ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ

СМ2(1)

 

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ. МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

ДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩИХ ЛУЧЕЙ НА ОРГАНИЗМ

 

 

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ. МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

 

Повреждения клетки ‑ типичный патологический процесс, в основе которого лежит нарушения постоянства внутриклеточного состава клетки (гомеостаза), что обуславливает нарушение структурной целостности клетки и ее функциональных свойств.

Повреждения клетки может быть митотическим и интерфазным,  в зависимости от периода жизненного цикла, в который действует повреждающий фактор. Различают повреждение обратимое и необратимое, в зависимости от степени нарушения внутриклеточного гомеостаза и возможности организма возвратиться к исходному уровню.

В зависимости от выраженности основных проявлений и скорости развития повреждение клетки может быть острым и хроническим. Острое повреждение развивается быстро, как результат однократного и интенсивного влияния повреждающего фактора. Хроническое повреждение характеризуется медленным протеканием и является следствием менее интенсивных, но многоразовых патогенных влияний.

Выделяют два патогенетических варианта повреждения клеток: цитопатический: Возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае фактором, что запускает патогенетические механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки факторы, что в этих условиях становятся повреждающими. К этому варианту относятся все виды повреждения клетки в результате отсутствия каких-либо необходимых ей компонентов (гипоксическое, при голодании, гиповитаминозе, нервовотрофическое, при антиоксидантной недостаточности, при генетических дефектах и др.). До цитопатического повреждения наиболее чувствительны те клетки, функциональная активность которых в естественных условиях очень высока (нейроны, кардиомиоциты)

 и насильственный. Розвивается в случае действия на здоровую клетку физических, химических и биологических факторов, интенсивность которых превышает обычные влияния, к которым клетка адаптирована. Наиболее чувствительные к данному варианту повреждения функционально малоактивные клетки, которые владеют малой мощностью собственных гомеостатических механизмов

 

Этиология. Повреждения клетки могут возникать как в результате непосредственного влияния на клетку патогенного агента, так и опосредовано: вследствие нарушений гомеостаза самого организма.

Первичное (непосредственное) повреждения. Все факторы, которые при взаимодействии с клеткой могут вызвать его повреждение, можно разделить на три группы:

Факторы физического происхождения.

·             Механическое влияние

·             Действие высокой и низкой температуры

·             Ультрафиолетовые лучи

·             Ионизирующая радиация

 

Факторы химического происхождения.

Неорганические вещества (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов)  ·

 Низкомолекулярные органические соединения (фенолы, альдегиды) ·

 Высокомолекулярные соединения (гидролитические ферменты, щелочные катионные белки, иммуноглобулины, комплексы антиген-антитело, комплемент)

 

Факторы биологического происхождения.

·             Вирусы

·             Бактерии

·             Простейшие

 

 

Эти факторы совершают непосредственное повреждающее влияние на клетку, предопределяя первичное нарушение ее структуры и функции.

Вторичное (опосредствованное) повреждение возникает вследствие первичных нарушений гомеостаза организма. Так, к повреждению клетки приводят гиповитаминозы, гипоксия, гипер- и гипотермия, алкалоз и ацидоз, гипер- и гипоосмия, гипогликемия, повышение содержания в организме конечных продуктов метаболизма, которые имеют токсичное действие (билирубин, аммиак).

Патогенез. Можно выделить шесть групп молекулярных механизмов, которые имеют важное значение в патогенезе повреждения клетки: липидные, кальциевые, электролитно-осмотические, ацидотические, протеиновые и нуклеиновые.

1. Липидные механизмы повреждения клетки включают в себя несколько групп реакций:

активацию мембранных фосфолипаз . В патогенезе повреждения клетки важное значение имеет избыточная активация фосфоліпазы А₂  фермента, что осуществляет гидролитическое отщепление ненасыщенной жирной кислоты  одного из двух гидрофобних хвостов молекулы фосфолипида. Ненасыщенные жирные кислоты (арахидонова, пентаноенова и др.) используются для образования физиологически активных соединений простагландинов и лейкотриенов. Часть молекулы фосфолипида (лизофосфолипид) что осталась, имеет лишь один жирнокислотный “хвост”, в результате чего имеет способность к мицеллоообразованию и является очень сильным детергентом. С детергентным влиянием лизофосфолипидов связанно повреждение клеточных мембран в условиях избыточной активации фосфолипази А₂. Основным фактором, что вызывает такую активацию, является высокая концентрация ионов Ca в цитоплазме клетки

перекисное окисление липидов Перекисним окислением липидов (ПОЛ) называется свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, которые входят в состав фосфолипидов клеточных мембран. Инициаторами ПОЛ являются свободные радикалы, среди которых наибольшее значение имеют: О₂– – анион-радикал суперокисла (в водной среде находится в виде НО₂ ); ОН• – гидроксильный радикал; Н• – водородный радикал; О₂ – синглетний (возбужденный) кислород, в которого один из электронов перешел на более высокий энергетический уровень.

 

 

В процессе повреждения клетки возможные 2 механизма активации ПОЛ.

Первый механизм – избыточное образование первичных свободных радикалов. В такой ситуации имеющиеся в клетке антиоксидантные системы не в состоянии “потушить” реакции ПОЛ. При данном механизме происходит активация ПОЛ в случае поврежающего влияния на клетку ультрафиолетовых лучей, ионизирующей радиации, гипероксии, в условиях сильного стресса (образование свободных радикалов с катехоламинов); при гипервитаминозе Д (образование свободных радикалов в результате процессов аутоокисления ергокальциферолу).

Второй механизм активации ПОЛ – нарушение функционирования антиоксидантних систем клетки. В этом случае инициаторами ПОЛ являются первичные свободные радикалы, которые образуются в процессе обмена веществ. Антиоксидантная недостаточность может быть обусловлена наследственными и приобретенными нарушениями синтеза антиоксидантних ферментов (супероксиддисмутази, каталази, глутатионпероксидази, глутатионредуктази); дефицитом железа, меди, селена, необходимых для функционирования этих ферментов; гиповитаминозом Е, С; нарушениями цикла Кребса, в реакциях которых образуются НАДФН и НАДН, что обеспечивают возобновление настоящих и вспомогательных антиоксидантов и, наконец, действием детергентов, в результате чего нарушается формирования двойного липидного слоя мембран. Независимо от механизма активации ПОЛ в клетке развиваются тяжелые изменения, связанные с нарушениями барьерной и матричной функции клеточных мембран.

детергентное действие свободных жирных кислот Свободные жирные кислоты в больших концентрациях, так же как и лизофосфолипиди, осуществляют детергентное действие и  вызывают нарушение  двойного липидного слоя мембран

Можно выделить четыре основных механизма повышения содержания свободных жирных кислот в клетке:

· усиленное поступление свободных жирных кислот в клетку при гиперлипоцидемии (повышении концентрации свободных жирных кислот в крови), что наблюдается при активации липолизу в жировой ткани, в частности, при стрессе, сахарном диабете;

· усиленное освобождение свободных жирных кислот из фосфолипидов мембран под действием уже упоминавшихся мембранных фосфолипаз;

· усиленное высвобождение свободных жирных кислот в лизосомах из триглицеридной части липопротеидив, что поступают в клетку, что имеет место в условиях гиперлипопротеинемии, которая супроводждает  развитие атеросклероза;

· нарушение использования клеткой свободных жирных кислот как источники энергии, что отмечается при уменьшении активности цикла Кребса, а также при гипоксии.

 

 

Липидные механизмы повреждения приводят к нарушению двух основных функций двойного липидного слоя клеточных мембран: матричной сущность  матричной функции двойного липидного слоя мембран заключается в том, что в нем вмонтированы мембранные ферменты и некоторые специализированные белки. В процессе ПОЛ нарушается активность мембранных ферментов в связи с изменением их липидного микроокружения. Кроме того, в ходе реакций ПОЛ может состояться образование “сшиваний” между молекулами белков и фосфолипидов, а также окисления сульфгидрильных групп активных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов и нарушению барьерной функции. В основе нарушения барьерной функции мембран лежат два основных механизма: ионофорний и механизм электрического пробоя.

·        Первый из них обусловленный появлением в клетке веществ, которые владеют свойствами соединений, способных облегчать диффузию ионов через мембрану благодаря образованию проходных через ее слои комплексов иона и ионофору. В процессе активации перекисного окисления липидов среди промежуточных продуктов его реакций появляются вещества – ионофоры относительно ионов кальция и водорода, в результате чего повышается проницаемость клеточных мембран для отмеченных ионов.

·        Второй механизм (“самопробой“) реализуется за счет существующей на многих мембранах (плазматической, внутренней митохондриальной) разницы потенциалов. В результате появления гидрофильных продуктов перекисного окисления липидов, а также в результате детергентной действия лизофосфолипидов и избытка свободных жирных кислот нарушаются электроизолирующие свойства гидрофобного слоя клеточных мембран, уменьшается их электрическая стабильность, что приводит к электрическому пробою мембраны, то есть к электромеханическому ее разрыву с образованием новых трансмембранних каналов ионной проводимости

 

2. Кальциевые механизмы. Ряд важных патогенетических механизмов повреждения клетки возникает вследствие повышения концентрации ионов кальция в ее цитоплазме. В основе этого могут лежать 2 механизма:

чрезмерное поступление ионов кальция в цитоплазму Чрезмерное поступление ионизированного кальция в цитоплазму может осуществляться через невредимую плазматическую мембрану в случае повышения градиента его концентрации, например при гиперкальциемии. Однако намного более частое поступление кальция в цитоплазму усиливается в результате нарушения барьерной функции мембран, как это имеет место в условиях активации уже рассмотренных липидных механизмов повреждения клетки

нарушение выделения ионов кальция из цитоплазмы Выделение ионов Ca из цитоплазмы нарушается в результате недостаточности трех основных кальцийтранспортирующих систем клетки:

· Ca-насосов плазматической мембраны и ендоплазматического ретикулума;

· Na-Ca-обменного механизма

· Ca-аккумулирующей функции митохондрий

 

Стойкое повышение содержания ионов Ca в цитоплазме вызовет:

·             нарушение специфических функций клетки, в осуществлении которого принимают участие ионы Ca; Например, развитие контрактуры миофибрил мускульных клеток. При этом теряется способность таких клеток к расслаблению, а сокращенные миофибрили поддаются разрушению под действием активированных избытком кальция протеолитических ферментов

·             активацию фосфолипази А₂;

·              разъединения окисления и фосфорилирования.  В условиях повышения концентрации ионов кальция в цитоплазме этот эффект возникает в результате использования энергии клеточного дыхания не на синтез АТФ, а на транспорт кальция из цитоплазмы в митохондрии.

3. Электролитно-осмотические механизмы. Они возникают вследствие дисбаланса главных клеточных катионов: Na и К. Выравнивания концентраций этих ионов по обе стороны плазматической мембраны предопределяет увеличение внутриклеточной концентрации ионов Na и уменьшению концентрации ионов К в клетке. В основе указанных сдвигов могут лежать два механизма:

усиленная диффузия ионов через плазматическую мембрану Усиление диффузии ионов Na в клетку и выход ионов К из клетки могут происходить как через невредимую плазматическую мембрану в условиях общих нарушений водно-электролитного обмена в организме (гипернатриемия, гипокалиемия), так и при нарушении барьерной функции плазматической мембраны. Перемещение ионов Na и К в этих случаях осуществляется через каналы ионной проводимости за счет существующих концентрационных и электрических градиентов

нарушение механизмов активного транспорта Na і К, который обеспечивает поддержку концентрационных градиентов данных ионов. Основу нарушений активного транспорта ионов Na и К через плазматическую мембрану составляет недостаточность Nа-К-насосов. Главной причиной нарушений работы этих механизмов является дефицит АТФ, за счет энергии которого достигается перемещение ионов Na и К против электрохимического градиента. Поскольку основным источником АТФ для Nа-К-насосов является гликолиз, то нарушение этого процесса при недостаточном поступлении глюкозы в клетку или уменьшении активности соответствующих ферментов будет приводить к электролитным сдвигам. Причиной нарушения функции Nа-К-насосов может быть также изменение свойств липидного слоя внешней клеточной мембраны и, в частности, увеличения содержания в нем холестерина, что наблюдается при атеросклерозе.

 

Сдвиг электролитного состава клетки в процессе его повреждения определяется развитием ряда изменений, среди которых наиболее важными являются:

·             Потеря клеткой потенциала покоя

·             Набухание клетки

·             Осмотическое растяжение мембран, которое приводит к нарушению их барьерной функции.

