ОСОБЕННОСТИ ГЕНЕТИКИ ЧЕЛОВЕКА. ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ НА ПРИМЕРЕ МЕНДЕЛИРУЮЩИХ ПРИЗНАКОВ ЧЕЛОВЕКА ПРИ МОНО- , ДИ – И ПОЛИГИБРИДНОМ СКРЕЩИВАНИИ. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АЛЛЕЛЬНЫХ И НЕАЛЛЕЛЬНЫХ ГЕНОВ. ЯВЛЕНИЕ ПЛЕЙОТРОПИИ. МНОЖЕСТВЕННІЙ АЛЛЕЛИЗМ. ГЕНЕТИКА ГРУП КРОВИ. СЦЕПЛЕННОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ. ГЕНЕТИКА ПОЛА. НАСЛЕДОВАНИЕ ПРИЗНАКОВ, СЦЕПЛЕННІХ С ПОЛОМ.

ОСОБЕННОСТИ ГЕНЕТИКИ ЧЕЛОВЕКА. ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ НА ПРИМЕРЕ МЕНДЕЛИРУЮЩИХ ПРИЗНАКОВ ЧЕЛОВЕКА ПРИ МОНО- , ДИ – И ПОЛИГИБРИДНОМ СКРЕЩИВАНИИ. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АЛЛЕЛЬНЫХ И НЕАЛЛЕЛЬНЫХ ГЕНОВ. ЯВЛЕНИЕ ПЛЕЙОТРОПИИ. МНОЖЕСТВЕННІЙ АЛЛЕЛИЗМ. ГЕНЕТИКА ГРУП КРОВИ. СЦЕПЛЕННОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ. ГЕНЕТИКА ПОЛА. НАСЛЕДОВАНИЕ ПРИЗНАКОВ, СЦЕПЛЕННІХ С ПОЛОМ.

Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости у человека на всех уровнях его организации и существования: молекулярном, клеточном, организменном и популяционном. Современная генетика человека базируется на законах классической генегики, которые имеют универсальное значение. Так же, как в классической генетике, появление и становление которой связано с изучением наследования мутационных изменений в популяциях гороха, дрозофилы, мыши и других экспериментальных объектов исследования, основные достижения в генетике человека обусловлены анализом природы и характера наследования мутационных изменений у человека. В последние годы выявлено, что спонтанная наследственная изменчивость весьма высока – в течение жизни человека приблизительно у 70% людей реализуются те или иные наследственные болезни. Таким образом, у большинства людей в течение их жизни проявляется хотя бы одно серьезное генетически обусловленное отклонение от нормы, снижающее продолжительность жизни человека по сравнению с нормой либо мешающее его нормальной жизнедеятельности и работоспособности. Изучение молекулярной природы таких генетических изменений, анализ закономерностей их наследования, оценка их распространенности в различных популяциях человека, изучение роли мутагенных факторов окружающей среды в возможном изменении спонтанного уровня мутагенеза у человека относятся к наиболее важным направлениям исследований в области генетики человека. Опираясь на эти фундаментальные знания, медицинская генетика разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии, связанной с широким спектром менделевских, хромосомных и мультифакториальных наследственных болезней.

Современный этап развития генетики человека характеризуется стремительным прогрессом наших знаний о молекулярном строении генетического материала и о механизмах мутагенеза. Наглядным примером прогресса в области генетики человека являются успехи реализации международной программы “Геном человека”. Интенсивное изучение наследственных болезней в клиниках многих стран увеличило к 1998 г их число почти до 9000 (в 1966 г было изучено только около 1500 наследственных болезней). Для более чем 3900 из этих недугов изучена локализация мутантных генов в хромосомах и проведен молекулярный анализ продуктов их деятельности. Эти достижения поставили на новую основу разработку методов диагностики наследственных болезней, их профилактики и генотерапии.

Успехи генетики человека, ее история, тесно связаны с развитием всех разделов генетики. Задолго до открытия Г. Менделя различными авторами были описаны патологические наследственные признаки у человека и основные типы наследования. Первые сведения о передаче наследственной патологии у человека содержатся в Талмуде (4 в. до н.э.), в котором указано на опасность обрезания крайней плоти у новорожденных мальчиков, старшие братья которых или дяди по материнской линии страдают кровотечением.

В 1865 г. увидела свет знаменитая работа чешского ученого Г. Менделя “Опыты над растительными гибридами”. Законы, открытые им, оставались незамеченными в течение 35 лет и только в 1900 г. были переоткрыты К. Корренсом (Германия), Э. Чермаком (Австрия) и Г. де Фризом (Голландия). С тех пор закономерности наследования, открытые Менделем, определяют развитие современной генетики, включая и генетику человека.

Изучая наследования признаков у гороха, Г. Мендель установил три закона:

1. Закон единообразия гибридов первого поколения;

2. Закон расщепления во втором поколении по фенотипу 3:1 (при моногибридном скрещивании);

3.Закон независимого наследования признаков (Шевченко В.А. и др., 2004).

Успех чешского ученого был связан с разработкой принципиально нового методического подхода. Он:

– ввел в науку новый гибридологический метод, выбрав для изучения контрастные пары признаков;

– проводил строгий количественный учет изучаемых признаков, что позволило обнаружить статистические закономерности наследования;

– анализируя эти закономерности, пришел к выводу, что зародышевые клетки несут набор признаков, которые могут быть определены с помощью скрещиваний.

Опыты Г. Менделя и сделанные из них выводы стали предпосылкой для создания теории гена – основы современной генетики, а 1900 г. – год вторичного открытия законов Менделя – считается годом рождения генетики. Название новой науке было дано в 1906 г. английским ученым В.Бэтсоном (от латинского слова geneo – порождаю), а в 1909 г. датский генетик В. Иоганнсен предложил такие важные генетические термины, как ген, генотип и фенотип. В 1903 г. американский антрополог Фараби, изучая родословные в нескольких поколениях, впервые установил, что брахидактилия (короткопалость) у челoвека наследуется по аутосомно-доминантному типу. Из этой работы следовал вывод о справедливости менделевских законов и для человека. В 1900 г. К. Ландштейнер описал систему групп крови АВО. В 1924 г. Ф. Бернштейн установил, что АВО-система групп крови контролируется серией множественных аллелей одного локуса. Спустя 25-30 лет был обнаружен резус-фактор (Rh) и показано, что гемолитическая желтуха новорожденных возникает из-за иммунологической несовместимости матери и плода. Эти открытия также указывали на применимость законов Менделя к наследованию признаков у человека. В 1908 г. Г. Харди и В. Вайнберг независимо друг от друга пришли к выводу, что менделевские законы дают возможность объяснить распределение частоты генов из поколения в поколение в популяциях (от латинского – populus – население, народ) и условиях генетической стабильности популяции. Этот закон был установлен путем анализа наследственности человека и лег в основу популяционной генетики.

Слияние генетики, цитологии, цитогенетики, биохимии способствовало формированию клинической генетики. Усилиями ученых была подтверждена гетерогенность наследственных патологий, когда один и тот же фенотип болезни обусловлен изменением разных белков. Трудно переоценить важность этого открытия для диагностики, лечения и медико-генетического консультирования наследственных болезней. В 1944 г. было достоверно установлено, что передача наследственной информации связана с дезоксирибонуклеино-вой кислотой (ДНК). Это открытие явилось мощным фактором, стимулирующим изучение наследственности на молекулярном уровне. А благодаря созданию в 1953 г. Д. Уотсоном и Ф. Криком модели макромолекулярной структуры ДНК, началось углубленное изучение молекулярной, биохимической и иммуногенетики человека. Убедительный пример значения фундаментальных исследований для практического здравоохранения дает история развития цитогенетики. В 1956 г. X. Тио и А. Леван установили, что в клетках человека содержится 46 хромосом, а спустя три года были открыты хромосомные болезни человека. В 1959 г. Дж. Лежен установил цитогенетическую картину возникновения синдрома Дауна (трисомия по 21-й хромосоме.). В это же время несколько ученых идентифицировали на хромосомном уровне синдром Тернера (ХО) и синдром Клайнфельтера (XXY). Одновременно была определена роль Y-хромосомы в определении пола человека.

Краткие сведения из истории гене­тики. Генетика (гр. genetikos — отно­сящийся к происхождению) изучает закономерности наследственности и из­менчивости, которые относятся к основ­ным свойствам живой материи, всех ор­ганизмов. Генетика как наука раз­вилась в связи с практическими потреб­ностями. При разведении домашних животных и культурных растений исстари применялась гибридизация, т. е. скрещивание организмов, отно­сящихся к различным видам, породам, сортам или отличающихся друг от друга какими-либо признаками. Срав­нивая гибриды с исходными формами, практики давно подметили некоторые особенности  наследования  признаков. Основные закономерности преем­ственности свойств и признаков в по­колениях были открыты Г. Менделем (1822—1884). О своих исследованиях он сделал сообщение в 1865 г. на за­седании Общества любителей естество­знания в г. Брно (Чехословакия). Ставшая впоследствии классической работа Менделя «Опыты над расти­тельными гибридами» была опублико­вана в трудах того же общества в 1866 г., но в свое время не привлекла внимания современников.

Лишь в 1900 г. те же закономерности вновь установили независимо друг от друга Г. де Фриз в Голландии, К. Корренс в Германии и Э. Чермак в Австрии. Вскоре благодаря опытам по гибридизации, проведенным с многочисленными объектами, было показано, что открытые Менделем закономерности свойственны всем организмам, растениям и животным. 1900 г. Можно считать годом второго рождения генетики (Слюсарев А.А. и др., 1987).

На рубеже XIX и XX вв. передачу наследственных свойств еще не свя­зывали с определенными структура­ми, хотя не вызывало сомнений, что она осуществляется какими-то факто­рами материальной природы, находя­щимися в половых клетках. В начале XX в. по предложению датского ученого И. Иогансена дискретным едини­цам наследственности было дано на­звание генов. Ко времени вторичного открытия законов Менделя наука уже накопила факты, которые способствовали обна­ружению материального субстрата на­следственности. В 80-х годах XIX в. Ван-Бенден, Т. Бовери и другие исследователи опи­сали сложные процессы, протекающие при образовании гамет (мейоз), и уста­новили, что в зиготе происходит восста- новление диплоидного набора хромо­сом, состоящего из одинакового числа хромосом обоих  родителей.

Наибольшие успехи были достигнуты школой американского генетика Т. Г. Моргана (1866—1945), сформулировавшего хро­мосомную теорию наследственности (1911). Школа Моргана доказала, что гены находятся в хромосомах и рас­положены в них в линейном порядке. Успехи этой школы (как и всего по­следующего изучения явлений на­следственности) в известной мере обус­ловлены введением нового объекта генетических исследований — пло­довой мушки дрозофилы. Для нее характерны интенсивное размноже­ние, быстрая смена поколений (до 30 в год), наличие четко обозначенных альтернативных признаков: цвет тела, величина и форма крыльев, цвет глаз и разведения, относительно не­сложный кариотип (4 пары хромосом). Как выяснилось в дальнейшем, клетки слюнных желез у дрозофилы содержат особые гигантские хромосомы (политенные). Перечисленные особенности сделали дрозофилу излюбленным объ­ектом для исследований ряда важней­ших вопросов  генетики.

В начале XX в. господствовало представление о стабильности и не­изменяемости генов (А. Вейсман, У. Бэтсон). Считалось также, что если изменение генов возможно, то происходит оно независимо от влияния среды, т. е. самопроизвольно (Г. де Фриз).

Успехи развития биохимии по­зволили более точно охарактеризовать материальный субстрат наследствен­ности.Советский исследователь Н. К. Коль­цов (1872—1940) еще в 1928 г. высказал мысль о связи генов с определен­ным химическим веществом. Он предполагал, что хромосома представляет собой крупную белковую молекулу, отдельные радикалы которой выпол­няют функцию генов. Н. К. Кольцов считал, что белковые мицеллы способны к самовоспроизведению. Эта теория оказалась ошибочной, но в ней впер­вые в науке была сделана попытка рас­смотреть закономерности наследствен­ности на молекулярном уровне и впервые, выдвинута идея об авторепро­дукции единиц наследственной инфор­мации (матричный принцип синтеза макромолекул). В последние десятиле наследственности и перейти к выясне­нию их химической природы (Шевченко В.А и др., 2004).

В 40-х годах Г. Бидл и Е. Татум вы­яснили, что гены обусловливают обра­зование ферментов, которые, направ­ляя определенным образом клеточный метаболизм, влияют на развитие струк­тур и физиологических свойств орга­низмов   (один   ген — один фермент).

В 1944 г. О. Эвери, К. Мак-Леод и М. Мак-Карти на микроорганизмах установили, что передача наследствен­ной информации связана с нуклеиновой кислотой (ДНК). Важную роль в изучении ДНК сыграли исследования советского биохимика А. Н. Белозерского (1905—1972). Еще в 30-е годы он   представил   данные   о   том,   что ДНК — обязательный компонент хро­мосом клеток растений и животных, и изучил нуклеотидный состав ДНК мно­гих видов. Дальнейшие исследования явлений наследственности должны бы­ли перейти на молекулярный уровень. К началу 40-х годов были предложены принципиально новые методы, позво­лившие заложить основу молекуляр­ной генетики: электронная микроско­пия, метод меченых атомов, рентгено-структурный анализ и др. Молекуляр­ная биология возникла на стыке ге­нетики, микробиологии, биохимии и физики. Исследования физиков сыграли важнейшую роль; так, в начале 50-х го­дов в лаборатории, руководимой анг­лийским физиком М. Уилкинсон, с по­мощью рентгеновских лучей и матема­тических расчетов были получены рентгенограммы нити ДНК. Американский биохимик Р. Чаргафф открыл правило комплементарности пуриновых и пиримидиновых оснований. На основе сопоставления и анализов этих данных    генетики     Дж.     Уотсон    и Крик предложили модель макромолекулярной структуры ДНК, имеющей вид двойной   спирали. Началось углубленное изучение наследственности на молекулярном уровне, что потребовало привлечения новых объектов исследования. Бактерии, низшие грибы и вирусы стали классическими объектами молекулярной генетики. Благодаря интенсивности размножения и быстроте смены поколений микроорганизмы очень удобны для изучения закономерностей наследственности. Клетка бактерии не является частью организма (как у многоклеточных), а представляет собой особь. Понятие признака и биохимического свойства часто совпадают, т. е. путь от гена к признаку более прямой и прослеживается значительно легче. У прокариот имеется одна хромосома, т. е. любая мутация проявляется фенотипически.

Часто используют в экспериментах кишечную палочку (Escherichia coli), которая входит в состав флоры кишок здорового человека. Она имеет длину 2 мкм и диаметр 1 мкм. Кроме бактерий в молекулярной генетике   используют вирусы, в том числе и паразитирующие в клетках бактерий (фаги).

Таким образом, в истории генетики можно выделить три этапа: первый — изучение явлений наследственности на организменном уровне, второй — на клеточном, третий — на молекуляр­ном. Естественно, что и в настоящее время изучение свойств наследствен­ности на всех уровнях не потеряло своего значения. На изучении генети­ческих закономерностей основана селекция, т. е. создание новых и улуч­шение прежних пород домашних животных, сортов культурных растений, а также микроорганизмов, используемых в фармацевтической промыш­ленности, медицине, народном хозяйстве.

В нашей стране первая кафедра гене­тики была создана при Петроградском университете в 1919 г. Ю. А. Филипченко (1882—1930), им же написан первый отечественный учебник генетики (Гуттман Б. и др., 2004).

Генетика тесно связана с медициной. В настоящее время известно более двух тысяч наследственных болезней и аномалий развития. Они изучаются на молекулярном, клеточном, орга­низменном и популяциокном уровнях. Генетикой получены важные сведения о том, что наследственные болезни в определенных условиях могут не проявляться; в ряде случаев могут быть даны ценные рекомендации по их предупреждению. Ближайшие зада­чи медицинской генетики — дальней­шее изучение этих болезней, разра­ботка мероприятий по предупрежде­нию пороков развития, наследствен­ных болезней и злокачественных но­вообразований.

Всем эукариотическим организмам присущи открытые Г.Менделем общие закономерности наследования признаков. Для их изучения необходимо вспомнить основные термины и понятия, используемые в генетике. Главный постулат Менделя, который он доказал в своих известных экспериментах на горохе огородном, состоит в том, что каждый признак определяется парой наследственных задатков, позже получивших название аллельных генов. С развитием хромосомной теории наследственности выяснилось, что аллельные гены находятся в одинаковых локусах гомологичных хромосом и кодируют один и тот же признак. Пара аллельных генов может быть одинакова (АА или aa), тогда говорят, что особь гомозиготна по данному признаку. Если же аллельные гены в паре разные (Aa), то особь по данному признаку гетерозиготна. Совокупность генов данного организма называется генотипом. Правда часто под генотипом понимают одну или несколько пар аллельных генов, которые отвечают за один и тот же признак. Совокупность признаков данного организма называют фенотипом, фенотип формируется в результате взаимодействия генотипа с внешней средой.

Г. Мендель ввел понятия доминантных и рецессивных генов. Аллель, который определяет фенотип гетерозиготы, он назвал доминантным. Например, ген А в гетерозиготе Аа. Другой аллель, не проявляющий себя в гетерозиготном состоянии, назван им рецессивным. В нашем случае это ген а.

Основные закономерности наследования признаков по Менделю (законы единообразия гибридов первого поколения, расщепления на фенотипичес-кие классы гибридов второго поколения и независимого комбинирования генов) реализуются благодаря существованию закона чистоты гамет.

Г. Мендель (1822-1884)

Суть последнего состоит в том, что пара аллельных генов, определяющая тот или иной признак: а) никогда не смешивается; б) в процессе гаметогенеза расходится в разные гаметы, то есть в каждую из них попадает один ген из аллельной пары. Цитологически это обеспечивается мейозом: аллельные гены лежат в гомологичных хромосомах, которые в анафазе мейоза расходятся к разным полюсам и попадают в разные гаметы. Генетика человека опирается на общие принципы, полученные первоначально в исследованиях на растениях и животных. Как и у них, у человека имеются менделирующие, т.е. наследуемые по законам, установленным Г. Менделем, признаки. Для человека, как и для других эукариот, характерны все типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, наследование признаков, сцепленных с половыми хромосомами, и за счет взаимодействия неаллельных генов. Разработал Г.Мендель и основной метод генетики – гибридологический. Он основан на скрещивании особей одного вида, обладающих альтернативными признаками, и количественном анализе полученных фенотипических классов. Естественно, этот метод не может использоваться в генетике человека (Слюсарев А.А. и др., 1987)

Основные понятия и термины совре­менней генетики.

 Наследственностью называется свойство организмов по­вторять в ряде поколений сходные при­знаки и обеспечивать специфический характер индивидуального развития определенных условиях среды. Бла­годаря наследственности родители и потомки имеют сходный тип биосинте­за, определяющий сходство в химиче­ском составе тканей, характере обмена веществ,   физиологических   отправлениях, морфологических признаках и других особенностях. Вследствие это­го каждый вид организмов воспро­изводит себя из поколения в поколение. Изменчивость — это явление, про­тивоположное наследственности. Она заключается в изменении наследствен­ных задатков, а также в вариабельно­сти их проявлений в процессе развития организмов при взаимодействии с внеш­ней средой.

