ПРОИЗВОДСТВО МЯКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. СУПОЗИТОРИИ
Общие сведения
Мази – это мягкие лекарственные средства для местного применения, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения имеет неньютоновский тип течения и высокие значения реологических параметров.
Термин «Unguenta» (лат.) переводится как «мази», который заключает в себе видовое понятие, охватывающее собственно мази, а также кремы, гели, пасты, линименты. Это большая группа разнообразных по составу и действию лекарств, имеющих вязко-пластическую консистенцию. Мази являются официнальной лекарственной формой.
Фармакопея XI изд. определяет мази как мягкую лекарственную форму, предназначенную для нанесения на кожу, раны, слизистые оболочки.
Мази состоят из основы и лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных.
Мягкие лекарственные средства характеризуются специфическими реологическими свойствами при установленной температуре хранения. Они предназначены для нанесения на кожу, раны и определенные слизистые оболочки для местного терапевтического действия либо для проникновения лекарственных веществ через кожу или слизистые оболочки, либо для смягчающего или защитного действия. Они имеют неньютоновский тип течения и могут характеризоваться определенной структурной вязкостью, псевдопластическими, пластическими и тиксотропными свойствами. По внешнему виду должны быть однородными.
Мягкие лекарственные средства обычно содержат лекарственное(ые) и вспомогательное(ые) вещества, которые должны быть равномерно распределены в лекарственной форме. Вспомогательное(ые) вещество(а) образует(ют) простую или сложную основу, которую могут производить отдельно или получать в процессе изготовления мягкого лекарственного средства. Основа, в зависимости от ее состава, может оказывать влияние на высвобождение, биодоступность и терапевтическое действие лекарственного вещества.
Мягкие лекарственные средства и основы для них могут представлять собой одно-, двух- или многофазные системы. Они могут состоять из природных и/или синтетических веществ. По функциональному назначению вспомогательные вещества, входящие в состав мягких лекарственных средств, можно разделить на:
· мягкие основы-носители (вазелин, ланолин и др.);
· вещества, повышающие температуру плавления и вязкость основ (парафин, спермацет, гидрогенизированные растительные масла, воски, полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и др.);
· гидрофобные растворители (минеральные и растительные масла, изопропилпальмитат, изопропилмиристат, полиалкилсилоксаны, бензилбензоат и др.);
· воду и гидрофильные растворители (спирты этиловый и изопропиловый, полиэтиленгликоли 200-600, пропиленгликоль, пропиленкарбонат, глицерин, димексид и др.);
· эмульгаторы типа м/в (натрия лаурилсульфат, эмульгаторы №1, твины, полиоксиэтиленгликолевые эфиры высших жирных спиртов, цетилпиридиния хлорид, соли высших жирных кислот, оксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтиленгликолевые эфиры стеариновой кислоты и др.);
· эмульгаторы типа в/м (высшие жирные спирты, холестерин, спирты шерстного воска, спены, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат и др.);
· гелеобразователи (карбомеры, альгиновая кислота и ее соли, производные целлюлозы, полиэтилен, полоксамеры или проксанолы, полиэтиленгликоли 1500-8000, бентонит, каолин, коллоидная двуокись кремния, гуммиарабик, трагакант, желатин и др.);
· антимикробные консерванты (бензалкония хлорид, мирамистин, цетримид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, бензойная и сорбиновая кислоты и их соли, парабены, спирт бензиловый, крезол, хлоркрезол, имидомочевина, феноксиэтанол, пропиленгликоль, спирт этиловый и др.);
· антиоксиданты (α-токоферол, аскорбиновая кислота и ее производные, бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол, этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, лимонная кислота, пропилгаллат, натрия метабисульфит и др.);
· солюбилизаторы (β-циклодекстрин, гидрофильные поверхностно-активные вещества (ПАВ) и др.);
· отдушки и дезодорирующие вещества (ментол, эфирные масла, фенилэтиловый спирт и др.);
· регуляторы рН (лимонная кислота, фосфорнокислые соли натрия и др.).
Некоторые вспомогательные вещества могут одновременно выполнять несколько вышеперечисленных функций, а также входить в состав в качестве смягчающих и увлажняющих добавок, пенетраторов, смачивателей и др.
В заводском производстве мази составляют около 10%. Они широко используются в терапии ряда дерматологических заболеваний, в офтальмологии, отоларингологии, хирургии, акушерстве, гинекологии, проктологии и других областях клинической медицины.
Мази применяются не только с целью лечения, но и с целью профилактики или диагностики заболеваний, а также как индивидуальные средства защиты рук и открытых частей тела от воздействия химических раздражителей на производствах и в быту. Большую группу составляют косметические мази для смягчения и питания кожи, они могут быть гигиенические, лечебно-профилактические и декоративные. Гормоны и витамины, содержащиеся в них, приближают данные мази к лечебным.
Особую группу составляют так называемые «электродные» мази и пасты, применяющиеся при регистрации биотоков, например, при электрокардиографии, энцефалографии, электромиографии и др. Их роль заключается в улучшении контакта между кожей, слизистой оболочкой и электродами, а также в фиксации последних.
