ОСТРЫЙ И ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

ОСТРЫЙ И ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ.

ЭТИОЛОГИЯ,  ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА.

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.

 

Гломерулонефрит — это приобретенное заболевание организма, в основе которого лежит иммунное воспаление и преимущественное поражение клубочков почек. При этом заболевании в патологический процесс последовательно вовлекаются и другие структуры почечной ткани, многие органы и системы организма, нарушаются практически все виды обмена веществ.

Термин «гломерулонефрит» объединяет гетерогенную группу родственных по этиологии и патогенезу заболеваний. В частности, в настоящее время выделяют первичный гломерулонефрит, который развивается при непосредственном воздействии этиологического фактора на почечную ткань, и вторичный гломерулонефрит, возникающий на фоне системных заболеваний соединительной ткани (системной красной волчанке, геморрагическом васкулите, узелковом периартериите и др.). Следует отметить, что понятие первичный и вторичный в данном случае употребляется не по отношению к характеристике течения, а к происхождению заболевания.

 

 

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. В структуре заболеваний органов мочевой системы у детей гломерулонефрит занимает 3—4-е место, а его распространенность в популяции детского населения составляет, по усредненным данным, 0,13—0,2%. Распространенность и частота гломерулонефрита во многом зависит от возраста, условий жизни, времени года, климатогеографических особенностей, степени «готовности» (сенсибилизация) организма к заболеванию, а также от частоты эпидемических вспышек инфекционной патологии и некоторых других факторов.

Заболевают гломерулонефритом дети любого возраста, но значительно чаще этой патологией страдают дети в возрасте 3—12 лет. Возраст начала заболевания во многом детерминирует особенности течения и прогноз. При возникновении гломерулонефрита у детей старше 10 лет значительно чаще наблюдается хронизация патологического процесса, и больные чаще оказываются резистентными к терапии глюкокортикоидами.

 

ЭТИОЛОГИЯ. В этиологии гломерулонефрита установлена роль бактериальных и вирусных заболеваний, которые предшествуют поражению клубочков почек. Наиболее детально исследована и доказана роль стрептококковой инфекции. Чаще всего гломерулонефрит возникает после перенесенных заболеваний стрептококковой природы (ангина, скарлатина, стрептококковая пиодермия, обострения хронического стрептококкового тонзиллита и др.). Этиологическая роль стрептококковых антигенов в генезе гломерулонефрита подтверждена частым их обнаружением у больных детей, наличием в крови стрептококковых антигенов и антител к ним (антистрептолизина-О, антигиалуронидазы, антител к Μ-протеину стрептококка), а также доказана в эксперименте. Установлено также, что ведущее этиологическое значение имеют бета-гемолитические стрептококки группы А, особенно типов 4, 6, 12, 18, 25, 49, которые получили название нефритогенных.

Недавно детально изучена роль стрептококкового антигена в патогенезе острого постстрептококкового гломерулонефрита. Исследовали значение стрептококкового протеина (преабсорбированный антиген), который был выделен с помощью хроматографии из нефритогенных стрептококков, в развитии заболевания. Антитела к указанному стрептококковому антигену были обнаружены у 96,8% больных острым постстрептококковым гломерулонефритом и только у 2,8% больных стрептококковой инфекцией верхних дыхательных путей и здоровых людей. Было также обнаружено, что преабсорбированный стрептококковый антиген активирует альтернативный путь активации системы комплемента, тогда как другие водорастворимые стрептококковые антигены, используемые в качестве контроля, не активировали систему комплемента. Кроме того, данный стрептококковый антиген выявляется в гломерулах в ранней стадии заболевания и способен активировать СЗ и фактор В, что подтверждает его ведущую роль в патогенезе острого постстрептококко­вого гломерулонефрита путем активации системы комплемента in situ.

Кроме стрептококковых антигенов, в развитии заболевания могут иметь значение и другие бактериальные антигены, например стафилококка.

 

 

Довольно часто причиной гломерулонефрита является вирусная инфекция. Описано много случаев возникновения гломерулонефрита после перенесенной аденовирусной, гриппозной, ECHO 9, Коксаки инфекции, ветряной оспы, эпидемического паротита и др. В последние годы доказана этиологическая роль HBs-антигена, который с высокой частотой обнаруживается в сыворотке крови и на базальных мембранах почечных клубочков.

Важное значение в развитии гломерулонефрита придается факторам небактериальной природы, в частности, воздействию холода, травме, чрезмерной инсоляции, повторному введению вакцин и сывороток, химических веществ и лекарственных препаратов (пенициллин, d-пеницилламин и др.).

 

ПАТОГЕНЕЗ. Возникновение первичного гломерулонефрита есть результат взаимодействия средовых и генетических факторов. Многочисленными исследованиями с использованием современных методов иммуногенетики показано преобладание антигенов В8, В12, В35, DR2 системы HLA у больных первичным гломерулонефритом, что подтверждает наследственную предрасположенность к развитию заболевания. С указанными HLA-антигенами связывают повышенную готовность к образованию иммунных комплексов антиген—антитело, недостаточную функциональную активность макрофагов в отношении их элиминации, а также определенную чувствительность к нефритогенным штаммам стрептококка.

Успехи в области фундаментальной иммунологии позволили понять многие звенья патогенеза гломерулонефрита. В настоящее время общепризнано, что в основе заболевания лежат иммунопатологические реакции. Патогенез гломерулонефрита довольно сложен. В его развитии выделяют два основных патогенетических механизма: иммунокомплексный и аутоиммунный, которые имеют существенное различие на этапе инициации патологического процесса, но эффекторное (повреждающее) звено является общим.

У 80-85% больных гломерулонефритом заболевание обусловлено иммунокомплексным механизмом с образованием иммунных комплексов антиген—антитело. К иммунокомплексным гломерулонефритам относится постстрептококковый гломерулонефрит, гломерулонефрит при малярии, гломерулонефрит, обусловленный вирусом гепатита В, идиопатические гломерулонефриты (мембранознопролиферативный I и II типов, IgA-нефропатия и др.).

Патогенез иммунокомплексного гломерулонефрита можно представить следующим образом. В качестве этиологического агента выступают экзогенные (бактериальные, вирусные, химические и др.) или эндогенные (ДНК и др.) антигены, которые при взаимодействии с иммунной системой организма подвергаются первичному распознаванию макрофагами. В результате этого взаимодействия макрофаги осуществляют частичный фагоцитоз антигенов и функцию неспецифического иммуноло­гического распознавания. Макрофаги передают специфический сигнал Т-лимфоцитам-хелперам, которые обеспечивают пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, активно синтезирующие антитела. Синтезируемые антитела высокоспецифичны в отношении антигенов, вызвавших первичный иммунный ответ, и направлены на их обезвреживание путем образования иммунных комплексов антиген—антитело.

 

 

Иммунные комплексы могут первоначально формироваться в гемо-циркуляторном русле и затем откладываются на стенках капилляров различных органов, в том числе и гломерулярных капилляров. Нефритогенный потенциал и отложение циркулирующих иммунных комплексов на базальных мембранах гломерул предопределяются их размерами (малые комплексы более патогенны и легче откладываются), избытком антигена в их составе, а также электрическим зарядом как базальной мембраны, так и самих иммунных комплексов.

При некоторых клинико-морфологических формах гломерулонефрита (нефрит Хейманна и др.) иммунные комплексы формируются локально (in situ), непосредственно в клубочках. В качестве «ловушки» для циркулирующих антител могут выступать фиксированные собственные антигены (гликопротеидные gp-330 и gp-90 антигены) и «встроенные» антигены (ДНК, чужеродные катионизированные иммуноглобулины, бак­териальные антигены, эндострептолизин и др.). В результате формирования локальных иммунных комплексов образуются субэпителиальные, субэндотелиальные и мезангиальные гранулярные депозиты.

В дальнейшем осажденные из сосудистого русла и сформированные in situ иммунные комплексы вызывают активацию триггерных гуморальных систем: комплемента, калликреин-кининовой, гемокоагуляции и фибринолиза, ренин-ангиотензиновой и др. Активация системы комплемента приводит к гипокомплементемии, выделению хемо-таксических факторов СЗа и С5а, привлекающих в очаг повреждения лимфоциты, моноциты, полиморфонуклеары и др., образованию мембрано-атакующего комплекса С5-9, который деполимеризирует белки базальной мембраны гломерул и вызывает ее лизис с ограниченными дефектами. Кроме того, в результате первичной альтерации компонентами комплемента возникает активация калликреина (фактором Хагемана ХПа) с последующим образованием активных кининов, которые вызывают контракцию эндотелиальных клеток, увеличивают проницаемость гломерулярной базальной мембраны и повышают протеинурию.

Одновременно активированный фактор Хагемана (ХПа) инициирует систему коагуляции и фибринолиза, что вызывает внутрисосудистую коагуляцию, образование микротромбов в капиллярах гломерул и отложение фибрина. Важным звеном патогенетической цепочки гиперкоагуляции являются лейкоциты, особенно моноциты. Они, попадая в область иммунопатологического повреждения гломерулы, способствуют резкому возрастанию локальной коагуляционной активности. Лизосомные энзимы моноцитов (протеазы, коллагеназы, гидролазы) вместе с литическим фактором комплемента деполимеризуют белки базальных мембран, нарушают их целостность, увеличивают проницаемость, способствуют образованию в них трещин. Эти механизмы облегчают образование интрагломерулярных депозитов фибрина и фибриноида. Локальная активация гемокоагуляции в клубочках — один из важных факторов в патогенезе гломерулонефрита, так как усугубляет острые воспалительные изменения и способствует хронизации почечного процесса с постепенным разрушением клубочка.

Инфильтрация клубочков и мезангия почек нейтрофильными лейкоцитами и макрофагами приводит к тому, что эти клетки под влиянием иммунных комплексов и компонентов комплемента выделяют значительное количество свободных кислородных радикалов (супероксидных анионов, перекиси водорода, гидроксильных радикалов), которые повреждают мембраны, инициируя перекисное окисление липидов и вы­свобождение простагландинов.

В развитии гломерулонефрита также участвуют медиаторы воспаления: лимфокины, продуцируемые Т-лимфоцитами (принимают участие в повреждении гломерул); простагландины (обуславливают снижение функций почек); лейкотриены (стимулируют пролиферацию эпителиальных клеток); тромбоксаны (вызывают агрегацию тромбоцитов) и другие медиаторы воспаления.

 

 

Окончательное повреждение клубочков и возникновение гломерулонефрита в конечном итоге есть результат совместного воздействия клеточных реакций (Т-лимфоцитов, макрофагов, мезангиальных клеток) и гуморальных компонентов, таких как иммунные комплексы, триггерные системы (комплемента и др.) и медиаторы воспаления. Характер­ной чертой иммунокомплексного гломерулонефрита является наличие гранулярных депозитов, располагающихся вдоль базальной мембраны клубочков и содержащих различные классы иммуноглобулинов, компоненты комплемента, фибрин.

У 5-10 % взрослых больных и у 1-2 % детей развитие гломерулонефрита связывают с аутоиммунным механизмом, который опосредован антителами к базальной мембране клубочков и Т-лимфоцитами-эффекторами. Аутоиммунный механизм развития имеют синдром Гудпасчера (быстропрогрессирующий гломерулонефрит с легочным кровотечением, ассоциированный с HLA-антигенами DR2), гломерулонефрит при грануломатозе Вегенера, а также некоторые формы мембранозного гломерулонефрита (ассоциированные с HLA-антигенами DR3) и подострого (злокачественного) гломерулонефрита. Развитие гломерулонефрита по аутоиммунному механизму отлича­ется от описанного выше только инициальным звеном, поскольку эффекторное звено патогенеза является общим для обоих механизмов.

Развитие гломерулонефрита по аутоиммунному механизму связано:

а) с наличием общих перекрестно-реагирующих антигенов микроорганизмов (бактерий, вирусов и др.) и антигенов базальной мембраны клубочков;

б) с интенсивным появлением на базальной мембране гломерул антигенов главного комплекса гистосовместимости (в частности, HLA-DR2 и DR3 антигенов);

в) с повреждением почечной ткани и освобождением скрытых антигенов или детерминант гломерулярной базальной мембраны, к которым нет толерантности.

Необходимым условием для возникновения и течения гломерулонефрита по аутоиммунному механизму является своеобразный иммунодефицит, при котором понижены функции Т-лимфоцитов-супрессоров, обеспечивающие толерантность к собственным антигенам и ограничивающие иммунный ответ.

Таким образом, на фоне нарушенной функции Т-лимфоцитов-супрессоров в ответ на внедрение и повреждение гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) происходит генерация Т-лимфоцитов-эффекторов, обладающих выраженной цитотоксической активностью, и активация В-лимфоцитов, которые синтезируют аутоантитела к ГБМ. В дальнейшем в развитии аутоиммунного гломерулонефрита принимают участие все эффекторные факторы воспаления, указанные в патогенезе иммунокомплексного гломерулонефрита. При аутоиммунном гломерулонефрите методом иммунофлюоресценции обнаруживают непрерывное линейное расположение депозитов в клубочках, содержащих в своем составе иммуноглобулины igG, реже — IgM, СЗ-фракцию комплемента и фибрин.

Перечисленные выше механизмы приводят к структурно-морфологическому повреждению паренхимы почек. С помощью световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии в соответствии с классификацией ВОЗ устанавливают следующие изменения структуры гломерул:

минимальные изменения гломерул;

фокальные и/или сегментарные поражения;

диффузный гломерулонефрит:’

а)мембранозный гломерулонефрит;

б)диффузный пролиферативный гломерулонефрит:’

 мезангиопролиферативный гломерулонефрит;

 эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит;

 мезангиокапиллярный (мембрано-пролиферативный) гломерулонефрит — 1-й, 2-й, 3-й типы;

в) склерозирующий гломерулонефрит.

 

 

В соответствии с представленной классификацией при оценке морфологических данных пользуются следующими критериями:

А) Минимальные изменения — увеличение мезангиальных клеток и мезангиального вещества, изменения (расслоение, утолщение и др.) стенки клубочковых капилляров, утолщение их базальных мембран, деструкция (расплавление, слияние) педикул (ножек) подоцитов. При иммуногистохимическом исследовании в клубочках никогда не находят отложений иммуноглобулинов, компонентов комплемента и фибриногена, только в мезангии иногда встречаются СЗ, IgG или IgM. Такие изменения наблюдаются при всех формах гломерулонефрита, но они наиболее характерны у больных с наличием нефротического синдрома.

Б) Фокальные и/или сегментарные поражения — выраженные изменения, которые выявляются только в отдельных гломерулах, а в остальных наблюдаются только небольшие изменения. Чаще поражаются юкстамедуллярные гломерулы, в которых происходит сегментарный коллапс капилляров, увеличение мезангия, особенно матрикса и его клеток. В последующем в области гилюса и на периферии капилляров отмечается очаговая гиалинизация и склероз. При иммуногистохимическом исследовании в мезангии выявляются диффузные гранулярные отложения IgA, а также IgG и СЗ. Реже находят отложения пропердина, а иногда — следы фибриногена. При электронной микроскопии во всех клубочках между мезангиальными клетками и в пространстве между базальной мембраной и цитоплазмой этих клеток выявляются электронно-плотные гранулярные депозиты, проникающие также в субэндотелиальную область, ограничивающую мезангий от капилляра клубочка. Подобные морфологические изменения наиболее характерны для детей с болезнью Берже (IgA-нефропатия), IgG-нефропатией, при гломерулонефрите, при геморрагическом васкулите и др.