Наследственность и изменчивость тесно связаны с эволюцией. В про­цессе филогенеза органического мира эти два противоположных свойства на­ходятся в неразрывном диалектиче­ском единстве. Новые свойства орга­низмов появляются только благодаря изменчивости, но она лишь тогда может играть роль в эволюции, когда по­явившиеся изменения сохраняются в последующих поколениях, т. е. на­следуются.

Передача наследственных свойств осуществляется в процессе размноже- ния. Размножение, в свою очередь обусловлено делением клеток. При половом размножении передача свойств наследственности осуществляется че­рез половые клетки (гаметы) — яйце­клетки и сперматозооны. При размно­жении спорообразованием единствен­ным носителем наследственных свойств является спора, при вегетативном раз­множении — соматические  клетки (Слюсарев А.А. и др., 1987).

Элементарными дискретными едини­цаминаследственности являются гены. С химической точки зрения они  представляют собой отрезки молекулы ДНК. Каждый ген определяет после­довательность аминокислот в одном из белков, что в конечном счете приводит к реализации тех или иных признаков в онтогенезе особи. Под признаками понимаются морфологические, физио­логические, биохимические, патологи­ческие и иные свойства организмов, по которым одни из них отличаются от других.

При изучении закономерностей на­следования обычно скрещивают орга­низмы, отличающиеся друг от друга альтернативными (взаимоисключающи­ми)    признаками.   Например,   можно взять горох (как это сделал Мендель) с семенами желтыми и зелеными, мор­щинистыми и гладкими, окраской цвет­ков пурпурной и белой и т. д. Примеры альтернативных признаков у человека: положительный и отрицательный резус-фактор, наличие веснушек и их отсутствие, свободная и приросшая мочка уха и т. д.

Взаимоисключающие признаки яв­ляются моногенными, т. е. обыч­но определяются каким-либо одним геном.

Гены, определяющие развитие аль­тернативных признаков, принято на­зывать аллельными, или аллеломорфными, парами (гр. allelon — друг с другом, morpha — форма), они расположены в одних и тех же локусах гомологичных хромосом.

Если в обеих гомологичных хромосомах находятся одинаковые аллельные (изоаллельные) гены, такой организм называется гомозиготным и дает только один тип гамет. Если же аллельные гены различны, то такой организм носит название гетерозиготного по данному признаку, он образует два типа гамет.         

Совокупность всех наследственных факторов получила название генотипа. Термин «генотип» используется и в более узком смысле для обозначения тех генов, наследование которых со­ставляет предмет изучения.

Совокупность всех признаков и свойств организма называется генотипом. Фенотип развивается на генетичес­кой основе в результате взаимодействия организма с условиями внешней сре­ды. Поэтому организмы, имеющие оди­наковый генотип, могут отличаться друг от друга в зависимости от усло­вий развития и существования. Пре­делы, в которых в зависимости от условий среды изменяются фенотипические проявления генотипа, называ­ются нормой реакции.

 

Процесс передачи наследственной ин­формации от одного поколения к дру­гому получил название наследования. М. Е. Лобашев отмечал, что термины «наследственность» и «наследование» не равнозначны и должны быть четко  дифференцированы. Наследственность — общее свойство живого, которое одинаково проявля­ется у всех организмов, обусловливает хранение и репродукцию наследствен­ной информации, обеспечивает преем­ственность между поколениями. Так, наследственность — есть свойство жи­вой материи, которое заключено в ее материальности,   дискретности   и   целосности.

Наследование — способ передачи наследственной информации, который может изменяться в зависимости от форм размножения. При бесполом раз­множении наследование осуществля­ется через вегетативные клетки и споры, чем обеспечивается большое сходство между материнскими и до­черними поколениями. При половом размножении наследование осуществ­ляется через половые клетки. Сходство между родителями и детьми в этом случае меньше, чем в предыдущем, но зато имеет место большая изменчи­вость, а следовательно, гораздо более богатый материал для отбора и про­цесса эволюции.

Основные закономерности наследования. Основные закономерности на­следования были открыты Менделем. По уровню развития науки своего времени Мендель не мог еще связать на­следственные факторы с определенны­ми структурами клетки. Впоследствии было установлено, что гены находят­ся в хромосомах, поэтому при объясне­нии закономерностей, полученных Менделем, мы будем исходить из со­временных представлений на клеточном уровне. Мендель достиг успеха в своих исследованиях благодаря совершенно новому, разработанному им методу, получившему название гибридологиче­ского анализа. Основные положения этого метода следующие:

1.    Учитывается не весь многообразный комплекс признаков у родителей и гибридов, а анализируется наследование   по отдельным  альтернативным признакам.

2. Проводится точный количественный учет  наследования каждого  альтернативного признака в ряду последовательных    поколений:    прослеживается не только первое поколение от скрещивания, но и характер потомства каждого гибрида в отдельности. Гибри­дологический метод нашел широкое применение в науке и практике.

Скрещивание, в котором родитель­ские особи анализируются по одной альтернативной паре признаков, назы­вается моногибридным, по двум — ди-гибридным, по многим альтернативным парам — полигибридным. Прежде всего следует ознакомиться со способом на­следования на примере моногибридного скрещивания.

Моногибридное скрещивание. Пра­вило единообразия гибридов первого поколения. В опытах Мен­деля при скрещивании сортов гороха, имеющих желтые и зеленые семена, все потомство (т. е. гибриды первого поколения) оказалось с желтыми се­менами.

Обнаруженная закономерность по­лучила название правила единообразия гибридов первого поколения. Признак, проявляющийся в первом поколении, получил название доминантного (лат. dominans — господствовать), не про­являющийся, подавленный — рецессив­ного (лат. recessus — отступление).

«Наследственные факторы» (по со­временной терминологии — гены) Мен­дель предложил обозначать буквами латинского алфавита. Гены, относя­щиеся к одной паре, принято обозна­чать одной и той же буквой, но доми­нантный аллель прописной, а рецессив­ный — строчной. Исходя из сказан­ного, аллель пурпурной окраски цве­тов следует обозначать, например, А, аллель белой окраски цветов — а, аллель желтой окраски семян — В, а аллель зеленой окраски семян — b и.  т.   д.

Вспомним, что каждая клетка тела имеет диплоидный набор хромосом. Все хромосомы парны, аллельные же гены находятся в гомологичных хромо­сомах. Следовательно, в зиготе всегда имеются два аллеля, и генотипическую формулу по любому признаку необхо­димо записывать двумя буквами.

Особь, гомозиготную по доминантно­му аллелю, следует записывать как АА, рецессивную — аа, гетерозиготную — Аа. Опыты показали,  что рецессивный аллель проявляется только в гомозиготном состояний, а доминантный — как в гомозиготном, так и в гетерозиготном.     Гены расположены в хромосомах. Следовательно, в результате мейоза гомологичные хромосомы (а с ними аллельные гены) расходятся в различ­ные гаметы. Но так как у гомозиготы оба аллеля одинаковы, все гаметы не­сут один и тот же ген. Таким образом, гомозиготная особь дает один тип га­мет.

Опыты по скрещиванию предложено записывать в виде схем. Условились родителей обозначать буквой Р (лат. parentes — родители), особей первого поколения — F_x (лат. filii — дети), особей второго поколения — F₂ и т. д. Скрещивание обозначают знаком умно­жения (X), генотипическую формулу материнской особи записывают пер­вой, а отцовскую — второй. В первой строке выписывают генотипические формулы родителей, во второй — типы их гамет, в третьей — генотипы первого поколения и т. д.

Рассмотрим пример записи при моно­гибридном скрещивании. Из наблю­дений известно, что у человека способ­ность лучше владеть правой рукой доминирует над способностью лучше владеть левой. Если допустим, что в брак вступили гомозиготные правша и левша, то генотипы родителей и детей в этой семье следует записать так:

Р      АА   X   аа

Гаметы   А       а

F₁     Аа         100 %

Поскольку у первого родителя толь­ко один тип гамет (А) и у второго роди­теля также один тип гамет (а), воз­можно лишь одно сочетание — Аа. Все гибриды первого поколения оказыва­ются однородными: гетерозиготными по генотипу и доминантными по фенотипу.

Следовательно, первый закон Мен­деля, или закон единообразия гибри­дов первого поколения, в общем виде можно сформулировать так: при скре­щивании гомозиготных особей, отли­чающихся друг от друга по одной паре альтернативных признаков, все потомство однообразное.

Правило расщепления. При скрещивании однородных гибридов пер­вого поколения между собой (самоопы­ление или родственное скрещивание) во втором поколении появляются осо­би как с доминантными, так и с рецес­сивными признаками, т. е. наблюдается расщепление.

Обобщая фактический материал, Мендель пришел к выводу, что во втором поколении происходит расщеп­ление признаков в определенных частотных соотношениях, а именно: 75 % особей имеют доминантные при­знаки, а 25 % — рецессивные. Эта закономерность получила название второго правила Менделя, или пра­вила расщепления.

Согласно второму правилу Менделя, используя современные термины, мож­но сделать вывод, что: 1) аллельные гены, находясь в гетерозиготном со­стоянии, не изменяют друг друга; 2) при созревании гамет у гибридов образу­ется приблизительно равное число гамет с доминантными и рецессивными аллелями; 3) при оплодотворении муж­ские и женские гаметы, несущие доми­нантные и рецессивные аллели, сво­бодно  комбинируются.

При скрещивании двух гетерозигот (Аа), у каждой из которых образует­ся два типа гамет — половина с доми­нантным аллелем (А), половина с ре­цессивным аллелем (а), следует ожи­дать четыре возможных сочетания. Яйцеклетка с аллелем А может быть оплодотворена с одинаковой долей вероятности как сперматозооном с аллелем А, так и сперматозооном с аллелем а. Точно так же яйцеклетка с аллелем а может быть оплодотворена сперматозоонами тех же двух типов либо с аллелем А, либо с аллелем а. Получаются зиготы: АА, Аа, Аа, аа. По внешнему облику (фенотипу) особи АА и Аа не отличимы, поэтому рас­щепление получается в отношении 3:1. Однако по генотипу соотноше­ние остается АА : 2Аа : аа (Шевченко В.А. и др., 2004)

Таким образом, втовое правило Мен­деля формулируется так: при скрещивании двух гетерозиготных особей, т. е. гибридов, анализируемых по одной аль­тернативной паре признаков, в по­томстве наблюдается расщепление по фенотипу в соотношении 3:1 и по генотипу 1:2:1 Нужно иметь ввиду, что при анализе расщепления   в потомстве   гибридов фактические числа, полученные из опыта, не всегда соответствуют ожи­даемым. Ведь генетические соотноше­ния выражают лишь вероятность появ­ления у потомства определенного при­знака, а именно вероятность того, что при моногибридном скрещивании во втором поколении должно быть 3/4 осо­бей с доминантными признаками и 1/4  с рецессивными. При малом числе потомков фактические числа могут сильно уклоняться от ожидаемых. Но, как следует из теории вероятности, чем больше фактический материал, тем он точнее выражает истинные соотно­шения.

Гипотеза «чистоты гамет». Правило расщепления показывает, что хотя у гетерозигот проявляются лишь доминантные признаки, однако рецессивный ген не утрачен, более того, он не изменился. Следовательно, аллельные гены, находясь в гетерозиготном  состоянии,   не разбавляются, не изменяют друг дру­га. Эту закономерность Мендель назвал гипотезой «чистоты гамет». В даль­нейшем эта гипотеза получила цито­логическое обоснование. Вспомним, что в соматических клетках диплоид­ный набор хромосом. В одинаковых местах (локусах) гомологичных хромо­сом находятся аллельные гены. Если это гетерозиготная особь, то в одной из гомологичных хромосом расположен доминантный аллель, в другой — ре­цессивный. При образовании половых клеток происходит мейоз и в каждую из гамет попадает лишь одна из гомо­логичных хромосом. В гамете может быть лишь один из аллельных генов. Гаметы остаются «чистыми», они несут только какой-то один из аллелей, опре­деляющий развитие одного из альтер­нативных  признаков.

Доминантные и рецессивные признаки в наследственности человека. В генетике человека извест­но много как доминантных, так и рецес­сивных признаков. Одни из них имеют нейтральный характер и обеспечивают полиморфизм в человеческих популяциях, другие приводят к различным патологическим состояниям. Но при этом следует иметь в виду, что доминантные патологические» признаки как у человека, так и у других организмов, если они заметно сни­жают жизнеспособность,  сразу же будут отметены отбором, так  как  носи­тели их   не   смогут   оставить   потом­ства.

Наоборот, рецессивные гены, даже заметно снижающие жизнеспособ­ность, могут в гетерозиготном состоя­нии длительно сохраняться, переда­ваясь из поколения в поколение, и проявляются лишь у гомозигот (Шевченко В.А. и др., 2004).

Анализирующее скрещивание. Генотип организма, имеющего рецес­сивный признак, определяется по его фенотипу. Такой организм обязатель­но должен быть гомозиготным по рецессивному гену, так как в случае гетерозиготности у него был бы доми­нантный признак. Проявляющие до­минантные признаки гомозиготная и гетерозиготная особи по фенотипу не­отличимы. Для определения генотипа в опытах на растениях и животных про­изводят анализирующие скрещивания и узнают генотип интересующей особи по потомству. Анализирующее скре­щивание заключается в том, что особь, генотип которой неясен, но должен быть выяснен, скрещивается с ре­цессивной формой. Если от такого скрещивания все потомство окажется однородным, значит анализируемая особь гомозиготная, если же произойдет расщепление,  то   она гетерозиготная.

1.     Р  АА х аа         2.   Р  Аа    X аа

Гаметы   А, а              Гаметы  А, а      а

F1        Аа                   F₁  Аа,       аа

Как видно из схемы, при анализи­рующем скрещивании для потомства гетерозиготной особи характерно рас­щепление в соотношении 1:1.

Определение генотипов имеет боль­шое значение при селекционной работе в животноводстве и растениеводстве. Анализ генотипов важен также для медицинской генетики. Но в отличие от селекционеров и исследователей, ко­торые имеют дело с растениями и жи­вотными и могут ставить эксперименты по скрещиванию организмов, антропогенетик и врач прибегают к анализу родословных  и  по числовым соотношениям потомков в них которые  являются   анализирующим.

Неполное доминирование. В своих опытах Мендель имел дело с при­зерами полного доминирования, поэто­му гетерозиготные особи в его опытах оказались не отличимы от доминантных гомозигот. Но в природе наряду с полным доминированием часто на­блюдается неполное, т. е. гетерозиго-ты имеют иной фенотип.

Свойством неполного доминирова­ния обладает ряд генов, вызывающих наследственные аномалии и болезни человека. Например, так наследуются серповидноклеточная анемия (о ней подробнее будет сказано ниже), атак­сия Фридрейха. По типу неполного доминирования наследует­ся цистинурия. У гомозигот по рецес­сивным аллелям этого гена в почках образуются цистиновые камни, а у гетерозигот обнаруживается лишь по­вышенное содержание цистина в моче. У гомозигот по гену пильгеровой ане­мии отсутствует сегментация в ядрах лейкоцитов, а у гетерозигот сегмента­ция есть, но она все же необычная.

Отклонения от ожидаемого расщепления, связанные с ле­тальными генами. В ряде случаев расщепление во втором поколении может  отличаться  от  ожидаемого  в связи с тем, что гомозиготы по не­которым генам оказываются нежизне­способными.

Подобный тип наследования харак­терен, например, для серых каракуль­ских овец, у которых при скрещивании между собой наблюдается расщепле­ние в соотношении 2:1. Оказалось, что ягнята, гомозиготные по доминант­ному аллелю серой окраски, гибнут из-за недоразвития пищеварительной системы. У человека аналогично насле­дуется доминантный ген брахидактилии (укороченные пальцы). Признак проявляется в гетерозиготном состоя­нии, а у гомозигот этот ген приводит к гибели зародышей на ранних ста­диях развития.

Ген серповидно-клеточной анемии кодирует аномальный гемоглобин, про­являющийся и у гетерозигот, но они остаются жизнеспособными, а гомо­зиготы погибают в раннем детском возрасте. Среди народов Закавказья и Средиземноморья встречается ген талассемии, кодирующий также ано­мальный гемоглобин. Гомозиготы по нему в 90—95 % случаев погибают, а у гетерозигот отклонение от нормы незначительно.

Концентрация генов аномальных гемоглобинов особенно велика в рай­онах, где прежде была распростране­на тропическая малярия. Эритроциты с аномальным гемоглобином обладают устойчивостью к проникновению в них малярийных плазмодиев. Носи­тели этих генов малярией не болеют (или болеют в легкой форме). Но в то время, когда не было средств для ле­чения малярии, они имели преимуще­ство в выживании по сравнению с людь­ми, имеющими нормальный гемоглобин.

Множественные аллели. Иногда к числу аллельных могут относиться не два, а большее число генов. Они полу­чили название серии множественных аллелей. Возникают множественные ал­лели в результате многократного мути­рования одного и того же локуса в хромосоме. Так, кроме основных до­минантного и рецессивного аллелей гена появляются промежуточные алле­ли, которые по отношению к доминант­ному ведут себя как рецессивные, а по отношению к рецессивному — как до­минантные аллели того  же гена.

У кроликов сплошная темная окраска обусловлена доминантным аллелем А, гомозиготные рецессивные животные (аа) — белые. Но существуют еще несколько аллельных состояний этого гена, имеющих собственный фенотип в гомозиготе — шиншилловой (a^ch, a^ch) и гималайской (a^h, a‘¹) окраски. Шиншилловые кролики имеют сплошную серую масть. У гималайских кроликов основная масть белая, но кончики ушей, хвоста, ног и носа окрашены.

При скрещивании гималайских кроликов с белыми аллель а^ь ведет себя по отношению к аллелю а как доми­нантный. Следовательно, животные с гималайской окраской могут быть двух генотипов: а^ь а^ь (гомозиготные) и а^ь а (гетерозиготные). Но при скрещивании гомозиготного гималайского кролика с шиншилловым аллель а^ь оказывается рецессивным. Точно так же аллель а^сЬ проявляет доминантность в отношении не только аллеля а^ь, но и аллеля а. Следовательно, шиншил­ловый кролик может быть трех гено­типов: a^ch a^ch; a^ch a^h; a^ch а. Аллель А доминирует над всеми другими ал­лелями этой серии множественных аллелей. Отсюда темной окраске могут соответствовать четыре генотипа: АА, Acf^b, Aa^h, Аа. Вся серия аллелей по фенотипу может быть записана в виде ряда: темный > шиншилла > гималай­ский > белый или в виде символов: А> a^ch > a^h > а. Таким образом, доминирование — это относительное свойство гена (Слюсарев А.А. и др., 1987).

Наследование одной из групп крови у человека связано с серией множе­ственных аллелей.

Наследование групп крови у человека и явление кодомини-рования. Система групп крови АВО (читается: А, Б, ноль) наследуется по типу множественных аллелей В пре­делах этой системы имеется четыре фенотипа: группа 1 (0), группа II (Л), группа III (В) и группа IV (АВ). Каждый из этих фенотипов отличается специфическими белками-антигенами, содержащимися  в эритроцитах, и антителами — в сыворотке крови. Фенотип I (0) обусловлен от­сутствием в эритроцитах антигенов А и В и наличием в сыворотке крови антител а и р. Фенотип II (А) харак­теризуют эритроциты, содержащие ан­тиген А, и сыворотка крови с антите­лом р. Фенотип III (В) связан с нали­чием в эритроцитах антигена В, а в сыворотке крови — антитела а. Фено­тип IV {АВ) зависит от наличия в эритроцитах антигенов А и В и от­сутствия в сыворотке крови антител а и  р.

