РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

 

 

Рак молочной железы — злокачественное новообразование, развивающееся из клеток эпителия протоков и/или долек паренхимы железы.

МКБ-10. С50.0—С50.9. Злокачественное новообразование молочной железы.

Рак молочной железы занимает первое место среди всех онкологических заболеваний у женщин. От врача общей практики не требуют сразу установления точного диагноза, но необходимо обращать внимание на состояние молочных желёз у женщин при первичном или диспансерном осмотре. При подозрении на опухоль врач обязан направить пациентку к специалисту для углублённого обследования.

К сожалению, при различных видах профилактических осмотров медицинские работники активно выявляют менее 20% больных раком молочной железы.

 

Эпидемиология

Самые высокие стандартизованные показатели заболеваемости зарегистрированы в США, где рак молочной железы в 2005 г. составил 32% от всех впервые диагностированных случаев рака у женщин. Риск развития инвазивного рака в течение жизни составляет 12,6% (1 из 8 женщин).

Показатели в Западной Европе значительно ниже, самые высокие зарегистрированы во Франции (86 случаев на 100 000 населения) Самую низкую заболеваемость раком молочной железы регистрируют в странах Африки (Алжир — 10 случаев на 100 000 населения) и Азии (Таиланд — 14,6 случаев на 100 000 населения).

В России в структуре заболеваемости ЗН у женщин рак молочной железы вышел на первое место и в 2005 г. составил 19,8%. При этом стандартизованный показатель заболеваемости с 1995 по 2005 гг. вырос с 33,7 до 40.9 случаев на 100 000 населения. Несмотря на улучшение результатов диагностики и лечения, смертность от рака молочной железы в России не снижается вследствие выявления заболевания в поздние сроки. В 2005 г. рак молочной железы 1—II стадий диагностирован у 61,8% больных, III стадии — у 25,9%, IV стадии — 11,5%.

Заболеваемость раком молочной железы увеличивается с возрастом, начиная с 40 и достигая пика в 60-65 лет.

Классификация факторов рискаразвития рака молочной железыI. Факторы, характеризующие функционирование репродуктивной системы организма:

а) менструальная, половая, детородная, лактационная функции;

б) гиперпластические и воспалительные заболевания яичников и матки.

II. Эндокринно-метаболические факторы, обусловленные сопутствующими и предшествующими заболеваниями:

а) ожирение;

6) гипертоническая болезнь;

в) сахарный диабет пожилых;

г) атеросклероз;

д) заболевания печени;

ж) заболевания щитовидной железы (гипотиреоз);

з) дисгормональные гиперплазии молочныхжелез.

III. Генетические факторы (носители BRCA-

1 или BRCA-2 генов):

а) РМЖ у кровных родственников (наследственные и «семейные» РМЖ);

б) молочно-яичниковый «синдром» (РМЖ ирак яичников в семье);

в) синдромы:

· РМЖ + опухоль мозга,

· РМЖ + саркома,

· РМЖ + рак легкого + рак гортани + лейкоз,

· SBLA-синдром + саркома + РМЖ +лей-

коз + карцинома коры надпочечников;

г) раково-ассоциированные генодерматозы:

· болезнь COWDEN – множественная трихилема кожи + рак щитовидной железы, аде-

номатозный полипоз, рак толстой кишки +РМЖ;

· болезнь BLOOM – аутосомалъный наследственный генодерматоз + РМЖ.

IV. Экзогенные факторы:

а) ионизирующая радиация;

б) курение;

в) химические канцерогены, общие для всех

локализаций опухолей;

г) избыточное потребление животных жиров;

высококалорийная диета.

 

 

Этиология и патогенез

 

Генетические факторы. Доказана наследственная предрасположенность к раку молочной железы. Исходя из этого, выделяют:

• спорадический рак (около 68%); нет случаев рака молочной железы у обоих родителей в 2 поколениях;

• семейный рак молочной железы (около 23%). Отмечают случаи рака молочной железы у одного или нескольких кровных родственников;

• генетическое предрасположение к раку в результате наличия мутаций генов BRCA1/BRCA2 (около 9%). Отмечают случаи рака молочной железы у кровных родственников, а также ассоциированный рак (первичная множественность — поражение яичников, толстой кишки).

Гормональное влияние. Гормоны играют важную роль в развитии и функционировании молочной железы. Развитие ткани молочной железы начинается с появлением менструального цикла, а окончательная дифференцировка ткани происходит во время беременности, поэтому считают, что между этими событиями воздействие на ткань железы различных факторов (радиация, эстрогены) может оказывать наиболее повреждающее действие.

Применение заместительной гормонотерапии с целью лечения патологического климакса и остеопороза также привело к увеличению риска развития рака молочной железы. Существуют также теории влияния избытка пролактина, дефицита мелатонина, надпочечниковых андрогенов. тиреоидной недостаточности на онкогенез рака молочной железы. К настоящему времени ни одна из них не доказана и не отвергнута.

Ионизирующая радиация. Женщины, которым многократно проводили рентгенологическое обследование грудной клетки в связи с туберкулёзом или проводили лучевую терапию на средостение, болели раком молочной железы значительно чаше. В Японии отмечали также увеличение частоты заболевания рак молочной железы среди выживших после атомных бомбардировок. Наибольший риск отмечен при облучении молочной железы в возрасте между 10 и 20 годами, что опять же указывает на высокую ≪уязвимость≫ к канцерогенным факторам не закончившей дифференцировку ткани железы.

Фактор питания. Многочисленные исследования установили связь между употреблением животных жиров и возникновением рака молочной железы, однако механизм влияния диеты на развитие рака неясен. Повышение риска возникновения рака молочной железы может быть обусловлено повышением синтеза эстрогенов в жировой клетчатке у женшин с избыточной массой тела.

Учёт всех факторов, которые могут способствовать развитию ракамолочной железы, вряд ли возможен и целесообразен, а отсутствиеих не гарантирует от заболевания, поэтому в практической работе дляоценки риска заболевания принято учитывать наиболее важные фак-торы:

• женский пол;

• раннее менархе (до 12 лет);

• позднее наступление менопаузы (после 55 лет);

• поздние первые роды (после 30 лет) и нерожавшие женщины;

• возраст старше 50 лет;

• атипическая гиперплазия ткани молочной железы;

• наличие семейного рака молочной железы (особенно рака у прямых

родственниц в пременопаузе);

• мутации генов BRCA-1, BRCA-2;

• рак молочной железы в анамнезе.

Классификация

Гистологическая

Гистологические типы опухолей молочной железы.

• Неинфильтрирующие.

— Внутрипротоковый рак in situ.

— Дольковый рак in situ.

• Инфильтрирующие.

— Инфильтрирующий протоковый рак.

— Инфильтрирующий протоковый рак с преобладанием внутрипро-

токового компонента.

— Инфильтрирующий дольковый рак,

— Слизистый (медуллярный) рак.

— Папиллярный рак.

— Тубулярный рак.

— Аденокистозный рак.

— Секреторный рак.

— Апокринный рак.

— Рак с метаплазией:

– плоскоклеточного типа;

– веретсноклеточного типа;

– хондроидного и остеоидного типа:

– смешанного типа.

• Болезнь Педжета (рак соска).

• Саркома.

• Лимфома (первичная).

• Метастазы опухолей других органов.__

Степень дифферениировки ткани опухоли (G).

• GX — степень дифференцировки нельзя установить.

• G1 — высокая степень дифферениировки ткани.

• G2 — умеренная степень дифференцировки ткани.

• G3 — низкая степень дифференцировки ткани.

• G4 — недифференцированная опухоль.

TN М-классификация

 

 

Классификация TNM (Международный противораковый союз,2003 г.).

 

 

• Т — первичная опухоль.

– Tis — рак in situ.

– Tis (DCIS) — гтротоковый рак in situ.

– Tis (LCIS) — дольковый рак in situ.

— Tis (Paget) — рак Педжета (соска) без признаков опухоли (приналичии опухоли оценку проводят по её размеру).

— Tl mic — микроинвазия (до 0,1 см в наибольшем измерении)

— Т1а — опухоль до 0,5 см в наибольшем измерении.

— Tib — опухоль до 1 см в наибольшем измерении.

– Tic — опухоль до 2 см в наибольшем измерении.

– Т2 — опухоль до 5 см в наибольшем измерении.

— ТЗ — опухоль более 5 см в наибольшем измерении.

— Т4 — опухоль любого размера с прямым распространением нагрудную стенку или кожу.

– Т4а — распространение на грудную стенку.

– Т4Ь — отёк (включая симптом ≪лимонной корочки≫) или изъязвление кожи молочной железы, или сателлиты в коже данной железы.

– Т4с — признаки, перечисленные в 4а и 4Ь.

– T4d — воспалительная форма рака.

• N — регионарные лимфатические узлы.

– NX — недостаточно данных для оценки поражения регионарныхлимфатических узлов.

-NO — нет метастазов в регионарных лимфатических узлах.

– N1 — метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах (на стороне поражения).

— N2 — метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные, либоклинически определяемые метастазы во внутригрудные лимфатические узлы при отсутствии клинически явного поражения

подмышечных лимфатических узлов.

– N2a — метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные.

– N2b — клинически определяемые метастазы во внутригрудных лимфатических узлах при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов.

– N3 — метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения либо клинически определяемые метастазы во внутригрудных лимфатических узлах при наличии клинически явного

поражения подмышечных лимфатических узлов, либо метастазыв надключичные лимфатические узлы на стороне поражения (независимо от состояния подмышечных и внутригрудных лимфатических узлов).

– N3a — метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения.

– N3b — метастазы во внутригрудных лимфатических узлах приналичии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов.

– N3c — метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения.

 

 

Группировка рака молочной железы по стадиям приведена в таблице.

 

 

 

 

Симптомы рака молочной железы

 

Опухоль. Чаще всего определяется самой женщиной. В большинстве случаев размер обнаруживаемой опухоли — более 2 см. Опухоль имеет нечеткий контур, нередко опухоль бугристая, форма неправильная.