В) Диффузный гломерулонефрит обозначает поражение более 80% клубочков, которые могут иметь:

а) мембранозный характер — диффузное однородное утолщение стенок капилляров гломерул без клеточной пролиферации и увеличения мезангиального матрикса, но с образованием на базальных мембранах шиловидных отростков, которые окружаются электронно-плотными депозитами. При иммуногистохимическом исследовании наблюдаются диффузные нежно-зернистые отложения вдоль базальных мембран капилляров клубочков, содержащие IgG, СЗ, и реже — igM, IgA и фибриноген;

б) мезангиопролиферативный характер — пролиферация мезангиальных клеток (более чем в 80% клубочков) в сочетании с увеличением мезангиального матрикса. При этом электронно-плотные депозиты, отложения IgG, IgM, часто в сочетании с СЗ, локализуются в мезангиальном веществе, иногда — субэндотелиально, реже — субэпителиально;

в) эндокапиллярный пролиферативный характер — увеличение и гиперцеллюлярность (за счет увеличения количества мезангиальных клеток) гломерул, выраженная пролиферация эндотелиальных клеток с увеличением количества нейтрофильных лейкоцитов, образованием электронно-плотных депозитов (в виде «горбиков») на субэпителиальной поверхности базальной мембраны и гранулярным отложением СЗ, IgG и других классов иммуноглобулинов.

Такие изменения гломерул являются наиболее типичными для острого постстрептококкового гломерулонефрита. В этих случаях в депозитах могут быть обнаружены стрептококковые антигены;

г)       мезангиокапиллярный характер — выраженная мезангиально-клеточная пролиферация и нарастание мезангиального матрикса с диффузным утолщением стенок капилляров (напоминают «трамвайные рельсы»). Электронно-плотные депозиты располагаются субэндотелиально (I тип) или внутри базальной мембраны (II тип), а также субэпителиально в виде «шипов» (III тип). При иммуногистохимическом исследовании выявля ются гранулярные отложения СЗ и другие компоненты комплемента (Clq, С4), реже — иммуноглобулины (IgG, IgM, иногда — IgA) и фибриноген.

д) экстракапиллярный характер — пролиферация клеток эпителия капсулы клубочка с образованием «полулуний», которые окружены мембраноподобным веществом, пролиферация эндотелиальных и мезангиальных клеток, полиморфно-клеточная инфильтрация, некрозы с раз­рушением базальной мембраны, склероз клубочков, узость просвета капилляров, утолщение и деформация стенок капилляров, склероз паренхимы. Электронно-плотные депозиты выявляются редко, в «полулуниях», очагах некроза и внутрикапиллярных петель чаще всего обнаруживается фибрин, значительно реже — различные классы иммуноглобулинов и компоненты комплемента. Указанные морфологические изменения наиболее характерны для подострого (злокачественного, быстропрогрессирующего) течения гломерулонефрита.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ. Многообразие морфологических изменений обусловливает многочисленные клинические проявления заболевания. В 1976 году на симпозиуме детских нефрологов, который проходил в г. Виннице, по предложению академика М.Я. Студеникина и соавторов была принята классификация первичного гломерулонефрита у детей. Она предусматривает единую унифицированную терминологию, отличается простотой, отражает основные проявления заболевания, определяемые доступными методами исследования, позволяет прогнозировать исход.

Острый гломерулонефрит — понятие, которое объединяет случаи остро развившегося заболевания после перенесенной инфекции, как правило, стрептококковой этиологии, имеющие четко очерченное начало, выраженные клинические признаки и циклическое течение с развитием клинико-лабораторной ремиссии (выздоровление) или хронического процесса (при сохранении признаков активности более одного года). По клиническим проявлениям различают варианты заболевания с острым нефритическим синдромом, с нефротическим синдромом, с изолированным мочевым синдромом, а также с нефротическим синдромом, гематурией и гипертензией.

 

Хронический гломерулонефрит характеризуется затяжным, волнообразным, непрерывно рецидивирующим или латентным течением с прогрессирующим характером процесса и развитием склеротических и фибропластических изменений в почечной ткани. Клинически диагноз хронического гломерулонефрита устанавливают обычно через год после начала заболевания при сохраняющейся активности процесса. По клиническим проявлениям хронического гломерулонефрита выделяют нефротическую, гематурическую и смешанную формы заболевания.

 

Подострый (злокачественный) гломерулонефрит характеризуется бурным началом, быстропрогрессирующим, злокачественным течением, трудно поддающимся лечению и часто заканчивающимся летальным исходом через 6—18 месяцев от начала заболевания.

 

Степень активности заболевания связана с выраженностью клинических проявлений гломерулонефрита. При остром гломерулонефрите различают период начальных проявлений, период разгара (2—4 недели), период обратного развития симптомов и выздоровления (2—3 месяца) и переход в хронический гломерулонефрит. При хроническом гломерулонефрите период обострения характеризуется самой высокой активностью процесса и развернутой клинико-лабораторной симптоматикой. Период частичной ремиссии характеризуется отсутствием клинических проявлений заболевания, улучшением лабораторных показателей и функций почек. Период полной клинико-лабораторной ремиссии характеризуется отсутствием как клинических, так и лабораторных проявлений заболевания. Сохранение полной клинико-лабораторной ремиссии в течение 5 лет и более свидетельствует о выздоровлении ребенка.

В зависимости от состояния функций почек острый и хронический гломерулонефрит могут протекать без нарушения или с нарушением функций почек. Иногда течение острого гломерулонефрита может сопровождаться развитием острой почечной недостаточности, а хронический гломерулонефрит — хронической почечной недостаточности.

 

Клинический опыт указывает на необходимость учета в классификации реакции больных гломерулонефритом на терапевтическое воздействие кортикостероидами. В зависимости от эффекта кортикостероидов выделяют гормоночувствительные, гормонозависимые и гормонорезистентные формы заболевания.

 

Классификация первичного гломерулонефрита у детей

 

 

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Клиническая картина гломерулонефрита чрезвычайно разнообразна, о чем свидетельствуют приведенные в классификации варианты течения заболевания. Гломерулонефрит проявляется множеством признаков как почечного, так и внепочечного происхождения. Сочетания могут быть разнообразными, а выраженность и продолжительность — неодинаковыми.

Острый гломерулонефрит развивается у большинства детей через 7— 14 (реже — 21) дней после инфекционного заболевания.

Начальный период заболевания проявляется обычно симптомами общей интоксикации. Нарушается общее состояние, появляются слабость, повышенная утомляемость, снижается аппетит, нередко повышается температура тела до 38° С. Дети жалуются на головную боль, иногда тошноту, рвоту, малое количество выделенной мочи за сутки. Нередко моча становится цвета «мясных помоев». Вскоре обращают на себя внимание бледность кожи, пастозность или отеки лица, рук и ног, тупая, ноющая боль в пояснице. Довольно часто появляются симптомы поражения сердечно-сосудистой и некоторых других систем. Изредка (в 1—2% случаев) в начальном периоде заболевания могут быть симптомы почечной эклампсии, снижение зрения, судороги, гипертензия.

 

Характер жалоб у детей с острым гломерулонефритом

 

 

 

Период разгара острого гломерулонефрита характеризуется нараста­нием симптоматики начального периода.

Очень часто в периоде разгара заболевания нарастают отеки. Они возникают в первые дни заболевания (как правило, в течение первой недели). Они появляются прежде всего на лице, вокруг глаз (в месте скопления рыхлой подкожной клетчатки), особенно заметны по утрам. Лицо при этом становится одутловатым. Затем они распространяются на туловище (в области ромба Михаэлиса), конечности (в области нижней и средней трети голени), а иногда и наружные половые органы. Отеки могут быть умеренно выраженными, а при нефротических формах гломерулонефрита они достигают значительной степени, и нередко жидкость появляется в плевральной, брюшной и перикардиальной полостях. Рассасывание отечной жидкости происходит постепенно и при благоприятном течении заболевания заканчивается к 10—15-му дню болезни.

 

 

Мочевой синдром у детей, больных гломерулонефритом, является ранним, частым и весьма характерным. Мочевой синдром у больных гломерулонферитом включает олигурию, протеинурию, эритроцитурию, цилиндрурию и лейкоцитурию.

Олигурия (снижение диуреза до 100 мл/сут) и реже — анурия (диурез ниже 10 мл/сут) довольно часто возникают в начальном периоде гломерулонефрита. Мочи выделяется мало, но она высококонцентрированная, ее относительная плотность высокая (1.030—1.040 и более). Возникновение олигурии обусловлено уменьшением массы функциониру­ющих нефронов, пониженной фильтрацией действующих клубочков и повышенной дистальной реабсорбцией.

Протеинурия является одним из наиболее постоянных признаков гломерулонефрита у детей. У больных гломерулонефритом величина протеинурии всегда превышает 1 г/л, и обычно за сутки с мочой выделяется 1 — 2 г белка. Значительная протеинурия (более 2,5 г/сут) способствует возникновению нефротического синдрома.

 

 

 

Экстраренальные проявления острого гломерулонефрита

 

 

 

Белки, выделяемые с мочой, имеют плазменное происхождение и представлены преимущественно альбуминами (до 90%), серомукоидом, трансферином, α-макроглобулинами, гликопротеинами, глобулином и некоторыми другими. Протеинурия у детей, больных гломерулонефритом, обусловлена повышенной проницаемостью (увеличение размеров пор) базальной мембраны капилляров клубочков для белковых молекул, заменой отрицательного заряда базальной мембраны на положительный и нарушением реабсорбции белка в канальцах нефрона. Некоторые ис­следователи считают, что для возникновения протеинурии при гломерулонефрите имеют значения также катаболические процессы в почечной паренхиме.

Для диагностики гломерулонефрита очень важно определить ее селективность, которая характеризует в первую очередь степень поражения клубочков почек и состояние гломерулярной проницаемости для белка.

Для острого гломерулонефрита характерна высокая степень селективности протеинурии. При этом отмечается селективная фильтрация преимущественно низкомолекулярных протеинов, когда через гломерулярный фильтр проходят белки с молекулярной массой до 100 KD (в основном альбумины). Такие показатели селективной фильтрации обычно соответствуют минимальному и пролиферативно-мембранозному гломерулиту с тубулярной дистрофией. Практика показывает, что при селективной протеинурии эффективна глюкокортикоидная терапия и возможен благоприятный исход заболевания. К моменту выздоровления ребенка протеинурия обычно исчезает.

Эритроцитурия является частым и постоянным проявлением мочевого синдрома при гломерулонефрите у детей. Эритроцитурия выявляется практически у всех больных гломерулонефритом. В начале заболевания чаще отмечается гематурия (макроскопически моча «цвета мясных помоев»), а по мере лечения и уменьшения активности заболевания ее степень уменьшается и при благоприятном течении исчезает полнос­тью на втором месяце от начала заболевания. Иногда эритроцитурия (в пределах 20—30 эритроцитов в поле зрения микроскопа) может обнаруживаться в течение нескольких месяцев. В мочевом осадке преобладают выщелоченные эритроциты. Считают, что у больных гломерулонефритом эритроцитурия обусловлена: повышенной проницаемостью клубочковых капилляров, возможными кровоизлияниями в клубочки в связи с разрывами капилляров, почечной внутрисосудистой коагуляцией, поражением интерстициальной ткани, нестабильностью гломерулярной базальной мембраны, повреждением мезагния.

Цилиндрурия выявляется практически у всех больных гломерулонефритом. В моче больных гломерулонефритом представлены в основном гиалиновыми (до 5 — 8 экз. в поле зрения), реже зернистыми и восковидными (3—5 экз. в поле зрения) цилиндрами. Последние отмечаются при нефротических формах гломерулонефрита и указывают на тяжесть процесса. Иногда в моче могут появлятся эритроцитарные цилиндры. Цилиндры имеют исключительно почечный генез, поскольку они образуются в дистальном отделе нефрона и состоят из белка (уропротеина Тамма—Хорсфалла) с включением форменных элементов (эритроцитов и др.), дистрофически измененных эпителиальных клеток проксимальных отделов канальцев, жира и клеточного детрита.

Лейкоцитурия при гломерулонефрите выявляется у 40—60% больных, но она, как правило, незначительная (до 20—25 лейкоцитов в поле зрения) и может отмечаться в первые недели заболевания. По своему происхождению лейкоцитурия является абактериальной, асептической. При анализе уролейкоцитограммы лейкоцитурия у больных гломерулонефритом имеет лимфоцитарный характер. В некоторых случаях выявляется эозинофильный характер лейкоцитурии. Считают, что лейкоцитурия у больных гломерулонефритом указывает на наличие тубулоинтерстициального компонента иммунного воспаления.

Гипертензионный синдром в современных условиях сопровождает течение гломерулонефрита у детей довольно редко — в 30—40% случаев заболевания.

У детей с гломерулонефритом гипертензионный синдром транзиторный, лабильный, показатели артериального давления превышают, как правило, возрастную норму в среднем на 20—30 мм рт. ст. (2,6—3,9 кПа). Более высокая гипертензия бывает при смешанной форме гломерулонефрита и развитии почечной недостаточности. Продолжительность данного синдрома редко превышает 7—10 дней от начала болезни. Нормализация артериального давления сопутствует улучшению общего состояния, исчезновению отеков и уменьшению выраженности мочевого синдрома. Возможны рецидивы гипертензии. В таких случаях они связаны, как правило, с наслоением интеркуррентных заболеваний.

Патогенез артериальной гипертензии при гломерулонефрите сложен. Важное значение в последнее время придается системе ренин—ангиотензин—альдостерон. В активную фазу болезни продуцируется ренин в повышенных количествах (90% образуется в почках миоэпителиальными клетками артериол клубочка области юкстагломерулярного аппарата), который взаимодействует в печени с ангиотензином, входящим в состав глобулиновой фракции крови. Возникает ангиотензин I. Последний под влиянием фермента легких, плазмы и тканей гидролизируется в активный пептид — ангиотензин II, обладающий мощным сосудосуживающим эффектом. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, в результате чего происходит задержка натрия, воды и увеличение объема циркулирующей крови. В регуляции артериального давления участвуют простагландины (особенно медуллин) и калликреин — кининовая система (ее роль уточняется).

У детей, больных гломерулонефритом, наблюдается вовлечение в патологический процесс многих органов и систем, что проявляется многочисленными экстраренальными признаками заболевания.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы проявляются ослаблением тонов, нежным и непостоянным систолическим шумом, иногда экстрасистолией, одышкой, цианозом губ, болью в области сердца. Эти симптомы обусловлены отечностью, гипоксией миокарда и уменьшением его сократительной способности, отечностью сосочковых мышц, гидроперикардом.

Симптомы поражения пищеварительной системы (снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе и др.) возникают чаще у детей раннего возраста и являются следствием азотемической, ацидотической интоксикации, а также отечности слизистой желудка и кишечника. У больных с нефритическим синдромом гломерулонефрита нередко наблюдается увеличение печени (на 2—3 см) с нарушением ее основных функций, реже отмечается увеличение селезенки.