Установлено, что четыре группы крови человека обусловлены наследо­ванием трех аллелей одного гена (I^А , I^B, i). При этом  нулевая группа обусловлена рецессивным аллелем (і), над которым доминируют как аллель 1^А, определяющий II группу, так и аллель /^в, от которого зависит III группа. Аллели 1^А и 1^В в гетерозиготе определяют IV группу, т. е. имеет место кодоминирование. Таким обра­зом, I группа крови бывает лишь при генотипе ii, II — при генотипах 1^А1^А и I^Ai, III — при генотипах 1^В1^В и I^Bi, IV — при генотипе 1^А1^В.

Кодоминирование имеет место и при наследовании группы крови по системе MN, открытой в 1927 г. Эта система определяется двумя аллелями: I^м и I^N. В сыворотке крови лю­дей с тем или иным фенотипом по этой системе групп крови нет антител к соответствующим антигенам, как это имеет место в системе АВО. По­этому обычно при переливании крови эта система может не учитываться. Среди европейцев генотип I^мI^м встре­чается примерно в 36 %, I^NI^N — в 16 % и 1^м1″ъ 48 %.

Принцип наследования групп крови, в частности по системе АВО, исполь­зуется   при   спорных   случаях   в  судебной экспертизе с целью исключения отцовства. При этом необходимо пом­нить следующее. По группам крови нельзя установить, что данный мужчи­на является отцом ребенка. Можно лишь сказать, мог ли он быть отцом ребенка или отцовство исключено.

Рассмотрим такой признак, как группа крови. Имеется целый ряд типов, или систем, групп крови. Наиболее известна система AB0, по которой различают четыре основных группы: I, II, III и IV; эти группы обозначают также как 0, A, B и AB, поскольку различие между ними определяется тем, какой белок (антиген) присутствует в эритроцитах человека: A или B. Генетически система групп крови AB0 контролируется тремя аллелями: один аллель, обозначаемый A, контролирует синтез антигена A, другой аллель, B, – синтез антигена B, а третий аллель 0 – неактивный и не вызывает образования антигена. Соответственно синтезируемым антигенам и различают четыре группы крови, но им отвечают шесть генетических вариантов (генотипов):

Аллель 0 проявляется фенотипически, т.е. как признак организма, только тогда, когда он оказывается в гомозиготном состоянии (00); этому соответствует первая группа крови, характеризующаяся отсутствием групповых антигенов. В гетерозиготном состоянии (генотипы A0 и B0) он никак не влияет на формируемый фенотип, который целиком определяется альтернативным аллелем (A или B). Поэтому фенотипически генотипы A0 и AA тождественны: они характеризуются наличием антигена A и определяют вторую группу крови. Точно так же тождественны генотипы B0 и BB, определяющие третью группу, т.е. наличие антигена B.

В том случае, когда у гетерозиготной особи фенотипически проявляется только один аллель, говорят, что этот аллель доминантный; при этом другой аллель называется рецессивным. Для системы групп крови AB0, аллели A и B доминируют над аллелем 0; последний же рецессивен по отношению к ним. Если оба аллеля проявляются в фенотипе гетерозиготной особи, то говорят, что они кодоминантны. Так, аллели A и B кодоминантны по отношению друг к другу: в гетерозиготном состоянии (AB) они определяют присутствие обоих антигенов, A и B, т.е. четвертую группу крови.

Механизмы рецессивности и доминантности. Рецессивными часто бывают «дефектные» аллели, не способные производить соответствующий продукт (белок). Поэтому многие наследственные заболевания, обусловленные нехваткой или отсутствием какого-либо белка или фермента, передаются как рецессивный признак: ими страдают только лица гомозиготные по дефектному аллелю. Доминантные болезни чаще всего вызываются аллелями, кодирующими измененные полипептидные цепи. Последние, входя в состав белка, нарушают его пространственную структуру и функциональную активность. Доминантным заболеваниям подвержены лица гетерозиготные по дефектному аллелю. В гомозиготном состоянии доминантные аллели, как правило, летальны.

Расщепление признака в потомстве гетерозигот. У индивидов, гомозиготных по данному гену, все гаметы несут один и тот же его аллель. Среди гамет, производимых гетерозиготной особью, половина несет один аллель, а половина – другой. Знак «плюс» в следующей таблице показывает, какие гаметы производятся разными индивидами по локусу системы групп крови AB0.

Из этой таблицы видно, что люди со второй и третьей группами крови продуцируют разные гаметы в зависимости от того, гомозиготны они или гетерозиготны. Из таблицы также видно, какой генотип ожидается у детей от родителей с теми или иными группами крови. Если оба родители гомозиготны, то все их дети будут одинаковой группы. Например, родители с первой группой крови образуют гаметы, несущие только аллель 0, поэтому у их детей может быть только первая группа. Если мать имеет вторую, а отец третью группу крови и при этом они гомозиготны, т.е. их генотип, соответственно, АА и ВВ, то дети могут иметь только четвертую группу крови (АВ).

Если же один или оба родителя гетерозиготны, то наблюдается т.н. расщепление признака в потомстве, вытекающее из сформулированного выше Первого правила Менделя и проявляющееся в том, что у детей могут появиться признаки, отсутствующие у родителей. Так, если бы в вышеприведенном примере мать была гетерозиготна, то она производила бы яйцеклетки двух типов – с аллелем A и с аллелем 0. При этом у нее может равновероятно родиться ребенок с третьей либо с четвертой группой крови (генотипа B0 или AB, соответственно). Таким образом, при генотипе матери А0 и отца ВВ дети не могут иметь группу крови матери; их группа крови будет либо такой же, как у отца, либо такой, какая не свойственна ни отцу, ни матери.

Если оба родителя гетерозиготны, то разнообразие генотипов среди детей еще выше. Например, если отец и мать имеют вторую группу крови и генотип их A0, то генотип и группа крови их ребенка зависит от того, какая именно яйцеклетка созрела и каким сперматозоидом она будет оплодотворена. Поскольку в данном примере каждый из родителей производит гаметы A и 0, то генотип их ребенка может быть AA, A0 или 00, а согласно теории вероятностей шансы получить их распределяются как 1:2:1. Поскольку первые два генотипа определяют одну и ту же группу крови, то по признаку «группа крови» шансы иметь ребенка с первой или второй группой крови будут 1:3 (эти соотношения в потомстве гетерозиготных родителей были открыты Менделем). И наконец, если бы мать имела вторую, а отец третью группу крови и оба они были бы гетерозиготными, то с равной вероятностью у них мог бы родиться ребенок с любой группой крови (Шевченко В.А. и др., 2004).

Полигибридное скрещивание. Дигибридное скрещивание как при­мер полигибридного скрещива­ния.

При полигибридном скрещива­нии родительские организмы анализи­руются по нескольким признакам. Примером полигибридного скрещива­ния может служить дигибридное, при котором у родительских организмов принимаются во внимание отличия по двум парам признаков. Первое поколе­ние гибридов в этом случае оказывает­ся однородным, проявляются только доминантные признаки, причем докинирование не зависит от того, как при­знаки были распределены между ро­дителями. Вот схема записи двух при­меров   дигибридного    скрещивания:

1.       Р ААВВ   х   aabb

Гаметы     АВ     ab

F₁   AaBb

2.       Р   ааВВ   х   ААЪЪ

Гаметы    аВ      АЬ

F₂   AaBb

 

Правило независимого комби­нирования признаков.

При скрещивании гомозиготных особей, отличающихся двумя (или более) парами альтерна­тивных признаков, во втором поколе­нии (F₂) наблюдается независимое на­следование и комбинирование призна­ков, если гены, определяющие их, рас­положены в различных гомологичных хромосомах. Это возможно, так как при мейозе распределение (комбини­рование) хромосом в половых клетках при их созревании идет независимо, что может привести к появлению по­томков, несущих признаки в сочета­ниях, не свойственных родительским и прародительским особям. Рассмотрим это на примере наследования признаков у человека. Предполо­жим, вступают в брак дигетерозиготы по окраске глаз и способности лучше владеть правой рукой (AaBb). При формировании гамет аллель А может оказаться в одной гамете как с аллелем В, так и с аллелем b. Точно так же аллель а может попасть в одну гамету либо с аллелем В, либо с аллелем b. Следовательно, у дигетерозиготной особи образуются четыре возможные комбинации генов в гаметах: АВ, АЬ, аВ, ab. Всех типов гамет будет поров­ну  (по  25%).

Это несложно объяснить поведением хромосом при мейозе. Негомологич­ные хромосомы при мейозе могут ком­бинироваться в любых сочетаниях, поэтому хромосома, несущая аллель А, равновероятно может отойти в гаме­ту как с хромосомой, несущей аллель В так и с хромосомой, несущей аллель Ь. Точно так же хромосома, несущая аллель а, может комбинироваться как с хромосомой, несущей аллель В, так и с хромосомой, несущей аллель Ь. Итак, дигетерозиготная особь обра­зует 4 типа гамет. Естественно, что при скрещивании этих гетерозигот­ных особей любая из четырех типов гамет одного родителя может быть оплодотворена любой из четырех ти­пов гамет, сформированных другим родителем, т. е. возможны 16 комби­наций. Такое же число комбинаций следует ожидать по законам комбина­торики.

При подсчете фенотипов, записанных на решетке Пеннета, оказывается, что из 16 возможных комбинаций во втором поколении в 9 реализуются два доминантных признака (АВ, в на­шем примере — кареглазые правши), в 3 — первый признак доминантный, второй рецессивный (Аь, в нашем при­мере — кареглазые левши), еще в 3 — первый признак рецессивный, вто­рой — доминантный (аВ, т. е. голубо­глазые правши), а в одной — оба при­знака рецессивные (ab, в данном слу­чае — голубоглазый левша). Произош­ло расщепление по фенотипу в соот­ношении 9:3:3:1.

Если при дигибридном скрещивании во втором поколении последовательно провести подсчет полученных особей по каждому признаку в отдельности,то результат получится такой же, как при моногибридном скрещивании, т.е. 3 : 1.

В нашем примере при расщеплении по окраске глаз получается •соотно­шение: кареглазых 12/16, голубогла­зых 4/16, по другому признаку — правшей 12/16, левшей 4/16, т. е. известное  соотношение  3:1.

Дигетерозигота образует четыре ти­па гамет, поэтому при скрещивании с рецессивной гомозиготой наблюдается четыре типа потомков; при. этом рас­щепление как по фенотипу, так и по генотипу происходит в соотношении 1:1:1:1.

Если при скрещивании прослежи­вается более двух альтернативных признаков, то число ожидаемых ком­бинаций увеличивается. При тригибридном скрещивании гетерозиготы образуют по 8 типов гамет, дающих 61 сочетания. Рассмотрим этот случай на конкретном примере брака тригетерозигот по характеру лучшего вла­дения правой рукой, окраске глаз и резус-фактору (AaBbRr). На решетке Пеннета представлены все возможные варианты образования зигот: R, зависит полностью от случайности, так как та же хромосома с геном А в равной степени могла встретиться с хромосомой, несущей ген b или г.

В более общей форме, при любых скрещиваниях, расщепление по фено­типу происходит по формуле (3 + 1)ⁿ, где п — число пар признаков, принятых во внимание при скрещивании (Шевченко В.А. и др., 2004).

 Взаимодействие генов. Развитие любых признаков у организмов явля­ется следствием сложных взаимодей­ствий между генами, точнее — между продуктами их деятельности — бел­ками-ферментами. Доминирование проявля­ется в тех случаях, когда один аллель гена полностью скрывает   присутствие второго.

При подсчете фенотипов, получен­ных в этом случае, наблюдается рас­щепление в соотношении 27 : 9 : 9 : 9: :3 : 3 : 3 : 1. Это следствие того, что принятые нами во внимание признаки: способность лучше владеть правой рукой, окраска глаз и резус-фактор контролируются генами, локализован­ными в разных хромосомах, и вероят­ность встречи хромосомы, несущей ген А, с хромосомой, несущей  ген В или другого аллеля. Однако, по-видимому, чаще всего присутствие рецессивного аллеля как-то сказывается, и обычно приходится встречаться с различной степенью неполного доминирования. Это объясняется тем, что доминантный аллель отвечает за активную форму белка-фермента, а рецессивные аллели часто детерминируют те же белки-ферменты, но со сниженной фермента­тивной активностью.   Это   явление и реализуется   у   гетерозиготных   форм в виде неполного доминирования.

Сверхдоминирование за­ключается в том, что у доминантного аллеля в гетерозиготном состоянии иногда отмечается более сильное про­явление, чем в гомозиготном состоянии.

Кодоминирование — про­явление в гетерозиготном состоянии признаков, детерминируемых обоими аллелями. Например, каждый из ал-‘лельных генов кодирует определенный белок, и у гетерозиготного организма синтезируются они оба. В таких слу­чаях путем биохимического исследова­ния можно установить гетерозиготность без проведения анализирующего скрещивания. Этот метод нашел рас­пространение в медико-генетических консультациях для выявления гетеро­зиготных носителей генов, обусловли­вающих болезни обмена. По типу кодоминирования у человека наследуется четвертая группа крови.

Сложные отношения возникают меж­ду неаллельными парами генов. Комплементарное дей­ствие. Комплементарными (лат. соplementum — средство пополнения) называются взаимодополняющие гены, когда для формирования признака необходимо наличие нескольких неаллельных (обычно доминантных) ге­нов. Этот тип наследования в природе широко распространен.

У мышей серая окраска также обус­ловлена двумя доминантными гена­ми: из них ген А необходим для обра­зования пигмента, поэтому рецессив­ные гомозиготы (аа) не имеют пигмента (альбиносы). Ген В обусловливает неравномерное распределение пигмента, а рецессивный его аллель (В) коди­рует равномерное распределение пиг­мента по всему волосу и рецессивные гомозиготы (bb) в присутствии гена А имеют черную окраску. Доминантный аллель (В) кодирует отложение пиг­мента зонами, у вершины и у основа­ния волоса, и носители его в присут­ствии гена А имеют серую окраску. При скрещивании дигетерозигот (АаВЬ) обнаруживается расщепление в соот­ношении 9:3:4. Два доминантных гена в генотипе А—В — дают серую окраску, носители доминантного гена А и рецессивного b — черные, а не имеющие гена образования пигмента (ааВ— и aabb) — белые.

Комплементарное взаимодействие ге­нов у человека можно показать на следующих примерах. Нормальный слух обусловлен двумя доминантными неаллельными генами D и Е, из кото­рых один определяет развитие улитки, а другой—слухового нерва. Доминант­ные гомозиготы и гетерозиготы по обоим генам имеют нормальный слух, рецессивные гомозиготы по одному из этих генов — глухие.

В клетках млекопитающих для за­щиты от вирусов вырабатывается специфический белок интерферон. Его образование в клетках человека свя­зано с комплементарным взаимодей­ствием двух неаллельных генов, лока­лизованных в разных хромосомах (один — во второй, второй — в пятой хромосоме).

Гемоглобин взрослого   человека со­держит четыре полипептидные   цепи, каждая из которых кодируется отдель­ным независимым геном. Следователь­но, для синтеза молекулы гемоглобина требуется участие четырех комплемен­тарных генов.

У популярного генетического объекта плодовой мушки Drosophila melanogaster имеется большое число форм, наследственно различающихся по окраске глаз. У мух так называемого дикого типа или типа, распространенного в природе, глаза темно-красные. Существуют формы с ярко-красными глазами. Этот признак рецессивен по отношению к дикому типу. Он наследуется по моногибридной схеме при скрещивании нормальных мух и мух с ярко-красными глазами. Соответствующий ген обозначается: st (scarlet) – рецессив; st⁺ – доминант.

Существуют также мухи с коричневыми глазами. Это тоже рецессивный признак, наследующийся по моногибридной схеме при скрещивании диких мух и мух с коричневыми глазами. Соответствующий ген обозначается bw (brown) – рецессив; bw⁺ – доминант.

Если скрестить мух с ярко-красными глазами и мух с коричневыми глазами, то получаются следующие результаты. В Fi все мухи имеют темно-красные глаза (дикий тип), а при скрещивании гибридов первого поколения в F₂ появляются четыре класса расщепления: мухи с темно-красными, ярко-красными, коричневыми и белыми глазами в соотношении 9:3:3:1. Для объяснения этого результата обратимся к логике генетического анализа.

Результаты, получившиеся в F₁, показывают, что существует некоторый тип взаимодействия. Можно предположить, что это взаимодействие аллелей одного гена при моногибридном скрещивании. Однако в F₂ появляются четыре класса в соотношении, характерном для дигибридного скрещивания при полном доминировании по обоим признакам, и среди них формируется самый малочисленный класс – мухи с белыми глазами.

Если справедливо предположение о том, что это скрещивание дигибридное, то генотипы родительских форм записывают:

где знак «+» соответствует нормальным (доминантным) аллелям генов: bw и st. Тогда самки и самцы образуют по одному типугамет – соответственно st bw⁺ и st⁺bw, а генотип гибридов F₁ будет: st⁺st bw⁺bw.

Такие дигетерозиготные мухи должны образовать четыре типа гамет, которые во всевозможных сочетаниях при скрещивании между собой гибридов F₁ дадут в F2 следующее расщепление по генотипу.

С помощью фенотипических радикалов можно написать следующее расщепление по фенотипу:

9 st⁺ – bw⁺– – с темно-красными глазами

3 st⁺ – bw bw – с коричневыми глазами

3 st st bw⁺ – – с ярко-красными глазами

1 st st bw bw – с белыми глазами

Учитывая, что аллели st и bw рецессивны, можно объяснить появление первых трех фенотипических классов при расщеплении. При наличии нормальных аллелей st⁺ и bw⁺ мухи должны принадлежать к дикому типу по окраске глаз (9 с темно-красными глазами). При гомозиготности только по рецессивной аллели bw bw мухи должны быть с коричневыми глазами (3), так же как при гомозиготности только по st st мухи должны быть с ярко-красными глазами (3). Наконец, остается последний класс – двойной гомозиготный рецессив (1 st st bw bw), который соответствует мухам с белыми глазами. Все эти выводы можно проверить, исследуя далее расщепление при анализирующих скрещиваниях и скрещиваниях между особями F₁.

Таким образом, предположение о дигибридном расщеплении в рассмотренном скрещивании подтверждается, а новообразование – белоглазые мухи в F₂ – результат взаимодействия рецессивных аллелей st и bw.

В рассмотренной схеме также наблюдалось взаимодействие генов в F₂, в результате которого дрозофилы имели нормальный цвет глаз. Такой тип взаимодействия носит название комплементарности или комплементарного (взаимно дополнительного) действия, когда доминантные аллели обоих генов обусловили нормальный (или дикий) фенотип (под комплементарностью обычно подразумевают именно этот тип взаимодействия генов).

В F₂, рецессивные аллели тех же генов обусловили появление белоглазых мух. Был приведен пример того, что носит название формально-генетического анализа, при котором полностью абстрагируются от механизмов действия исследуемых генов. Если анализ проведен верно и формальные отношения генов и аллелей выявлены правильно, то последующее выяснение физиологических механизмов, лежащих в основе генных взаимодействий, только подтверждает и конкретизирует выводы.

Биохимический механизм взаимодействия аллелей генов st и bw исследован достаточно подробно. Известно, что у дрозофилы окраска глаз обусловлена синтезом двух пигментов – красного и бурого. Рецессивная аллель bw в гомозиготе прерывает синтез красного пигмента, поэтому глаза содержат только бурый пигмент. Рецессивная аллель st в гомозиготе блокирует синтез бурого пигмента, вследствие чего в глазах мух содержится только красный пигмент.

