ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА ПОДАВЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ: НЕЙРОЛЕПТИКИ (аминазин, трифтазин, дроперидол, галоперидол, клозапин, хлорпротиксен, сульпирид, фторфеназин); ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (хлозепид, феназепам, сибазон (диазепам), медазепам, гидазепам); ЛИТИЯ КАРБОНАТ; СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА (натрия бромид, настойка валерианы, настойка крапивы собачьей, корвалдин).
ПСИХОМОТОРНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ (кофеин-бензоат натрия, сиднокарб); аналептики (кофеин-бензоат натрия, кордиамин, камфора, сульфокамфокаин, бемегрид, етимизол); АНТИДЕПРЕССАНТЫ (имизин, амитриптилин, пиразидол, флуоксетин); НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА (пирацетам, кавинтон, сермион, пентоксифиллин, натрия оксибутират), АДАПТОГЕНИ (настойка женьшеня, лимонника, экстракт элеутерококка, пантокрин, бемитил). СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ УЛУЧШАЮТ МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ МОЗГА (циннаризин, ницерголин, винпоцетин, аминалон, пентоксифилин).
ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
Препараты этой группы применяют при нарушениях психической деятельности человека. Их используют при лечении психозов, а также при невротических и неврозоподобных расстройствах, сопровождающихся состоянием напряжения, страха, тревоги, беспокойства и другими симптомами.
Механизмы действия психотропных веществ изучены лишь в небольшой степени, хотя масштабы таких исследований велики. Наиболее интересны сведения о влиянии этих веществ на межнейронную передачу, на обмен биогенных аминов, на холинергические системы головного мозга, на взаимодействие с пептидами, с аминокислотами, оказывающими стимулирующее и тормозное влияние на нейроны, и др. Однако истинные механизмы антипсихотического и антиневротического действия препаратов остаются недостаточно ясными и прежде всего потому, что причины возникновения многих психических заболеваний и психопатологических состояний не выяснены. Значительные трудности возникают при поиске и доклинической оценке потенциальных психотропных препаратов. К сожалению, не существует адекватных экспериментальных моделей психических расстройств, наблюдаемых у человека. В связи с этим приходится использовать комплекс разнообразных методик, позволяющих оценить влияние вещества на высшую нервную деятельность животных и на этом основании прогнозировать возможности их клинического применения. При исследовании психотропного действия веществ широко используют разнообразные варианты метода условных рефлексов, изучаютих влияние на поведенческие реакции, эмоции, мотивации, двигательную активность, экспериментальные психозы и неврозы. Благодаря накопленному опыту в области психофармакологии можно, хотя и в общих чертах, предсказать сферу предполгаемого применения нового соединения. Основывается это на некоторых имеющихся корреляциях между экспериментальными и клиническими данными. Однако решающее суждение о пригодности препарата для лечения или профилактики определенных психопатологических состояний можно высказать только после клинических исследований.
Широкое внедрение в медицинскую практику психотропных средств началось с середины настоящего века. За прошедший период времени появилось множество препаратов, эффективных при различных психических расстройствах .
Так, при психозах с успехом используют антипсихотические средства (аминазин, галоперидол и др.), антидепрессанты (имизин, ниаламид), соли лития. Для большинства антипсихотических средств, помимо специфического антипсихотического эффекта, характерно успокаивающее (седативное, психоседативное) действие. Основным свойством антидепрессантов является их способность устранять депрессии. Кроме того, антидепрессанты из группы ингибиторов МАО (ниаламид) обладают психостимулирующим действием. У трициклических антидепрессантов (например, у имизина) наряду с антидепрессивной активностью может проявляться как психостимулирующее, так и седативное действие. Соли лития применяют для лечения и профилактики маниакальных состояний; ни стимулирующего, ни седативного действия на психическую сферу здорового человека они не оказывают.
При психических расстройствах непсихотического (невротического) характера назначают анксиолитики (сибазон, хлозепид), седативные средства (бромиды, препараты валерианы) и психостимуляторы (пиридрол).
У психостимуляторов основным является их стимулирующее влияние на психику человека.
К психотропным веществам относятся и так называемые галлюциногены, или психотомиметики (ЛСД-25, мескалин и др.). Эти вещества вызывают кратковременные остро развивающиеся психозы. Лечебного значения галлюциногены не имеют. Однако в социальном аспекте они требуют внимания, так как относятся к средствам, приводящим к развитию психической зависимости. Для теоретической медицины они представляют некоторый интерес в качестве веществ, вызывающих экспериментальные психозы.
|
|
ВАН ПЕТРОВИЧ ПАВЛОВ
(1849—1936).
Основоположник физиологии и фармакологии высшей нервной деятельности.
Открытие и внедрение в практику активных психотропных средств является одним из наиболее крупных достижений медицины. Прежде всего это принципиально изменило положение дел в лечении психических заболеваний. До появления этих препаратов возможности лечения такого контингента больных были более чем ограничены (в основном электрошок и инсулиновая кома). Кроме того, психотропные препараты существенно пополнили арсенал лекарственных средств, применяемых в других областях медицины— терапии, анестезиологии, неврологии и др. Важно и то, что успехи в создании психотропных средств в значительной степени стимулировали фундаментальные исследования (фармакологические, физиологические, биохимические, патофизиологические) по столь важной и вместе с тем сложной для познания проблеме, как механизмы разных проявлений деятельности головного мозга, а также в выяснении этиологии и патогенеза психических нарушений и принципов их лечения.
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ)
Препараты этой группы обладают антипсихотическим и в той или иной степени выраженным седативным (успокаивающим) действием. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего развития заболевания. Седативное действие характеризуется общим успокоением — устранением аффективных реакций, снижением тревоги, беспокойства, понижением двигательной активности.
Механизм антипсихотического действия нейролептиков недостаточно выяснен. Высказывается предположение, что для большинства нейролептиков этот эффект может быть обусловлен угнетением дофаминовых рецепторов лимбической системы. Считается, что антипсихотический эффект связан с блоком дофаминовых D 2-рецепторов. Блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы проявляется антагонизмом с дофамином и дофаминомиметиками (апоморфином, фенамином) как по поведенческим реакциям, так и на уровне отдельных нейронов.
Влиянием на дофаминергическую систему объясняется также способность антипсихотических средств вызывать столь типичный для них побочный эффект, как экстрапирамидные нарушения. В этом случае все события разыгрываются в неостриатуме, где локализуется значительное число рецепторов, чувствительных к дофамину, которые блокируют антипсихотические средства.
Антагонизм антипсихотических средств с дофамином подтверждается, в частности, экспериментами с ионофоретической инъекцией дофамина в область хвостатого ядра. Предварительное введение в этих условиях опыта антипсихотического средства аминазина устраняет угнетающее влияние дофамина на нейроны хвостатого ядра. Благодаря подавлению нигростриатной передачи и снижению тормозной функции черной субстанции в отношении неостриатума изменяется участие последнего в регуляции двигательной активности. Проявляется это усилением активности а-мотонейронов спинного мозга, повышением тонуса мышц и развитием лекарственного паркинсонизма (возникают гипокинезия, ригидность и тремор). Высказывается предположение, что изменение функционального состояния неостриатума может иметь значение и для антипсихотического действия нейролептиков.
С блокадой дофаминовых рецепторов связан также ряд других эффектов антипсихотических средств.
Некоторые эффекты, связанные с блокирующим действием антипсихотических средств (группы фенотиазина, бутирофенона) на дофаминовые рецепторы головного мозга. Нейролептики: антипсихотическая, седативная активность, влиянее на экстрапирамидную нервную систему
На ЭЭГ седативное действие антипсихотических средств проявляется возникновением высоковольтных медленных колебаний (результат синхронизации ЭЭГ).
Помимо блокирования рецепторов, чувствительных к дофамину и норадреналину, антипсихотические средства, по-видимому, нарушают высвобождение этих биогенных аминов и их обратный нейрональный захват.
Для некоторых антипсихотических средств (например, производных фенотиазина) в развитии психотропных эффектов может иметь значение их блокирующее влияние на серотониновые рецепторы и м-холинорецепторы головного мозга.
Антипсихотические средства по химическому строению относятся к следующим группам
1. Производные фенотиазина
Аминазин Трифтазин
Этаперазин Фторфеназин
2. Производные тиоксантена
Хлорпротиксен
3. Производные бутирофенона
Галоперидол
4. Бензамиды
Сульпирид
Наиболее типичным представителем производных фенотиазина является аминазин (хлорпромазина гидрохлорид, ларгактил, плегомазин, хлоразин, фенактил, пропафенин).
Аминазин имеет широкий спектр действия. Препарат оказывает выраженное влияние на центральную нервную систему, а также на периферическую иннервацию, исполнительные органы и обмен веществ. Влияние на ЦНС проявляется в ряде эффектов. Так, для аминазина как одного из основных представителей данной группы характерно антипсихотическое и седативное действие, а также способность вызывать экстрапирамидные расстройства (при длительном применении). В больших дозах аминазин вызывает гипнотический эффект: наступает поверхностный сон, легко прерываемый внешним раздражением.
Типичным для аминазина является снижение двигательной активности (миорелаксирующее действие). Связано это с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса. В частности, аминазин уменьшает или полностью устраняет нисходящие облегчающие влияния ретикулярной формации на спинальные рефлексы. Непосредственно на спинной мозг аминазин не действует. Кроме того, аминазин угнетает центр теплорегуляции. Конечный эффект зависит от температуры окружающей среды. Чаще всего наблюдается незначительная гипотермия (за счет увеличения теплоотдачи). В то же время при сочетании аминазина с физическим охлаждением возникает выраженное снижение температуры тела.
Аминазин обладает отчетливым противорвотным действием, которое связано с блокированием дофаминовых рецепторов пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка. Благодаря этому аминазин предупреждает рвоту, вызываемую апоморфином, морфином, противобластомными средствами из группы хлорэтиламинов.
Одним из проявлений влияния аминазина на ЦНС является его способность потенцировать действие ряда нейротропных средств—средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков. Однако усиление их эффектов частично связано с угнетением аминазином процессов биотрансформации этих препаратов.
Аминазин оказывает влияние и на периферическую иннервацию. Наиболее выражено у него а-адреноблокирующее действие. Так, например, на фоне аминазина прессорная реакция на адреналин резко снижается или наступает «извращение» эффекта адреналина и артериальное давление. Кроме того, аминазину свойственны некоторые м-холиноблокирующие (атропиноподобные) свойства. Это проявляется небольшим снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез. Передачу возбуждения в вегетативных ганглиях он не нарушает.
Аминазин влияет не только на эфферентную, но и на афферентную иннервацию. При местном действии он вызывает выраженное раздражение, которое сменяется анестезией. У аминазина имеется отчетливая противогистаминная активность (блокирует гистаминовые Н1рецепторы). Он является также спазмолитиком миотропного действия.
Характерно для аминазина его влияние на сердечно-сосудистую систему. Проявляется это более или менее выраженным снижением артериального давления. Механизм гипотензии довольно сложен. Он связан с угнетением центров гипоталамуса, с а-адреноблокирующими и спазмолитическими свойствами аминазина, с подавлением компенсаторных сосудосуживающих рефлексов, а также со снижением силы сердечных сокращений. Гипотензии обычно сопутствует рефлекторная тахикардия. Кроме того, у аминазина отмечены противоаритмические свойства.
