ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
|
План: 1. Механизмы гемостаза 1.1. Свёртывающая система (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, коагуляционный гемостаз) 1.2. Противосвёртывающая система 1.3. Фибринолитическая система 2. Нарушения гемостаза 2.1.Гипокоагуляция · Тромбоцитопения · Тромбоцитопатия · Вазопатия · Коагулопатия 2.2. Гиперкоагуляция · Локальный тромбоз · Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови – этиология, патогенез |
1. Механизмы гемостаза
Кровь циркулирует в замкнутом пространстве под давлением. Процессы , которые поддерживают кровь в жидком состоянии и обеспечивают остановку кровотечения при повреждении стенки сосуда, объединяются в систему гемостаза. Система гемостаза состоит со свёртывающей (её активность предусматривает образование тромбов), противосвертывающей (предотвращает образование тромбов) и фибринолитической (способствует растворению тромбов). В физиологических условиях между этими системами существует динамическое равновесие, которое предотвращает кровоточивость и тромбообразование. Гемостаз обеспечивается взаимодействием трех компонентов – сосудистой стенки, клеток крови и плазмы. Каждый из этих элементов можно рассматривать как источник биологически активных веществ, к которым относятся: факторы свёртывания и фибринолиза, активаторы этих процессов; ингибиторы этих процессов; кофакторы этих процессов; активаторы и ингибиторы кофакторов, свёртывающая система. Количество веществ (факторов), которые задействованы в системе гемостаза, растет лавинообразно. Различают два механизма гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный (первичный – обеспечивает достаточный гемостаз главным образом в капиллярах) и коагуляционный (вторичный – обеспечивает надежное тромбообразование с образованием прочного тромба). Эти два механизма не следует считать двумя последовательными этапамы, потому что они работают сочетанно, преимущественно в одних и тех самых временных рамках.
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, включающий 2 главных участника – сосудистую стенку и тромбоциты, осуществляется путем местной вазоконстрикции (спазма сосудов), адгезии тромбоцитов и агрегации тромбоцитов. Местная вазоконстрикция после повреждения ткани обусловлена сокращением гладких мышц артериол под влиянием норадреналина, который выделяется в адренергических синапсах. Благодаря этому кровотечение в течение первых 30 секунд после повреждения сосуда незначительное. Роль вазоконстрикции сводится не только к ограничению начальной кровопотери. Благодаря ей происходит местная аккумуляция гемостатических веществ. Вазоконстрикция способствует выбрасыванию тканевого тромбопластина (фактор ІІІ), а норадреналин активирует фактор ХІІ (Хагемана).
Адгезия (прилипание) тромбоцитов наступает потому, что они вступают в контакт с деендотелизованной сосудистой стенкой, это происходит при активвации тромбоцитов, в частности в них образуетсяется тромбоксан А2.
Активированные тромбоциты сразу подходят к деендотелизованым участкам, связываются своими рецепторами с коллагеновыми волокнами базальной мембраны, распластываются и закрывают дефект.
Адгезия происходит очень быстро, в течение 3-10 с. В ней участвует особый белок плазмы – фактор Виллебранда. Агрегация тромбоцитов – следующий этап сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
Параллельно с прилипанием к коллагену и другим субэндотелиальным структурпм тромбоциты начинают склеиваться между собой. На распластаные тромбоциты быстро оседают другие. Так образуются агрегаты из 3-20 тромбоцитов. Количество их в области повреждения быстро растет. Через 1- 3 минуты тромбоциты полностью закрывают поврежденный участок. Первичный тромб способен остановить кровотечение в сосудах, где невысокое давление (капилляры, венулы). Оседание циркулирующих тромбоцитов на адгезированные тромбоциты вызывается биологически активными веществами, среди которых наибольшее значение имеют два – тромбоксан А2 и АДФ. Они вырабатываются активированными тромбоцитами. Тромбоксан А2 – метаболит арахидоновой кислоты. Агрегирующие агенты (коллаген, АДФ, тромбин) вызывают мобилизацию Са++ из плотных микротрубочек, расположенных непосредственно под мембраной. Увеличение концентрации ионов Са в цитоплазме приводит к стимуляции сократительного белка тромбастенина в тромбоцитах, а также к активации кальций-чувствительной фосфолипазы А2. Она расщепляетсяет фосфолипиды мембран и высвобождает жирные кислоты, в том числе и арахидоновую. Фермент циклооксигеназа, содержащейся в тромбоцитах и в стенке сосудов, превращает арахидоновую кислоту в эндопероксиды, а дальше они превращаются в тромбоксан А2. В неповрежденном сосуде те же пероксиды превращаются в простациклин, действие которого противоположно эффекту тромбоксана А2. АДФ также секретируется адгезированными тромбоцитами (содержится в плотных гранулах вместе с серотонином).