Когда в дигетерозиготе оказываются нормальные аллели обоих генов, синтезируются оба пигмента. Результат – комплементарное взаимодействие нормальных аллелей, наблюдаемое в F₁. Если в F₂ в гомозиготе оказываются и bwbw, и stst, то не синтезируются ни красный, ни бурый пигменты, и глаза оказываются белыми, неокрашенными.

 

Можно рассмотреть и другой тип комплементарного взаимодействия генов у дрозофилы, если идти от метаболического эффекта генов к схеме их взаимодействия. Вновь обратимся к биосинтезу пигментов глаза у дорозофилы. Известно, что кроме рецессивных аллелей st синтез бурого пигмента блокируют и рецессивные аллели гена purple (pr). Фенотип гомозигот stst и ргрт – ярко-красные глаза. При скрещивании таких мух в F₁ глаза нормальные – темно-красные, поскольку работают оба гена – комплементарно взаимодействуют их доминантные аллели. В F2 наблюдается следующее соотношение фенотипов: 9 с темно-красными и 7 с ярко-красными глазами. Это объясняется тем, что выход в гомозиготу любой из двух рецессивных аллелей достаточен для блокирования синтеза пигмента, тем более, когда и рг, и st находятся в гомозиготе. Это тоже пример комплементарного взаимодействия, но без новообразования в F₂.

По комплементарному типу взаимодействуют гены, контролирующие разные этапы одного и того же метаболического пути. Однако для многих морфологических признаков неизвестен биохимический механизм их реализации, поэтому приходится ограничиваться констатацией формально-генетической схемы их наследования. Так, по типу комплементарности взаимодействуют гены, определяющие форму гребня кур, форму плода у и др.

Комплементарное взаимодействие генов, определяющих форму плода тыквы (соотношение 9:6: 1)

 

Эпистаз. Взаимодействие генов, противоположное комплементарному, получило название эпистаза. Под эпистазом понимают подавление неаллельным геном действия другого гена, на­званного гипостатическим. Напри­мер, у кур доминантный аллель гена С обусловливает развитие пигмента, но доминантный аллель другого гена / является его супрессором, «подави­телем». Поэтому куры, даже  имеющие доминантный аллель гена окраски, в присутствии супрессора оказываются белыми. Следовательно, особи, имею­щие в генотипе гены С — белые, а с генотипом СС и Сс — окрашенные. Таким образом, белая окраска кур мо­жет быть обусловлена как отсутстви­ем доминантного аллеля гена пигмен­тации, так и наличием доминантного аллеля гена-подавителя окраски. Сле­довательно, если скрестить двух белых птиц с генотипами (IICC) и (Нес), все особи первого поколения окажутся тоже белыми (Сс), но в F₂ при род­ственном скрещивании особей первого поколения произойдет расщепление по фенотипу в соотношении 13 : 3. Из 16 птиц 3 будут окрашенными (СС i Сс), так как у них ген-супрессор в рецессиве и есть доминантный ген пигментации. Два класса генотипов 9 + 3 окажутся белыми, так как в них присутствует доминантный аллель гена-супрессора; кроме того, рецессив­ные дигомозиготы (Нес) тоже белые. Сходный фенотип трех классов привел к расщеплению в соотношении   13 : 3.

Вернемся к анализу взаимодействия генов рr и st у дрозофилы. Соотношение фенотипических классов в F2 можно представить себе и как следствие того, что рецессивная аллель рr в гомозиготе препятствует проявлению доминантной аллели st⁺. Точно так же рецессивная аллель st в гомозиготе препятствует проявлению доминантной аллели рr⁺. Действительно, то, что известно о генетическом контроле синтеза бурого глазного пигмента у дрозофилы, вполне соответствует предложенному здесь объяснению. Такой тип взаимодействия носит название эпистатического, или эпистаза, и условно изображается: рr > st⁺ и st > pr⁺. В данном случае рецессивная аллель рr эпистатична по отношению к доминантной аллели st⁺, a st эпистатична по отношению к рr⁺. Данный случай взаимодействия генов называют также двойным рецессивным эпистазом.

По изменению числа и соотношения классов дигибридного расщепления в F₂ рассматривают несколько типов эпистатических взаимодействий: простой рецессивный эпистаз (а > В; а> Ь или b > А; Ь > а), который выражается в расщеплении 9:3:4; простой доминаданый эпистаз (А> В; А> b или В > А; B > а) с расщеплением 12:3:1 и т.д.

Один ген, подавляющий действие другого, называют эпистатическим геном, ингибитором или супрессором. Подавляемый ген носит название гипостатического.

Как уже показано, констатация того или иного типа взаимодействия генов в дигибридном скрещивании условна. Тем не менее, при кажущемся нарушении закона независимого наследования (появлении неожиданных классов в расщеплении или уменьшении числа классов), связанного с взаимодействием двух генов, всегда можно свести наблюдаемые соотношения в F2 к классическому 9:3:3:1. При этом важно понять, какие классы объединились, и тогда интерпретировать тип взаимодействия.

Необходимо также отметить, что само словосочетание «взаимдействие генов» условно. В действительности взаимодействуют продукты генов, а не сами гены, так что правильнее было бы говорить о взаимодействии фенов, а не о взаимодействии генов. Отсюда понятно, что судить о том, с каким скрещиванием имеет дело экспериментатор: моногибридным, дигибридным или полигибридным – можно только на основании результатов полного гибридологического анализа.

Полимерия. Различные доми­нантные неаллельные гены могут ока­зывать действие на один и тот же при­знак, усиливая его проявление. Та­кие гены получили название однознач­ных, или полимерных, а признаки, ими определяемые,— полигенных. В этом случае два или больше доминант­ных аллелей в одинаковой степени оказывают влияние на развитие одного и того же признака. Поэтому полимер­ные гены принято обозначать одной буквой латинского алфавита с указа­нием цифрового индекса, например: А_гА_г и a_xa_x; А₂А₂ и а₂а₂; А₃А₃ и а₃а₃ и т. д. Впервые однозначные факторы были обнаружены шведским генетиком Нильсоном-Эле (1908 г.) при изучении наследования окраски у пшениц. Было установлено, что этот признак зависит от двух полимерных генов, поэтому при скрещивании доминант­ных и рецессивных дигомозигот — окрашенной (А₁А₁А₂А₂) с неокрашен­ной (а₁а₁а₂а₂) в F₁ все растения дают окрашенные семена, хотя они заметно светлее, чем родительский экземпляр, имеющий красные семе­на. При скрещивании особей первого поколения обнаруживается расщепление по фенотипу в соотно­шении 15 : 1, так как бесцветными являются лишь рецессивные дигомози­готы (а_ха_ха₂а_г). У пигментированных экземпляров интенсивность окраски сильно варьирует в зависимости от числа полученных ими доминантных аллелей: максимальная у доминантных дигомозигот (А₁А₁А₂А₂) и минималь­ная у носителей одного из доминант­ных аллелей.

Важная особенность полимерии — суммирование (аддитивность) действия неаллельных генов на развитие коли­чественных признаков. Если при моно-генном наследовании признака воз­можно три варианта «доз» гена в гено­типе: АА, Аа, аа, то при полигениом количество их возрастает до четырех и более. Суммирование «доз» полимер­ных генов обеспечивает существование непрерывных   рядов   количественных изменений.

Биологическое значение полимерии заключается еще и в том, что оп­ределяемые этими генами признаки более стабильны, чем кодируемые одним геном. Организм без полимер­ных генов был бы крайне неустой­чив: любая мутация или рекомбинация приводила бы к резкой изменчиво-.сти, а это в большинстве случаев невыгодно.

 

У животных и растений имеется много полигенных признаков, среди них и хозяйственно ценные: интенсив­ность роста, скороспелость, у кур— яйценоскость, у крупного рогатого скота — количество молока, в пло­дах — содержание сахаристых веществ и витаминов и т. п.

Пигментация кожи у человека определяется пятью или шестью полимер­ными генами. У коренных жителей Африки (негроидной расы) преоблада­ют доминантные аллели, у представи­телей европеоидной расы — рецессив­ные. Поэтому мулаты имеют промежу­точную пигментацию, но при вступлении в брак мулатов у них возможно рож­дение как более, так и менее интен­сивно пигментированных детей.

Многие морфологические, физиоло­гические и патологические особенно­сти человека определяются полимер­ными генами: рост, масса тела, вели­чина артериального давления. Разви­тие таких признаков у человека под­чиняется общим законам полигенного наследования и очень сильно зависит от влияния условий среды. В этих случаях наблюдается, например, на­личие предрасположенности к ги­пертонической болезни, к ожирению и т. п. Данные признаки при благо­приятных условиях среды могут и не проявиться или проявиться в незна­чительной степени. Это отличает поли-генно-наследуемые признаки от моногенных, примеры которых приведе­ны. Изменяя условия среды, можно обеспечить в значительной сте­пени профилактику ряда полигенных заболеваний Комплементарное взаимодействие генов, определяющих форму плода тыквы (соотношение 9:6: 1) (Слюсарев А.А. и др., 1987).

В большинстве случаев   отдельные гены,    по-видимому,    самостоятельно не определяют признаков. В явлениях комплементарности, эпистаза и поли­мерии обнаруживается фенотипическое выражение молекулярных взаимо­действий генов. В ряде эксперимен­тов, проведенных в лабораторных ус­ловиях с ферментами, выделенными из организмов с различным генотипом, показано, что механизм комплемен­тарного взаимодействия генов заклю­чается во взаимодействии генных про­дуктов в цитоплазме.

Наряду с комплементарным и эпистатическим принято также рассматривать взаимодействие генов по типу полимерии. В этом случае разные гены как бы дублируют действие друг друга, и одной доминантной аллели любого из взаимодействующих генов достаточно для проявления изучаемой фенотипической характеристики. Так, при скрещивании растений пастушьей сумки с треугольными плодами (стручками) и с овальными плодами в F₁ образуются растения с плодами треугольной формы. При их самоопылении в F₂ наблюдается расщепление на растения с треугольными и овальными стручками в соотношении 15:1. Это объясняется тем, что существуют два гена, действующих эднозначно. В этих случаях их обозначают одинаково (А₁ и А₂). Тогда все генотипы: А₁ – А₂ -, А₁ – а₂а₂, а₂а₂А₂– будут иметь одинаковую фенотипическую характеристику – треугольные стручки, и только растения а₁а₁а₂а₂ будут отличаться – образовывать овальные стручки. Это случай так называемый некумулятивной полимерии.

Однозначные, или полимерные, гены могут действовать и по типу кумулятивной полимерии. Так, шведский генетик Г. Нильсон-Эле в 1908 г. описал серию однозначно действующих генов, которые определяют окраску эндосперма зерен пшеницы. При этом интенсивность окраски зерен оказалась пропорциональной числу доминантных аллелей разных генов в тригибридном скрещивании. Наиболее окрашенными были зерна А₁А₁А₂А₂А₃А₃, а зерна а₁а₁а₂а₂а₃а₃ не имели пигмента. Между этими крайними типами при расщеплении в F₂ наблюдались промежуточные варианты в соотношении 1:6:15:20:15:6:1.

По типу кумулятивной полимерии наследуются многие количественные признаки, например цвет кожи у человека; молочность, яйценоскость, масса и другие признаки сельскохозяйственных животных; длина колоса у злаков, содержание сахара в корнеплодах сахарной свеклы и др. Изучением наследования таких признаков занимается специальный раздел генетики – генетика количественных признаков, которая важна прежде всего для селекции и разработки проблем микроэволюции.

 Плейотропия. Зависимость несколь­ких признаков от одного гена носит название плейотропии (гр. pleison — полный, tropos — способ), т. е. на­блюдается проявление множественных эффектов одного гена. Это явление было впервые обнаружено Менделем, хотя он специально его не исследовал. По его наблюдениям у растений с пур­пурными цветками всегда имелась красная окраска в основании черешков листьев, а кожура семян была бурого цвета. Эти три признака определялись действием одного гена. Н. И. Вавилов описал плейотропное действие гена черной окраски колоса у персидской пшеницы, который вызывал одновре­менно развитие другого признака — опушение колосковых чешуи. Плейотропное действие гена может быть первичным и вторичным. При первичной плейотропии одновременно проявляет свое множественное действие. Например, измененный белок взаимодействует с цитоплазмой различных клеточных систем, или изменяет свойства мембран в   скольких органов. Например, при болезни Хартнепа мутация гена приво­дит к нарушению всасывания амино­кислоты триптофана в кишках и его реабсорбции в почечных канальцах. При этом поражаются одновременно мембраны эпителиальных клеток ки­шок и почечных канальцев и происхо­дят расстройства пищеварительной и выделительной систем. При вторичной плейотропии имеется одно первичное фенотипическое проявление гена, вслед за которым развивается ступенчатый процесс вторичных проявлений, при­водящих к множественным эффектам. Так, при серповидно-клеточной анемии у гомозигот наблюдается несколько патологических признаков: анемия, увеличенная селезенка, поражения ко­жи, сердца, почек и мозга. Поэтому гомозиготы по гену серповидно-кле­точной анемии погибают, как правило, в детском возрасте. Все эти фенотипические проявления гена представляют иерархию вторичных проявлений. Пер­вой причиной, непосредственным фенотипическим проявлением дефектно­го гена является аномальный гемогло­бин и эритроциты серповидной формы. Вследствие этого происходят последо­вательно другие патологические про­цессы: слипание и разрушение эритро­цитов, анемия, дефекты в почках, сердце, мозге. Эти патологические при­знаки являются вторичными. По-ви­димому, большее распространение име­ет вторичная   плейотропия.

Также изменять, модифицировать про­явление других генов, в связи с чем введено понятие о генах-модификатоpax. Последние усиливают или ослаб­ляют развитие признаков, кодируемых «основным» геном. Возможно, что каж­дый ген является одновременно геном основного действия для «своего» при­знака и модификатором для других признаков. Таким образом, фенотип — результат взаимодействия генов и всего генотипа с внешней средой в онтогенезе особи.

Учитывая данные, изложенные в этой главе, следует заключить, что не бывает однозначного соотношения между генотипом и фенотипом. Справедливость этого положения подчеркивает и тот факт, что один и тот же ген может в конечном итоге действовать на различные признаки организма.

Первый пример такого множественного, или плейотропного, действия гена содержится в работе Менделя, а именно: окраска цветков и окраска семенной кожуры зависели в его опытах от одного наследственного задатка. У высших растений гены, обусловливающие красную (антоциановую) окраску цветков, одновременно контролируют красную окраску стебля. У человека известен доминантный ген, определяющий признак «паучьи пальцы» (арахнодактилия или синдром Марфана). Одновременно он определяет аномалии хрусталика глаза и порок сердца. В Западном Пакистане обнаружены люди – носители гена, определяющего отсутствие потовых желез на отдельных участках тела. Это одновременно определяет и отсутствие некоторых зубов (Шевченко В.А. и др., 2004)

Признак платиновой окраски шерсти у лисиц контролируется доминантным геном, который существует только в гетерозиготе, поскольку обладает рецессивным летальным действием. При скрещивании платиновых лис наблюдали расщепление на платиновых и серебристо-черных в соотношении 2:1. Такое соотношение может получаться, если платиновые лисицы гетерозиготны (Аа), а черные гомозиготны по рецессивной аллели того же гена (аа). При этом не выживают гомозиготы по доминантной аллели (АА). Такое предположение подтверждается результатами скрещивания платиновых и серебристо-черных лис. Как и следует ожидать, при анализирующем скрещивании получается расщепление на платиновых и серебристо-черных в отношении 1:1. По этой же схеме наследуется наличие (аа) и отсутствие (Аа) чешуи у зеркального карпа, серая (Аа) и черная (аа) окраска каракулевых овец и т.д.

Множественное или плейотропное действие генов связывают с тем, на какой стадии онтогенеза проявляются соответствующие аллели. Чем раньше проявится аллель, тем больше эффект плейотропии.

Учитывая плейотропный эффект многих генов, можно предположить, что часто одни гены выступают в роли модификаторов действия других генов.

 

Наследование пола и хромосомы. Одним из первых и веских доказа­тельств роли хромосом в явлениях наследственности явилось открытие за­кономерности, согласно которой пол  наследуется как менделирующий при­знак, т. е. наследуется по законам Менделя. Из 46 хромосом (23 пары) в кариотипе человека 22 пары одинаковы у мужчин и женщин (аутосомы), а одна пара, называемая половой, у разных полов отличается: у женщин – XX, у мужчин – XY. Половые хромосомы представлены в каждой соматической клетке индивида. При образовании гамет во время мейоза гомологичные половые хромосомы расходятся в разные половые клетки. Следовательно, каждая яйцеклетка помимо 22 аутосом несет одну половую хромосому X (гаплоидный набор хромосом равен 23). Все сперматозоиды также имеют гаплоидный набор хромосом, из которых 22 – аутосомы, а одна – половая.

 Половина сперматозоидов содержит X, другая половина – Y хромосому.  Поскольку женские половые хромосомы одинаковы и все яйцеклетки несут Х-хромосому, то женский пол у человека называют гомогаметным. Мужской же пол из-за различия половых хромосом (X или Y) в сперматозоидах именуют гетерогаметным.  Пол человека определяется в момент оплодотворения. Женщина имеет один тип гамет – X, мужчина – два типа гамет: X и Y, причем, согласно законам мейоза, образуются они в равной пропорции. При оплодотворении хромосомные наборы гамет объединяются. Напомним, что зигота содержит 22 пары аутосом и одну пару половых хромосом. Если яйцеклетку оплодотворил сперматозоид с Х-хромосомой, то в зиготе пара половых хромосом будет XX, из нее разовьется девочка. Если же оплодотворение произвел сперматозоид с Y-хромосомой, то набор половых хромосом в зиготе – XY. Такая зигота даст начало мужскому организму. Таким образом, пол будущего ребенка определяет гетерогаметный по половым хромосомам мужчина. Соотношение полов при рождении, по данным статистики, соответствует примерно 1:1.  

 

Кариотип женщины и мужчины

Хромосомное определение пола – не единственный уровень половой дифференцировки. Большую роль в этом процессе у человека играет гормональная регуляция, происходящая с помощью половых гормонов, которые синтезируются половыми железами.  Закладка половых органов человека начинается у пятинедельного эмбриона. В зачатки гонад из желточного мешка мигрируют первичные клетки зародышевого пути, которые, размножаясь митозом, дифференцируются в гонии и становятся предшественниками гамет. У зародышей обоих полов миграция проходит одинаково. Если же в клетках зачатков гонад присутствует Y-хромосома, то начинают развиваться семенники, причем начало дифференцировки связано с функционированием эухроматинового района Y-хромосомы. Если же Y-хромосома отсутствует, то развиваются яичники, что соответствует женскому типу.

Предполагается, что Y-хромосома не детерминирует дифференцировку по мужскому типу, а лишь контролирует работу соответствующего аутосомного гена. У индивидов, не имеющих Y-xpoмосомы, этот структурный аутосомный ген не активируется.  Человек по своей природе бисексуален. Зачатки половой системы одинаковы у зародышей обоих полов. Если активность Y-хромосомы подавлена, то зачатки половых органов развиваются по женскому типу. При полном отсутствии всех элементов становления мужского пола формируются женские половые органы. Их развитие не нуждается в специальных регуляторных механизмах и является “конститутивным”.