 

 

Рис.1

 

 Рис. 1.Симптом площадки — нарушение контура молочной железы при пальпации зоны, где находится опухоль. Вместо округлой поверхности образуется площадка. Причины возникновения симптома — подтягивание подкожной клетчатки к опухоли.

 

 

Втяжение кожи над опухолью. Определяется при осмотре. Причины возникновения симптома — подтягивание подкожной клетчатки к опухоли.

 

Симптом «лимонной корки» — изменение кожи, при котором поры становятся заметнее, отмечается отек кожи.

 

 

Рис.2

Рис. 2. Деформация молочной железы.

 

 

Рис.3

Рис.3. Язва на коже молочной железы. Свидетельствует о прорастании опухоли кожу. Является симптомом запущенной опухоли.

 

Рис.4

Рис.4. Втяжение соска

 

 

Рис.5

Рис 5. Покраснение кожи молочной железы. При злокачественной опухоли молочной железы свидетельствует о поражении большей части молочной железы. Свидетельствует о запущенной опухоли.

 

 

 

Рис.6

Рис. 6. Раздражение кожи соска, шелушение.Встречается при раке Педжета.

 

 

 

Клиническая картина

 

Узловая форма

 

Локальный рост в виде узла встречают наиболее часто. Пальпаторно выявляют плотное, округлое, бугристое безболезненное образование с нечёткими контурами, нередко ограниченно подвижное из-за инфильтрации окружающих тканей. В случае расположения под соском и малых размерах опухоли первыми симптомами могут быть отклонение соска в сторону, его фиксация или втяжение. Иногда над опухолевым узлом происходит фиксация кожи (симптом площадки) или её втяжение (симптом умбиликации). Указанные явления происходят засчёт вовлечения в процесс связок Купера. Лимфатический отёк кожи (≪лимонная корка≫) — поздний симптом заболевания. Увеличение или уплотнение подмышечных лимфатических узлов даже при небольшой подвижной опухоли с чёткими контурами должно вызвать подозрение на рак молочной железы. При УЗИ характерно превышение высоты образования над шириной, неровные края, наличие акустической тени, неоднородная внутренняя структура.

При маммографии выявляют солидное образование с неровными, лучистыми пикулообразными) краями, часто содержащее микрокальцинаты Можно определять ≪дорожку≫ к соску или грудной мышце, инфильтрацию кожи, увеличенные подмышечные

лимфатические узлы повышенной плотности и округлой формы. Выявление скоплений микрокальцинатов по ходу протоков к соску может свидетельствовать о продолженном внутрипротоковом росте опухоли.

 

Отёчная форма

 

 

Отёчную форму характеризует диффузное утолщение и гиперемиякожи. Эхографическим признаком отёка железы может быть утолщение кожи. Рентгенологически можно определить опухолевый узел и типичные изменения мягких тканей в виде поперечной тяжистости. скоплений микрокальцинатов. Если при биопсии кожи выявляют раковые эмболы и отсутствует локализованная опухолевая масса, топри клинической классификации применяют категорию T4d (воспалительный рак), а при наличии опухоли, отёка железы и отсутствии раковых эмболов в коже — Т4Ь.

Рожистоподобный рак Эту форму рака молочной железы сопровождает выраженная гипе-

ремия кожи с неровными языкообразными краями, внешне напоминающими рожистое воспаление. Гиперемия может распространяться на грудную стенку. Чаше всего заболевание протекает остро, с высокой (до 40 °С) температурой тела. Течение злокачественное, опухоль

быстро метастазирует в лимфатические узлы и отдалённые органы. УЗИ и маммография малоэффективны. Данные УЗИ могут быть интерпретированы как характерные и для воспалительного процесса, а маммография затруднена в связи с невозможностью проведения

полноценной компрессии железы. При дифференциальной диагностике с воспалительными заболеваниями молочной железы в любом сомнительном случае необходима биопсия ткани образования (предпочтительнее трепан-биопсия).

 

Маститоподобная форма

 

 

Молочная железа увеличена в объёме за счёт быстро растущей опухоли без чётких контуров. Кожа железы над опухолью покрыта розовыми пятнами (раковый лимфангит) или гиперемирована. В глубине пальпируют инфильтрат без признаков размягчения. Железа ограничена в подвижности. Часто наблюдают повышение температуры тела, хотя и не обязательно до высоких цифр. Не бывает лейкоцитоза. Притонкоигольной аспирационной биопсии — гнойного отделяемого нет или получают гнойно-геморрагическое содержимое. В дифференциальной диагностике наиболее эффективна сцинтимаммография. УЗИ не информативно, маммография затруднена из-за технических проблем (невозможность компрессии железы) и высокойплотности ткани.

 

Рак Педжета

 

 

Локализованный рак соска и ареолы считают наиболее благоприятной формой рака молочной железы. Клинически проявляется в видеявлений мацерапии (экземы) и изъязвления соска. Больных нередкодлительно наблюдают дерматологи. При медицинских осмотрах наличие корочки ошибочно расценивают как высохший секрет из протоков. При прогрессировавший заболевания сосок разрушается и на егоместе возникает язвенная поверхность.Довольно часто рак Педжета сочетается с инвазивной протоковойформой рака. В такой ситуации больная выявляет узел в железе, но необращает внимания на изменения соска.При поражении соска и ареолы УЗИ неинформативно. При маммографии можно выявитв микрокалвцинаты или перестройку структуры ткани железы под соском.

Скрытый (оккультный) ракПервый клинический признак — увеличение поражённых метастазами подмышечных лимфатических узлов без определяемой клинически опухоли в самой железе. Зачастую больных долго лечат от лимфаденита ≪инфекционной≫ природы и они попадают к онкологу ужепри появлении отдалённых метастазов.При наличии увеличения подмышечных лимфатических узлов показано проведение УЗИ и маммографии, тонкоиголвной аспирационнойбиопсии лимфатических узлов под контролем УЗИ. Использованиемаммографии, КТ. МРТ, сцинтимаммографии позволяет выявить локализацию первичной опухоли.При отсутствии данных за первичную опухоль в молочной железепоказано выполнение хирургической биопсии подмышечных лимфатических узлов для проведения гистологического и гистохимическоганализов.

 

 

Диагностика

 

Самообследование молочной железы. Самообследование молочнойжелезы — простой, не требующий затрат и специального оборудования метод диагностики патологических состояний молочной железы.Более 80% случаев опухоли в молочной железе женщины обнаруживают самостоятельно. Лучший способ освоения методики самообследования — обучение женщин медицинским работником во время клинического осмотра (женщина может проводить самообследование полюбой методике, главное, чтобы она делала его регулярно и каждыйраз одним и тем же способом).

 

 

 

АнамнезУчитывая, что многие заболевания молочной железы имеют дисгормональный характер и тесным образом связаны с деятельностьюразличных органов, участвующих в выработке и метаболизме гормонов, сбор анамнеза не следует ограничивать только длительностью ихарактеристикой процессов в самой железе. При опросе необходимо

выяснить наличие в семейном анамнезе рака молочной железы, характер менструальной функции, акушерский анамнез, длительность лактации, наличие заболеваний матки и яичников, состояние нервной, пищеварительной систем, щитовидной железы, приём гормональных препаратов. Следует оценить изменение симптомов в зависимости от

фазы менструального цикла, физической нагрузки или психологических стрессов.

Физикальное обследование. Осмотр проводят в хорошо освещенном помещении с опущенными, а затем поднятыми руками. При этом отмечают наличие асимметрии,

деформации контура, отёк или гиперемию кожи молочной железы. Можно заметить расширение подкожной венозной сети, деформацию ареолы, изменение положения соска.

Консистенция молочной железы зависит от соотношения железистой, жировой и соединительной ткани, меняется в зависимости от фазы менструального цикла, поэтому оптимальным для обследования считают период с 7-го по 14-й дни цикла. При наличии жалоб целесообразно начинать осмотр с противоположной (здоровой) железы, чтобы явные клинические находки не отвлекли врача от детального обследования обеих желёз. Пальпацию проводят обязательно в положении и стоя, и лёжа. Вначале проводят поверхностную пальпацию, а затем более глубокую. При поверхностной пальпации определяют консистенцию ткани железы, наличие уплотнённых участков или

опухолей, взаимоотношение их с окружающими тканями. При поверхностных опухолях возможно определение симптомов ≪площадки≫ и ≪умбиликации≫. При глубокой пальпации необходимо определить плотность опухоли, её размеры, форму, характеристику (чёткость) краёв, спаянность с окружающими структурами, наличие в ткани железы других узлов и уплотнений. При втянутых сосках необходимо обратить внимание на изъязвление и мацерацию. Обязательный элемент обследования — пальпация лимфатических узлов (рис. 9-6). Необходимо тщательное исследование регионарных зон (подмышечных и надключичных с обеих сторон) с целью выявления уплотнения одного или нескольких лимфатических узлов, связь их между собой и с окружающими тканями, что может указывать на

поражение метастазами. Целесообразно провести пальпацию щитовидной железы, поскольку значительная часть дисгормональных состояний связана с нарушениями её функции.

Ультразвуковое исследование Чувствительность метода УЗИ в диагностике заболеваний молочной железы составляет 98,4%, а специфичность — 59%. Его преиму- шества: возможность использования у молодых женщин, отсутствие вредного влияния на организм. Однако УЗИ не может служить методом скрининга рака, поскольку не выявляет микрокальцинаты и перестройку структуры ткани железы, характерных для рака in situ. При наличии патологических образований оценивают края и форму, акустический эффект позади образования, внутреннюю эхоструктуру, эхогенность, эффект компрессии, отношение высоты образования к ширине. Необходимо также обследовать регионарные лимфатические

узлы.

