Патоморфология иммунной системы

Патоморфология иммунной системы

Адаптация и компенсация

 

Иммунный ответ состоит из сложного ряда клеточных взаимодействий, активируемых попаданием в организм чужеродного антигенного материала. После обработки макрофагами, антиген представляется лимфоцитам, которые являются главными клетками исполнительного звена иммунной системы. Активация лимфоцита антигеном приводит к пролиферации и трансформации лимфоцитов. Существует два главных типа иммунного ответа:

Клеточный иммунитет: это функция T-лимфоцитов; при клеточном иммунитете происходит образование эффекторных клеток Ц T-киллеров, способных уничтожать клетки, имеющие антигенную структуру путем прямой цитотоксичности и путем синтеза определенных веществ, названных лимфокинами, которые участвуют в процессах взаимодействия клеток (макрофагов, T-клеток, B-клеток) при иммунном ответе. Кроме того, два подтипа T-клеток участвуют в регуляции иммунного ответа: T-хелперы усиливают иммунный ответ; T-супрессоры оказывают противоположное влияние.

Гуморальный иммунитет Ц это функция B-клеток и характеризуется преобразованием B-клеток в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины (антитела), которые имеют специфическую активность против внедрившегося антигена.

Лимфоциты (и Т, и В), несущие специфические антигенные рецепторы, начинают пролиферацию (фаза нарастания иммунного ответа) после встречи с антигеном. В механизм распознавания антигенов вовлечены антиген-презентирующие клетки (различные типы макрофагов). Приразмножении образуются клоны эффекторных клеток. Из В-клеток образуются плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины (антитела), из Т-клеток Ц цитотоксические клетки.

Общая схема иммунного ответа

 

Медико-биологическая наука, изучающая молекулярные, клеточные и другие физиологические реакции организма на различные антигены и возникающие при этом специфические и неспецифические явления носит название иммунология. Иммунология находится в стадии бурного развития и можно предположить, что, по мере установления новых фактов в этой сложнейшей области, человечество будет защищено от многих, еще недостаточно изученных болезней

Мотивационная характеристика темы. Знание причин, механизма развития повреждений иммунной защиты организма необходимы врачу для своевременной диагностики и назначения этиопатогенетической терапии, разработки и принятия эффективных мер профилактики и предотвращения иммунной агресии, обеспечения качественного иммунологического надзора и обеспечения биологической стабильности.

Цель обучения – уметь определять по макро- и микроскопической картине признаки повреждения органов иммунной защиты, объяснить причины и механизм их развития, оценить вероятный исход и определить значение развивающихся осложнений для организма.

Для чего необходимо уметь:

определить общие (неспецифические) морфологические проявления несостоятельности иммунитета (иммунодефицита), объяснить причины, механизм развития, исход и оценить их значение;

определить местные макро- и микроскопические проявления несостоятельности иммунитета (иммунодефицита), объяснить механизм развития, исход и оценить их значение.

 

ХАРАКТЕРИСТИКИ ИММУННОГО ОТВЕТА

Иммунный ответ характеризуется:

Специфичностью (то есть, реактивность направлена только на определенный агент, который называется антигеном);

Потенцированием (то есть, способностью производить усиленный ответ при постоянном поступлении в организм одного и того же антигена);

Иммунологической памятью (то есть, способностью распознавать и производить усиленный ответ против того же самого антигена при повторном его попадании в организм, даже если первое и последующие попадания происходят через большие промежутки времени).

 

 

Эти особенности отличают иммунный ответ от других неспецифических ответов хозяина (острого воспаления и неиммунного фагоцитоза).

Толерантность к собственным антигенам

Концепция УсвоегоФ и УчужогоФ является центральной в иммунологической реактивности. Большое количество молекул в организме являются антигенами, то есть, они вызывают иммунный ответ при введении в другой организм, но не распознаются как антигены хозяином. Неспособность отвечать на собственные антигены названа естественной толерантностью. Этот феномен предотвращает разрушение собственных тканей иммунной системой хозяина. Толерантность к собственным антигенам развивается в эмбриональном периоде и также представляет собой проявление специфичности и памяти иммунного ответа.

С точки зрения определенного организма антигены могут быть собственными и внешними. Развивающаяся иммунная система плода обычно контактирует только с собственными антигенами, к которым возникает толерантность. При встрече с внешним антигеном в постнатальном периоде возникает иммунный ответ, направленный на элиминацию антигена.

Механизмы естественной толерантности полностью не раскрыты, имеется две основных теории, объясняющие данный феномен:

Клональное стирание: согласно этой теории толерантность возникает путем элиминации в эмбрионе тех клонов лимфоцитов, которые способны распознавать собственные антигены, поэтому в постнатальном периоде в организме нет клеток, способных отвечать на собственные антигены.

Образование клеток-супрессоров: эта теория предполагает, что естественная толерантность возникает в результате образования определенных клеток-супрессоров (лимфоцитов), которые ингибируют иммунный ответ на собственные антигены.

Специфичность иммунного ответа зависит от способности иммунной системы произвести почти неограниченное число антител и в такой же степени разнообразный ассортимент T-лимфоцитов, несущих специфические рецепторы к антигенам на своей поверхности. Антиген вызывает ответ специфических В- или T-лимфоцитов, которые являются запрограмированными на реакцию против данного антигена (то есть, лимфоцит несет рецепторы, специфичные для данного антигена). Функцию рецептора выполняет иммуноглобулин на B-клетке и иммуноглобулиноподобная молекула на T-клетках. При встрече с антигеном определенный лимфоцит (B или T) выборочно размножается, формируя клон сенсибилизированных клеток исполнительного звена, которые обеспечивают высокоспецифичный ответ против этого антигена: из B-клеток образуются плазматические клетки, которые в свою очередь производят иммуноглобулины; из T клеток Ц цитотоксические T-лимфоциты (рис. 1). Этот специфичный ответ обычно имеет защитный эффект (иммунитет); однако иногда возникают неблагоприятные реакции, которые повреждают ткани (гиперчувствительность).

 

АНТИГЕНЫ

Антигены – молекулы, вызывающие иммунный ответ при попадании в организм хозяина, который распознает их как «чужие».

Обычно антигенами являются относительно большие молекулы (в основном белки и полисахариды) с молекулярным весом более 5000. Меньшие молекулы, названные гаптенами, включают некоторые липиды, углеводы, олигопептиды, нуклеиновые кислоты и различные лекарства, не достаточно большие, чтобы быть антигенами, но могут приобретать антигенные свойства при объединении с крупномолекулярными «носителями».

Антигенные детерминанты (эпитопы). Определенная часть антигена или гаптена, которая реагирует с иммунной системой названа антигенной детерминантой или эпитопом. Обычно это маленькая часть молекулы и часто состоит только из нескольких (от четырех до восьми) аминокислот или сахарных остатков. Одна антигенная молекула может нести несколько различных эпитопов, каждый с характерной, жестко фиксированной, конфигурацией, которая определяется первичной, вторичной или третичной структурой молекулы. Эти различные антигенные детерминанты распознаются раздельно иммунной системой, и антитела, которые синтезируются, взаимодействуют только с единственным эпитопом (то есть, они обладают специфичностью).

 

Типы антигенов

Внешние антигены: антигены могут быть внешние, то есть, попадать в организм извне; они включают микроорганизмы, трансплантированные клетки и чужеродные частицы, которые могут попадать в организм алиментарным, ингаляционным или парентеральным путем.

Внутренние антигены: внутренние антигены возникают из поврежденных молекул организма (например, при соединении их с гаптеном, при частичной денатурации собственных молекул или при трансформации клеток в процессе возникновения опухоли), которые распознаются как “чужие”.

Скрытые антигены: определенные антигены (например, нервная ткань, белки хрусталика и сперматозоиды) анатомически отделены от иммунной системы гисто-гематическими барьерами еще на ранних этапах эмбриогенеза, следовательно, толерантность к этим молекулам не возникает и их попадание в кровоток в постнатальном периоде может приводить к иммунному ответу. Иммунологическая реактивность против измененных или скрытых собственных антигенов возникает при некоторых аутоиммунных заболеваниях.

Распознавание антигенов

Чтобы развился иммунный ответ, внешние антигены сначала должны распознаться иммунной системой. Механизмы распознавания недостаточно изучены, они зависят от характера (типа) антигена, пути проникновения его в организм и т.д. Оптимальный иммунный ответ на наибольшее количество антигенов возникает только после взаимодействия антигена с макрофагами, T- и B-лимфоцитами (рис. 1). Макрофаг при этом играет роль клетки, УобрабатывающейФ антиген. Дендритические ретикулярные клетки в лимфоидных фолликулах и интердигитирующие ретикулярные клетки в паракортикальной зоне лимфатических узлов, как предполагается, также являются специализированными макрофагами, приспособленными для УобработкиФ антигенов для B- и T-клеток соответственно (см. ниже).

«Обработка» заключается в том, что поглощенный макрофагом антиген вновь выводится на его поверхность в комплексе с молекулой MHC (Major Histocompatibility Complex Ц главного комплекса гистосовместимости).

Рецепторы для антигенов на T-клетках распознают комбинацию Уантиген-молекула МНСФ на макрофаге, что приводит к активации Т-клетки и высвобождению различных лимфокинов (табл. 3). T-хелперы распознают антиген в комплексе с молекулой MHC II класса, а T-супрессоры Ц с молекулой MHC I класса. Типичная форма активации В-клетки (T-клеточнозависимая) включает в себя взаимодействие ее и с макрофагами, и с T-клетками. B-клетки распознают некоторые поливалентные антигены непосредственно (T-клеточнонезависимые антигены).

 

Таблица 1

Маркерные CD антигены, применяющиеся для идентификации типов лейкоцитов¹

CD антигены2 Типы лейкоцитов, имеющих данный рецептор CD1 Тимоциты CD2 Т-клетки и NK-клетки (рецептор Е-розеткообразования) CD3 Зрелые Т-клетки (все Т-клетки) CD4 Т-хелперы-индукторы CD5 Т-клетки (все)3 CD8 Т-супрессоры и киллеры CD10 Основной антиген острой лимфобластической лейкемии, пре-В-клетки CD11 Моноциты, гранулоциты, NK-клетки (рецептор к C3b) CD15 Моноциты, гранулоциты CD20 Большинство В-клеток CD24 Молодые формы В-клеток CD45 Большинство лейкоцитов (основной антиген лейкоцитов) CD57 NK-клетки CD68 Моноциты и гистиоциты CD75 В-клетки при размножении в центре фолликула PC-1 Плазматические клетки

1 Обозначение лейкоцитарных антигенов (CD-cluster designation – групповое обозначение) было рекомендовано ВОЗ для стандартизации этих антигенов 2 Для определения CD-анигенов используются моноклональные антитела с использованием методов проточной цитометрии и иммуногистохимии. 3 По мере накопления данных выясняется, что иногда наблюдается экспрессия многих антигенов клетками других линий, например, CD5 также определяется в некоторых подтипах В-клеток и при В-клеточной лимфоцитарной лейкемии.

 

 

Таблица 2

Морфологические и функциональные характеристики лимфоидных клеток

 

¹ Хотя иммунобласты и лимфобласты морфологически различаются, некоторые авторы не делают различий между ними. Обе формы являются делящимися и имеют типичное для таких клеток ядро. Лимфобласты представляют собой быстро делящиеся лимфоциты плода; название подчеркивает сходство этих клеток с клетками при остром лимфобластном лейкозе. Термин «иммунобласт» применяется для обозначения делящихся лимфоцитов, из которых при иммунном ответе образуются эффекторные клетки.

 

Лимфоидная система

Иммунный ответ осуществляется лимфоидной системой организма, которая делится на центральные и периферические органы иммуногенеза.

Центральные органы иммуногенеза

К центральным органам иммуногенеза относятся тимус и костный мозг, в которых во внутриутробном периоде возникают первоначальные, полустволовые лимфоидные клетки (в этот период возникают разнообразие и толерантность). Считается, что у человека окончательное развитие разнообразия и толерантности завершатся в пределах нескольких месяцев после рождения).

Периферические органы иммуногенеза

К периферическим органам иммуногенеза относятся лимфатические узлы, селезенка, кольцо Пирогова-Вальдейера (миндалины глотки) и лимфатические фолликулы в стенках кишечника, в которых скапливаются зрелые лимфоциты, отвечающие на антигенную стимуляцию.

Периферическая кровь также содержит лимфоциты. Циркулирующие лимфоциты составляют пул клеток, которые непрерывно обмениваются с клетками периферической лимфоидной ткани.