Вводят аминазин энтерально и парентерально. Длительность его терапевтического действия при однократном введении составляет приблизительно 6 ч. Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо. При инъекции вещества в вену следует учитывать раздражающие свойства аминазина, поэтому вводят его медленно. В организме значительная часть аминазина подвергается биотрансформации. Аминазин и разнообразные продукты его превращения выводятся почками и кишечником. Экскреция их происходит медленно (в течение многих дней).
При длительном применении аминазина к нему развивается привыкание. Однако это касается лишь седативного, гипотензивного и ряда других эффектов; антипсихотическое действие при этом не изменяется.
Большой интерес представляют соединения, у которых в боковой цепочке, связанной с атомом азота фенотиазина, имеется пиперазиновый цикл. Эта группа включает метеразин, этаперазин, трифтазин, фторфеназин и др.
Сравнение производных фенотиазина
Метеразин (прохлорперазина малеат, компазин) обладает выраженной антипсихотической активностью. По седативному действию уступает аминазину. Обладает в 3 — 5 раз большей противорвотной активностью. Миорелаксацию вызывает в меньшей степени, чем аминазин. Гипотензивное действие, адреноблокирующие, холииоблокирующие и спазмолитические свойства, противогистаминная активность выражены меньше (примерно в 2 раза), чем у аминазина. Это характеризует метеразин с благоприятной стороны, так как перечисленные эффекты являются нежелательными.
Аналогичными свойствами обладает этаперазин (перфеназин, трилафон). Это активное антипсихотическое и седативное средство. Оно относится также к наиболее эффективным противорвотным средствам (превосходит аминазин в 5 —10 раз). Атропиноподобные, спазмолитические и противогистаминные свойства выражены у него в меньшей степени, чем у аминазина.
Много общего с последними двумя антипсихотическими средствами у трифтазина (трифлуоперазина гидрохлорид, стелазин, флуперин). По сравнению с аминазином он характеризуется более избирательным антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. По противорвотному действию превосходит аминазин. Отличается от последнего более слабым гипотензивным, адреноблокирующим и релаксирующим действием.
Фторфеназин (флуфеназина гидрохлорид, модитен, миренил) по эффективности в качестве антипсихотического средства аналогичен трифтазину. Как противорвотное средство несколько превосходит трифтазин. Этот нейролептик выпущен также в виде препарата пролонгированного действия—фторфеназина деканоата (модитен-депо, флуфеназина деканоат), действие которого продолжается 7— 14 дней и более.
Препараты фенотиазинового ряда вызывают разнообразные побочные эффекты. Это могут быть общая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области сердца, в подложечной области; возможны гипотония, ортостатический коллапс (все это чаще наблюдается при использовании аминазина). Иногда развивается застойная желтуха (обычно при назначении аминазина). Для антипсихотических средств фенотиазинового ряда (особенно для препаратов, содержащих пиперазиновый цикл) характерны экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм). При длительном применении фенотиазиновых антипсихотических средств (в течение многих месяцев и лет) возможно развитие более серьезного нарушения функций экстрапирамидной системы—так называемой поздней дискинезии. Она характеризуется непроизвольными хореоатетоидными сокращениями мышц лица, языка, а также мышц конечностей и тела. Чаще возникает у пожилых пациентов. Клозапин вызывает этот эффект значительно реже, чем антипсихотические средства из группы фенотиазина, бутирофенона и тиоксантена. Медикаментозное лечение поздней дискинезии малоэффективно. Обычно в таких случаях отменяют антипсихотические средства или уменьшают их дозу. Прекращают прием средств с холиноблокирующей активностью (антидепрессантов, противопаркинсонических препаратов), если таковые комбинировались с антипсихотическими средствами. Иногда прибегают к назначению сибазона.
Нередко наблюдаются диспепсические нарушения — потеря аппетита, тошнота. Фенотиазины вызывают раздражение кожи и слизистых оболочек. Раздражающее действие может возникать на путях введения препаратов (в вену, мышцу, энтерально). Тяжелыми осложнениями являются лейкопения и агранулоцитоз.
К производным тиоксантена относится хлорпротиксен (труксал). Химически он похож на аминазин. Отличается тем, что по сравнению с фенотиазином в тиоксантеновом гетероцикле на месте азота находится атом углерода с двойной связью. По антипсихотическому действию хлорпротиксен уступает фенотиазиновым производным. Препарат интересен тем, что обладает также некоторой антидепрессивной активностью. Вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, усиливает действие средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков. В небольшой степени угнетает а-адренорецепторы.
Побочные эффекты хлорпротиксена аналогичны тем, которые наблюдаются при применении аминазина. Хлорпротиксен по сравнению с фенотиазинами значительно реже вызывает фотосенсибилизацию и пигментацию кожи.
Большой интерес в качестве антипсихотических средств представляют производные бутирофенона.
Из этого ряда соединений для лечения психических заболеваний в основном применяют галоперидол (галофен). Действие его наступает относительно быстро и продолжается длительное время. При введении внутрь максимальная концентрация его в плазме крови отмечается через 2 — 6 ч и сохраняется на высоком уровне около 3 сут. Через 5 сут почками выводится около 40 % введенного вещества.
Высокая антипсихотическая активность галоперидола сочетается с умеренным седативным эффектом. Механизм психотропного действия галоперидола связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, с центральным а-адреноблокирующим действием, а также с нарушением процесса обратного нейронального захвата и депонирования норадреналина.
Галоперидол в небольших дозах блокирует хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие средств для наркоза, снотворных и наркотических анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает фазу быстрого сна. У галоперидола в терапевтических дозах отсутствуют ганглиоблокирующие и атропиноподобные свойства, он незначительно угнетает периферические а-адренорецепторы. Артериальное давление обычно не снижает, ортостатический коллапс не вызывает.
Из побочных эффектов галоперидол наиболее часто вызывает нарушения со стороны экстрапирамидной системы. Могут быть кожные реакции. Редко возникает угнетение лейкопоэза. При передозировке появляются тревога, страх, бессонница.
Производным бутирофенона является также препарат дроперидол.
Фармакология: Фармакологическое действие – нейролептическое, антипсихотическое, седативное, противорвотное, противошоковое. Блокирует дофаминовые рецепторы (в основном D_2) в подкорковых областях мозга (черная субстанция, полосатое тело, бугорная, межлимбическая и мезокортикальная области), угнетает центральные альфа-адренергические структуры, нарушает обратный нейрональный захват и депонирование норадреналина.
При в/в и в/м введении C_max в плазме достигается через 15 мин. С белками плазмы связывается 85-90%. T_1/2 составляет в среднем 134 мин. Выделяется в виде метаболитов и в неизмененном виде (1%) через почки и кишечник (11%). Расширяет периферические сосуды, снижая ОПСС и АД. Уменьшает давление в легочной артерии, снижает прессорное и аритмогенное действие адреналина. Обладает сильной каталептогенной активностью. После парентерального введения действие наступает через 3-10 мин и достигает максимума через 30 мин. Седативный эффект продолжается 2-4 ч. Совместное применение с фентанилом вызывает быстрый нейролептический и анальгезирующий эффект, мышечную релаксацию, предупреждает шок, оказывает противорвотное действие. Во время использования на фоне проводниковой анестезии (спинальная, перидуральная) возможно развитие блокады межреберных нервов и симпатической нервной системы, что затрудняет дыхание, способствует расширению периферических сосудов и гипотензии. Пациентам, принимающим гипотензивные средства, за несколько дней до применения дроперидола необходимо постепенное снижение дозы этих препаратов, а затем — их полная отмена. У больных с феохромоцитомой после введения дроперидола может наблюдаться тяжелая гипертензия и тахикардия.
Применение: Нейролептанальгезия (обычно в комбинации с фентанилом) для подготовки к инструментальным исследованиям, в т.ч. эндоскопическим и хирургическим вмешательствам, наркозу; боль и шок при травмах, инфаркте миокарда, тяжелых приступах стенокардии, отеке легких, гипертонический криз, психомоторное возбуждение, галлюцинации, тошнота и рвота во время диагностических и хирургических манипуляций.
Противопоказания: Гиперчувствительность, экстрапирамидные нарушения, кесарево сечение, ранний детский возраст (до 2 лет).
К производным замещенных бензамидов относится сульпирид (эглонил, догматил). Он является избирательно действующим блокатором дофаминовых D 2-рецепторов. Обладает достаточно выраженной антипсихотической активностью. Кроме того, для него типично противорвотное действие. Вызывает лишь незначительный седативный эффект. При применении сульпирида возможна небольшая гипотензия. Экстрапирамидных расстройств не наблюдается.
Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо. Снижение концентрации в плазме на 50 % происходит за 5—10 ч. Хорошо переносится. Иногда возникают нарушение сна, дисменорея, галакторея, гинекомастия.
К производным дибензодиазепина относится клозапин (лепонекс, азалептин). Он обладает высокой антипсихотической активностью. В начале применения может вызывать выраженный седативный эффект, который вскоре проходит. Значительно реже и в меньшей степени, чем многие другие антипсихотические средства, вызывает экстрапирамидные расстройства, что является существенным достоинством препарата. У клозапина весьма выражена блокирующая активность в отношении м-холинорецепторов головного мозга.
Клозапин хорошо переносится. Однако лечение им надо проводить под контролем состава периферической крови, так как были отмечены случаи агранулоцитоза. Из-за возможного отрицательного влияния на лейкопоэз применяется редко.
К антипсихотическим средствам относится и алкалоид растения Rauwolfia serpentina Benth—резерпин. Однако в настоящее время в качестве антипсихотического средства он используется крайне редко только при непереносимости всех прочих препаратов. Вместе с тем резерпин, обладающий выраженным симпатолитическим действием, применяют при лечении гипертонической болезни .
Назначают антипсихотические средства при психозах (особенно с выраженным возбуждением, аффективными реакциями, агрессивностью, наличием бреда, галлюцинаций). Кроме того, они могут быть полезны при лечении лекарственной зависимости по отношению к наркотическим анальгетикам и спирту этиловому. Производные фенотиазина и бутирофенона применяют также как противорвотные средства и при стойкой икоте. Практическое значение имеет способность антипсихотических средств потенцировать действие средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков.
При длительном использовании большинства антипсихотических средств к ним развивается привыкание. Лекарственной зависимости не возникает.
Антипсихотические средства противопоказаны или их следует применять с осторожностью при патологии печени, почек, при сердечно-сосудистых заболеваниях с явлениями декомпенсации, при органических заболеваниях ЦНС, при нарушении кроветворения.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Лекарственные препараты специфически снимающие депрессии, появились в конце 1950-х годов В
По современным представлениям при депрессивных состояниях наблюдается снижение серотонинергической и норадренергической синаптической передачи. Поэтому важным звеном в механизме действия антидепрессантов считают вызываемое ими накопление в мозге серотонинаи норадреналина. Ингибиторы МАО блокируют моноаминоксидазу -фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов. В настоящее время известны две формы МАО – типа А и типа Б, различающиеся по субстратам, подвергающимся их действию МАО типа А обусловливает в основном дезаминирование норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тирамина, а МАО типа Б -дезаминирование фенил этиламина и некоторых других аминов. Выделяют ингибирование конкурентное и неконкурентное, обратимое и необратимое. Может наблюдаться субстратная специфичность преимущественное влияние на дезаминирование разных моноаминов. Все это существенно сказывается на фармакологических и терапевтических свойствах разных ингибиторов МАО. Так ипрониазид, ниаламид, фенелзин, транилципромин необратимо блокируют МАО типа А, а пирлиндол, тетриндол, метралиндол, эпробемид, моклобемид и др (новое поколение антидепрессантов) -оказывают на нее избирательное и обратимое влияние.