4. Ацидотические механизмы. В основе этой группы механизмов лежит внутриклеточный ацидоз вследствие увеличения концентрации ионов водорода в клетке. Внутриклеточный ацидоз обусловлен несколькими механизмами:

чрезмерным образованием кислых продуктов в клетке Отмечается при активации гликолиза (молочная кислота), нарушениях цикла Кребса, гидролитичном расщеплении фосфолипидов клеточных мембран (жирные кислоты, фосфорная кислота), усиленном распаде свободных аденинових нуклеотидив (фосфорная кислота)

чрезмерным поступлением ионов водорода в клетку из внеклеточного пространства Данное нарушение наблюдается в условиях общих изменений кислотно-основного гомеостаза в организме – при декомпенсованих газовом и негазовом ацидозе

·             нарушением связывания  ионов водорода в результате недостаточности буферных систем клетки

·             нарушением вывода ионов водорода из клетки при недостаточности Nа-К-обменного механизма цитоплазматической мембраны

Повышение внутриклеточной концентрации  ионов водорода приводит к развитию ряда изменений:

·             повышение активности гидролитических лизосомальных ферментов

·             повышение проницаемости клеточных мембран (вследствие изменения жидкостного состояния мембранных липидов)

·             нарушения функциональных свойств белков (в результате изменений конформации их молекул)

5. Протеиновые механизмы включают:

Денатурация – нарушение нативной структуры белковых молекул в результате изменений вторичной и третичной структуры белка, в результате разрыва нековалентних связей

 

·              Угнетение активности ферментов

·             Протеолиз под действием лизосомальных гидролитических ферментов (катепсинов) и Ca-активированных протеаз.

6. Нуклеиновые механизмы повреждения клеток: составляют нарушение  репликации ДНК, транскрипции и трансляции.

Реализация  данных молекулярных механизмов повреждения клетки на субклеточном уровне приводит к нарушению строения и функции отдельных его органелл. Поскольку большинство из них есть мембранными образованиями, то универсальным механизмом повреждения субклеточных структур есть нарушение проницаемости и целостности клеточных мембран.

В ответ на повреждение возникают оградительно-компенсаторные реакции, направленные на возвращение к исходному структурному и функциональному уровню. Все разнообразные оградительно-компенсаторные реакции клетки в ответ на его повреждение можно условно разделить на две группы:

направленные на восстановление нарушенного внутриклеточного  гомеостаза Первая группа содержит в себе активацию механизмов активного транспорта ионов, репаративный синтез поврежденных компонентов клетки, усиленную регенерацию антиоксидантних систем и др. Непременным условием реализации этих механизмов является достаточное энергетическое обеспечение клетки. Это достигается, с одной стороны, повышением интенсивности энергетического обмена, а из другой, перераспределением имеющихся в клетке энергетических ресурсов

направленные   на создание  функционального покоя  поврежденной  клетки Эта группа реакций направлена на то, чтобы устранить возможные дополнительные сдвиги внутриклеточного гомеостаза при действии физиологичных нервных и гуморальных повреждающих факторов, (стабилизация повреждения) и свести к минимуму энергетические расходы на выполнение специфических функций клетки, обеспечив таким способом энергетические ресурсы для возобновления нарушенного гомеостаза. Примером может служить образование в поврежденной клетке простагландинов, что ингибируют аденилатциклазу и тем самым “охраняют” клетку от действия целого ряда медиаторов и гормонов (катехоламинив, тироксину и др.). При полном дефосфорилировании АТФ образуется аденозин, что, будучи естественным блокатором кальциевых каналов плазматической мембраны, препятствует запуску Ca-опосредствованых клеточных функций

Все изменения, направленные на обеспечение функционального покоя поврежденной клетки, имеют двойное значение. С одной стороны, они являются оградительно-компенсаторными для самой клетки, поскольку помогают ей выжить в условиях действия повреждающего фактора, а с другой стороны, они имеют неблагоприятное значение для организма в целом, в том случае, если они происходят в клетках жизненно важных органов.

 

Повреждение клетки может вызывать развитие некроза, апоптоза, дистрофии.

 

НЕКРОЗ, АПОПТОЗ И АТРОФИЯ

Смерть как биологическое понятие является выражением необратимого прекращения жизнедеятельности организма. С наступлением смерти человек превращается в мертвое тело, труп (cadaver).

С юридической точки зрения в большинстве стран организм считается мертвым, когда наступает полное и необратимое прекращение деятельности мозга. Но при этом большое количество клеток и тканей в юридически мертвом организме остаются жизнеспособными в течение некоторого времени после смерти. Эти органы и ткани составляют главный источник органов для трансплантации.

НЕКРОЗ (МЕСТНАЯ СМЕРТЬ)

Необходимо знать, что смерть клетки — постоянное проявление жизнедеятельности организма и в здоровом состоянии оно сбалансировано физиологической регенерацией клеток. Как структурные компоненты клеток, так и целые клетки изнашиваются, стареют, гибнут и требуют замены. Поддержание различных органов и тканей в здоровом состоянии невозможно без “естественного” физиологического обновления, а следовательно без смерти отдельных клеток. Такая смерть клеток получила в 1972 году название “апоптоз”. Апоптоз — это запрограммированная смерть клетки. Но смерть клетки может происходить в живом организме в результате “насильственных” действий внешних повреждающих (патогенных) факторов. Такая смерть клетки носит название “некроз”. Мертвые клетки полностью прекращают свое функционирование. Гибель клетки сопровождается необратимыми биохимическими и структурными изменениями.

Таким образом, смерть клетки может происходить двумя путями: некроза и апоптоза. Поскольку биологические признаки, а также значение некроза и апоптоза значительно различаются, в этой лекции эти процессы рассматриваются отдельно.

Некроз (от греч. nekros — мертвый) — омертвение, гибель клеток и тканей в живом организме под воздействием болезнетворных факторов. Этот вид гибели клеток генетически не контролируется.

Причины некроза. Факторы вызывающие некроз:

—физические (огнестрельное ранение, радиация, электричество, низкие и высокие температуры — отморожение и ожог);

—токсические (кислоты, щелочи, соли тижелых металлов, ферменты, лекарственные препараты, этиловый спирт и др.);

—биологические (бактерии, вирусы, простейшие и др.);

—аллергические (эндо- и экзоантигены, например, фибриноидный некроз при инфекционно-аллергических и аутоиммунных заболеваниях, феномен Артюса);

—сосудистый (инфаркт — сосудистый некроз);

—трофоневротический (пролежни, незаживающие язвы).

В зависимости от механизма действия патогенного фактора различают:

—прямой некроз, обусловленный непосредственным действием фактора (травматические, токсические и биологические некрозы),

—непрямой некроз, возникающий опосредованно через сосудистую и нервно-эндокринную системы (аллергические, сосудистые и трофоневротические некрозы).

Морфологические признаки некроза

Некрозу предшествует период некробиоза, морфологическим субстратом которого являются дистрофические изменения.

A. Ранние изменения: В начальном периоде некробиоза клетка морфологически не изменена. Должно пройти 1-3 часа, прежде чем появятся изменения, распознаваемые при электронной микроскопии или гистохимически, и по крайней мере 6-8 часов, прежде чем появятся изменения, выявляемые при световой микроскопии; еще позже развиваются макроскопические изменения. Например, если больной с инфарктом миокарда умирает спустя несколько минут от момента начала приступа стенокардии (боль при недостаточном притоке крови к миокарду), то на аутопсии не будет выявлено никакого структурного свидетельства некроза; если же смерть наступает на 2-й день после острого приступа, то изменения будут очевидны.

Б. Гистохимические изменения: приток ионов кальция в клетку тесно связан с необратимым повреждением и появлением морфологических проявлений некроза. В нормальной клетке внутриклеточная концентрация кальция составляет приблизительно 0.001 от концентации его во внеклеточной жидкости. Этот градиент поддерживается мембраной клетки, которая активно транспортирует ионы кальция из клетки. Экспериментально доказано, что при повреждении клеток в результате ишемии или под воздействии различных токсических агентов, накопление кальция внутри клеток наблюдается только тогда, когда изменения необратимы. Кальций активирует эндонуклеазы (гидролиз, расщепление ДНК), фосфолипазы (разрушение мембран) и протеазы (деструкция, переваривание цитоскелета). Повышение их активности выявляется гистохимическими методами. Активность окислительно-восстановительных ферментов (например, сукцинатдегидрогеназы) резко падает или исчезает.

B. Изменения в ядрах: изменения в ядрах — самое лучшее свидетельство некроза клетки. Хроматин мертвой клетки конденсируется в крупные глыбки и ядро становится уменьшенным в объеме, сморщенным, плотным, интенсивно базофильным, то есть окрашивается в темно-синий цвет гематоксилином. Этот процесс назван пикнозом (сморщиванием). Пикнотическое ядро может затем разрываться на многочисленные маленькие базофильные частицы (кариорексис) или подвергнуться лизису (растворению) в результате действия лизосомальной дезоксирибонуклеазы (кариолизис). Тогда оно увеличивается в объеме, слабо окрашивается гематоксилином, постепенно теряются контуры ядра. При быстро развивающемся некрозе ядро подвергается лизису без пикнотической стадии.

Г. Цитоплазматические изменения: приблизительно через 6 часов после того, как клетка подверглась некрозу, цитоплазма ее становится гомогенной и выраженно ацидофильной, то есть окрашивается интенсивно кислыми красителями, например, в розовый цвет при окраске эозином. Это- первое изменение, выявляемое световой микроскопией, которое возникает в результате коагуляции цитоплазматических белков и разрушения (исчезновения) рибосом. РНК рибосом придает базофильный оттенок нормальной цитоплазме. Специализированные органеллы клетки, например, миофибриллы в миокардиальных клетках, исчезают в первую очередь. Набухание митохондрий и деструкция (разрушение) мембран органелл вызывают вакуолизацию цитоплазмы. Наконец, переваривание клетки ферментами, которые высвобождаются из собственных лизосом, вызывает лизис клетки (аутолиз). Таким образом, в цитоплазме происходит коагуляция белков, сменяемая обычно их колликвацией.

Д. Изменения межклеточного вещества охватывают как межуточное вещество, так и волокнистые структуры. Чаще всего развиваются изменения, характерные для фибриноидного некроза: коллагеновые, эластические и ретикулиновые волокна превращаются в плотные, гомогенные розовые, иногда базофильные массы, которые могут подвергаться фрагментации, глыбчатому распаду либо лизироваться. Реже может наблюдаться отек, лизис и ослизнение волокнистых структур, что свойственно колликвационному некрозу.

 

 

Клинико-морфологические формы некроза

Некроз проявляется различными клиническими и морфологическими изменениями. Различия зависят от структурно-функциональных особенностей органов и тканей, скорости и типа некроза, а также причины его возникновения и условий развития. Среди клинико-морфологических форм некроза различают коагуляционный (сухой) некроз и колликвационный (влажный) некроз.

А. Коагуляционный (сухой) некроз: при этом типе некроза погибшие клетки сохраняют свои очертания в течение нескольких дней. Клетки, лишенные ядра, выглядят как масса коагулированной, гомогенной, розовой цитоплазмы.

Механизм коагуляционного некроза недостаточно ясен. Коагуляция цитоплазматических белков делает их резистентными к действию лизосомальных ферментов и в связи с этим замедляется их разжижение.

Коагуляционный некроз обычно происходит в органах, богатых белками и бедных жидкостями, например, в почках, миокарде, надпочечниках, селезенке, обычно в результате недостаточного кровообращения и аноксии, действия физических, химических и других повреждающих факторов, например, коагуляционный некроз клеток печени (рис. 6.1) при вирусном поражении или при действии токсических агентов бактериального и небактериального генеза. Коагуляционный некроз еще называют сухой, поскольку он характеризуется тем, что возникающие при нем мертвые участки сухие, плотные, крошащиеся, белого или желтого цвета.

К коагуляционному некрозу относят:

—инфаркт — разновидность сосудистого (ишемического) некроза внутренних органов (кроме мозга). Это самый частый вид некроза.

—казеозный (творожистый) некроз развивается и при туберкулезе, сифилисе, лепре, а также при лимфогрануломатозе. Его еще называют специфическим, поскольку чаще всего встречается при специфических инфекционных гранулемах. Во внутренних органах выявляется ограниченный участок ткани сухой, крошащийся, беловато-желтого цвета. В сифилитических гранулемах очень часто такие участки не крошащиеся, а пастообразные, напоминают аравийский клей. Это смешанный (то есть экстра- и интрацеллюлярный) тип некроза, при котором одновременно гибнет и паренхима, и строма (и клетки, и волокна). Микроскопически такой участок ткани бесструктурный, гомогенный, окрашен гематоксилином и эозином в розовый цвет, хорошо видны глыбки хроматина ядер (кариорексис).