Тип вторичных половых признаков обусловлен дифференцировкой гонад. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых каналов. У женщин мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы атрофируются. У мужчин вольфовы каналы развиваются в семенные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионического гона-дотропина матери лежащие в эмбриональных семенниках клетки Лейдига синтезируют стероидные гормоны (тестостерон), которые участвуют в регуляции развития особи по мужскому типу. Одновременно в семенниках в клетках Сертоли синтезируется гормон, ингибирующий дифференцировку мюллеровых протоков. Нормальные особи мужского пола развиваются только в случае, если все гормоны действующие на зачатки внешних и внутренних половых органов, “срабатывают” в определенное время в заданном месте. В настоящее время описано около 20 разнообразных дефектов генов, которые при нормальном (XY) кариотипе по половым хромосомам приводят к нарушению дифференцировки внешних и внутренних половых признаков, (гермафродитизму). Эти мутации связаны с нарушением : а) синтеза половых гормонов; б) восприимчивости рецепторов к ним; в) работы ферментов, участвующих в синтезе регулирующих факторов и т.д (Шевченко В.А. и др., 2004).

Известно, что хромосомы, составля­ющие одну гомологичную пару, со­вершенно подобны друг другу, но это справедливо лишь в отношении аутосом. Половые хромосомы, или гетерохромосомы, могут сильно разниться между собой как по морфологии, так и по заключенной в них генетической ин­формации. Сочетание половых хромо­сом в зиготе определяет пол будущего организма. Большую из хромосом этой пары принято называть X (икс)-хромосомой,   меньшую—Y   (игрек)-хромосомой. У некоторых животных Y –xpoмосома может отсутствовать.

У всех млекопитающих (в том числе у человека), у дрозофилы и многих других видов животных женские особи в соматических клетках имеют две X–хромосомы, а мужские — Х- и Y -хромосомы. У этих организмов все яйце­вые клетки содержат Х-хромосомы, и в этом отношении все одинаковы. Сперматозооны у них образуются двух типов: одни содержат Х-хромосому, другие Y -хромосому, поэтому при оплодотворении возможны две комби­нации:

1.      Яйцеклетка, содержащая Х-хромосому, оплодотворяется сперматозооном тоже с Х-хромосомой. В   зиготе встречаются   две    Х-хромосомы.    Из такой   зиготы   развивается    женская особь.

2.      Яйцеклетка, содержащая Х-хромосому, оплодотворяется сперматозооном, несущим Y -хромосому. В зиготе сочетаются Х- и Y –хромосомы. Из такой зиготы развивается мужской организм.

Таким образом, сочетание половых хромосом в зиготе, а следовательно, и развитие пола у человека, млекопи­тающих и дрозофилы зависит от того, каким сперматозооном будет оплодо­творено яйцо.

Число особей женского пола (2А +XX) относится к числу особей муж­ского пола (2А + XY), как 1:1. Сперматозоонов с Х-хромосомой и с Y –xpo–мосомой примерно одинаковое число, поэтому особей обоего пола рождает­ся приблизительно  поровну. У птиц и ряда видов бабочек женские особи имеют разные половые хро­мосомы, а мужские одинаковые. Так, у петуха в соматических клетках со­держатся две Х-хромосомы и все сперматозооны его одинаковы. Курица же наряду с Х-хромосомой несет и Y -хромосому, поэтому яйца бывают двух ти­пов.  У некоторых насекомых (прямо­крылые,   ручейники) Y -хромосома от­сутствует. В таком   случае   кариотип самцов 2А + ХО, самок — 2А + XX. Пол,  имеющий обе одинаковые по­ловые хромосомы, называется     гомогаметным, так как все гаметы одина­ковые, а пол с различными половыми хромосомами, при котором образуются два типа гамет,  называется гетерогаметным. У человека, млекопитающих, дрозофилы гомогаметный пол женский, гетерогаметный — мужской,  у   птиц и бабочек, наоборот, гомогаметный — мужской, гетерогаметный — женский. У двудомных растений также обнару­жены   половые   хромосомы.    У   пчел особи женского пола (матки и рабочие) развиваются из оплодотворенных яиц, т. е. имеющих диплоидный набор хро­мосом, а особи мужского пола (трут­ни)   —  из   неоплодотворенных,   т. е. имеющих гаплоидный набор.   В сома­тических клетках трутней восстанав­ливается диплоидный набор хромосом. В настоящее время установлено, что у   всех   организмов   пол определяется наследственными    факторами.    Единственное кажущееся исключение пред­ставляет  морской   червь боннелия, у которого реализация факторов пола за­висит от внешней среды.  Его    самка имеет размеры   сливы с длинным   (до 1 м) хоботом, самцы же микроскопиче­ских размеров. Самцы ведут паразити­ческий образ жизни на теле самки. Из яйца боннелии развиваются личинки, которые с одинаковым успехом могут стать   как  самцами, так   и   самками. Если личинка сядет на хобот к самке, то под действием   каких-то   гормонов выделяемых самкой, она превращается в самца, но если личинке не встретится взрослая самка, она сама превратится в самку. У некоторых рыб внешние фак­торы также оказывают заметное влия­ние    на    вторичное   переопределение пола.

Наследование, сцепленное с по­лом. Признаки, наследуемые через половые хромосомы, получили назва­ние сцепленных с полом. Х- и Y-хромосомы гомологичны, поскольку обладают общими гомологичными участками, где локализованы аллельные гены. Однако, несмотря на гомологию отдельных локусов, эти хромосомы различаются по морфологии. Ведь, помимо общих участков, они несут большой набор различающихся генов. В Х-хромосоме лежат гены, которых нет в Y-хромосоме, а ряд генов Y-хромосомы отсутствуют в Х-хромосоме. Таким образом, у мужчин в половых хромосомах некоторые гены не имеют второго аллеля в гомологичной хромосоме. В таком случае признак определяется не парой аллельных генов, как обычный менделирующий признак, а только одним аллелем. Подобное состояние гена называется гемизиготным, а признаки, развитие которых обусловлено одиночным аллелем, расположенным в одной из альтернативных половых хромосом, получили название сцепленных с полом. Она преимущественно развиваются у одного из двух полов и по-разному наследуются у мужчин и женщин.  Признаки, сцепленные с Х-хромосомой, могут быть рецессивными и доминантными. К рецессивным относятся: гемофилия, дальтонизм (неспособность различать красный и зеленый цвета), атрофия зрительного нерва и миопатия Дюшена. К доминантным – рахит, не поддающийся лечению витамином Д, и темная эмаль зубов.

Рассмотрим наследование, сцепленное с Х-хромосомой, на примере рецессивного гена гемофилии. У мужчины ген гемофилии, локализованный в Х-хромосоме, не имеет аллеля в Y-xpoмосоме, то есть находится в гемизигот-ном состоянии. Следовательно, несмотря на то, что признак рецессивный, у мужчин он проявляется:

N – ген нормальной свертываемости крови,

h – ген гемофилии;

X^hY – мужчина с гемофилией;

X^NY – мужчина здоров.

У женщин признак определяется парой аллельных генов в половых хромосомах XX, следовательно, гемофилия может проявиться только в гомозиготном состоянии:

X^NX^N – женщина здорова.

X^NX^h – гетерозиготная женщина, носительница гена гемофилии, здорова,

X^hX^h– женщина с гемофилией.

Перечислим основные формальные характеристики Х-сцепленного рецессивного наследования. Обычно заболевание поражает мужчин. Все их фе-нотипически здоровые дочери являются гетерозиготными носительницами, поскольку в процессе оплодотворения получают от отца Х-хромосому:

		XhY
гаметы:	Xh	и	Y
	дочерям		сыновьям

Среди сыновей гетерозиготных матерей (X^N X^h) соотношение больных и здоровых составляет 1:1, так как гаметы X^N и X^h образуются с равной вероятностью:

XN Xh	x	XNY
гаметы:	XN, Xh	XN, Y

F₁:

Такое наследование получило название крисс-кросс (или крест- накрест): сыновья наследуют фенотипический признак матери, а дочери – признак отца. Законы передачи признаков, сцепленных с Х-хромосомами, были впервые изучены Т. Морганом. Наиболее известным примером стало наследование королевской гемофилии А среди потомков английской королевы Виктории. Королева Виктория была гетерозиготной и передала мутантный ген сыну гемофилику и трем дочерям. (Один из потомков королевы царевич Алексей в России также страдал этим недугом). Согласно представленной родословной, как и следует ожидать при рецессивном X-сцепленном наследовании, больны гемофилией мужчины. Однако бывает и по-другому. Описаны семьи, в родословных которых наличествуют близкородственные браки, где гемофилия средней степени выявляется и у женщин. Помимо Х-сцепленных, у мужчин имеются Y-сцепленные признаки. Они называются голандрическими. Определяющие их гены локализованы в тех районах Y-хромосом, которые не имеют аналогов в Х-хромосомах. Голандрические признаки также определяются только одним аллелем, а поскольку их гены находятся только в Y-хромосоме, то выявляются они у мужчин и передаются от отца к сыну, вернее – ко всем сыновьям. К голандрическим признакам относятся: волосатость ушей, перепонки между пальцами ног, ихтиоз (кожа имеет глубокую исчерчен ность и напоминает рыбью чешую) (Слюсарев А.А. и др., 1987). Гомологичные районы Х- и Y-хромосом содержат аллельные гены, с равной вероятностью встречающиеся у лиц мужского и женского пола.

К числу определяемых ими признакам относятся общая цветовая слепота (отсутствие цветового зрения) и пигментная ксеродерма – заболевание, при котором под влиянием ультрафиолетовых лучей на открытых частях тела появляются пигментированные пятна, которые постепенно преобразуются в папилломы, а затем и в опухоли. Оба эти признака являются рецессивными. Признаки, связанные с аллельными генами, находящимися в X-и Y-хромосомах, наследуются по классическим менделевским законам.

У человека признаки, наследуемые через Y -хромосому, могут быть только у лиц мужского пола, а наследуемые через Х-хромосому — у лиц как одного, так и другого пола. Лицо женского пола может быть как гомо- , так и гетерозиготным по генам, локализованным в Х-хромосоме, а рецессивные аллели генов у него проявляются только в гомозиготном состоянии. Поскольку у лиц мужского пола только одна Х-хромосома, все локализованные в ней гены, даже ре­цессивные, сразу же проявляются в фенотипе. Такой организм называют гемизиготным.

При записи схемы передачи призна­ков, сцепленных с полом, в генетиче­ских формулах наряду с символами ге­нов указывают и половые хромосомы. У человека некоторые патологиче­ские состояния наследуются сцепленно с полом. К ним относится, например, гемофилия (медленная свертываемость крови, обусловливающая повышенную кровоточивость).

Аллель гена, контролирующий нор­мальную свертываемость крови (Н), и его аллельная пара «ген гемофилии» (h) находятся в Х-хромосоме. Аллель Н доминантен, аллель h рецессивен, по­этому, если женщина гетерозиготна по этому гену (X^HX^h), гемофилия у нее не проявляется. У мужчины только одна Х-хромосома. Следовательно, если у него в Х-хромосоме находит­ся аллели Н, то он и проявляется. Если же хромосома мужчины имеет аллель h, то мужчина страдает гемофи­лией: Y -хромосома не несет генов, определяющих механизмы нормального  свертывания  крови.

Естественно, что рецессивный аллель гемофилии в гетерозиготном состоянии может находиться у женщин даже в те­чение нескольких поколений, пока сно­ва не проявится у кого-либо из лиц мужского пола. Женщина, страдающая гемофилией, может родиться лишь от брака женщины, гетерозиготной по гемофилии, с мужчиной, страдающим гемофилией. Ввиду редкости этого заболевания такое сочетание маловероятно.

Аналогичным образом   наследуется дальтонизм, т. е. такая аномалия зрения, когда человек путает цвета,   чаще всего красный с зеленым. Нормаль­ное цветовосприятие обусловлено доминантным аллелем, локализован­ным в Х-хромосоме. Его рецессивный аллель в гомо- и гемизиготном состоя­нии приводит к развитию дальтонизма. Отсюда понятно, почему дальтонизм гораздо чаще встречается у мужчин, чем у женщин: у мужчин только одна Х-хромосома и если в ней находится рецессивный аллель, детерминирующий дальтонизм, он обязательно проявля­ется. У женщин две Х-хромосомы; она может быть чаще гетерозиготной, и очень редко гомозиготной по этому гену, только в последнем случае она будет  страдать дальтонизмом.

Если рецессивные признаки, насле­дуемые через Х-хромосому у женщин, проявляются только в гомозиготном состоянии, то доминантные в равной мере проявляются у обоих полов. К та­ким признакам у человека относятся: витаминоустойчивый рахит, темная эмаль зубов и другие.

Признаки, которые наследуются че­рез Y -хромосому, получили название голандрических. Они передаются от отца всем его сыновьям. К числу таких у человека относится признак, про­являющийся в интенсивном развитии волос на крае ушной раковины.

Признаки человека, наследование которых каким-то образом связано с полом, подразделяются на несколько категорий. Одна из категорий – признаки, ограниченные полом. Их развитие обусловлено генами, расположенными в аутосомах обоих полов, но проявляющимися только у одного пола. Например, гены, определяющие ширину таза женщины, локализованы в аутосомах, наследуются и от отца и от матери, но проявляются только у женщин. То же касается возраста полового созревания девочек. Среди мужских признаков, ограниченных полом, можно назвать количество и распределение волосяного покрова на теле. К иной категории относятся признаки, контролируемые полом, или зависимые от пола. Развитие соматических признаков обусловлено генами, расположенными в аутосомах, проявляются они у мужчин и женщин, но по-разному. Например, у мужчин раннее облысение – признак доминантный, он проявляется как у доминантных гомозигот (АА), так и у гетерозигот (Aa). У женщин этот признак рецессивный, он проявляется только у рецессивных гомозигот (аа). Поэтому лысых мужчин гораздо больше, чем женщин. Другим примером может служить подагра, у мужчин ее пенетрантность выше: 80% против 12% у женщин. Значит, чаще подагрой болеют мужчины. Экспрессивность признаков, контролируемых полом, обусловлена половыми гормонами. Например, тип певческого голоса (бас, баритон, тенор, сопрано, меццо-сопрано и альт) контролируется половой конституцией. Начиная с периода полового созревания, признак находится под влиянием половых гормонов (Шевченко В.Ф. и др., 2004).

Сцепление  генов и кроссинговер.

Хромосомная теория наследственности была сформулирована и экспериментально доказана Т. Морганом и его сотрудниками. Согласно этой теории, гены находятся в хромосомах и расположены в них линейно. Гены, локализованные в одной хромосоме, называются сцепленными, наследуются вместе и образуют группу сцепления. Количество групп сцепления соответствует числу пар гомологичных хромосом. У человека 46 хромосом: 22 пары аутосом и одна пара половых хромосом (XX или XY), следовательно, у женщин 23 группы сцепления, а у мужчин – 24, так как половые хромосомы мужчины (XY) не полностью гомологичны друг другу. Каждая из половых хромосом мужчины имеет гены, характерные только для Х- и только для Y-хромосомы, которым соответствуют группы сцепления Х- и Y-хромосомы. Гены, локализованные в одной хромосоме и образующие группу сцепления, сцеплены не абсолютно. В зиготе-не профазы первого мейотического деления гомологичные хромосомы сливаются вместе с образованием бивалентов, затем в пахитене происходит кроссинговер-обмен участками между хроматидами гомологичных хромосом. Кроссинговер – обязательный процесс. Он осуществляется в каждой паре гомологичных хромосом. Чем дальше друг от друга расположены гены в хромосоме, тем чаще между ними происходит кроссинговер. Благодаря этому процессу, возрастает разнообразие сочетания генов в гаметах. Например, пара гомологичных хромосом содержит сцепленные гены АВ и ab. В профазе мейоза гомологичные хромосомы конъюгируют и образуют бивалент:

АВ
ab

Если кроссинговер между генами А и В не произойдет, то в результате мейоза образуется два типа некроссоверных гамет: АВ и ab. Если же кроссинговер состоится, то получатся кроссоверные гаметы: Ab и аВ. то есть группы сцепления изменятся. Чем более удалены друг от друга гены А и В, тем больше возрастает вероятность образования и, соответственно число кроссоверных гамет. Если гены в большой хромосоме расположены на достаточном расстоянии друг от друга и между ними в мейозе происходят многочисленные перекресты, то они могут наследоваться независимо. Открытие кроссинговера позволило Т. Моргану и сотрудникам его школы в первые два десятилетия XX века разработать принцип построения генетических карт хромосом. Явление сцепления было использовано ими для выяснения локализации генов, расположенных в одной хромосоме, и создания генных карт плодовой мушки Drosophila melanogaster. На генетических картах гены располагаются линейно друг за другом на определенном расстоянии. Расстояние между генами определяется в процентах кроссинговера, или в морганидах (1 % кроссинговера равен одной морганиде). Для построения генетических карт у растений и животных проводят анализирующие скрещивания, в которых достаточно просто рассчитать процент особей, образовавшихся в результате кроссинговера, и построить генетическую карту по трем сцепленным генам. У человека анализ сцепления генов классическими методами невозможен, поскольку невозможны экспериментальные браки. Поэтому для изучения групп сцепления и составления карт хромосом человека используют другие методы, в первую очередь генеалогический, основанный на анализе родословных. Рассмотрим на конкретном примере, как можно выявить группу сцепления генов и констатировать кроссинговер, анализируя родословные. Чтобы выявить кроссинговер, необходимо исследовать либо большую родословную, либо несколько небольшихОбозначим рецессивные гены, определяющие дальтонизм и гемофилию, а и b соответственно, тогда группа сцепления будет Х^ab:

P: Х^ab Y × Х^ABХ^ABI

F₁: Х^ABХ^abII.

Гетерозиготная женщина из поколения F₁(II) выходит замуж за здорового мужчину (Х^ABY), и имеет двух здоровых дочерей, одного здорового сына и двух сыновей со сцепленным наследованием генов гемофилии и дальтонизма, что соответствует законам наследования признаков, сцепленных с Х-хромосомой. В этом случае группа сцепления передается из поколения в поколение, и кроссинговер не выявлен. Если гены, образующие группу сцепления, находятся на достаточном расстоянии друг от друга, то между ними возможен кроссинговер. Известны родословные, в которых выявляются кроссоверные особи.

Точное установление генотипов родителей при наборе достаточного количества обследованных семей, позволяет определить частоту кроссоверных генотипов. Разработаны сложные статистические методы для объективной оценки количества кроссоверных особей на основе анализа родословных. Такая оценка дает возможность установить расстояние между генами, участвующими в процессе кроссинговера. В некоторых случаях сцепление генов может быть выявлено путем обзора обширных родословных. Статистический анализ большого количества родословных конкретизирует параметры сцепления, а компьютерные расчеты уточняют наиболее вероятные частоты рекомбинаций сцепленных генов. Установленные же частоты рекомбинаций в группах сцепления позволяют построить генные карты по группам сцепления. Пары генов или группы сцепления аутосомных генов невозможно соотнести с конкретными хромосомами, используя только формально-генетический анализ родословных. Для установления конкретной локализации генов использовались морфологические маркеры хромосом. Например, на длинном плече первой хромосомы вблизи центромеры часто обнаруживается вторичная перетяжка. Морфология этой перетяжки бывает различной, а наследуемость определенной морфологии прослеживается в череде поколений. С присутствием слишком тонкой и длинной перетяжки связано наличие некоторых патологий.