Трициклические антидепрессанты получили название из-за наличия характерной трехциклической структуры Механизм их действия связан с угнетением обратного захвата нейромедиаторных моноаминов пресинаптическими нервными окончаниями, в результате чего происходит накопление медиаторов в синаптической щели и активация синаптической передачи. Трициклические антидепрессанты, как правило, одновременно уменьшают захват разных нейромедиаторных аминов (норадреналина, серотонина, дофамина) В последнее время созданы антидепрессанты, блокирующие преимущественно (избирательно) обратный захват серотонина (флуоксетин, сертралин, флувоксамин и др)
Серотониновый синапс
Существуют и так называемые «атипичные» антидепрессанты, отличающиеся от «типичных» как по структуре, так и по механизму действия. Появились препараты би- и четырехциклической структуры, у которых не обнаружено выраженного влияния ни на захват нейромедиаторов ни на активность МАО (миансерин и др)
Участки асоциированые с негативными эмоциями
Общее свойство всех антидепрессантов – их тимолептическое действие, т е положительное влияние на аффективную сферу больного, сопровождающееся улучшением настроения и общего психического состояния Разные антидепрессанты различаются, однако, по сумме фармакологических свойств Так у имипраминаи некоторых других антидепрессантов тимолептический эффект сочетается со стимулирующим, а у амитриптилина. пипофезина. флуацизина. кломипрамина. тримипрамина. доксепина более выражен седативный компонент У мапротилина антидепрессивное действие сочетается с анксиолитическим и седативным Ингибиторы МАО (ниаламид. эпробемид) обладают стимулирующими свойствами Пирлиндол. снимая симптоматику депрессии, проявляет ноотропную активность, улучшает когнитивные (познавательные) функции ЦНС.
Эффекты антидепрессантов
Антидепрессанты нашли применение не только в психиатрической практике, но и для лечения ряда нейровегетативных и соматических заболеваний, при хронических болевых синдромах и др
Терапевтическое действие антидепрессантов, как при пероральном так и при парентеральном применении развивается постепенно и проявляется обычно через 3-10 и более дней после начала лечения Это объясняется тем что развитие антидепрессивного эффекта связано и с накоплением нейромедиаторов в области нервных окончаний, и с медленно появляющимися адаптационными изменениями в кругообороте нейромедиаторов и в чувствительности к ним рецепторов мозга
Наибольшее распространение в медицинской практике получили лекарственные средства первой группы, которые обычно обозначают трициклическими антидепрессантами. Один из их представителей—имизин (имипрамин, мелипрамин, тофранил, антидеприн). Он обладает выраженными антидепрессивными свойствами, которые сочетаются со слабым седативным эффектом. Вместе с тем в определенных ситуациях выявляется и психостимулирующий компонент (иногда отмечается некоторая возбужденность, эйфоричность, может быть бессонница) .
Относительно механизма действия имизина высказывается ряд предположений. Одна из гипотез связывает антидепрессивный эффект со способностью имизина угнетать обратный нейрональный захват норадреналина. Это приводит к тому, что в области рецепторов накапливаются большие концентрации медиатора и адренергические влияния усиливаются. На активность МАО имизин не влияет.
Высказывается также мнение о существенном значении активации имизином серотонинергических процессов. Имизин повышает содержание у рецепторов активного серотонина, что может быть связано с нарушением его нейронального захвата. Усиление тормозящего влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидный комплекс) может быть одним из важных механизмов антидепрессивного действия имизина. Не исключено также, что в психотропном действии имизина определенную роль играет его центральное м-холиноблокирующее действие.
Наряду с центральными эффектами имизин обладает некоторым периферическим м-холиноблокирующим (атропиноподобным), папавериноподобным и отчетливым противогистаминным действием.
Из желудочно-кишечного тракта имизин всасывается хорошо. Выделяется в виде метаболитов, конъюгатов и в неизмененном виде, в основном почками (40% в первые сутки), частично кишечником.
При использовании имизина при депрессиях лечебный эффект наступает через 2—3 нед. Побочное действие чаще всего связано с атропиноподобными свойствами имизина (сухость в полости рта, нарушение аккомодации, тахикардия, запор, задержка диуреза). Отмечаются нарушения и со стороны сердечно-сосудистой системы. Имизин в терапевтических дозах может снижать артериальное давление. Так, на фоне его действия иногда развивается ортостатический коллапс. При передозировке вызывает тахикардию, аритмии. Возможны нежелательные отклонения и со стороны психической деятельности. Это либо чрезмерный седативный эффект, либо, наоборот, возбуждение, галлюцинации, бессонница. При приеме имизина могут быть головная боль, тремор, аллергические кожные реакции, желтуха, редко—лейкопения и агранулоцитоз.
Препарат противопоказан при глаукоме, при нарушении мочеиспускания, связанном с гипертрофией предстательной железы. Нельзя комбинировать имизин с неизбирательными ингибиторами МАО, так как при этом возникают тяжелые токсические эффекты. Если эти два типа антидепрессантов назначают последовательно, интервал после прекращения приема ингибитора МАО должен быть не менее 1,5—2 нед.
Механизм действия трицикличных депресантов
Амитриптилин (триптизол, теперин) по строению напоминает имизин. Фармакодинамика и фармакокинетика амитриптилина и имизина аналогичны. Наряду с высокой антидепрессивной активностью у амитриптилина имеются выраженные психоседативные свойства. Стимулирующее действие у него отсутствует. Кроме того, амитриптилин превосходит имизин по м-холиноблокирующему и противогистаминному действию. Амитриптилин относится к наиболее активным антидепрессивным средствам. Лечебный эффект его выявляется через 10—14 дней.
К трициклическим антидепрессантам относится также азафен (дизафен, азаксазин. пипофезинум). Он обладает умеренной антидепрессивной активностью и оказывает седативное действие. Отличается в положительную сторону от приведенных антидепрессантов отсутствием м-холиноблокирующих свойств. Применяют азафен при депрессиях легкой и средней тяжести. Препарат хорошо переносится. Побочные эффекты наблюдаются лишь в отдельных случаях. В связи с отмеченным азафен нередко рекомендуется больным пожилого возраста. Назначают азафен внутрь.
Эффект амитриптилина
Флуоксетин (Fluoxetine)
Характеристика: Бициклический антидепрессант, производное пропиламина. Белый или не совсем белый кристаллический порошок, трудно растворим в воде (14 мг/мл).
Фармакология: Фармакологическое действие – антидепрессивное, анорексигенное. Селективно ингибирует обратный захват серотонина, что приводит к повышению его концентрации в синаптической щели, усилению и пролонгированию его действия на постсинаптические рецепторы. Повышая серотонинергическую передачу, по механизму отрицательной обратной связи ингибирует обмен нейромедиатора. При длительном применении понижает активность 5-НТ_1-рецепторов. Блокирует также обратный захват серотонина в тромбоцитах. Слабо влияет на обратный захват норадреналина и дофамина. Не оказывает прямого действия на серотониновые, м-холинергические, Н_1-гистаминовые и альфа-адренорецепторы. В отличие от большинства антидепрессантов, не вызывает понижения активности постсинаптических бета-адренорецепторов.
Эффективен при эндогенных депрессиях и обсессивно-компульсивных расстройствах. Улучшает настроение, снижает напряженность, тревожность и чувство страха, устраняет дисфорию. Оказывает анорексигенное действие, может вызывать потерю массы тела. У больных сахарным диабетом может вызывать гипогликемию, при отмене флуоксетина — гипергликемию. Выраженный клинический эффект при депрессии наступает через 1-4 нед лечения, при обсессивно-компульсивных расстройствах — через 5 нед и более.
Эффект флуоксетина
Представителем четырехциклических соединений является пиразидол (пирлиндол). Химически он может быть отнесен к производным индола. Антидепрессивное действие пиразидола в зависимости от состояния больного сочетается с седативным (на фоне беспокойства, тревоги) или стимулирующим (на фоне угнетения) эффектом. Механизм антидепрессивного действия пиразидола объясняется его способностью угнетать обратный нейрональный захват норадреналина и незначительным ингибирующим влиянием на МАО.
М-холиноблокирующая активность у пиразидола отсутствует. Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты возникают редко. Принимают пиразидол внутрь.
Вторая группа антидепрессантов включает ингибиторы МАО. Эти вещества относятся к неизбирательным ингибиторам МАО (влияют на МАО-А и МАО-В). В настоящее время их применяют относительно редко вследствие довольно высокой токсичности. При выборе антидепрессантов предпочтение, как правило, отдается препаратам трициклического ряда. Однако в некоторых случаях могут быть полезны и ингибиторы МАО.
Ингибиторы МАО угнетают процесс окислительного дезаминирования норадреналина и серотонина, что приводит к накоплению их в мозговой ткани в значительных количествах. Большинство препаратов этой группы блокируют МАО необратимо. В связи с этим для восстановления МАО она должна быть синтезирована заново, что требует значительного времени (до 2 нед). Максимальное угнетение МАО происходит через несколько часов после всасывания ингибиторов МАО. Однако антидепрессивный эффект развивается через 7—14 дней. По-видимому, механизм действия рассматриваемой группы веществ связан не только с угнетением МАО, так как между этим эффектом и антидепрессивной активностью не всегда имеется параллелизм. Не исключено, что определенную роль может играть влияние этих препаратов на обмен у-аминомасляной кислоты.
Наряду с антидепрессивным действием ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими свойствами (вызывают эйфорию, возбуждение, бессонницу).
Ингибиторы МАО являются активными антагонистами резерпина в отношении его седативного, гипотензивного и ряда других видов действия. Объясняется это тем, что резерпин снижает содержание в мозге катехоламинов и серотонина, а ингибиторы МАО оказывают противоположное влияние.
На фоне действия ингибиторов МАО резко усиливается прессорный эффект адреномиметиков непрямого действия (фенамина, эфедрина, тирамина), в том числе содержащихся в пищевых продуктах (например, в сыре имеются существенные количества тирамина ). Эти вещества способствуют выбросу из адренергических окончаний избыточных количеств норадреналина, который накапливается в них в результате угнетения МАО. При этом возникает гипертонический криз.
Угнетение МАО под влиянием ее ингибиторов происходит не только в ЦНС, но и в периферических тканях. Кроме того, эти препараты подавляют активность не только МАО, но и ряда других ферментных систем. Так, например, вследствие угнетения микросомальных ферментов печени ингибиторы МАО пролонгируют действие средств для неингаляционного наркоза, антипсихотических препаратов фенотиазинового ряда, наркотических анальгетиков, противоэпилептических и ряда других средств.
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАНИЙ
При лечении маний могут быть использованы антипсихотические средства и соли лития. Антипсихотические средства эффективны не только при маниях, но и вообще при ажитированных состояниях различного происхождения. Их действие проявляется в общем угнетении, апатичности и сонливости. Соли лития действуют более специфично. Они оказывают фармакотерапевтическое действие при маниях, нормализуя в той или иной степени психическое состояние, но не вызывая общей заторможенности. Может наблюдаться лишь маловыраженный седативный эффект.
СОЛИ ЛИТИЯ
Соли лития в основном используют для лечения и профилактики маний.
ОСНОВНАЯ НАПРАВЛЕННОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ.