Коагуляционный гемостаз представляет собой каскад реакций, который осуществляются специфическими факторами (ферментами), причём каждый фактор активируется предыдущим и в свою очередь активирует следующий. Завершается процесс образованием фибрина. Международный комитет зарегистрировал 13 факторов свертывания крови, которые, согласно современным представлениям, скомпонованные в ферментно-липидные комплексы, в которых активируются факторы свертывания. Выделяют внутренний и внешний пути активации системы свертывания крови. Они способствуют активации фактора X (протромбокиназа, фактор Стюарт-Прауэра). Внутренний механизм начинается с активации фактора XII и обеспечивается двумя комплексами – 1 и 2. Комплекс 1: ХІІа+XI+ФЛ (фосфолипид) – ХІа, комплекс 2: ІХа+VIII+ФЛ+Са – Ха. Фактор Хагемана активируется благодаря контакту с коллагеновыми волокнами поврежденной сосудистой стенки и измененными клеточными мембранами, этому также способствует действие протеаз плазмы и адреналина.
Внешний механизм запуска процесса свертывания заключается в том, что в месте повреждения из тканей в кровь выбрасывается тканевый тромбопластин (фактор III). Комплекс 1а (VIIа+III+Са++) также активирует фактор X, как и при внутреннем запуске. Итак, начиная с активации фактора X, процесс свёртывания крови идет идентично, независимо от того, каким механизмом он был запущен – внутренним или внешним. Комплекс 3 (Ха+V+III+Са++) с протромбиназною активностью последовательно отщепляет от протромбина (фактор II) два фрагмента, в результате чего образуется ІІа – тромбинестераза. Она превращает фибриноген в фибрин. В этом процессе выделяют три этапа: протеолиз (отщепление пептидов А и В от цепей фибриногена и образование фибрин-мономеров; образование нестабильного фибрин-полимера за счет соединения мономеров между собой; образования стабильного фибрин-полимера с помощью фактора ХІІІа, который прошивает полимерные волокна фибрина в поперечном направлении и делает их нерастворимыми.
Типичной чертой реакций свертывания крови является то, что они происходят не в плазме, а на поверхностях. В жидкой фазе концентрация факторов очень мала, а на поверхностях они концентрируются, и это ускоряет процесс свертывания. Если свёртывание запускается внешними механизмами, то площадку для реакции представляет тканевый тромбопластин. В случае внутреннего запуска поверхность обеспечивают активные тромбоциты (в состоянии сокращения), а точнее фосфолипиды их мембран. Фосфолипиды фиксируют такие факторы коагуляции : II, VII, IX, X, VIII, V. Фиксация первых четырех факторов осуществляется с помощью ионов Са и γ-карбоксилглютаминовой кислоты. Карбоксилирование глутаминовой кислоты VII, X, IXи II факторов осуществляется под влиянием витамина К на уровне гепатоцита, где синтезиркются практически все факторы коагуляции.
Активация свертывания крови неизбежно активирует противосвертывающие механизмы. Самый мощный природный антикоагулянт – антитромбин III. Он образуется в печени, в сосуди стой стенке и блокирует только активированные факторы – ІІа, ХІІа, ХІа, ІХа, Ха. Антитромбин-ІІІ является кофактором гепарина, который сам по себе к антикоагулянтам не принадлежит. В комплексе с гепарином его активность возрастает в 100 раз. На долю антитромбина-ІІІ приходится 90 % спонтанной антикоагулянтной активности крови. Антикоагулянтом есть также фибрин, который адсорбирует и инактивирует тромбин (его называют антитромбином-I).
Фибринолитическая система включает реакции, направленные на расщепление нитей фибрина. Главный фермент, осуществляющий эту реакцию называется плазмином. Он синтезируется в печени, костном мозге и почках и выбрасывается в кровь в форме плазминогена. Существует очень много активаторов, которые превращают плазминоген в плазмин. Здесь также различают внутренний и внешний механизмы активации. Внутренний механизм осуществляется активированным фактором Хагемана и свободным калликреином. Внешний механизм осуществляется активированным фактором Хагемана, который выделяется эндотелием сосудов, преимущественно мелких вен. Выделение его стимулируют различные внешние воздействия – гипоксия, физическая нагрузка, эмоциональный стресс, адреналин. Отложения фибрина вне кровотока также элиминируются плазмином путем внешней активации. Активатор плазминогена содержат все узкие каналы нашего организма – слезный канал, желчевыводящие пути, семенной канатик, протоки молочных желез. Например, в почках синтезируется урокиназа, которая активирует плазминоген кровяных сгустков в почечных канальцах и растворяет эти сгустки.
2. Нарушения гемостаза
Классификация нарушений включает 3 показателя. По происхождению различают наследственные и приобретенные, по механизму развития – нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и коагуляционного гемостаза, по направленности изменений выделяют гипокоагуляцию и гиперкоагуляцию. Изменения гемостаза могут происходить в двух направлениях – в сторону снижения свертывающей свойства крови и в сторону ее повышения. В первом случае такое патологическое состояние называют гипокоагуляцией, во втором – гиперкоагуляцией.