По типу дисперсных систем различают мази гомогенные (сплавы, растворы) и гетерогенные (суспензионные, эмульсионные, комбинированные), а в зависимости от консистентных свойств собственно мази, пасты, кремы, гели и линименты.
В зависимости от назначения мази подразделяются на:
· дерматологические,
· уретральные,
· мази для носа,
· глазные,
· ректальные
· вагинальные.
Такое разделение мазей имеет определенное значение как с технологической, так и с биофармацевтической точек зрения. Это указывает на комплекс операций, который заложен в схему технологического процесса производства мазей. Так, например, мази, наносимые на слизистые оболочки, раны, ожоговые поверхности должны быть приготовлены в асептических условиях.
Суспензионные мази, применяемые для лечения глаз, должны содержать наимельчайшие частицы лекарственных веществ. Вместе с тем, выбор технологических операций должен быть обоснован и с биофармацевтической точки зрения.
Современные требования к мазям
Мази должны обладать определенными структурно-механическими (реологическими)характеристиками, эластичностью, пластичностью, вязкостью, периодами релаксации. Фармакологический эффект мазей в значительной степени зависит от их структурно-механических свойств, служащих критерием определения качества мазей как при производстве, так и в процессе хранения.
При разработке, изготовлении, упаковке, хранении, реализации и применении мягких лекарственных средств должны быть приняты соответствующие меры, обеспечивающие необходимую микробиологическую чистоту.
Микробиологическую чистоту мазей обеспечивают посредством антимикробного консервирующего действия и/или надлежащих условий производства.
Мази, предназначенные для нанесения на большие открытые раны или на сильно поврежденную кожу, при отсутствии эффективного консервирующего действия должны быть стерильными.
Стерильные мягкие лекарственные средства производят с использованием исходного сырья, первичных упаковочных материалов и с помощью способов, обеспечивающих стерильностьи предотвращающих контаминацию и размножение микроорганизмов. Для таких препаратов устанавливают срок хранения после первого вскрытия упаковки.
При изготовлении, хранении и реализации мазей необходимо принимать меры, обеспечивающие их однородность (равномерное распределение лекарственных и вспомогательных веществ, отсутствие посторонних включений, а также физическую стабильность). Если в ходе технологического процесса возможно нарушение однородности, то необходимо проводить контроль продукции путем количественного определения лекарственных веществ при специальном отборе проб.
При производстве мазей, содержащих диспергированные частицы, необходимо предусмотривают меры по обеспечению и контролю необходимого размера частиц, обусловленного назначением данного лекарственного средства.
Основу для мазей выбирают с учетом назначения препарата, его эффективности и безвредности, биодоступности лекарственного вещества, совместимости лекарственных ивспомогательных веществ, реологических свойств, физико-химической, химической и микробиологической стабильностиь, а также срока хранения.
Требования, предъявляемые к мазевым основам
Мазевая основа является носителем лекарственного вещества и обеспечивает объем и нужные физические свойства мази.
Выбор мазевой основы зависит от физико-химических свойств назначаемых лекарственных средств и характера действия мази. Основа, которая бы обеспечивала максимальный терапевтический эффект мази, должна отвечать следующим требованиям:
· обладать мажущей способностью, т.е. иметь необходимые структурно-механические свойства;
· хорошо воспринимать лекарственные вещества, т.е. обладать абсорбирующей способностью;
· не изменяться под действием условий внешней среды и не реагировать с вводимыми в нее лекарственными веществами, т.е. обладать химической стойкостью;
· быть индифферентной в фармакологическом отношении, не должна оказывать раздражающего и сенсибилизирующего действия, способствовать сохранению первоначального значения рН кожи (3-4) или слизистой оболочки;
· не подвергаться микробной контаминации, т.е. обсеменению микроорганизмами;
· свойства основы должны соответствовать цели назначения мази.
В настоящее время в качестве основ для мазей применяют большое количество различных компонентов, реже отдельных веществ. Они являются, как правило, сложными физико-химическими системами. Большой ассортимент и разнообразие свойств основ для мазей приводит к необходимости их классификации.
Классификация мазевых основ
Мягкие лекарственные средства и основы могут быть классифицированы по следующим признакам:
· по сродству к воде: на гидрофильные и гидрофобные (липофильные);
· по способности абсорбировать воду и механизму абсорбции;
· по типу дисперсных систем: на однофазные (растворы, сплавы), двухфазные (эмульсии типа масло/вода (м/в) и в/м, суспензии, коллоидные дисперсии высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными ПАВ) и многофазные системы (множественные эмульсии м/в/м и в/м/в, а также комбинированные системы);
· по реологическим свойствам при установленной температуре хранения и условиях применения;
· по концентрации и дисперсному состоянию вспомогательных и/или лекарственных веществ.
По совокупности этих признаков мягкие лекарственные средства для местного применения (Unguenta) могут быть классифицированы как:
ü мази (Ointments);
ü кремы (Creams);
ü гели (Gels);
ü пасты (Pastes);
ü линименты (Liniments).