Механизм действия солей лития изучен недостаточно. Имеются данные, что они уменьшают освобождение норадреналина из нервных окончаний. Предполагают также, что снижение содержания норадреналина в области рецепторов происходит за счет повышения внутриклеточного окислительного дезаминирования и (или) более активного нейронального захвата медиатора.
При энтеральном введении солей лития они хорошо всасываются из тонкой кишки. Распределяются в организме довольно равномерно. Проникают через гематоэнцефалический барьер, хотя и медленно. В спинномозговой жидкости лития содержится в 2 раза меньше, чем в плазме крови. Выделяется литий почками путем фильтрации, 4/5 его реабсорбируется. Снижение содержания лития в плазме на 50% происходит примерно через 24 ч. Скорость элиминации лития можно незначительно увеличить повышением в диете содержания натрия хлорида. При уменьшении введения натрия хлорида или избыточном его выведении литий задерживается в организме и это может привести к интоксикации (например, при применении мочегонных, способствующих выведению ионов натрия, а также при бессолевой диете). Следует учитывать, что в определенных количествах соли лития в период лактации выделяются молочными железами, что может вызвать интоксикацию ребенка.
В медицинской практике применяют различные соли лития (карбонат, хлорид, йодид, ацетат, цитрат). Наиболее распространенным является лития карбонат—Li2CO3. Вводят его только энтерально.
Эффект препаратов лития
Как уже отмечалось, одно из важнейших показаний к применению солей лития—лечение маний. От антипсихотических средств соли лития отличаются более медленным развитием эффекта (2—3 нед) и, как уже отмечалось, более избирательным действием в отношении маний, отсутствием выраженного седативного эффекта (не вызывают у больных вялости, апатичности).
Большое значение имеет эффективность солей лития для профилактики маний, а также депрессий (при маниакально-депрессивном психозе).
ПРЕПАРАТЫ
|
Название препарата, условия хранения |
Средние терапевтические дозы и концентрации для взрослых; пути введения препаратов |
Формы выпуска |
|
Лития карбонат— Lithii carbonas |
Внутрь 0,3—0,6 г |
Таблетки, покрытые оболочкой, по |
АНКСИОЛИТИКИ (ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)
Основным для данной группы веществ является анксиолитический (транквилизирующий) эффект. Проявляется он в устранении страха, тревоги, беспокойства, уменьшении внутреннего напряжения. Кроме того, большинство анксиолитиков обладает седативным действием. Применяют анксиолитики главным образом при невротических и неврозоподобных (реактивных) состояниях. На вегетативную иннервацию основное число препаратов (за исключением амизила) не влияет; анксиолитики не вызывают экстрапирамидных нарушений, повышают порог судорог.
Из применяемых в медицинской практике анксиолитиков наибольшее распространение получили производные бензодиазепина: хлозепид (хлордиазепоксид, элениум, либрий, напотон), сибазон (диазепам, седуксен, реланиум, апаурин, валиум), феназепам, нозепам (оксазепам, тазепам, адумбран), мезапам (нобриум, рудотель, медазепам).
Локализация действия модуляторов ГАМКа-рецепторов и их антагониста флумазенила.
БД—бензодиазепиновое соединение с ГАМК-миметической активностью. М—эндогенный модулятор (типа DBI: Diazepam binding inhibitor—ингибитор связывания диазепама). (+)—стимулирующее (активирующее) действие, (—)— угнетающее действие.
Сибазон, хлозепид, феназепам и нозепам обладают выраженными анксиолитическим и седативным свойствами. Уменьшая эмоциональное напряжение, они также способствуют наступлению сна. Психотропное действие этих препаратов в основном связывают с их влиянием на лимбическую систему. Так, например, показано, что сибазон и аналоги в большей степени снижают спонтанную активность нейронов гиппокампа, чем гипоталамуса и ретикулярной формации ствола головного мозга. Бензодиазепины подавляют также импульсное последействие в лимбической системе, а также в гипоталамусе. По-видимому, некоторое значение имеет и угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, так как бензодиазепины подавляют реакцию активации ЭЭГ, возникающую на раздражение ретикулярной формации.
В организме бензодиазепины взаимодействуют с так называемыми бензодиазепиновыми рецепторами, которые тесно связаны с ГАМКА-рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостерическая активация ГАМКА-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффекта.
Одним из наиболее эффективных анксиолитиков является феназепам. По анксиолитическому и снотворному действию он превосходит сибазон примерно в 5 раз.
Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и отсутствием или минимальным седативно-гипнотическим эффектом. Такие препараты иногда обозначают как «дневные анксиолитики (транквилизаторы)». К их числу может быть отнесен мезапам (рудотель).
Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, причиной которой является угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (такие вещества относят к числу центральных миорелаксантов). Бензодиазепины обладают противосудорожной активностью.
Действие диазепинов
Потенцируют угнетающее влияние на ЦНС веществ с наркотическим типом действия, наркотических анальгетиков. На вегетативную иннервацию они не влияют (м-холиноблокирующие, ганглиоблокирующие и адреноблокирующие свойства у них отсутствуют). Артериальное давление в обычных терапевтических дозах не изменяют.
При приеме внутрь хлозепид и сибазон всасываются быстро, нозепам — относительно медленно. Значительная часть бензодиазепинов связывается с белками плазмы (около 80%). По продолжительности действия вещества можно расположить в следующий ряд: феназепам>хлозепид>сибазон>нозепам. Для феназепама показано, что снижение его содержания в плазме крови на 50% происходит через 24—72 ч.
В организме бензодиазепины подвергаются биотрансформации. Некоторые метаболиты обладают выраженным и продолжительным анксиолитическим действием. В качестве примера может быть назван метаболит хлозепида и сибазона—N-десметилдиазепам (нордиазепам), снижение содержания которого в плазме на 50% (t1/2) происходит в диапазоне 40—200 ч.
Биотрансформация бензодиазепинов
Метаболиты, конъюгаты и небольшие количества препаратов в неизмененном виде выводятся в основном почками, частично—желудочно-кишечным трактом.
Переносятся бензодиазепины хорошо. Тем не менее при их применении могут наблюдаться побочные эффекты: сонливость, головная боль, тошнота, нарушение менструального цикла, снижение половой потенции, кожные поражения. При длительном приеме бензодиазепинов (порядка 6 мес) развивается привыкание, возможно возникновение лекарственной зависимости (психической и физической). Синдром отмены протекает менее тягостно, чем в случае физической зависимости к барбитуратам.
Феназепам (Phenazepam)
Фармакология: Фармакологическое действие – анксиолитическое, противосудорожное, миорелаксирующее (центральное), снотворное, седативное. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору, усиливает тормозное влияние ГАМК в ЦНС. Снижает возбудимость подкорковых структур головного мозга, тормозит полисинаптические спинальные рефлексы. Уменьшает эмоциональное напряжение, ослабляет тревогу, страх, беспокойство. Подавляет распространение возбуждения, возникающего в эпилептогенных очагах в коре, таламусе и лимбических структурах мозга за счет усиления пресинаптического торможения (повышенная активность очага не снижается).
Применение: Невротические, неврозоподобные, психопатические и психопатоподобные состояния, сопровождающиеся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, напряженностью и эмоциональной лабильностью; расстройства сна, навязчивые состояния, паническое расстройство, фобии, реактивный психоз; вегетативная лабильность, ипохондрически-синестопатический синдром; судорожные припадки различной этиологии, височная и миоклоническая эпилепсия, эпилептический статус, ригидность мышц, тик, атетоз, гиперкинез; премедикация (в качестве компонента вводного наркоза); в составе комплексной терапии при абстинентном и токсикоманическом синдроме, шизофрении (фебрильная форма, повышенная чувствительность к антипсихотическим средствам); профилактика состояний страха и эмоционального напряжения.
Противопоказания: Выраженная миастения, тяжелые поражения печени (цирроз, болезнь Боткина) и почек; отравление др. транквилизаторами, нейролептиками, снотворными, наркотическими средствами, алкоголем; беременность, кормление грудью.
Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, сонливость, мышечная слабость, нарушение памяти, концентрации внимания, координации движений, парадоксальное возбуждение, атаксия, мидриаз.
Взаимодействие: Усиливает (взаимно) действие нейролептиков, транквилизаторов, снотворных, наркозных, анальгезирующих, противосудорожных средств, алкоголя.
Передозировка: Симптомы: выраженное угнетение сознания, сердечной и дыхательной деятельности.
Гидазепам (Hydazepam)
Фармакология: Фармакологическое действие – анксиолитическое, противосудорожное, миорелаксирующее, снотворное, ноотропное. Взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами в лимбической системе, во вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга и других структурах ЦНС. В отличие от других бензодиазепинов обладает активирующим эффектом. Относится к «дневным» транквилизаторам, поскольку практически не обладает снотворными свойствами.
Применение: Неврозы, сопровождающиеся тревогой, страхом, беспокойством, психопатии, мигрень, бессонница, абстинентный синдром при алкоголизме, алкоголизм (комплексное лечение).
Противопоказания: Острые заболевания печени и почек, миастения, беременность.
Ограничения к применению: Открытоугольная глаукома, хроническая почечная и печеночная недостаточность, алкогольное поражение печени, кормление грудью (на время лечения следует прекратить грудное вскармливание).
Побочные действия: Сонливость, шаткость походки, снижение реакции и внимания, нарушение кратковременной памяти, диспептические явления, снижение либидо и потенции, дисменорея, зависимость (физическая), привыкание, аллергические реакции.
Взаимодействие: Усиливает эффект алкоголя, снотворных препаратов, нейролептиков, наркотических анальгетиков.
Медазепам (Medazepam)
Фармакология: Фармакологическое действие – анксиолитическое, седативное. Взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами лимбической системы и восходящей активирующей формации ствола мозга, способствует образованию каналов для ионов хлора, что ведет к усилению тормозных влияний ГАМК в ЦНС.
Снимает состояние тревоги, чувство страха, психоневротического напряжения, двигательное беспокойство, избыточную суетливость. Восстанавливает критическую оценку собственного заболевания. Противосудорожное, центральное миорелаксирующее, седативное и снотворное действие выражено в меньшей степени, чем у типичных бензодиазепиновых транквилизаторов. Успокаивающее действие сочетается с некоторыми активирующими свойствами, незначительно нарушает работоспособность в течение дня (его относят к «дневным» транквилизаторам). Рекомендуется для терапии ослабленных больных, пожилых пациентов и детей (из-за отсутствия выраженных миорелаксирующих и седативных свойств). Назначается на короткое время, т.к. при длительном приеме, особенно в высоких дозах, возможно развитие психической лекарственной зависимости (физическая зависимость возникает редко). В детской практике назначается строго по показаниям (снижает способность к запоминанию). У больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких при использовании высоких доз возможно развитие альвеолярной гиповентиляции.
Применение: У взрослых — беспокойство, агрессивные состояния и страхи непсихотического характера, неврозы, неврозоподобные состояния (в т.ч. при функциональных неврозах сердечно-сосудистой системы, мигрени, климактерическом синдроме), абстинентный синдром при хроническом алкоголизме. У детей — чрезмерная возбудимость, «школьные» неврозы, психическая лабильность.
Противопоказания: Гиперчувствительность (в т.ч. к др. бензодиазепинам), миастения.
Ограничения к применению: Тяжелые нарушения функции печени и почек, I триместр беременности (необходимо строго придерживаться показаний к применению), кормление грудью (следует отказаться от грудного вскармливания).