При тяжелых формах заболевания отмечаются симптомы поражения нервной системы — головная боль, бессоница, вялость, потеря сознания, судороги и др. Их возникновение связано с отеком мозга и спазмом сосудов головного мозга.

У больных с острым гломерулонефритом выявляется изменение гематологических показателей: умеренная нормохромная анемия (эритроциты — менее 3,5 10/л, гемоглобин — менее 110 г/л), количество лейкоцитов изменяется мало, но иногда отмечается умеренный лейкоцитоз, нередко — эозинофилия, ускоренная СОЭ до 30—40 мм/ч и более.

При исследовании биохимических и иммунологических параметров выявляется гипопротеинемия (менее 60 г/л), диспротеинемия (уменьшение альбуминов и повышение альфа-2- и гамма-глобулинов), гиперхолестеринемия и гиперлипидемия, повышение уровня остаточного азота, мочевины (более 8,32 ммоль/л) и креатинина (более 0,105 ммоль/л), повышение титров антистрептококковых антител, уровня циркулирующих иммунных комплексов, снижение уровня СЗ фракции комплемента, повышение уровня фибриногена, снижение показателей клеточного звена иммунной системы.

При оценке функционального состояния почек у больных гломерулонефритом выявляется снижение величины клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина.

Сочетание указанных выше признаков определяет характер ведущих синдромов и в клиническом отношении — форму заболевания, характеризует особенности течения и предопределяет требования к дифференцированной патогенетической терапии.

Под нефритическим синдромом понимают классическую триаду: отеки, гематурия, гипертензия. При этом синдроме отмечаются незначительные отеки, преимущественно на лице, а также пастозность век и голеней. Мочевой синдром характеризуется эритроцитурией, нередко — гематурией, умеренной протеинурией (не превышающей 1 , 5 — 2 г/сут). Практически всегда выявляется кратковременная гипертензия.

 

Под нефротическим синдромом понимают наличие:

а) распространенных отеков на лице, в области крестца, наружных половых органов, конечностях, иногда до степени анасарки;

б) массивной протеинурии селективного типа (более 2,5 г/сут);

в) гипопротеинемии (менее 55 г/л) с гипоальбуминемией (менее 25 г/л) и гипогаммаглобулинемией;

г) гиперхолестеринемии (более 5,72 ммоль/л) и  гиперлипидемии (более 7 ммоль/л).

 

Под изолированным мочевым синдромом понимают наличие в мочевом осадке эритроцитурии (иногда гематурии), протеинурии (не превышающей 1,5 г/сут), цилиндрурии и в некоторых случаях — лейкоцитурии.

 

При сочетанном наличии с гломерулонефритом массивных отеков, гипертензии и гематурии устанавливают диагноз острого гломерулонефрита с нефротическим синдромом, гематурией и гипертензией.

 

Диагноз заболевания в типичных случаях не представляет трудности.

Однако дифференциальный диагноз следует проводить с токсическим поражением почек, пиелонефритом, наследственным нефритом, дизметаболическими нефропатиями, тубулоинтерстициальным нефритом, геморрагическим васкулитом, туберкулезом почек.

Течение острого гломерулонефрита может осложниться развитием острой почечной и сердечной недостаточностью. Последняя возникает редко, характеризуется резким увеличением печени, нарастанием периферических отеков и развитием отека легких.

При адекватной и рациональной терапии острого гломерулонефрита полное выздоровление наступает у 85—90% детей.

 

Клиническая картина хронического гломерулонефрита имеет некоторые особенности. Согласно классификации выделяют нефротическую, гематурическую и смешанную формы хронического гломерулонефрита. Клинические формы заболевания обычно формируются на втором году после перенесенного острого гломерулонефрита. В про­цессе развития и прогрессирования заболевания может отмечаться переход одной клинической формы хронического гломерулонефрита в другую.

Нефротическая форма хронического гломерулонефрита по клинико-лабораторным признакам представляет эквивалент нефротического синдрома при остром гломерулонефрите. Эта форма заболевания характеризуется наличием различной степени выраженности отеков, массив­ной протеинурией (более 2,5 г/сут), гипопротеинемией (менее 55 г/л), диспротеинемией с гипоальбуминемией (менее 40%) и гиперальфа-2-глобулинемией (более 13%), гиперхолестеринемией и гиперлипемией (более 7 г/л). Течение нефротической формы хронического гломерулонефрита редко сопровождается артериальной гипертензией, обычно в период лечения максимальными дозами кортикостероидов. Изредка в моче обнаруживается эритроцитурия, но выраженной гематурии практически не наблюдается.

Нефротическая форма хронического гломерулонефрита длительное время протекает без формирования почечной недостаточности, однако волнообразное течение с частыми рецидивами является прогностически менее благоприятным. С каждым новым обострением все четче проявляются симптомы недостаточности почек, с нарушением их функций, нарастает экстраренальная симптоматика, свидетельствующая о тяже­лом поражении различных органов и систем.

 

Гематурическая форма хронического гломерулонефрита по клиническим проявлениям является своеобразным аналогом изолированного мочевого синдрома острого гломерулонефрита. Эта форма заболевания проявляется в основном постоянной, очень упорной и выраженной эритроцитурией, вплоть до степени гематурии (при этом моча приобретает кровянистый цвет). Кроме эритроцитурии, при гематурической форме заболевания может определяться протеинурия (чаще в пределах 0,5— 1 г/сут). Отеков обычно не наблюдается, возможна пастозность тканей в области лица. Гипертензия обычно отсутствует. Фильтрационная функция почек часто длительное время не нарушается. Эта форма заболевания довольно часто трудно поддается лечению.

 

Одним из относительно доброкачественных вариантов гематурической формы хронического гломерулонефрита является IgA-нефропатия (болезнь Берже), проявляющаяся рецидивирующей макрогематурией, нередко тупыми болями в пояснице, миалгиями и стойким повышением уровня IgA в сыворотке крови (у 60% больных).

Смешанная форма хронического гломерулонефрита характеризуется наиболее тяжелым, прогредиентным течением с выраженными ренальными и экстраренальными проявлениями и которой свойственна высокая частота развития хронической почечной недостаточности.

 

 

При смешанной форме заболевания одновременно наблюдается нефротический синдром, артериальная гипертензия и гематурия. Отеки обычно значительные, протеинурия неселективного типа с наличием в моче низко- и высокомолекулярных белков, что указывает на выраженное повреждение не только клубочков, но и проксимальных канальцев. Артериальное давление практически всегда вначале транзиторно, а по мере прогрессирования стойко повышено на 30—40 мм рт. ст. (3,9—5,3 кПа) и выше возрастной нормы. Длительная артериальная гипертензия приводит к гипертрофии левого желудочка сердца и может сопровождаться острой недостаточностью кровообращения или спазмом сосудов головного мозга. Клубочковая фильтрация снижается. Рано проявляются признаки нарушения функции канальцев и относительно быстро нарастает почечная недостаточность.

При наличии точных сведений о перенесенном остром гломерулонефрите или характерных проявлениях хронического гломерулонефрита диагноз ставится без особых затруднений. Трудно диагностировать заболевание, протекающее нетипично и скрыто в течение нескольких месяцев. При этом возникает необходимость дифференцировать его с хроническим пиелонефритом, с идиопатическим нефротическим синдромом, наследственным нефритом, поликистозом почек и др.

 

Наиболее частые осложнения, которые встречаются у больных хроническим гломерулонефритом, — пневмония с поражением плевры, отит, рожистое воспаление кожи, острая недостаточность почек, тромбоэмболическая болезнь, почечная эклампсия, абдоминальный синдром, пиелонефрит.

 

Своевременная диагностика и лечение обеспечивают надежную длительную ремиссию при хроническом гломерулонефрите и высокий процент полного выздоровления.

 

ЛЕЧЕНИЕ. В активной фазе проводится в стационаре и складывается из организации режима, диеты, назначения этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии.

Больным в периоде разгара острого или обострения хронического гломерулонефрита назначается постельный режим. Его рекомендуется соблюдать до ликвидации эктраренальных проявлений болезни — нормализации артериального давления и исчезновения отеков, улучшения анализов мочи и крови. Соблюдение постельного режима уменьшает спазм сосудов, способствует снижению артериального давления, увеличению клубочковой фильтрации и уменьшению явлений сердечной недостаточности. Средняя продолжительность постельного режима составляет 10—14 дней. Соблюдать слишком строгий и продолжительный постельный режим нет необходимости, он тягостен для больного, нефизиологичен.

Основной принцип диетотерапии — щажение пораженного органа и обеспечение восстановления нарушенных функций. В первые дни острого или обострения хронического гломерулонефрита при значительных отеках, выраженной гипертензии, олигоанурии рекомендуется разгрузочная сахарно-фруктовая диета.

Объем жидкости в разгрузочный день определяется индивидуально с учетом отечности тканей, гипертензии и наличия других симптомов. Детям раннего возраста проводить разгрузочную диету практически не возможно, поэтому в первые дни заболевания им показана пища, бедная животными белками и содержащая мало соли (молоко, молочные смеси, кефир, каши, овощное пюре, компоты, соки). После разгрузочной диеты назначается стол без соли и мяса. В пищевой рацион входят картофель, овсяные и рисовые каши, капуста, тыква, молоко. Этот стол содержит: белка 40—50 г (на 1 кг массы — 1 — 1,5 г), жира 85—70 г (на 1 кг массы — 2,5—2,8 г), углеводов 300—400 г (на 1 кг массы — 13—15 г), калорий 2000—2400. Со второй недели по мере исчезновения отеков, нормализации артериального давления, улучшения функций почек диета расширяется. Разрешается отварное мясо, рыба, сначала через день, затем ежедневно, добавляют соль, увеличивая на 1 г в неделю, в дальнейшем — до 4—5 г/сут (в виде подсаливания готовых блюд).

Широко рекомендуется использовать овощные и фруктовые салаты. Более быстрое расширение диеты производится при гематурической форме гломерулонефрита и более осторожное — при нефротических и смешанных его формах. Спустя 1 , 5 — 2 месяца от начала заболевания назначается стол с досаливанием пищи при приготовлении, а состав его и калорийность должны практически соответствовать возрастным нормам здорового ребенка. Менее жесткие ограничения в диете допустимы при хронических формах гломерулонефрита, проявляющихся в основном умеренным мочевым синдромом. При отсутствии отеков, гипертензии и олигоурии ограничения соли и жидкости не допускают.

При всех клинических формах гломерулонефрита из диеты исключают копчености, крепкие мясные и рыбные бульоны, острые пряности, консервы в течение года с постепенной отменой этих ограничений по мере достижения стойкой клинико-лабораторной ремиссии.

Необходимое количество жидкости в активную стадию гломерулонефрита ориентировочно рассчитывают так. Учитывают величину диуреза за прошедшие сутки и добавляют 300—500 мл или 200—250 мл на 1 кв. м поверхности тела (восполнение экстраренальных потерь).

Важно, особенно в начальный период и в период развернутой клиники заболевания, назначение витаминов группы В, Р, С, а также витаминов А и Е, обладающих антиоксидантным эффектом.

Антибактериальная терапия показана прежде всего больным с острым постстрептококковым гломерулонефритом, а также больным с активными очагами хронической инфекции (хронический тонзиллит, гайморит и др.) и при лечении максимальными дозами иммунодепрессантов. Однако, учитывая сложность определения этиологической сущности заболевания, антибиотики назначают на 2—3 недели (с их сменой каждые 7—10 дней) всем больным гломерулонефритом. Длительность назначе­ния антибиотиков строго индивидуальна. Рекомендуется использовать препараты группы пенициллина (ампициллин, оксациллин, ампиокс, карбенициллин и др.), эритромицин, цефазолин (кефзол) в возрастных дозах (при нарушении функции почек — 1/2—1/3 суточной дозы). Противопоказано назначение антибиотиков, обладающих нефротоксичнос-тью (гентамицин, каиамицин, тетрациклин, стрептомицин и др.).

В качестве средств базисной терапии используют антигистаминные препараты, которые подавляют активность многих медиаторов воспаления. Указанные препараты назначают с учетом состояния ребенка. При превалировании в клинике вялости, сонливости целесообразно использовать супрастин, тавегил, фенкарол, а при возбудимости — димедрол, пипольфен. Курс лечения — 4—6 недель, дозы препаратов возрастные. Диуретические средства — салуретики и осмодиуретики — показаны при вариантах течения гломерулонефрита с отечным синдромом, олигурией и гипертензией. Из салуретиков назначают дихлотиазид (гипотиазид), лазикс (фуросемид), которые уменьшают реабсорбцию натрия и хлора в канальцах почек. Гипотиазид назначают в суточной дозе: по 25 мг в раннем возрасте, по 25—50 мг в дошкольном и по 50—100 мг в школьном возрате внутрь в два приема. Лазикс применяют в суточной дозе — 3 — 5 мг на 1 кг массы тела, назначают во внутрь 2 раза в сутки или внутримышечно (внутривенно) в виде 1 %-го раствора один раз в сутки. Можно прибегать к назначению этакриновой кислоты (урегита) в суточной дозе 2,5—5 мг/кг. Препарат дают утром после еды один раз в день ежедневно или через день. Применяют его, когда необходим быстрый эффект, и внутривенно на 10%-м растворе глюкозы или изотони­ческом растворе натрия хлорида.

Салурическим действием обладает клопамид (бринальдикс), его назначают внутрь утром в суточной дозе 10—20 мг. Целесообразно назначать препараты, обладающие калийсберегающим эффектом: триамтерен, уменьшающий проницаемость клеточных мембран дистальных канальцев для ионов натрия и усиливающий их выделение с мочой без увеличения выделения ионов калия (диуретическое действие после приема внутрь отмечается через 15—20 мин, суточная доза — 0,25—0,5 г, дают в 1—2 приема после еды); триампур, обладающий таким же действием, суточная доза — 1/2 таблетки 2 раза в день после еды; альдактон (верошпирон) — доза 10 мг на 1 кг в день, но не более 200—300 мг в сутки. Указанные выше салуретики обладают и умеренным гипотензивным дей­ствием, поэтому их рекомендуют назначать в сочетании с гипотензивными средствами. Из осмотических диуретиков применяют 20%-й раствор маннитола (из расчета: 1 г вещества на 1 кг массы тела).

Курс лечения диуретическими препаратами определяют индивидуально.

Диуретическим эффектом обладают эуфиллин и трентал, так как они улучшают микроциркуляцию и почечную гемодинамику. Эти препараты потенциируют эффект при совместном применении с диуретиками. Практический опыт указывает на необходимость первоначального введения эуфиллина или трентала, а через 30—40 мин — диуретиков. Такая схема применения препаратов оказывает значительный диуретический эффект.