 

ЛИМФОЦИТЫ

Лимфоциты образуются в эмбриональном периоде из лимфоидного ростка в костном мозге. Лимфоциты можно классифицировать на основе места их развития: 1) T-лимфоциты (тимус-зависимые) развиваются в тимусе и 2) B-лимфоциты, которые развиваются вне тимуса. B-лимфоциты развиваются у птиц в сумке Фабрициуса (bursa Ц сумка, отсюда термин УB-клеткиФ); функциональный эквивалент у человека Ц эмбриональная печень или костный мозг.

Неактивные малые лимфоциты Ц клетки приблизительно 8-10 мкм в диаметре, с малым объемом цитоплазмы и сферическим ядром, занимающим почти всю клетку. Ядро содержит конденсированный хроматин, который выглядит выраженно базофильным при обычной окраске препаратов. Все неактивные популяции лимфоцитов сходны друг с другом морфологически и могут дифференцироваться только иммунологическими и иммуноморфологическими методами (табл. 1).

T-лимфоциты (T-клетки)

Распределение T-клеток в организме: T-лимфоциты возникают в эмбриональном тимусе. В постэмбриональном периоде после созревания T-лимфоциты расселяются в T-зонах периферической лимфоидной ткани. К этим зонам относятся:

паракортикальная зона лимфатических узлов и пространство между лимфоидными фолликулами (70% лимфоцитов в лимфатических узлах Ц T-лимфоциты);

периартериальные зоны лимфоидных фолликулов в белой пульпе селезенки (40% селезеночных лимфоцитов Ц T-клетки).

T-лимфоциты непрерывно и активно циркулируют между периферической кровью и периферической лимфоидной тканью. От 80 до 90 процентов периферических лимфоцитов крови Ц T-клетки.

Трансформация T-клеток: После стимуляции (активации) определенным антигеном, T-лимфоциты преобразовываются в большие, активно делящиеся клетки, названные трансформированными T-лимфоцитами, или T-иммунобластами, из которых затем возникает исполнительное звено T-клеток. T-иммунобласты имеют размеры 15-20 мкм в диаметре, с большим объемом цитоплазмы и неправильным ядром со светлым хроматином и ядрышком; ядро располагается в центре клетки. T-иммунобласты можно отличить от B-иммунобластов только иммуноморфологическими методами. Эффекторные T-лимфоциты морфологически сходны с неактивными малыми лимфоцитами и часто называются сенсибилизированными, цитотоксическими клетками или T-киллерами.

Этот процесс преобразования Т-клеток составляет стадию развития (усиления) иммунного ответа (рис. 1), в течение которой несколько T-клеток, несущих рецепторы, которые распознают данный специфический антиген, формируют многочисленный клон T-клеток исполнительного звена, активных против того же самого антигена, потому что они имеют соответствующий рецептор. Полный процесс активации Т-клетки начинается тогда, когда макрофаги перехватывают антиген и с помощью определенного механизма, который еще не достаточно изучен, «обрабатывают» антиген и повторно выводят его на поверхность клетки в соединении с MHC-молекулами перед взаимодействием с T-клеткой. Распознавание происходит только тогда, когда T-клетка несет специфичный рецептор, способный распознавать комплекс Уантиген Ц МНС-молекулаФ.

 

 

Функции эффекторных T-клеток: эффекторные Т-клетки играют важную роль в трех функциях иммунной системы:

клеточном иммунитете;

регулировании активности В-клеток;

гиперчувствительности замедленного (IV) типа.

Клеточный иммунитет: включает два главных аспекта:

цитотоксичные клетки, несущие поверхностные антигены, вызывают прямое поражение клеток (цитотоксические или клетки-киллеры). Прямая цитотоксичность наблюдается при иммунологическом ответе на антигены на поверхности неопластических клеток, пересаженных тканей и инфицированных вирусом клеток. Цитотоксические T-клетки, возможно, вызывают лизис путем образования пор в цитоплазматических мембранах антигенположительных клеток.

выработка лимфокинов: исполнительные T-клетки играют решающую роль в формировании иммунного ответа путем образования растворимых белков (лимфокинов), которые регулируют функции определенных клеток, например, макрофагов и других лимфоцитов (табл. 3).

Регулирование активности B-лимфоцитов: два важных подтипа T-лимфоцитов принимают участие в регулировании функции B-лимфоцитов.

Хелперные T-клетки (CD4 антиген-положительные) помогают в активации и трансформации B-лимфоцитов и в синтезе иммуноглобулинов. Супрессорные T-клетки (CD8 антиген-положительные) ингибируют активацию В-клеток и регулируют синтез иммуноглобулинов. Хелперные и супрессорные T-клетки также оказывают подобные регулирующие влияния и на клеточный иммунитет. Однако, подтип CD4-положительных «хелперных» клеток может оказывать чисто супрессорное влияние, стимулируя CD8-положительные супрессорные клетки. Нормальное отношение хелперных T-лимфоцитов к супрессорным T-лимфоцитам (отношение CD4/CD8) в периферической крови составляет 0.9-2.7, с небольшими отклонениями в очень молодом и очень старом возрасте. Это отношение может быть сильно снижено при определенных болезнях, включая иммунодефицитные состояния, гиперчувствительность IV (замедленного типа) и ВИЧ-инфекцию.

Морфологическая идентификация субпопуляций Т-лимфоцитов: Т-лимфоциты и их подтипы морфологически не отличаются друг от друга или от B-лимфоцитов и характеризуются присутствием антигенов, которые действуют как иммунологические маркеры. Эти антигены могут быть обнаружены специфическими моноклональными антителами (табл. 1). Использование этих антител при иммунофлюоресцентном или иммунопероксидазном методе также позволяет выяснить локализацию различных T-субпопуляций лимфоцитов в лимфоидной ткани. Генетические методы, обнаруживающие перестройку рецепторных генов Т-клетки, также помогают в идентификации T-клеток. Другие методы, типа теста Е-розеткообразования, устаревают.

B-лимфоциты

Распределение В-клеток в организме: B-лимфоциты развиваются в функциональном эквиваленте сумки Фабрициуса птиц (вероятно, в эмбриональном костном мозге у млекопитающих), проходя при этом сложный процесс, включающий в себя размножение и разделение на классы. Затем B-лимфоциты распространяются током крови в B-области периферической лимфоидной ткани. К этим областям относятся:

реактивные (вторичные или герминативные) центры фолликулов и синусы мозгового слоя лимфатических узлов (30% лимфоцитов в лимфатических узлах Ц B-клетки);

 

реактивные центры в фолликулах белой пульпы селезенки (40% селезеночных лимфоцитов Ц B-клетки).

Термин «первичный фолликул» используется для обозначения скопления B-клеток в лимфатических узлах или селезенке, которые не проявляют пролиферативной активности. Подобно T-клеткам, B-клетки также постоянно циркулируют между лимфоидной тканью и периферической кровью, однако менее активно. В-клетки составляют 10-20% процентов от общего числа лимфоцитов периферической крови.

Трансформация В-клеток: после стимуляции специфическим антигеном B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки. Этот процесс идет стадийно, с образованием ряда промежуточных форм, формирующих реактивный (герминативный) центр фолликула. Плазматические клетки синтезируют иммуноглобулины (антитела), которые являются специфичными для антигена. Образование циркулирующих антител, специфичных для антигенов Ц основа приобретенного иммунитета, названного гуморальным иммунитетом.

Морфологическая идентификация B-клеток: плазматические клетки являются эффекторными (исполнительными) B-клетками. Плазмоциты имеют характерное морфологическое строение (табл. 2). Плазмоциты имеют размеры 12-15 мкм в диаметре, базофильную цитоплазму (базофилия объясняется присутствием большого количества РНК, требуемой для синтеза иммуноглобулинов), в которой обнаруживается зона Гольджи, видимая как бледная область, расположенная рядом с ядром, расположенным эксцентрично; хроматин в ядре расположен в виде крупных глыбок по периферии (в виде «колеса телеги» или «циферблата»). Иммуноглобулины могут выявлятся в цитоплазме иммунологическими методами.

Другие B-лимфоциты могут быть идентифицированы только иммунологическими, иммуноморфологическими и генетическими методами. Иммунофлюоресцентный или иммунопероксидазный методы, использующие антитела к человеческому иммуноглобулину, обнаруживают присутствие поверхностного иммуноглобулина (на созревающих B-клетках) и цитоплазматического иммуноглобулина (в плазматических клетках). Также используются специфические моноклональные антитела, которые реагируют с B-клетками (табл. 1). Генетические методы, которые обнаруживают присутствие перестроенных генов иммуноглобулинов, могут также помочь идентифицировать B-лимфоциты.

«Нулевые» клетки (NK-клетки и K-клетки)

«Нулевые» клетки Ц это гетерогенная группа лимфоцитов, не обладающих способностью формировать E-розетки (иммунологический тест, которые раньше использовался для идентифицикации T-лимфоцитов) и не несущие поверхностного иммуноглобулина (следовательно, немаркированные или «нулевые» клетки). Эта группа включает некоторые клетки, которые являются явно T- или B-клетками, что было недавно доказано генетическими методами и методом моноклональных антител, однако обозначение этих клеток было оставлено. Популяция УнулевыхФ клеток представляет собой Т- и В-клетки, находящиеся на ранних этапах дифференцировки, до появления большого количества маркеров на их поверхности. «Нулевые» клетки составляют 5-10% от всех лимфоцитов периферической крови.

Некоторые «нулевые» клетки обладают цитотоксической активностью и названы естественными киллерами (NK-клетками); они могут разрушать некоторые чужеродные клетки, даже если организм никогда не встечался с данным антигеном. Другие (названные K-клетками) участвуют в разрушении клеток с помощью антител (антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC Ц antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)).

Имеются доказательства, что активность, которую проявляют NK-клетки и K-клетки,Ц это 2 различных функции одного типа клеток. NK клетки могут играть защитную роль при опухолевом процессе, устраняя потенциально неопластические клетки.

 

МАКРОФАГИ

Распределение в организме: макрофаги отличаются от лимфоцитов, но также играют важную роль в иммунном ответе, и как антиген-обрабатывающие клетки при возникновении ответа, и как фагоциты в виде исполнительного звена. В крови они названны моноцитами; в тканях Ц гистиоцитами или тканевыми макрофагами. Исследование гемопоэза в костном мозге животных и человека установило, что все макрофаги возникают из предшественников моноцитов в костном мозге. Макрофаги найдены во всех тканях организма (гистиоциты), а также в лимфатических узлах, где они распологаются как диффузно, так и фиксированно в субкапсулярном пространстве и в синусах мозгового слоя. Тканевые макрофаги также обнаруживаются в синусах красной пульпы селезенки. В печени макрофаги известны как клетки Купфера, в легких Ц как альвеолярные макрофаги, а в мозговой ткани Ц как микроглия. В периферической крови и костном мозге они выявляются в виде моноцитов и их предшественников. Дендритические ретикулярные клетки в фолликулах лимфатических узлов и интердигитирующие ретикулярные клетки в паракортикальной зоне Ц специализированные клетки «обработки» антигенов для B- и T-лимфоцитов соответственно. Хотя их происхождение не установлено, предполагается, что они относятся к макрофагам. В более старой литературе для обозначения этих типов клеток использовался термин Уретикулоэндотелиальная системаФ.

Идентификация макрофагов: макрофаги содержат многочисленные цитоплазматические ферменты и могут быть идентифицированы в тканях гистохимическими методами, которые обнаруживают эти ферменты. Некоторые ферменты, типа мурамидазы (лизоцима) и химотрипсина, могут обнаруживаться методом меченных антител (иммуногистохимия), при котором используются антитела против белков фермента. Такие моноклональные антитела против различных CD антигенов широко используются для идентифицикации макрофагов (табл. 1; CD11, CD68).

Функции макрофагов: функции макрофагов включают в себя фагоцитоз, Уобработку антигенов и взаимодействие с цитокинами.

Фагоцитоз:

Центральная роль макрофага в иммунитете

 

Неиммунный фагоцитоз: макрофаги способны фагоцитировать чужеродные частицы, микроорганизмы и остатки поврежденных клеток непосредственно, без вызова иммунного ответа. Однако фагоцитоз микроорганизмов и их уничтожение значительно облегчаются при присутствии специфических иммуноглобулинов, комплемента и лимфокинов, которые производятся иммунологически активированными T-лимфоцитами (табл. 3).

Иммунный фагоцитоз: макрофаги имеют поверхностные рецепторы для C3b и Fc-фрагмента иммуноглобулинов. Любые частицы, которые покрыты иммуноглобулином или комплементом (то есть, опсонизированы), фагоцитируются значительно легче, чем «голые» частицы.

«Обработка» антигенов: макрофаги «обрабатывают» антигены и представляют их B- и T-лимфоцитам в необходимой форме (рис. 1); это клеточное взаимодействие включает одновременное распознавание лимфоцитами MHC молекул и Уобработанных антигеновФ, находящихся на поверхности макрофагов.