Гипокоагуляция – снижение способности крови сворачиваться с появлением склонности к повторным кровотечениям и кровоизлияниям (спонтанным или после незначительных травм).
Гиперкоагуляция проявляется локальной тромбообразованием, или общим массивным свертываемостью крови в сосудах (ДВС-синдромом).
ГИПОКОАГУЛЯЦИЯ
Гипокоагуляция может быть следствием патологического состояния любого из компонентов первичного (сосудисто-тромбоцитарного) или вторичного (коагуляционного) гемостаза. Нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза могут быть следствием 3 групп причин: тромбоцитопении, тромбоцитопатии и вазопатии.
Тромбоцитопения
Тромбоциты образуются в костном мозге из мегакариоцитов. Мегакариоциты дифференцируются из стволовых клеток под влиянием тромбоцитопоетина. Для созревшего мегакариоцитов характерна типичная внутриклеточная редупликация ядра. Делению, причем многократном, подвергается только ядро, а клетка не делится. Поэтому созревший мегакариоцитов содержит, как правило, 8 ядер, но их может быть и 4, и 16. Каждое ядро как-то направляет развитие небольшого участка цитоплазмы. Она ограничивается мембраной, в ней появляются гранулы. В синусоидальных капиллярах костного мозга эти участки цитоплазмы отшнуровываются и поступают в кровоток в виде тромбоцитов. Каждое ядро в сутки образует 50 тромбоцитов. В конце концов ядра остаются без цитоплазмы и подвергаются фагоцитозу. Продолжительность жизни тромбоцитов в крови – 8 дней.
Тромбоцитопенией называется такое состояние, для которого характерно уменьшение содержания этих клеток в крови менее 150•109/л, хотя клинически гипокоагуляция в виде геморрагий (кровотечений) оказывается при количестве тромбоцитов ниже 70•109/л. Все тромбоцитопении делятся на врожденные и приобретенные. Врожденные тромбоцитопатии, как правило, сопровождаются патологией тромбоцитов, поэтому данный процесс будет рассматриваться ниже. Приобретенные тромбоцитопении могут вызываться 3 группами факторов: недостаточное образование тромбоцитов, усиленный распад и усиленное использование (при тромбозе и ДВС-синдроме).
Первую группу тромбоцитопений составляют такие, которые возникают при поражении костного мозга химическими веществами и медикаментами, способными подавлять кроветворение (сульфамиды), при лейкозах и метастазах опухолей в костный мозг, при радиоактивном облучении, тяжелых инфекциях, уремии, гипотиреозе, дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты.
Тромбоцитопении второй группы характеризуются быстрым разрушением тромбоцитов, которое может возникать при спленомегалии, механическом разрушении. Однако, большинство из них является следствием иммунного повреждения (так называемые гетеро- и аутоиммунные тромбоцитопении).
Гетероимунные тромбоцитопении чаще возникают у детей. Механизм разрушения тромбоцитов заключается в образовании антител к собственным тромбоцитов пациента, вследствие изменения антигенной строения оболочки тромбоцитов. Данное явление провоцируется изменением антигенной структуры тромбоцитов при оседании вирусов (краснухи, оспы, аденовирусов), гаптенов медикаментозного происхождения (хинидин, сульфаниламиды, рифампицин), вакцин. Клиническое течение благоприятное и при устранении причины наступает полное выздоровление.
Тяжелее протекает аутоиммунная тромбоцитопения, причиной которой считается отсутствие иммунной толерантности к антигенам собственных тромбоцитов. Провоцирующими моментами являются лекарства, вирусы, бактерии. Ярким примером такой патологии является аутоиммунная хроническая тромбоцитопеническая пурпура (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или болезнь Верльгофа). Этот наблюдательный врач описал ее клинику за 100 лет до открытия тромбоцитов. Для данного заболевания характерно, что на поверхности тромбоцитов количество Ig G увеличивается в 10 раз, а основным местом синтеза Ig G является селезенка. Учитывая эти данные понятны принципы лечения данной болезни, включающие спленэктомию, применение кортикостероидов в качестве веществ, подавляющих иммунный ответ, и иммунодепрессанты. Однако установлено на сегодняшний день, что полного выздоровления не бывает. Хроническая форма наблюдается преимущественно у молодых женщин. Разрушение тромбоцитов осуществляют антитромбоцитарными аутоантителами.