В качестве гипотензивных средств при высокой гипертензии у больных гломерулонефритом используют препараты раувольфии (резерпин, раунатин и др.). Они нормализуют почечную гемодинамику и улучшают кровоток, снижают тонус почечных сосудов, оказывают седативное и ваготропное действие. Эффект наступает через 2—6 дней от начала применения. Резерпин назначают по 0,1—0,4 мг/сут после еды в 2—3 приема или внутримышечно по 0,1—0,2 мл 0,1% или 0,25%-го раствора, раунатин — внутрь по 1/3—1/2 таблетки 2—3 раза в день после еды. Более выраженное гипотензивное действие оказывают комбинированные препараты: к а п т о п р и л , адельфан (внутрь по 1 / 2 таблетки 2 раза в сутки); адельфан-эзидрекс-К (внутрь по 1/2 таблетки 2 раза в сутки); трирезид (внутрь по 1/2 таблетки 2 раза в сутки).

Для достижения гипотензивного эффекта часто применяют дибазол внутривенно, внутримышечно или внутрь (0,2—0,5 мл 1 % -го раствора 1 раз в сутки или в таблетках по 0,002 г 2 раза в сутки), а также клофелин, допегит, изобарин и др. На систему ренин—ангиотензин оказывают действие нифедипин и каптокрил (внутрь, сублингвально в таблетках по 25 мг), которые ингибируют фермент, превращающий ангиотензин 1 в ангиотензин II.

Учитывая частое поражение сердечно-сосудистой системы при гломерулонефрите, больным нередко назначают коргликон, строфантин, дигоксин, рибоксин.

 

Исходя из представленной выше схемы патогенеза гломерулонефрита, к средствам патогенетической терапии могут быть отнесены:

а) иммунодепрессанты — препараты, угнетающие синтез антител, предупреждаю­щие образование и отложение иммунных комплексов;

б) иммуномодуляторы — препараты, нормализующие функциональную активность иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов и макрофагов.

Но несмотря на кажущуюся очевидность необходимости применения указанных препаратов в комплексном лечении гломерулонефрита у детей, однозначного мнения по этому вопросу в нефрологической литературе нет. Большинство педиатров и нефрологов мира придерживаются мнения о целесообразности использования указанных средств патогенетической терапии. Однако некоторые педиатры-нефрологи считают, что применение иммунодепрессантов не дает преимуществ эффективности лечения, а осложнения и побочные реакции возникают чаще у детей, проходивших курс лечения глюкокортикоидами, цитостатиками и антикоагулянтами.

К группе иммунодепрессантов относят глюкокортикоидные и цитостатические препараты.

Глюкокортикостероидные препараты наиболее эффективны при нефротической форме острого и хронического гломерулонефрита, редко в изолированном виде оказываются эффективными при смешанных формах заболевания. Механизм действия глюкокортикостероидов сложен и многообразен. Они оказывают: иммунодепрессивное действие — тормозят дифференцировку иммунокомпетентных клеток, подавляют синтез антител, снижают число Т-лимфоцитов и образование иммунных комплексов; противовоспалительный эффект — осуществляют стабилизацию цитомембран, оказывают антигистаминное действие, подавляют синтез коллагена и мукополисахаридов, уменьшают клеточную пролиферацию и нормализуют капиллярную проницаемость; стимулирующее влияние на эритро-, лейко- и тромбопоэз. Кроме того, они обладают способнос­тью регуляции белкового, углеводного и липидного обменов, глюконеогеназа и усиливают клубочковую фильтрацию. Наиболее широко используются преднизолон и урбазон (метилпреднизолон, метипред). Реже назначают триамцинолон (полькартолон, кенакорт) и дексаметазон. При необходимости перехода с одного препарата на другой используются следующие эквиваленты: 5 мг преднизолона равно 4—5 мг урбазона, рав­но 4 мг триамцинолона, равно 0,75 мг дексамезатона.

Предпочтение отдается методу ежедневного назначения максимальной дозы кортикостероидов в среднем в течение 6—8 недель с последующим переходом на длительную поддерживающую (цикловую) терапию. Полная суточная доза преднизолона составляет 1 , 5 — 3 мг на 1 кг массы. Чем меньше возраст ребенка, тем выше доза препарата на 1 кг массы тела, но, как правило, не выше 45—60 мг. По мере стихания активности заболевания, улучшения клинических и лабораторных показателей су­точная доза постепенно уменьшается, и через 1,5 — 2 месяца примерно на половине первоначальной дозы ребенок переводится в стационаре на прерывистое (цикловое) лечение, которое продолжается в амбулаторных условиях в течение 6—12 месяцев. Снижение половинной дозы препарата проводят каждые 6 — 8 недель, уменьшая ее на 2,5 мг, а дозу 5 мг/сут оставляют без снижения до окончания курса лечения. Методика прерывистого лечения сводится к постепенному увеличению перерыва от 1 до 4 дней (3 дня больной получает преднизолон, 4 дня — перерыв). В случаях возникновения интеркуррентного заболевания препарат следует давать ежедневно, несколько повысив дозу.

Весьма важным является вопрос о времени назначения (или приема) глюкокортикоидов. Традиционно считалось, что глюкокортикоиды следует назначать в утренние часы, поскольку это соответствует суточному ритму синтеза этих гормонов в организме. Однако проведенные в последние годы исследования убедительно показали, что максимальный иммунодепрессивный эффект глюкокортикоиды оказывают при их назначении в вечернее время. Поэтому больным, получающим максимальные дозы глюкокортикоидов, препараты назначают по традиционной схеме (в утренние часы и в первой половине дня), что действительно позволяет уменьшить угнетающий эффект больших доз глюкокортикоидов на надпочечники. Больным, получающим поддерживающую терапию, глюкокортикоиды следует назначать в вечерние часы (оптимальное время приема — между 22—23-мя часами). Такая схема позволяет получить наибольший иммунодепрессивный эффект и уменьшить дозы препаратов.

Наиболее частые побочные явления гормональной терапии: прибавка массы, кожнотрофические расстройства, септичесие процессы, остеопороз костей, катаракта, стероидный диабет, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, психические нарушения и др.

Иммунный характер воспаления при гломерулонефрите является основанием к назначению цитостатических иммунодепрессантов: хлорбутина (лейкерана), циклофосфамида (циклофосфана), азатиоприна (имурана). Эти препараты вызывают депрессию клеточного и гуморального иммунного ответа, оказывают антипролиферативное действие, подавляют метаболизм нуклеиновых кислот, обладают противовоспалительным эффектом. Обычно назначается один из указанных препаратов. Рекомендуются следующие суточные дозы: хлорбутин и лейкеран 0,2—0,3 мг на 1 кг массы в сутки, циклофосфамид и азатиоприн — 2—3 мг на 1 кг. Иммунодепрессанты назначаются в стационаре. Показаниями к назначению являются: отсутствие эффекта гормональной терапии при нефротической форме гломерулонефрита в течение первых 3 — 4 недель (гормонорезистентные варианты); обострения и рецидивы нефротической формы гломерулонефрита (гормонозависимые варианты), возникающие при снижении суточной дозы гормона или при его полной отмене; смешанная форма гломерулонефрита с нефротическим синдромом и умеренной гипертензией. Сочетание кортикостероидов с иммуносупрессантами усиливает иммунодепрессивный эффект и предотвращает угнетение кроветворения. В полной дозе иммуносупрессоры назначаются в стационаре на 6—8 недель, затем их дают в поддерживающей дозе (1/2 макси­мальной терапевтической) до окончания лечения.

Длительность лечения определяется индивидуально, в зависимости от динамики заболевания, переносимости препарата и возникновения побочных явлений. Иногда, в первые 3—4 дня лечения, назначают иммуносупрессоры в более высоких дозах с последующим переходом на общепринятые дозы. К побочным эффектам иммуносупрессоров относят подавления кроветворения (анемия, нейтропения, лимфопения, тромбопения, панцитопения); снижение бактерицидной активности сыворотки крови, титра комплемента, лизоцима, интерферона лейкоцитарного, бета-2-микроглобулина в крови; возможность обострения очаговой инфекции и возникновения септических осложнений и др. В этой связи лечение иммуносупрессантами требует строгого клинико-лабораторного контроля. Необходимо исследовать кровь 1 раз в 3 — 7 дней. При снижении лейкоцитов крови до 3000 необходимо уменьшать дозу цитостатика и повысить дозу преднизолона на 10—15 мг, назначить лейкостимулирующие средства. При снижении лейкоцитов крови до 2000 препарат отменяют, преднизолонотерапию продолжают до нормализации анализов крови, после чего терапию цистостатиками возобновляют. При стойкой и значительной панцитопении цитостатики отменяются.

Нестероидные противовоспалительные препараты — вольтарен (диклофенак), ортофен, индометацин, бруфен (ибупрофен) и др. подавляют активность ренина и синтез простагландинов в почках, снижают содержание кининогена в плазме, стабилизируют мембраны лизосом, уменьшают миграцию нейтрофилов в почку, ослабляют реализацию гистамина, подавляют агрегацию тромбоцитов и иммунную реакцию антиген—антитело, усиливают периферическое действие антидиуретического гормона, снижают протеинурию. Показаны при хронических гломерулонефритах, без гипертензии и почечной недостаточности; малоэффективны при гематурических формах. Противопоказаны при смешанной форме хронического гломерулонефрита со стойкой гипертензией, выраженном нефротическом синдроме. Доза индометацина — 2—3 мг на 1 кг массы в сутки. Лечение начинают с 1 / 3 дозы, увеличивая ее каждые 3 — 4 дня до терапевтической. Доза бруфена — до 800 мг/сут в 3—4 приема. Препарат принимают после еды, запивая молоком. Курс лечения — 3 — 6 месяцев и более.

Как известно, основным механизмом действия нестероидных противовоспалительных препаратов является ингибиция активности фермента циклооксигеназы, и тем самым — блокирование синтеза простагландинов, которые образуются в тканях из фосфолипидов (арахидоновой кислоты) клеточной мембраны. Этот эффект нестероидных противовоспалительных препаратов имеет не только положительное значение, но и оказывает неблагоприятное влияние на функцию почек и вызывает некоторые побочные явления (диспепсия, анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, иногда — желудочно-кишечное кровотечение, головная боль, крапивница).

Под влиянием нестероидных противовоспалительных препаратов уменьшается почечный кровоток, снижается гломерулярная фильтрация и усиливается реабсорбция натрия, что приводит к задержке воды и соли с возникновением гиперкалиемии.

Антикоагулянтная и антиагрегантная терапия включает применение прямого антикоагулянта гепарина. Он влияет непосредственно на различные факторы свертывания крови, блокирует биосинтез тромбина, уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, активирует фибринолиз, препятствует образованию тромбов, улучшает микроциркуляцию, обладает натрийуретическим, диуретическим, гипотензивным и иммуносупрессивным действием. Показаниями к назначению гепарина являются: наличие отечного синдрома, выраженной гиперлипедимии, ДВС-синдрома, признаков гиперкоагуляции, а также снижение функции почек, обусловленное внутрисосудистым свертыванием крови. Гепарин применяется чаще подкожно. Его вводят медленно, обычно — в четыре приема. Суточные дозы составляют от 100 до 300 ЕД на 1 кг массы. Действие его при подкожном введении начинается через 40-60 мин, продолжается 8-12 ч. При гломерулонефрите с массивным отечным синдромом и при наличии почечной недостаточности гепарин целесообразно вводить внутривенно. Внутримышечные введения гепарина из-за быстрой его инактивации нежелательны. Курс лечения гепарином — 4—6 недель и более. Отмена препарата производится постепенно путем уменьшения разовой дозы. Лечение гепарином производится под контролем коагулограммы и времени свертывания крови по Ли-Уайту 1 раз в 3 дня. Эффективной считается доза гепарина, если время свертываемости крови увеличивается в 1,5—2 раза спустя 4—5 с после подкожного введения, рекальцификация плазмы замедляется, тромбиновое время удлиняется, а толерантность к гепарину понижается. В по­следние годы у детей с гломерулонефритом применяется нетравматиче­ский аэрозольный метод введения гепарина. Суточная доза гепарина при аэрозольном введении составляет 500 ЕД на 1 кг массы. Ингаляции проводятся 2 раза (через 12 ч) в сутки 4 дня подряд с 3-дневным перерывом. При этом разовая доза (1/2 суточной) разводится в дистиллированной воде в соотношении 1:4. Для уменьшения общего объема вводимого в ингаляции раствора целесообразно использовать коммерческий гепа­рин с активностью 10 000 ЕД в 1 мл. Длительность процедуры – 10-15 мин. Для ингаляций используется ультразвуковой ингалятор, распыляющий растворы в монодисперстныи аэрозоль, диаметр частиц которого не превышает 10 мкм. Техника процедуры не отличается от принятой в физиотерапии. При невозможности двухкратного введения ингаляции гепарина проводят однократно. В этом случае суточную дозу препарата разводят в дистиллированной воде в соотношении 1:2. Терапию при однократном введении проводят 5 дней подряд с 2-дневным перерывом. Курс аэрозольного лечения гепарином — 1,5—2 месяца. При передозировке гепарина возможны носовое и желудочно-кишечное кровотечения, усиление гематурии. В таких сучаях рекомендуется использовать его антогонист — протамина сульфат в виде 1%-го раствора внутривенно капельно или медленно струйно под контролем свертываемости крови. Следует помнить, что 1 мг протамина сульфата (0,1 мл 1%-го раствора) нейтрализует 100 ЕД гепарина, если он введен через 15 мин после введения гепарина. Дозу протамина сульфата рассчитывают на количество гепарина, введенного в последние 4 ч.

Антикоагулянты непрямого действия (фенилин, неодикумарин и др.) используются в детской нефрологии редко.

Антиагреганты повышают эффективность гепарина, препятствуют тромбоцитарному тромбообразованию путем изменения свойств тромбоцитов, улучшают микроциркуляцию в почках. Используются курантил в дозе 10—15 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 3—6 месяцев в сочетании с гепарином, цитостатиком и преднизолоном (четырехкомпонентная терапия)

Иммунные нарушения, в частности, снижение функциональной активности Т-лимфоцитов-супрессоров, показателей неспецифическогоиммунитета, отмечаемые у больных гломерулонефритом, послужилиоснованием для использования иммуномодулирующих препаратов. Доих назначения необходимо выяснить наличие иммунодефицита до возникновения гломерулонефрита, т.е. до назначения иммунодепрессантов, поскольку иммунодефицит всегда возникает в процессе леченияглюкокортикостероидами и цитостатиками.

В период разгара у больных с нефротической и смешанной формами гломерулонефрита довольно часто отмечается снижение интерферонообразования и фагоцитоза лейкоцитов. В таких случаях показано введение человеческого интерферона интраназально или в виде ингаляций 2 раза в день в течение 2—3 недель.

Наличие у больных гломерулонефритом снижения функции Т-лимфоцитов-супрессоров, изменения соотношения между Т- и В-лимфоцитами является основанием к применению левамизола, который обладает уникальной способностью корригировать функции иммунокомпетентных клеток.

Одними из первых в детской нефрологии на нашей кафедре для лечения гломерулонефрита был применен левамизол и разработана схема его назначения. Левамизол назначают в суточной дозе 2—2,5 мг на 1 кг (но не более 150 мг) 3 дня в неделю с последующим 4-дневным перерывом, обычно 8—12 циклов), под контролем иммунограммы. Препарат способствует нормализации показателей иммунной системы организма, более быстрому угасанию симптомов, уменьшает протеинурию, удлиняет ремиссию и позволяет уменьшить дозу иммунодепрессантов.