Взаимодействие с цитокинами: макрофаги взаимодействуют с цитокинами, производимыми T-лимфоцитами (табл. 3) для защиты организма против определенных повреждающих агентов. Типичный результат такого взаимодействия Ц формирование гранулем. Макрофаги также производят цитокины, включая интерлейкин-?, ?-интерферон и факторы роста T- и B-клеток (табл. 3). Различные взаимодействия лимфоцитов и макрофагов в тканях проявляются морфологически при хроническом воспалении.

 

Незавершенный фагоцитоз микобактерий
(окраска по Циль-Нильсену)

 

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ (антитела)

Синтез  иммуноглобулинов: иммуноглобулины синтезируются плазматическими клетками, которые образуются из трансформированных, стимулированных антигеном B-лимфоцитов (B-иммунобластов). Все молекулы иммуноглобулинов, синтезированных отдельной плазматической клеткой, идентичны и имеют специфическую реактивность против единственной антигенной детерминанты. Аналогично, все плазматические клетки, полученные путем трансформации и пролиферации одного B-лимфоцита-предщественника, идентичны; то есть, они составляют клон. Молекулы иммуноглобулинов, синтезированные клетками различных клонов плазматических клеток, имеют различные последовательности аминокислот, что обусловливает различную третичную структуру молекул и придает иную специфичность антителу (то есть, они реагируют с разными антигенами). Эти различия в последовательности аминокислот происходят в так называемом V (вариабельном, переменном) участке молекулы иммуноглобулина.

Схема строения иммуноглобулинов 5 разных классов

 

Структура иммуноглобулинов: большинство молекул иммуноглобулинов составлены из двух тяжелых (H) цепей и двух легких (L) цепей, соединенных дисульфидными связями. Легкие цепи состоят или из двух k цепей, или из двух l цепей. Тяжелые цепи могут быть одного из пяти классов (IgA, IgG, IgM, IgD, и IgE) (табл. 4). Существует несколько подклассов тяжелых цепей (изотипы). Эти различные цепи иммуноглобулинов являются антигенами для животных и имеют отличающиеся антигенные детерминанты, поэтому, при введении их животным, антитела, производимые против них, могут использоваться для распознавания и определения различных типов легких цепей и классов тяжелых цепей у человека.

Каждая цепь имеет постоянный и вариабельный участок. Постоянный участок остается постоянным в последовательности аминокислот и антигенности в пределах данного класса иммуноглобулинов; вариабельный участок, напротив, характеризуется большой непостоянностью последовательности аминокислот. Именно в вариабельной части цепи происходит реакция соединения с антигеном. Каждая молекула IgG состоит из двух соединенных цепей, которые формируют два антиген-связывающих участка. На вариабельном участке каждой цепи имеются гипервариабильные участки Ц три в легких цепях и четыре в тяжелых цепях. Разновидности последовательности аминокислот в этих гипервариабильных участках определяют специфичность антитела. При определенных условиях эти гипервариабильные области могут также выступать в роли антигенов (идиотипы). Антитело против идиотипов, т.е. производимое против гипервариабильной области антител, имеет ограниченный диапазон реактивности и соединяется только с молекулами иммуноглобулина, имеющими данную гипервариабильную область. В сущности, реактивность антител против идиотипов ограничена исключительно специфическими антителами, полученными из единственного клона. Хотя вышеописанное относится строго к IgG, другие классы иммуноглобулинов имеют такую же основную структуру, за исключением того, что IgM является пентамером (то есть, состоит из 5 основных единиц (молекул), связанных в области Fc-концов), а IgA обычно существует как димер.

 

Рис. 3 Строение иммуноглобулинов (IgG)

 

IgD и IgE имеют сходную структуру. IgA Ц димер, а IgM Ц пентамер. Антиген-связывающие места формируются концами тяжелой и легкой цепей; каждая молекула IgG имеет два места связывания. При энзиматическом расщеплении образуются следующие фрагменты: Fc-фрагмент содержит участки обоих постоянных частей; Fab-фрагмент содержит легкую и часть тяжелой цепи с одним антиген-связывающим участком. F(ab)Т2-фрагмент состоит из двух связанных между собой Fab-фрагментов.

Н – область «вилки»; HV,LV – вариабельные концы тяжелой и легкой цепей; HC,LC – постоянные концы тяжелой и легкой цепей; ЧЧ – дисульфидные связи между цепями

 

Постоянный участок каждой молекулы иммуноглобулина имеет рецепторы для комплемента, а также имеется на Fc-фрагменте участок, который связывается с клетками, имеющими Fc-рецепторы (что необходимо для осуществлениея клеточного иммунитета). Унаследованные антигенные различия между тяжелыми цепями составляют аллотипы. Молекулы иммуноглобулинов можно разбить на части различными протеолитическими ферментами. При воздействии папаина молекула разделяется в области расхождения тяжелых цепей (УвилкиФ) (рис. 3) на два Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент (кристаллизующийся). Пепсин разрывает молекулу на F(ab)Т2-фрагмент и Fc-фрагмент. Fc-фрагмент представляет собой постоянный участок; отсутствие изменяемости последовательности аминокислот Ц главная причина возможности кристаллизации данного фрагмента. Fab и F(ab)Т2-фрагменты несут один и два антиген-связывающих участка соответственно. Fc-фрагмент несет специфические антигены, включая те, которые определяют иммунологическое различие пяти главных классов антител. Участок фиксации комплемента также расположен на Fc-фрагменте. Метод ферментативного расщепления имеет историческое значение в процессе выяснения структуры иммуноглобулинов.

Регулирование производства антител: производство антител начинается после активации B-клеток антигеном. Максимальная концентрация антител в сыворотке наблюдается с 1 по 2 неделю и затем начинает снижаться. Непрерывное присутствие свободного антигена поддерживает ответ до тех пор, пока увеличение уровня антител не приведет к усиленному удалению антигена и, таким образом, прекращению стимуляции B-клеток. Существуют также более тонкие механизмы регуляции синтеза иммуноглобулинов. T-хелперы (CD4-позитивные) играют важную роль в регуляции ответа В-клеток на большое количество антигенов и их постоянное присутствие увеличивает производство антител. Этот эффект возникает благодаря, по крайней мере частично, высвобождению лимфокинов (табл. 3). T-супрессоры (CD8-позитивные) оказывают противоположное влияние, вызывая снижение иммунного ответа; сильное подавление ответа может быть одним из механизмов, лежащих в основе толерантности. Одним из дополнительных регулирующих механизмов является выработка анти-идиотипов (т.е. антител против собственных антител (аутоантител)). Предполагается, что при иммунном ответе производство специфического антитела обязательно сопровождается производством второго антитела (анти-идиотипного) со специфичностью против вариабельных (V) последовательностей (идиотипов или антиген-связывающих участков) первого антитела. Анти-идиотипное антитело способно к распознаванию идиотипов на антигенном рецепторе B-клеток (который построен из иммуноглобулина, идентичного по строению идиотипу первого антитела), таким образом оно конкурирует с антигеном и служит для ингибирования активации B-клетки.

 

РАСПОЗНАВАНИЕ АНТИГЕНОВ И ОСНОВЫ РАЗНООБРАЗИЯ АНТИГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Существуют большое количество различных антител. Все они реагируют с огромным количеством разнообразных антигенов. Аналогично, огромное количество T-клеток распознает огромное количество разнообразных антигенов. Специфическое распознавание антигена осуществляется лимфоцитами, которые имеют рецепторы для антигена на их поверхностях. Существует огромное количество рецепторов с отличающейся специфичностью, реагирующих со всем диапазоном известных антигенов, но каждый лимфоцит имеет рецепторы только для единственного антигена. Отсюда следует, что существует огромное количество лимфоцитов (приблизительно 106-109), имеющих один единственный тип рецептора каждый. Антигенными рецепторами B-лимфоцитов являются иммуноглобулины. Действие механизма перестройки генов (см. ниже) приводит к появлению разнообразных молекул иммуноглобулинов, которые служат как рецепторы для антигенов на поверхности клетки и, в конечном счете, представляют собой специфический иммуноглобулин (антитело), которое будет секретироваться плазматическими клетками после возникновения иммунного ответа. В упрощенном виде, антиген выбирает лимфоциты, которые имеют рецепторы (то есть, поверхностный иммуноглобулин B-клеток), соответсвующие ему (подходят друг к другу, как ключ к замку). Это взаимодействие приводит к делению и трансформации B-клетки, и, в конечном счете, к образованию клона плазматических клеток, которые секретируют молекулы антител со специальными связывающими участками, которые являются по существу такими же, как и расположенные на поверхности клетки первоначального лимфоцита, распознавшего антиген (рис. 1). T-лимфоциты также имеют рецепторы для антигенов и популяции T-клеток имеют подобную степень разнообразия. Рецептор Т-клетки состоит из пары полипептидных цепей (?- и ?-цепи), при этом каждая цепь имеет вариабельный и постоянный участок, таким образом рецептор подобен рецептору В-клетки (который является поверхностным иммуноглобулином). Рецептор Т-клетки таким образом может быть расценен как член «семейства иммуноглобулинов высшего качества», которое включает не только иммуноглобулины, но и другие молекулы, вовлеченные во взаимодействие и распознавание клеток, при этом все они имеют общее эволюционное происхождение. Разнообразие антиген-распознающих рецепторов Т-клетки формируется в раннем эмбриональном периоде при помощи механизма перестройки генов, который похож на механизм образования разнообразия иммуноглобулинов. Также, параллельно с активацией В-клеток, антиген выбирает и T-клетки, несущие рецепторы с соответствующей специфичностью, и, таким образом, стимулирует пролиферацию специфического клона T-клеток, результатом которого является образование поколения многочисленных T-клеток-эффекторов идентичной специфичности. Обратите внимание, что распознавание антигена T-клетками Ц сложный процесс, вовлекающий пространственное взаимодействие антигена с MHC-молекулой на макрофагах и рецептором антигена Т-клетки при участии CD3 и CD4 или CD8 молекул на T-клетках. T-хелперы распознают антигены, связанные с молекулами MHC II класса, а T-супрессоры и цитотоксические Т-клетки распознают антигены, связанные с молекулами MHC I класса. Были описаны T-клетки, несущие рецептор, составленный из гамма и дельта цепей, однако их функция неизвестна.

 

ВОЗНИКНОВЕНИЕ РАЗНООБРАЗИЯ: ГЕН-«ПЕРЕТАСОВЫВАЮЩИЙ» МЕХАНИЗМ

Разнообразие антигенных рецепторов на B- и T-клетках возникает на уровне ДНК во время дифференцировки лимфоидных предшественников в эмбриональном периоде. Вовлеченные в данный процесс гены расположены в хромосомах 2 (? цепь), 22 (? цепь), 14 (тяжелые цепи, ? и ? цепи рецепторов Т-клеток) и 7 (? и ? цепи рецепторов Т-клеток). Хотя каждый из этих генов функционирует как «генная единица» производства цепи полипептидов, каждый ген существует в цепи ДНК как сложный «мультиген», состоящий из большого количества различных сегментов ДНК, которые могут быть свернуты или собраны вместе в различных модификациях, что приводит к возникновению многочисленных различных шаблонов ДНК. Например, мультиген тяжелых цепей содержит до 200 различных V (вариабельных) сегментов (VH); каждая кодировка соответствует специфической последовательности аминокислот в антиген-связывающем участке (вариабельном участке) тяжелой цепи иммуноглобулина. Ген тяжелой цепи также содержит множественные D (diversity Ц разнообразие), J (joining Ц соединение) и C (constant Ц постоянная область) сегменты, по одному для каждого подкласса и класса тяжелых цепей (?, ?, ?1, ?2, ?3, ?4, ?1, ?2, ?). Специальный механизм соединяет по одному сегменту ДНК от каждой категории, формируя VDJC-последовательность, которая служит как функциональный ген, на котором образуется иРНК, кодирующая всю тяжелую цепь. Легкие цепи составляются подобно, за исключением того, что они не содержат сегментов D. Ген бета-цепи T-рецептора также содержит множественные V, D, J, и C гены, кодирующие тяжелую цепь, в то время как ген альфа-цепи T-рецептора содержит только множественные V и J сегменты с единственным C сегментом.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АНТИТЕЛ С АНТИГЕНАМИ

Антитела могут участвовать в следующих реакциях (рис. 4):

преципитации;

агглютинации;

опсонизации;

нейтрализации;

клеточной цитотоксичности;

разрушения клеток с участием комплемента.

Большинство иммуноглобулинов (антител) оказывают прямое влияние на антигены, с которым они специфично реагируют; например, формирование больших агрегатов может приводить к преципитации или агглютинации. Когда антиген является токсином, взаимодействие антиген-антитело может вызывать нейтрализацию токсического воздействия.