Побочные действия: Чувство усталости, головная боль (первая реакция на прием, исчезающая после снижения дозы), сонливость, слабость, нарушение аккомодации, тахикардия, повышенная мышечная утомляемость, потеря либидо, импотенция, нарушения менструального цикла, аллергические кожные реакции, лекарственная зависимость; у пожилых пациентов и детей — потеря ориентации, отсутствие торможения, агрессивность.
Взаимодействие: Усиливает (взаимно) эффект снотворных, нейролептиков, антидепрессантов, алкоголя и этанолсодержащих препаратов, средств для наркоза и анальгетиков.
Передозировка: Симптомы: чувство усталости, атаксия, тахикардия, гипотония, понижение тонуса мышц; в тяжелых случаях — кома, судороги, угнетение дыхания.
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля и сульфата натрия; коррекция дыхания и кровообращения, симптоматическая терапия. Форсированный диурез и гемодиализ мало эффективны.
Сходными с бензодиазепинами свойствами обладает производное пропандиола — мепротан (мепробамат, андаксин). Механизм анксиолитического действия мепротана неизвестен. Он характеризуется также седативным, мышечно-расслабляющим и противосудорожным свойствами. Усиливает угнетающий эффект средств для наркоза, снотворных, спирта этилового и наркотических анальгетиков.
К мепротану развиваются привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая). При использовании мепротана могут наблюдаться сонливость, вялость, мышечная слабость, аллергические реакции, редко – лейкопения.
Существенно отличается от рассмотренных групп производное дифенилметана—амизил (бенактизин). Он относится к группе центральных холиноблокаторов. Его седативное действие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м-холинорецепторов ретикулярной формации головного мозга. Об этом свидетельствует способность амизила устранять реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками. На ЭЭГ амизил оказывает синхронизирующее влияние: возникают высоковольтные медленные колебания.
Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и наркотических анальгетиков. Обладает противосудорожной активностью. Подавляет кашлевой рефлекс.
Для амизила характерно также периферическое м-холиноблокирующее действие (менее выражено, чем влияние на центральные м-холинорецепторы). Вследствие этого он уменьшает спазмы гладких мышц, расширяет зрачки глаз, угнетает секрецию желез. Кроме того, у амизила имеются анестезирующие, притивогистаминные и антисеротониновые свойства.
К анксиолитикам относятся также триоксазин, оксилидин (бензоклидина гидрохлорид) и ряд других препаратов.
Анксиолитики применяют главным образом при неврозах и неврозоподобных состояниях. Их назначают для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Они широко используются при бессоннице. Бензодиазепины эффективны при эпилепсии, столбняке и других неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. Лицам, профессии которых требуют особого внимания и быстрых реакций (например, водителям транспорта), назначать бензодиазепины амбулаторно не следует.
СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
К седативным средствам относятся соли брома (бромиды), препараты валерианы, препараты пустырника. Все они обладают умеренным успокаивающим действием.
Из солей брома наиболее часто применяют натрия бромид и калия бромид. Основное действие их связывают с усилением процессов торможения в коре большого мозга. Эффект бромидов зависит от типа нервной системы и от ее функционального состояния. В условиях эксперимента было показано, что для получения одинакового эффекта животным со слабым типом нервной системы необходимы меньшие дозы, чем животным с сильным типом нервной системы. Такая же зависимость наблюдается и у людей. Наиболее отчетливо проявляется действие бромидов при неврозах. Бромиды обладают противоэпилептическими свойствами, но значительно уступают по активности другим препаратам, применяемым при эпилепсии.
Из пищеварительного тракта соли брома всасываются хорошо. Распределяются в организме аналогично хлоридам (главным образом экстрацеллюлярно). Выделяются в основном почками в течение длительного времени. Снижение содержания брома в плазме крови на 50% происходит примерно через 12 дней. Следы брома обнаруживаются через месяц и более. Помимо почек, выведение бромидов осуществляется также кишечником, потовыми и молочными железами.
Применяют бромиды при неврозах, повышенной раздражительности, бессоннице. Как противоэпилептические средства они используются очень редко (в случае, если неэффективны основные препараты или в качестве одного из компонентов при комбинированном лечении).
В связи с медленным выведением из организма бромиды кумулируют и могут быть причиной хронического отравления — бромизма. Проявляется это общей заторможенностью, апатией, нарушением памяти. Типичны кожные поражения (acne bromica). Раздражающее действие бромидов приводит к воспалению слизистых оболочек, что сопровождается кашлем, насморком, конъюнктивитом, поносами.
Лечение бромизма заключается в прекращении приема солей брома и ускорении выведения их из организма. Экскрецию бромидов с мочой можно повысить путем назначения больших количеств натрия хлорида, обильного питья, а также мочегонных средств (салуретиков).
Широко используют в качестве успокаивающих средств препараты валерианы (настой, настойка, экстракт). Получают их из корневища и корней валерианы лекарственной (Valeriana officinalis), которые содержат эфирное масло (эфир борнеола и изовалериановой кислоты), валериановую кислоту, борнеол, органические кислоты, некоторые алкалоиды, дубильные вещества.
Седативными свойствами обладают также препараты травы пустырника (настой, настойка), изготовляемые из пустырника пятилопастного (Leonurus quinquelobatus) и пустырника сердечного (Leonurus cardiaca). Они содержат эфирное масло, алкалоиды, сапонины, дубильные вещества. По своим свойствам и показаниям к применению препараты травы пустырника аналогичны препаратам валерианы.
Пустырник (Leonurus)
Характеристика: Пустырника трава — собранная в фазу начала цветения и высушенная трава дикорастущего и культивируемого многолетнего травянистого растения пустырника сердечного (пустырника обыкновенного) — Leonurus cardiaca L. (L. cardiaca L. subsp. villosus (Desf.)) Jav. и пустырника пятилопастного — Leonurus quinquelobatus Gilib., сем. яснотковых (Lamiaceae) — лекарственное растительное сырье.
Цельное сырье — верхние части стеблей длиной до
Измельченное сырье — кусочки стеблей, листьев и соцветий, проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром
Используется в виде настоя, жидкого экстракта и настойки (1:5 на 70% спирте — прозрачная жидкость зеленовато-бурого цвета с горьковатым вкусом и слабым запахом). Входит в состав успокоительного чая.
Фармакология: Фармакологическое действие – седативное, гипотензивное. Регулирует функциональное состояние ЦНС, оказывает успокаивающее действие, снижает повышенную нервную возбудимость, потенцирует снотворный эффект, проявляет антагонизм по отношению к судорожному действию аналептиков. Эффективен при психоастении, неврастении и неврозах, сопровождающихся бессонницей, чувством напряженности и повышенной реактивностью. Корригирует функциональные расстройства ЦНС и вегетативной нервной системы в преклимактерическом и климактерическом периодах. Оказывает отрицательное хронотропное действие, регулирует сердечный ритм при вегето-сосудистой дистонии, проявляет кардиотонические свойства, понижает АД. При сердечно-сосудистых нарушениях, в т.ч. при гипертонии, стенокардии, кардиосклерозе и миокардите, сердцебиении, сердечной слабости оказывает благоприятный эффект на течение заболевания.
Обладает антиспастическим, диуретическим, противовоспалительным, общеукрепляющим эффектом.
Показана эффективность препаратов пустырника при диспептических явлениях, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (особенно на фоне повышенной активности ЦНС), воспалении легких, бронхиальной астме, одышке, кашле, базедовой болезни, параличах, эпилепсии, невралгиях и контузии головного мозга, маточных кровотечениях и болезненных менструациях.
В гомеопатической практике пустырник используется при жалобах со стороны сердца, метеоризме и гипертиреозе.
Применение: Повышенная нервная возбудимость, вегето-сосудистая дистония, артериальная гипертензия (ранние стадии).
Противопоказания: Гиперчувствительность.
Применение при беременности и кормлении грудью: Не применяется при беременности.
ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
Психостимуляторы повышают настроение, способность к восприятию внешних раздражений, психомоторную активность. Они уменьшают чувство усталости, повышают физическую и умственную работоспособность (особенно при утомлении), временно снижают потребность в сне.
Химически психостимуляторы относятся к следующим группам.
Фенилалкиламины Фенамин
Производные пиперидина Меридил
Производные сиднонимина Сиднокарб
Метилксантины Кофеин
Типичным психостимулятором является фенамин (амфетамина сульфат). Химически он представляет собой фенилалкиламин, т. е. аналогичен по структуре адреналину и норадреналину. К фенамину целиком относится та характеристика, которая дана для всей группы психостимулирующих веществ. Механизм возбуждающего действия фенамина объясняют его способностью высвобождать из пресинаптических окончаний норадреналин и дофамин. Выделившиеся катехоламины стимулируют соответствующие рецепторы, имеющиеся в ЦНС. Кроме того, фенамин, по-видимому, несколько уменьшает нейрональный захват норадреналина и дофамина.
Возбуждающий эффект фенамина связывают в основном с его стимулирующим влиянием на восходящую активирующую ретикулярную формацию ствола головного мозга. На ЭЭГ это проявляется десинхронизацией биоэлектрической активности. Однако не исключено, что фенамин возбуждает нейроны коры большого мозга и непосредственно. Кроме того, фенамин стимулирует отдельные образования лимбической системы и угнетает неостриатум.
На выработку и осуществление условных рефлексов фенамин в малых дозах оказывает благоприятное влияние, в больших дозах угнетает их. При этом важное значение имеет тип нервной системы.
Характерным для фенамина является его влияние на пищевой центр, расположенный в гипоталамусе, что приводит к подавлению чувства голода.
Фенамин оказывает прямое стимулирующее влияние на центр дыхания, которое проявляется главным образом на фоне его угнетения. В данном случае фенамин выступает в роли аналептика.
Фенамин действует не только на ЦНС, но и на периферическую иннервацию. Он оказывает опосредованное стимулирующее влияние на α- и β-адренорецепторы. Как уже отмечалось, фенамин относится к адреномиметикам непрямого действия (вызывает высвобождение норадреналина из варикозных утолщений адренергических волокон). Он оказывает и прямое воздействие на адренорецепторы, но это имеет второстепенное значение. Адреномиметические свойства фенамина проявляются в основном в повышении артериального давления. В этом отношении фенамин уступает по активности адреналину в 100— 150 раз, но прессорный эффект фенамина значительно более продолжителен. Влияние на другие гладкомышечные органы аналогично адреналину, но выражено в небольшой степени.
Кофеин оказывает неоднозначное влияние на разные сосудистые области. Так, например, коронарные сосуды чаще всего расширяются (особенно, если сердечный выброс увеличен). Вместе с тем мозговые сосуды несколько тонизируются. Последнее, по-видимому, объясняет благоприятное влияние кофеина при мигрени. Кофеин обладает умеренным миотропным спазмолитическим действием на другие гладкомышечные органы (бронхи, желчные пути). На скелетные мышцы кофеин оказывает стимулирующее влияние (центральное и прямое).
Еще более сложно изменяется артериальное давление, так как оно зависит от кардиотропных и сосудистых эффектов кофеина. Обычно, если исходное артериальное давление было нормальным, кофеин не изменяет или очень незначительно повышает его; если препарат был введен на фоне гипотензии, то артериальное давление повышается (нормализуется).
Основной обмен кофеин повышает. Увеличивает гликогенолиз, вызывая гипергликемию. Повышает липолиз (содержание свободных жирных кислот в плазме увеличивается). В больших дозах вызывает освобождение адреналина из мозгового слоя надпочечников.