При лечении цитостатиками рекомендуется применение лизоцима (2—4 мг на 1 кг в сутки) путем ингаляций в течение 2 недель или прерывисто по 3 дня в неделю. В качестве иммуномодуляторов можно приме­нять также препараты тимуса — тималин (внутримышечно по 10—20 мг ежедневно в течение 3 недель) и тактивин (0,01%-й раствор подкожно 1 раз в сутки по 0,1—0,3 мл).

Структурно-функциональные нарушения клеточных мембран почечной ткани, возникающие обычно при гломерулонефрите, устраняются мембранно-стабилизируюшей и антиоксидантной терапией. Назначают димефосфон в дозе 30—50 мг на 1 кг в сутки, курс лечения — 2—3 неде­ли; карнитина хлорид, липоевую кислоту, унитол, окись магния, эссенциале, витамины В6, А, Е, аевит и др.

Очень трудным является лечение больных с острым гломерулонефритом с изолированным мочевым синдромом и гематурической формой хронического гломерулонефрита. В комплексном лечении больных используют нестероидные противовоспалительные средства, хинолиновые препараты, стабилизаторы мембран, антикоагулянты и дезагреганты.

 

Таким образом, в комплексном лечении можно выделить базисную терапию (режим, диета, витамины, антибиотики, антигистаминные и другие препараты), которую назначают при всех формах гломерулонефрита, и патогенетическую, строго индивидуализированную терапию: при гематурических формах — гепарин, курантил, противоспалительные препараты (аспирин, индометацин, бруфен, вольтарен), хинолиновые средства (делагил, плаквенил); при нефротических — глюкокортикостероиды, гепарин, курантил (дипиридамол), цитостатики, нестероидные препараты, а при выявлении атопических реакций — интал или задитен; при смешанных — четырехкомпонентная терапия: глюкокортикоид, иммуносупрессант (в период отсутствия отеков и гипертензии), гепарин и курантил (при наличии симптомов гиперкоагуляции и нарушения микроциркуляции).

Возможность хронизации гломерулонефрита требует этапного лечения больных, преемственности и непрерывности наблюдения. В активной фазе болезни ребенок получает комплексную терапию в стационаре, затем дети в неактивном периоде заболевания находятся на реабилитации в условиях поликлиники.

 

ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ. Независимо от варианта течения гломерулонефрита все дети подлежат диспансерному наблюдению нефрологом и участковым педиатром поликлиники не менее 5 лет от начала полной клинико-лабораторной ремиссии. Диспансеризация предусматривает активное наблюдение и лечение, своевременное выявление обострения и профилактику рецидивов заболевания, осуществление реабилитационных мероприятий.

После выписки ребенка продолжается его медикаментозное лечение, назначенное в стационаре. При лечении цитостатиками и кортикостероидами дети находятся на домашнем режиме. В течение года запрещаются занятия физкультурой в общей группе, не рекомендуются ортостатические нагрузки, купания в открытых водоемах. Выявление обострения в амбулаторных условиях достигается регулярными осмотрами ребенка (ежемесячно на первом году и ежеквартально в течение последующего диспансерного наблюдения) с обязательным измерением артериального давления и исследованием мочи и крови. В случаях выявления рецидива необходима своевременная коррекция режима, питания, медикаментозной терапии, учебной и физической нагрузки, санация очагов хронической инфекции. При проведении прерывистого курса лечения иммуносупрессантами и глюкокортикостероидами возможны побочные явления, которые также требуют коррекции. Поскольку причиной обострения часто являются интеркуррентные заболевания, важна правильная тактика врача в этот период — ребенку назначается постельный режим, антибиотики на 8—10 дней, антигистаминные препараты, симптоматические средства и др. Детям, которые находятся на цикловом лечении преднизолоном и цистатиком, дозы препаратов увеличива­ют и дают непрерывно в течение 7—10 дней с последующим переходом на исходную дозу циклового лечения.

Ребенку рекомендуется 1 раз в году даже при полной клинико-лабораторной ремиссии проводить комплексное обследование в стационаре с целью контроля за состоянием функций почек (определяют креатинин и мочевину крови, протеинограмму, холестерин, клиренс эндогенного креатинина, показатели тубулярных функций и реносцинтиграфии).

 

БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

 

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит имеет значительные особенности патогенеза, течения и лечения и поэтому требует отдельного рассмотрения.

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) у детей встречается в 9,5% случаев при терминальной почечной недостаточности. У взрослых БПГН наблюдается в среднем в 2—8% всех случаев гломерулонефрита. За последние годы участились случаи быстропрогрессирую-щего течения с двумя возрастными пиками повышения заболеваемости: у детей в возрасте 9—15 лет и у взрослых в возрасте 30—40 лет.

Пожалуй, ни одна из форм гломерулонефрита не имеет такого количества синонимов: быстропрогрессирующий, подострый (злокачественный), экстракапиллярный пролиферативный, острый олигоанурический, гломерулонефрит с «полулуниями» и др. В зарубежной литературе общепринят термин БПГН, который тождественен понятию подострого (зло­качественного) гломерулонефрита (ПЗГН), принятого в нашей стране в соответствии с классификацией первичного гломерулонефрита у детей.

 

ЭТИОЛОГИЯ. Развитие БПГН отмечено после острых респираторных вирусных заболеваний, стрептококковой инфекции (ангины, скарлатины, пиодермии), переохлаждения, повторной вакцинации, ветряной оспы, а также как проявление системного заболевания — геморрагического васкулита, узелкового периартериита, системной красной волчанки, бактериального эндокардита, хронического рецидивирующе­го панкреатита, сахарного диабета, злокачественных новообразований, лимфомы, гранулематоза, синдрома Гудпасчера. В ряде случаев описана трансформация острого постстрептококкового и мезангипролифератив-ного IgA-гломерулонефрита в быстропрогрессирующий. Это указывает на широкий этиологический спектр данной формы заболевания.

В экспериментальных условиях БИГН получен у животных после введения элюированного гамма-глобулина, интерферона, эпинефрина, иммунизации гомо- и гетерологичным антигеном базальной мембраны клубочка с адъювантом Фрейнда.

Таким образом, БПГН может быть результатом взаимодействия с организмом различных этиологических факторов, что приводит к большому разнообразию клинических, биохимических и морфологических проявлений заболевания. Существует мнение, что БПГН является общим финалом течения нескольких патогенетически различимых вари­антов болезни.

Морфологическая картина изменений почек у детей, больных БПГН, довольно хорошо изучена.

При световой микроскопии отмечается диффузная инфильтрация паренхимы лимфоцитами, плазматическими клетками и полиморфно-ядерными лейкоцитами, а также фиброз, фиброзная экссудация, разрывы капиллярной стенки и боуменовой капсулы, умеренная пролиферация эндотелиальных и мезангальных клеток с образованием «полулуний».

При электронно-микроскопическом исследовании биоптатов почек больных БПГН обнаруживаются отчетливые субэпителиальные депозиты, которые имеют форму «горбов» или «шипов» (hamps) и располагаются в различных участках гломерул и капиллярных петлях.

 

 

По мнению большинства нефрологов, морфологическая картина имеет не только диагностическое значение, но и существенно влияет на прогноз заболевания. Так, поражение до 80% клубочков почки практически свидетельствует о неблагоприятном исходе заболевания, а наличие «полулуний» в 20—40% клубочков указывает на возможный благоприятный исход при правильном своевременном лечении.

Однако до сих пор патогенетические механизмы БПГН, приводящие к указанным выше морфологическим изменениям почек, остаются нераскрытыми.

 

ПАТОГЕНЕЗ. Первоначально в патогенезе большое значение придавали внутрисосудистой коагуляции, так как в области «полулуний» наблюдали отложение фибриногена или фибрина. Фибрин или другие продукты системы гемокоагуляции просачиваются из капилляров, заполняя разрывы в базальной мембране и создавая первоначальный патологический процесс.

Вместе с тем, большинство исследователей склонны считать, что в основе БПГН лежат иммунопатологические механизмы, так как растворимые иммунные комплексы антиген—антитело способны активировать фактор Хагемана и тем самым могут инициировать процесс гемокоагуляции. Наличие у больных БПГН электронно-плотных депозитов иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулины, пропердин и другие фракции комплемента, позволяет предполагать иммунокомплексную природу заболевания. Чаще в составе иммунных комплексов выявляют IgG, реже — igM и IgA. Иммуноглобулины других классов (Е и D) были обнаружены только у больных БПГН на фоне системной красной волчанки. Полагают, что иммунокомплексный тип БПГН есть результат фиксации в гломерулах комплексов экзогенных антигенов и их антител. Однако иммунокомплексные повреждения при БПГН могут развивать­ся при отсутствии иммунных депозитов при повторном введении анти-, генов и поддержании их избытка в организме.

У части больных БПГН может быть обусловлен антителами к базальной мембране гломерул (ГБМ) и связан с анти-ГБМ-антителами. По данным Б. Альбини и соавторов (1982), анти-ГБМ-антитела в сыворотке крови и в почечных элютах определяются у 30—40% больных БПГН, а с помощью электронной и иммунофлюоресцентной микроскопии обнаруживается яркое линейное свечение IgG на базальной мембране клубочков. Анти-ГБМ-антитела, как правило, выявляются в почечной ткани в течение многих месяцев.

На основании выявления различных типов антител различают следующие варианты течения БПГН:

1) анти-ГБМ-антитела:

— легочное кровотечение — синдром Гудпасчера;

— без поражения легких;

2) отложения иммунных комплексов:

— анти-ДНК-антитела

— системная красная волчанка;

— антистрептококковые антитела

— постстрептококковый гломерулонефрит;

—другие криоглобулины, IgA-нефропатия, капилляротоксический гломерулонефрит;

3) антинейтрофильные цитоплазматические антитела:

— легочный васкулит — гранулематоз Вегенера;

— Churg-Strauss syndrome;

— системный артериит;

— идиопатический гломерулонефрит;

4) другие иммунные гломерулонефриты.

 

Таким образом, обнаружение при БПГН линейного, гранулярного или диффузного свечения депозитов дает повод рассматривать болезнь как причастную в равной мере к иммунокомплексному и к антительному механизмам патогенеза. Но этим не исчерпывается многообразие патогенетических механизмов заболевания. Считают, что иммунные депозиты в клубочках имеют менее важное значение в повреждении почек при БПГН, чем другие факторы, поскольку отсутствие депозитов не коррелирует с другими клиническими и патоморфологическими данными. Полагают, что «полулуния» — результат разрушения базальных мембран капилляров гломерул. Такие ГБМ могут способствовать просачиванию фибриногена и эритроцитов в капсулу Боумена и ускорять образование «полулуний». Следовательно, эти авторы отрицают существенную роль иммунологических повреждений в патогенезе БПГН.

Некоторые исследователи считают, что в образование «полулуний» включаются пролиферирующие висцеральные клетки. При изучении гломерул больных БПГН в культуре тканей было установлено, что «полулуния» — результат не пролиферации клеток, а скопления макрофагов. Последующие экспериментальные работы подтвердили появление макрофагов в капсуле Боумена, где они, фагоцитируя фибрин, превращаются в эпителиоидные и гигантские клетки, участвуя в образовании «полулуний». Это представляет значительный интерес из-за сходства указанной реакции с хроническим грануломатозным воспалением.

Итак, до настоящего времени в отношении патогенеза БПГН мнения расходятся. Можно согласиться с авторами, которые предполагают не только клинико-морфологическую гетерогенность заболевания, но и его различный патогенез.

Чрезвычайно важным и актуальным представляется вопрос, является ли БПГН длительно подготовленным заболеванием или это результат гиперергической молниеносной реакции организма на взаимодействие с этиологическим агентом.

Закономерен также вопрос о принципиальных различиях иммунопатогенеза быстро- и медленнопрогрессирующих форм гломерулонефрита. Принципиальное различие заключается, по-видимому, в характере внутренней реактивной детерминации иммунного ответа организма. У детей, больных БПГН, имеется либо дефект генетического контроля иммунного ответа (на это указывает гиперергический характер заболевания), либо нарушение первичного (макрофагального) иммунологического распознавания (имеется неиммунный тип заболевания).

Это предположение объясняет относительную редкость болезни, ее возрастную закономерность, которая во многом может предопределяться функциональной активностью генома, и некоторые клинико-морфологические и иммунопатологические особенности. В качестве подтверждения этого предложения можно привести результаты HLA-типирования. У 60% больных БПГН обнаруживаются HLA-антигены DR2 (в контроле — 28,7%) и частота редкой аллели BfF значительно выше (0,466), чем в контроле.

 

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Клиническая картина заболевания достаточно полно описана в последние годы. Клиника БПГН у детей имеет определенные особенности. Это наиболее тяжелая форма иммунопатологического поражения почек. Заболевание отличается бурным началом, прогрессирующим злокачественным течением, трудно поддается лечению и часто имеет неблагоприятный прогноз.

Для клинической картины БПГН у детей наиболее характерны отеки, гипертензия (у 80—85%), анемия, гипергамма-глобулинемия, выраженная гематурия и протеинурия. В большинстве случаев уже спустя 3— 4 дня от начала болезни общее состояние больного становится тяжелым, отмечаются резко выраженная вялость, адинамия, часто — головная боль, рвота, лихорадка (38—39° С), быстро прогрессирующая бледность кожи и слизистых оболочек, боль в пояснице, олигоанурия. Артериальное давление превышает возрастные показатели на 5,3—8 кПа (40—60 мм рт. ст.) и более, отличается устойчивостью и отсутствием тенденции к нормализации, несмотря на прием гипотензивных средств. Довольно быстро определяются симптомы гипертрофии левого желудочка и нарушение функций сердца, выявляются изменения глазного дна (кровоизлияния в сетчатку, отек диска зрительного нерва и др.). Отеки развиваются рано, нарастают быстро, распространяясь равномерно по всему телу. Нередко появляется жидкость в серозных полостях. Печень и селезенка увеличиваются в связи с отеком паренхимы.

У детей в возрасте 3,5—14 лет с БПГН в 72% случаев заболевание протекает с острым нефритическим синдромом и прогрессирующей почечной недостаточностью. У остальных 28% детей течение заболевания характеризовалось нефротическим синдромом или, очень редко, неспецифическими симптомами.

У больных БПГН в первые дни заболевания относительная плотность мочи высокая. Вскоре возникает гипо- или изостенурия. Раннее появление этого симптома говорит о нарушении концентрационной способности почек, злокачественном течении процесса и гибели большого числа функционирующих нефронов. Протеинурия неселективная, потери белка с мочой могут составлять 3 г/сут и более. Всегда в мочевом осадке имеется гематурия, лейкоцитурия (30—50 экз. в поле зрения) и цилиндрурия (гиалиновые, эпителиальные и зернистые цилиндры 3— 8 экз. в поле зрения). У таких больных рано развивается анемия, отмечается нередко нейтрофильный лейкоцитоз, ускоренная СОЭ. Обраща­ет на себя внимание высокое содержание в крови мочевины и креатинина, холестерина, гипопротеинемия и диспротеинемия за счет резкого снижения альбуминов и повышения альфа-2-, бета- и особенно гамма-глобулинов. Значительно снижается клубочковая фильтрация. Появляется множество экстраренальных симптомов, указывающих на вовлечение в процесс различных органов и систем.