Гидрофобные мази приготовлены, как правило, на углеводородных основах (вазелин, вазелиновое масло, парафин) и могут содержать другие липофильные вспомогательные вещества (растительные масла, жиры животного происхождения, воски, синтетические глицериды и жидкие полиалкилсилоксаны). В их состав могут быть введены только незначительные количества воды или водных растворов. Гидрофобные мази при применении обладают окклюзионным (предотвращающим контакт с воздухом) эффектом, оказывают смягчающее действие, трудно смываются водой и не смешиваются с экссудатом.
Абсорбционные мази являются гидрофобными, но при втирании в кожу могут абсорбировать (эмульгировать) экссудат. Основы для них могут быть разделены на две группы:
v гидрофобные основы, состоящие из углеводородов и эмульгаторов типа в/м (вазелин и ланолин или спирты шерстного воска), в состав которых могут быть введены значительные количества воды или водных растворов с образованием эмульсии типа в/м;
v гидрофобные основы, которые являются эмульсиями типа в/м или м/в/м (вазелин и водный ланолин); в их состав путем эмульгирования дополнительно может быть введена вода или водный раствор.
Гидрофильные мази, как правило, являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении могут абсорбировать значительное количество экссудата. Основы для них могут быть разделены на две группы:
v водорастворимые основы, которые, как правило, содержат гидрофильные неводные растворители (полиэтиленгликоль 400, пропиленгликоль и др.) и достаточно большие концентрации водорастворимых полимеров (полиэтиленгликоль 1500, проксанол 268 и др.);
v водосмываемые основы, которые кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей содержат липофильные вещества (высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски и др.). Эти основы, как правило, представляют собой эмульсии типа м/в и требуют присутствия эмульгатора типа м/в.
Кремы – это мягкие лекарственные средства для местного применения, представляющие собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновский тип течения и низкие значения реологических параметров.
Гидрофобные кремы приготовлены на основе эмульсии в/м или м/в/м, стабилизированной подходящими эмульгаторами.
Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии м/в или в/м/в, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относят коллоидные дисперсные системы, состояшие из диспергированных в воде или смешанных водно-гликолевых растворителях высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными ПАВ.
Гели – это мягкие лекарственные средства для местного применения, представляющие собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой,реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий; такие гели могут называться соответственно суспензионными гелями или эмульгелями.
Гидрофобные гели (олеогели) приготовлены на основах, состоящих из гидрофобного растворителя (вазелиновое или растительное масло и др.) и липофильного гелеобразователя (полиэтилен, коллоидная двуокись кремния, алюминиевое или цинковое мыло и др.).
Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешанного или неводного растворителя (глицерин, пропиленгликоль, спирт этиловый, спирт изопропиловый) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант и др.).
Пасты – это мягкие лекарственные средства для местного применения, которые представляют собой суспензии, содержащие значительное количество (обычно более 20 % масс.) твердой дисперсной фазы, равномерно распределенной в основе. В качестве основы для паст могут быть использованы основы для мазей, кремов и гелей.
Линименты – это мягкие лекарственные средства для местного применения, плавящиеся при температуре тела. К линиментам могут быть отнесены мази, кремы, гели и пасты, характеризующиеся этим признаком.
Технология производства мазей на фармацевтических предприятиях
В фармацевтическом производстве чаще приходится приготавливать комбинированные мази, содержащие компоненты, растворимые и нерастворимые в основе или воде. Все это определяет технологию получения мазей и применяемую аппаратуру. Отличительными особенностями производства мазей в заводских условиях является то, что их готовят в специальных цехах с применением сложного оборудования по технологиям, обеспечивающим их стабильность не менее 2-х лет, в соответствии с разработанной и утвержденной НТД.
Производство мазей сконцентрировано на фармацевтических фабриках или крупных химико-фармацевтических заводах (крупнотоннажное производство). В заводском производствемазей используется широкий ассортимент основ и сложное специальное оборудование. В технологии мазей очень важными являются следующие факторы: степень дисперсности лекарственных веществ, способ введения лекарственных веществ в основу, время, скорость и порядок смешивания компонентов, температурный режим и другие параметры. Они влияют на консистенцию, реологические свойства, однородность, стабильность при хранении и фармакотерапевтическую эффективность мазей.
Технологический процесс производства мазей на химико-фармацевтических предприятиях составляют следующие основные стадии:
1. санитарная обработка производства;
2. подготовка сырья и материалов (лекарственных веществ, основы, тары, упаковки и др.);
3. введение лекарственных веществ в основу;
4. гомогенизация мазей;
5. стандартизация готового продукта;
6. фасовка, маркировка и упаковка готовой продукции.
В зависимости от сложности рецептуры мазей и физико-химических свойств, входящих в их состав компонентов, в технологическую схему производства могут быть включены различные операции. Все стадии и операции строго контролируются в соответствии с технологическим регламентом от начала и до конца производственного цикла.
Стадия «Санитарная обработка производства» направлена на обеспечение выпуска высококачественного готового продукта, на предупреждение микробной контаминации (обсемененности) в ходе производства, хранения и транспортировки, на создание безопасных условий труда и охраны здоровья работающих.
Подготовка основы включает в себя операции растворения или сплавления ее компонентов с последующим удалением механических примесей методом фильтрования.