В некоторых случаях накопление антител на поверхности антигенной частицы (опсонизация) вызывает повышение фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов, которые имеют Fc-рецепторы на своей поверхности. Этот процесс назван иммунным фагоцитозом.

Взаимодействие между антигеном и антителом может вызывать структурные повреждения в Fc-фрагменте молекулы иммуноглобулина, которые ведут к активации комплемента.

 

КОМПЛЕМЕНТ

Активация комплемента: комплемент Ц это система плазматических белков (C1-C9), которые существуют в неактивной форме и составляют приблизительно 10% глобулинов крови. Активация комплемента может происходить одним из 2 путей:

Классический путь: классический путь активации комплемента начинается при взаимодействии IgM или IgG с антигеном. Взаимодействие антитела с антигеном приводит к фиксации C1 к Fc-части молекулы антитела. При этом образуется C1q и возникает каскадная реакция (рис. 5). Ранние компоненты (C1, 4, 2) формируют C3 конвертазу, которая расщепляет C3. Конечный комплекс C56789 проявляет фосфолипазную активность и приводит к лизису мембраны клетки (обратите внимание, что полная последовательность выглядит следующим образом 1, 4, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9).

Альтернативный путь (пропердиновый путь): альтернативный путь отличается от классического пути только механизмом активации и ранними реакциями. Расщепление C3 в альтернативном пути не требует взаимодействия антигена с антителами или наличия ранних (C1, C4, C2) факторов комплемента. Каскад запускается аггрегированными комплексами IgG, сложными углеводами и бактериальными эндотоксинами. C3 конвертаза формируется взаимодействием пропердина (глобулин сыворотки), двух других факторов сыворотки (B и D) и ионов магния. Последовательность активации после расщепления C3 Ц та же самая, как в классическом пути.

Результаты активации комплемента: активация комплемента связана с острым воспалительным ответом, характеризуемым вазодилятацией, увеличением сосудистой проницаемости и экссудацией жидкости, опосредованными анафилотоксическими влияниями C3a и C5a. И C3a, и C5a обладают выраженным хемотаксическим эффектом для нейтрофилов, которые эмигрируют в область воспаления. Антиген удаляется путем 1) иммунного фагоцитоза, который вызывается опсонизирующим влиянием C3b, нейтрофилами и макрофагами, или 2) мембранным лизисом, который вызывает конечный продукт каскада комплемента.

Рецепторы к комплементу: рецепторы к комплементу были обнаружены на поверхности большинства клеток. CD11 Ц это рецептор нейтрофилов и макрофагов к C3b. CD21 Ц это рецептор В-лимфоцитов к C3b. CD35 Ц наиболее широко распространен-ный рецептор для C3b, найденный на эритроцитах и лейкоцитах; он связывает иммунные комплексы в плазме.

 

ТИПЫ ИММУННОГО ОТВЕТА

Основываясь на том, была ли иммунная система предварительно знакома с антигеном или нет, различается два типа иммунного ответа: первичный и вторичный.

Первичный иммунный ответ

Первичный иммунный ответ возникает при первой встрече со специфическим антигеном. Хотя антиген распознается почти сразу после попадания в организм, проходит несколько дней, прежде чем выработается достаточное количество иммуноглобулина, чтобы можно было обнаружить увеличение уровня иммуноглобулинов в сыворотке. В течение этого латентного периода те B-клетки, с рецепторами которых прореагировал специфический антиген, проходят от шести до восьми последовательных циклов деления, прежде чем образуется достаточно большой клон плазматических клеток, секретирующих антитела. IgM Ц первый иммуноглобулин, вырабатываемый в течение первичного ответа; затем вырабатывается IgG. Переключение от синтеза IgM к IgG или других иммуноглобулинов происходит как нормальные явление при активации В-клеток и происходит в результате переключения генов тяжелых цепей.

Иммунологическая память

Память Ц существенный компонент иммунного ответа, потому что она обеспечивает усиленный, более эффективный ответ на второе и последующие попадания антигена в организм.

Механизм, лежащий в основе иммунологической памяти, окончательно не установлен. После стимуляции антигеном происходит пролиферация лимфоцитов (расширение клона), что приводит к образованию большого количества клеток исполнительного звена (плазматические клетки в системе В-клеток; цитотоксические T-клетки в системе Т-клеток), а также других малых лимфоцитов, которые повторно входят в митотический цикл и служат для пополнения группы клеток, несущих соответствующий рецептор. Предполагается, что так как эти клетки Ц результат вызваной антигеном пролиферации, то они способны к усиленному ответу при повторной встрече с антигеном (то есть, они действуют как клетки памяти). B семействе В-клеток эти клетки могут также подвергнуться переключению синтеза с IgM на IgG, что объясняет немедленное производство этими клетками IgG во время вторичного иммунного ответа.

Вторичный иммунный ответ

Вторичный иммунный ответ возникает при повторной встрече с антигеном. Повторное распознование происходит немедленно и производство иммуноглобулинов сыворотки, выявляемое при лабораторных исследованиях, происходит более быстро (за 2-3 дня), чем при первичном ответе. IgG Ц основной иммуноглобулин, секретируемый во время вторичного ответа. Кроме того, пиковый уровень выше и снижение происходит более медленно, чем при первичном ответе.

Способность вызывать специфический вторичный ответ Ц функция иммунологической памяти. Этот специфический ответ необходимо дифференцировать от неспецифического увеличения уровня иммуноглобулинов (против антигенов, отличающихся от первоначального антигена), который может возникать после антигенной стимуляции Ц это так называемый анамнестический ответ, который, вероятно, представляет собой случайную стимуляцию некоторых B-клеток лимфокинами, возникшими при специфическом ответе.

Механизм I типа гиперчувствительности

 

Комплемент-зависимый цитолиз и фагоцитоз

 

 

Антителозависимая клеточная цитотоксичность

 

Антирецепторные антитела при злокачественной миастении

РЕГЕНЕРАЦИЯ

Взаимоотношения воспаления, регенерации и диерегенерации изучаются на принципах системного анализа соединительной ткани [Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981, 1991].

Системный анализ позволяет рассматривать соединительную ткань как саморегулирующуюся систему, функционирующую в норме и патологии на основе кооперативного взаимодействия клеток (фибробласты, макрофаги, тучные клетки, лимфоциты, эндотелий микрососудов) между собой, с межклеточным матрик-сом (коллаген, протеогликаны, фибронектин и др.), с клетками крови и с паренхимой органов на основе обратных связей. Ре­зультаты этого анализа свидетельствуют о том, что в процессе репаративной регенерации проявляется единство воспаления, ре­генерации и фиброза, которые по существу являются неразрыв­ными компонентами целостной тканевой реакции на поврежде­ние. Эта реакция осуществляется с помощью динамической саморегулирующейся системы со стереотипной кинетикой, причем она принципиально не зависит от типа повреждаю­щего фактора (механическая или термическая травма, инфекции, экзо- и эндотоксины, циркуляторные нарушения), хотя он и оп­ределяет некоторое своеобразие реакции

Каждая из фаз причинно-следственной цепи подготавливает и “запускает” следующую, определяя интенсивность и распростра­ненность ее реализации. Непрерывно осуществляемая на каждом этапе ауторегуляции с помощью межклеточных взаимодействий обеспечивает в целом адекватность воспаления — повреждению, регенерации — воспалению, фиброзного этапа регенерации— ее пролиферативному этапу. Конечной целью этой “авто­матической” реакции является ликвидация повреждения, т.е. ма­ксимальное анатомическое восстановление ткани с минимальны­ми в данных условиях функциональными потерями.

Механизмы воспаления и репаративной регенерации эволю-ционно основаны на механизмах физиологического воспаления и физиологической регенерации. Сепаративная регенерация явля­ется регенерацией при патологических состояниях. В неослож-ненных случаях она остается стереотипным, адекватным про­цессом защитно-приспособительного характера, т.е. адаптив­ной регенерацией, хотя и несет в себе элементы повреждения. Это распространяется на заместительную регенерацию путем рубцевания (субституцию), за исключением случаев, когда рубец (например, в проводящей системе сердца) резко нарушает функ­цию органа.

АДАПТИВНАЯ РЕГЕНЕРАЦИЯ

Следует отметить неразрывное единство воспалительного и собственно репаративного компонента в целостной реакции: пролиферативная фаза воспаления одновременно является и фазой репаративной реакции. Воспаление и регенерация разделены лишь условно, все фазы процесса по времени накладывают­ся друг на друга: пролиферация фибробластов на­чинается уже в первые сутки после повреждения, а экссудация и инфильтрация, постепенно уменьшаясь, остаются практически до окончания заживления. Условно также разделение регенера­ции и фиброза, особенно при заместительной регенерации. В пространстве (в разных участках ткани и слоях раны) процессы экссудации, пролиферации и фиброза идут с разной скоростью, поэтому они могут протекать одновременно. При этом все ком­поненты взаимозависимы — пролонгация или хронизация воспа­ления тормозит регенерацию, несостоятельность регенерации или фиброза пролонгирует воспаление или придает ему хрониче­ское течение. Воспаление, регенерация и фиброз находятся, по-видимому, в реципрокных отношениях.

В ранних фазах воспаления важнейшую роль в клеточном ан­самбле играют тучные клетки, нейтрофилы и макрофаги (МФ), которые взаимодействуют между со­бой не только через клеточные медиаторы (короткодистантное и отдаленное взаимодействие), но и посредством прямых межкле­точных контактов, часто выявляющихся при ультраструктурном исследовании. Функциональная роль подобных контактов, види­мо, неоднозначна: в одних случаях — это “предъявление” антиге­на (МФ-лимфоцит), в других — последовательный или сочетан-ный фагоцитоз (нейтрофил — МФ), в третьих — передача опре­деленных экономно секретируемых факторов или специфиче­ское воздействие на рецепторы клеточных мембран. Для тучных клеток такими факторами могут быть гистамин, гепарин, хонд-роитинсульфаты, протеазы и другие субстанции; для лимфоци­тов — лимфокины; для нейтрофилов и МФ — лизосомные фер­менты, лизоцим, простагландины, лейкотриены, интерлейкины, многочисленные монокины и др.

■ Клеточные взаимодействия оказывают модулирующее (ин­дукция или ингибиция) влияние на хемотаксис, размножение и функцию клеток инфильтрата.

Гистохимически и ультраструктурно во время взаимодействия клеток, в том числе контактного, отмечаются признаки актива­ции как секреторной (экзоцитоз гранул, клазматоз и др.), так и фагоцитарной функции клеток (активация кислой фосфатазы и эстеразы, фагосомы, лизосомы, пиноцитоз, остаточные тельца и др.).

В разные фазы воспаления и регенерации по мере выхода на “арену” новых клеточных популяций меняются типы клеточных взаимодействий, роль “дирижера клеточных ансамблей” перехо­дит от одних клеточных популяций к другим.

В фазу микроциркуляторной реакции ведущую регулятор –ную роль играют, по-видимому, тучные клетки; они спо­собны к активным взаимодействиям с сосудистыми элементами, эозинофилами и нейтрофилами, лимфоцитами, МФ, фибробла-стами (ФБ), межклеточным матриксом, свертывающей системой крови, иммунной системой и др. Важную роль играют и т р о м –б о ц и т ы , генерирующие тромбоксаны, и фактор, активирую­щий тромбоциты, — ФАТ (на самом деле включающий целый класс фосфолипидных медиаторов), который воздействует на нейтрофилы, эозинофилы, МФ, активируя их хемотаксис, агрега­цию, продукцию супероксидных анионов, лейкотриенов, моноки-нов и др., а также на эндотелий и гладкие мышцы сосудов, на са­ми тромбоциты. Источником ФАТ являются также тучные клет­ки и базофилы, нейтрофилы, моноциты-макрофаги, эндотелий, что свидетельствует об обратной связи всех этих клеток. Следу­ет упомянуть, что тромбоциты продуцируют и ряд факторов, уси­ливающих пролиферацию и хемотаксис МФ к очагу поврежде­ния. Учитывая, что и тучные клетки через гистамин и лейкотри-ен В4 влияют на ФБ, следует полагать, что подготовка репара-тивной фазы процесса начинается с самых ранних стадий вос­паления.

 

В нейтрофилъной фазе воспаления особое значение приобре­тают нейтрофилы (иногда эозинофилы), формиру­ющие “авангардную линию защиты организма” в области пер­вичного повреждения. С одной стороны, гранулоциты весьма чувствительны к активации различными гуморальными и кле­точными факторами, с другой — продукты стимулированных нейтрофилов активируют систему комплемента, хемотаксис, вза­имодействуют с иммуноглобулинами G и А, калликреин-кинино-вой системой и системами свертывания и фибринолиза, факто­ром Хагемана, производными арахидоновой кислоты.