 

ЛЕЧЕНИЕ. Вопрос патогенетического лечения БПГН у детей является чрезвычайно сложным. Применение средних доз стероидов или иммуносупрессивных средств дает малоутешительные и неубедительные результаты, а спонтанные ремиссии наблюдаются крайне редко. Применение же больших доз глюкокортикоидов при лечении БПГН у взрослых более успешно. Используют внутривенное введение метилпреднизолона 1 г/сут в течение 7 дней с последующим переходом на пероральное применение преднизолона 80 мг/сут в течение 7 дней и 60 мг/сут в течение 14 дней. По данным авторов, подобное лечение БПГН приносит успех, если начать рано и проводить больным с нормальным артериаль­ным давлением и минимальным интерстициальным фиброзом.

Значительно лучшие результаты лечения получены при комбинированном применении азатиоприна с преднизолоном в течение длительного времени. Преимущества комбинации стероидов и цитостатиков убедительно показаны при сравнительном изучении. Благоприятное влияние иммуносупрессивной терапии определялось улучшением морфологической характеристики БПГН в виде уменьшения количества «полулуний» и некоторого увеличения числа гиалинизированных гломерул.

На основании этих данных A.M. Robson с соавторами в 1978 году была экспериментально обоснована и клинически апробирована так называемая «ударная» (pulse) терапия сверхбольшими дозами внутривенно вводимого метилпреднизолона (по 30 мг/кг в сутки в течение 5—6 дней) с последующим переходом на продолжительное лечение преднизолоном, азатиоприном или цикрофосфамидом. Некоторые авторы рекомендуют применять на фоне лечения преднизолоном большие дозы гепарина в течение 50 дней и последующее назначение комбинации антикоагулянтов и антиагрегантов (дипиридамол, варфарин, сульфинциразон) в дозах, необходимых для снижения протромбированного индекса на 20% от исходного. Эффект от применения гепарина наблюдается только при экстракапиллярной пролиферации с фибриноидными депозитами и отсутствует при склерозировании клубочков. Считают, что лечение антикоагулянтами требуется только больным с наличием «полулуний» более чем в 50% гломерул, но без продолжительной олигоанурии. Однако, по наблюдениям некоторых нефрологов, у больных довольно часто отмечаются геморрагические осложнения. Поэтому представляются интересными результаты лечения БПГН преднизолоном в комбинации с малыми, так называемыми «фиброзными» дозами гепарина по 8000 ЕД/сут, которые способны задерживать прогрессирование почечной недостаточности без побочных явлений. Вместе с тем, по некоторым данным, добавление гепарина к иммунодепрессивной терапии несущественно сказывается на результатах лечения.

Для лечения БПГН предлагается также комбинированная иммуносупрессивно-антикоагулянтная («четвертная») терапия: преднизолон, цитостатики, гепарин, дипиридамол, иногда заменяемый варфарином. Авторы отмечали стабилизацию функции почек у больных БПГН или даже улучшение при лечении указанными препаратами.

В нефрологической литературе имеется сообщение о принципиально новом подходе к лечению БПГН с помощью иммуномодулирующего препарата левамизола, но только дальнейшие клинические наблюдения помогут оценить его терапевтическую эффективность.

Накапливается опыт успешного лечения БПГН методом плазмафереза. Обмен плазмы способствует быстрому клиническому улучшению состояния больных и выведению иммунных комплексов.

Активно обсуждается лечение БПГН с помощью пересадки почек, дискутируются показания для трансплантации. Большинство нефрологов считают, что трансплантация почек при БПГН может быть успешной и выполняться с наименьшим риском только в период, когда циркулирующие иммунные комплексы и антитела к ГБМ не определяются.

Таким образом, БПГН у детей представляет довольно четко очерченную форму гломерулонефрита, в основе которой лежат различные патогенетические механизмы и клинико-морфологические варианты заболевания. Но дальнейшей разработки требуют критерии ранней диагностики и оптимальных схем лечения этого заболевания.

 

IgA-ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

 

IgA-гломерулонефрит, известный в настоящее время больше как IgA-нефропатия или болезнь Берже, это идиопатический мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит, характеризующийся депозитами, состоящими преимущественно из IgA в мезангиальной области клубочков, а клинически — гематурическим синдромом с приступами макрогематурии, чаще в сочетании с умеренной протеинурией.

В 1967 г. J. Berger et al . первыми у больных с рецидивирующей гематурией в биоптатах почек описали отложение в мезангии клубочков иммуноглобулинов А и G. Уже на следующий год J. Berger и N. Hinglais (1968) опубликовали более подробные данные о заболевании, характеризовавшемся преимущественным отложением IgA и фибриногена в мезангии и клинически проявлявшееся доброкачественной рецидивирующей  гематурией.

Наряду с термином «IgA-нефропатия», это заболевание в литературе обозначается такими синонимами как болезнь Берже, идиопатическая возвратная макрогематурия, очаговый пролиферативный гломерулонефрит, доброкачественная рецидивирующая гематурия, идиопатический IgA-нефрит.

 

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. IgA-нефропатия – это довольно распространенная патология, которая в Европе, Азии и Австралии составляет 20-40% всех случаев первичного повреждения гломерул. Наиболее часто заболевание встречается в Японии, вследствие, вероятно, широкого использования скринирующих программ для выявления патологии почек среди школьников. Реже IgA-нефропатия встречается в США и Канаде, и очень редко в Центральной Африке.

Наиболее полные данные об эпидемиологии lgA-нефропатии почти за 20-летний период наблюдения в штате Кентукки (США) приведены недавно. Согласно этим данным, если распространенность IgA-неф-ропатии в 1974—1979 гг. составляла 5,4 случая на 1 млн населения, то в 1990—1994 гг. она возросла до 12,4 случаев на 1 млн населения.

В детском возрасте IgA-нефропатия является одной из наиболее распространенных форм первичных гломерулопатий и самой частой причиной гематурии. В частности, эта патология, по данным литературы, наблюдается у 12% детей, подвергнутых нефробиопсии и в 14-26% является причиной всех случаев рецидивирующей гематурии. По некоторым результатам исследований, болезнь Берже обнаруживается у 44,4% детей с гематурической формой ГН.

IgA-нефропатия может возникать в любом возрасте, но наиболее часто у детей болезнь Берже диагностируется в возрасте от 3 до 16 лет. Мальчики болеют в 2—3 раза чаще, чем девочки. Соотношение мальчиков к девочкам при этой патологии составляет от 1,1:1 до 2,7:1 и выше.

На протяжении ряда лет течение IgA-нефропатии рассматривалось как доброкачественное, и лишь длительный катамнез позволил сделать вывод о том, что она является нередкой причиной хронической почечной недостаточности (ХПН) как у взрослых, так и у детей. Имеющиеся в литературе данные указывают, что IgA-нефропатия в 7—30% случаев является причиной терминальной стадии ХПН. Распространенность развития терминальной стадии ХПН вследствие lgA-нефропатии составляет 5,5 случаев на 1 млн населения (8,4 среди мужчин и 2,7 среди женщин соответственно). Только в США в 1991 году на лечение больных IgA-нефропатией с помощью гемодиализа и трансплантации почек было затрачено более 8 млрд долларов.

 

ЭТИОЛОГИЯ. До сегодняшнего дня вопросы, связанные с этиологией IgA-нефропатии, являются предметом дискуссий. IgA-нефропатия может быть самостоятельным заболеванием или синдромом. Следовательно, по происхождению выделяют первичную (идиопатическую) IgA-нефропатию и вторичную. Вторичная IgA-нефропатия рассматривается как синдром при различных заболеваниях: геморрагическом васкулите, си­стемной красной волчанке, анкилозирующем спондилите, герпетиформ-ном дерматите, псориазе, целиакии, ВИЧ-инфекции и др.

Некоторыми авторами поднимается вопрос о неправомерности раздельной идентификации 1§А-ГН и капилляротоксического нефрита, возникающего при геморрагическом васкулите, учитывая общность клинико-иммуноморфологических характеристик этих заболеваний.

Этиологию заболевания связывают с вирусной или бактериальной инфекцией верхних дыхательных путей, а также с HBV-инфекцией. Этиологическими факторами могут являться вирус гриппа, вирус Эпштейна—Барра, HBV, стрептококки группы А, стафилококки. Установлена связь IgA-нефропатии с вирусом парагриппа, поскольку у больных с данной патологией обнаружен антиген вируса парагриппа в почечных биопта-тах и антитела к нему в крови. Недавно опубликованы данные о выявлении антигена цитомегаловируса в мезангиальных клетках почек больных IgA-нефропатией.

Давно было замечено, что у больных IgA-нефропатией чаще обычного из зева выделяется Haemophilus parainfluenzae (HPI), но только недавно в составе гломерулярных депозитов были идентифицированы антигены наружной мембраны HPI, а в сыворотке крови выявлены повышенные уровни антител против указанных антигенов. Это открывает новые перспективы исследования причин возникновения IgA-нефропатии.

В составе циркулирующих IgA-содержащих иммунных комплексов были обнаружены овальбумин, бычий сывороточный альбумин, фибронектин и другие антигены.

 

ПАТОГЕНЕЗ. В настоящее время патогенез IgA-нефропатии нельзя считать окончательно установленным, но благодаря многочисленным работам, посвященным IgA-нефропатии у детей и взрослых, имеется новая информация, касающаяся патогенеза заболевания.

Прежде всего, следует обратить внимание, что у больных IgA-гломерулонефритом выявляется повышенная иммунная реакция на антигенную стимуляцию, которая имеет генетическую детерминированность, обусловливающую склонность к возникновению заболевания. При болезни Берже выявлена повышенная частота встречаемости антигенов HLA В35 и DR4. Ассоциация антигенов гистосовместимости DR4 и Bw35 обнаружена у 15% больных с IgA-нефропатией и лишь в 3,3% случаев в контрольной группе. Кроме того, в результате ДНК-типирования у больных с данной патологией была выявлена частая ассоциация с генами HLA DQW4, DQW8,  DQW9.

В настоящее время в патогенезе IgA-нефропатии выделяют несколько концепций развития данной патологии. В соответствии с одной из них болезнь Берже рассматривают как иммунокомплексное заболевание. В настоящее время этот механизм является наиболее признанным. Правомерность данной гипотезы подтверждается гранулярным типом отложений IgA-содержащих иммунных комплексов, выявлением ЦИК, содержащих IgA. В качестве пускового механизма рассматриваются реакции на различные экзогенные (пищевые, вирусные, бактериальные) и эндогенные (почечные структуры или IgA, которые приобрели антигенные свойства) антигены. Мезангиальные депозиты могут возникать за счет отложений сформированных ранее циркулирующих ИК или после реакции IgA-антител с антигенами, которые ранее были «имплантированы» в мезангиум. Локальное повреждение вызывается, вероятно, активированным через альтернативный путь и связанным СЗ, а также различными медиаторами, образованными мезангиальными клетками.

Следует отметить, что многочисленными исследованиями в настоящее время при IgA-нефропатии выяснены определенные характеристики IgA, циркулирующего в крови и находящегося в почках. В почечных депозитах обнаружен изотип IgAl и полимерная форма IgA, тогда как субкласс IgA2 и секреторный компонент не были выявлены. Обращает внимание, что в IgA, выделенном из почек, повышено отношение лямбда/каппа легких цепей по сравнению с сывороточными IgA и он имеет более отрицательный заряд, т.е. обладает более анионными свойствами и повышенной способностью к отложению в гломерулах.

В сыворотке крови больных IgA-нефропатией увеличена концентрация IgA, преимущественно изотипа IgAl с превалированием легких цепей лямбда класса и катионных свойств, обусловленных потерей сиаловых кислот. При этом уровень секреторного IgA был в пределах нормы. Содержание и соотношение IgAl и IgA2 в слюне не повышено и не изменено. Известно, что в норме 80% сывороточного IgA представлено его мономерной фракцией. При болезни Берже одни авторы обнаружили увеличение полимерной фракции циркулирующего IgA, однако другие исследователи такой закономерности не выявили. Однако гематурия сопровождала только случаи заболевания с повышением полимерной фракции IgA. Таким образом, можно полагать, что полимерные и анионные макромолекулы IgA, обладающие более отрицательным зарядом, имеют боль­шую способность к депонированию в гломерулах. Более того, при иссле­довании зарядно-селективной функции гломерулярного барьера у детей и взрослых с болезнью Берже установлено значительное уменьшение или исчезновение анионных участков на lamina rara externa гломерулярной базальной мембраны.

Помимо увеличения концентрации IgA в крови и различных секретах, у больных IgA-нефропатией обнаруживается повышенное содержание IgA-содержащих иммунных комплексов. Эти комплексы могут быть полимерными ]gA, агрегатами IgA-IgG или истинными комплексами антиген-антитело. В составе ЦИК преобладает субкласс IgAl. Считают, что отложение IgAl в мезангии связано с нарушением процесса О-гликозилирования в шарнирной области в результате дефекта процессов посттрансляции. При этом установлено, что у больных наблюдается снижение активности ряда механизмов, которые обеспечивают элиминацию ИК. В частности, наблюдается снижение активности моноцитарно-макрофагальной системы и специфическая редукция клиренса полимерного и аггрегированного IgA. Это подтверждают результаты исследований, которые у больных IgA-нефропатией выявили уменьшение экспрессии СЗЬ-рецепторов (CR1) в гломерулах. Эти результаты могут свидетельствовать о том, что при данном заболевании нарушено удаление комплексов антиген—антитело, поскольку на ИК связан СЗЬ, то рецептор CR1 участвует в удалении ИК, способствуя их переносу эритроцитами в печень или фагоцитированию макрофагами.

Однако в настоящее время не доказано, что ЦИК обладают патогенным потенциалом или представляют собой комплексы антиген—антитело, но при этом показано, что они могут содержать другие классы иммуноглобулинов (G, М) или компоненты (фибронектин и др.). Так, у 18% больных в гломерулярных депозитах выявлены IgM и Clq, а в 2/3 случаев IgA-нефропатии в депозитах наряду с IgA обнаруживаются IgG, a IgG-содержащие иммунные комплексы выявляются в 64% случаев заболевания. На этом основании предполагают, что болезнь Берже является IgG-опосредованным заболеванием.

Согласно второй гипотезы, которая является как бы продолжением первой, иммунокомплексное повреждение почек при IgA-нефропатии возникает в связи с нарушением целостности слизистых оболочек и избыточной продукции IgA в ответ на пищевые и бактериальные антигены с последующим их отложением в почках. При болезни Берже в патогенезе заболевания основную роль играет антигенная стимуляция пищевым белком глютеном. При этом глиадиновая фракция данного белка, очевидно, связывается с монозилглюкопротеином кишечника и способствует выработке антител и формированию IgA-содержащих иммунных комплексов с последующей их фиксацией в почках, в кровеносных сосудах кожи и мышц. Однако известно, что отложившийся в клубочках IgA по своей природе не является только IgA слизистых оболочек.