Наблюдаемые при применении кофеина центральные эффекты, влияние на гладкие и поперечнополосатые мышцы, изменение обмена веществ ряд авторов связывают с накоплением циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Происходит это, по-видимому, частично в результате угнетения фосфодиэстеразы и нарушения в связи с этим процесса распада цАМФ. В большей степени кофеин ингибирует фосфодиэстеразу мозга и сердца. Однако влияние на фосфодиэстеразу проявляется только при очень высоких концентрациях кофеина, превышающих терапевтические. За последние годы накопились данные о том, что более важным компонентом действия метилксантинов (кофеина, теофиллина), очевидно, является их антагонизм с аденозином. Важно отметить, что последний наблюдается при терапевтических концентрациях метилксантинов. В пользу этой точки зрения свидетельствует и то, что метилксантины и аденозин вызывают противоположно направленные эффекты.
Эффекты мстилксантинов (кофеин,теофиллин) и адеиозина
Кроме того, было показано, что отмеченные эффекты аденозина устраняются метилксантинами, которые блокируют аденозиновые рецепторы (являются конкурентными антагонистами аденозина).
Под влиянием кофеина повышается секреция желез желудка, и это может быть использовано с диагностической целью. Применение кофеина при патологии желудка (гастрит, язвенная болезнь, опухоли) помогает отдифференцировать функциональные нарушения от органических.
В небольшой степени кофеин повышает диурез, что связано с угнетением процесса реабсорбции в почечных канальцах ионов натрия и воды. Кроме того, кофеин расширяет сосуды почек и увеличивает фильтрацию в почечных клубочках.
Кофеин и особенно его водорастворимые соли хорошо всасываются из кишечника (в том числе из толстого). Основная часть подвергается биотрансформации (деметилируется, окисляется). Около 10% кофеина выделяется почками в неизмененном виде.
При длительном применении кофеина развивается маловыраженное привыкание. Возможно возникновение психической зависимости (теизм).
Пирацетам (ноотропил, пирамем) является циклическим производным ГАМК. Оказывает благоприятное стимулирующее влияние на умственную деятельность (мышление, обучение, память). Важным свойством пирацетама является его антигипоксический эффект. Устойчивость тканей мозга к гипоксии при этом возрастает.
Пирацетам легко проникает через тканевые барьеры. Быстро всасывается из кишечника, проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Из организма выделяется в основном почками, преимущественно в неизмененном виде.
Применяют пирацетам при умственной недостаточности, связанной с хроническими сосудистыми и дегенеративными поражениями головного мозга (при слабоумии, связанном со старческим возрастом, атеросклерозом, алкоголизмом, травмой черепа и т. п.), у умственно отсталых детей.
Вводят пирацетам внутрь и парентерально от одного до нескольких месяцев.
Из побочных эффектов иногда отмечаются диспепсические расстройства, нарушения сна.
Аминалон (гаммалон, ганеврин, энцефалон) является препаратом ГАМК, образующейся в ЦНС. ГАМК выполняет функцию тормозного медиатора, а также играет важную роль в обменных процессах нервной ткани. Последнее проявляется в стимуляции тканевого дыхания (ГАМК выступает или в качестве субстрата дыхания, или активирует ферменты цикла Кребса). Метаболическая активность ГАМК и лежит в основе ее психотропного действия.
Через гематоэнцефалический барьер препарат проходит плохо. Однако при органических поражениях мозга проницаемость аминалона через гематоэнцефалический барьер возрастает.
Важными свойствами аминалона является его способность повышать мозговой кровоток и напряжение кислорода в тканях мозга, а также умеренная антигипоксическая активность.
Кроме того, аминалон обладает небольшой противосудорожной активностью, которая, очевидно, связана с нормализацией содержания ГАМК в тканях мозга и особенно в эпилептогенных очагах.
Аминалон вызывает небольшое снижение артериального давления с некоторой брадикардией. Гипотензивный эффект наиболее выражен на фоне гипертензии.
При высоком содержании сахара в крови наблюдается гипогликемический эффект. Напротив, при нормальном уровне сахара крови аминалон нередко приводит к умеренной гипергликемии (связана с гликогенолизом).
Применяется аналогично пирацетаму в основном при умственной недостаточности, обусловленной нарушением мозгового кровообращения (при атеросклерозе, после инсульта, травмы черепа и т. д.), при алкогольном слабоумии и у умственно отсталых детей. Иногда аминалон используют в комплексной терапии эпилепсии. Можно воспользоваться и гипотензивным действием препарата при лечении больных с артериальной гипертензией.
Действие препарата развивается постепенно. Курс лечения продолжается несколько месяцев. Вводят препарат внутрь и внутривенно.
Аминалон хорошо переносится. При длительном применении возможны диспепсические расстройства, нарушения сна, иногда—колебания артериального давления.
К группе ноотропов относят также производные ряда витаминных препаратов: пантогам (кальция гомопантотенат) и пиридитол (энцефабол, пиритинол). У пантогама остаток ГАМК включен в структуру пантотеновой кислоты. Пиридитол состоит из остатков двух молекул пиридоксина (витамин В6), соединенных дисульфидным мостиком. Оба препарата оказывают благоприятное влияние на метаболические процессы в головном мозге и обладают антигипоксическими свойствами.
Церебролизин (Cerebrolysin)
Показания : Болезнь Альцгеймера, синдром деменции различного генеза, хроническая цереброваскулярная недостаточность, ишемический инсульт, травматические повреждения головного и спинного мозга; задержка умственного развития у детей, расстройства, связанные с дефицитом внимания у детей; в комплексной терапии при эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам.
Противопоказания: Гиперчувствительность, острая почечная недостаточность, эпилептический статус.
Применение при беременности и кормлении грудью : С осторожностью препарат назначают в I триместре беременности и в период лактации.
В период беременности и во время грудного вскармливания Церебролизин следует применять только после тщательного анализа соотношения положительного эффекта лечения и риска, связанного с его проведением. Результаты экспериментальных исследований не дают оснований полагать, что Церебролизин обладает тератогенным действием или оказывает токсическое влияние на плод. Однако аналогичные клинические исследования не проводились.
Аналептики повышают возбудимость центра дыхания. Соответственно увеличивается чувствительность его к гуморальным раздражителям (СО2) и нервным стимулам. Ряд препаратов (бемегрид, камфора) оказывает только прямое стимулирующее влияние на центр дыхания. У некоторых аналептиков центральное действие дополняется рефлекторным (с хеморецепторов синокаротидной зоны). К таким веществам относится кордиамин (а также углекислота). Денервация каротидных клубочков уменьшает его активирующее влияние на дыхание. Возбуждение аналептиками дыхательного центра приводит к повышению частоты и амплитуды дыханий.
Аналептики возбуждают не только дыхательный, но и сосудодвигательный центр. Их введение приводит к увеличению общего периферического сопротивления сосудов и повышению артериального давления. Кровообращение в целом улучшается. Проявляется это главным образом при пониженном артериальном давлении. Прямого влияния на сердце аналептики, за исключением камфоры и кофеина, не оказывают. Камфора, по имеющимся экспериментальным данным, действует на сердце стимулирующим образом, усиливая эффекты возбуждения адренергической иннервации .
Следует учитывать, что диапазон между дозами аналептиков (бемегрида, кордиамина, камфоры), необходимыми для стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров, и дозами, в которых они вызывают судороги, незначителен.
По аналептической активности препараты можно расположить в следующий ряд: бемегрид > кордиамин > камфора.
Аналептики являются функциональными антагонистами веществ наркотического типа и могут способствовать выведению из состояния наркоза (так называемое пробуждающее действие аналептиков). Однако этот эффект наблюдается при введении аналептиков в значительных дозах, в которых они могут вызывать судороги. В связи с этим «пробуждающее действие» аналептиков при отравлениях наркотическими веществами практического значения не имеет. В этом случае их применение определяется только аналептическим действием, связанным с возбуждением центров продолговатого мозга. Вместе с тем стимуляторы ЦНС могут быть использованы для ускорения восстановления психомоторных реакций в посленаркозном периоде (аналептик при этом вводят на «выходе» из наркоза).
Бемегрид и кордиамин хорошо всасываются при разных путях введения. Камфора из масляных растворов всасывается медленно.
Для аналептического действия препараты обычно вводят парентерально. Выделяются аналептики и продукты их превращения почками.
Применяют аналептики при легких степенях отравления средствами для наркоза, снотворными, спиртом этиловым, а также при нарушениях внешнего дыхания другой этиологии, например при асфиксии новорожденных. Кордиамин и камфору используют также при сердечно-сосудистой недостаточности, хотя их эффективность при этой патологии признается не всеми.
Камфора (Camphor)
Фармакология: Фармакологическое действие – антисептическое, местнораздражающее, аналептическое, антиагрегационное. Рефлекторно возбуждает сосудодвигательный и дыхательный центры, проявляя аналептическую активность. При п/к введении стимулирует дыхание и повышает тонус сосудов.
Оказывает также непосредственное действие на сердечную мышцу, усиливая обменные процессы в ней и увеличивая ее чувствительность к симпатической импульсации. Обладает периферической вазопрессорной активностью. Ингибирует агрегацию тромбоцитов. Выделяясь из организма через дыхательные пути, способствует отхаркиванию. При местной аппликации проявляет отвлекающие свойства.
Применение: Комплексная терапия — острая и хроническая сердечная недостаточность, коллапс, угнетение дыхательного центра при пневмонии и др. инфекционных заболеваниях, при отравлении снотворными и наркотическими средствами. Местное применение — миалгия, ревматизм, артрит, пролежни.
Противопоказания: Гиперчувствительность, эпилепсия, склонность к судорожным реакциям.
Побочные действия: Инфильтрат на месте инъекции, аллергические реакции.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
Основная направленность действия веществ, влияющих на функции органов дыхания.
СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ
По основной направленности действия стимуляторы дыхания подразделяются на следующие группы.
1. Средства, непосредственно активирующие центр дыхания,— бемегрид, кофеин, этимизол;
2. Средства, стимулирующие дыхание рефлекторно,— цититон, лобелина гидрохлорид.
3. Средства смешанного типа действия— кордиамин, углекислота.
К средствам, оказывающим прямое возбуждающее влияние на центр дыхания, относятся: психостимулирующее средство и аналептик кофеин , аналептик бемегрид и препарат этимизол. Последний занимает особое положение среди центрально действующих стимуляторов дыхания. Он активирует подкорковые образования головного мозга и центры продолговатого мозга.
Этимизол (Etimizol)
Характеристика: Белый кристаллический порошок без запаха. Мало растворим в воде и эфире, умеренно растворим в спирте, хорошо растворим в хлороформе.
Фармакология: Фармакологическое действие – аналептическое, противовоспалительное, противоаллергическое. Возбуждает центр дыхания продолговатого мозга, увеличивает его чувствительность к гуморальным раздражителям (CO_2) и нервным импульсам, повышает частоту и амплитуду дыхательных движений. Повышает возбудимость сосудодвигательного центра, увеличивает ОПСС и АД.
ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА
Выделяют две группы противокашлевых средств
1. Средства центрального действия.
2. Средства периферического действия.
Наиболее широкое распространение в практической медицине получили препараты центрального действия, угнетающие центральные звенья кашлевого рефлекса, локализованные в продолговатом мозге. К этой группе относятся кодеин, а также этилморфина гидрохлорид.
Кодеин (метилморфин) является алкалоидом опия фенантренового ряда. Обладает выраженной противокашлевой активностью. Кроме того, он оказывает слабое болеутоляющее действие. Дыхательный центр кодеин в терапевтических дозах не угнетает или это влияние выражено в незначительной степени. При систематическом использовании препарата возможен такой побочный эффект, как запоры. Длительное применение кодеина сопровождается развитием привыкания и в некоторых случаях—лекарственной зависимости (психической и физической).