 

 

Маммография

 

 

Рентгенологическое исследование на специально разработанных аппаратах — основной метод ранней диагностики рака молочной железы. Для повышения качества изображения и снижения лучевой нагрузки используют усиливающие экраны, компрессию железы. Стандартно выполняют снимки каждой железы в двух проекциях — вертикальной и косой (45°). При необходимости уточнения диагноза используют нестандартные укладки (рис. 9-6), местную компрессию, контрастные методы (дуктография). В интерпретации маммограмм учитывают: • асимметрию плотности и васкуляризации симметричных участков желёз;

 • нарушения архитектоники железы; • наличие опухолевидных образований: локализация, размер, плотность, форма, контуры; • наличие микрокальцинатов;

• структуру и степень развития железистой ткани с учётом возраста и гормонального статуса;

• состояние кожи, соска и ретромаммарного пространства;

• наличие патологически изменённых лимфатических узлов.

Наиболее частая находка — микрокальцинаты и округлые образования различной плотности (чаще кисты, реже — солидные опухоли).

Локальное скопление обызвествлений наиболее характерно для рака in siru, в то время как округлые образования и локальная перестройка структуры, асимметрия плотности и гиперваскуляризация характерны для инвазивного рака.

 

Рентгеноконтрастное исследование протоков молочной железы (дуктография) чрезвычайно важно в дифференциальной диагностике внутрипротоковых папиллом и рака молочной железы, а также позволяет уточнить локализацию поражённого участка.

 

Пневмоцистографию

в настоящее время применяют реже, так как изучение состояния стенки кисты и выявление в ней разрастаний возможно с помощью современных ультразвуковых аппаратов.

 

Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография КТ и МРТ — вспомогательные методы в диагностике первичных опухолей молочной железы, но они чрезвычайно важны в диагностике распространённых процессов, когда необходимо найти первичную опухоль при скрытом раке, оценить состояние внутригрудных лимфатических узлов, исключить метастатическое поражение печени, лёгких, скелета. Тонкоигольная аспирационная биопсия.

 

Тонкоигольная аспирационная биопсия — наиболее простой способ получения материала для цитологического исследования в амбулаторных условиях, не требует анестезии. При наличии кист даннаяпроцедура может служить лечебным мероприятием.

 

 

Трепан-биопсия

Использование специальной иглы позволяет получить необходимоеколичество ткани для гистологического изучения характера патологического процесса, включая инфференциальную диагностику инвазив- ного рака и поражений in situ, степень дифференпировки опухоли, наличие в ней рецепторов эстрогенов, прогестеронов. Этот метод такжеприменяют амбулаторно, однако он уже требует местной анестезии. При

непальпируемых опухолях, микрокальцинатах введение иглы проводятпод контролем УЗИ или маммографии (стереотаксическая биопсия).

 

Биопсия

Хирургическую, или эксцизионную, биопсию следует выполнятьпри подозрении на рак молочной железы, если при тонкоигольнойаспирапионной биопсии и трепан-биопсии не удалось подтвердить(исключить) ЗН. При непальпируемых патологических образованиях,

требующих биопсии, для ориентира хирурга участок, подлежащий удалению, маркируют, подводя к нему иглу с мандреном-фиксатором подконтролем УЗИ или маммографии. В таких случаях чаше требуетсягоспитализация больной, как правило, общая анестезия, срочное гистологическое исследование удалённого препарата и при необходимости расширение объёма операции вплоть до мастэктомии. Возможноерасширение объёма операции при раке требуется обсудить с больнойи получить её письменное согласие до выполнения биопсии.Цитологическое и иммуноцитологическое исследованиеЦитологическое исследование пунктата позволяет верифицироватьрак молочной железы путём выявления злокачественных элементоврака или диагностировать доброкачественные изменения, определяястепень пролиферации и дисплазии эпителиальных клеток железы.

Цитологическое исследование выделений из соска обязательнотолько при наличии кровянистых или обильных серозных выделенийиз одного протока.Иммуноцитохимическое исследование позволяет определять рецепторы стероидных гормонов — эстрогенов и прогестерона, а также другие факторы прогноза.

 

Гистологическое и гистохимическое исследование

Кроме ответа на вопрос о наличии злокачественной опухоли и еёхарактеристиках, при неопухолевых заболеваниях гистологическоеисследование даёт подробную характеристику о состоянии ткани молочной железы и риске развития рака.

Относительный риск малигнизации повышен при некоторых патологических изменениях тканимолочных желёз.

• Незначительно повышен при:

— склерозирующем аденозе;

— ≪цветущей≫ гиперплазии без атипии;

— внутрипротоковой папилломе без атипии

• Умеренно повышен при дольковой или протоковой атипичной гиперплазии эпителия, а также склерозируюшем аденозе с атипичнойгиперплазией эпителия.Иммуногистохимическим методом выявляют дополнительные биологические факторы прогноза, которые влияют на течение заболевания и выбор тактики лечения рака молочной железы.

 К ним относят:

рецепторы стероидных гормонов (рецепторы к эстрогенам и прогестерону), индекс пролиферативной активности. онкоген, онкопротеин..

 

 

Иммунодиагностика опухолей молочной железы.

 

      Наиболее  критическим  фактором,  определяющим  успех   лечения   ракамолочной железы, является степень распространенности опухолевого процесса  впериод постановки диагноза. Однако  не  менее  чем  у  50  %  больных  ракоммолочной железы при  первом  обращении  к  врачу  обнаруживается  инвазивныйлокальный рост опухоли или метастазы в отдаленные органы.  В  связи  с  этимактуальную  проблему  представляет  разработка  методов  раннего   выявлениязлокачественных опухолей молочной железы.

      Раннее  обнаружение  метастазов   позволяет   своевременно   проводитьрадикальное  лечение  и  повышать  его  эффективность.  Однако   определениераспространенности   рака   молочной   железы   имеет   много    трудностей.Микрометастазы  в  регионарных  лимфатических  узлах  и  отдаленных  органахустановить обычными клиническими методами  практически  невозможно.  Поэтомуважно выявлять опухолевые маркеры для диагностики  рака  молочной  железы  вначальных стадиях,  а  также  для  оценки  эффективности  терапии  и  раннейдиагностики рецидивов и метастазов.

 Маркеры опухолевого роста – большая группа факторов, обнаруживаемых  взлокачественных и ассоциированных со злокачественным ростом клетках.

      Считается, что опухолевые  маркеры  и  практической  онкологии  должныотвечать нескольким требованиям:

1. быть селективно связанными с опухолевым ростом;

2. концентрация их  в  сыворотке  крови  или  моче  должна  коррелировать  с

   размером опухоли;

3. обнаруживаться до клинического проявления рецидивов.

      В  настоящее  время  не  существует  опухолевых  маркеров,   полностьюотвечающих  перечисленным  требованиям.  Диагностическая  значимость  многихопухолевых    маркеров,    которая     определяется     специфичностью     ичувствительностью,   различна.   Только   некоторые   из   большого    числаобнаруженных маркеров имеют практический интерес.

      Надо заметить, что именно динамика уровня маркера представляет большийинтерес, нежели единичное значение уровня, взятое  само  по  себе.  Скоростьвозрастания  опухолевого  маркера  обычно  позволяет  сделать  заключение  оприроде  прогрессирования  заболевания,  в  частности,  о  метастазировании.Отметим, что рецидивирование или метастазирование может быть обнаружено  припомощи  опухолевых  маркеров  более  чем  за  6   месяцев   до   клиническойманифестации.

 

Маркеры опухолевого роста объединяют в следующие классы:

 

 . иммунологические – ассоциированные с опухолью  антигены  или  антитела  к  ним;

 . гормоны – эктопические гормоны (ХГГ, адренокортикотропный гормон);

 . ферменты – фосфатазы, лактатдегидрогеназы и др.;

 . продукты обмена – креатин, гидроксипролин, полиамины, свободная ДНК;

 . белки плазмы – ферритин, церулоплазмин, ?-микроглобулин;

 . белковые продукты распада опухолей.

      К наиболее перспективным следует отнести опухолеспецифические антигеныв  связи  с  возможностью   получения   моноклональных   антител   в   целяхспецифической диагностики и лечения.

      Многочисленные исследования выявили ряд антигенов,  ассоциированных  сраком молочной железы человека, на поверхностной  мембране  и  в  цитоплазмеопухолевых клеток.

      Дифференцировочные  антигены.  Для  оценки   степени   дифференцировкиопухолевых  клеток  молочной  железы,  что  необходимо  при  выборе  тактикилечения и установлении прогноза, существуют  серии  моноклональных  антител,выявляющих  дифференцировочные  антигены   эпителиальных   клеток   молочнойжелезы.

      Маркером дифференцировки эпителиальных клеток молочной железы являетсяантиген, обнаруживаемый моноклональными антителами ДF3.  Антитела  ДF3  былиполучены при иммунизации мыши фракцией, обогащенной мембранами  клеток  ракамолочной  железы.   Эпителиальный   антиген   клеток   молочной   железы высокомолекулярный гликопротеид с молекулярной  массой  300  кД.  Повышенныйуровень этого антигена определяется в плазме крови  больных  раком  молочнойжелезы. Радиоиммунологическим  методом  установлено,  что  у  76  %  больныхсодержание этого антигена в плазме крови составляет выше 150 ед/мл, а  у  33из 36 здоровых  женщин  –  ниже  150  ед/мл.  Поскольку  высокое  содержаниеантигена ДРЗ выявляли у  27  %  больных  гепатомой  и  47  %  больных  ракомяичников, определение этого антигена в плазме крови можно использовать  лишь

для контроля течения рака молочной железы.

      В клетках первичного рака молочной железы и  метастазов  этой  опухолисодержится  антиген  эпителиальных  мембран.  Антисыворотку   против   этогоантигена   молочной   железы   человека   получали   иммунизацией   кроликовобезжиренными мембранами  лактирующих  эпителиальных  клеток.  В  нормальныхтканях  молочной  железы  антиген  эпителиальных  мембран  локализуется   налюминальных мембранах эпителиальных клеток, выстилающих протоки.  В  клеткахрака  молочной  железы  этот  антиген  выявляют  не  только  на  люминальныхмембранах, но и в цитоплазме эпителиальных клеток, а нередко и на  мембранахприлегающих клеток. Аналогичные данные получены при исследовании  метастазоврака молочной железы.  Иммуногистохимический  метод  исследования  аспиратовкостного мозга позволяет обнаруживать микрометастазы рака  молочной  железы,

не определяемые гистологическими исследованиями.