Хорошо известны взаимодействия нейтрофилов В лимфоцитами: выработка последними факторов тормо­жения миграции нейтрофилов, усиление их бактерицидное™, стимуляция кислородного метаболизма, влияние ферментов ней-трофила на блаеттрансформацию лимфоцитов и т.д. Нейтрофи­лы взаимодействуют с тучными клетками, вызывая их дегрануля-цию, а также с тромбоцитами.

Взаимодействие нейтрофилов и МФ в раз­ные фазы и при разных типах воспаления значительно варьиру­ет: преобладают то активирующие, то тормозящие влияния. Стимуляция нейтрофилами хемотаксиса моноцитов, вероятно, является одной из ведущих причин смены этих клеточных попу­ляций на “поле” воспаления. Лизоцим и фактор иммобилизации нейтрофилов, выделяемые мононуклеарами, тормозят хемотак­сис нейтрофилов. Очевидно, между этими клеточными популя­циями существует обратная связь, регулирующая развитие воспа­ления; нарушение ее ведет к пролонгации и хронизации процесса.

Взаимодействия нейтрофилов и ФБ неодно­значны. С одной стороны, нейтрофилы продуцируют пептид, ак­тивирующий рост ФБ и лейкотриен В4, усиливающий их мигра­цию, с другой — фактор ингибиции миграции. Опыт морфологи­ческого исследования свидетельствует, что пролиферация ФБ тормозится как при избытке (при гнойном воспалении), так и не­достатке (например, при лазерной обработке раны) нейтрофи­лов. На межклеточный матрикс нейтрофилы воздействуют пу­тем секреции коллагеназы, эластазы, нейтральных протеиназ, катепсинов, кислых гидролаз. Коллаген и его пептиды в свою очередь влияют на хемотаксис МФ и ФБ. Таким образом, нейтро­филы, реактивные и способные к быстрой мобилизации клетки, являющиеся источниками разнообразных медиаторов, поддержи­вают каскад реакций воспалительно-репаративного процесса.

Начиная с макрофагальной фазы воспаления, роль ключевой клетки — “дирижера клеточного ансамбля” — переходит к МФ Взаимодействия его с другими клеточными популяциями и межклеточным матриксом реализуются благодаря большому числу секретируемых МФ медиаторов — монокинов. Следует еще раз подчеркнуть важнейшую роль МФ в сопряжении экссудативной и пролиферативной фаз воспаления с клеточным и гуморальным иммунитетом, регенерацией и фибро­зом. В кооперации с нейтрофилами МФ осуществляют бактери­цидную функцию и функцию детоксикации, очищают ткань от продуктов распада клеток и межклеточного матрикса путем фа­гоцитоза и внеклеточного лизиса с помощью секреции фермен­тов: коллагеназы, эластазы, нейтральных протеиназ, кислых гид-ролаз и др. Макрофаги отграничивают очаг повреждения от ок­ружающих тканей, последовательно формируя нейтрофильно-макрофагальный, макрофагальный и макрофагально-фибробла-стический барьеры, предшествующие образованию грануляцион­ной ткани. Через монокины МФ влияют на дифференцировку из стволовых клеток, миграцию, пролиферацию и функцию моно­цитов (предшественников МФ), нейтрофилов и лимфоцитов. В кооперации с Т- и В-лимфоцитами МФ участвуют в иммунном ответе организма, тесно связанным с воспалением.

Сопряжение воспаления, регенерации и фиброза реализуется благодаря макрофагально-фибробластическому взаимодейст­вию, играющему ключевую роль в регуляции роста и инволюции соединительной ткани. Эта регуляция основана на обратной свя­зи между распадом и продукцией коллагена. Продукты распада коллагена образуются при повреждении тканей протеазами, сти­мулируют хемотаксис МФ. Последние фагоцитирую! продую ы распада и, активируясь, секретируют факторы роста ФБ и синте­за коллагена, передавая их ФБ, в том числе и посредством пря­мых межклеточных контактов. Среди этих факторов следую­щие:

–    индукторы пролиферации ФБ; –    индукторы хемотаксиса ФБ; –    индукторы синтеза коллагена; –    ингибитор синтеза коллагена; –    индукторы продукции коллагеназы.

■ Макрофагально-фибробластическое взаимодействие ведет к миграции и ускоренной пролиферации фибробластов, их диффе-ренцировке, синтезу и секреции коллагена и других компонентов матрикса, активному фибриллогенезу.

Помимо МФ, в развитие фибробластической реакции значи­тельный вклад вносят лимфоциты, особенно активирующи­еся при иммунном взаимодействии Т-клетки. У лимфоцитов об­наружены Т-клеточный фактор роста ФБ, фибробластактивиру-ющий фактор, лимфоцитарный хемотаксический фактор для ФБ, коллагенпродуцирующий фактор, В-клеточный ингибитор продукции коллагена, фибробластингибирующий фактор, инги-биторный фактор роста ФБ, продукты лимфоцитов и интерфе-роны, тормозящие хемотаксис, пролиферацию ФБ и синтез кол-

лагена. Эти данные свидетельствуют о регуляторной роли им­мунных лимфоцитов в процессе роста соединительной ткани, что осуществляется ими во взаимодействии с МФ; монокины ак-тивируют лимфоциты, а лимфокины — МФ, стимулируя выра-ботку в обеих популяциях соответствующих факторов для ФБ. Регуляторная функция лимфоцитов соответствует современным представлениям о роли этих клеток в регенерации [Бабаева А.Г., 1985].

По мере накопления ФБ рост их тормозится в результате ос­тановки деления зрелых клеток, перешедших к биосинтезу кол­лагена. Новые же клетки не образуются из предшественников вследствие истощения ростковых факторов (клеток инфильтра­та становится значительно меньше), а также благодаря выработ­ке самими ФБ при их контактном взаимодействии ингибиторов роста — кейлонов.

Следует подчеркнуть, что взаимодействие ФБ с МФ и лимфо­цитами не является односторонним: фибробласты сами секре­тируют ряд веществ (фиброкинов), оказывающих стимулирую­щее или ингибирующее влияние на другие клетки, особенно на МФ. Среди них: колонийстимулирующий фактор, фактор роста МФ, фактор, индуцирующий дифференцировку моноцитов, фак­тор угнетения миграции МФ, интерлейкин-6.

Известно, что продукция межклеточного матрикса (коллаге­нов 1, III, V типов, гликозамингликанов, фибронектина и др.) яв­ляется прерогативой ФБ, однако эта функция осуществляется кооперативно. В частности, фибронектин вырабатывается МФ, коллагены I, III, IV, V, VI и VIII типов — эпителиальными клет­ками (печени, легких и других органов), коллагены IV и V ти­пов — МФ, лимфоцитами, нейтрофилами.

Следующий тип ауторегуляции роста соединительной ткани заключается в том, что функционально избыточные коллагено-вые волокна в фазе рубцевания тесно взаимодействуют с цито-леммой ФБ, ингибируя синтез и секрецию коллагена, приводя к деструкции мембран и разрушению большей части клеток, к пре­вращению оставшейся части их в малоактивные фиброциты. Од­новременно усиливается феномен фиброклазии, т.е. резорбции ФБ коллагеновых волокон путем их фагоцитоза или секреции коллагеназы. Такое “контактное ингибирование” ведет к оста­новке роста соединительной ткани, затем к ее перестройке (ре-моделяции), когда в одних участках продолжается накопление волокон, а в других (функционально инертных) — их лизис, а за­тем — частичная или неполная инволюция рубца. Помимо ФБ, в оллагенолизе принимают участие эозинофилы, продуцирую­щие коллагеназу, лимфоциты и тучные клетки, вырабатываю­щие факторы, которые стимулируют коллагенолиз. Большую роль играют также МФ, которые не только секретируют колла

геназу, но и выделяют факторы, стимулирующие ее продукцию в ФБ и усиливающие фагоцитоз фибрилл фиброкластами, ■   На последних этапах воспалительно-репаративного процесса важнейшую роль приобретает паренхиматозно-стромальное вза­имодействие.

Известно, что эпителий продуцирует коллагеназу, а стромаль-ные клетки (лимфоциты, МФ и ФБ) секретируют факторы ин­дукции и ингибиции регенерации эпителия и мышц. Имеется об­ширная литература о влиянии на паренхиматозные элементы коллагенов, особенно I, III, IV, V, VI, VIII типов, протеогликанов и фибронектина, регулирующих рост и функцию и определяю­щих архитектонику эпителиальной и мышечной ткани в молоч­ной и поджелудочной железе, печени, коже, нервной системе и других органах. Ведущая роль в росте и инволюции соедини­тельной ткани в стромалъно-паренхиматозном взаимодейст­вии принадлежит фибробластам. К ним, начиная с фазы пролиферации, переходит роль “дирижера клеточного ансамб­ля”. Они становятся не только основными эффекторными, но и главными регуляторными клетками.

В соответствии с влиянием микроокружения и гуморальными стимулами ФБ меняет соотношение между своими альтернатив­ными функциями (синтез всех микромолекул и ферментов, регу­лирующих фибриллогенез; продукция коллагеназы, эластазы и глкжуронидаз), контролируя таким образом темпы роста, фиб-розирования и инволюции соединительной ткани, стромально-паренхиматозные взаимоотношения. В соответствии с концепци­ей “биомеханического соответствия” ФБ определяет не только состав, но и “архитектуру” межклеточного матрикса. Из этого вытекает необходимость участия в регенерации специализиро­ванных фибробластов данной ткани, так как “пришлые” клетки формируют неспециализированную рубцовую ткань.

На определенном этапе воспалительно-репаративного про­цесса формируется особая, богатая сосудами, молодая соедини­тельная ткань, которую называют грануляционной тканью.

Под грануляционной тканью понимают не только ткань, за­полняющую раневые и язвенные дефекты кожи, но и близкую по структуре ткань, образующуюся при повреждении слизистых оболочек, переломах костей, организации гематом, тромбов, не­крозов и инфарктов, воспалительного экссудата, инородных тел и т.д., а также вследствие хронических воспалительных процес­сов.

• Грануляционная ткань — это своеобразный “временный ор­ган”, создаваемый организмом в условиях патологии для реализа­ции защитной (барьерной) и репаративной функции соединитель­ной ткани.

 

При формировании грануляционной ткани воспалительная реакция обычно адекватна повреждению. Последовательно про-текает нейтрофильная, макрофагальная и пролиферативная (фи-бробластическая) стадии воспаления. Тяжи фибробластов посте­пенно заполняют дефект или замещают экссудат. Наблюдаются многочисленные макрофагально-фибробластические контакты. МФ и ФБ имеют ультраструктурные и гистохимические призна­ки функциональной активации. При этом рост микрососудов в грануляционной ткани осуществляется синхронно с пролифера­цией фибробластов и всегда в сопровождении последних. Этот данно известный факт находит теперь объяснение в том, что на рост эндотелия и фибробластов воздействуют одинаковые фак-торы, секретируемые тромбоцитами, МФ, Т-лимфоцитами и дру­гими клетками.

Дифференцировка фибробластов, продукция гликозамино-гликанов, биосинтез, фибриллогенез и фиброгенез коллагена, взаимодействие волокон с фибробластами, ведущее к прекраще­нию пролиферации, разрушению клеток и к фиброклазии, — все это завершается созреванием и фиброзно-рубцовой трансформа­цией грануляционной ткани, начинающейся с ее глубоких слоев. Происходит “перекалибровка” сосудистой сети с образованием артериовенозных анастомозов и регрессией большинства капил-ляров. Одновременно осуществляются контракция (сокращение) и (в случае дефекта кожи или слизистых оболочек) эпителизация грануляционной ткани, причем рост эпителия и созревание гра­нуляций тесно взаимосвязаны.

При заживлении  ран  вторичным   натяжени-е м   в условиях большого и глубокого открытого дефекта, не за­щищенного струпом, активная микробная инвазия и мощная вос­палительная реакция (нагноение) рассматриваются как биологи­чески целесообразный процесс очищения раны с участием бакте­риальных протеаз. Саморегулирующаяся стереотипная динамика воспалительно-репаративного процесса в этих случаях принципи­ально не нарушается, но в соответствии с выраженным поврежде­нием все остальные звенья цепи (т.е. фазы процесса) интенсифи­цируются и пролонгируются, заживление затягивается. Грануля­ционная ткань продолжительное время имеет выраженные при-знаки воспаления и многослойную структуру: поверхностный лей-коцитарно-некротический слой, слой сосудистых петель, слой вер-тикальных сосудов, созревающий слой, слой горизонтальных фиб­робластов, фиброзный слой. Из этого следует, что при условии нормальной реактивности организма заживление вторичным на­тяжением следует считать адаптивной реакцией, не выходя­щей за рамки гомеостатической функции соединительной ткани

 

 ДИСРЕГЕНЕРАЦИЯ

• Дисрегенерацию следует рассматривать как результат срыва адаптивной воспалительно-репаративной реакции.

