существуют два возможных направления: первый – по системе половой вены, когда опухолевые клетки из первичного костра (матки, нырки, костей скелета) переносятся в легкие; второй – по системе портальной вены, когда опухоли желудка, кишечника, поджелудочной железы метастазируют в печень. Иногда возможные парадоксальные и ретроградные метастазы. Артериальный путь метастазирования касается, в первую очередь, первичного костра, локализированого в легких. При этом возникают метастазы в главный мозг, костный мозг, печень и прочие органы. Гематогенный путь метастазирования наиболее принадлежный саркомам.    

Лимфогенное метастазирование представляет собой перенос опухолевых клеток в регионарные, а позднее – в отдаленные лимфатические узлы. Со временем опухолевые клетки через грудной лимфатический проток проникают в кровеносную систему.

Периневральные метастазы правильнее было бы рассматривать как пример беспрерывного распространения. Клетки распространяются через щели периневрию.    

Имплантационным метастазированием называют распространения опухолей по серозным пустотам или естественным каналам. Когда серозная оболочка проростает опухолевыми клетками, они могут отрываться и рассеиваться по серозной пустоте. При благоприятных условиях они приживаются, и возникают новые костры – имплантационние метастазы. Макроскопично такие метастазы имеют вид белых бляшек или бугорков. При этом возникает геморрагическое воспаления. Имплантационние метастазы следует отличать от лимфогенных метастазов (карциноматоз плевры, брюшины), когда аналогичные бугорки получаются по ходу лимфатических сосудов.

Довольно редко наблюдается инраканаликулярные распространения. Например, раковые клетки бронха, стравохода, глотки имплантируются у слизистую мелких бронхов, желудка, кишечника и вызывают появление новых опухолей. К имплантационным метастазам относят также перепривитый метастаз (перенесения клеток опухоли с руками хирурга и инструментами) и контактный метастаз (перенесения с одного органа в другой, например, из верхней губы на нижнюю).    

Клетки метастазов имеют строение и функцию материнской опухоли. Интенсивность метастазирования зависит от степени дифференциации опухоли и иммунологической реактивности организма. Зависимость между величиной опухоли и интенсивностью метастазирования отсутствует. Злокачественная опухоль имеет способность к метастазированию с момента возникновения. Часто метастазы за размерами превышают размеры материнской опухоли. Большинство клеток при переносе в другое место гибнет, метастазы продолжительное время могут оставаться латентными.

Рецидив опухоли – это повторное появление такой же за признаками опухоли на месте удаленной или вылеченной. Рецидивируют как доброкачественные, так и злокачественные опухоли, последние – чаще.    

В клинике выделяют передопухолевые состояния (заболевания, при которых риск развития опухоли повышенный) и передраковые изменения (гистологические “ненормальности” тканей).

Они классифицируются за такими типами:

патологическая регенерация, примерами которой могут быть хронический бронхит с метаплазией эпителия, лейкоплакия слизистых оболочек, хронический атрофичный гастрит, хроническая язва желудка, язва кожи с дряблым ходом;

хроническое продуктивное воспаление, прежде всего полипы желудка и толстой кишки;

дисгормональные болезни – пролиферативная мастопатия, железистая гиперплазия ендометрия, ендоцервикоз, гипертрофия передмихуровой железы;

недостатки развития тканей – тератомы, пигментные и родимые пятна.

Передопухольные процессы нельзя связывать с этиологией. Наличие передопухольных изменений совсем не означает, что на их фоне обязательно возникнет опухоль. Поэтому, по степени онкологической угрозы они делятся на факультативные (при которых рак развивается редко) и облигатные (при которых рак возникает довольно часто). В практической работе важно знать, из какой ткани походит опухоль, то есть выяснить ее гистогенез. Если опухоль построена из дифференцированных клеток, которые сохраняют сходство к материнской, достичь этого удается сравнительно легко. Когда же преобладают недифференцированные клетки, выяснения гистогенезу вызывает затруднения, а иногда вообще становится невозможным.