К иммунным тромбоцитопениям принадлежит также аллергическая тромбоцитопения, вызываемая лекарствами. Тромбоциты разрушаются: а) антителами к комплексу “медикамент – мембрана тромбоцита”, которые направлены непосредственно на мембрану тромбоцита; б) циркулирующими иммунными комплексами (“вирус – антитело” или “медикамент – антитело), которые не направлены непосредственно на мембрану тромбоцита, но фиксируются на ней имуноглобулиновым фрагментом и разрушают ее. Существует очень много лекарств, которые способны вызвать тромбоцитопению аллергического типа. К ним относятся: антибактериальные препараты (эритромицин, изониазид, тетрациклин, пенициллин, стрептомицин, сульфаниламиды), противосудорожные препараты (карбамазепин, триметадион), анальгетики и противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, индометацин, хинидин, парацетамол), мочегонные препараты (диакарб, фуросемид, тиазид), гипогликемические препараты (инсулин, хлорпропамид), психотропные препараты (аминазин, барбитураты, диазепам). Среди других тромбоцитопений иммунного генеза можно назвать тромбоцитопению новорожденных, когда антитромбоцитарные антитела матери переходят через плацентарный барьер к плоду, а также тромбоцитопении при хроническом лимфолейкозе, гипертиреозе, синдроме Эванса (сочетаются тромбоцитопения и аутоиммунная гемолитическая анемия), системной красной волчанке.
Некоторые тромбоцитопении развиваются по неиммунному механизму. Совместный их признак – уменьшение продолжительности жизни тромбоцитов. Важнейшие из них:
а ) Тромбоцитопения при синдроме Вискота-Олдрича (сочетается с экземой и рецидивирующими инфекциями, чаще отитом). Болезнь передается рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой. Такие мальчики погибают, не доживая до 6-летнего возраста, от инфекций, геморрагий или злокачественных новообразований.
б) Тромбоцитопения при грамм отрицательном сепсисе. При данных условиях эндотоксины повреждают эндотелиальный покров во многих участках крупных сосудов и обнажают субэндотелиальные структуры. На их покрытие нужны тромбоциты, они расходуются в больших количествах, поэтому содержание в крови этих клеток снижается.
в ) Тромбоцитопения при уремически-гемолитическом синдроме Гассера, сочетающаяся с анемией (результат гемолиза) и почечной недостаточностью. Тромбоцитопения обусловленная потреблением тромбоцитов в процессе формирования множественных тромбов. Уремически-гемолитический синдром возникает после гастроэнтерита или после непродолжительной лихорадки. Считают, что иммунный ответ после них нарушает функцию сосудистого эндотелия. Точнее, эндотелий теряет способность синтезировать простациклин приводит к образованию внутри сосудистых тромбоцитарных агрегатов (гиалиновых тромбов) на которые тратятся тромбоциты.
г ) Тромбоцитопения, вызванная экстракорпоральным кровообращением. Тромбоциты имеют свойство оседать на любых поверхностях, за исключением эндотелия, который активно защищается от них с помощью простациклина. Постепенно мембраны аппарата экстракорпорального кровообращения покрываются тромбоцитами. Это явление не удается предупредить ни с помощью биосовместимых материалов, ни с помощью гепарина.
д ) Алкогольная тромбоцитопения возникает после употребления этанола в больших дозах.
е) Тромбоцитопения при спленомегалии (связана с депонированием большого количества тромбоцитов, которые исключаются из кровотока).
Тромбоцитопатия
Этим термином обозначают все нарушения гемостаза, возникающие вследствие качественной неполноценности или дисфункции тромбоцитов и характеризуются нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, появлением кровоточивости тканей и органов. Тромбоцитопатии составляют значительную группу геморрагических диатезов. С ними связано большинство геморрагий микроциркуляторного типа (петехии, экхимозы, носовые кровотечения, меноррагии). Функциональная неполноценность тромбоцитов проявляется нарушением основных свойств – способности к адгезии и агрегации. Используя функциональную классификацию можно все наследственные тромбоцитопатии разделить на следующие группы:
1. Без нарушения реакции высвобождения гранул (примером является тромбастения Гланцмана-Негели, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу. Это тяжелый геморрагический диатез, похожий на тромбоцитопению, хотя количество тромбоцитов нормальное. В норме тромбоциты, прилипших к поврежденной поверхности сосуда, под влиянием индукторов агрегации (коллаген, тромбин, АДФ) сокращаются. Сократительной волна сжимает микротубулярное кольцо (скелет тромбоцита) и передвигает гранулы к центру. Мембрана становится менее напряженной и деформируется. Тромбоцит с дисковидного становится сферическим, образуются псевдоподии, одновременно мобилизуется Са++ из плотных канальцев. Увеличение его количества в цитоплазме активирует кальций-чувствительную АТФ-фазу (тромбастенин), что обеспечивает индукцию сократительной волны. Тромбоциты начинают тесно и на большой площади контактировать между собой, начинает формироваться тромбоцитарный агрегат. При тромбастении Гланцмана-Негели способность тромбоцитов к взаимным контактам теряется из-за отсутствия в их мембране специфических глюкопротеинов 2в и 3а. Патогенез гипокоагуляции сводится к нарушению взаимодействия тромбоцитов с фибриногеном, в результате чего не происходит также их агрегация. Клинические признаки – петехии, носовые кровотечения, маточные кровотечения. Последние могут быть смертельными.