В соответствии с аутоиммунной гипотезой развития IgA-нефропатии при данном заболевании образуются антитела против эндогенных анти генов, являющихся нормальными компонентами клубочка (например ламинин). Инфекционные агенты также способны индуцировать аутоиммунные реакции путем поликлональной активации В-клеток или обра­зования антител, перекрестно-реагирующих с нормальными антигенными детерминантами почек, вызывая клиническую IgA-нефропатию.

Одним из возможных механизмов возникновения болезни Берже может быть нарушение регуляции в системе синтеза IgA. Многочисленные исследования, продемонстрировавшие при данном заболевании значительное, возможно неконтролируемое, увеличение продукции IgA (за счет субкласса А1) в костном мозгу и слизистых оболочках, дают основание предполагать первичную «поломку» в этой системе. В частности, одним из регуляторов уровня сывороточного IgA являются Fc альфа-рецепторы, поверхностная и цитоплазматическая экспрессия которых на моноцитах и нейтрофилах у больных значительно снижена. При этом была выявлена отрицательная коррелятивная связь между экспрессией Fc альфа-рецепторов на клетках крови и уровнем сывороточного IgA. Кроме того, усиленная продукция IgA у больных имеет генетическую основу. Можно полагать, что IgA из-за своего количественного переизбытка и/или из-за изменения своих физико-химических свойств откладывается в клубочках, приводя к клинико-морфологическим изменениям, характерным для болезни Берже.

Анализ результатов многочисленных исследований позволяет предположить, что патогенезе IgA-гломерулонефрита важную роль играют цитокины, которые являются важным элементом иммунного ответа. При их исследовании у больных IgA-нефропатией оказалось, что у них увеличена продукция интерлейкина-2 (1L-2) и повышена экспрессия рецепторов к IL-2 и IL-4, а также повышен синтез гамма-интерферона. Но добавление IL-2 к культуре мононуклеаров больных IgA-нефропатией не повышает синтез субклассов IgA. Кроме того, у 40% больных в моче обнаруживается IL-6 и его экскреция повышена, но в сыворотке крови больных IL-6 не определяется. Известно, что IL-6 способен увеличивать мезангиальную пролиферацию и продукцию IgA В-лимфоцитами.

При IgA-нефропатии в моче обнаружены IL-l-(beta) и фактор некроза опухоли (TNF-alpha) (у 82,8% и 90% больных соответственно), и их концентрация более высокая, чем у здоровых людей. Концентрация IL-l-(beta) в моче коррелирует с тяжестью гломерулярных и тубулоин-терстициальных нарушений, а также степенью протеинурии. Уровень TNF-alpha в моче был более высоким у больных с мезангиальным склерозом и его концентрация имела отрицательную корреляционную связь с клиренсом эндогенного креатинина.

Лимфоциты периферической крови больных IgA-нефропатией при культивировании с Ф ГА обладают повышенной способностью к продукции таких цитокинов, как IL-10, IL-2 и гамма-интерферона, но не IL-6 и фактора некроза опухоли (TNF-alpha), тогда как при стимулировании ЛПС повышена продукция только IL-10 по сравнению с контролем. Повышенная способность к продукции цитокинов при стимуляции лимфоцитов подтверждает наличие повреждения в системе взаимоотношений моноциты-Т-клетки у больных. Увеличение продукции IL-10 может сказываться, в конечном счете, на повышении количества IgA-синтезирующих лимфоцитов в костном мозге. Возможно, что высокий уровень эндогенного IL-10 нарушает регуляцию эффекторных функций моноцитов (или, возможно, АПФ) и, следовательно, синтез IgA слизистыми оболочками. Это предположение основано на том, что добавление 1L-10 в культуру мононуклеаров периферической крови больных IgA-нефропатией значительно снижает синтез IgAl и lgA2 по сравнению с культурой клеток здоровых людей. В аналогичном опыте с добавлением трансформирующего фактора роста-бета (TGF-beta) наблюдается угнетение синтеза всех субклассов IgA как больных, так и здоровых. Однако когда в культуру клеток одновременно добавляют IL-10 и TGF-beta, то у больных и здоровых людей преобладал синтез IgM, но с более низким синтезом IgM, IgG, IgAl и IgA2 культурой мононуклеаров, выделенных от больных IgA-нефропатией.

На основании полученных результатов полагают, что в периферической крови у больных IgA-нефропатией содержатся более зрелые и дифференцированные В-лимфоциты. При этом отсутствует дисрегуляция синтеза IgA и IgAl, что, по мнению исследователей, не подтверждает гипотезу о первичной гиперпродукции IgA у больных IgA-нефропатией.

В моче больных IgA-нефропатией наблюдается высокий уровень моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1), содержание которого значимо коррелирует с активностью заболевания, т.е. с количеством мочевых цилиндров и протеинурией. При гистохимическом исследовании биоптатов почек оказалось, что МСР-1 выявляется в эндотелиальных клетках сосудов, эпителиальных клетках канальцев и мононуклеарных клетках интерстициальных инфильтратов. С другой стороны, наблюдается повышение в моче уровня IL-8, но только при остром течении заболевания, и его уровень коррелировал с гломерулярной эндокапиллярной пролиферацией и степенью гематурии. Распределялся IL-8, главным образом, в гломерулах. Это свидетельствует, что хемокины (МСР-1, IL-8), экспрессируемые в почках, вовлекаются в патогенез lgA-нефропатии в разные фазы развития заболевания.

К группе хемокинов, как известно, относится IL-8, который ответственен за обусловленную хемотаксисом миграцию и активацию нейтрофилов и других типов клеток (моноцитов, лимфоцитов и др.). Имеются данные, что моноциты периферической крови больных IgA-нефропатией при культивировании спонтанно или при стимуляции ЛПС секретируют IL-8 и TNF-alpha в значительно большем количестве, чем моноциты здоровых людей. Это может иметь важное патогенетическое значение при развитии заболевания.

Установлено, что мононуклеары периферической крови больных IgA-нефропатией при культивировании выделяют IL-1-бета и TNF-alpha в значительном количестве. Добавление супернатанта, содержащего IL-1–бета и TNF-alpha, в культуру мезангиальных клеток значительно увеличивает экспрессию молекул межклеточной адгезии-1   (ICAM-1/CD54).

ICAM-1 является сильно гликолизированным протеином с 5 имму-ноглобулиноподобньми доменами,  насчитывающим 510 аминокислотных остатков и локализованным в хромосоме 19. Имеет форму бумеранга размером 18,7 (2—3) нм с ориентацией доменов вдоль оси молекулы. ICAM-1 ассоциирован с цитоскелетом и с рецептором для IL-2. В функциональном плане ICAM-1 обеспечивает межклеточную адгезию и адгезию к матриксу, костимуляцию при миграции лейкоцитов, презентации антигена (для Т- и В-клеток) и пролиферации, реакции киллинга (цитолиза), опосредованного лимфоцитами, моноцитами/макрофагами, нейтрофилами, а также апоптоз самих лимфоцитов.

Подробные результаты исследования экспрессии ICAM-1 в биоптатах почек больных lgA-нефропатией представлены недавно. У больных без клеточных инфильтратов в интерстиции или с незначительным их содержанием экспрессия ICAM-1 выявлена только в эндотелии сосудов, что соответствует распределению этих молекул в нормальной почке. У больных с большей клеточной инфильтрацией интерстиция ICAM-1 выявлялась в эпителии проксимальных канальцев. Причем, чем значимей экспрессия ICAM-1, тем больше выражена клеточная инфильтрация. Образцы с наличием тубулярных ICAM-1 ассоциируются с количеством лейкоцитов (CD45), макрофагов (CD 14) и лимфоцитов (CD3) в интерстициальных клеточных инфильтратах.

Важными факторами развития и прогрессирования IgA-нефропатии в последнее время считают такие цитокины, как тромброцитарный фактор роста (PDGF), инсулино-подобный фактор роста-] (IGF-1) и трансформирующий фактор роста (TGF-beta). TGF-beta выявляется в био-птатах почек больных IgA-нефропатией только при наличии простой мезангиальной пролиферации и экспрессируется на полулуниях гломерул. В интерстиции TGF-beta выявляется на лейкоцитах инфильтратов, канальцах и мелких сосудах.

Следует также обратить внимание, что в последнее время появились высказывания о том, что в основе болезни Берже лежат патогенетические механизмы, однотипные с таковыми при гломерулонефрите, возникающем при болезни Шенлейна-Геноха; только в одном случае они приводят к системности клинических проявлений, а в другом — к изолированному поражению почек. При обоих заболеваниях поражение гломерул проявляется «мезангиопатией» с диффузным отложением в мезангиуме депозитов, содержащих преимущественно IgA, а также мезангиальной гиперцеллюлярностью и образованием полулуний. Кроме того, ассоциация IgA-нефропатии с другими заболеваниями позволяет рассматривать ее как синдром.

Весьма новым и перспективным направлением изучения механизмов развития IgA-нефропатии является исследование феномена апоптоза. Как известно, апоптоз — это форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматических мембран без выхода содержимого клетки в окружающую среду. Недавно с помощью цитофлюори-метрических методов у больных IgA-нефропатией с тяжелыми повреждениями гломерул выявили апоптотические клетки в гломерулах. При этом у больных с наличием апоптотических клеток наблюдается более высокий уровень экскреции белка с мочой и несколько сниженный клиренс эндогенного креатинина по сравнению с больными, у которых эти клетки отсутствовали. Однако уровнь креатинина и мочевины в сыворотке крови в сравниваемых группах не различается. Важно, что после лечения у больных с наличием апоптотических клеток уровень экскреции белка был значительно меньше, чем у больных без указанных клеток. На этом основании предполагают, что апоптоз может индуцировать уменьшение избыточной пролиферации мезангиальных клеток и/или ин­фильтрирующих клеток и восстанавливать структуру почечной ткани, уменьшая протеинурию и улучшая функцию почек.

 

МОРФОЛОГИЯ. Морфологические изменения при IgA-нефропатии могут быть классифицированы как мезангио-пролиферативные, мембранозно-пролиферативные, мембранозные, фокально-сегментарный гломерулосклероз, экстракапиллярные с полулуниями, также с тубулоинтерстициальными изменениями.

При оптической микроскопии IgA-нефропатия характеризуется преимущественно мезангио-пролиферативными изменениями в клубочках, но с обязательным обнаружением при иммунофлюоресцентном исследовании нефробиоптата отложений IgA в мезангии и по базальным мембранам клубочка, чаще в сочетании с СЗ компонентом комплемента. Наблюдается увеличение мезангия вследствие пролиферации мезанги-альных клеток и/или увеличения мезангиального матрикса.

Полагают, что активация и пролиферация мезангиальных клеток связана с экспрессией тяжелых цепей немышечного типа миозина (SMemb) и альфа-актина гладких мышц. Характерно очаговое и сегментарное утолщение мезангия. Зоны фибриноидного некроза или тромбоза капилляров обнаруживаются, но вне связи с выраженностью гематурии. Более поздние изменения характеризуются появлением спаек между петлями и петель с капсулой. Повторные биопсии выявляют эволюцию пролиферативных изменений в гиалиноз, наблюдается очаговый и диффузный склероз, интерстиция коры и мозгового вещества.

Необходимо отметить, что формированию полулуний и склерозу предшествует повреждение эпителиальных клеток гломерул. Было показано, что уменьшение экспрессии СЗЬ-рецепторов в гломерулах, которые являются индикатором повреждения гломерулярных эпителиальных клеток, возникают раньше, чем склеротические изменения. При этом у больных IgA-нефропатией с наибольшим уменьшением СЗЬ-ре-цепторов наблюдается значительная (нефротическая) протеинурия.

Следствием интенсивной пролиферации эпителиальных клеток гломерул является появление полулуний, которые особенно выражены при значительной гематурии и формировании почечной недостаточности. Причем большое количество полулуний значительно увеличивает риск прогрессирования почечной недостаточности.

Довольно часто у больных с IgA-нефропатией обнаруживаются дистрофические и атрофические изменения канальцевого эпителия. В просвете канальцев выявляются эритроциты, эритроцитарные цилиндры, встречается различной степени дистрофия эпителия.

В интерстиции обнаруживаются небольшой отек и лимфоидно-клеточные инфильтраты. В сосудах, даже при отсутствии гипертензии, ВОЗ однако реже, чем при гипертензии. При прогрессировании заболевания видны выраженная канальцевая атрофия и интерстициальный фиброз, а также пролиферация интимы артерий.

Встречаются также другие типы морфологических изменений в клубочках, а именно: незначительные изменения, мезангиокапиллярный ГН и различные типы ГН с фибропластической трансформацией.

 

 

С помощью электронной микроскопии трудно определить общие ультраструктурные черты, характерные для IgA-нефропатии, в связи с чередованием нормальных и патологических зон в клубочке. Наиболее характерны изменения в мезангиальной зоне. В мезангиуме наблюдается пролиферация мезангиальных клеток, увеличение их числа с обильной цитоплазмой, а также часто увеличивается мезангиальный матрикс.

Кроме того, при электронной микроскопии в мезангиуме и парамезангиальной области (в углу между капиллярными петлями и мезангиумом) выявляются электронно-плотные депозиты. Некоторые депозиты могут вдаваться внутрь в субэндотелиальную область базальной мембраны гломерул. Но при этом не выявляются субэпителиальные и интрамембранозные депозиты.

У 1/3 больных IgA-нефропатией выявляется патология базальных мембран гломерул, в частности наблюдается их фокальное истончение, расщепление и расслоение.

Использование иммунофлюоресценции позволило в биоптатах почек больных IgA-нефропатией выявить отложение IgA в мезангиуме всех гломерул. Отложения имеют вид гранул или валика. Примерно у 10% больных они обнаруживаются по ходу капиллярной стенки на периферии. Они гранулярно распределяются вокруг стенки капилляров пери­ферических сосудистых петель.

В составе мезангиальных депозитов встречаются как IgAl, так и IgA2. Тем не менее, большинство исследователей выявляли в почечной ткани отложения преимущественно IgAl. При этом отсутствует содержание секреторного компонента. Интенсивность отложения лямбда легких цепей часто превышает отложение каппа цепей.

Кроме IgA в составе мезангиальных депозитов можно обнаружить иммуноглобулины других классов IgG или IgM (иногда оба), которые выявляются у 3/4 больных IgA-нефропатией, но с меньшей интенсивностью.

Как правило, одновременно в депозитах IgA обнаруживается СЗ, а также довольно часто выявляются другие компоненты альтернативного пути активации системы комплемента, включая пропердин, фактор Η (бета-1 Η), мембраноатакующий комплекс (МАК) С5Ь-9. Примерно у трети больных IgA-нефропатией обнаруживается С4. Очень редко в биоптатах почек выявляется Clq, как правило в сочетании с отложениями IgG, что является характерным для IgA-нефропатии, обусловленной системной красной волчанкой.

 

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Ведущим синдромом при болезни Берже является гематурический, который характеризуется приступами макрогематурии, сменяющейся периодами микрогематурии, чаще сочетающейся с небольшой или умеренной протеинурией. Существуют разноречивые данные о факторах, провоцирующих развитие IgA-нефропатии, характере ее течения от начального периода до конечной стадии.