Анализ родословных в связи с морфологией первой хромосомы выявил группу сцепления из трех локусов: врожденной очаговой катаракты, группы крови Даффи и локуса Un – 1. Маркерами при определении групп сцепления в конкретных хромосомах могут служить и достаточно крупные, выявляемые морфологически делеции. Другой подход в поисках соответствия групп сцепления конкретным хромосомам связан с исследованием уровня активности метаболических ферментов. Так, у больного с синдромом Дауна, причиной которого стала трисомия по 21-й хромосоме, оказалась повышенной активность ряда ферментов, что может зависеть от увеличения дозы генов за счет увеличения количества 21-х хромосом. Предположение, что эти ферменты кодируются генами, локализованными в 21-й хромосоме, позже подтвердилось. Однако проведение грубых аналогий всегда связано с некоторым риском, поскольку хромосомный дисбаланс может приводить к нарушениям регуляции активности генов, локализованных в разных хромосомах. Накопление данных о группах сцепления генов у человека продвигалось очень медленно. Прорыв в этой области был достигнут с возникновением новых технологий, основанных на гибридизации соматических клеток в клеточных культурах, в частности, метода картирования. В гибридных клетках человек-мышь, полученных в результате слияния анеуплоидных L-клеток мыши и диплоидных эмбриональных фибробластов человека, 75-95% человеческих хромосом утрачиваются в процессе культивирования, причем их утрата носит случайный характер. Среди множества разнообразных гибридов всегда найдется клетка, сохранившая ту или иную хромосому человека. После размножения этой клетки можно провести анализ ферментов, активность которых связана с наличием именно данной хромосомы.

       Использование методов дифференциального окрашивания хромосом позволяет связать гены с определенными локусами хромосом, так как в гибридных клетках довольно часты хромосомные разрывы, перестройки, присутствие не целых хромосом, а отдельных фрагментов. Современные методы картирования развивались на основе молекулярной биологии, генной инженерии, гибридизации на препаратах хромосом с ДНК-зондами. Данные о сцеплении генов в хромосомах, полученные современными методами картирования, достаточно хорошо согласуются с первоначальными результатами, основанными на методах классической генетики. Так, подтверждено расположение в первой хромосоме генов группы крови Даффи, локуса Un-1, и врожденной очаговой катаракты, картированных ранее. К настоящему времени эта самая крупная хромосома человека является наиболее изученной. В ее составе обнаружены гены, кодирующие белки разных классов. Это и ферменты, и белки групп крови резус-фактор, и факторы свертываемости крови. В популяциях людей отмечен полиморфизм генов этой хромосомы. Мутации в некоторых из них вызывают характерные генетические заболевания, например, фенилкетонурию. В последние годы достигнуты большие успехи в выявлении сцепления и локализации локусов сцепления в определенных хромосомах, изучены все 24 группы сцепления, построены цитологические карты генов хромосом человека, в которых для каждого сегмента дифференциально окрашенной хромосомы показано, какие гены на каком расстоянии друг от друга там находятся. Ожидается, что среднее количество генов, соответствующих одному сегменту, – несколько сотен. Сегодня генная карта человека достаточно насыщена: картировано около 8000 генов, и число это быстро растет. В рамках же международной программы “Геном человека” к 2005 г. будет картировано большинство генов. Анализ групп сцепления человека показывает, что в ряде случаев локус сцепления объединяет родственные гены. Так, например, сцеплены локусы гемоглобинов человека: γ, δ и b. Иммуноглобулиновый район содержит несколько локусов, ответственных за синтез γ-глобулиновых полипептедных цепей. В первой хромосоме локализовано не менее четырех генов, вовлеченных в контроль процесса гликолиза. Известны и другие функциональные группы сцепления. Все тесные группы сцепления называются кластерами. Считается, что генные кластеры – результат эволюционного процесса. Их могут порождать генные дупликации, неравный кроссинговер, создавая основу для дальнейшей функциональной специализации генов в ходе эволюции. В отсутствие хромосомных перестроек, разбивающих кластер, гены остаются тесно сцепленными. Порядок расположения генов в кластере может иметь функциональное значение. Так, в β-глобиновом кластере человека гены гемоглобина расположены в той последовательности, в какой они экспрессируются в онтогенезе человека: ε, γ β и σ. Родственные гены не всегда сцеплены в один кластер. Гены α-глобиновой группы человека, очевидно, родственные генам β-глобиновой группы, не являются сцепленными. Возможно, причину этого явления следует искать в характере эволюционного процесса, хотя не исключается и функциональная значимость такой локализации. Частота кроссинговера зависит не только от расстояния между генами. Известны и другие факторы, влияющие на рекомбинацию сцепленных генов. В свое время имела место дискуссия относительно влияния возраста родителей на уровень рекомбинации. Действительно, в ряде локусов частота кроссинговера в мейозе возрастает с возрастом, но для других локусов это утверждение неверно. Обсуждается предположение о том, что у гомогаметного пола (XX) кроссинговер происходит чаще. До недавнего времени исследования по сцеплению представляли, в основном, теоретический интерес. Ныне же появилась возможность практически применять полученные знания. Например, если ген А вызывает редкое наследственное заболевание, проявляющееся в позднем возрасте, а ген В тесно сцеплен с геном А и является генетическим маркером, то появление в семье признака, определяемого геном В, заставляет ожидать наследственного заболевания, определяемого геном А. Кроме того, в раннем возрасте можно предсказать вероятность наследственной патологии и скорректировать образ жизни человека, чтобы уменьшить риск развития патологии. Достоверная информация о группах сцепления важна для дородового генетического консультирования, поскольку точная дородовая диагностика по любой наследственной патологии осуществима только тогда, когда возможно определенное предсказание на основе анализа генотипа родителей (Слюсарев А.А. и др., 1987).  Во всех примерах скрещивания, которые приводились выше, имело место независимое комбинирование генов, от­носящихся к различным аллельным па­рам. Оно возможно только потому, что рассматриваемые нами гены локализо­ваны в различных парах   хромосом. Однако число генов значительно превосходит число хромосом. Следовательно, в каждой хромосоме локализовано много генов, наследующихся совмест­но.  Гены,   локализованные   в   одной хромосоме, называются группой сцеп­ления.  Понятно, что у каждого   вида организмов число   групп   сцепления равняется   числу пар хромосом, т. е. у дрозофилы их 4, у гороха — 7,  у томата — 12 и т. д.

Следовательно, установленный Менделем принцип независимого наследования и комбинирования признаков про­является  только  тогда,   когда  гены, определяющие эти признаки, находят­ся в разных парах хромосом (относят­ся к различным  группам  сцепления). Однако оказалось, что гены,   находящиеся в одной хромосоме, сцеплены не абсолютно. Во время мейоза,    при конъюгации хромосом   гомологические хромосомы обмениваются идентичными участками. Этот принцип получил   название кроссинговера, или перекреста. Кроссинговер может произойти в любом участке хромосомы, даже в не­скольких местах одной хромосомы. Чем дальше друг от друга расположены локусы в одной хромосоме, тем чаще между ними следует ожидать перекрест и обмен участками.

Обмен участками между гомологич­ными хромосомами имеет большое значение для эволюции, так как непо­мерно увеличивает возможности ком-бинативной изменчивости. Вследствие перекреста отбор в процессе “эволюции” идет не по целым группам сцепления, а по группам генов и даже отдельным генам. Ведь в одной группе сцепления могут находиться гены, кодирующие наряду с адаптивными (приспособи­тельными) и неадаптивные состояния признаков. В результате перекреста «полезные» для организма аллели могут быть отделены от «вредных» и, сле­довательно, возникнут более выгодные для существования вида генные комби­нации — адаптивные. ” Примером тесного сцепления генов у человека может служить наследование резус-фактора. Оно обусловлено тремя парами генов С, Д, К, тесно сцеплен­ных между собой, поэтому наследова­ние его происходит по типу моногиб­ридного скрещивания. Резус-положи­тельный фактор обусловлен доминант­ными аллелями. Поэтому при браке женщины, имеющей резус-отрицатель­ную группу крови, с мужчиной, у ко­торого резус-фактор положительный, если он гомозиготен, все дети будут резус-положительными; если гетеро­зиготен, следует ожидать расщепле­ния по этому признаку в соотношении 1:1.Точно так же близко расположены в АГ-хромосоме гены гемофилии и даль­тонизма. Если уж они есть,  то наследуются вместе, а находящиеся в той же хромосоме гены альбинизма локализо­ваны на значительном расстоянии от гена дальтонизма и могут дать с ним высокий  процент перекреста.

Линейное расположение генов. Генетические карты. Существо­вание кроссинговера позволило школе Моргана разработать в 1911—1914 гг. принцип построения генетических карт хромосом. В основу этого принципа положено представление о располо­жении генов по длине хромосомы в линейном порядке. За единицу рассто­яния между двумя генами условились принимать 1 % перекреста между ними. Эту величину называют морганидой в честь генетика Т. Г. Моргана (Слюсарев А.А. и др., 1987).

Допустим, что к одной группе сцеп­ления относятся гены А и В. Между ними обнаружен перекрест в 10 %. Следовательно, эти гены находятся на расстоянии 10 единиц (морганид). До­пустим далее, что к этой же группе сцепления относится ген С Чтобы узнать его место в хромосоме, необхо­димо выяснить, какой процент пере­креста он дает с обоими из двух уже известных генов. Наиболее подробные карты хромо­сом составлены для дрозофилы, давно ставшей классическим генетическим объектом. Из растительных объектов сравнительно хорошо в этом отношении изучены кукуруза и томаты,   из  животных — куры и мыши. Начато со­ставление карт хромосом человека. Уже известны 24 группы сцепления: 22 аутосомные и 2 сцепленные с полом в Х- и У-хромосомах.

Генетические карты хромосом строятся на основе гибридологического ана­лиза. Однако найден способ построе­ниями цитологических карт хромосом для дрозофилы. Дело в том, что в клет­ках слюнных желез личинок мух об-наружены гигантские хромосомы, пре­вышающие размеры хромосом из других клеток и содержащие больше хромонем. Оказалось, что в тех случаях, когда гибридологическим методом обнаружи­вались какие-либо нарушения насле­дования, соответствующие им измене­ния имели место и в гигантских хро­мосомах. Так, в результате сопостав­ления генетических данных стало возможным построить цитологические карты хромосом. Это открытие подтверждает правильность тех принципов, которые были положе­ны в основу построения генетических карт хромосом.

Метод картирования хромо­сом человека. Установить группы сцепления, а тем более построить карты хромосом человека, пользуясь тради­ционными методами, принятыми для всех других эукариотов (растений и животных), практически невозможно. Тем не менее в построении карт хромосом человека достигнут значительный прогресс, благодаря использованию нового метода— гибридизации сомати­ческих клеток грызунов и человека в культуре ткани. Оказалось, что если в культуре смешать клетки мыши и человека, то можно получить гибридные клетки, содержащие хромосомы одного и другого вида. В норме клетки мыши имеют 40 хромосом, человека, как известно,— 46 хромосом. В гибридных клетках следует ожидать суммарное число хромосом — 86, но обычно этого не бывает и чаще всего гибридные клетки содержат от 41 до 55 хромосом. При этом, как правило, в гибридных клетках хромосомы мыши сохраняются все, а утрачиваются какие-либо хромо­сомы человека; потеря тех или иных из хромосом случайна, поэтому гибрид­ные клетки имеют разные наборы хромосом.

В гибридных клетках хромосомы как мыши, так и человека функционируют, синтезируя соответствующие белки. Морфологически каждую из хромосом мыши и человека можно отличить и установить, какие именно хромосомы человека присутствуют в данном кон­кретном наборе, и, следовательно, вы­яснить, синтез каких белков связан с генами данных хромосом. Гибридные клетки обычно теряют ту или иную хромосому человека целиком. Это дает возможность считать, что если какие-либо гены присутствуют или отсутствуют постоянно вместе, то они должны быть отнесены к одной группе сцепления. Этим методом удалось уста­новить все возможные для человека группы сцепления. Далее, в ряде слу­чаев, используя хромосомные аберрации (транслокации и нехватки), мож­но определить расположение генов в том или ином участке хромосом, вы­яснить последовательность их расположения, т. е. построить карты хро­мосом человека.

Наибольшее число генов удалось ло­кализовать в Х-хромосоме, где их из-вестно 95, в наиболее крупной из аутосом первой 24 гена. Ген, определяющий группы крови по системе АВО, оказался в девятой хромосоме, определяющий группы крови по систе­ме MN — во второй, а по группе крови системы резус-фактора (Rh) — в первой хромосоме. В этой же хромо­соме локализован ген элиптоцитоза (El), доминантный аллель которого кодирует овальную форму эритроци­тов. Расстояние между локусами Rh и El равно 3 %. Локализация патологи­ческих генов во всех хромосомах человека имеет большое значение для меди­цинской  генетики (Шевченко В.А. и др., 2004).

Карты хромосом прокариот. Прокариоты — гаплоидные организмы, поэтому метод построения карт хромосом, используемый для животных и растений, к ним не применим. Разра­ботаны два способа составления карт хромосом прокариот. Они базируются на существовании конъюгации у бак­терий.

Первый способ основан на том, что полного перехода хромосомы из бак­терии-донора в бактерию-реципиент, занимающего около 2 ч, обычно не происходит. Бактерии во время конъюгации соединены очень непрочно, и разрыв их чаще всего происходит до полного перехода хромосомы. Эта особенность использована для выяс­нения порядка расположения генов в хромосоме. Предполагается, что последовательность генов и расстояние меж­ду ними пропорциональны времени, в течение которого совершалась ко­нъюгация. Искусственно прерывая ко­нъюгацию через определенные отрез­ки времени и выясняя, какие гены за это время перешли в реципиентную клетку, можно установить порядок их расположения.

Второй метод основан   на том,   что после конъюгации у бактерии-реципи­ента   часть    хромосомы   оказывается диплоидной. В течение нескольких по­колений бактерий этот участок остает­ся диплоидным. Такие особи   исполь­зуются для выяснения того, какие из аллелей генов являются доминантными, а какие рецессивными. Обычно после нескольких делений ряд генов, лока­лизованных в участке хромосомы из донорской бактерии, путем   кроссинговера   включается    в    гомологичные локусы хромосомы бактерии-реципиен­та и заменяет аллельные гены, а ос­тальные гены донора элиминируются. Образовавшуюся   рекомбинированную хромосому   можно   использовать   для локализации генов по принципу, раз­работанному для эукариот.

Основные положения хромосомной теории наследственности. Закономерности, открытые школой Моргана, а затем подтвержденные и углубленные на многочисленных объектах, известны под общим названием хро­мосомной теории наследственности. Основные положения ее следующие:

1.    Гены находятся  в   хромосомах. Каждая хромосома представляет   собой группу сцепления генов.   Число групп сцепления у каждого вида равно гаплоидному числу хромосом.

2. Каждый ген в хромосоме   занимает определенное место (локус). Гены в хромосомах расположены    линейно.

3. Между гомологичными   хромосомами может происходить обмен  аллельными   генами.

4. Расстояние между генами в хромосоме пропорционально проценту кроссинговера между ними.

Тот факт, что один и тот же генотип может явиться источником развития различных фенотипов, имеет существенное значение для медицины. Это означает, что отягощенная наследственность не обязательно должна проявиться. Многое зависит от тех условий, в которых находится человек. В ряде случаев болезнь как фенотипическое проявление наследственной информа­ции можно предотвратить соблюдением диеты или приемом лекарственных пре­паратов. Реализация наследственной, информации находится в прямой за­висимости от среды. Их взаимозависимость  можно сформулировать  в  виде определенных положений.

1.     Организмов  вне среды  не существует. Поскольку организмы являются открытыми системами,   находящимися в единстве с условиями среды,  то и реализация   наследственной   информации происходит под контролем среды.

2.   Один и тот же генотип способен дать различные фенотипы, что определяется
условиями, в которых реализуется генотип в процессе онтогенеза особи.

3.      В   организме   могут   развиться лишь те признаки, которые обусловлены генотипом. Фенотипическая изменчивость происходит в пределах нормы реакции по каждому конкретному признаку.

4.    Условия среды могут влиять на степень выраженности наследственного признака у организмов, имеющих соответствующий ген (экспрессивность), или на численность   особей, проявляющих соответствующий наследственный при­знак   (пенетрантность) (Шевченко В.А. и др., 2004).

Изменчивость.  

Различают изменчи­вость ненаследственную и наследственную. Первая из них связана с измене­нием фенотипа, вторая — генотипа. Ненаследственную изменчивость Дарвин называл определенной. В настоящее время ее принято называть модификационной, фенотипической.  Наслед­ственная изменчивость, по определению Дарвина, является неопределенной. В настоящее время для этого вида измен­чивости принят термин генотипическая или наследственная.

Фенотипическая   (модификационная) изменчивость. Модифи-кациями  называются   фенотипические изменения, возникающие под влиянием  условий     среды. Размах   модифика­ционной изменчивости ограничен  нор­мой реакции.   Возникшее   конкретное модификационное изменение признака не наследуется, но диапазон модифика­ционной изменчивости, норма реакции, генетически обусловлен и наследуется. Модификационные изменения  не вле­кут за собой изменений генотипа. Норма реакции_, лежащая в основе модификационной изменчивости, скла­дывалась   исторически   в   результате естественного   отбора.   В   силу   этого молификационная      изменчивость  как правило, целесообразна. Она соответ­ствует условиям обитания, является приспособительной.

Изменчивость

Модификационной изменчивости под­вержены такие признаки, как рост животных и растений, их масса, ок­раска и т. д. Возникновение модифи-кационных изменений связано с тем, что условия среды воздействуют на фер­ментативные реакции, протекающие в развивающемся организме, и в известной мере изменяют их течение. Этим, в частности, объясняются появление различной окраски цветков у примулы и отложение пигмента в волосяном покрове у гималайских кроликов. Примерами модификационной изменчиво­сти у человека может служить усиление пигментации под влиянием ультрафио­летового облучения. В процессе   развития играют роль разнообразные факто­ры среды — климатические, физиче­ские, химические, биологические. Не­которые инфекционные болезни (крас­нуха, токсоплазмоз), которые перенес­ла мать, также могут стать причиной фенокопий ряда наследственных бо­лезней и пороков развития. Наличие фенокопий нередко затрудняет поста­новку диагноза, поэтому существование их врач всегда должен иметь в виду .

Особую группу модификационной изменчивости составляют длительные, модификации. Эти изменения возникают под воздействием внешних условий. Так, при воздействии высокой или пониженной температуры на куколок колорадского картофельного жука ок­раска взрослых животных изменяется. Этот признак держится в нескольких поколениях, а затем возвращается прежняя окраска. Указанный при­знак  передается   потомкам лишь  под воздействием температуры на женские особи и не передается, если влиянию фактора подвергались только самцы. Следовательно, длительные модифика­ции наследуются по типу цитоплазматической наследственности. По-види­мому, под влиянием внешнего фактора происходят изменения в тех частях цитоплазмы, которые затем могут ауторепродуцироваться.

Генотипическая, или наслед­ственная, изменчивость приня­то делить на комбинативную и мута­ционную (Слюсарев А.А. и др., 1987).

Комбинативная изменчивость. Комбинативная изменчивость связана с получением новых сочетаний генов в генотипе. Достигается это в результате трех процессов: а) незави­симого расхождения хромосом при мейозе, б) случайного их сочетания при оплодотворении, в) рекомбинации ге­нов благодаря кроссинговеру; сами наследственные факторы (гены) при этом не изменяются, но возникают их новые сочетания, что приводит к по­явлению организмов с другим геноти­пом и фенотипом.