2. С нарушением реакции высвобождения гранул. Такой вид патологии наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Причина данного расстройства – нарушение активности циклоксигеназы и слабая активность контрактильных белков в тромбоцитах. В патогенезе гипокоагуляции доминирует отсутствие агрегации тромбоцитов при взаимодействии с коллагеном, а также отсутствует высвобождение гранул. Основные клинические признаки – петехии, носовые кровотечения, маточные кровотечения.
3. С нарушением накопления и высвобождения содержимого гранул. Данная группа нарушений представлена болезнью Херджманського-Пудлака, передаваемой по аутосомно-рецессивному типу. Причина ее развития заключается в нарушении накопления плотных гранул (содержат АДФ, адреналин, серотонин, Са2+). Патогенез гипокоагуляции – отсутствует агрегация при взаимодействии с коллагеном, отсутствует высвобождение содержимого гранул, в результате чего возникают петехии, носовые кровотечения, маточные кровотечения.
4. Нарушение адгезии и агрегации тромбоцитов. К данной группе тромбоцитопатий принадлежит синдром Виллебранда-Юргенса (аутосомно-рецессивное заболевание). Вызвана данная патология наследственным дефицитом фактора Виллебранда. Другое заболевание из этой группы патологий – болезнь Бернара-Сулье (аутосомно-рецессивное заболевание). Гипокоагуляция вызвана отсутствием глюкопротеина 1 на мембранах тромбоцитов. Патогенез гипокоагуляции сводится к нарушению взаимодействия тромбоцитов с факторами Виллебранда, факторами V и ХІ. Вследствие такого нарушения возникают капиллярные кровотечения, которые являются особо опасными при половом созревания или родах.
5. Дефицит и сниженная доступность фактора 3 тромбоцитов представлена болезнью, которая называется тромбоцитопатией Боуе и Оуэна. Ее причиной является дефицит фактора 3 тромбоцитов. В патогенезе доминирует отсутствие взаимодействия тромбоцитов с прокоагулянтами. Клинические признаки аналогичны: петехии, носовые кровотечения, маточные кровотечения.
6. Тромбоцитопатии сочетаны с другими наследственными аномалиями. Данная группа представлена синдромом Вискота-Олдриджа, причиной которого является дефицит в тромбоцитах плотных гранул (содержат АДФ, серотонин, адреналин, Са2+) и альфа-гранул (содержат бета-тромбоглобулин, фибриноген, фибронектин, ростовой фактор). Патогенез данного заболевания предусматривает пониженную адгезию и агрегацию тромбоцитов и нарушение высвобождения гранул. Клинические признаки, то есть геморрагический синдром, появляется рано (в раннем детском возрасте). Синдром, который идентифицируется как иммунодефицит, часто завершается смертью пациентов вследствие смертельных кровотечений.
Встречаются и приобретенные формы нарушения адгезии тромбоцитов, когда их мембрана покрывается тонким молекулярным слоем, который формирует своеобразный экран между рецепторами мембраны тромбоцитов и фактором Виллебранда на стенке сосудов. Патология такого типа обнаружена:
• при лейкозах (тромбоциты имеют мало гранул из-за ускоренного отшнуровкой, что вызывает пониженную адгезию и агрегацію);
• при накоплении Ig М (это вызывает повреждение рецепторов иммунными комплексами, нарушение взаимодействия тромбоцитов с прокоагулянты, характерное для иммунных заболеваний);
• при гиповитаминозе В12 (при данных условиях нарушается высвобождение гранул);
• при применении определенной группы медикаментов.
1. Ингибиторы образования тромбоксана А2 (стероидные противовоспалительные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты). В медицинской практике используется добрая сотня лечебных средств, в частности анальгетиков, угнетающих циклооксигеназу и тем самым тормозят агрегацию тромбоцитов. На первом месте стоит ацетилсалициловая кислота. Прием 500 мг ацетилсалициловой кислоты практически немедленно инактивирует циклооксигеназу всех циркулирующих тромбоцитов. Действие одной таблетки длится 4-6 дней, поскольку тромбоциты, лишенные ядра, сами не способны синтезировать циклооксигеназу. Массовое употребление ацетилсалициловой кислоты и анальгетиков в последнее время дало тенденцию к увеличению геморрагий (метроррагии, длительные кровотечения после экстракции зуба). Следует учесть, что вторичная агрегация зависит от высвлбождения с тромбоцитарных гранул эндогенной АДФ, а стимулятором реакции высвобождения служит тромбоксан А2, который синтезируется из арахидоновой кислоты через этап эндопероксида под влиянием циклооксигеназы;
2. Стимуляторы образования и активности цАМФ (папаверин, эуфиллин, анаболические стероиды);
3. Антагонисты ионов Са (верапамил, коринфар);
• Другие (при миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденштрёма, длительном введении полусинтетических пенициллинов при лечении септического эндокардита).