Плавящиеся компоненты основы (вазелин, ланолин, воск, эмульгатор №1, 2, эмульсионные воски, полиэтиленоксид 1500 и др.) расплавляют в электрокотлах марок ЭК-40, ЭК-60, ЭК-125, ЭК-250 или в котлах с паровыми рубашками марок ПК-125 и ПК-250. По форме они могут быть цилиндрическими или сферическими, а для слива растопленной массы их делают опрокидывающимися или со сливными кранами.
Мазевые котлы изготовляются из меди или чугуна и покрываются полудой или эмалью. Они включены в группу вспомогательного оборудования для производства.
Расплавление основы осуществляется специальной паровой «иглой» (электропанелью) или паровым змеевиком. На рисунке 4.1 представлена электропанель для плавления основ, которая состоит из емкости (1) и конической воронки (2) с решеткой, защитным кожухом и нагревательными элементами (3). Защитный кожух предохраняет проникновение основы к нагревательным элементам, а решетка защищает мазевый котел от попадания примесей. После расплавления основа по шлангу (4) с помощью вакуума перекачивается в котел.
Помимо плавления и транспортировки, устройство позволяет одновременно взвешивать основу на сотенных весах (5).
Рис. 4.1. Электропанель для плавления мазевых основ
Расплавленную основу по обогреваемому трубопроводу переводят в реактор для приготовления мази. Для перекачивания расплавленной основы используют различные типы насосов. Наиболее целесообразно использовать шестеренчатые насосы, так как они хорошо работают в вязких средах.
В стадию «Подготовка, лекарственных веществ» включается измельчение, просеивание, если лекарственные вещества входят в мазь по типу суспензии; растворение в воде или компоненте мазевой основы, если это мазь-эмульсия или мазь-раствор.
Стадия «Введение лекарственных веществ в основу» может включать добавление твердых веществ к основе (мазь-суспензия) или растворение веществ в основе (мазь-раствор). В случаях комбинированных мазей могут осуществляться и тот, и другой процессы. Для введения лекарственных веществ в основу используются мазевые котлы или реакторы
Они снабжаются мощными мешалками, приспособленными для работы в вязких средах (якорные, грабельные или планетарные).
Реактор (рис. 4.2) предназначен для смешивания густых компонентов с вязкостью до 200 Н·с/см2. Он имеет корпус (1), крышку (2) с вмонтированной в нее загрузочной воронкой, смотровое окно, клапаны, штуцера и патрубки для введения различных компонентов. Крышка корпуса с помощью траверсы (9) и гидравлических опор (10) может подниматься и опускаться. Внутри корпуса расположена якорная мешалка (3) с лопатками (4), соответствующими профилю корпуса. Мешалки (3) и (4) вращаются в противоположные стороны с помощью гидродвигателей (7) и соосных валов (6). Кроме этого, в корпусе реактора смонтирована и турбинная мешалка (5), вращающаяся с помощью электродвигателя (8). Наличие трех мешалок обеспечивает качественное перемешивание компонентов мази. Загрузка реактора осуществляется через паровой клапан (11), его корпус имеет «рубашку» для подвода горячей или холодной воды.
Рис. 4.2. Реактор-смеситель
Для смешивания основ и лекарственных веществ используют тестомесильные машины типа ТММ-1М, которые имеют сменный подкатывающийся котел и смешивающий рычаг с лопастями. Котел приводит во вращение электродвигатель.
Фирма «А. Джонсон и Кº» (Англия) выпускает универсальный смеситель «Юнитрон» (рис. 4.3). Он состоит из неподвижного резервуара (1), закрывающегося крышкой (2) с гидравлическим управлением. В крышке имеются впускные каналы и система для мойки резервуара без его вскрытия. В центре котла вмонтирован вал (3), приводящий в движение сменные смесительные насадки (4) и вращающийся скребок (5). В резервуаре имеется нижнее выпускное отверстие (6) и отверстие (7) для подключения гомогенизатора или другого оборудования. Смешивание компонентов в резервуаре можно производить при различных температурах, в среде инертного газа, с постоянным измерением температуры смеси, содержания в ней влаги, определения массы и других параметров.
Управление всеми операциями выполняется с пульта, на котором установлены записывающие устройства.
Рис. 4.3. Схема смесителя «Юнитрон»
Однако, с помощью одних мешалок нельзя добиться необходимой дисперсности суспензионных мазей. Поэтому мази при их производстве подвергают гомогенизации, для чего используют мазетерки различных типов (дисковая, валковая, жерновая).
Дисковая мазетерка состоит из двух дисков, расположенных горизонтально, один под другим. Вращается нижний диск, верхний неподвижный скреплен с воронкой, в которую подаетсямазь. В воронке имеется мешалка или скребки, способствующие движению мази. На дисках имеются насечки, более глубокие в центре и сходящие на нет к краям. Мазь поступает в просвет между дисками в центр растирается и одновременно перемещается к краям, с которых снимается скребками в приемник. Степень размола регулируется расстоянием между дисками. Производительность дисковой мазетерки 50-60 кг мази в час.