Дарвин установил, что многие сорта культурных растений и породы домаш­них животных были созданы благода­ря гибридизации существовавших ра­нее пород. Он придавал большое зна­чение комбинативной изменчивости, считая, что наряду с отбором ей при­надлежит важная роль в получении новых форм как в природе, так и в хо­зяйстве  человека. Комбинативная изменчивость широ­ко распространена в природе. У микро­организмов, размножающихся бес­полым путем, появились своеобразные механизмы (трансформация и трансдукция), приводящие к появлению ком­бинативной изменчивости. Все это говорит о большой значимости комби­нативной изменчивости для  эволюции.

Комбинативная изменчивость распространена в природе и может играть роль даже в видообразовании. Описаны виды цветковых растений и рыб, совмещающие признаки двух близких ныне существующих видов. Однако воз­никновение видов в результате только гибридизации —  явление редкое. К комбинативной изменчивости относится явление гетерозиса, или «гибридная сила», мо­жет наблюдаться в первом поколении при гибридизации между представите­лями различных видов или сортов. Проявляется он в форме повышенной жизнеспособности, увеличения роста и других особенностей. Ярко выражен гетерозис у кукурузы, гибридизация которой дает значительный экономиче­ский эффект (Слюсарев А.А. и др., 1987).

Мутационная изменчивость.  

Мутацией (лат. mutatio — перемена) называется изменение, обусловленное реорганизацией воспроизводящих струк­тур, изменением ее генетического аппа­рата. Этим мутации резко отличаются от модификаций, не затрагивающих гено­типа особи. Мутации возникают внезап­но, скачкообразно, что иногда резко отличает организм от исходной формы.

Термин “мутация” был впервые введен в 1901 г. голландским ботаником, автором мутационной теории Гуго Де Фризом, который занимался изучением наследственности энотеры Ламарка (Oenothera lamarckiana). Наблюдая за этим растением в условиях эксперимента, ученый обнаружил стабильные фенотипические изменения, которые назвал мутациями. Мутации представляют собой внезапные и устойчивые изменения генотипа, возникающие под влиянием факторов внешней и внутренней среды. Процесс образования мутаций носит название мутагенеза, а факторы, вызывающие мутации, именуются мутагенами. Мутации могут возникать в половых клетках (генеративные мутации). Такие изменения способны передаваться следующим поколениям организмов при половом размножении и проявляются, как правило, во всех клетках потомков. Следует подчеркнуть, что, хотя эти мутации возникают на уровне половых клеток, в их число входят как аномалии половых хромосом, так и аномалии аутосом в этих клетках. Мутации, возникающие в соматических клетках (соматические мутации), наследуются дочерними клетками, которые образуются в процессе митотических делений. Фенотипические последствия таких изменений проявляются только у самой мутантной особи и только в том случае, если возникшие мутации препятствуют осуществлению специфических функций, свойственных данной клетке. Соматические мутации могут содержаться не во всех клетках организма, т.е. нормальные и мутантные клетки сосуществуют у одного индивидуума, что приводит к мозаицизму – наличию в организме клеток, отличающихся по своему генотипу и его фенотипическим проявлениям от других клеток этого же организма. По способу возникновения различают мутации спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают случайно, т.е. в любой момент любой ген может претерпеть изменения. Причинами спонтанного мутационного процесса являются многочисленные факторы экзогенной и эндогенной природы, в том числе постоянное воздействие на организм человека мутагенов химической, биологической и физической природы (например, естественный фон облучения, действие вирусов); ошибки репликации ДНК, которые копируются и накапливаются в ряду клеточных поколений; нарушение функционирования репаративных систем; действие экзогенных метаболитов; физиологическое состояние и возраст организма. Спонтанные мутации могут возникать как в половых, так и в соматических клетках на генном, хромосомном и геномном уровнях. Индуцированные мутации возникают в результате направленного воздействия на организм мутагенных факторов различной природы. Различают физические (радиация, температура, давление и т.п.), химические (пестициды, тяжелые металлы и пр.) и биологические (вирусы, бактерии) факторы мутагенного действия. Более подробно вопросы индуцированного мутагенеза будут рассмотрены ниже. Мутации возникают независимо от того, полезны они для организма или вредны, т.к. носят случайный характер. В зависимости от действия на организм принято выделять отрицательные мутации (летальные, полулетальные), которые могут приводить либо к гибели организма, либо к снижению его жизнеспособности, нейтральные мутации, не оказывающие существенного влияния на процессы жизнедеятельности, и положительные мутации, повышающие адаптационные способности организма. Последние встречаются достаточно редко, однако играют существенную роль в процессе биологической эволюции. Следует отметить также, что мутации способны проявлять свои отрицательные или положительные свойства не сами по себе, а только при определенных условиях. Так, например, усиление пигментации может стать полезным признаком для живущих в Африке, поскольку темная кожа защищает организм от интенсивного ультрафиолетового излучения, в северных же странах светлая кожа способствует синтезу витамина Д при действии солнечного света.

 По локализации в клетке мутации подразделяют на ядерные и цитоплазматические. Цитоплазматические мутации возникают в результате изменений генома ДНК-содержащих клеточных органоидов – митохондрий. Принято считать, что митохоиндральная ДНК контролирует образование митохондрий, а именно – обеспечивает внутримитохондриальный синтез небольшого набора белков. Известны мутации митохондриальной ДНК у дрожжей. Большое количество митохондрий содержится в ооци-тах, в то время как в спермиях их только четыре. При оплодотворении митохондрии спермия не попадают в ооцит, поэтому все митохондрии во всех клетках организма имеют материнское происхождение. Можно предположить, что патология, связанная с мутациями в митохондриальной ДНК, должна передаваться от индивидуумов женского пола. Каждый ооцит содержит множество митохондрий и, если мутация произошла только в одной из них, то все остальные остаются нормальными, и, следовательно, фенотипически мутация проявляться не должна. Правда, существует мнение, что один из типов атрофии зрительного нерва обусловлен мутациями в цитоплазматических генах и наследуется, как правило, только по женской линии.

Изменения в генетическом материале могут происходить на разных уровнях. Когда они затрагивают один или несколько нуклеотидов внутри одного гена, то возникают генные мутации. Изменения множества нуклеотидов или структуры хромосомы в целом называют хромосомными мутациями, а нарушение численности хромосом относят к геномным мутациям. Рассмотрим классификацию генетических изменений с точки зрения наблюдаемых в результате таких изменений фенотипов – генетических болезней. В настоящее время все генетические болезни человека, учитывая механизмы их возникновения и характер наследования, подразделяют на менделевские, хромосомные, мультифакториальные, генетические болезни соматических клеток и болезни генетической несовместимости матери и плода. Менделевские болезни являются результатом мутаций в отдельных генах и, соответственно, их наследование подчиняется законам Менделя.

 Хромосомные наследственные болезни обусловлены изменениями в числе хромосом в геноме человека либо структурными перестройками (аберрациями) в них. Фенотипическое проявление мультифакториальных болезней зависит от комплексного взаимодействия между множественными генетическими факторами и факторами окружающей среды. Генетические болезни соматических клеток выделены в отдельную группу недавно. Их примером могут служить некоторые врожденные пороки развития, являющиеся результатом мутации в соматических клетках в критическом периоде эмбриогенеза. Болезни, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам, развиваются из-за иммунологической реакции матери на антигены плода (например, гемолитическая болезнь новорожденных, возникающая в результате несовместимости матери и плода по Rh-антигену). В некоторых популяциях такая патология встречается довольно часто (до 1 % новорожденных). Каждая из групп болезней является сборной и, в свою очередь, подразделяется на несколько подгрупп. Менделевские болезни включают аутосомные доминантные, сцепленные с Х-хромосомой и аутосомные рецессивные болезни. Генетические расстройства сложной этиологии – мультифакториальные болезни, объединяют врожденные пороки развития (аномалии), проявляющиеся уже при рождении, и обычные мультифакториальные болезни, наблюдаемые в основном в зрелом возрасте. Для обозначения этих расстройств часто используют определения – “нерегулярно наследуемые”, “полигенные”, “расстройства сложной этиологии”. Предложенной классификацией генетических изменений у человека мы будем пользоваться при рассмотрении как спонтанного, так и индуцированного мутационного процесса (Слюсарев А.А. и др., 1987).

В настоящее время известны мутации у всех классов животных, растений и вирусов. Существует много мутаций и у человека. Именно мутациями обус­ловлен полиморфизм человеческих по­пуляций: различная пигментация ко­жи, волос, окраска глаз, форма носа, ушей, подбородка и т. д. В результа­те мутаций появляются и наследствен­ные аномалии в строении тела, и на­следственные болезни человека. По характеру изменений” генетического аппарата различают  мутации, обусловленные: а) изменением числа хромосом (ге­номные) б) изменением структуры хро­мосом (хромосомные аберрации); в) из­менением молекулярной структуры ге­на (генные, или точковые мутации). Геномная изменчивость. Гапло­идный набор хромосом, а также совокупность генов, находящихся в гаплоид­ном наборе хромосом, названы геномом. Мутации, связанные с изменением числа хромосом, получили название геномных. К ним относятся полиплои­дия и гетероплоидия (анэуплоидия).

 Полиплоидия — увеличение диплоидного числа хромосом путем добавления целых хромосомных набо­ров в результате нарушения мейоза. Вспомним, что половые клетки име­ют гаплоидный набор хромосом (n), а для зигот и всех соматических клеток характерен диплоидный набор (2n). У полиплоидных форм отмечается увели­чение числа хромосом, кратное гапло­идному набору: Зn — триплоид, 4n — тетраплоид, 5n — пентаплоид, 6n — гексаплоид и т. д. По-видимому, эво­люция ряда цветковых растений шла путем полиплоидизации. Культурные растения в своем большинстве— полиплоиды.

При полиплоидии число наборов негомологичных хромосом в кариотипе отличается от двух (3n; 4n и т.д.). Это результат нарушений в митотическом цикле, когда удвоение хромосом происходит без последующего деления ядра и клетки. Одной из причин подобного феномена может быть эндо-митоз, при котором происходит блокирование ахроматического аппарата в клетке и сохранение ядерной мембраны в течение всего митотического цикла. Разновидностью эндомитоза является эндоредупликация – редупликация хромосом, происходящая вне клеточного деления. При эндоредупликации как бы повторяются два следующих друг за другом S периода митотического цикла. В результате этого в последующем митозе будет наблюдаться двойной (тетрашюидный) набор хромосом. Такие мутации чаще всего приводят к гибели плода еще в эмбриогенезе. Триплоидия обнаруживается в 4%, а тетраплоидия приблизительно в 1% всех выкидышей. Для индивидуумов с такими кариотипами характерны многочисленные пороки развития, в том числе асимметричное телосложение, слабоумие, гермафродитизм. Тетраплоидные эмбрионы погибают на ранних сроках беременности, эмбрионы же с триплоидными клетками изредка выживают, но только если одновременно с триплоидными содержат клетки с нормальным кариотипом. Впервые синдром триплоидии (69, XXY) был обнаружен у человека в 60-хх гг. XX в. В литературе описано около 60 случаев триплоидии у детей. Максимальная продолжительность их жизни составила 7 дней.

Анеуплоидия – некратное гаплоидному уменьшение или увеличение числа хромосом (2n+1; 2n+2; 2n-1 и т.д.) – возникает в результате ненормального поведения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе. При нерасхождении хромосом на одной из стадий гаметогенеза в половых клетках могут оказаться лишние хромосомы. В результате при последующем слиянии с нормальными гаплоидными гаметами образуются зиготы 2n+1- или трисомии по какой-либо из хромосом. Если же в гамете оказывается на одну хромосому меньше, то при последующем оплодотворении образуется зигота 2n-1, или моносомик по одной из хромосом. Нерасхождение может затронуть не одну, а несколько пар хромосом, что ведет к трисомии или моносомии по нескольким хромосомам. Часто лишние хромосомы обусловливают депрессию развития или гибель особи, их несущей. Впервые анеуплоидию у человека обнаружили в 1959 г. Дж. Л еже и Р. Турпин. Это была трисомия по хромосоме 21 у больных с синдромом Дауна – одним из наиболее распространенных тяжелых наследственных заболеваний . Нерасхождение хромосом в мейозе может затрагивать любую из 23 пар хромосом. У человека описаны полные трисомии по хромосомам №№ 8, 9, 13, 14, 18, 21, X, Y. За редким исключением (например, трисомия по 21 хромосоме), аутосомные трисомии приводят к гибели организма на ранних стадиях эмбриогенеза или в первые дни после рождения. Особенно тяжелыми случаями гетероплоидии считаются моносомии, при которых происходит утрата целой группы сцепления генов. Примерно 20% случаев моносомии приводят к летальному исходу еще в первые дни эмбрионального развития или заканчиваются гибелью зародыша на более поздних стадиях. Лишь моносомия по Х-хромосоме совместима с жизнью. Например, это больные с синдромом Шерешевского-Тернера, при котором 2n = 45 (44ХО). Поскольку половые хромосомы определяют пол, оказывая влияние на дифференцировку гонад, индивидуумы ХО – женщины с характерными нарушениями в развитии первичных и вторичных половых признаков. При полисомиях по половым хромосомам встречаются различные комбинации X и Y-хромосом, а число их с сохранением при этом жизнеспособности организма может доходить до пяти. Все подобные изменения кариотипа объединяют под общим названием синдром Клайнфельтера. Больные мужчины с недоразвитыми мужскими гонадами, слаборазвитым волосяным покровом на теле и увеличенными молочными железами, обычно стерильные. Некоторые из них страдают умственной отсталостью, причем с увеличением числа Х-хромосом ее вероятность растет. Неправильное расхождение хромосом в митозе приводит к возникновению мозаиков – особей, у которых разные клетки несут различный генотип. Фенотипически проявление мозаицизма зависит от доли клеток различных типов, т.е. от того, на какой стадии произошло нарушение в митозе, и от жизнеспособности возникающих линий клеток. При недостатке числа хромосом клетки чаще всего нежизнеспособны. У людей с мозаицизмом влияние нормальных клеток может преобладать настолько, что несущие избыточные хромосомы клетки могут вообще не находить выражения в фенотипе или проявляются лишь в виде отдельных симптомов. Так, около 2% больных с синдромом Дауна обнаруживают мозаицизм трисомных и нормальных клеток (47.ХХ+21/46ХХ). При достаточно большой доле нормальных клеток психическое развитие больных нередко выше, чем при чистой трисомии по 21 хромосоме.

Чаще всего встречается мозаицизм по половым хромосомам. Многие индивидуумы, несущие признаки обоих полов, являются мозаиками, в клетках которых половые хромосомы содержатся в разных комбинаациях, вплоть до кариотипа 46,XX/46,XY. Причины такого мозаицизма различны: оплодотворение ооцита двумя различными спермиями, слияние до 4-х оплодотворенных яйцеклеток или последующие ошибки в митозе при первом делении зиготы. У многих женщин с признаками синдрома Шерешевского-Тернера кариотип некоторых клеток – 45,Х, а остальных – 47,ХХХ. Подобный тип мозаицизма, по-видимому, связан с нерасхождением Х-хромосомы нормальной зиготы в первом после оплодотворения митотическом делении. Аналогичен механизм возникновения из зиготы мозаицизма XO/XYY. Известно также довольно много случаев мозаицизма, при котором в организме содержится три клеточных клона – 46,ХХ/45,Х/47,ХХХ, образованные в результате нерасхождения хромосом в поздней стадии клеточного деления.

Приведенные примеры хромосомных болезней человека позволяют в некоторой степени оценить тяжесть генетического груза человечества и сложность организации генома человека. В целом, по данным Научного Комитета ООН по действию атомной радиации за 1988 г., частота естественно встречающихся хромосомных болезней, связанных с аберрациями хромосом, составляет 400 случаев на 1 млн. новорожденных. Геномные мутации (изменение числа хромосом) встречаются с частотой 3400 на 1 млн.

В селекционной практике, с целью получения полиплоидов, растения под­вергаются действию критических тем­ператур, ионизирующей радиации, хи­мических агентов. Из последних наи­более популярен алкалоид колхицин. Формы, возникающие в результате умножения хромосом одного генома, носят название автоплоидных. Одна­ко известна и другая форма полиплои­дии — аллоплоидия, при которой умно­жается число хромосом двух разных геномов. Аллополиплоиды искусствен­но получены при гибридизации ряда видов растений и животных. Так, Г. Д. Карпеченко создал аллополиплоидный гибрид редьки и капусты. В данном случае каждый исходный вид имеет 18 хромосом, а гибридный — 36, так как   является   аллотетраплоидом. Полиплоидные формы известны и у животных. По-видимому, эволюция некоторых групп простейших, в част­ности инфузорий и радиолярий, шла также путем полиплоидизации. У не­которых многоклеточных животных полиплоидные формы удалось создать искусственно (тутовый шелкопряд).

Гетероплоидия.

В резуль­тате нарушения мейоза и митоза чис­ло хромосом может изменяться и ста­новиться не кратным гаплоидному набору. Явление, когда какая-либо из хромосом, вместо того чтобы быть пар­ной, оказывается в тройном числе, получило название трисомии. Если наблюдается трисомия по одной хромо­соме, то такой организм называется трисомиком и его хромосомный набор равен 2n-1. Трисомия может быть по любой из хромосом и даже по нескольким. Двойной трисомик имеет набор хромосом 2n + 3, тройной^:— 2n + 3 и т. д. Явление трисомии впервые описано у дурмана. Известна трисомия и у дру­гих видов растений и животных, а также у человека. Трисомиками явля­ются, например, люди с синдромом Дауна. Трисомики чаще всего либо нежизнеспособны, либо отличаются пониженной жизнеспособностью и ря­дом патологических признаков.

Трисомия

Явление, противоположное трисо­мии, т. е. утрата одной хромосомы из пары в диплоидном наборе, называет­ся моносомией, организм – моносо­миком; его кариотип — 2n — 1. При отсутствии двух различных хромосом организм является двойным моносо­миком (2n — 2). Если из диплоидного набора выпадают обе гомологические хромосомы, организм называется нулисомиком. Он, как правило, нежизнеспособен.

Из сказанного видно, что гетероплоидия, т. е. нарушение нормального числа хромосом, приводит к изменениям в строении и к снижению жизнеспособ­ности организма. Чем больше наруше­ние, тем ниже жизнеспособность. У человека нарушение сбалансирован­ного набора хромосом влечет за собой болезненные состояния, известные под общим названием хромосомных бо­лезней.

Хромосомные аберрации возни­кают в результате перестройки хромо­сом. Они являются следствием раз­рыва хромосомы, приводящего к обра­зованию фрагментов, которые в даль­нейшем воссоединяются, но при этом нормальное строение хромосомы не восстанавливается. Различают четыре основных типа хромосомных аберра­ций: нехватки, удвоения (дупликации), инверсии, транслокации (Слюсарев А.А. и др., 1987).