—восковидный, или ценкеровский некроз (некроз мышц, чаще передней брюшной стенки и бедра, при тяжелых инфекциях – брюшном и сыпном тифах, холере);

—фибриноидный некроз — тип некроза соединительной ткани, который уже изучен как исход фибриноидного набухания в лекции “Стромально-сосудистые дистрофии”. Наиболее часто он наблюдается при аллергических и аутоиммунных болезнях (например, ревматизме, ревматоидном артрите и системной красной волчанке). Наиболее сильно повреждаются коллагеновые волокна и гладкая мускулатура средней оболочки кровеносных сосудов. Фибриноидный некроз артериол наблюдается при злокачественной гипертензии. Фибриноидный некроз характеризуется потерей нормальной структуры и накоплением гомогенного, ярко-розового некротического материала, который похож микроскопически на фибрин. Обратите внимание, что понятие “фибриноидный” отличается от понятия “фибринозный”, так как последнее обозначает накопление фибрина, например, при свертывании крови или при воспалении. Участки фибриноидного некроза содержат различное количество иммуноглобулинов и комплемента, альбуминов, продуктов распада коллагена и фибрина.

—жировой некроз:

1. Ферментный жировой некроз: жировой некроз наиболее часто происходит при остром панкреатите и повреждениях пожделудочной железы, когда панкреатические ферменты выходят из протоков в окружающие ткани. Панкреатическая липаза действует на триглицериды в жировых клетках, расщепляя их на глицерин и жирные кислоты, которые, взаимодействуя с плазменными ионами кальция, образуют мыла кальция. При этом в жировой ткани, окружающей поджелудочную железу, появляются непрозрачные, белые (как мел) бляшки и узелки (стеатонекроз).

При панкреатитах возможно попадание липазы в кровоток с последующим широким распространением, что является причиной жирового некроза во многих участках организма. Наиболее часто повреждаются подкожная жировая клетчатка и костный мозг.

2. Неферментный жировой некроз: неферментный жировой некроз наблюдается в молочной железе, подкожной жировой ткани и в брюшной полости. Большинство пациентов имеют в анамнезе травмы. Неферментный жировой некроз называют также травматическим жировым некрозом, даже если травма не определена как основная причина. Неферментный жировой некроз вызывает воспалительный ответ, характеризуемый наличием многочисленных макрофагов с пенистой цитоплазмой, нейтрофилов и лимфоцитов. Затем следует фиброзирование, при этом данный процесс бывает трудно отличить от опухоли.

— гангрена (от греч. gangraina — пожар): это некроз тканей, сообщающихся с внешней средой и изменяющихся под ее воздействием. Термин “гангрена” широко используется для обозначения клинико-морфологического состояния, при котором некроз ткани зачастую осложняется вторичной бактериальной инфекцией различной степени выраженности либо, находясь в соприкосновении с внешней средой, претерпевает вторичные изменения. Различают сухую, влажную, газовую гангрены и пролежни.

1. Сухая гангрена — это некроз тканей, соприкасающихся с внешней средой, протекающий без участия микроорганизмов. Сухая гангрена наиболее часто возникает на конечностях в результате ишемического коагуляционного некроза тканей. Некротизированные ткани кажутся черными, сухими, они четко отграничены от смежной жизнеспособной ткани. На границе со здоровыми тканями возникает демаркационное воспаление. Изменение цвета обусловлено превращением гемоглобиногенных пигментов в присутствии сероводорода в сульфид железа. Примерами может служить сухая гангрена:

—конечности при атеросклерозе и тромбозе ее артерий (атеросклеротическая гангрена), облитерирующем эндартериите;

— при отморожении или ожоге;

— пальцев при болезни Рейно или вибрационной болезни;

— кожи при сыпном тифе и др. инфекциях.

Лечение состоит в хирургическом удалении мертвой ткани, ориентиром при этом служит демаркационная линия.

2. Влажная гангрена: развивается в результате наслоения на некротические изменения ткани тяжелой бактериальной инфекции. Под действием ферментов микроорганизмов возникает вторичная колликвация. Лизис клетки ферментами, которые возникают не в самой клетке, а проникают извне, называется гетеролизисом. Тип микроорганизмов зависит от локализации гангрены. Влажная гангрена развивается обычно в тканях, богатых влагой. Она может встречаться на конечностях, но чаще — во внутренних органах, например, в кишечнике при непроходимости брыжеечных артерий (тромбоз, эмболия), в легких как осложнение пневмонии (грипп, корь). У ослабленных инфекционным заболеванием (чаще корью) детей может развиться влажная гангрена мягких тканей щек, промежности, которую называют номой (от греч. nome – водяной рак). Острое воспаление и рост бактерий являются причиной того, что некротическая область становится отечной и красно-черной, с обширным разжижением мертвой ткани. При влажной гангрене может возникнуть распространяющееся некротизирующее воспаление, которое не четко ограничено от смежной здоровой ткани и, таким образом, трудно поддается хирургическому лечению. В результате жизнедеятельности бактерий возникает специфический запах. Очень высок процент летальности.

3. Газовая гангрена: газовая гангрена возникает при инфицировании раны анаэробной флорой, например, Clostridium perfringens и другими микроорганизмами этой группы. Она характеризуется обширным некрозом ткани и образованием газов в результате ферментативной активности бактерий. Основные проявления сходны с влажной гангреной, но с дополнительным присутствием газа в тканях. Крепитация (феномен потрескивания при пальпации) – частый клинический симптом при газовой гангрене. Процент летальности также очень высок.

4. Пролежень (decubitus): как разновидность гангрены выделяют пролежни – омертвение поверхностных участков тела (кожа, мягкие ткани), подвергающихся сдавлению между постелью и костью. Поэтому пролежни чаще появляются в области крестца, остистых отростков позвонков, большого вертела бедренной кости. По своему генезу это трофоневротический некроз, так как сдавливаются сосуды и нервы, что усугубляет нарушения трофики тканей у тяжелобольных, страдающих сердечно-сосудистыми, онкологическими, инфекционными или нервными болезнями.

B. Колликвационный (влажный) некроз: характеризуется расплавлением мертвой ткани. Он развивается в тканях, относительно бедных белками и богатых жидкостью, где имеются благоприятные условия для гидролитических процессов. Лизис клеток происходит в результате действия собственных ферментов (аутолиз). Типичным примером влажного колликвационного некроза является очаг серого размягчения (ишемический инфаркт) головного мозга.

Инфаркт мозга часто называют размягчением, так как основным макроскопическим признаком является понижение упругости ткани мозга в очаге поражения во все сроки. В течение первых суток он представлен нечетко ограниченным участком синюшного оттенка, мягковатого на ощупь. К концу первых суток очаг становится более четким и бледнеет. В последующие дни вещество мозга в этой зоне становится еще более дряблым, цвет его становится желтоватым или даже с зеленоватым оттенком. В первые недели объем мозга несколько увеличивается из-за отека его. Через 1-1.5 мес на месте инфаркта образуется довольно четко ограниченная полость, содержащая мутную жидкость и детрит. Определение точных сроков инфаркта весьма затруднительно не только по внешнему виду его, но и по гистологической картине.

Микроскопически ткань мозга гомогенная, бесструктурная, слабо розового цвета при окраске гематоксилином и эозином. Рассасывание мертвых тканей осуществляется макрофагами, которые имеют вид жиро-зернистых шаров.

Клинические проявления некроза

Системные проявления: при некрозе обычно появляется лихорадка (вследствие выхода пирогенных веществ из некротизированных клеток и тканей) и нейтрофильный лейкоцитоз (вследствие наличия острой воспалительной реакции — демаркационного воспаления). Высвобождение содержимого некротических клеток: высвобождающиеся компоненты цитоплазматического содержимого некротизированных клеток (например, ферменты) поступают в кровоток, где их присутствие имеет диагностическое значение для определения локализации некроза. Эти ферменты могут быть обнаружены различными лабораторными методами (таблица 6.1). Специфичность появления ферментов зависит от преимущественной локализации фермента в различных тканях организма; например, повышение уровня МВ-изофермента креатинкиназы характерно для некроза миокарда, потому что этот фермент найден только в миокардиальных клетках. Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) менее специфично, так как этот фермент найден не только в миокарде, но также в печени и других тканях. Появление трансаминаз характерно для некроза печеночных клеток.

Местные проявления: Изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта может осложняться кровоизлиянием или кровотечением (пример — кровоточащая пептическая язва). Увеличение объема тканей в результате отека может вести к серьезному повышению давления в ограниченном пространстве (например, в полости черепа при ишемическом или геморрагическом некрозе).

Нарушение функции: некроз ведет к функциональной недостаточности органа, например, возникновение острой сердечной недостаточности в результате обширного некроза (инфаркта) миокарда (острая ишемическая болезнь сердца). Тяжесть клинических проявлений зависит от типа, объема пораженной ткани относительно общего ее количества, сохранности функции оставшейся живой ткани. Некроз в одной почке не вызывает почечной недостаточности, даже когда теряется целая почка, потому что другая почка может компенсировать потерю. Однако, некроз маленькой области двигательной коры головного мозга приводит к параличу соответствующей группы мышц.

Исход некроза. Некроз — процесс необратимый. При относительно благоприятном исходе вокруг омертвевших тканей возникает реактивное воспаление, которое отграничивает мертвую ткань. Такое воспаление называется демаркационным, а зона отграничения — демаркационной зоной. В этой зоне кровеносные сосуды расширяются, возникают полнокровие, отек, появляется большое число лейкоцитов, которые высвобождают гидролитические ферменты и расплавляют некротические массы. Некротические массы рассасываются макрофагами. Вслед за этим размножаются клетки соединительной ткани, которая замещает или обрастает участок некроза. При замещении мертвых масс соединительной тканью говорят об их организации. На месте некроза в таких случаях образуется рубец (рубец на месте инфаркта). Обрастание участка некроза соединительной тканью ведет к его инкапсуляции. В мертвые массы при сухом некрозе и в очаг омертвения, подвергшийся организации, могут откладываться соли кальция. В этом случае развивается обызвествление (петрификация) очага некроза. В некоторых случаях в участке омертвения отмечается образование кости – оссификация. При рассасывании тканевого детрита и формировании капсулы, что встречается обычно при влажном некрозе и чаще всего в головном мозге, на месте омертвения появляется полость— киста.

Неблагоприятный исход некроза – гнойное (септическое) расплавление очага омертвения. Секвестрация – это формирование участка мертвой ткани, который не подвергается аутолизу, не замещается соединительной тканью и свободно располагается среди живых тканей. Секвестры обычно возникают в костях при воспалении костного мозга – остеомиелите. Вокруг такого секвестра образуется секвестральная капсула и полость. заполненная гноем. Нередко секвестр выходит из полости через свищи, которые закрываются лишь после полного его выделения. Разновидность секвестрации – мутиляция – отторжение концов пальцев.

Значение некроза. Оно определяется его сущностью – “местной смертью” и выключением из функции таких зон, поэтому некроз жизненно важных органов, особенно крупных участков их, нередко ведет к смерти. Таковы инфаркты миокарда, ишемические некрозы головного мозга, некрозы коркового вещества почек, прогрессирующий некроз печени, острый панкреатит, осложнившийся панкреонекрозом. Нередко омертвение ткани является причиной тяжелых осложнений многих заболеваний (разрыв сердца при миомаляции, параличи при геморрагическом и ишемическом инсультах, инфекции при массивных пролежнях, интоксикации в связи с воздействием на организм продуктов тканевого распада, например, при гангрене конечности и т.д.). Клинические проявления некроза могут быть самыми разнообразными. Патологическая электрическая активность, возникающая в областях некроза в мозге или миокарде, может приводить к эпилептическим припадкам или сердечной аритмии. Нарушение перистальтики в некротизированной кишке может вызвать функциональную (динамическую) кишечную непроходимость. Нер’e5дко наблюдаются кровоизлияния в некротизированную ткань, например, кровохаркание (hemoptysis) при некрозе легкого.

 

АПОПТОЗ

 

Апоптоз, или запрограммированная смерть клетки, представляет собой процесс, посредством которого внутренние или внешние факторы активируя генетическую программу приводят к гибели клетки и ее эффективному удалению из ткани. Апоптоз — это механизм гибели клеток, который имеет ряд отличительных биохимических и морфологических признаков от некроза.