Валковая мазетерка состоит из двух или трех параллельно и горизонтально расположенных вращающихся валов с гладкой поверхностью (рис. 4.4). Они могут быть изготовлены из фарфора, базальта или металла. Для создания оптимальной температуры мази, поступающей на валки, их изготавливают полыми, чтобы при необходимости во внутрь можно было подавать воду. При работе валки вращаются с разной скоростью – 38 об/мин, 16 об/мин и 6,5 об/мин (последний, кроме того, совершает колебательные движения). Дифференциацию скоростей вращения валков обеспечивают специальные шестерни.
Рис. 4.4. Схема работы трехвалковой мазетерки
Мазь помещают в бункер, из него она самотеком поступает на валки, зазор между которыми регулируется. С третьего валка мазь поступает по направляющему желобу (3) в приемник фасовочной машины. Различная скорость вращения валков обеспечивает переход мази с одного валка на другой. Измельчающее действие их складывается из трех моментов:
твердые частицы (комки) раздавливаются или дробятся в щелях между валками (1, 2); размалывающее действие далее усиливается перетирающим действием валков (2, 3), вследствие большей их скорости вращения;
растирающее действие усиливается дополнительными колебательными движениями третьего валка вдоль своей оси и соответствующим зазором между валками.
Валковые мазетерки имеют предохранительное устройство, автоматически останавливающее их работу при попадании посторонних предметов в зазоры между валками. Производительность их – около 50 кг мази в час.
Существенно интенсифицировать процессы, протекающие при изготовлении таких дисперсных систем, как эмульсионные, суспензионные и комбинированные мази, можно путем применения РПА .
При приготовлении мазей, содержащих аморфные вещества (сера, окись цинка, крахмал и др.), с помощью РПА возможно исключение стадии предварительного измельчения лекарственных веществ. Производство мазей, содержащих лекарственные вещества с прочной кристаллической решеткой (борная кислота, стрептоцид) предусматривает предварительное тонкое измельчение препаратов перед применением РПА.
В любом случае его применение позволяет экономить время, электроэнергию и снижать количество вспомогательных веществ по сравнению с традиционными методами приготовления мазей.
Технологический процесс приготовления мазей может быть периодическим и непрерывным. Периодический процесс может быть многоступенчатым и зависит от числа аппаратов, в которых последовательно проводят отдельные стадии. В качестве примеров приведем краткое описание периодических процессов производства мазей.
Стандартизация мазей
Внутрицеховой контроль мазей осуществляется практически на каждой стадии и операции и особенно перед фасовкой препарата с тем, чтобы убедиться в качественном изготовлении продукта. Окончательное заключение по всем показателям качества готовой продукции дает отдел технического контроля (ОТК) завода.
Мази стандартизируют по качественному и количественному содержанию лекарственных веществ (определение подлинности).
Это определение проводится визуально по внешнему виду и органолептическим признакам, а также проведением качественных реакций на лекарственные вещества, входящие в ее состав. Для качественной идентификации и определения количества лекарственных веществ, содержащихся в готовой мази, используют методики, приведенные в соответствующих статьях ГФ, ВФС, ГОСТах, ТУ и др.
Отклонения в массе мазей, расфасованных в баночки или тубы, проверяют путем взвешивания 10 доз.
Для суспензионных мазей определяется дисперсность частиц с помощью окулярного микромера микроскопа по методике ГФ XI. Нормы степени дисперсности твердых частиц являются индивидуальными для каждой мази и должны быть указаны в частных статьях ГФ и другой НТД.
Степень дисперсности в эмульсионных мазях также может быть установлена с помощью электронного микроскопа с окуляр-микрометром при условии окраски дисперсной фазы. При этом определяют диаметр 1000 капель, а затем вычисляют в процентах содержание капель разного размера. Метод легко выполним, однако нормы качества для эмульсионных мазей пока ни в одной фармакопее не указаны.
Другие испытания проводятся в соответствии с требованиями действующей НТД на отдельные наименования мазей.
Так, согласно НТД, иногда в мазях требуется определить рН. Для этих целей навеску мази заливают 50 мл дистиллированной воды (50-60°С) и встряхивают на вибраторе в течение 30 мин. Полученную вытяжку отфильтровывают и потенциометрически определяют рН.
Фармакопея XI издания требует испытания мазей на микробную чистоту. В это понятие входит количественное определение жизнеспособных бактерий и грибов, а также выявление определенных видов микроорганизмов, наличие которых недопустимо в нестерильных лекарственных средствах.
В мазях иногда необходимо производить определение их структурно-механических свойств (консистенции), степени высвобождения лекарственных веществ из мазей и стабильностиих при различных условиях хранения. Обычно эти определения осуществляют при разработке новых или усовершенствовании существующих мазей.
Фасовка и упаковка мазей
Упаковку мазей производят в емкости из различных материалов. Мази, содержащие водную фазу или летучие компоненты, упаковывают в емкости, предотвращающие их испарение. Для упаковки мазей часто используются банки стеклянные, фарфоровые, из полимерных материалов (полистирол) емкостью 10, 20, 30, 50 и 100 мл, которые закрываются завинчивающимися крышками под обтяжку 00.
Для фасовки мазей ангро используют деревянные бочки (50-100 кг), жестяные или стеклянные банки (5-10-20 кг).