      Органоспецифические антигены. Антигены, родственные структурным белкамвируса спонтанного рака молочных желез мышей. В срезах ткани  рака  молочнойжелезы  с  помощью  моноспецифического  IgG   непрямым   иммунопероксидазнымметодом идентифицирован антиген,  иммунологически  идентичный  гликопротеидуgp  52  вируса  рака  молочной  железы  мыши  с  молекулярной   массой   52.Установлено,  что  антиген  рака  молочной   железы   человека   перекрестнореагирует  с  полипептидной  частью   gp   52.   Положительную   реакцию   сантисывороткой против антигена gp 52 наблюдали только в  срезах  ткани  ракамолочной железы (приблизительно в 50 % случаев). В тканях  доброкачественныхопухолей  и  нормальной  молочной  железы  этот   антиген   не   выявляется.

Содержание антигена, перекрестно реагирующего с gp 52  вируса  в  опухолевойткани, существенно выше при более  агрессивных  гистологических  типах  ракамолочной железы. Иммуногистохимический метод для выявления этого антигена  суспехом  применяли  для  диагностики  рака  молочной  железы,   особенно  внутрипротоковой локализацией. Но не  всегда  в  заведомо  малигнизированныхклетках молочной железы обнаруживают этот антиген, в разных блоках из  одной

и той же опухоли  можно  получить  отрицательную  и  положительную  реакцию.

Учитывая  клеточную  гетерогенность  рака  молочной  железы,   рекомендуется

исследовать не менее 3 тканевых блоков.

      Онкофетальные антигены. К этой группе антигенов относят белки, которыеобычно обнаруживаются в норме в тканях и  жидкостях  плода,  плаценте  и  вомногих  злокачественных   новообразованиях   (раковоэмбриональный антиген,тканевый полипептидный антиген,  ферритин,  ?-микроглобулин).  Онкофетальныеантигены  не  являются  специфичными  к   опухолевым   клеткам,   но   могутсодержаться в них в повышенных количествах.

      Раковоэмбриональный антиген (РЭА) – гликопротеид с молекулярной массой200-250 кД. Его определяют в сыворотке крови, моче,  плевральном  экссудате,

асцитической жидкости при злокачественных новообразованиях  главным  образом

радиоиммунологическим методом. Верхний предел  содержания  РЭА  в  сыворотке

крови практически здоровых некурящих лиц составляет 2,5 нг/мл, курящих  –  5

нг/мл. Более высокая концентрация РЭА наблюдается  при  раке,  особенно  при

локализации его в  пищеварительном  канале.  Среди  больных  раком  молочной

железы высокий уровень РЭА отмечается у 20-53% лиц.

      По мере распространения опухолевого процесса в молочной железе уровень

РЭА в крови повышается, но это  зависит  не  столько  от  размеров  опухоли,

сколько от массивности  поражения  метастазами  регионарного  лимфатического

аппарата. Следовательно, повышенная концентрация РЭА  в  крови  до  операции

дает основание заподозрить поражение регионарных лимфатических узлов.

      Частота увеличения содержания РЭА у больных раком  молочной  железы  с

метастазами зависит от их локализации. При локализации метастазов  в  мягких

тканях уровень РЭА повышен у 66 % больных, в висцеральных органах – у 59  %,

в разных органах одновременно – у 82 %.

      У некоторых больных увеличение содержания РЭА  в  крови  на  2-10  мес

предшествовало  появлению  клинических  признаков  рецидивирования  опухоли.

Таким образом, определение РЭА в сыворотке крови не  может  быть  с  успехом

применено для диагностики I-II стадий рака молочной железы из-за его  низкой

специфичности,  но  может  оказать  большую  пользу  для  данного  выявления

рецидивов  и  метастазов  в  отдаленный  период   после   операции,   оценки

эффективности лечения. При длительном наблюдении у  70—90  %  больных  раком

молочной железы с повышенным  уровнем  РЭА  в  крови  обнаружена  корреляция

между этим показателем и клиническим течением заболевания.

      Тканевый полипептидный  антиген  (ТПА)  присутствует  в  эмбриональных

тканях и в различных типах злокачественных новообразований. Он  представляет

собой компонент клеточного эндоплазматического  ретикулума  и  поверхностной

мембраны.

      При I-II стадиях рака молочной железы средние показатели  концентрации

ТПА в сыворотке крови не отличаются от нормы, но частота повышенных  уровней

растет по мере распространенности процесса. У больных раком молочной  железы

с метастазами частота (60—64 %) повышенного его уровня в крови  больше,  чем

у больных без метастазов. Содержание  ТПА  быстро  уменьшалось  после  любой

терапии, т. е.  определение  его  может  быть  полезно  при  мониторинге  за

больными раком молочной железы.

      Определение содержания ТПА можно использовать для  оценки  прогноза  и

ранней диагностики отдаленных метастазов. У  некоторых  больных  возрастание

концентрации ТПА в крови обнаружено за 1-7 мес.  до  клинического  выявления

рецидивов или метастазов.

      При параллельном определении уровня РЭА и ТПА в  крови  больных  раком

молочной железы отмечено, что они слабо коррелируют.  Бывают  случаи,  когда

содержание ТПА в крови повышено, а концентрация РЭА  –  в  норме.  Повышение

уровня  ТПА  в  крови  чаще  наблюдается  при  прогрессировании  опухолевого

процесса, а увеличение  содержания  РЭА  –  при  регрессии  новообразования.

Поэтому  одновременное  определение  концентраций  РЭА  и  ТПА   увеличивает

точность диагностики рака, оценки эффективности лечения и прогноза.

      Ферритин – это  семейство  железосодержащих  белков,  отличающихся  по

структуре и метаболизму,  но  имеющих  сходные  физико-  и  иммунохимические

свойства. У здоровых  людей  в  сыворотке  крови  содержится  незначительное

количество ферритина,  зависящее  от  возраста  и  пола  (в  среднем  10—300

нг/мл). Уровень ферритина в  сыворотке  крови  прямо  пропорционален  запасу

железа в организме.  Уровень  ферритина  в  крови  существенно  повышен  при

наличии метастазов рака молочной железы,  особенно  в  печени.  Концентрация

ферритина в сыворотке крови особенно велика (более чем в  10  раз  превышает

норму) при крайне неблагоприятной по прогнозу  отечно-инфильтративной  форме

рака молочной железы.

      У  больных  злокачественными  опухолями  появляются  изоферритины,  не

встречающиеся в организме здоровых взрослых людей.  Они  представляют  собой

кислые изоформы, которые содержатся также в эмбриональных тканях.

      Таким образом, определение уровня ферритина в сыворотке крови при раке

молочной  железы  можно  использовать  лишь  для   диагностики   метастазов,

особенно в печени. Точнее разграничивать больных  раком  молочной  железы  с

метастазами и без метастазов можно при одновременном определении  содержания

в крови ферритина и РЭА.

      Приведенные  данные  свидетельствуют  о  том,  что  диагностика   рака

молочной железы, его рецидивов и метастазов  с  помощью  известных  маркеров

недостаточно    эффективна.    Это    можно    объяснить     гетерогенностью

морфологической и гистохимической структуры опухолей молочной железы, в  том

числе гетерогенностью наличия и  концентрации  маркеров.  Поэтому  подход  к

применению определения  содержания  маркеров  в  целях  диагностики,  оценки

эффективности  лечения  и  прогноза  должен  заключаться  в   индивидуальном

подборе для больной комплекса продуцируемых  опухолью  маркеров.  Отклонения

уровня одного или более  маркеров  опухолевого  роста  отмечены  у  80—90  %

больных запущенным раком молочной железы.

 

Иммунотерапия больных раком молочной железы.

 

      Основными   положениями   иммунологии   опухолей,   которые    создали

теоретические предпосылки для иммунотерапии, являются следующие:

      1) клетки опухолей экспрессируют на поверхностной  мембране  антигены,

отличающиеся от нормальных;

      2) при  экспериментальном  канцерогенезе  и  предраковых  заболеваниях

человека наблюдается недостаточность иммунной системы;

      3) клинически выявляемый рост новообразований происходит при нарушении

состояния   иммунной   системы,   которое   усугубляется   противоопухолевым

лечением;

      4) более высокая реактивность иммунной  системы  до  и  после  лечения

коррелирует с лучшим прогнозом.

      Особенно часто показания для иммунотерапии возникают у  больных  раком

молочной железы.

      Иммунотерапия  со  временем  может  оказаться  наиболее  перспективным

методом  лечения  опухолей,  так  как  является  физиологически   адекватным

методом, восстанавливающим естественные силы организма больного  для  борьбы

с  неопластическим   процессом   и   инфекционными   осложнениями,   нередко

возникающими при лечении.

      Применение уже апробированных и разработка новых методов иммунотерапии

опухолей должны быть нацелены на коррекцию иммунной системы  при  проведении

специальной  терапии  и  в  отдаленные  сроки  после  нее   для   уменьшения

осложнений лечения и элиминации из организма оставшихся  опухолевых  клеток.

Иммунотерапия  требует  динамического  наблюдения  за  состоянием   иммунной

системы больного.

      Активная иммунотерапия.

      Активная специфическая иммунотерапия. Целью  ее  является  индукция  в

организме онкологического больного иммунных реакций  против  ассоциированных

с опухолью антигенов. Вакцины готовят из нативных или,  чаще,  лизированных,

убитых облучением, химическими препаратами опухолевых клеток.  Для  усиления

иммуногенности клетки неоплазм обрабатывают веществами, действующими  на  их

мембрану (нейраминидазой, блокаторами сульфгидрильных  групп,  липоидальными

веществами,  вирусами  и  т.д.),  а  также  применяют  методы   гибридизации

опухолевых и нормальных клеток.