Вазопатия (ангиопатия)
Вазопатия это геморрагический диатез, обусловленный функциональной и морфологической неполноценностью сосудистой стенки, что влечет появление кожной формы кровоточивости. Выделяют врожденную и приобретенную формы этой патологии.
Примером врожденной вазопатии есть болезнь Рандю-Ослера (другое название геморрагическая телеангиэктазия), болезнь Фабри (диффузная ангиокератома туловища), наследственный тромбоцитопенический микроангиоматоз. Причиной наследственных форм вазопатии является наследственное нарушение развития соединительной ткани, в т.ч. субэндотелия сосудов. Основная характеристика – очаговое истончение сосудов, расширение просвета микрососудов, мало коллагеновых волокон в субэндотелии, сосуды легко ранимы, слабая адгезия и агрегация тромбоцитов из-за дефицита коллагеновых волокон. Клинически данная патология проявляется носовыми, легочно-бронхиальными и желудочно-кишечными кровотечениями (последние бывают смертельными).
Приобретенная вазопатия характеризуется патологией сосудов, как следствие того или иного заболевания:
• Идиопатическая ангиопатия (вазопатия) – характерна для саркомы Капоши (этиология неизвестна);
• Застойная вазопатия – характерная для дерматита Клотца, дерматита Фавра-Ракушо. Её причиной является хроническая сердечная недостаточность, локальная венозная недостаточность;
• Дистрофическая – пример стероидная пурпура (возникает при гиперфункции надпочечников, лечении кортикостероидами, которые снижают синтез коллагена);
• Скорбут (кровоточивость вызвана дефицитом витамина С);
• Болезнь Шенляйн-Геноха (сосуды повреждаются иммунными комплексами);
• Неврогенная
Наиболее характерными клиническими признаками являются кожные формы кровоточивости, а потому чаще всего эти больные вначале обращаются к дерматологам.
Коагулопатия
Коагулопатией называется геморрагический диатез, возникающий в результате патологии коагуляционной системы гемостаза. По происхождению выделяют 2 формы данной группы патологии: наследственная и приобретенная коагулопатия.
Наследственная коагулопатия – это генетически обусловленное нарушение свертываемости крови, что вызвано дефицитом или молекулярной аномалией веществ, отвечающих за осуществление коагуляционного гемостаза. Специалистами зарегистрированы генетические дефекты всех компонентов свёртывания крови. Общее количество выявленных больных невелико. Среди всех форм коагулопатий гемофилией А страдают 68-78 % больных, болезнью Виллебранда – 9-18 %, гемофилией В – 6-13 %, гемофилией С, парагемофилией и гипопроконвертинемией – 1-2 %. Остальные формы – клиническая казуистика. Практическое значение имеют гемофилия А (частота – 47-100 чел. на 1млн) и гемофилия В (частота – 8-19 чел. на 1 млн). Наследственный характер гемофилии был установлен в 5 веке до нашей эры (вавилонский Талмуд). Тип наследования был описан в
1. Гликопротеин прокоагулянт (VIII:К)
2. Гликопротеин, который осуществляет адгезию тромбоцитов (VIII:ФВ)
3. Гликопротеин, который активирует адгезию тромбоцитов под влиянием ристомицин (VIII:Ркоф)
4. Антигенный маркер VIII:К (VIII:К АГ)
5. Антигенный маркер VIII:Ркоф (VIII:Ркоф АГ)
Активность VIII:К и VIII:ФВ снижается при уменьшении мультимерной структуры всего VIII фактора. Причина гемофилии А кроется в аномалии гена, который находится в Х-хромосоме, контролирующий синтез прокоагулянтной части фактора VIII (VIII:К). Болеют данной патологией мужчины с кариотипом (46, XhY) и женщины с кариотипами (46, XhXh) и (45, Xh0).
В клинике выделяют гемофилию А+ (антигенположительная форма, у больного синтезируется аномальный VIII:К). Данной формой страдают 8-10 % всех больных гемофилией А. Большее количество (90-92 % больных) страдают гемофилией А– (антигенотрицательная форма, при данных условиях отсутствует синтез VIII:К). Клинически проявляется кровоизлияниями в крупные суставы, гематомы (подкожно, внутримышечно), часто возникают сильные и длительные посттравматические кровотечения. Возможны кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочно-кишечные кровотечения.
Дефицит фактора IX, ген которого также размещен в Х хромосоме (на другом ее конце), вызывает появление гемофилии В (болезнь Кристмаса). Данной формой гемофилии также чаще болеют мужчины (кариотип 46, XhY), женщины являются носителями. Однако при условии рождения девочки с кариотипами (46, XhXh) и (45, Xh0) также развивается геморрагический синдром. В клинике выделяют гемофилию В+ (антигенпозитивная форма – синтезируется аномальный IX фактор) и гемофилию В– (антигеннегативная форма – отсутствует синтез IX фактора). Клинически гемофилия В ничем не отличается от гемофилии А. Для дифференциации этих патологий используется лабораторный метод, который позволяет установить какой фактор коагуляции отсутствует.