Мази фасуют с помощью шнековых и поршневых дозирующих машин (рис. 4.5). Шнековая самодозирующая машина состоит из бункера (1), заполняемого мазью, и шнека (2), подающегомазь через кран (3) в мундштук (4). Через определенные промежутки времени кран закрывается, и мазь из мундштука выталкивается в баночку или тубу. Фасовка осуществляется по времени закрытия и открытия крана. Банки с расфасованной мазью закрывают крышками.
Рис. 4.5. Шнековая машина для фасовки мазей
Н аиболее удобной и современной упаковкой для мазей являются тубы, изготовленные из металла или полимерных материалов. Туба является наиболее гигиеничной и удобной упаковкой – на нее можно наносить деления, допускающие дозирование мази, к ней могут прилагаться насадки (апликаторы) из пластмассы, позволяющие вводить мазь в полости и т.д. Для металлических туб используют алюминий марок А6 и А7. Внутренняя поверхность их покрывается лаком (ФЛ-559), а наружная – эмалевой краской, на которую затем наносится маркировка.
В качестве полимерных материалов для изготовления туб используют полиэтилен низкой и высокой плотности, полипропилен, поливинилхлорид.
С целью герметизации отверстие тубы закрывают сплошной тонкой алюминиевой пленкой, сверху навинчивается конический бушон. Внутри бушона имеется острый шип, которым прокалывают отверстие тубы при использовании.
Для наполнения туб используют тубонаполнительные машины линейного и карусельного типа. Так, машины Colibri, “GA-40”, “GA-85” (Италия) предназначены для наполнения как металлических, так и полиэтиленовых туб (кроме А-85); фирма «Ивка» (Германия) изготавливает машины «ТИ-23», «TF-24», «TF-51»; фирма «Гофлигер-Карг» – тубонаполнительные машины марки «Rossi», которые способны упаковывать мази в металлические, полиэтиленовые и поливинилхлоридные тубы; шведская фирма «Аренко» производит машины типа «Arencomatic-1000» и «Arencomatic-2000»
Последовательность работы тубонаполнительных машин
На роторном столе (например, у машины TF-51 (рис. 4.6)) смонтированы попарно 20 тубодержателей. Пустые тубы с лотка при помощи подающего устройства устанавливаются на разжатых тубодержателях. Здесь же производится продувка туб и их вакуумирование с целью удаления пыли, остатков упаковочного материала и др. После перемещения роторного стола на определенно заданный угол происходит операция подтяжки колпачков для туб и их рихтовка (вдавливание туб в тубодержатели до отказа). Затем с помощью фотоэлектрического устройства производится ориентация тубы по этикетке. Это же устройство играет и контрольно-блокирующую функцию, отключая подачу мази в случае отсутствия тубы в тубодержателе. В следующей позиции роторного стола происходит наполнение тубы мазью, которая из бункера подается по шлангам через наполнительные сопла. Сопло входит в тубу перед началом наполнения и поднимается по мере ее наполнения. По окончании происходит обратное отсасывание мази, благодаря чему она не вытекает из сопла в промежутках между стадиями наполнения.
Далее происходит герметизация тубы. Края ее сплющиваются и туба фальцуется один раз на 180°. Затем производится окончательная фальцовка, сжатие фальца, нанесение на него рифления, цифр, обозначающих дату выпуска, серию и др. После этого тубы подаются на транспортер или к спусковому желобу.
Рис. 4.6. Схема дозирующего устройства тубонаполнительной машины «TF-51» а – момент подачи порции мази из бункера (1); б – момент заполнения тубы (4) мазью через шланги (2) и металлические сопла (3)
Тубонаполнительные машины фирмы «Ивка» имеют устройства, позволяющие наполнять тубы мазями в среде инертного газа (антибиотики, легкоокисляющиеся вещества). Машины часто комплектуются в линии с машинами, подающими пустые тубы, упаковочными машинами в бумажные пеналы, складывающими их в картонные коробки, обандероливающими и упаковывающими их в полиэтиленовую пленку. Эти машины одновременно наносят маркировку, сопроводительные надписи и др. Схема технологической линии для наполнения и упаковки туб показана на рис. 4.7.
Рис. 4.7. Схема технологической линии для наполнения и упаковки туб
1 – машина, подающая пустые тубы; 2 – тубонаполнительная машина; 3 – машина для упаковки туб в пеналы; 4 – машина для упаковки пеналов в картонные коробки; 5 – машина для упаковки картонных коробок в полиэтиленовую пленку
Хранение
Мази, независимо от вида упаковки, должны храниться в прохладном, защищенном от света месте. Мази, содержащие дубильные вещества, йод, ртуть не должны соприкасаться с металлическими предметами.
Эмульсионные мази и мази на эмульсионных основах должны храниться в заполненных доверху емкостях (во избежание испарения водной фазы) и при температуре не ниже нуля и не выше 30-40°С.
Мази на жировых основах хранят при более низких температурах во избежание их прогоркания. В таких же условиях следует хранить мази, содержащие термолабильные вещества имази-суспензии.
Суппозитории (лат. suppositōrium «подставка»), свечи — твёрдые при комнатной температуре и расплавляющиеся или распадающиеся при телесной температуре дозированные лекарственные формы, применяемые для введения в полости тела.
Различают суппозитории:
ректальные (свечи) — Suppositoria rectalia;
вагинальные — Suppositoria vaginalia и палочки — Bacilli.