Первые проявления IgA-нефропатии начинаются по-разному. В настоящее время в дебюте различают 3 варианта клинических проявлений. Первый вариант характеризуется рецидивирующей макрогематурией, которая нередко провоцируется респираторными инфекционными заболеваниями, может сопровождаться лихорадкой и болями в суставах. Между предшествующей инфекцией и рецидивом макрогематурии обычно проходит 1—2 дня, в отличие от острого постстрептококкового гломерулонефрита, когда макроскопическая гематурия возникает спустя 10—14 дней. Между приступами макрогематурии интервалы могут варьироваться от нескольких недель до нескольких лет. В интервалах между эпизодами макрогематурии патологические изменения в анализах мочи могут или отсутствовать или быть представлены микрогематурией и/или протеинурией (менее 1 г/сут).

Второй вариант — это единственный эпизод макрогематурии с по­следующей персистенцией микрогематурии.

Третий вариант течения IgA-нефропатии проявляется асимптоматической микрогематурией в сочетании с протеинурией, редко дости­гающей нефротической (2,5 г/сут).

После начального периода, продолжающегося 3 — 4 недели, в дальнейшем lgA-нефропатия может проявляться субклинически в виде изолированного мочевого синдрома, иногда с развитием полной ремиссии, а также может иметь персистируюшее или прогрессирующее течение. При персистирующем течении IgA-нефропатии с различной частотой наблюдаются 2 первых варианта его клинических проявлений, редко — третий вариант; длительно, в течение многих лет, сохраняются нормальные ренальные функции. Обычно клубочковая фильтрация в пределах нормы, но у 25% детей может наблюдаться снижение показателей. Кроме того, показатели клубочковой фильтрации могут транзиторно снижаться во время эпизодов выраженной макрогематурии. Прогрессирующее течение IgA-нефропатии наблюдается сравнительно редко, исход ХПН возможен быстро (в течение 2 лет) и медленно (через 5 и более лет от начала болезни).

Поданным Е.Л. Панченко и соавт. (1997), при IgA-нефропатии макрогематурия в дебюте заболевания обнаруживалась у 65,9% больных и у 29,5% детей — микрогематурия. Наличие изолированной протеинурии в дебюте заболевания было отмечено лишь у 4,5% больных. Гематурический синдром у больных сочетался с протеинурией, которая была у 75% детей небольшой и умеренной, у 25% — выраженной. Абактериальная лейкоцитурия в дебюте заболевания была выявлена у 31,8% детей.

Иногда течение IgA-нефропатии может сопровождаться выраженной протеинурией и развитием нефротического синдрома, а также возникновением гипертензии.

Следует отметить, что при тщательном анализе анамнеза у 34,1% больных в начале заболевания наряду с мочевым синдромом отмечены экстраренальные проявления в виде абдоминалгий, люмбалгий, повышения температуры тела без катаральных проявлений, носовые кровотечения. Для IgA-нефропатии характерна боль в поясничной области, отмечаемая у 40—50% больных. Боль в пояснице возникает на фоне макрогематурии или при усилении микрогематурии или протеинурии. Нередко наблюдаются лихорадка и дизурия.

Необходимо отметить, что более чем у 50% детей авторам удалось установить провоцирующий фактор в виде ОРВИ, гриппа, обострения хронического тонзиллита, кишечной инфекции.

По данным многих авторов, у 40—50% больных IgA-нефропатией обнаруживается повышенный уровень IgA в сыворотке крови, в частности выявляется повышенная концентрация субкласса IgAl, который имеет превосходящее содержание лямбда легкие цепи. Показано, что уровень IgA в крови не всегда коррелирует со степенью гематурии или с выраженностью гистологических изменений. Обнаружено также увеличение концентрации IgA в слюнном и фарингиальном секретах, а также в секрете из носовых ходов. Уровень ЦИК IgA-нефропатии также повышен, причем повышен уровень IgA-содержащих иммунных комплексов.

 

ЛЕЧЕНИЕ. Отсутствие четких представлений об этиологии и патогенезе IgA-нефропатии определяет многообразие предлагаемых методов его лечения. Тем не менее, при выборе терапевтической программы следует учитывать ряд факторов, а именно: возраст больных (лучший эффект наблюдается у детей в отличие от взрослых); возможный этиологический фактор, устранение которого способствует ремиссии у ряда больных; наличие прогностически неблагоприятных клинических и морфологических признаков.

Долгое время считалось, что больным IgA-гломерулонефритом не требуется значительных ограничений в диете и физической активности. Однако в последнее время появились указания на эффективность аглютеновой диеты у больных IgA-нефропатией.

Пищевая сенсибилизация к белку злаковых культур — глютену вызывает не только местную иммунную реакцию на уровне лимфоузлов пейеровых бляшек кишечника, но и генерализованный иммунный ответ с последующим увеличением образования циркулирующих IgA-содержащих иммунных комплексов. В условиях постоянной глютеновой нагрузки значительно повышается уровень сывороточных IgA, превышающий их физиологический клиренс, что приводит к отложению циркулирую­щих IgA-содержащих иммунных комплексов в почках с развитием первичного IgA-гломерулонефрита.

 

Аглютеновая диета была разработана на основе диеты № 7, из рациона которой полностью исключались продукты, богатые глютеном: пшеничная и ржаная мука, крупы (манная, геркулесовая, пшенная), макаронные и кондитерские изделия. При приготовлении каш и выпечки использовалась только кукурузная, рисовая, гречневая крупа (мука). Для употребления были разрешены все овощи, фрукты, яйца, кефир, молоко. В питании детей широко использовались специально разработанные аглютеновые продукты: кексы, готовые завтраки (кукурузные, гречневые, рисовые палочки), различные сухие безглютеновые концентраты каш.

 

 

Пища готовится без соли, однако при наличии гипонатриемии и признаков сольтеряющего синдрома дозированно назначается поварен­ная соль под контролем артериального давления. У детей с небольшой гематурией, не имеющих признаков нарушения ренальных функций, рацион расширяется за счет включения продуктов, богатых животным белком (мясо, рыба, творог не более 100 r/сут).

 

 

Применение специального лечебного питания при IgA-гломеруло-нефрите у большинства больных сопровождается положительной динамикой иммунологических показателей, которая проявляется уменьшением или нормализацией уровня IgA в сыворотке крови и снижением титра антител к глютену до нормальных значений. Положительная динамика иммунологических показателей сочетается с уменьшением активности lgA-гломерулонефрита.

В последние годы в литературе активно обсуждается вопрос о целесообразности применения при IgA-нефропатии омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и рыбьего жира.

 

 

 

При отчетливой клинике инфекций верхних дыхательных путей используют антибактериальные и противовирусные препараты. Показано, ассоциированную с инфекцией гематурию. Недавно описан случай успешного лечения ганцикловиром больной с IgA-нефропатией, у которой причиной заболевания была цитомегаловирусная инфекция.

Что касается патогенетической терапии, то долгое время считалось, что назначение иммуносупрессивнои терапии не решает проблему прогноза IgA-нефропатии, лечение рекомендовалось, в основном, симптоматическое. Однако публикации последних лет свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к терапии больных с данной патологией. Существует новый взгляд на старую проблему лечения IgA-нефропатии.

В течение длительного времени применяемая терапия IgA-нефропатии была направлена на: 1) угнетение системного иммунного ответа; 2) повышение клиренса IgA-содержащих иммунных комплексов и 3) увеличение антиагрегантных и антикоагулянтных свойств крови.

Для подавления системного иммунного ответа при IgA-нефропатии используют кортикостероиды. Рекомендуется применять альтернирующий курс лечения преднизолоном: в течение 3 мес по 60 мг/кв. м поверхности тела в сутки, затем в течение 9 мес дозу препарата постепенно снижают до 30 мг/кв. м через день, затем между 12 и 24 мес дозу уменьшают до 15 мг/кв. м через день; на 3-м году — глюкокортикоидную терапию или прекращают, или у части пациентов продолжают еще 1—2 года в минимальных дозах. После окончания указанного лечения практически у всех больных исчезает гематурия, отмечается уменьшение протеинурии, нормализуются показатели клубочковой фильтрации.

При IgA-нефропатии показанием к назначению глюкокортикоидной терапии могут быть следующие особенности течения заболевания: протеинурия, превышающая 1 г/( 1 , 7 3 кв. м-сут); более чем минимально выраженный интерстициальный фиброз или атрофия канальцев, а также более чем минимально выраженный гломерулосклероз.

Во многих нефрологических центрах, назначая глкжокортикоиды для лечения IgA-нефропатии, используют пульс-терапию метилпреднизолоном (троекратно внутривенно по 0,5—1 г с последующим оральным применением преднизолона в течение нескольких месяцев). Указанное лечение часто приводит к клинико-лабораторному и морфологическому улучшению при хорошей лекарственной переносимости.

Ряд публикаций свидетельствуют об эффективности при болезни Берже комбинированной иммуносупрессивнои терапии, включающей преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, персантин и некоторые другие препараты.

Повышение эффективности иммуносупрессивнои терапии IgA-нефропатии достигается их комбинированным применением с антиаггрегантами и антикоагулянтами. В частности, одна из схем лечения IgA-гломерулонефрита включает назначение преднизона, азатиоприна, гепарин-варфарина и дипиридамола, а другая — преднизолон, циклофосфамид, дипиридамол и варфарин.

Что касается антиаггрегантов и антикоагулянтов, то показано, что их назначение (салицилаты, дипиридамол и др.) при IgA-нефропатии уменьшает гематурию, но указанные препараты практически не влияют на функцию почек. Показана достаточно высокая эффективность урокиназы при этом заболевании, но неизвестны отдаленные результаты.

Согласно патогенеза заболевания, важным элементом терапии является применение средств, направленных на увеличение клиренса IgA-содержащих иммунных комплексов. В частности, лечение фенитоином (дифедан) сопровождается снижением концентрации в сыворотке крови IgA, IgG и компонентов комплемента СЗ и С4, но при этом препарат не влияет на гистологические изменения в почках. Неизвестно также, фенитоин предупреждает прогрессирование IgA-нефропатии или только модифицирует IgA-содержащие иммунные комплексы, поскольку наблюдается некоторое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови после введения препарата. Комплемеит-опосредованная солюбилизация IgA-содержаших иммунных комплексов повышается при назначении да-назола, но длительная эффективность такого лечения неизвестна.

С этой же целью при быстропрогрессирующем течении IgA-нефро-патии, сопровождающейся экстракапиллярным ГН с полулуниями, рекомендуется использовать плазмаферез, с помощью которого также удаляются циркулирующие иммунные комплексы.

Улучшение течения IgA-нефропатии отмечено при лечении введением иммуноглобулинов, что также обусловлено повышением клиренса IgA-содержащих иммунных комплексов. Показано, что 3-месячный курс внутривенного введения иммуноглобулинов (2 г/кг ежемесячно) с по­следующим 6-месячным внутримышечным введением иммуноглобули­нов (16,5%-й раствор IgMlgG по 0,35 мл/кг каждые 15 дней) способен замедлить или остановить падение скорости клубочковой фильтрации, уменьшить протеинурию, гематурию и гистологический индекс активности (по биопсии почек) у пациентов с IgA-нефропатией.

Сходные результаты были получены при использовании внутривенного введения IgG в дозе 0,4 г/кг (три дня в месяц в течение 3 месяцев) с последующим внутримышечным введением в дозе по 2,5 г 2 раза в месяц в течение 3 месяцев.

Снижение протеинурии и увеличение скорости клубочковой фильтрации отмечено при использовании ингибиторов ангиотензин-превра-щающего фермента (АПФ) (каптоприла и др.) и антагонистов кальция у больных с IgA-нефропатией, как с артериальной гипертензией, так и без нее.

 

ПРОГНОЗ. При IgA-нефропатии прогноз также остается предметом дискуссий. Обычно течение болезни Берже — чаще хроническое рецидивирующее или персистирующее, и оно не является столь благоприятным, как считалось ранее.

При обследовании больных через 10—12 лет от начала заболевания снижение ренальных функций обнаружено у 65—70% детей. Развитие терминальной ХПН наблюдается у 7—8% детей с указанной патологией. Причем развитие терминальной ХПН при болезни Берже обнаруживается у 50% детей с нефротическим синдромом.

При IgA-нефропатии спонтанная клинико-лабораторная ремиссия наблюдается редко. У взрослых она составляет 4% и может наступить через 4 и более лет от начала заболевания, а через 7 лет спонтанная ремиссия была отмечена у 12% больных. Считается, что у детей спонтанные ремиссии могут наблюдаться чаще.

Маркерами благоприятного течения IgA-нефропатии могут служить ранний возраст к началу заболевания и наличие приступов макрогематурии, ассоциирующиеся с инфекцией.

У детей с болезнью Берже с неблагоприятным прогнозом ассоциируются следующие морфологические изменения: диффузная мезангиальная пролиферация, большой процент склерозированных клубочков, наличие полулуний или капсулярных спаек, умеренные или выраженные тубулоинтерстициальные изменения, субэпителиальные электронно-плотные депозиты и лизис гломерулярнои базальной мембраны, обнаруживающиеся при электронной микроскопии. Прогностически неблагоприятными морфологическими признаками являются гиалиноз гломерул, увеличение гломерулярного и тубулоинтерстициального экстрацеллюлярного матрикса, экспрессия тяжелых цепей немышечного типа миозина (SMemb) на мезангиальных клетках, а также высокий индекс склероза и мезангиальные отложения IgG, которые ассоциировались с развитием гипертензии.

Клиническими симптомами, свидетельствующими о плохом прогнозе IgA-нефропатии, являются артериальная гипертензия, протеинурия, превышающая 2 г/сут и достигающая уровня нефротического синдрома, нарушение функции почек уже в начале заболевания. Существует определенная взаимосвязь между течением болезни и ее морфологической картиной. Плохими прогностическими признаками является наличие пролиферативных и склеротических изменений в гломерулах, экстракапиллярных полулуний, интерстициального фиброза и склероза со­судов, а также распространение депозитов IgA в стенки периферических капилляров.

 

ЛИТЕРАТУРА

Основная:

1. Майданник В. Г. Педиатрия: Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений III—IV уровней аккредитации. 3-е изд. — Х.: Фолио, 2006. — 1125 c.

2. Тяжка О.В. Педиатрия.2-е изд.  – Нова книга, 2010.  – 1152 с.

3. Ричард Э. Берман, Роберт М. Клигман, Хол Б. Дженсон Педиатрия по Нельсону. – Рид Элсивер, 2009. –  Т 1-5. – 4806

4. Шабалов Н.П. Детские болезни в 2 томах.– СПб.: СпецЛит, 2010. – 935 с.

5. Педиатрия: национальное руководство: в 2 т.-М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009, т.1-1024 с.-5, т.2- 1023 с.

Дополнительная:

1. Сигел Детская нефрология. –  Практика, 2006. –543 с

2. Лойманн Детская нефрология: Практическое руководство. – Литтерра, 2010. – 400 с

3. Игнатова М.С. Детская нефрология: Руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и доп. – МИА, 2011. – 696 с

4. Эрман Нефрология детского возраста. – СпецЛит, 2010. – 683 с.