Классические проявления гемофилии возникают тогда, когда концентрация факторов VIII или IX опускается ниже 2 %. Если концентрация их становится равной 1 % и ниже, появляются спонтанные кровотечения 1-2 раза в неделю. Лечится гемофилия путем введения концентратов факторов VIII и IX. Ученые активно разрабатывают методы генной инженерии.
Следует сказать, что гемофилия С, которая является следствием наследственного дефицита XI коагуляционного фактора относится к аутосомно-рецессивным заболеваниям.
Болезнь Виллебранда, которая существует на Аландских островах в Балтийском море, описанная в
Известный целый ряд приобретенных нарушений коагуляционного гемостаза. Его особенностью является то, что зачастую возникает дефицит одновременно нескольких факторов (7, 10, 9, 2 – такая последовательность перечня дефицитных факторов обусловлена последовательностью исчезновения их из крови больного через различную продолжительность жизни молекул. Первым из крови исчезает 7 фактор, затем 10 и т. д.). Причиной такого дефицита зачастую может быть недостаток витамина К при нарушении его синтеза в кишечнике (дисбактериоз, поносы), нарушения всасывания витамина К (дефицит желчи), а также тяжёлые поражение печени, такое как хронический гепатит, цирроз печени, метастазы опухолей в печень (следует вспомнить, что в гепатоцитах синтезируются все факторы свёртывания крови, за исключением VIII). Выше перечисленные факторы протромбинового комплекса могут проявить свою активность только тогда, когда зафиксируются на поверхности фосфолипидов. Эта фиксация становится возможной, если на аминном конце названных факторов к глютаминовой кислоте присоединится вторая карбоксильная группа. Образованная γ-карбоксилглютаминовая кислота фиксирует факторы 7, 10, 9, 2 на фосфолипидах. Роль витамина К заключается в канализации образования к’-карбоксилглютаминовой кислоты. Дефицит витамина К возникает также у грудных детей, которых вскармливают исключительно молоком из сои. Определенное значение имеет кишечник дисбактериоз, так как микробная флора кишечника синтезирует витамин К. Но чаще Вего гиповитаминоз К вызывается его антагонистами (кумаринами), эффект которых потенцируется многими лекарствами (амидопирин, глюкагон, кордарон, метотрексат, хинидин, ацетилсалициловая кислота, хлоралгидрат, резерпин, тетрациклин, индометацин, всего – более 100 наименований). При К-гиповитаминозе или при наличии его антагонистов (кумаринов) карбоксилирование глутаминовой кислоты не происходит и гепатоцит производит четыре фактора протромбинового комплекса в неполноценном варианте. Не карбоксилированные факторы практически не активны.
Недостаток в крови факторов свёртывания крови может быть спровоцирована иммунным ингибированием прокоагулянтов при резус конфликте.
В клинической практике довольно часто коагулопатия и, как следствие, гипокоагуляция может быть следствием передозировки гепарина и неконтролируемого применения пиявок, которые выделяют очень мощной антикоагулянт – гирудин.
Гиперкоагуляция
Гиперкоагуляция (повышенная способность крови образовывать сгустки) приводит к локальному или генерализованному тромбозу.
Локальный тромбоз – это прижизненное свёртывание крови в сосудах, определяется тремя механизмами, которые известны под названием триады Вирхова: повреждение сосудистой стенки; нарушение баланса между свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системами крови; замедление кровотока. Диссеминированное внутренне сосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) – этим термином обозначают процесс усиленной внутрисосудистой коагуляции крови. По клиническому течению выделяют острый (мгновенные формы имеют тяжелое течение) и хронический (затяжные формы); по распространенности – локализованный и генерализованный. При ДВС-синдроме последовательно возникают два вида нарушения гемостаза: сначала – генерализированное свертывание крови с нарушением микроциркуляции, а впоследствии возникает гипокоагуляция из-за истощения системы гемостаза с неконтролируемыми кровотечениями. Объективным свидетельством ДВС-синдрома является наличие тромбов в мелких сосудах. По составу и структуре эти тромбы отличаются от тех, которые образуются в крупных сосудах. Главным субстратом закупорки сосудов микроциркуляторного русла являются фибриновые микротромбы. Они не однородны. Выделяют чисто фибриновые без клеточных элементов или с одиночными эритроцитами (округлые или цилиндрические образования волокнистого строения – свободно упакованы тяжи фибрина), гиалиновые (гомогенные округлые образования, также состоящие преимущественно из фибрина, внешне похожие на массы гиалина, их гомогенность объясняют уплотнением фибрина при продвижении через мелкие сосуды), “глобулярные” – округлые или овальные тельца, каркасом для которых служат сладжированные эритроциты, на которых откладываются массы фибрина.