Ректальные суппозитории могут иметь форму конуса, цилиндра с заострённым концом или иную форму с максимальным диаметром 1,5 см. Массаодного суппозитория должна находиться в пределах от 1 до 4 г. Если масса не указана, то суппозиторий изготавливается массой 3 г.
Масса суппозиториев у детей должна быть от 0,5 до 1,5 г.
Вагинальные суппозитории могут быть сферическими (шарики) — globuli, яйцевидными (овули) — ovula или в виде плоского тела с закруглённым концом (пессарии) — pessaria.
Масса их должна находиться в пределах от 1,5 до 6 г. Если масса не указана, то вагинальные суппозитории изготавливают массой не менее 4 г.
Палочки имеют форму цилиндра с заострённым концом и диаметром не более 1 см. Масса палочки должна быть от 0,5 до 1 г.
Основы
В качестве липофильных основ для изготовления суппозиториев применяют масло какао, сплавы его с парафином и гидрогенизированными жирами, растительные и животные гидрогенизированные жиры, твёрдый жир, ланоль, сплавы гидрогенизированных жиров с воском, твёрдым парафином и другие основы, разрешённые для медицинского применения.
В качестве гидрофильных основ используют желатино-глицериновые гели, сплавы полиэтиленоксидов с различными молекулярными массами и другие вещества, разрешённые для медицинского применения. Желатино-глицериновую основу изготавливают из желатина медицинского, глицерина и воды.
При изготовлении суппозиториев могут применяться бутилокситолуол, бутилоксианизол, лимонная кислота, эмульгатор N1, эмульгатор Т-1, эмульгатор Т-2, твин-80, спирты шерстного воска, аэросил и другие вспомогательные вещества, разрешённые для медицинского применения.
Технология
Основным методом получения суппозиториев в промышленном производстве является выливание в формы.
Метод состоит из следующих стадий:
· Приготовление основы.
· Введение в основу лекарственных веществ.
· Формирование и упаковка свечей.
Лекарственные вещества при необходимости измельчают, просеивают, смешивают с основой непосредственно или после растворения или растирания с небольшим количеством воды. глицерина, вазелинового масла или другого подходящего растворителя.
Термолабильные вещества добавляют к полуостывшей основе непосредственно перед формированием суппозиториев.
Суппозитории готовят выливанием расплавленной массы в формы, выкатыванием или прессованием на специальном оборудовании. В качестве связующего вещества при изготовлении суппозиториев методом выкатывания применяют ланолин безводный.
Контроль качества
Суппозитории должны иметь однородную массу, одинаковую форму и обладать твердостью, обеспечивающей удобство применения. Однородность определяют визуально на продольном срезе по отсутствию вкраплений. На срезе допускается наличие воздушного стержня или воронкообразного углубления.
Среднюю массу определяют взвешиванием 20 суппозиториев с точностью до 0,01 г. Отклонение в массе не должно превышать ±5% и только два суппозитория могут иметь отклонение ±7,5%.
Для суппозиториев, изготовленных на липофильных основах, определяют температуру плавлению, которая как правило не должна превышать 37°С. Если определение температуры плавления затруднительно, то определяют время полной деформации согласно приложению. Время полной деформации как правило должно быть не более 15 минут.
Для суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах, определяют время растворения. Для этого один суппозиторий помещают на дно сосуда вместимостью 100 мл, содержащего 50 мл воды с температурой (37±1)°С. Сосуды через каждые 5 минут взбалтывают таким образом, чтобы жидкость и проба приобрели вращательное движение. Суппозиторий как правило должен раствориться в течение 1 часа.
Упаковка и хранение
Суппозитории запечатывают в контурную упаковку из полимерных материалов, комбинированных материалов с алюминиевой фольгой и другие упаковочные материалы, разрешенные для медицинского применения. На упаковках суппозиториев, изготовленных на полиэтиленоксидных основах, должно содержаться указание о необходимости увлажнения суппозиториев перед введением в полость тела.
Обычно суппозитории хранят в прохладном месте.
Плавление жировой основы и смешение с действующим лекарственным веществом и добавками происходит в реакторе для смешения и разогрева основы и гомогенизаторе. Далее следует фасовка суппозиториев. Контейнеры в ленте автоматически подаются с загрузочного диска или с формовочной машины под дозирующую иглу. Фасуемый продукт подается из бункера с двойными стенками и перемешивающим устройством. Продукт в бункере находится в расплавленном состоянии при постоянной температуре. После заполнения, лента с наполненными контейнерами поступает на охлаждающую установку. После охлаждения происходит запайка, нарезка и кодировка суппозиторных контейнеров. Рассмотрим более подробно основные стадии процесса.
Технология приготовления
Приготовление основы. Процесс приготовления суппозиторной массы может быть следующим.
Сначала отвешивают все компоненты основы. В реактор из нержавеющей стали с паровой рубашкой (плавитель) загружают парафин, включают обогрев. В другой реактор загружают гидрожир и расплавляют подачей пара в рубашку реактора. Разогретый гидрожир с помощью насоса перегружают в реактор с предварительно расплавленным парафином, и смесь нагревают до температуры 60 -70°С. Затем добавляют масло какао, но при этом следят, чтобы нагрев не превышал 70°С и не был длительным, во избежание изменения модификации масла какао и повышения на 2 – 3° температуры его плавления. После полного расплавления основы ее перемешивают в течение 40мин. В готовой основе определяют температуру плавления и время полной деформации.