В качестве препаратов выпускают кодеин (основание) и кодеина фосфат. Кроме того, кодеин входит в состав ряда комбинированных препаратов: микстуры Бехтерева (содержит настой травы горицвета, натрия бромид и кодеин), таблеток «Кодтерпин» (кодеин с отхаркивающими средствами—натрия гидрокарбонатом и терпингидратом), таблеток «Пенталгин» и «Седалгин» .
К этой группе веществ относится также этилморфина гидрохлорид (дионин), получаемый синтетическим путем из морфина. По влиянию на кашлевой центр этилморфина гидрохлорид аналогичен кодеину, но несколько более активен.
Сильным противокашлевым действием обладают наркотические анальгетики (морфина гидрохлорид и др.). Однако они вызывают угнетение центра дыхания. Кроме того, эти препараты более опасны в отношении развития лекарственной зависимости. Поэтому их можно использовать лишь эпизодически при неэффективности кодеина и других противокашлевых веществ.
Создан ряд препаратов, более избирательно угнетающих кашлевой центр и не вызывающих лекарственной зависимости. Их называют ненаркотическими противокашлевыми средствами. К ним относятся глауцина гидрохлорид (глаувент), тусупрекс (окселадина цитрат).
К противокашлевым средствам периферического действия относится либексин. Механизм его действия связывают с анестезирующим влиянием на слизистую оболочку верхних дыхательных путей, а также с некоторыми бронхолитическими свойствами. На ЦНС он не влияет. Лекарственная зависимость к либексину не развивается. Таким образом, и либексин относится к ненаркотическим противокашлевым средствам.
При сухости слизистой оболочки бронхов, при вязком и густом секрете бронхиальных желез уменьшить кашель можно путем увеличения секреции желез слизистой оболочки бронхов, а также разжижением секрета. С этой целью назначают отхаркивающие средства, в том числе ингаляции аэрозолей щелочных жидкостей.
ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Эта группа веществ предназначена для облегчения отделения слизи (мокроты), продуцируемой бронхиальными железами. Имеются две разновидности отхаркивающих средств : 1) рефлекторного действия, 2) прямого действия.
Рефлекторно действуют препараты ипекакуаны, термопсиса (настои, экстракты). Содержащиеся в них алкалоиды (а в термопсисе и сапонины) при введении внутрь вызывают раздражение рецепторов желудка. При этом рефлекторно увеличивается секреция бронхиальных желез, повышается активность мерцательного эпителия, усиливаются сокращения мышц бронхов. Мокрота становится более обильной, жидкой, и отделение ее с кашлем облегчается.
В высоких дозах отмеченные препараты рефлекторно вызывают рвоту. Однако для этих целей они не используются.
К отхаркивающим средствам прямого действия относятся препараты, оказывающие прямое действие на железы слизистой оболочки бронхов и усиливающие их секрецию, например калия йодид, а также средства, разжижающие секрет (муколитические средства),— препараты протеолитических ферментов: трипсин кристаллический, химотрипсин кристаллический, дезоксирибонуклеаза. К этой же группе относится и ацетилцистеин (мукосольвин), приводящий к деполяризации мукопротеидов и разжижению мокроты. Натрия гидрокарбонат также разжижает мокроту, а возможно, и несколько повышает бронхиальную секрецию. Калия йодид и натрия гидрокарбонат назначают внутрь и ингаляционно (в аэрозоле), растворы трипсина кристаллического, химотрипсина кристаллического, дезоксирибонуклеазы и ацетилцистеина — ингаляционно (в аэрозоле).
К отхаркивающим средствам относятся также бромгексин, препараты корня алтея, корня истода, корня солодки, терпингидрат, натрия бензоат.
Амброксол (Ambroxol)
Показания: Острые и хронические заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся выделением вязкой мокроты (острый и хронический бронхит, обструктивный бронхит, бронхиальная астма с нарушением выделения секрета, бронхоэктатическая болезнь), воспалительные заболевания полости носоглотки.
Противопоказания: Гиперчувствительность (в т.ч. к вспомогательным веществам), детский возраст до 6 лет (таблетки), до 12 лет (капсулы ретард).
Взаимодействие: Несовместим с противокашлевыми средствами (возможно скопление слизи в дыхательных путях). Усиливает проникновение амоксициллина, цефуроксима, эритромицина, доксициклина в легочную ткань.
Передозировка: Симптомы: падение АД, гиперсаливация, позывы к рвоте.
Лечение: симптоматическое. Промывание желудка — при выраженных симптомах.
Способ применения и дозы: Внутрь, после еды, запивая достаточным количеством жидкости, и ингаляционно.
Таблетки. Взрослым и детям старше 12 лет — в первые 2-3 дня по 1 табл. (30 мг) 3 раза в день, затем — по 1 табл. (30 мг) 2 раза в день. Детям 6-12 лет — по 1/2 табл. (15 мг) 2-3 раза в день.
Ацетилцистеин (Acetylcysteine)
Фармакологическое действие: Муколитическое, отхаркивающее. Разрывает дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, тормозит полимеризацию мукопротеидов и уменьшает вязкость слизи. Повышает синтез глутатиона, оказывает детоксицирующее и антиоксидантное действие.
Фармакодинамика: Разжижает мокроту (в т.ч. гнойную), облегчает ее выделение, способствует отхаркиванию.
Клиническая фармакология: При профилактическом применении отмечается уменьшение частоты и тяжести обострений у пациентов с хроническим бронхитом и муковисцидозом.
Показания: Заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся повышенным образованием густой слизи (острый и хронический бронхиты, в т.ч. обструктивный, трахеит, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз и др.), лор-заболевания (ларингит, острый и хронический синусит, воспаление среднего уха), отравление парацетамолом (в качестве антидота).
Противопоказания: Повышенная чувствительность по отношению к ацетилцистеину или другим составным частям препарата, беременность, грудное вскармливание, детский возраст до 14 лет (для таблеток и гранул по 600 мг).
С осторожностью — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; кровохарканье, легочное кровотечение, варикозное расширение вен пищевода, бронхиальная астма, заболевания надпочечников, печеночная и/или почечная недостаточность.
Применение при беременности и кормлении грудью : Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия: Редко — головная боль, воспаление слизистой оболочки рта (стоматит), шум в ушах. Крайне редко — понос, рвота, изжога и тошнота. В единичных случаях (при в/в введении) — бронхоспазм, падение АД, увеличение частоты сердечных сокращений, кожная сыпь, зуд, крапивница.
Взаимодействие: Усиливает сосудорасширяющий и другие эффекты нитроглицерина. Несовместим с противокашлевыми средствами (возможно скопление слизи в дыхательных путях). Уменьшает всасывание пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклина, эритромицина (необходим интервал между приемами 2 ч).
Бромгексин (Bromhexine)
Фарм.группа: Секретолитики и стимуляторы моторной функции дыхательных путей.
Фармакология: Фармакологическое действие – муколитическое, отхаркивающее, противокашлевое. Вызывает деполимеризацию мукопротеиновых и мукополисахаридных полимерных молекул (муколитический эффект). Стимулирует выработку эндогенного сурфактанта, обеспечивающего стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания, их защиту от неблагоприятных факторов, улучшение реологических свойств бронхолегочного секрета, его скольжения по эпителию и выделение мокроты из дыхательных путей.
Применение: Острые и хронические заболевания бронхов и легких с нарушением отхождения мокроты.
Противопоказания: Гиперчувствительность, беременность (особенно в I триместре), грудное вскармливание.
Побочные действия: Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диспепсии, обострение язвенной болезни), повышение активности аминотрансфераз, аллергические кожные реакции, ангионевротический отек.
Взаимодействие: Кодеинсодержащие препараты затрудняют отхождение разжиженной мокроты. Способствует проникновению антибиотиков (эритромицин, цефалексин, окситетрациклин) в легочную ткань.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
Одним из компонентов комплексной терапии бронхиальной астмы являются средства, расширяющие бронхи (бронхолитики), которые используют для профилактики и устранения бронхоспазмов.
В качестве бронхолитических средств могут быть использованы следующие группы веществ :
1) вещества, стимулирующие β2-адренорецепторы;
2) м-холиноблокаторы;
3) спазмолитики миотропного действия.
Большой интерес представляют вещества, стимулирующие β2–адренорецепторы. Одним из таких препаратов является изадрин (изопреналина гидрохлорид, новодрин, эуспиран), который стимулирует β1– и β2-адренорецепторы. Он используется для устранения бронхоспазмов. Назначают его для этой цели в растворах ингаляционно. В связи с влиянием на р2-адренорецепторы сердца изадрин может вызвать учащение и усиление сердечных сокращений. Артериальное давление при таком применении изадрина практически не изменяется.
Основная направленность действия бронхолитических средств.
Несколько более выраженной тропностью к адренорецепторам бронхов обладает β-адреномиметик орципреналина сульфат (алупент, астмопент). По бронхолитической эффективности аналогичен изадрину, но действует более продолжительно. Влияет на β2– и β1адренорецепторы. Вводят орципреналин парентерально, внутрь и ингаляционно в виде аэрозолей.
В настоящее время при бронхоспазмах применяют в основном препараты, возбуждающие преимущественно β2-адренорецепторы,—салбутамол (вентолин), фенотерол (беротек). Они в значительно меньшей степени вызывают тахикардию, чем β-адреномиметики неизбирательного действия. Их применяют обычно ингаляционно.
Сальбутамол (Salbutamol)
альфа1-//(1,1-Диметилэтил)амино/метил/-4-гидрокси-1,3-бензолдиметанол (и в виде сульфата)
Фармакология: Фармакологическое действие – бронхолитическое, токолитическое. Высокоселективно стимулирует бета_2-адренорецепторы, активирует внутриклеточную аденилатциклазу. Бронхолитический эффект обусловлен расслаблением гладкой мускулатуры бронхов. Не разрушается легочной катехол-О-метилтрансферазой и поэтому действует длительно. Релаксирует матку, тормозит сократительную активность миометрия, предупреждает преждевременные роды.
При ингаляции 10-20% достигает мелких бронхов и постепенно всасывается, часть дозы после проглатывания абсорбируется из ЖКТ. При использовании таблеток пролонгированного действия хорошо всасывается. C_max составляет 30 нг/мл. Продолжительность циркуляции в крови на терапевтическом уровне составляет 3-9 ч, затем концентрация постепенно снижается. Связывание с белками плазмы — 10%. Подвергается биотрансформации в печени. T_1/2 — 3,8 ч. Выводится независимо от способа введения с мочой и желчью, преимущественно в неизмененном виде (90%) или в форме глюкуронида.
Максимальная быстрота действия (снятие бронхоспазма) достигается при ингаляционном пути введения. Бронходилатация наступает уже на 4-5-й минуте, возрастает к 20-й минуте и достигает максимума через 40-60 мин; продолжительность эффекта составляет 4-5 ч. Наиболее выраженный результат получают после ингаляции 2 доз, дальнейшее повышение дозы не приводит к росту бронхиальной проходимости, но увеличивает вероятность развития побочных явлений (тремор, головная боль, головокружение). Положительно влияет на мукоцилиарный клиренс (при хроническом бронхите увеличивает его на 36%), стимулирует секрецию слизи, активирует функции мерцательного эпителия. Тормозит выброс медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов, в частности, анти-IgE-индуцированный выброс гистамина, устраняет антигензависимое подавление мукоцилиарного транспорта и выделение фактора хемотаксиса нейтрофилов. Предупреждает развитие индуцированного аллергеном бронхоспазма. Может вызывать десенситизацию и редукцию числа бета-адренорецепторов в т.ч. на лимфоцитах. Обладает рядом метаболических эффектов — снижает содержание калия в плазме, влияет на гликогенолиз и выделение инсулина, оказывает гипергликемический (особенно у пациентов с бронхиальной астмой) и липолитический эффект, увеличивает риск развития ацидоза.