      Применение специфической активной иммунотерапии  ограничивается  двумя

трудностями:

1.  специфический  антиген  рака  молочной  железы  не  выделен,  применение

   опухолевых клеток или их компонентов уменьшает терапевтический  эффект  и

   может вызывать побочные явления (аллергию, аутоиммунные реакции);

2.  возможна   индукция   феномена   иммунного   усиления   роста   опухоли,

   блокирования функций эффекторных клеток гуморальными  факторами,  поэтому

   клинические исследования специфической активной иммунотерапии не вышли за

   пределы эксперимента.

      Активная  неспецифическая  иммунотерапия.  Применение  неспецифической

активной иммунотерапии  основано  на  предположении,  что  противоопухолевая

резистентность  является  частью  общей  резистентности  организма  и  о  ее

эффективности в значительной мере можно судить по общему состоянию  иммунной

системы. Этот вид  иммунотерапии  направлен  на  активацию  иммунологических

реакций,  опосредованных  Т-  и  В-лимфоцитами,  естественными  киллерами  и

макрофагами.   В    качестве    неспецифических    стимуляторов    применяют

бактериальные   вакцины,   полисахаридные   препараты   (зимозан,   манозин,

пропермил,  глюкан,  продигиозан,  пирогенал),  интерферон  и   биологически

активные факторы  тимуса,  индукторы  эндогенного  интерферонообразования  и

тимической сывороточной активности и др. В настоящее  время  неспецифическая

активная  иммунотерапия  более  широко  применяется  в   клинике   и   более

разработана, чем другие виды иммунотерапии.

      Бактериальные вакцины и препараты. Вакцина  БЦЖ  —  один  из  наиболее

распространенных иммуномодуляторов. Ее можно вводить  накожно,  внутрикожно,

перорально и непосредственно в опухоль.

      Препарат  оказывает  разностороннее  влияние   на   иммунную   систему

больного. Реакция организма на вакцину БЦЖ многоступенчата. На первом  этапе

(специфическом) БЦЖ распознается защитными системами организма. Второй  этап

— это мобилизация и активация макрофагов под влиянием гуморальных  факторов,

продуцируемых    сенсибилизированными    Т-лимфоцитами.     В     дальнейшем

активированные макрофаги неспецифически разрушают  опухолевые  клетки  и,  в

свою очередь,  продуцируют  фактор,  активирующий  лимфоциты.  Под  влиянием

вакцины БЦЖ увеличивается  выработка  Т-лимфоцитами  митогенной  субстанции,

что может иметь значение в усилении их цитотоксической активности. В  то  же

время  вакцина  БЦЖ  может  повышать  активность   клеток-супрессоров,   что

приводит   к   угнетению   иммунитета.   Увеличение   интерферонообразования

способствует активации ЕКК.

      БЦЖ-терапия может вызывать осложнения: активацию опухолевого процесса,

развитие диссеминированной инфекции (отмечается  редко,  возможен  летальный

исход), лихорадку, дисфункцию печени, тошноту, рвоту. При  введении  больших

доз  БЦЖ  возможны  реакции   со   стороны   кожи   (дерматиты   и   местный

воспалительный  процесс).  Вакцинация  БЦЖ  может   осложниться   лейко-   и

лимфопенией, число клеток нормализуется к 4-7-му дню лечения.  Как  правило,

осложнения не требуют лечения. Иногда целесообразно  назначать  тонизирующие

средства,  препараты,   стимулирующие   диурез   (в   целях   детоксикации),

восполняющие объем крови.

      Большое распространение в онкологической клинике получили полисахариды

микробного  и  дрожжевого   происхождения:   пропермил,   зимозан,   глюкан,

маннозин,  лентинон,  продигиозан,  крестин.  Препараты,  изготовленные   из

дрожжевых полисахаридов, перспективны. Они мало  токсичны,  мало  пирогенны,

не раздражают тканей и обладают значительной биологической активностью.

      Многие  полисахариды  дрожжевого  происхождения  оказывают  седативное

действие,  увеличивают  продукцию  гормонов  надпочечников  и  обусловливают

гипергликемию,   повышают    неспецифическую    резистентность    организма,

стимулируют антителообразование.  Среди  дрожжевых  полиса-харидов  наиболее

полно изучен зимозан.

      Зимозан не оказывает прямого цитотоксического действия  на  опухолевые

клетки, но угнетает рост опухолей, снижает  метастазирование.  Одновременное

применение иммуностимуляторов и химиотерапии показало, что  глюкан  повышает

противоопухолевое   действие   циклофосфана,    при    этом    увеличивается

эффективность химиотерапии и уменьшается ее токсичность для.

      Производные  имидазола.   Из   этой   группы   препаратов   наибольшее

распространение  получил  левамизол.  Исследованы  также  иммуномодулирующие

свойства дибазола, камизола, кобальт-содержащих производных имидазола.

      Левамизол способен стимулировать интерферонообразование и активировать

лимфоциты. Он почти избирательно стимулирует клеточный иммунитет, и  в  этом

отношении  имитирует  действие  гормона  тимуса.  Левамизол  восстанавливает

эффекторные функции периферических  Т-лимфоцитов  и  фагоцитов,  стимулирует

созревание Т-лимфоцитов аналогично действию гормонов тимуса.

      Таким  образом,   левамизол   восстанавливает   нарушения   клеточного

иммунитета и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

      Спленин  –  биологически  активный   препарат,   небелковый   экстракт

селезенки крупного рогатого скота. Спленин широко апробирован в клинике,  но

при   лечении   онкологических   заболеваний   его   эффективность   изучена

недостаточно.  Отмечено,  что  этот  препарат   улучшает   общее   состояние

иноперабельных  больных  онкологическими  заболеваниями   (уменьшает   боль,

улучшает  клеточный  состав  крови,  повышает  аппетит),  ослабляет  тяжесть

течения лучевых реакций, активирует антитоксическую функцию  печени  Спленин

оказывает    противовоспалительное    и    противоаллергическое    действие,

опосредованное гормонами коркового  вещества  надпочечников.  Многогранность

действия  препарата   связывают   со   стабилизирующим   влиянием   его   на

плазматические мембраны клеток, лизосом и внутриклеточных образований.

      Особый интерес представляют исследования влияния спленина на  иммунную

систему. В эксперименте показано,  что  введение  препарата  после  инъекции

антигена (чужеродных эритроцитов) угнетает развитие  аутоиммунной  клеточной

реакции, но стимулирует специфический  иммунный  клеточный  ответ:  инъекции

препарата в период иммунизации  животных  усиливают  антителообразование.  С

помощью  спленина  можно  нормализовать  количественные   и   функциональные

показатели Т-системы иммунитета,  активность  фагоцитирующих  клеток,  обмен

гистамина и комплементарную активность сыворотки крови больных.

      Интерферон хорошо известен как неспецифический фактор  противовирусной

природы. В онкологической клинике интерферон  стали  применять  сразу  после

успешных  экспериментальных  исследований.   Положительный   терапевтический

эффект получен при включении лечения интерфероном в комбинированную  терапию

больных различными злокачественными новообразованиями,  в  том  числе  раком

молочной железы. У 29 % больных раком молочной железы, получавших лечение  с

применением интерферона, отмечена полная или частичная ремиссия.

      В  механизме  противоопухолевого  действия  интерферона  выделяют  его

иммуномодулирующие  свойства  и  непосредственное  влияние   на   опухолевые

клетки.  Получены  данные  о  том,  что  интерферон  стимулирует   киллерную

активность Т-лимфоцитов, ЕКК и  макрофагов,  продукцию  антител.  Интерферон

также активирует неспецифические факторы  противоопухолевой  защиты.  Прямое

действие  его  на  клетки  неоплазм  связано   со   способностью   тормозить

пролиферацию,  влиять  на  взаимодействие  стромы   и   опухоли,   усиливать

экспрессию  опухолеассоциированных   антигенов.   Кроме   того,   интерферон

оказывает  различные  биологические  эффекты   на   организм.   Практическое

значение могут иметь данные о том, что комбинированное применение  ?-  и  ?-

интерферонов во много раз повышает их противоопухолевое действие.

      Таким образом, применение интерферона  в  клинике  было  эффективно  у

некоторых  больных,  но  следует  помнить,  что   необоснованная   дозировка

препарата  может  привести  к  стимуляции  опухолевого   роста.   Необходимы

дальнейшие  исследования  в   целях   оценки   противоопухолевого   действия

интерферона,  разработки  оптимальных  доз  и   схем   введения   препарата,

рационального сочетания его с лучевой терапией и  химиотерапией.  Дальнейший

прогресс   в   этом   виде   иммунотерапии   будет   связан   с   получением

высокоочищенных препаратов интерферона на основе биотехнологии.

      Деблокирующая терапия заключается в  предотвращении  (или  замедлении)

образования  сывороточных  блокирующих  факторов  или   элиминации   их   из

организма. Этот вид неспецифической  иммунотерапии  включает  замену  плазмы

(плазмаферез),  отмывание  аутологичных  лейкоцитов,  а  также   «деблокаду»

выработки антител против блокирующих антител. С помощью таких методов  можно

добиться частичной регрессии опухолей и метастазов.

      Пассивная иммунотерапия – вид терапии, при котором в  организм  вводят

извне  готовые  эффекторы   противоопухолевых   реакций   (противоопухолевые

антитела,  сенсибилизированные  к  антигенам   клетки,   ассоциированным   с

опухолью).