Опыт изучения разнообразных патологических ситуаций сви­детельствует о том, что в определенных условиях адаптивная вос-палительно-репаративная реакция может перейти в хронический патологический процесс. Полом гомеостатических механизмов на разных уровнях регуляции (межклеточные взаимодействия, гуморальный, иммунный, нейротрофический) ведет к наруше­нию и извращению стереотипной кинетики процесса, разобще­нию воспаления и регенерации, неадекватному фиброзу. Процесс теряет защитно-приспособительный характер. ■ В этих условиях есть все основания говорить, что понятие “ди-срегенерация” близко понятию “патологическая регенерация” (гипо- или гиперрегенерация), но неидентично ему: оно шире по­нятия “патологическая регенерация”, но главное — в нем сокры­то появление нового качества — атипии. Поэтому дисрегенера-ция, вероятно, причастна к формированию как тканевой диспла-зии, так и метаплазии.

Проявления диерегенерации условно можно разделить на несколько групп:

– выраженное торможение репарации с возможным рецидиви-рованием — длительно не заживающие кожные раны и трофиче­ские язвы, хроническая язва желудка и других слизистых оболо­чек, замедленное заживление инфарктов и других очагов некро­за органов и тканей и т.д.; – хронические воспалительные процессы: – склеротические процессы, если они имеют неадекватный и прогрессирующий характер и ведут к нарушению функции орга­на (цирроз печени, пневмосклероз, кардиосклероз, нефросклероз и др.).

Важно, что компоненты повреждения, воспаление и склероз имеются во всех группах. Особую группу составляют так называ­емые фиброматозы (келоидные рубцы, контрактура Дюпюитре-на, узелковый фиброзит, десмоид и т.д.), которые относят к псев­доопухолевым процессам (в развитии их важное значение имеет наследственная дисплазия, провоцирующими моментами являют­ся травма, воспаление, ишемия).

Причины   “перехода” адаптивной регенерации в дис­регенерацию (как общие, так и местные) различны: –    изменение реактивности организма;

–    врожденная или приобретенная неполноценность хемотакси­са, фагоцитоза и секреции нейтрофилов и МФ; –    иммунные дефициты, нарушения ГЗТ или антителогенеза; –    нарушение межклеточных и межтканевых корреляций;

неполноценность сложных систем регуляции пролиферации и емотаксиса ФБ, биосинтеза, фибриллогенеза и лизиса коллагена;

-нарушения нейроэндокринной регуляции.

Нередки сочетания этих причинных факторов. Большое шачение имеют как величина, так и перманентность действия повреждающих факторов, что вызывает истощение защитных механизмов. Не меньшее значение имеют и недостаточность со­судистой или нервной трофики, наличие авитаминоза, сахарного диабета, угнетение кроветворения, облучение и др.

Результаты изучения проявлений диерегенерации позволяют наряду с патогенетическими и морфологическими особенностя­ми выделить важные общие закономерности, связанные с нару­шением межклеточных взаимодействий [Шехтер А.Б., 1987]. В большинстве случаев наблюдается ослабленный и незавершен­ный фагоцитоз микроорганизмов нейтрофилами, в случае ин­фекции — снижение в них уровня гликогена, слабая активность щелочной и кислой фосфатаз, интенсивный распад клеток. Это свидетельствует о расстройстве нейтрофильного звена реакции, хотя количество клеток может быть большим. Страдает и макро-фагальное звено регуляции. Миграция моноцитов замедлена, а содержание МФ часто значительно снижено, по-видимому, в свя­зи с расстройством медиаторного взаимодействия и хемотаксиса. (фагоцитарная функция МФ угнетена. Резко замедляется очище­ние ткани от продуктов распада. Значительно уменьшено содер­жание МФ секреторного типа, количество макрофагально-фиб-робластических и других межклеточных контактов. Это приво­дит к выраженному торможению пролиферативной фазы про­цесса. Практически отсутствуют митозы ФБ, замедлена их диф-ференцировка в зрелые формы, отсутствуют или слабо выраже­ны при шаки секреции коллагена и протеогликанов, фибрилло- и фиброгенеза, созревания коллагеновых волокон. Малочисленно­стью миофибробластов обусловлено торможение контракции. Регенерация эпителия или мышечной ткани замедлена вследст­вие воспалительной инфильтрации, незрелости или вторичных некротических изменений грануляционной ткани, нарушения стромально-паренхиматозных взаимоотношений.

В этих условиях формируется неполноценная грануляцион­ная ткань. Она бедна фибробластами и волокнами, резко отеч­на, инфильтрирована нейтрофилами, а часто и лимфоцитами с цитотоксическими свойствами. Вероятно, меняется спектр секре­ции лимфокинов с преобладанием ингибирующих, а не индуциру­ющих факторов. В части случаев при хроническом воспалении отмечается избыточная и персистирующая макрофагальная ин­фильтрация (особенно при гранулематозных процессах). Но в этих условиях макрофаги часто не стимулируют, а тормозят рост

      ФБ и коллагеногенез (по-видимому, меняя спектр секретируе-мых монокинов), к тому же макрофаги усиливают коллагеноли-зис, поддерживая воспаление. Макрофагально-фибробластиче-ское взаимодействие нарушается. В связи с сохраняющимся гипо-ксическим градиентом постоянно продолжается рост сосудов (иногда это приводит к гипергрануляциям), но гипоксия не устра­няется. Причина этого — в значительно более выраженных, чем при остром воспалении, изменениях сосудов, особенно микроцир-куляторных.

Для неполноценной соединительной ткани характерна не­стойкость к вторичным некрозам. Она объясняется, кроме со­судистых и метаболических (преобладание катаболизма) рас­стройств, дефектным фибриллогенезом, проявляющимся в обра­зовании поперечно исчерченных филаментарных агрегатов, не­стойких к протеазам — зебровидных телец, которые продуциру­ются не только ФБ, но и клетками воспалительного инфильтра­та. В связи с нарушением регуляции созревания и инволюции тка­ни возникает неравномерный склероз и гиалиноз с последующи­ми “волнами” вторичного некроза и воспаления, принимающего хронический характер. Часто присоединяются гиперергические реакции, проявляющиеся фибриноидным некрозом стенок сосу­дов и ткани. Воспалительная реакция приобретает черты хро­нического иммунного воспаления.

Чередование неполноценного склероза, повторного некроза и обострения воспаления резко меняет структуру грануляционной ткани: исчезают вертикальные сосуды, образуются ячейки плот­но расположенных измененных сосудов, окруженных разрушаю­щимися Рубцовыми полями. Нарушаются коррелятивные взаи­мосвязи грануляционной ткани и эпителия. Волнообразное скле­розирование и разрушение грануляционной и рубцовой ткани яр­ко проявляется при многих инфекционных и неинфекционных хронических воспалительных процессах, трофических язвах, хро­нических язвах желудка и др.

Во всех этих ситуациях в связи с нарушением описанных выше ауторегуляторных механизмов заживления извращаются связи между повреждением, воспалением, регенерацией и фиброзом: персистирующее повреждение (некроз) ведет к хроническому воспалению, последнее — к незавершенной регенерации (форми­рованию персистирующей грануляционной ткани), которая, в свою очередь, ведет к прогрессирующему склерозу, неполноцен­ной грануляционной и фиброзной ткани, склонным к вторичной деструкции. “Порочный круг” замыкается , формиру­ется патологическая самоподдерживающаяся система, выходя­щая в известной мере из-под регулирующего влияния организма, ведущая себя иногда “агрессивно

ма относится к хроническому воспалению, незажившим дефек-там, поствоспалительному склерозу и в меньшей мере — к скле­розу органов, в которых дистрофические изменения паренхимы превалируют над воспалением и не формируется грануляционная ткань. Однако и последние можно считать проявлением (исхо­дом) дисрегенерации.

ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ СКЛЕРОЗ

Условия развития прогрессирующего склероза разнообразны; к ним относятся следующие:

– диффузное повреждение паренхимы, которое ведет к разру­шению структурно-функциональных элементов (гистионов, или микрорайонов) и дезинтеграции паренхиматозно-стромального и тимодействия;

– длительное, постоянное или возобновляющееся действие внешних либо эндогенных факторов (персистирующая вирусная или бактериальная инфекция, токсины и др.), что приводит к пер­манентным дистрофическим процессам, изменению микрососу­дов, расстройству кровообращения, иногда хроническому воспа-иснию;

полом общих и локальных регуляторных систем; –    врожденные или приобретенные дефекты синтеза и метабо­лизма коллагена.

В конечном счете нарушается ауторегуляция роста соедини­тельной ткани; индукция пролиферации клеток и коллагеногене-за начинает преобладать над ингибицией, а синтез коллагена — над его катаболизмом, что и приводит к прогрессированию скле­роза, завершающегося структурной перестройкой органа (цир­роз). Подобная ситуация является извращением морфогенетической функции соединительной ткани, которая как бы отмеже­вывается от паренхимы.

В заключение следует подчеркнуть, что так же, как адекват­ная воспалительной репаративная реакция в основном сохраняет свою стереотипную динамику, несмотря на специфику поврежда­ющих факторов, так и разные этиологические и патогенетиче­ские механизмы нарушения этой реакции ведут к принципиально близким морфогенетическим последствиям этого нарушения. Полом одного из звеньев последовательно ведет к изменениям всей цепи. Это необходимо учитывать при разработке комплекса лечебных мероприятий, которые должны включать как специ­фические методы, так и неспецифические воздействия на ключе­вые звенья воспалительно-репаративной реакции, усиливая ее гомеостатический характер или нормализуя патологические от­клонения ее стереотипно.

АУТОИММУНИЗАЦИЯ И ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СИНДРОМЫ

• Аутоиммунизация — патологический процесс, в основе ко­торого лежит развитие иммунных реакций на антигены собствен­ных тканей организма.

 

Развитие иммунной реакции против собственных антигенов является причиной некоторых заболеваний человека, хотя ауто-антитела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Безвредные антитела образуются после повреждения ткани и иг­рают физиологическую роль в удалении продуктов разрушения. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распо­знавания собственных антигенов гистосовместимости. •   Аутоиммунные болезни — группа заболеваний, в основе ко­торых лежит развитие иммунных реакций на собственные ткани организма.

Различают  три   основных   признака   аутоиммун­ных заболеваний:

–    наличие аутоиммунной реакции;

–   наличие клинических и экспериментальных данных, что та­кая реакция на повреждение ткани не вторична, а имеет первич­ное патогенетическое значение; –   отсутствие иных определенных причин болезни.

Естественно, что эти признаки наблюдаются лишь при немно­гих заболеваниях, например при системной красной волчанке.

Встречаются аутоиммунные заболевания, при которых ауто-антитела направлены против единственного органа или ткани, тогда эти орган или ткань поражаются. Например, при тиреоиди-те Хашимото антитела абсолютно специфичны для щитовидной железы. В то же время возможны заболевания с образованием разнообразных антител, что приводит к полиорганным повреж­дениям. Так, при системной красной волчанке аутоантитела реа­гируют с составными частями ядер различных клеток, при син­дроме Гудпасчера антитела против базальной мембраны легких и почек (перекрестно реагирующие) вызывают повреждения толь­ко этих органов. Очевидно, что аутоиммунитет подразумевает потерю самотолерантности.

МЕХАНИЗМЫ АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

В патогенез аутоиммунизации, видимо, вовлечены иммуноло­гические, генетические и вирусные факторы, взаимодействую­щие с помощью сложных механизмов, которые пока мало из­вестны. Наиболее вероятны следующие.

1. Обходной путь толерантности Т-лимфоцитов-хелперов. То­лерантность к аутоантигену часто обусловлена клональной деле-цией или анергией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полностью компетентных гаптенспецифических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена одним из двух ме­ханизмов.

2.  Поликлональная активация лимфоцитов. Некоторые мик­роорганизмы и продукты их жизнедеятельности способны вы­звать поликлональную (антигеннеспецифическую) активацию В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные липопо-лисахариды (эндотоксин), которые могут индуцировать лимфо­циты мышей in vitro к образованию антител против ДНК тимоци-тов и эритроцитов. Инфицирование клеток вирусом Эпштейна — Барр может дать те же результаты, так как В-лимфоциты чело­века имеют рецепторы к этому вирусу.

3.  Дисбаланс функций супрессорных и Т-лимфоцитов-хелпе-ров. Снижение функциональной активности супрессорных Т-кле-ток способствует развитию аутоиммунизации и, наоборот, чрез­мерная активность хелперных Т-клеток может вызвать повышение продукции аутоантител В-клетками. Например, при систем­ной красной волчанке человека наблюдается нарушение функци­онирования или уменьшение содержания (иногда то и другое од­новременно) супрессорных Т-клеток и активация хелперных Т-клеток.