Апоптоз — это биохимически специфический тип гибели клетки, который характеризуется активацией нелизосомальных эндогенных эндонуклеаз, которые расщепляют ядерную ДНК на маленькие фрагменты. Морфологически апоптоз проявляется гибелью единичных, беспорядочно расположенных клеток, что сопровождается формированием округлых, окруженных мембраной телец (“апоптотические тельца”), которые тут же фагоцитируются окружающими клетками.

Это энергозависимый процесс, посредством которого удаляются нежелательные и дефектные клетки организма. Он играет большую роль в морфогенезе и является механизмом постоянного контроля размеров органов. При снижении апоптоза происходит накопление клеток, пример — опухолевый рост. При увеличении апоптоза наблюдается прогрессивное уменьшение количества клеток в ткани, пример — атрофия.

Морфологические проявления апоптоза

Апоптоз имеет свои отличительные морфологические признаки как на светооптическом, так и на ультраструктурном уровне. При окраске гематоксилин-эозином апоптоз определяется в единичных клетках или небольших группах клеток. Апоптотические клетки выглядят как округлые или овальные скопления интенсивно эозинофильной цитоплазмы с плотными фрагментами ядерного хроматина. Поскольку сжатие клетки и формирование апоптотических телец происходит быстро и также быстро они фагоцитируются, распадаются или выбрасываются в просвет органа, то на гистологических препаратах он обнаруживается в случаях его значительной выраженности. К тому же апоптоз — в отличие от некроза — никогда не сопровождается воспалительной реакцией, что также затрудняет его гистологическое выявление (см. таблицу).

 

Таблица. Сравнительная характеристика некроза и апоптоза

 

Наиболее четко морфологические признаки выявляются при электронной микроскопии. Для клетки, подвергающейся апоптозу характерно:

Сжатие клетки. Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; органеллы, которые выглядят относительно нормальными, располагаются более компактно.

Предполагается, что нарушение формы и объема клетки происходит в результате активации в апоптотических клетках трансглютаминазы. Этот фермент вызывает прогрессивное образование перекрестных связей в цитоплазматических белках, что приводит к формированию своеобразной оболочки под клеточной мембраной, подобно ороговевающим клеткам эпителия.

Конденсация хроматина. Это наиболее характерное проявление апоптоза. Хроматин конденсируется по периферии, под мембраной ядра, при этом образуются четко очерченные плотные массы различной формы и размеров. Ядро же может разрываться на два и более фрагментов.

Механизм конденсации хроматина изучен достаточно хорошо. Эти изменения связаны с расщеплением ядерной ДНК в местах, связывающих отдельные нуклеосомы, что приводит к развитию большого количества фрагментов, в которых число пар оснований делится на 180-200. Эти фрагменты дают характерную картину лестницы при электрофорезе. Эта картина отличается от таковой при некрозе клеток, где длина фрагментов ДНК варьирует. Фрагментация ДНК в нуклеосомах происходит под действием кальций-чувствительной эндонуклеазы. Эндонуклеаза в некоторых клетках находится постоянно (например, тимоцитах), где она активируется появлением в цитоплазме свободного кальция, а в других клетках она синтезируется перед началом апоптоза. Однако еще не установлено, каким образом после расщепления ДНК эндонуклеазой происходит конденсация хроматина.

Формирование в цитоплазме полостей и апоптотических телец. В апоптотической клетке первоначально формируются глубокие впячивания поверхности с образованием полостей, что приводит к фрагментации клетки с формированием окруженных мембраной апоптотических телец, состоящих из цитоплазмы и плотно расположенных органелл, с или без фрагментов ядра.

Фагоцитоз апоптотических клеток или телец окружающими здоровыми клетками, или паренхиматозными, или макрофагами. Апоптотические тельца быстро разрушаются в лизосомах, а окружающие клетки либо мигрируют, либо делятся, чтобы заполнить освободившееся после гибели клетки пространство.

Фагоцитоз апоптотических телец макрофагами или другими клетками активируется рецепторами на этих клетках, которые захватывают и поглощают апоптотические клетки. Одним из таких рецепторов на макрофагах является рецептор витронектина, который является b₃-интегрином и активирует фагоцитоз апоптотических нейтрофилов.

Апоптоз принимает участие в следующих физиологических и патологических процессах:

Запрограммированном разрушении клеток во время эмбриогенеза (включая имплантацию, органогенез) и метаморфоза. Несмотря на то, что при эмбриогенезе апоптоз не всегда является отражением “запрограммированной смерти клетки”, это определение апоптоза широко используется различными исследователями.

Гормон-зависимая инволюция органов у взрослых, например, отторжение эндометрия во время менструального цикла, атрезия фолликулов в яичниках в менопаузе и регрессия молочной железы после прекращения лактации.

Удаление некоторых клеток при пролиферации клеточной популяции

Гибель отдельных клеток в опухолях, в основном при ее регрессии, но также и в активно растущей опухоли.

Гибель клеток иммунной системы, как В-, так и Т-лимфоцитов, после истощения запасов цитокинов, а также гибель аутореактивных Т-клеток при развитии в тимусе.

Патологическая атрофия гормон-зависимых органов, например, атрофия предстательной железы после кастрации и истощение лимфоцитов в тимусе при терапии глюкокортикоидами.

Патологическая атрофия паренхиматозных органов после обтурации выводных протоков, что наблюдается в поджелудочной и слюнных железах, почках.

Гибель клеток, вызванная действием цитотоксических Т-клеток, например, при отторжении трансплантата и болезни “трансплантат против хозяина”.

Повреждение клеток при некоторых вирусных заболеваниях, например, при вирусном гепатите, когда фрагменты апоптотических клеток обнаруживаются в печени как тельца Каунсильмана.

 

Гибель клеток при действии различных повреждающих факторов, которые способны вызвать некроз, но действующих в небольших дозах, например, при действии высокой температуры, ионизирующего излучения, противоопухолевых препаратов.

Регуляция апоптоза

Апоптоз это генетически контролируемая смерть клетки. В настоящее время выявлено большое число генов, которые кодируют вещества, необходимые для регуляции апоптоза. Многие из этих генов сохранились в ходе эволюции – от круглых червей до насекомых и млекопитающих. Некоторые из них обнаруживаются также в геноме вирусов. Таким образом, основные биохимические процессы апоптоза в разных экспериментальных системах (в основном исследования ведутся на круглых червях и мухах) являются идентичными, поэтому результаты исследований можно прямо переносить на другие системы (например, организм человека).

Апоптоз может регулироваться: внешними факторами, автономными механизмами.

А. Воздействие внешних факторов.

Апоптоз может регулироваться действием многих внешних факторов, которые ведут к повреждению ДНК. При невосстановимом повреждении ДНК путем апоптоза происходит элиминация потенциально опасных для организма клеток. В данном процессе большую роль играет ген супрессии опухолей р53. К активации апоптоза также приводят вирусные инфекции, нарушение регуляции клеточного роста, повреждение клетки и потеря контакта с окружающими или основным веществом ткани. Апоптоз — это защита организма от персистенции поврежденных клеток, которые могут оказаться потенциально опасными для многоклеточного организма.

При стимуляции тканей каким-либо митогеном ее клетки переходят в состояние повышенной митотической активности, которая обязательно сопровождается некоторой активацией апоптоза. Судьба дочерних клеток, выживут ли они или подвергнутся апоптозу, зависит от соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза:

ингибиторы включают факторы роста, клеточный матрикс, половые стероиды, некоторые вирусные белки;

активаторы включают недостаток факторов роста, потеря связи с матриксом, глюкокортикоиды, некоторые вирусы, свободные радикалы, ионизирующая радиация.

При воздействии активаторов или отсутствии ингибиторов происходит активация эндогенных протеаз и эндонуклеаз. Это приводит к разрушению цитоскелета, фрагментации ДНК и нарушению функционирования митохондрий. Клетка сморщивается, однако мембрана ее остается интактной, но повреждение ее приводит к активации фагоцитоза. Погибшие клетки распадаются на небольшие окруженные мембраной фрагменты, которые обозначаются как апоптотические тельца. Воспалительная реакция на апоптотические клетки не возникает.

В. Автономный механизм апоптоза.

При развитии эмбриона различают три категории автономного апоптоза: морфогенетический, гистогенетический и филогенетический.

Морфогенетический апоптоз участвует в разрушении различных тканевых зачатков. Примерами являются:

– разрушение клеток в межпальцевых промежутках;

– гибель клеток приводит к разрушению избыточного эпителия при слиянии небных отростков при формировании твердого неба.

– гибель клеток в дорсальной части нервной трубки во время смыкания, что необходимо для достижения единства эпителия, двух сторон нервной трубки и связанной с ними мезодермы.

Нарушение морфогенетического апоптоза в этих трех локализациях приводят к развитию синдактилии, расщеплению твердого неба и spina bifida соответственно.

Гистогенетический апоптоз наблюдается при дифференцировке тканей и органов, что наблюдается, например, при гормональнозависимой дифференцировке половых органов из тканевых зачатков. Так, у мужчин клетками Сертоли в яичках плода синтезируется гормон, который вызывает регрессию протоков Мюллера (из которых у женщин формируются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища) путем апоптоза.

Филогенетический апоптоз участвует в удалении рудиментарных структур у эмбриона, например, пронефроса.

При различных состояниях может наблюдаться как ускорение, так и замедление апоптоза. Несмотря на то, что апоптоз может быть активирован различными факторами, характерными для определенных типов клеток, однако конечный путь апоптоза регулируется точно установленными генами и является общим, независимо от причины активации апоптоза.

Все факторы, усиливающие или ослабляющие апоптоз, могут действовать

— прямо на механизм гибели клетки,

— опосредованно путем влияния на регуляцию транскрипции.

 В некоторых случаях влияние этих факторов на апоптоз является решающим (например, при глюкокортикоид-зависимом апоптозе тимоцитов), а в других не имеет особой важности (например, при Fas- и TNF-зависимом апоптозе). В процессе регуляции принимает участие большое количество веществ, наиболее изученными из них являются вещества из семейства bcl-2

Bcl-2 ген впервые был описан как ген, который транслоцируется в клетках фолликулярной лимфомы и ингибирует апоптоз. При дальнейших исследованиях оказалось, что Bcl-2 является мультигеном, который обнаруживается даже у круглых червей. Также гомологичные гены были обнаружены в некоторых вирусах. Все вещества, относящиеся к данному классу делятся на активаторы и ингибиторы апоптоза.

К ингибиторам относятся: bcl-2, bcl-xL, Mcl-1, bcl-w, аденовирусный E1B 19K, Эпштейн-Барр-вирусный BHRF1.

К активаторам относятся bax, bak, Nbk/Bik1, Bad, bcl-xS.

Члены этого семейства взаимодействуют друг с другом. Одним из уровней регуляции апоптоза является взаимодействие белок-белок. Белки семейства bcl-2 формируют как гомо- так и гетеродимеры. Например, bcl-2-ингибиторы могут образовать димеры bcl-2-активаторами. Таким образом жизнеспособность клеток зависит от соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза. Например, bcl-2 взаимодействует с bax, при этом при преобладании первого жизнеспособность клетки повышается, при избытке второго — уменьшается. К тому же белки семейства bcl-2 могут взаимодействовать с белками, не относящимися к этой системе. Например, bcl-2 может соединятся с R-ras, который активирует апоптоз. Другой белок, Bag-1, усиливает способность bcl-2 ингибировать апоптоз.

В настоящее время принято считать, что гены, участвующие в регуляции роста и развития опухолей (онкогены и гены-супрессоры опухолей), играют регулирующую роль в индукции апоптоза. К ним относятся:

bcl-2 онкоген, который ингибирует апоптоз, вызванный гормонами и цитокинами, что приводит к повышению жизнеспособности клетки;

белок bax (также из семейства bcl-2) формирует димеры bax-bax, которые усиливают действие активаторов апоптоза. Отношение bcl-2 и bax определяет чувствительность клеток к апоптотическим факторам и является “молекулярным переключателем”, который определяет, будет ли происходит рост или атрофия ткани.

c-myc онкоген, чей белковый продукт может стимулировать либо апоптоз, либо рост клеток (при наличии других сигналов выживания, например, bcl-2 )

ген р53, который в норме активирует апоптоз, но при мутации или отсутствии (что обнаружено в некоторых опухолях) повышает выживаемость клеток. Установлено, что р53 необходим для апоптоза при повреждении клетки ионизирующим излучением, однако при апоптозе, вызванном глюкокортикоидами и при старении, он не требуется.