К пониманию фибринового тромбообразования подошли, когда выяснилось, что в крови всегда присутствует фибрин (а не только фибриноген). Наибольшее количество фибрина находится в сосудах мелкого калибра, что обусловлено особенностями местного кровообращения. К таким органам относятся почки (корковый слой), легкие, гипофиз, надпочечники, печень, головной мозг, селезенка, кожа, желудочно-кишечный тракт. В этих органах в условиях патологии возникает фибриновая облитерация сосудов, ишемия и даже инфаркт. Эритроциты, которые проходят через фибриновую сетку микрососудов, деформируются, подвергаются фрагментации и могут гемолизироваться. Деформированные эритроциты освобождают АДФ, которая в свою очередь способствует агрегации тромбоцитов.
Причины ДВС-синдрома очень разнообразны, в частности: инфекции, септические состояния, шок (при септическом шоке ДВС-синдром возникает в 100 % случаев), хирургические вмешательства, ожоги, все терминальные состояния, остановка сердца, острый внутренне-сосудистый гемолиз, акушерская патология (сопровождается развитием ДВС в 20-25 % случаев), гемобластозы (при остром лейкозе возникает в 33-45 % случаев), деструктивные процессы в паренхиматозных органах и аллергические реакции.
В зависимости от причины ДВС-синдром может протекать в виде трех форм – острой, подострой и хронической.
Острые формы возникают при эмболии амниотической жидкостью, осложняют течение септического аборта, инфекционного шока, возникают при жировой эмболии, отслойке плаценты, переливании несовместимой крови, хирургических повреждениях тканей, сепсисе, обширных ожогах, метаболическом ацидозе, укусах змей. ДВС-синдром после укусов змей описан таджикским врачом и философом Зайнудин-Абу-Ибрагимом Джурджане в
В развитии ДВС-синдрома следует различать 4 стадии:
1 стадия – гиперкоагуляция. Характеризуется образованием множественных тромбов из-за активации системы коагуляции, плазменных ферментных систем (калликреин-кининовой, системы комплемента), агрегация тромбоцитов и, как следствие, блокадой микроциркуляторного русла.
2 стадия – коагулопатия потребления. Возникает как результат истощения системы коагулянтов, снижение содержания фибриногена, чрезмерного использования тромбоцитов для образования тромбов (тромбоцитопения потребления) и уменьшение содержания антитромбина 3. Характеризуется накоплением продуктов деградации фибрина (ПДФ), активацией антикоагулянтов, гипокоагуляцией.
3 стадия – активация фибринолиза с последующим лизисом микротромбов и восстановлением проходимости микрососудов.
4 стадия – завершение. Имеет несколько вариантов – выздоровление, осложнения, смерть (чаще всего возникает при несвоевременной диагностике). Примером осложнения могут быть дистрофические или некротические изменения в органах.
Наиболее выраженные клинические проявления ДВС-синдрома – это геморрагическая пурпура и кровотечения.
Но они принадлежат к наиболее опасным симптомов и не они определяют прогноз. Ведущая роль принадлежит микротромбам. Именно от них зависит развитие гемокоагуляцийного шока и поражения отдельных органов.
Гемокоагуляционный шок возникает в результате расстройств микроциркуляции (вызывают гипоксию тканей) и накопления токсичных продуктов протеолиза. Главными проявлениями являются снижение артериального давления, снижение центрального венозного давления и кровотечения, которые провоцируют развитие геморрагического шока. Нарушения гемостаза проходят в 2 этапа. На первом этапе возникает гиперкоагуляция, главным проявлением которой является тромбоз (при данных условиях кровь сворачивается в пробирке, что затрудняет лабораторное исследование). На следующем – гипокоагуляция, главным проявлением которой являются кровотечения (при этом следует учитывать, что при генерализовний форме ДВС-синдрома возникает значительное истощение фибринолитической системы, развитие тромбоцитопении потребления вследствие активного включения тромбоцитов в процесс образования сгустков). При блокаде микроциркуляторного русла повреждаются органы-мишени, в частности, легкие (сгустки заносятся из венозной системы, что влечет развитие острой дыхательной недостаточности); головной мозг (возникают судороги, парезы, параличи, кома); почки (развивается тубулярный некроз, некроз коркового слоя почек, тромбоз почечной вены, анурия); печень (возникают некрозы); кишечник (характерны возникновения язв и некрозов с клиникой колита, а глубокая дистрофия слизистой приводит к развитию интоксикации, аутолиза кишечника, может осложняться профузными кровотечениями, шоком с высокой летальностью). Повреждения кожи имеют характер некрозов или гангрены; блокада микроциркуляции в гипофизе вызывает развитие синдрома Шигена, повреждение надпочечников вызывает развитие синдрома ограниченной функции надпочечников Ватергауза-Фридериксена.