Применение: Профилактика и купирование бронхоспазма при бронхиальной астме, симптоматическое лечение бронхообструктивного синдрома (хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких и др.), ночная астма (пролонгированные таблетированные формы); предупреждение преждевременных родов.
Противопоказания: Гиперчувствительность, ИБС, артериальная гипертензия, нарушения ритма, сердечная недостаточность, сахарный диабет, гипертиреоз, феохромоцитома, нарушение функции почек, I триместр беременности.
Побочные действия: Головокружение, головная боль, тахикардия (при беременности — у матери и плода), аритмия, гипотензия, ишемия миокарда, сердечная недостаточность, кардиопатия, отек легких (возможен летальный исход), покраснение лица, возбуждение, дистальный тремор, тошнота, рвота, сухость во рту, потеря аппетита, затрудненное мочеиспускание, потливость, увеличение содержания в крови глюкозы, свободных жирных кислот, гипокалиемия, аллергические реакции в виде эритемы, отека лица, затрудненного дыхания, развитие физической и психической лекарственной зависимости.
Взаимодействие: Увеличивает активность стимуляторов ЦНС, кардиотропность гормонов щитовидной железы. Теофиллин и эфедрин потенцируют токсические эффекты. Кортикостероиды, ингибиторы синтеза ПГ, трициклические антидепрессанты и блокаторы МАО повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, средства для ингаляционного наркоза и леводопа — тяжелых желудочковых аритмий. Снижает эффективность бета-адреноблокаторов (включая офтальмологические формы), антигипертензивных средств, антиангинальный эффект нитратов. Повышает вероятность гликозидной интоксикации.
Передозировка: Симптомы: тахикардия, трепетание желудочков, расширение периферических сосудов, снижение АД, увеличение сердечного выброса, гипоксемия, ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, мышечный тремор, головная боль, возбуждение, галлюцинации и др. психотические нарушения.
Лечение: отмена препарата и проведение симптоматической терапии; назначение бета-адреноблокаторов (селективных), у пациентов с бронхиальной астмой требует крайней осторожности из-за опасности тяжелой бронхоспастической реакции.
Способ применения и дозы: Ингаляционно в виде дозированного аэрозоля, а также сухих порошков для ингаляций. Для купирования начинающегося приступа удушья ингалируют 1-2 дозы. При отсутствии эффекта через 5 мин возможна повторная ингаляция. Последующие ингаляции производят с промежутками 4-6 ч (максимально до 6 раз в сутки). Для регулярного применения — по 1-2 ингаляции 2-4 раза/день (в частности, для улучшения проникновения базисных противоастматических препаратов к дистальным отделам бронхиального дерева — за 15-20 мин до ингаляции кромогликата натрия, недокромила натрия или ингаляционного глюкокортикоида); профилактика бронхоспазма — за 15-20 мин перед контактом с морозным воздухом. При тяжелом приступе возможно введение ингаляционного раствора с использованием различных конструкций небулайзеров в течение 5-15 мин, интервал между ингаляциями — 4 ч. Внутрь, как вспомогательное средство при неэффективности ингаляционных форм, по 1 табл. 3-4 раза в день; пролонгированные формы — по 1 табл. на ночь или по 1 табл. утром и вечером. При угрозе выкидыша — внутрь по 1 табл. (4 мг) каждые 2-3 ч, затем в течение 2 суток — по 1 табл. каждые 4 ч, в последующие дни — по 1 табл. через 6 ч, в течение нескольких дней, до полного прекращения сокращений матки.
Меры предосторожности: Для повышения эффективности терапии больного следует обучить правильному пользованию ингалятором и в начале лечения применять ингалятор под наблюдением медицинского персонала. Прием высоких доз сальбутамола при обострении астмы приводит к тому, что каждый последующий приступ удушья становится интенсивнее предыдущего (синдром «рикошета»). При тяжелом приступе удушья перерыв между ингаляциями должен быть не менее 20 мин. При отсутствии минимального эффекта от ингаляции или появлении выраженного тремора, тахикардии, нарушений ритма сердца дальнейшее бесконтрольное использование ингалятора противопоказано и необходимо обращение к врачу. Риск осложнений повышается как при значительной продолжительности лечения, так и при резкой отмене препарата.
Особые указания: При применении дозированного аэрозоля необходимо четкое выполнение следующих инструкций: встряхивание баллончика с аэрозолем перед каждым использованием, четкая синхронизация вдоха и поступления препарата, максимально глубокий, интенсивный и достаточно продолжительный вдох, задержка дыхания после ингаляции препарата на 10 с. Пациентам, которым трудно выполнить правильно дыхательный маневр, рекомендуется использовать для ингаляции препарата специальные приспособления (спейсеры), увеличивающие дыхательный объем и сглаживающие неточности асинхронного вдоха.
При бронхоспазмах широко используют адреналин, влияющий на α-и β-( β1 и β2-) адренорецепторы. При подкожном введении он быстро купирует спазм бронхов разной этиологии, но действует непродолжительно. Из побочных эффектов необходимо учитывать возможность повышения артериального давления, тахикардию, увеличение минутного объема сердца.
В качестве бронхолитика используют и симпатомиметик эфедрин. По активности он уступает адреналину, но действует продолжительнее. Применяется как с лечебной, так и с профилактической целью. Из побочных эффектов, помимо тех, которые были отмечены для адреналина, наблюдается возбуждение ЦНС. Если последнее выражено в нежелательной степени, оно может быть уменьшено применением седативных или снотворных веществ.
Таким образом, один из путей устранения бронхоспазма заключается в активации β2-адренорецепторов бронхов и связанной с ним аденилатциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ (в свою очередь это уменьшает концентрацию ионов кальция внутри клеток) и снижению тонуса гладких мышц бронхов. Одновременно под влиянием веществ с β2-адреномиметической активностью снижается освобождение из тучных клеток соединений, вызывающих спазм бронхиол (гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии и др.).
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОТЕКЕ ЛЕГКИХ
Отек легких может развиваться при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, при поражении легких химическими веществами, при ряде инфекционных заболеваний, патологии почек, печени, при отеке мозга. Уже такой далеко не полный перечень возможных причин отека легких свидетельствует о том, что лечение этой тяжелой патологии должно проводиться прежде всего с учетом нозологической формы основного заболевания или характера интоксикации. Тем не менее могут быть отмечены наиболее важные принципы патогенетической терапии отека легких и связанной с ним гипоксии.
Для уменьшения отека легких при высоком артериальном давлении одна из основных задач заключается в понижении артериального давления. С этой целью обычно применяют ганглиоблокирующие средства (гигроний, пентамин, бензогексоний), сосудорасширяющие средства миотропного действия (натрия нитропруссид), а также препараты, обладающие а-адреноблокирующей активностью (например, фентоламин, небольшие дозы аминазина, дипразин). Благодаря снижению этими препаратами артериального давления нормализуется общая гемодинамика, повышается эффективность работы сердца, понижается давление в малом круге кровообращения. Последнее особенно важно, так как снижение гидростатического давления крови в легочных капиллярах препятствует прогрессированию процесса и способствует уменьшению уже развившегося отека легких. Связано это с тем, что транссудация жидкости из легочных капилляров в данных условиях снижается, тогда как ее резорбция и отток увеличиваются.
При нормотензии или незначительном повышении артериального давления уменьшить отек легких можно с помощью дегидратирующих и мочегонных средств. В качестве дегидратирующего препарата обычно используют маннит (вводят внутривенно в высокой концентрации—10— 20%). Повышая осмотическое давление в сосудах, он тем самым способствует уменьшению отека легких. Значительные количества интерстициальной жидкости поступают при этом в сосудистое русло, тогда как транссудация через легочные капилляры снижается. Благоприятствующим моментом является наличие у маннита мочегонных свойств (относится к осмотическим мочегонным), что обеспечивает выведение избытка жидкости из организма.
Понизить объем циркулирующей крови можно также с помощью ряда более активных и быстродействующих мочегонных средств (фуросемид, кислота этакриновая).
При отеке альвеол и образовании в их просвете пены возникает выраженная гипоксия, что требует экстренного вмешательства. Помимо уже указанных групп лекарственных веществ, следует воспользоваться так называемыми пеногасителями.
К последним относится спирт этиловый, который при ингаляционном введении понижает поверхностное натяжение пузырьков пены и переводит ее в жидкость, занимающую небольшой объем (освобождается дыхательная поверхность альвеол).
Пары спирта этилового с кислородом вдыхают через носовой катетер или через маску. Недостатком спирта этилового в данном случае является его раздражающее действие на слизистую оболочку дыхательных путей.
Частым компонентом в комплексе веществ, применяемых при лечении отека легких, являются глюкокортикоиды, обладающие противовоспалительным и иммунодепрессивным действием.
Во всех случаях отека легких универсальным методом лечения является оксигенотерапия.
Кроме того, при определенных показаниях для устранения отека легких можно воспользоваться сердечными гликозидами (при явлениях сердечной недостаточности; следует учитывать, что при стенозе митрального клапана повышение работы сердца сердечными гликозидами может усугубить застой в малом круге кровообращения и усилить отек легкого) или препаратами наркотических анальгетиков—морфином, фентанилом, таламоналом.
Одно из объяснений эффективности наркотических анальгетиков при данной патологии сводится к следующему. Считают, что они вызывают расширение периферических артерий и вен и соответственно уменьшают венозный возврат к сердцу. Происходит перераспределение крови, что приводит к снижению давления крови в малом круге кровообращения. В итоге —положительный лечебный эффект при остром отеке легких.
1. http://www.youtube.com/watch?v=B61oprhnOuI&feature=related
2. http://www.youtube.com/watch?v=E4lI9UU2MZo&feature=channel
3. http://www.youtube.com/watch?v=d_-4QhO0hjY&feature=related
4. http://www.youtube.com/watch?v=xSUAsdBgh70&feature=related
5. http://www.youtube.com/watch?v=dBW9ZZGPQc8&feature=related
6. http://www.youtube.com/watch?v=u5dqemGc558&feature=related
7. http://www.youtube.com/watch?v=gk3mNOy__aM&feature=fvw
8. http://www.youtube.com/watch?v=ITkBMqwb-0Q&feature=related
9. http://www.youtube.com/watch?v=uaESK4ohM–I&feature=related
10. http://www.youtube.com/watch?v=KIjOZq_AUeE&feature=fvw
11. http://www.youtube.com/watch?v=AqJhWG1aSVQ&feature=channel
12. http://www.youtube.com/watch?v=rg3KgRXDB3k&feature=related
13. http://www.youtube.com/watch?v=cWx6RbBVTnA&feature=related
14. http://www.youtube.com/watch?v=ocSptPUBbuo&feature=related
15. http://www.youtube.com/watch?v=HryOhK4E7aU&feature=related
16. http://www.youtube.com/watch?v=pziYmeEM9Zg&feature=related