Снижение апоптоза

Продукт р53 гена следит за целостностью генома при митозе. При нарушении целостности генома клетка переключается на апоптоз. Наоборот, белок bcl-2 ингибирует апоптоз. Таким образом, недостаток р53 или избыток bcl-2 приводит к накоплению клеток: эти нарушения наблюдаются в различных опухолях. Изучение факторов регулирующих апоптоз имеет важное значение в разработке лекарственных препаратов, усиливающих гибель клеток злокачественных новообразований.

Аутоиммунные заболевания могут отражать нарушения в индукции апоптоза лимфоидных клеток, способных реагировать с собственными антигенами. Например, при системной красной волчанке наблюдается нарушение Fas-рецепторов на клеточной поверхности лимфоцитов, что ведет к активации апоптоза. Некоторые вирусы повышают свою выживаемость путем ингибирования апоптоза инфицированных клеток, например, вирус Эпштейна-Барра может воздействовать на обмен bcl-2.

Ускорение апоптоза

Ускорение апоптоза доказано при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), нейротрофических заболеваниях и некоторых заболеваниях крови, при которых наблюдается дефицит каких-либо форменных элементов. При СПИДе вирус иммунодефицита может активировать CD4 рецептор на неинфицированных Т-лимфоцитах, ускоряя таким образом апоптоз, что приводит к истощению клеток данного типа.

Значение апоптоза в развитии организма и патологических процессах

Апоптоз играет важную роль в развитии млекопитающих и различных патологических процессах. Функционирование bcl-2 требуется для поддержания жизнеспособности лимфоцитов, меланоцитов, эпителия кишечника и клеток почек во время развития эмбриона. bcl-x необходим для ингибирования смерти клеток в эмбриогенезе, особенно в нервной системе. Bax необходим для апоптоза тимоцитов и поддержания жизнеспособности сперматозоидов во время их развития. р53 является геном супрессии опухолей, поэтому в эмбриогенезе особой роли не играет, но обязательно необходим для супрессии опухолевого роста. У мышей, у которых отсутствовали оба р53 гена, наблюдалась чрезвычайно высокая склонность к развитию злокачественных опухолей в результате полного или частичного нарушения апоптоза предопухолевых клеток. Усиленный синтез белка, кодируемого bcl-2 геном, приводит к подавлению апоптоза и, соответственно, развитию опухолей; данный феномен обнаружен в клетках В-клеточной фолликулярной лимфомы.

При лимфопролиферативных заболеваниях и похожей на системную красную волчанку болезни у мышей наблюдается нарушение функции Fas-лиганда или Fas-рецептора. Повышенный синтез Fas-лиганда может предупреждать отторжение трансплантата. Апоптоз является частью патологического процесса при инфицировании клетки аденовирусами, бакуловирусами, ВИЧ и вирусами гриппа. Ингибирование апоптоза наблюдается при персистировании инфекции, в латентном периоде, а при усиленной репликации аденовирусов, бакуловирусов, возможно герпесвирусов, вируса Эпштейн-Барра и ВИЧ наблюдается активация апоптоза, что способствует широкому распространению вируса. При нейродистрофических заболеваниях наблюдается нарушение функции гена (iap-гена), сходного с ингибитором апоптоза бакуловирусов.

Итак, прямая связь апоптоза и многих патологических состояний очевидна. Исследования нарушения функции многих генов, регулирующих апоптоз дают возможность разрабатывать совершенно новые направления в терапии этих заболеваний. Разработка лекарственных средств, которые смогут регулировать апоптоз, откроет новые возможности в лечении злокачественных опухолей, вирусных инфекций, некоторых заболеваний нервной системы, иммунодефицитов и аутоиммунных заболеваний. Например, при злокачественных опухолях и лимфопролиферативных заболеваниях требуется усилить апоптоз, а при заболеваниях, характеризующихся поражением клеток, необходимо ослабить его.

АТРОФИЯ

Атрофия — прижизненное уменьшение объема ткани или органа за счет уменьшения размеров каждой клетки, а в дальнейшем — числа клеток, составляющих ткань, сопровождающееся снижением или прекращением их функции. Обратите внимание, что атрофия, которая характеризуется уменьшением размерa нормально сформированного органа, отличается от агенезии, аплазии и гипоплазии, которые являются патологией развития органа.

Агенезия — полное отсутствие органа и его закладки в связи с нарушением хода онтогенеза.

Аплазия — недоразвитие органа, который имеет вид раннего зачатка.

Гипоплазия — не полное развитие органа (орган частично уменьшен в размере).

Атрофию делят на физиологическую и патологическую.

Физиологическая атрофия наблюдается на протяжении всей жизни человека. Так, после рождения атрофируются и облитерируются пупочные артерии, артериальный (боталлов) проток. У пожилых людей атрофируются вилочковая и половые железы.

Сенильная (старческая) атрофия: уменьшение количества клеток — одно из морфологических проявлений процесса старения. Этот процесс имеет наибольшее значение в тканях, образованных постоянными, неделящимися клетками, например, в мозге и сердце. Атрофия при старении часто отягощается атрофией в результате влияния сопутствующих факторов, например, ишемии.

Патологическая атрофия может иметь местный и общий характер.

Местная атрофия. Различают следующие виды местной патологической атрофии в зависимости от причины и механизма развития:

Атрофия от бездействия (дисфункциональная атрофия): развивается в результате снижения функции органа. Она наблюдается, например, в иммобилизированных скелетных мышцах и костях (при лечении переломов). При длительном постельном режиме, гиподинамии скелетная мускулатура атрофируется достаточно быстро вследствие бездействия. Первоначально наблюдается быстрое уменьшение размеров клеток, которые также быстро восстанавливают объем при возобновлении активности. При более длительной иммобилизации мышечные волокна уменьшаются и в размерах, и в количестве. Так как скелетная мускулатура может регенерировать в ограниченном объеме, восстановление размеров мышц после потери мышечных волокон происходит в основном путем компенсаторной гипертрофии оставшихся в живых волокон, на что требуется длительный период восстановления. Атрофия кости заключается в том, что резорбция кости происходит быстрее, чем ее формирование; это проявляется уменьшением размеров трабекул (уменьшение массы), что проиводит к остеопорозу от бездействия. Кроме того, примерами дисфункциональной атрофии могут служить атрофия зрительного нерва после удаления глаза; краев зубной ячейки, лишенной зуба.

Атрофия, вызванная недостаточностью кровоснабжения, развивается вследствие сужения артерий, питающих данный орган. Уменьшение кровотока (ишемия) в тканях в результате заболеваний артерий приводит к гипоксии, вследствие чего возникает уменьшение объема клеток, их количества – деятельность паренхиматозных органов снижается, размер клеток уменьшается. Гипоксия стимулирует пролиферацию фибробластов, развивается склероз. Такой процесс наблюдается в миокарде, когда на почве прогрессирующего атеросклероза венечных артерий развивается атрофия кардиомиоцитов и диффузный кардиосклероз; при склерозе сосудов почек развивается атрофия и сморщивание почек; болезни сосудов мозга, например, проявляются мозговой атрофией, включающей в себя и гибель нейронов.

Атрофия от давления: длительное сдавливание ткани вызывает атрофию. Большое, инкапсулированное доброкачественное новообразование в спинномозговом канале может вызвать атрофию спинного мозга. Вероятно, этот вид атрофии возникает из-за сдавления мелких кровеносных сосудов, что приводит к ишемии, а не от прямого влияния давления на клетки. При давлении аневризмы в телах позвонков и в грудине погут появляться узуры. Атрофия от давления возникает в почках при затруднении оттока мочи. Моча растягивает просвет лоханки, сдавливает ткань почки, которая превращается в мешок с тонкими стенками, что обозначают как гидронефроз. При затруднении оттока спинномозговой жидкости происходят расширение желудочков и атрофия ткани мозга — гидроцефалия.

Атрофия при денервации (нейротическая атрофия): состояние скелетной мускулатуры зависит от функционирования иннервирующего нерва, что необходимо для сохранения нормальной функции и структуры. Повреждение соответствующего мотонейрона в любой точке между телом клетки в спинном мозге и моторной концевой пластинкой ведет к быстрой атрофии мышечных волокон, которые иннервируются этим нервом (при полиомиелите, при воспалении нервов). При временной денервации с помощью физиотерапии и электрической стимуляции мышц можно предотвратить гибель мышечных волокон и гарантировать восстановление нормальной функции при возобновлении функционирования нерва.

Атрофия в результате недостатка трофических гормонов: эндометрий, молочная железа и большое количество эндокринных желез зависят от трофических гормонов, необходимых для нормального клеточного роста и уменьшение количества этих гормонов ведет к атрофии. При уменьшении секреции эстрогена в яичниках (опухоли, воспалительные процессы) наблюдается атрофия эндометрия, влагалищного эпителия и молочной железы. Болезни гипофиза, сопровождающиеся уменьшенной секрецией гипофизарных трофических гормонов, приводят к атрофии щитовидной железы, надпочечников и половых желез. Лечение кортикостероидами надпочечников в высоких дозах, которое иногда используется для иммуносупрессии, вызывает атрофию надпочечниковых желез из-за подавления секреции гипофизарного кортикотропина (АКТГ). Такие пациенты быстро теряют способность к секреции кортизола и становятся зависимыми от экзогенных стероидов. Отмена стероидной терапии у таких пациентов должна быть достаточно постепенной, чтобы успела произойти регенерация атрофированных надпочечников.

Атрофия под воздействием физических и химических факторов. Под действием лучевой энергии атрофия особенно выражена в костном мозге, половых органах. Йод и тиоурацил подавляют функцию щитовидной железы, что ведет к ее атрофии.

Внешний вид органа при местной атрофии различен. В большинстве случаев размеры органа уменьшаются, поверхность его гладкая (гладкая атрофия). При гладкой атрофии уменьшается складчатость слизистой оболочки ЖКТ. Реже органы, например, почки, печень, принимают зернистый или бугристый вид (зернистая атрофия). При гидронефрозе, гидроцефалии, ложной гипертрофии (увеличение органа в объеме за счет стромального компонента) органы увеличены в размерах, но не за счет увеличения объема паренхимы, а вследствие скопления жидкости или разрастания жировой клетчатки. В полых органах различают концентрическую и эксцентрическую атрофию.

Бурая атрофия характеризуется уменьшением размеров клеток, которое происходит за счет уменьшения количества цитоплазмы и числа цитоплазматических органелл и обычно связано со снижением интенсивности метаболизма. Органеллы, которые подвергаются дистрофическим изменениям, обнаруживаются в лизосомальных вакуолях, где они подвергаются ферментативному разрушению (аутофагия). Остаточные мембраны органелл часто накапливаются в цитоплазме как коричневый пигмент- липофусцин (пигмент изнашивания). Уменьшение количества клеток возникает из-за нарушения баланса между уровнями пролиферации клеток и их гибели в течение длительного периода.

Общая атрофия, или истощение (кахексия) имеет следующие причины:

—атрофия из-за недостатка питательных веществ: тяжелое белковое и калорийное голодание приводит к использованию тканей организма, в первую очередь скелетной мускулатуры, в качестве источника энергии и белков после того, как другие источники (гликоген и жиры в жировых депо) истощаются. Такая атрофия возникает также при болезнях пищеварительного тракта вследствие снижения его способности переваривать пищу.

— раковой кахексии (при любой локализации злокачественной опухоли);

— эндокринной (гипофизарной) кахексии (болезнь Симмондса при поражении гипофиза, при повышении функции щитовидной железы – тиреотоксическом зобе);

— церебральной кахексии (поражение гипоталамуса);

— истощение при хронических инфекционных заболеваниях (туберкулез, бруцеллез, хроническая дизентерия).

Внешний вид больных при истощении характерен. При общей атрофии в первую очередь исчезает жир из жировых депо, затем атрофируются скелетные мышцы, затем – внутренние органы, в последнюю очередь – сердце и мозг. Отмечается резкое исхудание, подкожная клетчатка отсутствует, там, где она сохранилась, имеет оранжевую окраску (накопление пигмента липохрома). Мышцы атрофичны, кожа сухая, дряблая. Внутренние органы уменьшены в размерах. В печени и миокарде отмечаются явления бурой атрофии (накопление в клетках липофусцина).

Значение атрофии для организма определяется степенью уменьшения органа и понижения его функции. Если атрофия и склероз не достигли большой степени, то после устранения причины, вызвавшей атрофию, возможно восстановление структуры и функции. Далеко зашедшие атрофические изменения необратимы.