Хромосомные аберрации

Транслокация

Дубликация

Делеция ( 16 пара )

Хромосомные аберрации можно классифицировать, используя различные подходы. В зависимости от того, в какой момент клеточного цикла – до или после репликации хромосом возникли перестройки – выделяют аберрации хромосомного и хроматидного типов. Аберрации хромосомного типа возникают на предсинтетической стадии – G₁ фазе, когда хромосома представлена однонитевой структурой. Аберрации хроматидного типа возникают после репликации хромосом в фазах S и G₂ и затрагивают структуру одной из хроматид. В результате хромосома на стадии метафазы содержит одну измененную и одну нормальную хроматиды. Если же перестройка произошла после репликации и затронула обе хроматиды, появляется изохроматидная аберрация. Морфологически она неотличима от аберраций хромосомного типа, хотя по происхождению относятся к хроматид-ному типу. Среди аберраций хромосомного и хроматидного типов выделяют простые и обменные аберрации. В их основе лежат нарушения одной или нескольких хромосом. Простые аберрации – фрагменты (делеции) – возникают в результате простого разрыва хромосомы. В каждом случае при этом образуется 2 типа фрагментов – центрические и ацентрические. Различают терминальные (концевые) и интерстициальные (средних участков хромосом) делеции или фрагменты. Обменные аберрации очень разнообразны. В их основе лежит обмен участками хромосом (или хроматид) между разными хромосомами (межхромосомный обмен) или внутри одной хромосомы (внутрихромосомный обмен) при перераспределении генетического материала. Обменные перестройки бывают двух типов: симметричные и асимметричные. Асимметричные обмены приводят к образованию полицентрических хромосом и ацентрических фрагментов. При симметричных же обменах происходит соединение ацентрических фрагментов с центрическими, в результате чего хромосомы, вовлеченные в обменную аберрацию, остаются моноцентрическими. Внутрихромосомные обмены могут происходить как внутри одного (внутриплечевой обмен), так и между обоими плечами хромосомы (межплечевой обмен). Кроме того, обмены могут быть простыми и сложными, когда в процесс вовлечены несколько хромосом. В результате могут образоваться необычные и достаточно сложные конфигурации хромосом. Любой обмен (симметричный и асимметричный, межхромосомный и внутрихромосомный) может быть полным (реципрокным) или неполным (нереципрокным). При полном обмене происходит соединение всех поврежденных участков, а при неполном обмене часть из них может остаться с открытым поврежденным участком. Некоторые хромосомные аберрации получили название стабильных, поскольку они способны передаваться из одного клеточного поколения в другое. Это связано с тем, что при перераспределении генетического материала произошло полное соединение центрических и ацентрических фрагментов. Лишенная центромер или, напротив, включающая в себя две или более центромеры, часть хромосомных аберраций может теряться в процессе клеточного деления. Такие структурные аберрации именуются нестабильными. Важное значение имеет идентификация хромосомных аберраций по принадлежности к хромосомному или хроматидному типу, при изучении индуцированного мутагенеза, т.к. мутагенные факторы различной природы (химической, физической, биологической) могут вызывать разные типы нарушений. В связи с этим более подробно рассмотрим основные типы хромосомных аберраций.

Нехватки возникают вслед­ствие потери хромосомой того или иного участка. Нехватки в средней части хро­мосомы приводят организм к гибели, утрата незначительных участков вызывает изменение наследственных свойств. Так, при нехватке участка одной из хромосом у кукурузы ее про­ростки лишены хлорофилла.

ДЕЛЕЦИЯ

Удвоение (дупликация) связано с включением лишнего, дуб­лирующего участка хромосомы. Это также ведет к проявлению новых при­знаков. Так, у дрозофилы ген полосковидных глаз (вместо круглых) обус­ловлен удвоением участка в одной из хромосом.

Дупликация

Инверсии наблюдаются при разрыве хромосомы и переворачива­нии оторвавшегося участка на 180°. Если разрыв произошел в одном месте, оторвавшийся фрагмент прикрепляется к хромосоме противоположным кон­цом, если же в двух местах, то средний фрагмент, перевернувшись, прикреп­ляется к местам разрыва, но другими концами. Н. П. Дубинин установил, что инверсии широко распространены, в частности у дрозофил, взятых из природы, и, по-видимому, могут иг­рать роль в эволюции видов.

Инверсия

Транслокации возникают в тех случаях, когда участок хромосомы из одной пары прикрепляется к негомологичной хромосоме, т. е. хромо­соме из другой пары Транслокация участка одной из хромосом (21-й) известна у человека; оно может быть причиной болезни Дауна. Большинство крупных хромосомных аберраций в зи­готах у человека приводит к тяжелым аномалиям, несовместимым с жизнью, либо к гибели зародышей еще во время внутриутробного развития ( Шевченко В.А. и др., 2004).

Симметричные транслокации  – межхромосомные обмены, которые возникают без нарушения в распределении центромер (взаимный обмен ацентрическими участками между двумя хромосомами). Различают реципрокные, когда две хромосомы обмениваются участками и нереципрокные транслокации, когда участок одной хромосомы переносится на другую хромосому. Для осуществления нереципрокной транслокации необходимо наличие трех разрывов (двух – в одной хромосоме и одного – в другой) и последующие соединения разорванных концов. В особый тип выделяют так называемые Робертсоновские транслокации или слияния, которые приводят к изменению числа хромосом. Они образуются при слиянии двух акроцентрических хромосом в области центромеры, в результате чего образуется одна метацентрическая хромосома. Этот тип транслокаций получил свое название по имени исследовавшего механизм такого слияния У. Р. Робертсона. Стандартное цитогенетическое исследование позволяет увидеть только те из симметриччных транслокаций, которые образовались в результате обмена неравными по длине участками. При этом морфология хромосом изменяется: удлинение одной хромосомы происходит за счет укорочения другой.

Генные мутации, или трансгенации, затрагивают структуру самого гена. Мутации могут изменять участ­ки молекулы ДНК различной длины. Наименьший участок, изменение кото­рого приводит к появлению мутации, назван мутоном. Его может соста­вить только одна пара нуклеотидов. Изменение последовательности нук­леотидов в ДНК обусловливает изме­нение в последовательности триплетов и в конечном итоге изменяет программу синтеза белка. Следует помнить, что нарушения в структуре ДНК приводят к мутациям только тогда, когда не осуществляется  репарация.

Большинство мутаций, с которыми связаны эволюция органического мира и селекция,— трансгенации. Вот не­сколько примеров мутаций, широко используемых при изучении законо­мерностей наследственности. У дрозо­филы, имеющей в норме красные глаза, появились мутанты с глазами белого цвета, абрикосового цвета, цвета сло­новой кости и т. д. Так возникла боль­шая серия аллелей, включающая более 10 мутантных изменений окраски глаз.

Альбинизм животных — типичная генная мутация. В результате мутации гороха появились растения с желтыми и зелеными семенами, с гладкими и морщинистыми зернами; белыми и пурпурными цветками и т. д. Гены, которые возникли в результате мутации одного локуса, как известно, являются аллельными. Появление мутации для каждого генного локуса — событие довольно редкое. Различные аллели имеют неодинаковую частоту мутиро­вания. Так, у человека мутация, при­водящая к карликовости, встречается в 5—13 гаметах на миллион, мышечной дистрофии (мышечная слабость) в 8—11, микроцефалии (недоразвитие мозга) — в 27, ретинобластомы (опу­холь сетчатки глаза) — в 3—12 гаме­тах на миллион и т. д. Для каждой аллели частота мутирования более или менее постоянна и колеблется в пределах 10⁵—10⁷. Однако ввиду огромного числа генов у каждого орга­низма мутации довольно часты. Так, у высших растений и животных до 10 % гамет несут какие-либо новые мутации. Мутации делят на сома­тические и генеративные. Биологиче­ское значение их неравноценно и свя­зано с характером размножения орга­низмов.

При делении мутировавшей сомати­ческой клетки новые свойства переда­ются ее потомкам. Если у растения мутирует клетка, из которой образует­ся почка, а затем побег, то последний приобретает новые свойства. Так, на кусте черной смородины может по­явиться ветка с белыми ягодами. При вегетативном размножении новый при­знак, возникший в результате сомати­ческой мутации, сохраняется у потом­ков. Это применяется в селекции рас­тений. При половом размножении призна­ки, появившиеся в результате сомати­ческих мутаций, потомкам не передают­ся и в процессе эволюции никакой роли не играют. Однако в индивидуальном развитии они могут влиять на форми­рование признака: чем в более ранней стадии развития возникнет соматиче­ская мутация,   тем   больше   участок ткани, несущий данную мутацию. Такие особи называются мозаиками. Например, мозаиками являются люди, у которых цвет одного глаза отличает­ся от цвета другого, или животные опре­деленной масти, у которых на теле по­являются пятна другого цвета, и т. п. Не исключено, что соматические мута­ции, влияющие на метаболизм, явля­ются одной из причин старения и зло­качественных   новообразований.

Если мутация происходит в клетках, из которых развиваются гаметы, или в половой клетке, то новый при­знак проявится в ближайшем или последующих поколениях. Наблюде­ния показывают, что многие мутации вредны для организма. Это объясняет­ся тем, что функционирование каждого органа сбалансировано в отношении как других органов, так и внешней среды. Нарушение существующего рав­новесия обычно ведет к снижению жизнедеятельности или гибели орга­низма. Мутации, снижающие жизне­деятельность, называются полулетальными,  не   совместимые    с жизнью. Однако некоторая часть мутаций может ока­заться полезной. Такие мутации явля­ются материалом для прогрессивной эволюции, а также для селекции цен­ных пород домашних животных и культурных растений. По-видимому, чаще всего «полезные» мутации в со­четании с отбором лежат в основе эволюции.

Индуцированный мутагенез. Мутации делят на спонтанные и инду­цированные. Спонтанными называют мутации, возникшие под влиянием не­известных природных факторов, чаще всего как результат ошибок при ре­пликации ДНК. Индуцированные му­тации вызваны специально направлен­ными воздействиями, повышающими мутационный процесс.

Наследственные различия у микро­организмов, растений, животных и человека, в том числе наследственные болезни и уродства, появились в ре­зультате мутаций. Если спонтанные мутации — явление довольно редкое (частота—10⁶—10⁷), то  применение мутагенных агентов значительно повы­шает частоту их. Оценки частот спонтанных мутаций основаны, как мы уже указывали, на обширных исследованиях, проведенных в провинции Британская Колумбия в Канаде и в Венгрии. Жители Британской Колумбии являются потомками выходцев из Западной Европы, то есть в силу законов популяционной генетики они в преобладающей степени имеют генотипы, близкие к генотипам современных жителей Западной Европы. Таким образом, представленные выше оценки частот менделевских, хромосомных и мультифакториальных болезней основаны преимущественно на генотипах жителей Западной Европы, которое, конечно, далеко не исчерпывают генетическое разнообразие популяций человека на Земле. Что это действительно так, свидетельствуют результаты обследования ряда других популяций и этнических групп: амиш в Пенсильвании, финнов, французских канадцев, евреев ашкенази, буров (потомков датчан) в Южной Африке, палестинских арабов, проживающих в Израиле, и ряда других средневосточных популяций. Показано, что несколько менделевских болезней, которые редко встречаются в Западноевропейских популяциях, распространены в указанных популяциях и наоборот. Например, у женщин-евреек ашкенази выявлена высокая частота мутаций BRCA1 и BRCA2, не наблюдаемая в других популяциях. Эти мутации приводят к относительному увеличению частоты рака груди и яичника. Недавно законченное обширное обследование в Венгрии расширило представления о естественной изменчивости человека. Показано, что в возрасте до 70 лет, т.е. в течение всей жизни человека, выявляется почти на порядок больше наследственных аномалий, причем значительная часть наследственных болезней проявляется в среднем и пожилом возрасте. Преобладающую часть выявленной наследственной отягощенности человека составляют, как мы уже отмечали, мультифакториальные болезни (подагра, язва, диабет, астма и др.) – их абсолютное число равно 600 тыс. на 1 млн. людей (60 %). Таким образом, впервые удалось оценить суммарную (в течение всей жизни) генетическую отягощенность популяций человека (Слюсарев А.А. и др., 1987).

Факторы, способные индуцировать мутационный эффект, получили назва­ние мутагенных. Установлено, что любые факторы внешней и внутренней среды, которые могут нарушить гомеостаз, способны вызвать мутацию. Глав­нейшими мутагенами являются: хими­ческие соединения, различные виды излучений,  биологические   факторы.

Химический мутагенез. Ещё в 1934 г. М. Е. Лобашев отметил, что химические мутагены должны об­ладать тремя качествами: высокой про­никающей способностью; свойством изменять коллоидное состояние хро­мосом; определенным действием на со­стояние гена или хромосомы.

Приоритет открытия химических мутагенов принадлежит советским иссле­дователям. В 1933 г. В. В. Сахаров получил мутации путем действия йода, в 1934 г. М. Е. Лобашев — применяя аммоний. В 1946 г. советский генетик И. А. Рапопорт обнаружил сильное мутагенное действие формалина и эти-ленимина, а английская исследователь­ница Ш. Ауэрбах — иприта. Позже были открыты многие другие химиче­ские мутагены. Некоторые из них усиливают мутационный эффект в сотни раз по сравнению со спонтанным; они получили название супермутагенов (лат. super — сверх), т. е. оказываю­щих сверхмутагенное действие. Мно­гие из супермутагенов, в частности использованные для получения вы­сокоактивных штаммов микроорганиз­мов — продуцентов антибиотиков, от­крыл И. А. Рапопорт.

Химические мутагены используются для получения мутантных форм плес­невых грибов, актиномицетов, бакте­рий, вырабатывающих в большом коли­честве пенициллин, стрептомицин и другие антибиотики. Химическими мутагенами повышена ферментативная активность грибов, применяемых для спиртового брожения. Разработаны де­сятки перспективных мутаций куль­турных  растений.

В экспериментах мутации индуци­руются разнообразными химическими агентами. Этот  факт   свидетельствует о том, что, по-видимому, и в естествен­ных условиях подобные факторы так­же служат причиной появления спон­танных мутаций у различных химиче­ских веществ и даже некоторых лекар­ственных препаратов. Это говорит о необходимости изучения мутагенного действия новых фармакологических ве­ществ, пестицидов и других химиче­ских соединений, все шире используе­мых в медицине и сельском хозяйстве.

Радиационный мутагенез. Индуцированные мутации, вызванные облучением, впервые были экспери­ментально получены советскими уче­ными Г. А. Надсоном и Г. С. Фи­липповым, которые в 1925 г. наблю­дали мутационный эффект на дрожжах после воздействия на них ионизирую­щей радиации. В 1927 г. американ­ский генетик Г. Меллер показал, что рентгеновы лучи могут вызвать мно­жество мутаций у дрозофилы, а позже мутагенное воздействие рентгеновых лучей подтвердилось на многих объек­тах. В дальнейшем было установлено, что наследственные изменения обуслов­ливаются также всеми другими ви­дами  проникающей радиации.

Для искусственных мутаций часто используются гамма-лучи, источником которых в лабораториях обычно явля­ется радиоактивный кобальт (⁸⁰ Со). В последнее время для индуцирования мутаций все шире применяются ней­троны, обладающие большой прони­кающей способностью. При этом возни­кают как разрывы хромосом, так и точковые мутации. Изучение мутаций, связанных с действием нейтронов и гамма-лучей, представляет собой ин­терес по двум причинам. Во-первых, установлено, что генетические послед­ствия атомных взрывов связаны преж­де всего с мутагенным влиянием иони­зирующей радиации. Во-вторых, фи­зические методы мутагенеза применя­ются для получения ценных в хозяй­ственном отношении сортов культур­ных растений. Так, советские исследо­ватели, используя методы воздействия физическими факторами, вывели стой­кие к ряду грибных заболеваний и бо­лее урожайные сорта пшеницы и ячменя. Облучение индуцирует как генные мутации, так и структурные хромосом­ные перестройки всех описанных вы­ше типов: нехватки, инверсии, удвое­ния и транслокации, т.е. все структур­ные изменения, связанные с разрывом хромосом. Причиной этого являются некоторые особенности процессов, происходящих в тканях при действии излучений. Излучения вызывают в тканях ионизацию, в результате ко­торой одни атомы теряют электроны, а другие присоединяют их: образуются положительно или отрицательно заря­женные ионы. Подобный процесс внут­римолекулярной перестройки, если он происходил в хромосомах, может привести к их фрагментации.

В последнее время доказано, что связь между облучением и мутационны­ми изменениями может носить и не­прямой характер. По-видимому, энер­гия излучения может вызвать в среде, окружающей хромосому, химические изменения, которые ведут к индуци­рованию генных мутаций и структурных перестроек в хромосомах. Так, у бак­терий и грибов можно увеличить час­тоту мутаций, даже не облучая их, а лишь воспитывая на облученной сре­де. Следовательно, мутации могут ин­дуцироваться и пострадиационными химическими изменениями, происшед­шими  в среде.

Одним из самых опасных послед­ствий облучения является образова­ние свободных радикалов ОН или НО₂ из находящейся в тканях воды. Эти радикалы обладают высокой реактив­ной способностью и могут расщеплять многие органические вещества, в том числе  нуклеиновые  кислоты.

Научным комитетом ООН по радиа­ции установлено, что для человека дозой рентгеновых и гамма-лучей, удваивающих количество естественных мутаций, является доза 0,5—1,5 Гр (50—150 рад.).

При всех недостатках современной оценки радиогенетического эффекта не остается сомнений в серьезности генетических последствий, ожидаю­щих человечество в случае бесконт­рольного повышения радиоактивного фона в окружающей среде. Опасность дальнейших испытаний атомного и во­дородного оружия очевидна.

В то же время применение атомной энергии в генетике и селекции позволит создать новые методы изменения наслед­ственности растений, животных и мик­роорганизмов, глубже понять процес­сы генетической адаптации организмов.

Другие мутагенные фак­торы. Первые исследователи мута­ционного процесса недооценивали роль факторов внешней среды в явлениях изменчивости. В начале XX в. неко­торые исследователи даже считали, что внешние воздействия не имеют ни­какого значения для процесса мутиро­вания. В дальнейшем эти представле­ния были отвергнуты благодаря искус­ственному воспроизведению мутаций с помощью различных факторов внеш­ней среды. В настоящее время мол но предполагать, что нет таких факторов внешней среды, которые в какой-то мере не сказались бы на изменении на­следственных свойств. Из физических факторов на ряде объектов установлено мутагенное действие ультрафиолето­вых лучей, фотонов света и температу­ры. Повышение температуры увеличи­вает число мутаций. Однако темпера­тура относится к числу тех агентов, в отношении которых у организмов существуют защитные механизмы, вследствие чего гомеостаз нарушается незначительно. В связи с этим темпе­ратурные воздействия дают небольшой мутагенный эффект по сравнению с другими агентами.

Найдены биологические мутагены, к которым относятся вирусы и токсины ряда организмов, особенно плесневых грибов. В 1958 г. советский генетик С. И. Алиханян показал, что вирусы вызывают мутации у актиномицетов. Далее в ряде отечественных и зарубеж­ных лабораторий было установлено появление большого числа хромосомных аберраций в культурах микроорганиз­мов и клеток животных и человека, по­раженных вирусами. Оказалось так­же, что вирусы вызывают мутации у растений и животных. При том му­тагенным действием обладают не только те вирусы, к которым восприим­чив организм, в котором  они  размножаются и вызывают заболевание, но и непатогенные для него вирусы. Так, у дрозофилы получен ряд мутаций дей­ствием вируса лейкоза мышей. По-видимому, причина кроется в способ­ности их глубоко изменять метабо­лизм клетки. Таким образом, роль вирусов в природе заключается в том, что они являются не только возбудите­лями многих болезней растений, жи­вотных и человека, но и виновниками многих спонтанных мутаций.