Если температура плавления основы больше или меньше заданной, ее исправляют введением парафина или гидрожира, добавляя их в подогретую до 60 – 70°С основу при тщательном перемешивании. Готовую жировую основу фильтруют через друк-фильтр, в качестве фильтрующего материала – ткань бельтинг или латунная сетка. И с помощью сжатого воздуха передают в реактор, где вводятся лекарственные вещества.
Ведение в основу лекарственных веществ. При этом учитывают физико-химические свойства компонентов. Их растворяют в воде (новокаин, резорцин, цинка сульфат), этаноле (йод кристаллический), основе (ментол) и готовят растворы-концентраты. Часто в состав суппозиториев входит экстракт красавки густой, который растворяют при перемешивании в равном количестве воды температура 45 – 48°С. Растворы-концентраты лекарственных веществ фильтруют через бязь и подают в реактор. Лекарственные вещества, нерастворимые в воде, этаноле, жировой основе вводя в виде суспензий (цинка оксид, висмута нитрат и др.). Измельчение лекарственных веществ ведут на трехвальцовой мазетерке, а крупно-кристаллические вещества – в шаровой мельнице. Измельченные лекарственные вещества смешивают в котле с равным или полуторным количеством основы, нагретой до 40 – 50°С и поступающей из реактора через друк-фильтр. Полученную взвесь-концентрат охлаждают и размалывают. Размалывание повторяют несколько раз для получения необходимого измельчения. Готовую суппозиторную массу перемешивают течение 45 мин, анализируют и подают на фасовку.
Формирование и упаковка свечей. Выпускают свечи двух размеров: №1 (масса от 1,2 до 1,5г, длина 29 мм, Ш8мм), №2 (масса 2,3 – 2,5г, длина 35 мм Ш10мм). Время полной деформации не более 3 – 4мин. Выливание суппозиториев производят на автоматах с разделенными операциями отливки и упаковки или на автоматических суппозиторных машинах. На химико-фармацевтическом заводе функционирует автоматизированная линия фирмы Хефлигер и Карг “Servac-200S” (ФРГ), обеспечивающая полную автоматизацию производства суппозиториев. Внешний вид автомата “Servac-200S” и схема устройства приведены на рисунках.
С двух рулонов (позиция 1) стягиваются по одной вертикально-стоящей ленте алюминиевой фольги. Обе ленты сначала ведутся раздельно и в позиции 2, благодаря режущему инструменту, разрезаются в вертикальном направлении, чтобы сделать возможной безукоризненную формовку. Кроме того, благодаря разрезам облегчается последующее отрывание упаковочных суппозиториев с полосы. В позиции 3 обе ленты формуются (чеканятся) в чашеобразные половины, которые в дальнейшем (позиция 4) соединяются в комплектную форму и в позиции 5 термосвариваются. При этом наверху каждой формы остается открытым наполнительное отверстие, через которое наполнительная игла (позиции 6, 7) вливает жидкую суппозиторную массу. Таким образом, сформированная из фольги упаковка одновременно служит литьевой формой. Наполнительная двустенная емкость 7 содержит примерно 30 л ‘массы. Необходимая температура массы поддерживается постоянной посредством водяного обогрева при непрерывно работающей мешалке. Дозирование проводится при помощи точно работающего насоса.
На следующей позиции (8) упаковка герметически закрывается и снабжается (позиция 9) между отдельно сваренными суппозиториями дополнительными поперечными ребрами жесткости (холодное тиснение). Далее (позиции 10 и 11) от ленты нарезают полоски по определенному количеству суппозиториев (5, 6, 10). Отрезанная полоска поступает на охладительный участок (позиция 12), после пробега которого покидает как готовая упаковка (рис. 196). Наружная поверхность фольги (толщина 40 мкм) покрыта растянутой полипропиленовой пленкой (12,5 мк). Внутренняя сторона полирована под сваривание при нагреве либо наслоена полиэтиленом высокого давления массой 20 г/м2. Производительность автомата 200-250 суппозиториев в минуту.
Выливание свечей производят на автомате “Франко-Креспи” (Италия) (рис. 192). Основными частями автомата являются три синхронно вращающихся диска, 2. Два крайних диска имеют по 36 форм для формования свечей. Каждая форма состоит из двух разъемных пластин и имеет по 12 гнезд. Формы взаимозаменяемы и находятся в специальных дорожках. Охлаждение форм (до -15-18°С) в дорожках осуществляется с помощью холодильного устройства. Средний диск служит для приема охлажденных форм со свечами с последующим выталкиванием их в приемные ванны. Перед возвращением на дорожки на крайних дисках пустые формы смазывают спирто-глицериновым раствором. После этого повторяют цикл. Автомат имеет два приемных бачка 3 (по одному на каждый диск). Бачки снабжены паровым обогревом, устройством автоматической регулировки температуры и лопастными мешалками с числом оборотов от 70 до 600 в час.