 

ДИСТРОФИЯ

    Дистрофия – (от греч. dys — нарушение, trophe — питание) — качественные изменения химического состава, физико-химических свойств и морфологического вида клеток и тканей организма, связанные с нарушением обмена веществ. К дистрофическим процессам не имеют отношения изменения в метаболизме и структуре клеток, отражающие приспособительную изменчивость организма.

Этиология. Нарушение обменных процессов, приводящее к структурным изменениям тканей, наблюдается при действии многих внешних и внутренних факторов (биологически неполноценное кормление, различные условия содержания и эксплуатации животных, механические, физические, химические и биологические воздействия, инфекции, интоксикации, нарушения крово- и лимфообращения, поражения желез внутренней секреции и нервной системы, генетическая патология и др.). Патогенные факторы на органы и ткани действуют или непосредственно, или рефлекторно через нервно-гуморальную систему, регулирующую обменные процессы. Характер дистрофических процессов зависит от силы, продолжительности и частоты воздействия того или иного болезнетворного раздражителя на организм, а также реактивного состояния организма и вида поврежденной ткани. По существу, дистрофические изменения отмечают при всех болезнях, но в одних случаях они возникают первично и определяют характер болезней, а в других — представляют собой неспецифический или вторичный, сопутствующий заболеванию патологический процесс.

Патогенез. Современные методы исследования (гистохимические, электронно-микроскопические, авторадиографические, биохимические и др.) показали, что в основе любого дистрофического процесса лежит нарушение ферментативных реакций (ферментопатия) в обмене (синтезе и распаде) веществ с повреждением (альтерацией) структуры и функций клеточно – тканевых систем организма. При этом в тканях накапливаются продукты обмена (измененные как количественно, так и качественно), нарушаются физиологическая регенерация (восстановление живой материи прежде всего на молекулярном и ультраструктурном уровнях ее организации) и функции того или иного органа, а также жизнедеятельность организма в целом.

Механизм развития и сущность изменений при разных дистрофиях неодинаковые.

    По механизму процесса дистрофических изменений различают: декомпозицию; инфильтрацию; трансформацию и измененный, или извращенный, синтез.

    Декомпозиция (от лат. decompositio — перестройка) — изменение ультраструктур, макромолекул и комплексных (белково – жироуглеводных и минеральных) соединений клеточных и тканевых систем. Непосредственные причины такой перестройки — нарушение баланса питательных веществ, метаболитов и продуктов обмена, гипоксия и интоксикация, изменение температуры (лихорадка, простуда), нарушение кислотно-щелочного равновесия (ацидоз, реже алкалоз), окислительно-восстановительного и электролитного потенциала клеток и тканей. В результате изменений основных параметров клеточно-тканевых систем (рН, состояния АТФ-системы и др.) сложные биологические соединения клеточных органелл и макромолекул либо видоизменяются, либо распадаются на более простые соединения, которые становятся доступными для гистохимического исследования. Свободные белки гидролизуются с участием ферментов лизосом или подвергаются денатурации. При этом наряду с первичным повреждением ультраструктур могут возникать вторичные процессы (например, образование сложных соединений типа амилоида, гиалина и т. д.).

    Патологическая инфильтрация (от лат. infiltratio — пропитывание) характеризуется отложением и накоплением (депонированием) в клетках и тканях продуктов обмена (белков, липидов, углеводов и др.) и веществ, приносимых с током крови и лимфы («болезни накопления»),

    Трансформация (от лат. transformatio — превращение) — процесс химического преобразования соединений в другие, например жиров и углеводов в белки или белков и углеводов в жиры, повышенный синтез гликогена из глюкозы и т. д., с избыточным накоплением вновь образованных соединений.

    Измененный синтез каких-либо соединений выражается в усиленном или уменьшенном образовании их с накоплением или обеднением и утратой в тканях, например гликогена, жира, кальция и др. («болезни недостаточности»). Возможен «извращенный» (патологический) синтез с появлением и накоплением в тканях соединений, не свойственных им в условиях нормального обмена, например синтез необычного белка амилоида, гликогена в эпителии почек, кератина в эпителии слезной железы, патологических пигментов и др.

Указанные патогенетические механизмы дистрофий могут проявляться одновременно или последовательно по мере развития процесса.

    В морфологическом отношении дистрофии проявляются прежде всего нарушением строения ультраструктур клеток и тканей. В физиологических условиях перестройка органелл клетки и межклеточного вещества сочетается с процессами их восстановления, а при дистрофиях нарушается регенерация на молекулярном и ультраструктурном уровнях (молекулярный морфогенез). При многих дистрофиях в клетках и тканях обнаруживают включения, зерна, капли или кристаллы различной химической природы, которые в обычных условиях не встречаются или их количество увеличивается по сравнению с нормой. В других случаях, наоборот, в клетках и тканях уменьшается количество свойственных им соединений до полного исчезновения (гликогена, жира, минеральных веществ и др.). В обоих случаях клетки и ткани утрачивают характерную для них тонкую структуру (мышечная ткань — поперечную исчерченность, железистые клетки — полярность, соединительная ткань — фибрил-лярное строение и т. д.), а в тяжелых случаях наблюдается дискомп-лексация клеточных элементов (например, нарушается балочное строение печени).

Макроскопические изменения. При дистрофиях изменяются цвет, величина, форма, консистенция и рисунок органов. Изменение внешнего вида органа послужило основанием назвать этот процесс перерождением, или дегенерацией — термином, не отражающим сущность дистрофических изменений.

Функциональное значение дистрофий. Заключается оно в нарушении основных функций органа (например, синтез белка, углеводов, липопротеидов при гепатозе, протеинурия при нефрозе, ослабление сердечной деятельности при дистрофии миокарда и т. д.). После устранения причины, вызвавшей развитие дистрофического процесса, обмен веществ в клетках, тканях и целом организме, как правило, нормализуется, в результате чего орган приобретает функциональную полноценность и обычный внешний вид. Однако тяжелые дистрофические изменения бывают необратимыми, т. е. нарастающая диспропорция между повышенным распадом собственных структур и недостаточным восстановлением заканчивается некрозом их.

БЕЛКОВАЯ ДИСТРОФИЯ (диспротеиноз)

Белковые дистрофии — структурно-функциональные нарушения тканей, связанные с изменениями химического состава, физико-химических свойств и структурной организации белков. Возникают они при нарушении равновесия между синтезом и распадом белков в клетках и тканях в результате белковой или аминокислотной недостаточности, при поступлении в ткани чужеродных для организма веществ, а также при патологическом синтезе белков. Нарушения белкового обмена в организме разнообразны. Они могут иметь местное или общее (системное) распространение. По локализации различают нарушения белкового обмена в клетках (клеточные, или паренхиматозные, диспротеинозы), в межклеточном веществе (внеклеточные, или стромально-сосудистые, диспротеинозы) или одновременно в клетках и межклеточном веществе (смешанные диспротеинозы).

КЛЕТОЧНЫЕ (ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ) ДИСПРОТЕИНОЗЫ

    Зернистая дистрофия, или мутное набухание, – нарушение коллоидных свойств и ультраструктурной организации клеток с выявлением белка в виде зерен. Это самый частый вид белковых дистрофий.

    Причины: инфекционные и инвазионные болезни, неполноценное кормление и интоксикации, расстройства крово- и лимфообращения и другие патогенные факторы.

    Патогенез сложен. Ведущий механизм — декомпозиция, в основе которой лежит недостаточность АТФ-системы, связанная с гипоксией, действием токсических веществ на ферменты окислительного фосфорилирования (ферментопатия). В результате этого снижается окислительно-восстановительный потенциал клеток, накапливаются недоокисленные и кислые (ацидоз), реже щелочные (алкалоз) продукты обмена, увеличиваются онкотическо-осмотическое давление и проницаемость мембран. Расстройство электролитного и водного обменов сопровождается набуханием белков клеток, нарушением степени дисперсности коллоидных частиц и устойчивости коллоидных систем, особенно в митохондриях. При этом возрастает активность гидролитических ферментов лизосом. Гидролазы разрывают внутримолекулярные связи путем присоединения молекул воды, вызывая перестройку комплексных соединений и макромолекул. Адсорбция каких-либо токсических веществ в липопротеидных и гликопротеидных комплексах вызывает также их перестройку и распад. Освобождающийся белок, а затем и другие компоненты комплексных соединений (жир и др.) укрупняются, а будучи в изоэлектрическом состоянии, коагулируют с появлением зерен. При этом, возможно, нарушается синтез белка цитоплазмы (молекулярный морфогенез), как это было показано с помощью меченых атомов (С. В. Аничков, 1961).

Наряду с декомпозицией появление зернистости связано также с патологической трансформацией углеводов и жиров в белки, инфильтрацией и резорбцией чужеродных для организма белков (парапротеидов), приносимых током крови (диспротеинемия).

    Гистологические признаки зернистой дистрофии наиболее ярко выражены в печени, почках, миокарде, а также в скелетных мышцах (поэтому ее называют еще паренхиматозной). Отмечают неравномерное увеличение объема эпителиальных клеток и мышечных волокон, сдавливающих капилляры, набухание и помутнение цитоплазмы, сглаженность и исчезновение тонкой структуры (щеточной каемки железистого эпителия, поперечной исчерченности в мышечной ткани и т. д.), появление и накопление в цитоплазме мелкой ацидофильной зернистости белковой природы. При этом границы клеток и очертания ядер различимы с трудом. Иногда цитоплазма приобретает пенистый вид, некоторые клетки отделяются от базальной мембраны и друг от друга (дискомплексация). Под воздействием слабого раствора уксусной кислоты или щелочи цитоплазма просветляется, ядро становится вновь заметным. Наряду с растворимостью в слабых кислотах и щелочах наличие белка в зернах определяют гисто-химическими методами, а также с помощью электронного микроскопа.

    Электронно-микроскопически зернистая дистрофия характеризуется набуханием и округлением митохондрий, расширением цистерн и трубочек цитоплазматической сети. Митохондрии увеличиваются, мембраны их растягиваются, расслаиваются, гребешки неравномерно утолщаются и укорачиваются, структурные белки митохондрий растворяются с просветлением матрикса и появлением прозрачных вакуолей (вакуолизация митохондрий) или набухают и укрупняются. Распадается также белково-синтезирующий аппарат клетки (полисомы, рибосомы).

    Макроскопически пораженные органы увеличены в объеме, дрябловатой консистенции, малокровны, на разрезе ткань выбухает за пределы капсулы, поверхность разреза тусклая, печень и почки серовато-коричневого цвета со сглаженным рисунком, а мышечная ткань (миокард, скелетные мышцы) напоминает ошпаренное кипятком мясо.

    Клиническое значение зернистой дистрофии заключается в том, что нарушаются и могут изменяться качественно функции пораженных органов (сердечная слабость при инфекционных болезнях, альбуминурия при поражении почек и т. д.).

    Исход зависит от многих причин. Зернистая дистрофия относится к числу обратимых процессов, но если ее причины не устранены, то на высоте развития она может переходить в более тяжелый патологический процесс — в гидропическую, гиалиново-капельную, жировую и другие виды дистрофий с исходом в некроз клетки (так называемая ацидофильная дегенерация, «баллонная» дистрофия или коагуляционный некроз).
    Дифференциальная диагностика. Зернистую дистрофию необходимо отличать от физиологического синтеза белков в клетке с накоплением белковой зернистости, связанной с нормальной жизнедеятельностью организма (например, образование гранул секрета в железистом органе) или физиологической резорбцией белка клеткой (например, в почечных канальцах проксимального сегмента). От посмертного изменения органов (трупной тусклости) этот прижизненный процесс отличается ясно выраженным увеличением размеров клетки и органов, а также неравномерностью патологических поражений.

    Гиалиново-капельная дистрофия (от греч. hyalos— стекловидный, прозрачный) — внутриклеточный диспротеиноз, характеризующийся появлением в цитоплазме прозрачных оксифильных белковых капель.

    Причины: острые и хронические инфекции, интоксикации и отравления (сулемой, солями хрома, урана и т. д.); кроме того, дистрофия может быть результатом аллергических процессов после предварительной сенсибилизации белками. Ее отмечают также при хронических катарах желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, в актиномикомах и опухолях.

    Патогенез – гиалиново-капельной дистрофии состоит в том, что в патологических условиях происходит глубокая денатурация липопротеидов цитоплазмы с выпадением грубой дисперсной фазы вследствие потери белком гидрофильных свойств. В других случаях возможны резорбция и патологическая инфильтрация клетки грубодисперсными чужеродными для организма белками — парапротеидами, поступающими из крови.