      Иммуноглобулинотерапия разработана раньше других методов, но  занимает

в  онкологической  клинике  небольшое  место,   если   не   считать   широко

распространенной гемотрансфузионной терапии, которую в определенной  степени

можно рассматривать как пассивную неспецифическую иммунотерапию ввиду  того,

что больной  получает  с  перелитой  кровью  готовые  антитела  к  множеству

антигенов.  Специфическая  пассивная  иммунотерапия   разрабатывается   пока

только в эксперименте  и  успехи  ее  зависят  от  выделения  специфического

опухолевого антигена и, следовательно, от  получения  возможности  выработки

специфических   (в   том   числе   моноклональных)   антител.   С    помощью

противоопухолевых   антисывороток   удавалось   достичь    торможения    или

предотвращения      развития      экспериментальных      опухолей,      чаще

вирусиндуцированных. Экспериментальные  исследования  по  этой  проблеме  не

привели  к  значительным  достижениям:  эффект  от  лечения  аллогенными   и

гетерогенными антисыворотками был непостоянен и непредсказуем.  Кроме  того,

проведение  иммуноглобулинотерапии  иногда  вызывало  усиление   опухолевого

роста  у  животных.  Это  препятствовало  широкому  внедрению  специфической

пассивной иммунотерапии в клинику.

      Адоптивная иммунотерапия. Различают  неспецифическую  и  специфическую

адоптивную  иммунотерапию.  Первая  рассчитана  на  увеличение  возможностей

иммунокомпетентных  клеток  за  счет  перелитых  донорских,  вторая   –   на

разрушение  опухоли   в   организме   реципиента   перелитыми   лимфоцитами,

обладающими специфическими противоопухолевыми детерминантами.

      Адоптивная (от англ. to adopt – усыновлять, присваивать) иммунотерапия

предусматривает  инфузию  в  организм  клеток  или  фракций   этих   клеток,

способных опосредовать  цитолитическое  действие  на  антигенизмененные  или

чужеродные клетки. Этот вид иммунотерапии имеет преимущество перед  активной

иммунотерапией, так  как  не  требует  иммунокомпетентности  организма,  что

очень важно при проведении ее у  больных  онкологическими  заболеваниями,  у

значительной части которых наблюдается выраженный иммунодефицит.

      Местная иммунотерапия направлена на активацию иммунных реакций в самой

опухоли. Хорошо изученным методом  является  введение  вакцины  БЦЖ  в  узел

опухоли  и  в  область,   прилегающую   к   новообразованию.   В   опухолях,

инъецированных  вакциной  БЦЖ  или  остатком  ее   метанольной   экстракции,

развивается   воспалительная   реакция   с   инфильтрацией   моноцитами    и

гистиоцитами, что приводит к дистрофическим  и  некротическим  изменениям  и

заканчивается образованием гранулярной ткани, замещающей опухолевую.

      Комбинированная  иммунотерапия.  Развитие   недостаточности   иммунной

системы   при   росте    злокачественных    новообразований    обусловливает

целесообразность двухэтапной иммунотерапии; I этап – иммунореабилитация,  II

–  активация  клеточно-опосредованных  противоопухолевых  иммунных  реакций.

Правомерность  такого  подхода  к  планированию  иммунотерапии  подтверждают

данные о том, что методы специфической или неспецифической иммунотерапии  не

дают положительного эффекта у больных онкологическими заболеваниями на  фоне

значительного ослабления иммунокомпетентности организма. Нарушения  иммунной

системы при раке затрагивают функции клеток-эффекторов.

      Разработаны   различные   варианты   комбинированной    иммунотерапии,

включающие введение левамизола, вакцины  БЦЖ,  опухолевых  вакцин  и  других

иммуномодуляторов.  Клинические  исследования  свидетельствуют  о  том,  что

комбинация различных видов иммунотерапии более  эффективна,  чем  каждый  из

них в  отдельности.  Однако  комбинированная  иммунотерапия  проводится  еще

эмпирически.  Определение  оптимальных  доз  препаратов,  последовательности

различных воздействий на иммунную систему,  их  длительности  требуют  много

усилий исследователей.

      Иммуномодулирующая  терапия   рассчитана   на   повышение   активности

эффекторных  клеток  иммунной  системы.  Однако  при  этом  может  развиться

блокирование   функций   иммунокомпетентных   клеток   сформировавшимися   в

повышенных количествах антителами против  опухолеассоциированных  антигенов,

комплексами антиген – антитело,  а  также  вследствие  повышения  активности

функций  клеток-супрессоров.  В  таких   случаях   рекомендуется   назначать

средства,  способствующие  выведению  комплексов  антиген  –   антитело   из

организма:  купренил  (D-пеницилламин),  спленин,  унитиол  и  др.  Повышать

эффективность   полихимотерапии,   лучевого   лечения,    снижать    явления

интоксикации и кратковременно уменьшать  содержание  ЦИК  можно  проведением

гемосорбции угольными сорбентами.

                      

      Рак молочной железы является системным  заболеванием,  уже  на  ранних

стадиях связанным с нарушениями состояния иммунной системы.  Прогрессирующий

рост опухоли  сопряжен  с  нарастанием  сдвигов  клеточно-опосредованного  и

гуморального иммунитета, с превалированием иммунодепрессирующих  механизмов:

с активацией клеток-супрессоров, повышением уровня  блокирующих  факторов  в

сыворотке  крови,   угнетением   эндокринной   функции   тимуса,   усилением

глюкокортикоидной функции коркового вещества надпочечников.

      Важным  аспектом  лечения  рака  молочной   железы   является   обычно

проводимое удаление регионарных лимфатических узлов. Имеются разные  мнения

о роли регионарных лимфатических узлов при развитии рака молочных желез.  С

помощью  исследования  активности  лимфоцитов  in  vitro  (РБТЛ   на   ФГА,

торможения миграции лейкоцитов в  присутствии  ассоциированных  с  опухолью

антигенов  и  др.),  показано,  что  функциональная  активность  лимфоцитов

регионарных лимфатических узлов без метастазов значительно выше, чем клеток

периферической  крови.  Это  различие  особенно  выражено  в  реакциях   на

опухолевые антигены.  На  основании  этого  R.  Ellies  и  соавторы  (1975)

рекомендуют при I стадии рака молочной железы  проводить  лишь  мастэктомию

без удаления регионарных лимфатических узлов.

      Поиск информативных маркеров рака молочной железы пока не  завершается

разработкой метода ранней  специфической  диагностики  заболевания.  Однако

определение некоторых из них в пораженных тканях гистохимическими  методами

позволяет выявить даже единичную  опухолевую  клетку,  что  невозможно  при

применении  обычных  исследований.  Для  каждой  больной  можно   подобрать

индивидуально комплекс  маркеров,  который  позволил  бы  объективизировать

оценку эффективности лечения, своевременно  сигнализировал  бы  о  развитии

рецидивов и метастазов.

      С  большими  надеждами  связаны  исследования  по  разработке  методов

специфической и неспецифической, активной и пассивной иммунотерапии. Данные

литературы последних лет подтвердили положение, выдвинутое Ж. Матэ  о  том,

что иммунотерапия может  быть  эффективна  у  больных,  у  которых  удалена

основная масса опухолевых клеток.

      Применение неспецифической  активной  иммунотерапии  у  больных  раком

молочной железы позволяет не только  улучшить  непосредственные  результаты

лечения,  но  и  увеличить  продолжительность  безрецидивного   периода   и

выживаемость  больных,  подвергшихся  радикальному  лечению.  Это  является

основанием для более широкого использования и рационального  комбинирования

средств, повышающих функциональную активность иммунной системы.Опухолевые маркеры

Регулярное использование сывороточных опухолево-ассоциированных маркеров (РЭА, СА-15.3) оказалось малоинформативным. Однакоопределение СА-15.3 может быть целесообразным для мониторингабольных с установленным диагнозом. Повышение уровня этого маркёра в крови после проведённого комплексного лечения может свидетельствовать о прогрессировании заболевания.Дифференциальная диагностикаОбычно трудности возникают при ранних стадиях рака молочнойжелезы. В этот период заболевания небольшой узел в железе необходимо отличать от фиброаденомы и уплотнений ткани при мастопатии.В пользу ЗН указывают кожные симптомы рака молочной железы,изменения соска, ограничение подвижности опухоли, её неровная поверхность и увеличенные плотные лимфатические узлы. Особое внимание следует обращать на возраст больной и особенности анамнеза(в возрасте старше 50 лет менее 5% впервые выявленных опухолейявляются доброкачественными).Очаг рака молочной железы может проявиться на фоне зоны дисгор-

мональной пролиферации. В таких случаях повторные попытки цитологической пункции даже под рентгеновским или ультразвуковым контролем могут не дать адекватного материала для уверенной диагностики.

При сомнениях в диагнозе показана хирургическая биопсия. Значительно

реже трудности возникают при раке ареолы и соска (табл. 9-4).__.

 

Среди заболеваний, которые можно легко принять за рак. Следует иметь в виду галактоцеле и кисты с явлениями воспаления. В таких случаях вопросы разрешает с помощью УЗИ и тонкоигольной аспирационной биопсии. Листовидная (филлоидная) опухоль похожа на

фиброаденому, однако характеризуется преобладанием соединительнотканного компонента. Эту опухоль отличает относительно быстрый (по сравнению с обычной фиброаденомой) рост, чёткие полицикличные контуры, она достигает больших размеров. Несмотря на

длительный анамнез, следует помнить о непредсказуемом течении листовидной опухоли, склонности к рецидивированию и возможности злокачественной трансформации. Липома молочной железы имеет относительно мягкую консистенцию и крупнодольчатое строение. Не следует забывать о добавочных молочных железах. Они располагаются на границе с молочной железой, увеличиваются и уменьшаются в зависимости от менструатьного цикла.

Особые трудности возникают в диагностике инфильтративно-отёчных форм рака молочной железы. Если маститоподобное состояние железы возникает вне связи с лактацией, в пожилом возрасте или симптомы воспаления нерезко выражены, необходимо морфологичес-

кое подтверждение диагноза. При необычной инфильтрации молочной железы следует также исключить редкие заболевания: актиномикоз, туберкулёз и сифилис.

 

 

 

 

Лечение

 

Хирургическое лечение. Операция — ведущий метод в лечении больных раком молочной железы. С развитием лучевой и химиотерапии, разработкой новых технологий диагностики опухоли на ранних стаднях удалось добиться улучшения отдалённых результатов лечения, и

появились основания для пересмотра необходимого объёма операции при этом заболевании.