4.   Появление секвестрированного антигена. Любой аутоанти-ген, который полностью секвестрирован в процессе развития, рассматривается как инородный, если попадает в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды, основной бе­лок миелина и кристаллин хрусталика могут попасть в категорию антигенов. Например, травма яичек способствует выбросу спер­мы в ткани; вслед за этим появляются антитела к сперматозои­дам.

5.Генетические факторы иммунитета. Эти факторы опреде­ляют частоту и природу аутоиммунных заболеваний. Во-первых, существует семейная предрасположенность к некоторым ауто­иммунным заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммун­ный тиреоидит. Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммун­ных заболеваний с антигенами системы HLA, особенно II классом антигенов. Например, у большинства больных ревматоидным артритом (аутоиммунное заболевание суставов) имеются HLA–DR4 или HLA–DR1 либо оба этих аллеля.

6.Микробные агенты в аутоиммунитете. Различные микроор­ганизмы, включая бактерии, микоплазмы и вирусы, могут быть вовлечены в развитие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные ан­тигены  и  аутоантигены могут связываться, образуя  иммуно-генные единицы. Во-вторых, некоторые вирусы, например вирус Эпштейна — Барр, представляют собой неспецифические, по-ликлональные В-лимфоцитарные митогены и могут вызывать образование  аутоантител.  В-третьих, вирусная  инфекция  мо­жет привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов. Вирусы  и  некоторые  другие  микроорганизмы, такие  как стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, пере­крестно реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекци­онные агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию СD4⁺Т-лимфоцитов.

ХАРАКТЕРИСТИКА АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Системная красная волчанка (СКВ). Это классический прототип мультисистемного заболевания аутоим­мунного происхождения. СКВ начинается остро или незаметно, течение хроническое, ремиттирующее и рецидивирующее, часто лихорадочное и характеризуется главным образом поражением кожи, суставов, почек и серозных оболочек. Фактически может быть поражен любой орган. Клинические проявления СКВ очень вариабельны. Как и большинство аутоиммунных заболеваний, СКВ чаще встречается у женщин в возрасте 20—64 лет.

Генетические факторы. Члены семьи больного СКВ имеют повышенный риск развития заболевания. Примерно у 20 % бли­жайших родственников, не имеющих клинических проявлений СКВ, находят аутоантитела и другие нарушения в иммунной ре­гуляции. Обнаружена более высокая конкордантность (24 %) у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными (1—3 %), причем у монозиготных близнецов, дискордантных по СКВ, виды и титры аутоантител похожи. Видимо, существует генетическая регуляция образования аутоантител, но развитие болезни (ткане­вые повреждения) зависит от негенетических факторов. Извест-‘ но, что именно гены главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) регулируют продукцию специфических аутоантител. Не­которые больные СКВ имеют врожденный дефицит компонен­тов комплемента, таких как С2 или С4. Отсутствие компонентов комплемента нарушает элиминацию циркулирующих иммунных комплексов системой мононуклеарных фагоцитов и способству­ет их осаждению в тканях.

Негенетические факторы. Доказано, что некоторые лекарст­ва (гидролазин, прокаинамид, D-пеницилламин) могут вызывать СКВ-подобный ответ у человека. Ультрафиолетовое облучение обостряет течение заболевания у многих больных, видимо, бла­годаря способности УФ-лучей влиять на иммунный ответ. Под действием УФ-лучей кератиноциты продуцируют ИЛ-1.

Иммунологические факторы. Полагают, что в основе СКВ лежит гиперактивность В-лимфоцитов. Установлено также, что Т-лимфоциты-хелперы, выделенные из периферической крови больных СКВ, способны индуцировать in vitro секрецию анти-ДНК-антител аутологичными В-лимфоцитами. Эти анти-ДНК-антитела являются катионами и способны осаждаться в почеч­ных клубочках.

Большинство висцеральных повреждений при СКВ обуслов­лено иммунными комплексами (III тип реакций гиперчувстви­тельности). ДНК-антиДНК-комплексы определяются в клубоч­ках почек и мелких кровеносных сосудах. При появлении аутоан­тител против эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов развива­ется реакция гиперчувствительности II типа.

Таким образом, системная красная волчанка представляет со­бой сложное мультифакториальное заболевание, развивающееся в результате взаимодействия генетических, гуморальных факто­ров и факторов окружающей среды, которые, действуя совмест­но, вызывают активацию хелперных Т- и В-лимфоцитов, что способствует секреции различных видов аутоантител.

Системная красная волчанка. Симптом “Бабочки”

 

Морфологические изменения. Исключительно вариабельны. Патогномоничные морфологические изменения практически от­сутствуют. При постановке диагноза необходимо учитывать кли­нические, серологические и морфологические данные. Наиболее характерным повреждением считается выпадение иммунных комплексов, которые находят в кровеносных сосудах, почках, со­единительной ткани и коже.

Синдром Шегрена. Характеризуется сухостью глаз (сухой кератоконъюнктивит) и рта (ксеростомия), возникающи­ми в связи с иммунологически обусловленной деструкцией слез­ных и слюнных желез. Он протекает как изолированное заболе­вание (первичная форма, или болезнь Шегрена), однако чаще связан с другими аутоиммунными заболеваниями (вторичная форма). Среди этих заболеваний чаще всего встречаются ревма­тоидный артрит, а также СКВ, полимиозит, склеродермия, васку-лит, смешанные заболевания соединительной ткани и тиреоидит.

 

 

Синдром Шегрена

 

Этнология и патогенез. Морфологически наблюдаются лим-фоцитарная инфильтрация и фиброз серозных и слюнных желез. В инфильтрате содержатся преимущественно активированные СD4⁺Т-лимфоциты-хелперы, а также В-лимфоциты, включая плазматические клетки, которые местно секретируют антитела. Остается до конца неясным, опосредованы ли тканевые повреж­дения только цитотоксическими Т-лимфоцитами, инфильтриру­ющими железы, или аутоантителами, небольшое количество ко­торых находят в сыворотке крови.

Лимфоцитарный воспалительный инфильтрат. Интерстициальный фиброз и атрофия слюнных желез, при синдроме Шегрена.

 

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, при синдроме Шегрена имеется ассоциация со II классом аллелей HLA.

В целом развитие синдрома Шегрена связывают с наличием нескольких типов аутоантител, хотя их спектр и не так широк, как при СКВ. Наиболее важными серологическими маркерами этого заболевания являются антитела против двух РНП-антиге-нов SS–A (Ro) и SS–B (La), которые выявляются у 90 % больных.

Прогрессирующий системный склероз (склеродермия). При этом заболевании чаще всего пора­жается кожа, хотя нередко страдают желудочно-кишечный тракт, почки, сердце, мышцы и легкие. У некоторых больных ос­новным проявлением патологии длительное время остается по­ражение кожи, однако у большинства пациентов склеродермия прогрессирует в случае присоединения висцеральных проявле­ний. Смерть больных наступает от почечной, сердечной, легоч­ной недостаточности или нарушения всасывания в тонкой кишке. Различают две  разновидности  течения заболевания:

– диффузную склеродермию, характеризующуюся широким вовлечением кожи, быстрым прогрессированием и ранними вис­церальными проявлениями;

– местную склеродермию, сопровождающуюся относительно ограниченным вовлечением кожи (пальцы, предплечье, лицо). Висцеральные проявления присоединяются поздно, а течение за­болевания относительно доброкачественное.

Этиология и патогенез. Прогрессирующий системный скле­роз — заболевание с неизвестной этиологией. Чрезмерное обра-зование коллагена обусловлено взаимодействием многочислен­ных факторов, которые направлены на продукцию различных факторов роста фибробластов. В фиброгенезе играют роль как иммунологические, так и сосудистые нарушения

В соответствии с иммунологической гипотезой фиброз является следствием аномальной активации иммунной системы. Предполагают, что Т-лимфоциты, отвечая на какой-то неидентифицированный антиген, накапливаются в коже и выде­ляют цитокины, которые рекрутируют воспалительные клетки, включая тучные клетки и макрофаги. Некоторые медиаторы, продуцируемые тучными клетками и моноцитами, такие как гис-тамин, гепарин, ИЛ-1 и ФНО-а, могут усиливать рост фибробла-стов и увеличивать синтез коллагена. У многих больных склеро­дермией в коже находят активированные СD4⁺Т-лимфоциты-хелперы.

Все больные склеродермией имеют антинуклеарные антите­ла, которые реагируют с различными внутриядерными мишеня­ми. Два типа антинуклеарных антител более или менее уникаль­ны для прогрессирующего системного склероза. Один из них, на­правленный против топоизомеразы I ДНК, очень специфичен и присутствует у 28—70 % больных склеродермией. Больные, ко­торые имеют антитела этого типа, чаще страдают легочным фи­брозом и заболеваниями периферических сосудов. Антицентро-мерные антитела другого типа найдены у 22—36 % больных склеродермией и чаще встречаются у пациентов с ограниченным системным склерозом.

Один из клинических симптомов – частичный некроз большого пальца пациента с системным склерозом.

 

Сосудистая гипотеза основывается на наличии предшествующих сосудистых заболеваний у больных прогресси­рующим системным склерозом. Фиброз внутренней оболочки пальцевых артерий, например, встречается у всех больных скле­родермией. Отмечены также признаки повреждения эндотелия (повышенное содержание фактора Виллебранда) и активация тромбоцитов (увеличение количества циркулирующих тромбо­цитов). Повторные повреждения эндотелия сопровождаются аг­регацией тромбоцитов, что ведет к выбросу тромбоцитарных фа­кторов, которые вызывают периадвентициальный фиброз. Ак­тивированные или поврежденные эндотелиальные клетки сами по себе могут выделять факторы, хемотаксические для фибро-бластов. Наконец, распространенное сужение сосудов микроцир-куляторного русла также приводит к ишемическому повреждению.

Очаговая распространенная склеродермия, подострая стадия. бм эпителия утолщена, местами с очагами деструкции и очагами гиалиноза субэпителиальной соединительной ткани. окраска по ван гизон. х100.

 

■ Таким образом, в основе прогрессирующего системного скле­роза лежат различные иммунные нарушения, выраженный фиб­роз и изменения микроциркуляторного русла. Хотя антигены, за­пускающие аутоиммунный ответ, и не идентифицированы, уста­новлено, что именно иммунологические механизмы вызывают развитие фиброза с помощью цитокинов, которые активируют фибробласты, или посредством повреждения мелких кровенос­ных сосудов, либо благодаря обоим механізмам

Воспалительные миопатии. Это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся иммунологически обу­словленным воспалением скелетных мышц. К ним относятся дер-матомиозит и полимиозит, которые могут развиваться сами по себе или сочетаться с другими иммунологически обусловленны­ми болезнями, обычно с прогрессирующим системным склеро­зом.

 

Очаговая распространенная склеродермия, подострая стадия. в сетчатом слое обнаруживаются потовые железы, окруженные широкими кольцевидными разрастаниями соединительной ткани. окраска гематоксилином и эозином. х400.

 

Дерматомиозит характеризуется поражением кожи и скелет­ных мышц, встречается у детей и взрослых. Классическая сыпь при этом заболевании возникает в виде сиреневых или обесцве­ченных участков на верхних веках и сопровождается периорби-тальным отеком. Нередко появляются шелушащиеся эритема-тозные высыпания или темно-красные пятна на суставах и лок­тях. Мышечная слабость развивается медленно, бывает двусто­ронней симметричной и обычно вначале поражает проксималь­ные мышцы, поэтому первыми симптомами заболевания бывают затруднения при вставании со стула и ходьбе вверх. Движения, кон!ролируемые дистальными мышцами, страдают позже. Ино­гда, чаще у детей, возможны внемышечные проявления болезни в виде изъязвлений в желудочно-кишечном тракте и обызвеств­лений мягких тканей.

 

Дерматомиозит

 

Резкий отек и воспалительная инфильтрация межмышечной соединительной ткани с дистрофией исчерченных мышечных волокон. X 75.

 

При полимиозите, так же как при дерматомиозите, поража­ются симметричные проксимальные мышцы. Однако при поли­миозите нет кожных проявлений. Он встречается главным обра­зом у взрослых.

Этиология и патогенез. Этиология воспалительных миопатии неизвестна, но повреждение тканей, видимо, обусловлено иммун­ными механизмами.

При дерматомиозите основной мишенью служат капилляры. Микроциркуляторное русло атакуют антитела и компоненты комплемента, вызывая появление фокусов некроза миоцитов. При полимиозите, наоборот, возникают повреждения, опосредо­ванные клетками. Около поврежденных мышечных волокон найдены CD8⁺ цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги, а экспрессия HLA-антигенов I класса увеличена на сарколемме нормальных мышечных волокон.