    Макроскопически гиалиново-капельную дистрофию не диагностируют.

    Гистологические изменения встречаются в железистых органах (печень и др.), опухолях, мышечной ткани, а также в очагах хронического воспаления, но особенно часто—в эпителии канальцев почек. При этом в цитоплазме видны более или менее однородные, полупрозрачные капли белка, окрашивающиеся кислыми красителями (например, эозином). По мере накопления капель и слияния их между собой они могут полностью заполнять клетку. Наиболее тяжелые изменения бывают при гломерулонефритах и белковом нефрозе в эпителии извитых канальцев. Подобные же изменения возникают в эпителии надпочечников и бронхов. В хронически воспаленных тканях, преимущественно в плазмоцитах, находят так называемые русселевские, или фуксинофильные, тельца в виде крупных гомогенных, иногда слоистых гиалиновых шаров, которые интенсивно красятся фуксином и после распада клеток лежат свободно в ткани. Электронно-микроскопически отмечают появление гиалиновых капель и вакуолей в цитоплазме, набухание и распад митохондрий, исчезновение полисом и рибосом, разрыв цистерн сети и др.

    Клиническое значение гиалиново-капельной дистрофии в том, что она отражает резко выраженную недостаточность органа, в частности почек.
    Исход. В связи с необратимой денатурацией плазменного белка гиалиново-капельная дистрофия протекает с исходом в некроз.

    Гидропическая (водяночная, вакуольная) дистрофия — нарушение белково-водноэлектролитного обмена клетки с высвобождением внутри клеток воды.

    Причины: инфекционные болезни (ящур, оспа, вирусный гепатит и др.), воспалительная инфильтрация тканей, физические, химические и острые токсические воздействия, вызывающие гипоксию и развитие отека, болезни обмена веществ (белковая недостаточность, солевое голодание, гиповитаминозы, например пеллагра, и др.), а также хронические интоксикации и истощения (хронические гастроэнтериты, колиты и др.).

    Патогенез. В результате снижения окислительных процессов, недостатка энергии и накопления недоокисленных продуктов обмена связанная вода не только освобождается и задерживается в клетке (интрацеллюлярная вода), но и поступает из тканевой жидкости в клетку (экстрацеллюлярная вода) в связи с повышением коллоидно-осмотического давления и нарушением проницаемости клеточных мембран. При этом ионы калия выходят из клетки, в то время как ионы натрия усиленно проникают в нее вследствие нарушения процессов осмоса, связанных с «ионным насосом». Биохимическая сущность дистрофий заключается в активизации гидролитических ферментов лизосом (эстераз, глюкозидаз, пептидаз и др.), которые разрывают внутримолекулярные связи путем присоединения воды, вызывая гидролиз белков и других соединений.
    Гистологические изменения часто устанавливают в эпителиальной ткани кожного покрова, печени, почек, надпочечников, в нервных клетках, мышечных волокнах и лейкоцитах. В них наблюдают признаки зернистой дистрофии, частичного цитолиза с образованием в цитоплазме вакуолей (вакуольная дистрофия), наполненных жидкостью, содержащей белок и ферменты. Иногда белок цитоплазматической жидкости свертывается под влиянием солей кальция. Дальнейшее растворение цитоплазмы и увеличение количества воды в ней вызывают более выраженный внутриклеточный отек, развитие которого может привести к кариоцитолизу. Клетка при этом увеличивается, ядро и цитоплазма растворяются, сохраняется лишь ее оболочка. Клетка приобретает вид баллона (баллоннаядистрофия). Электронно-микроскопически отмечают расширение и разрыв цистерн и трубочек, набухание и лизис митохондрий, рибосом и других органелл, а также растворение основной плазмы.

    Макроскопически органы и ткани изменяются мало, за исключением отечности и бледности их. Вакуольную дистрофию определяют только под микроскопом.

    Клиническое значение гидропической дистрофии в том, что понижаются функции пораженного органа.

    Исход. Вакуольная дистрофия обратима при условии, если нет полного растворения цитоплазмы клетки. При сохранении ядра и части цитоплазмы нормализация водно-белкового и электролитного обменов приводит к восстановлению клетки. При значительном разрушении органелл с развитием выраженного отека (баллонной дистрофии) наступают необратимые изменения (колликвационный некроз).

    Дифференциальная диагностика. Вакуольную дистрофию необходимо отличать от жировой, используя гистохимические методы определения жира, так как в процессе изготовления гистопрепаратов с применением растворителей (спирта, эфира, ксилола, хлороформа) жировые вещества извлекаются и на их месте также появляются вакуоли.

    Роговая дистрофия  или патологическое орговение — избыточное (гиперкератоз) или качественно нарушенное (паракератоз, гипокератоз) образование рогового вещества. Кератин окрашивается эозином в розовый цвет, а пикрофуксином по Ван Гизону — в желтый. Он обладает осмиофильностью и высокой электронной плотностью.

    Причины: нарушение обмена веществ в организме — белковая, минеральная (недостаток цинка, кальция, фосфора) или витаминная недостаточность (гиповитаминоз А, особенно у птиц, крупного рогатого скота и свиней, пеллагра и др.); инфекционные болезни, связанные с воспалением кожи (дерматофитозы, чесотка, парша и др.); физические и химические раздражающие воздействия на слизистые оболочки и кожу; хроническое воспаление слизистых оболочек; иногда наследственные заболевания (ихтиоз — образование роговых наслоений на коже, напоминающих рыбью чешую или панцирь черепахи). Избыточное образование рога наблюдают в бородавках, канкроиде (ракоподобной опухоли) и дермоидных кистах.

    Патогенез роговой дистрофии связан с избыточным или нарушенным синтезом керотина в эпидермисе кожи и в ороговевшем эпителии слизистых оболочек. Образование рогового вещества в слизистых оболочках пищеварительного тракта, верхних дыхательных путей и половых органов сопровождается заменой железистого эпителия ороговевающим плоским многослойным.

    Паракератоз (от греч. para — около, keratos — роговое вещество) выражается в утрате способности клеток эпидермиса вырабатывать кератогиалин.
    Гистологически при паракератозе выявляют утолщение эпидермиса в результате гиперплазии клеток мальпигиевого слоя и избыточного накопления рогового вещества. В слизистых оболочках кожного типа и в эпидермисе кожи возможно сосочковое утолщение эпидермиса из-за гиперплазии слоя шиловидных клеток и удлинения шиловидных отростков. Такие поражения называют акантозом (от греч. akantha— шип, игла).
    При пара- и гипокератозе выражена атрофия зернистого слоя, роговой слой рыхлый, с дискомплексированными клетками, имеющими палочковидные ядра (неполное ороговение).

    Макроскопически в местах патологического ороговения (распространенного или местного) кожа утолщена, с избыточным разрастанием рогового слоя. Она утрачивает эластичность, становится шероховатой и жесткой, образуются сухие утолщения и мозоли. При паракератозе роговой слой утолщен, рыхлый, с повышенным слущиванием роговых чешуек, иногда выпадением волос. У взрослых животных, особенно у молочных коров, отмечают неправильный рост копытного рога, который утрачивает глазурь и растрескивается.

    При лейкоплакии (от греч. leukos — белый, plax, axos — плита) на слизистых оболочках образуются различного размера очаги ороговевшего эпителия в виде возвышающихся тяжей и бляшек серо-беловатого цвета.

    Клиническое значение патологического ороговения связано с развитием инфекционных осложнений. Лейкоплакия может стать источником развития эпителиальных опухолей (папиллом, реже рака).

    Исход роговой дистрофии зависит от течения основной болезни. При устранении причины, вызывающей патологическое ороговение, поврежденная ткань может восстанавливаться. Новорожденные животные, страдающие ихтиозом, обычно погибают в первый день жизни.

 

Действие лучевой энергии на организм

Этиология. Основным свойством ионизирующего излучения является способность проникать в среду, которая облучается, и осуществлять ионизацию. Такой способностью владеют лучи высокой энергии (рентгеновские и γ -лучи); а также α и β – частички (радионуклиды).

Различают облучение внешнее, когда источник лучей находится вне организма, и внутреннее (инкорпорированное), когда радиоактивные вещества попадают вглубь организма. Инкорпорированное облучение считается более опасным. Возможное комбинированное облучение.

Известно, что степень и характер радиационного поражения организма находится в прямой зависимости от дозы облучения. Но такая прямая зависимость установлена только для больших и средних доз поглощенной радиации. Действие маленьких доз излучения базируется на других закономерностях.

Патогенез. Результатом влияния энергии ионизирующего излучения есть ионизация, разрывы наименее крепких связей в молекулах, поскольку энергия ионизирующего излучения превышает энергию внутримолекулярных и внутриатомных связей. Это действие носит название прямого действия радиации. Первичной мишенью для ее влияния становятся высокомолекулярные соединения (белки, ферменты, нуклеиновые кислоты, липиды, нуклеопротеидные комплексы, липопротеиды). Если мишенью для действия ионизирующих лучей оказывается молекула ДНК, то это может привести к  нарушению генетического кода организма.

Из всех первичных радиохимических преобразований в ответ на действие ионизирующей радиации наибольшее значение имеет радиолиз воды В результате ионизации молекулы воды образуются свободные радикалы (ВОН, Н ), которые вступают во взаимодействие с возбужденной молекулой воды, кислородом тканей и образуют перекись водорода, радикал гидропероксиду, атомарный кислород (Н2О2, НО2•, О).

· Дальше осуществляется перехват энергии свободных радикалов наиболее активными возобновителями.

· Продукты радиолиза воды имеют очень высокую биохимическую активность.

· Химические и биохимические реакции быстро нарастают, приобретая характер цепных реакций.

Под ним понимают ионизацию молекул воды. Вода считается основным растворителем в биологических средах и составляет 67-70 % от массы тела. Действие ионизирующих лучей, обусловленное продуктами радиолиза воды, называется косвенным действием радиации.

Свободные радикалы и перекиси способные изменять химическое строение ДНК. При облучении растворов нуклеиновых кислот имеет место радиационно-химическое окисление пиримидиновых и дезаминирование пуриновых основ.

Окислению поддаются также и ненасыщенные жирные кислоты, фенолы, в результате чего образуются липидные (ЛРТ) и хиноновые радиотоксины (ХРТ). Вероятными предшественниками ХРТ в организме есть тирозин, триптофан, серотонин, катехоламины. Радиотоксины подавляют синтез нуклеиновых кислот, действуют на молекулу ДНК как химические мутагены, изменяют активность ферментов.

Итак, первичные радиохимические реакции состоят в прямом и опосредствованном (через продукты радиолиза воды и радиотоксины) повреждении важнейших компонентов клетки – нуклеиновых кислот, белков, ферментов. В дальнейшем активно и динамично изменяются ферментативные реакции ‑ снижается синтез ДНК,  усиливается ферментативный распад белков и нуклеиновых кислот, поднимается биосинтез белков, в том числе, белков- ферментов.

Структурные нарушения клетки. Описанные выше биохимические и физико-химические изменения приводят к нарушению проявлений жизнедеятельности клетки. Повреждаются все органеллы клетки. Ионизирующее излучение повреждает внутриклеточные мембраны – мембраны ядра, лизосом, митохондрий, эндоплазматического ретикулума. С поврежденных лизосом освобождаются ферменты·(рибонуклеаза. дезоксирибонуклеаза, катепсины), которые повреждают нуклеиноые кислоты, цитоплазматические и ядерные белки. Нарушается окислительное фосфорилирование в мембранах митохондрий. Нарушение энергетического обмена клетки считается одной из наиболее вероятных причин остановки синтеза нуклеиновых кислот и ядерных белков, торможения митоза. Итак, радиационное повреждение ядра связанное не только с непосредственным действием ионизирующей радиации на структуру хромосом и молекулы ДНК, но и с повреждающими процессами в других органеллах клетки.

Ядро клетки владеет особенно высокой радиочувствительностью по сравнению с цитоплазмой. Нарушения ядерных структур более существенным образом сказывается на жизнеспособности и жизнедеятельности клетки.

Установлено, что ткани организма владеют неодинаковой радиочувствительностью. Установлено, что самой высокой радиочувсивительностью обладают те ткани, (тимус, половые железы, кроветворная и лимфоидная ткань) в которых процессы распределения клеток выражены наболее интенсиво и при облучении даже маленькими дозами наблюдается их гибель. Следующая в этом ряде эпителиальная ткань, в особенности железистый эпителий пищеварительных и половых желез, а также покровный эпителий кожи, потом эндотелий сосудов. Есть ряд тканей, которые считаются радиорезистентными.