 

Мастэктомия

 

 

Мастэктомия остаётся методом выбора при лечении большого числа больных раком молочной железы из-за распространённости процесса или противопоказаний к органосохраняющим операциям. Радикальную мастэктомию (операция Холстеда) в настоящее время выполняют только при прорастании опухоли в большую грудную мыш-

цу. При этом используют различные виды разрезов кожи в зависимости от локализации и размеров опухоли, требований к закрытию раневого дефекта. Кожные лоскуты отсепаровывают кверху до ключицы, медиально до грудины, книзу до верхней трети прямой мышцы живота, латерально — до широчайшей мышцы спины. Удаляют единым блоком

молочную железу, большую и малую грудные мышцы и жировую клетчатку подмышечно-подлопаточной области с лимфатическими узлами. Модифицированная радикальная мастэктомия (операция Пейти) отличается сохранением большой грудной мышцы, но при этом удаляют малую грудную мышцу для облегчения доступа к лимфатическим узлам II —III уровней. Сохранение большой грудной мышцы снижает инвалидизацию больных, улучшает условия для последующего протезирования или реконструкции молочной железы.

Операция Маддена предусматривает сохранение как большой, так и малой грудной мышцы. При этом необходимо выполнение в полном объёме подключично-подмышечной лимфаденэктомии и удаление межмышечной клетчатки. Эту операцию в настоящее время считают оптимальным вариантом радикальной мастэктомии при узловых формах рака молочной железы, так как она носит щадящий характер и не увеличивает частоту местных рецидивов по сравнению с операциями Холстеда и Пейти.

 

Простая мастэктомия (абляция) показана при распространённомраке с распадом и кровотечением (санационная операция). Цель её только улучшение качества жизни. В этом случае железу удаляют безфасции большой грудной мышцы. Подмышечную лимфодиссекциюне выполняют, так как это повышает риск осложнений.

 

Органосохраняющие резекции

Под туморэктомией (лампэктомией) понимают удаление толькопервичного очага без обширного иссечения неизменённых тканей сгистологическим подтверждением полного удаления опухоли (оценкакраёв резекции). Остальные виды операций предполагают удаление неменее 2 см здоровой ткани по краям от опухоли.

 

 Органосохраняющие операции обязательно дополняют лучевой терапией. Объём удаляемой ткани определяется размерами опухоли, еёгистологической характеристикой и результатами интраоперационного исследования, подтверждающими отсутствие опухоли по краю

резекции. В тех случаях, когда необходимо удалить более 1/3 частижелезы, большинство хирургов-онкологов считают целесообразнымпроводить мастэктомию и реконструкцию железы, особенно при локализации в верхневнутреннем квадранте, где нарушение формы наиболее заметно.Как самостоятельный метод хирургического лечения лампэктомию

применяют только у пожилых больных при карциномах in situ и небольших опухолях, выявленных при скрининговой маммографии.

 

Реконструктивные операции при раке молочной железыРеконструкция молочной железы может быть проведена как одновременно с радикальной операцией на железе, так и в отсроченномварианте.

Общеизвестные методики одномоментной и отсроченной реконструкции после радикатьных мастэктомий заключаются в перемещении кожно-мышечного лоскута спины, передней брюшной стенки,ягодицы или имплантации протеза.Возможность выполнения реконструктивных операций с хорошимирезультатами способствует быстрому восстановлению психосоматического статуса больных.

 

Радикальная секторальная резекция

Сам термин определяет, что удаляемый объём ткани соответствует сектору ткани молочной железы (как правило, несколько долей) сопухолью и магистральными протоками.

 

Подмышечная лимфодиссекция

При лимфодиссекции преследуют не только лечебные, но и диагностические цели определение показаний к адъювантной химиотерапии и прогноза заболевания. Для исследования следует удалить игистологически изучить не менее 10 лимфатических узлов.

Для уменьшения осложнений, связанных с лимфаденэктомией,предложена методика выявления и удаления для анализа первого отопухоли лимфатического узла — ≪исследование сигнального лимфатического узла≫.

 

 

Химиотерапия

 

Хирургическое удаление опухоли — только один изкомпонентов комплексного лечения рака молочной железы. У большинства больных после операции, а при распространённом процессеи до неё требуется проведение химиотерапии.__ Современные схемы лечения позволяют добиться выраженногоклинического эффекта у 50—80% больных диссеминированным ракоммолочной железы.В настоящее время препаратами выбора первой линии химиотерапии у большинства больных служат комбинации с антрациклинами.

В 1990-е годы в клиническую практику вошли новые препараты: паклитаксел, допетаксел, винорелбин, капецитабин, гемцитабин. Высокаяпротивоопухолевая активность препаратов нового класса привела к разработке режимов комбинированной химиотерапии с использованиемэтих препаратов и антрапиклинов.

В 1999 г. начато использование препарата трастузумаб, который относят к классу моноклональных AT и который открывает, по сути, новыйметод биологической терапии опухолей с гиперэкспрессией Her-2/neu.

 

Адъювантная химиотерапия.

 

Термин ≪адъювантная терапия≫ обозначает комплекс дополнительных лечебных мероприятий, направленных на уничтожение скрытых метастазов после радикального удаленияпервичного очага опухоли. С её помощью удаётся увеличить выживаемость больных и продлить безрецидивный период. При этом важно,чтобы в случае развития рецидива в дальнейшем опухоль оставаласьчувствительной к цитостатикам, иначе увеличение безрецидивногопериода будет сопровождаться снижением общей выживаемости.

 

Неоадъювантная химиотерапия

 

Нацелена не только на подавлениеили уничтожение возможно существующих микрометастазов, но и науменьшение размеров первичной опухоли. Считают, что в ряде случаев появляется возможность перевода местно-распространённой опухоли в резектабельную форму. Кроме того, раннее начало системноголечения снижает вероятность развития резистентности к цитостатикам, которые спонтанно возникают при росте опухоли. Определениестепени лекарственного патоморфоза позволяет своевременно решить

вопрос о необходимости перехода к более агрессивным схемам лечения.

 

Противопоказания к химиотерапии: кахексия, интоксикация, метастазы в печень при высоких значениях билирубина, метастазы в головной мозг (только при тяжёлом состоянии больной).

 

Гормонотерапия рака молочной железы

 

Выявление наличия в ткани опухоли рецепторов эстрогена и прогестерона привело к синтезу антагонистов эстрогенов, ингибиторовароматазы, аналогов гонадотропин-рилизинг гормона, что, в своюочередь, привело к дальнейшему прогрессу в использовании средств

гормонального воздействия на рак молочной железы. В основе всехметодов гормонотерапии рака молочной железы лежит попыткавоспрепятствовать воздействию эстрогенов на опухолевые клетки.__ Источником эстрогенов у женщины в пременопаузе служат яичники,

а также андростендион, продуцируемый корой надпочечников, который при реакции ароматизации превращается в эстрогены. Контрольфункции яичников осуществляет гонадотропин, продукцию которогоконтролирует рилизинг-гормон, продуцируемый гипоталамусом.Снизить содержание эстрогенов в организме женщины в пременопаузе можно путём выключения функции яичников. У женщин вменопаузе для снижения уровня эстрогенов используют ингибиторыароматазы, препятствующие конверсии андрогенов в эстрогены.Антиэстрогены только блокируют рецепторы эстрогенов в опухоли.

Их использование возможно в любой возрастной группе.

 

Выключение функции яичников может быть выполнено разными методами: путём овариэктомии, облучением яичников или при помощиагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин). Выключениефункции яичников вне зависимости от метода одинаково эффективнои даёт около 30% ремиссий у больных в пременопаузе.

 

Антагонисты эстрогенов. Антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов в опухоли. Стандартом лечения при гормонотерапии ракамолочной железы у женщин в менопаузе пока остаётся тамоксифен.У больных 50 лет и старше тамоксифен сокращает ежегодно риск

возникновения рецидива заболевания на 29%, а смертность на 20%.В пременопаузе наиболее целесообразно назначение тамоксифенапосле выключения функции яичников. К группе антиэстрогенов относят также торемифен и ралоксифен.

 

Ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместан). Ароматазуотносят к группе ферментов, содержащих цитохром Р45(), она отвечает за превращение андрогенов (ароматизация в жировой клетчатке) вэстрогены. Ингибирование ароматазы приводит к снижению уровняэстрогенов и в случае гормоночувствительности к регрессии опухоли

или замедлению её роста. В настоящее время препараты этого классавытесняют антиэстрогены не только в лечебном, но и в адъювантномрежиме.

 

Прогестины. Механизм противоопухолевого действия прогестиновпока менее ясен. Препараты используют в качестве ≪третьей линии≫(после тамоксифена и ингибиторов ароматазы). Медроксипрогестеронназначают в дозе до 300—1000 мг/сут.

 

Лучевая терапия рака — один из основных методов при комбинированном лечения рака молочной железы. Технические возможностипозволяют подвести необходимую дозу излучения, как к первичному очагу, так и регионарному лимфатическому коллектору и вызватьтем самым полное или достаточно глубокое повреждение опухолевых

структур в зонах воздействия. Органосохраняющие операции обязательно дополняются послеоперационной лучевой терапией.

 

 Схемы лечения рака молочной железы

Для выбора адекватной схемы лечения рака молочной железы выделяют:

• неинвазивный рак (in situ);

• ранний рак (Т1— 2N0M0);

• резектабельный рак с поражением лимфатических узлов (Т1—2N1M0);

• местно-распространённый (первично-нерезектабельный) рак (ТЗ—

4N0-2M0);

• диффузные формы (отёчно-инфильтративный, рожистоподобный

рак):

• скрытый (оккультный) рак (T0N1—ЗМО—1).

 

Неинвазивный протоковый рак (in situ)

Частота выявления протокового рака in situ значительно увеличилась после внедрения маммографического скрининга (имеются раз ичные гистологические подтипы неинвазивного рака, отличающиесясвоими биологическими характеристиками).Стандартная схема лечения — туморэктомия с дистанционной гамматерапией или простая мастэктомия. Мастэктомия — метод выборапри выявлении неинвазивного роста по краю резекции после экономной операции, при распространённом внутрипротоковом росте и еслирак возник на фоне диффузно расположенных микрокальцинатов.Лимфаденэктомия не показана, хотя биопсия сигнального лимфатического узла оправдана с диагностической целью.