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, при воспали­тельных миопатиях выявляются антитела.

Диагностика миозита основана на клинических симптомах, данных электромиографии и биопсии.

Смешанные заболевания соединительной ткани. Описаны у тех больных, у которых сочетаются симпто­мы СКВ, полимиозита и прогрессирующего системного склеро­за, а серологически наблюдается высокий титр антител к рибону-клеопротеидам. При этих заболеваниях страдают почки; эффек­тивно лечение кортикостероидами.

Для смешанных заболеваний соединительной ткани характер­ны артрит, опухание рук, феномен Рейно, аномальная подвиж­ность пищевода, миозит, лейкопения и анемия, лихорадка, лим-фаденопатия и гипергаммаглобулинемия.

СИНДРОМЫ ИММУННОГО ДЕФИЦИТА

•   Иммунодефицитные заболевания — состояния, обусловлен­ные выпадением одного или нескольких компонентов иммунитета.

Синдром иммунного дефицита по сути представляет собой эксперимент природы, который еще раз убеждает в сложности устройства иммунной системы.

Все иммунодефициты делят на первичные, которые поч­ти всегда детерминированы генетически, и вторичные, свя­занные с осложнениями инфекционных заболеваний, нарушен­ным всасыванием, старением, побочными эффектами иммуносу-прессии, облучением, химиотерапией и других аутоиммунных бо­лезней.

Первичные иммунодефициты. Это генетически детерминиро­ванные заболевания. Они поражают специфический иммунитет (гуморальный и клеточный) или неспецифические механизмы за­щиты хозяина, обусловленные комплементом и клетками (фаго­цитами или естественными киллерами). Хотя большинство имму-нодефицитов встречается довольно редко, некоторые из них, на­пример дефицит IgA, довольно-таки распространены, особенно у детей. Обычно первичные иммунодефициты проявляются в дет­стве в возрасте между 6 мес и 2 годами повышенной чувствитель­ностью и рецидивирующими инфекционными заболеваниями.

Агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хромосомой, Является одним из самых распространенных первичных иммуно-дефицитов и характеризуется фактическим отсутствием сыворо­точных иммуноглобулинов, хотя IgG могут быть обнаружены в незначительном количестве. Это заболевание связано с Х-хромо­сомой и встречается у лиц мужского пола. Тяжелые рецидивиру­ющие инфекции начинаются обычно в возрасте 8—9 мес, когда ребенок перестает получать материнские иммуноглобулины. Ча­ще всего представлены пиогенные микроорганизмы (стафило­кокки, Haemophilus influenzae). Больные страдают рецидивирую­щими конъюнктивитом, фарингитом, средним отитом, бронхи­том, пневмонией и кожными инфекциями. С большинством ви­русных и грибковых инфекций организм больного справляется успешно, так как клеточный иммунитет не нарушен. Вместе с тем существует особый риск развития связанного с вакцинацией полиомиелита и эховирусного энцефалита, а также пневмоцист-ной пневмонии. Персистирующая лямблиозная инфекция приво­дит к нарушению всасывания.

При болезни Брутона чаще развиваются аутоиммунные бо-лезни. У половины детей встречаются заболевание типа ревмато­идного артрита, а также системная красная волчанка, дерматоми-озит и другая аутоиммунная патология.

В костном мозге находят нормальное содержание пре-В-лим-фоцитов, представляющих собой крупные лимфоидные клетки с IgM в цитоплазме, но без иммуноглобулинов на поверхности клетки; фактически отсутствуют В-лимфоциты, за исключением редких случаев. Лимфатические узлы и селезенка не имеют гер­минативных центров, а в лимфатических узлах, селезенке, кост­ном мозге и соединительной ткани отсутствуют плазматические клетки. Небные миндалины особенно плохо развиты или руди­ментарны. В то же время количество циркулирующих и ткане­вых Т-лимфоцитов, функция которых не изменена, остается в норме.

Общий вариабельный иммунодефицит. Представляет собой гетерогенную группу заболеваний. Он может быть врожденным или приобретенным, спорадическим или семейным (с непостоян­ным типом наследования). Для всех пациентов характерна гипо-гаммаглобулинемия, обычно связанная с дефектом всех классов антител, но иногда только IgG. Причины иммунодефицита могут быть различными. В противоположность агаммаглобулинемии Брутона у большинства больных содержание В-лимфоцитов в крови и лимфоидной ткани нормальное. Однако эти В-клетки не могут дифференцироваться в плазматические клетки. В боль­шинстве случаев дефект состоит в терминальной дифференци-ровке В-лимфоцитов, в результате чего они не могут секретиро-вать нормальное количество иммуноглобулинов даже тогда, ко­гда имеются хелперные Т-лимфоциты, а потенциальные супрес-сорные Т-лимфоциты отсутствуют.

Молекулярная основа аномальной дифференцировки В-лим­фоцитов может быть различной. У некоторых больных возника­ют мутации, которые влияют на экспрессию иммуноглобулино-вых генов, у других — дефектные В-лимфоциты, так же как и функциональные аномалии СD4⁺-лимфоцитов (хелперов) или СD8⁺Т-лимфоцитов (супрессоров), причем количество CD4+T–лимфоцитов может быть нормальным, но они продуцируют сни­женное количество ИЛ-2 и -у-интерферона (ИФН–у). В связи с тем что цитокины необходимы для секреции иммуноглобулинов, указанные дефекты Т-лимфоцитов приводят к гипогаммаглобу-линемии. У других больных речь идет не об отсутствии Т-лимфо­цитов, а скорее об абсолютном увеличении количества CD8+T–лимфоцитов, которые могут подавлять секрецию антител нор­мальными В-лимфоцитами. Получены данные о генетичес­кой предрасположенности к общему вариабельному иммуноде­фициту.

Клинически заболевание проявляется рецидивирующими ин фекциями. Помимо бактериальных инфекций, эти больные стра дают тяжелыми энтеровирусными инфекциями, рецидивирую щим герпесом и персистирующей диареей, вызванной лямблия ми. Гистологически наблюдается гиперплазия В-клеточных уча стков лимфоидной ткани (лимфоидных фолликулов в лимфати ческих узлах, селезенке и кишечнике). Расширение этих зон от­ражает, видимо, дефектную иммунорегуляцию:  В-лимфоциты пролиферируют в ответ на антиген, но вследствие нарушенной продукции антител торможение пролиферации посредством IgG отсутствует.

У этих больных высока частота аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, пернициозную и гемолитиче­скую анемию, и составляет примерно 20 %.

Изолированный дефицит IgA. Широко распространен. Для заболевания характерен очень низкий уровень как сывороточно­го, так и секреторного IgA. Иммунодефицит может быть семей­ным или приобретенным после токсоплазмоза, кори либо неко­торых других вирусных инфекций. В связи с тем что IgA являет­ся основным иммуноглобулином внешней секреции, при его де­фиците нарушается защита слизистых оболочек и развиваются инфекции дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой си­стем. Больные нередко страдают синопульмональными инфек­циями и диареей. У пациентов с дефицитом IgA аллергия респи­раторного тракта и различные аутоиммунные болезни, особенно системная красная волчанка и ревматоидный артрит, встречают­ся очень часто. Причина повышенной частоты аутоиммунных и аллергических заболеваний неизвестна.

Основной причиной этого иммунодефицита является дефект дифференцировки В-лимфоцитов, продуцирующих IgA. У боль­шинства больных с селективным дефицитом IgA количество IgA–положительных В-лимфоцитов нормальное, но большинство из них экспрессируют незрелый фенотип, который характеризуется коэкспрессией поверхностных IgD и IgM. Лишь немногие из этих клеток способны in vitro трансформироваться в IgA-плазматиче-ские клетки. Сывороточные антитела к IgA обнаружены прибли­зительно у 40 % больных, что необходимо учитывать при перели­вании крови, так как при попадании в организм больного крови, содержащей нормальное количество IgA, у него может развиться тяжелая, даже фатальная, анафилактическая реакция.

Синдром Ди Джорджи (гипоплазия вилочковой железы). Это пример селективного Т-лимфоцитарного дефицита, появление которого связано с нарушением развития 3-го и 4-го глоточных карманов, дающих начало вилочковой железе, околощитовид­ным железам, некоторым светлым клеткам щитовидной железы к ультимобранхиальному телу. Таким образом, у этих больных

отсутствует клеточный иммунный ответ (вследствие гипоплазии или отсутствия вилочковой железы), развиваются тетания (от-сутствие околощитовидных желез) и врожденные дефекты серд-ца и  крупных сосудов. Кроме того, внешний вид рта, ушей и лица может быть изменен. При отсутствии клеточного иммунитета уровень циркулирующих Т-лимфоцитов низкий и защита против некоторых грибковых и вирусных инфекций слабая. Количество

   плазматических клеток в лимфоидной ткани нормальное, но ти-тимусзависимые паракортикальные зоны лимфатических узлов и периартериолярных оболочек в селезенке отсутствуют. Содер-жание иммуноглобулинов в норме.

Синдром Ди Джорджи не относится к числу генетически де-терминированных заболеваний, но, по-видимому, является ре-зультатом внутриматочного повреждения плода на 8-й неделе бе-ременности.

Тяжелые комбинированные иммунодефицитные заболева-ния. Характеризуются комбинированным В- и Т-лимфоцитар-ным дефектом. Больные дети страдают от тяжелых рецидивиру­ющих инфекций, вызываемые Candida albicans, Pneumocystis carinii, Pseudomonas, а также цитомегаловирусом, вирусом ветря­ной оспы и многими бактериями. Без пересадки костного мозга смерть наступает в первые годы жизни.

В зависимости от локализации мутантного гена и природы ге­нетического дефекта различают два типа наследования: аутосом-но-рецессивный и рецессивный, связанный с Х-хромосомой.

     Приблизительно у 40 % пациентов с аутосомно-рецессивными формами заболевания отсутствует фермент аденозиндеаминаза, дефицит которого ведет к накоплению деоксиаминазина и его

 производных которые особенно токсичны для незрелых лимфо­цитов, в первую очередь Т-лимфоцитов. Следовательно, количе­ство Т-лимфоцитов может быть заметно снижено в тяжелых слу­чаях. Реже при аутосомно-рецессивном типе этого заболевания встречается дефект активации Т-лимфоцитов. У этих больных содержание Т-клеток нормальное, однако существует дефицит одного из видов молекул, которые участвуют в активации Т-лим­фоцитов. Рецессивный тип наследования, связанный с Х-хромосомой, встречается приблизительно у 50 % больных. У них происходит мутация, которая воздействует на белок, являющийся рецептора­ми для ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-7. Характер морфологических изменений зависит от вида гене­тического дефекта. При двух наиболее распространенных фор­мах иммунодефицита (отсутствие аденозиндеаминазы и мутация рецепторов) вилочковая железа маленькая, лишена лимфоидных клеток. В других случаях лимфоидная ткань гипопластична с за­метным уменьшением размеров зон Т-клеток, а в некоторых слу­чаях — как Т-, так и В-зон.

Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта — Олдрича). Это рецессивное, связанное с Х-хромосо мой заболевание, которое характеризуется тромбоцитопенией. экземой, уязвимостью к рецидивирующей инфекции и рано за канчивается смертью. Вилочковая железа морфологически нор­мальна, однако наблюдается прогрессирующее вторичное исто­щение Т-лимфоцитов в периферической крови и паракортикаль ных (тимусзависимых) зонах лимфатических узлов с вариабель­ным снижением клеточного иммунитета. Ответы на такие белко­вые антигены, как столбнячный и дифтерийный токсин, могут быть нормальными, однако классически они свидетельствуют о слабом антигенном ответе на полисахаридные антигены. Уро­вень IgM в сыворотке низкий, a IgG — обычно нормальный. Па­радоксально возрастает уровень IgA и IgE. У больных часто раз­виваются злокачественные лимфомы.

Генетический дефицит системы комплемента. Описан для всех компонентов данной системы и двух ее ингибиторов. Дефи­цит компонентов комплемента, особенно СЗ, который необходим как для классического, так и альтернативного пути, обусловлива­ет повышенную чувствительность к инфекции, вызываемой па­тогенными бактериями. Врожденный дефицит Clq, С2 и С4 по­вышает риск развития иммунокомплексных заболеваний, напри­мер системной красной волчанки. При отсутствии ингибитора С1-эстеразы возникает неконтролируемая активация С1-эстера-зы с образованием кинина С2. У этих больных развивается врож­денный ангионевротический отек, характеризующийся пораже­нием кожи и слизистых оболочек. Дефицит компонентов классического пути (С5—8) способствует развитию рецидивирующих нейссеровских (гонококковые, менингококковые) инфекций.