Хрящевая ткань

Костная ткань

Мышечная ткань

Нервная ткань

 Высочайшую стойкость имеет нервная ткань. Нервные клетки не имеют способности к делению и потому гибнут только при действии на них радиации в больших дозах (так называемая интерфазная гибель). Исключения из этого правила составляют зрелые лимфоциты, которые гибнут даже при облучении в дозе 0,01 Гр.

Нарушение функции организма под влиянием ионизирующего облучения и основные симптомокомплексы.

При облучении смертельными дозами преобладает интерфазная гибель клеток. Смерть наступает в ближайшие минуты (часы) после облучения. При облучении средними дозами жизнь возможна, но во всех без исключения функциональных системах развиваются патологические изменения, выраженность которых зависит от сравнительной радиочувствительности тканей.

Нарушение системы кровообразование и крови наиболее характерные. Отмечается уменьшение числа всех форменных элементов крови: лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, а также их функциональная неполноценность. В первые часы после облучения отмечается лимфопения, позднее – уменьшение гранулоцитов, тромбоцитов и еще позднее – эритроцитов. Возможное полное опустошение костного мозга.

Геморрагический синдром при острой лучевой болезни. В его патогенезе имеет значения несколько факторов:

 Снижение количества тромбоцитов, которые содержат биологические факторы свертывания крови

· Нарушение способности тромбоцитов к агрегации

· Снижение способности волокон фибрина к сокращению, а кровяного сгустка к ретракции

· Повышение активности фибринолиза и протисворачивательнойй системы крови

· Снижение синтеза белков сворачивательной системы крови в печени

· Нарушение структуры сосудистой стенки, повышение ее проницаемости

Наибольшее значение имеет снижения количества тромбоцитов в крови, которые содержат биологические факторы свертывания крови. Причиной тромбоцитопении является не столько разрушения тромбоцитов, сколько нарушения созревания их в костном мозге. Большое значение имеет нарушения способности тромбоцитов к склеиванию, поскольку при этом процессе выделяются биологические факторы свертывания крови. Нарушение способности тромбоцитов к агрегации связано с изменениями ультраструктуры их мембран. Кроме того, тромбоциты играют важную роль в поддержке целостности сосудистой стенки, ее упругости и механической резистентности. При электронно-микроскопических исследованиях выявлены изменения молекулярной структуры фибриногена и фибрина при острой лучевой болезни. В результате этого снижается способность волокон фибрина к сокращению, а кровяного сгустка ‑ к ретракции. При острой лучевой болезни повышается активность  системы направленной против сворачивания крови и фибринолиза. В крови появляются антикоагулянты (гепарин), что освобождается при дегрануляции тканевых базофилов. В печени, кроме того, снижается синтез  белков системы свертываемости крови. Клинически это проявляется кровотечениями, появлением геморрагической сыпи.

 

Изменения сосудистой стенки имеют большое значение в патогенезе геморрагического синдрома при лучевой болезни. Главным образом, это поражения мелких сосудов. Сосудистый эндотелий патологически изменяется, нарушается способность его клеток к продукции полисахаридно-белковых комплексов для построения базальной мембраны. Периваскулярная соединительная ткань, которая формирует механическую опору сосуда, также, несомненно, испытывает деструктивные изменения – основное вещество поддается деполимеризации, а  соединительнотканные волокна разрушаются. Испытывают изменения и сосудистый тонус, а  также резистентность сосудов. Из поврежденных тканей освобождаются биологически активные вещества,( Протеолитические ферменты из поврежденных лизосом: кинины, гиалуронидаза), которые, повышая ее проницаемость,  увеличивают повреждение сосудистой стенки.

Структурные нарушения сосудистой стенки приводят к нарушению кровообращения в тех сосудах, где происходит обмен веществ между кровью и клетками. Паралитическое расширение и переполнения кровью системы микроциркуляторного русла, стаз крови предопределяют увеличение дистрофических и дегенеративных изменений в тканях.

Выше упоминалось также и о повреждении ДНК и ядерных белков при действии ионизирующего облучения. Если в результате хромосомных повреждений клетка не гибнет, тогда изменяются ее наследственные свойства. Хромосомные аберрации в половых клетках приводят к развитию наследственных болезней. В одно и то же время соматическая клетка может поддаться злокачественному перерождению. Это служит основой опухолевого роста.

Снижение иммунной реактивности. При острой лучевой болезни снижается активность фагоцитоза, образования антител. Присоединения вторичной инфекции является наиболее ранним и трудным осложнением облучения. Часто возникают ангины, которые носят некротический характер. Причиной гибели больного с острой лучевой болезнью является пневмония.

Вследствие того, что барьерная функция слизистой оболочки кишечника нарушена, бурно развивается инфекция в кишечнике. Это приводит к всасыванию в кровь токсинов и бактерий. Нарушение функции пищеварительных желез, кишечная аутоинфекция приводят к истощению организма и нередко являются причиной летального исхода.

В органах эндокринной системы сначала отмечается повышение активности, которое, однако, не является длительным и  изменяется угнетением функции эндокринных желез.

Патогенез нарушений нервной системы. Известно, что нервные клетки являются более  радиостойкими. Выраженные структурные изменения и гибель нервных клеток возникают при более высоких дозах облучения. Однако структурные изменения не всегда отвечают функциональным, поэтому нервная ткань имеет очень высокую чувствительность относительно любых влияний, в том числе и к радиационному. Уже через несколько секунд после облучения нервные рецепторы возбуждаются продуктами радиолиза и распада тканей. Дальше импульсы поступают в уже измененные облучением нервные центры, нарушая при этом их функциональное состояние. Изменение биоэлектрической активности головного мозга можно зарегистрировать в первые же минуты после облучения (электроэнцефалография). Итак, нервно-рефлекторная деятельность нарушается еще до появления других типичных симптомов лучевой болезни. С этим связаны сначала функциональные, а потом и более глубокие структурные нарушения функций органов и систем организма при лучевом поражении.

Изменения в организме при инкорпорированном облучении. Радиоактивные вещества при поступлении во внутрь организма включаются в обмен веществ и неравномерно распределяются в организме Изотопы иода накапливаются в щитовидной железе и могут вызывать симптомы тиреотоксикоза

Изотопы стронция замещают кальций в костях. Радионуклиды локально создают высокую дозу радиации в местах их депонирования, а также в тканях, которые непосредственно прилегают к местам их накопления. Считается, что такие повреждения крайне слабо восстанавливаются.

Компенсаторно-приспособительные реакции при лучевом поражении развиваются на всех уровнях организации организма.

На молекулярном уровне патологические изменения компенсируются естественными антиоксидантными системами. Это перехватчики свободных радикалов, донаторы сульфгидрильных групп (глутатион), активаторы перекисей (каталазы). В клетке активно функционируют ферменты репарации поврежденной ДНК, ингибиторы и инактиваторы биологически активных веществ (БАР). Способность клеток к репарации поврежденной ДНК считается одним из основных факторов, которые определяют стойкость организма к влиянию радиации.

На уровне физиологических систем организма также возможны процессы компенсации и восстановления. Таким образом, ход и результат лучевого поражения определяются не только дозой облучения, но и реактивностью организма, в частности, соотношением собственно-патологического и оградительно-приспособительного в конечном результате.

 

Острая лучевая болезнь

Описанные выше нарушения кровообразования, функций нервной, эндокринной  и пищеварительной систем, иммунной защиты  наблюдаются при всех формах лучевого поражения. Однако степень изменения, скорость их развития и прогноз зависят от поглощенной дозы  облучения. Выделяют три формы лучевой болезни:

Костно-мозговая форма (доза – 1-10 Гр). В течении этой формы острой лучевой болезни различают четыре клинических периода: период первичных реакций, латентный период, период развернутых клинических проявлений, завершение болезни.

Первый период, продолжительность которого составляет от нескольких часов до 1-2 дней, представляет собой реакцию организма на облучение: головная боль, потеря сознания, нестойкость вегетативных функций, лабильность артериального давления и пульса. Нарушения моторики пищеварительного тракта проявляется рвотой и поносом. Может повышаться температура тела в результате расстройства функции центра терморегуляции. Со стороны периферической крови отмечается кратковременный перераспределительный лейкоцитоз, который может  объединяться с лимфоцитопенией. В  особенно сложных случаях в этом периоде возможно развитие лучевого шока.

Второй период болезни ‑ период представленного благополучия. Симптомы, связанные с нарушением функции нервной системы, диспепсичные расстройства исчезают, но  все же наблюдаются некоторые признаки болезни: нестойкость артериального давления, лабильность пульса, Со стороны периферической крови – нарастает лейкопения, прогрессирует лимфоцитопения,  появляется гранулоцитопения.

Третий период характеризуется яркой картиной острой лучевой болезни. Со стороны крови отмечается анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Неизбежно возникают тяжелые инфекционные осложнения (стоматит, некротическая ангина, ентероколит). Частым осложнением лучевой болезни является пневмония, что на фоне снижения иммунологической реактивности протекает очень тяжело и может стать причиной смерти больного.

 

Некротическая ангина

Пневмония

Внешний вид больного характерный – кожа покрыта многочисленными кровоизлияниями. Появляется кровь в кале, моче, мокроте. На пике заболевания больной может умереть.

Признаками выздоровления являются улучшение общего самочувствия, нормализация показателей периферической крови, появление в крови молодых клеток. Однако длительное время после заболевания могут сохраняться остаточные явления – астено-невротичний синдром, нестойкость гемопоеза, нарушение половой функции, трофические расстойства, ослабление иммунитета, которые ведут к преждевременному старению организма. К отдаленным последствиям относятся опухоли.

Кишечная форма (доза 10-50 Гр). При этой форме происходит прекращение митотического деления клеток кишечного эпителия и их массовая интерфазная гибель, потеря электролитов, белков, дегидратация тканей. Оголяется поверхность слизистой оболочки кишок. Это оказывает содействие проникновению инфекции. Может развиваться шок вследствие действия токсичных веществ микробного и тканевого происхождения. Клиническая картина характеризуется анорексией, рвотой, вялостью. Могут появляться примеси крови в кале. Повышается температура тела, возникают боли по ходу кишок. Развивается паралитическая непроходимость кишок, возникает перитонит в результате нарушения барьерной функции кишечной стенки. Летальность от этой формы заболевания составляет 100%.

Церебральная форма (доза более 50 Гр). В результате прямого действия ионизирующей радиации на нервную ткань возникают значительные структурные изменения и даже гибель нервных клеток коры большого мозга и гипоталамуса, грубые повреждения эндотелия сосудов. Тяжелые и необратимые нарушения в центральной нервной системе приводят к нарушению сосудистого тонуса и терморегуляции, развития судорожно-паралитического синдрома. Смерть может наступить  в ходе самого облучения или через несколько минут (часов) после него.

Хроническая лучевая болезнь является последствием повторных облучений небольшими дозами. Патогенез нарушений и клиника не отличаются от таких при остром заболевании, однако динамика развития болезни и степень выраженноси отдельных признаков имеют отличия.

Различают три степени хронической лучевой болезни. При заболевании первой степени нарушения носят характер обратных функциональных растройств со стороны наиболее чувствительных систем. Иногда самочувствие больного может быть даже удовлетворительным, но при исследовании крови находятся признаки заболевания – умеренная лейкопения и тромбоцитопения.

Заболевания второй степени характеризуется более выраженными изменениями со стороны кроветворной и нервной систем, а также наличием геморрагического синдрома и снижением иммунитета. Отмечается стойкая лейкопения и лимфопения, количество тромбоцитов также уменьшается.

Заболевания третьей степени характеризуется глубокой дистрофией тканей и развитием трудных необратимых изменений в органах. В нервной системе развиваются признаки органического поражения. Функция гипофиза и надпочечников подавлена. Отмечается угнетение  кровообразования. Тонус сосудов сниженный, а проницаемость стенки их резко повышенная. Слизистые оболочки поражены язвенно-некротическим процессом.

 

Инфекционные осложнения и воспалительные процессы также  носят некротический характер. Хроническая лучевая болезнь приводит к ранним дистрофическим изменениям всех тканей, преждевременному старению.

Малые дозы излучения, которые не вызовут в ранний срок видимых морфологических и функциональных нарушений, могут вызвать патологические изменения в организме в отдаленный срок, в частности, повышать частоту возникновения злокачественных новообразований. Количественно оценить их на фоне спонтанной заболеваемости раком тяжело.