В случае развития рецидива после органосохраняюшей операциимастэктомия даёт такие же отдалённые результаты, как и выполненная первично.

Антиэстрогены назначают для профилактики рецидива и сниженияриска развития опухоли противоположной железы.

 

Неинвазивный дольковый рак (in situ)

Неинвазивный дольковый рак (in situ) встречают редко, обычнодиагностируют только после биопсии, выполненной по поводу какихлибо изменений в молочной железе. Часто отмечают мультифокальность и двустороннее поражение молочных желёз. При этом вероятность развития инвазивного рака составляет около 25%. Поражениелимфатических узлов встречается крайне редко. Мнения о необходимом объёме лечения неинвазивного долькового рака (in situ) противоречивы и колеблются от лампэктомии с последующим наблюдением до двусторонней подкожной мастэктомии. Лучевая терапия неиспользуется в лечении.

 

Ранний рак (T1-2N0M0)

Минимальное хирургическое вмешательство при распространённости T1N0M0 — туморэктомия с исследованием сигнального узлалибо с полноценной подмышечной лимфодиссекцией при его пора жении. При раке T2N0M0 — показана квадрантэктомия. После операции назначают дистанционную гамма-терапию на оставшуюся ткань

молочной железы.Максимальный объём для любого вида опухолей этой группы —

модифицированная мастэктомия. Послеоперационная дистанционнаягамма-терапия после мастэктомии не показана, так как не оказывает влияния на общую выживаемость и длительность безрецидивногопериода жизни. При гормоночувствительных опухолях адъювантноназначают гормонотерапию: выключение функции яичников и/или

антиэстрогены.В последнее время существует тенденция назначения адъювантной

химиотерпии всем больным с размером опухоли более 1 см при рецептор-негативных опухолях, а также больным моложе 40 лет.

 

 

Первично-резектабельный рак с поражением лимфатических узлов

(T1-2N1M0)

 

Лечение этой группы больных должно быть комплексным. Объёмоперации зависит от размера, типа роста опухоли, наличия противопоказаний к органосохраняющему лечению. При больших размерахопухоли возможно проведение неоадъювантной химиотерпии или лу-

чевой терапии. На втором этапе выполняют радикальную мастэктомию либо органосохраняющую операцию с лимфаденэктомией.Химиотерапия остаётся ≪золотым стандартом≫ влечении всех больных раком молочной железы репродуктивного возраста с метастазамив лимфатических узлах (N+). Женщинам всех возрастов с негативными рецепторами эстрогенов и прогестерона показано применениеадъювантной химиотерпии — как правило, 6 циклов. При наличиирецепторов эстрогенов и прогестерона обязательной является такжегормонотерапия: в пременопаузе — выключение функции яичников и

назначение антиэстрогенов, а в менопаузе показано лечение антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы.

После экономных операций на сохранённую молочную железу ирегионарные зоны (парастернальную, надключичную) назначают дистанционную гамма-терапию. Облучение грудной стенки показано припоражении более 4 лимфатических узлов.Местно-распространённый рак (T3N1-2M0)Назначают 4 курса неоадъювантной химиотерапии или дистанционную гамма-терапию по методике обычного фракционирования.

У пожилых больных целесообразно использование ингибиторов ароматазы в неоадъювантном режиме. В случае уменьшения первичногоочага выполняют операцию Маддена или Пейти (иногда даже возможно выполнение квадрантэктомии). Если опухоль прорастает фасциюбольшой грудной мышцы, показана мастэктомия по Холстеду. В послеоперационном периоде проводят 4—6 курсов адъювантнойхимиотерпии. Схему химиотерапии при необходимости изменяют (взависимости от лечебного патоморфоза). При опухолях с позитивными рецепторами эстрогенов и прогестерона назначают гормонотера-

пию.При местно-распространённых опухолях, прорастающих кожу, осложнившихся распадом или кровотечением, при наличии отдалённыхметастазов, объём операции следует ограничить простой ≪санитарной≫мастэктомией. Назначают лечебную полихимиотерапию, гормонотерапию или дистанционную гамма-терапию (с учётом общих противопоказаний).

 

Отёчно-инфильтративные формы рака

Применяют только комплексное лечение, включающее предоперационные курсы химиотерапии, лучевую терапию в режиме классического или динамического фракционирования дозы. В случае выраженного эффекта предоперационной химиотерапии (исчезновениеотёка, уменьшение опухоли и метастатических узлов более чем на

одну треть) и отсутствии метастатического конгломерата в регионарных зонах возможно выполнение мастэктомии с последующим продолжением химиогормонотерапии.

 

Скрытый рак (метастазы чаще подмышечные, без выявленного первичного очага)

Лечение таких больных нужно начинать с системной неоадъювантной химиотерпии. При эффективности лечения и при последующемвыявлении первичного очага показана мастэктомия или экономнаяоперация с дистанционной гамма-терапией на сохранённую молочную железу. При отсутствии первичного очага проводят дистанционную гамма-терапию на обе молочные железы и регионарные зоны.Мастэктомия в таких ситуациях не влияет на исход лечения и можетбыть выполнена в дальнейшем при проявлении (прогрессировании)первичного очага.При выявлении рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолибольным показана гормонотерапия.

 

Рак молочной железы у беременных

Диагностика рака молочной железы у беременных достаточно трудна из-за физиологических изменений (увеличение, нагрубание молочных желёз). В такой ситуации трудно пропальпировать небольшиеопухоли. Маммографию, КТ, сцинтимаммографию не выполняют из-за опасности лучевого поражения плода. Основным методом диагнос-

тики и дифференциальной диагностики служат УЗИ и тонкоигольнаяаспирационная биопсия с цитологическим исследованием. Мнение овлиянии беременности и родов на прогноз рака молочной железы впоследнее время пересмотрено, основной причиной неудовлетворительных результатов является поздняя диагностика.

На ранних стадиях лечение рака молочной железы не отличается от общепринятого. Из-за опасности поражения плода лучевую терапию не применяют, но она может быть назначена после родов.

Химиотерапию можно назначать со второго триместра. Метод выбора — операции Маддена и Пейти. В последнем триместре при раннем раке могут выполнять и органосохраняюшие операции. При выявлении рака на последнем месяце беременности операцию откладывают

и лечение начинают после родов. У больных с III—IV стадиями заболевания ставят вопрос о прерывании беременности. Кормление ребенка грудью при проведении химиотерапии противопоказано.

 

 

Рак молочной железы у пожилых

Больные старческого возраста страдают, как правило, целым рядом тяжёлых соматических заболеваний, которые могут служить противопоказанием к операции или лучевой терапии. Стандартом оперативного вмешательства по-прежнему является мастэктомия, либо эконом-

ная резекция с лимфодиссекцией и дистанционной гамма-терапией, а также гормонотерапия. Некоторые онкологи считают нецелесообразной лимфодиссекцию при размерах опухоли менее 3 см и отсутствии клинических признаков поражения лимфатических узлов.

Лучевую терапию как самостоятельный метод нередко используют у женщин старше 80 лет. Лечение проводят в режиме обычного фракционирования (разовая доза — 2 Гр).

Больным с позитивными рецепторами эстрогенов и прогестерона опухоли показана гормонотерапия, которая в случаях отказа от операции остаётся единственным методом лечения.

 

Лечение рецидивов и метастазов

У каждой второй больной раком молочной железы на том или ином этапе заболевания возникают рецидивы или отдалённые метастазы. Под рецидивом понимают рост опухоли в зоне выполненной операции. В случае возобновления роста после органосохраняющего лече-

ния показана мастэктомия и адъювантная терапия. Вопрос о лучевой терапии решают в зависимости от размера и локализации рецидива. Тактика лечения аналогична лечению местно-распространённого рака.

Цель терапии в этой ситуации — достижение, по возможности, клинической ремиссии и поддержание её в течение максимально возможного периода. Это достигают применением всех доступных в настоящее время методов лекарственной терапии как гормонального, так и

цитостатического характера, а также использованием по показаниям паллиативной лучевой терапии и хирургических вмешательств. При медленном течении заболевания с поздним появлением единичных метастазов в мягких тканях, костях или легких у женщин с

позитивными рецепторами эстрогенов и прогестерона опухоли лечение может быть начато с гормонотерапии антиэстрогенами ингибиторами ароматазы (у больных в постменопаузе), либо у больных после выключения функции яичников (овариоэктомия или использование

аналогов гонадотропин-рилизинг гормона) и последующим приёмом антиэстрогенов.

При более агрессивном течении заболевания, наличии множественных висцеральных метастазов у больных с негативными рецепторами эстрогенов и прогестерона в опухоли, особенно у больных молодого возраста, лечение начинают с полихимиотерапии, нередко в сочетании с гормонотерапией.

 

Метастазы в костях

Среди онкологических больных с метастазами в костях доля больных раком молочной железы составляет 50—70%. Наиболее часто поражается позвоночник — 69%, кости таза — 41%, бедренная кость — 25%, кости черепа — 15%. У большинства больных наблюдают сочетанное поражение нескольких органов. Для диагностики метастазов в скелете

используют радиоизотопное сканирование, поскольку рентгенография часто бывает ложноотрицательной (для определения метастазов на рентгенограммах необходимо разрушение 40^50% костной ткани). Наиболее надёжный биохимический маркёр костного метастазирования —щелочная фосфатаза. В лечении приоритет отдают эндокринной терапии, поскольку метастазирование в кости чаше возникает при опухолях с позитивными

рецепторами эстрогенов и прогестерона. Выраженным анальгетическим эффектом обладают прогестины. При опухолях с негативными рецепторами эстрогенов и прогестеронов назначают полихимиотерапию. Локальное облучение используют в комбинации с химиотерапией. При множественном поражении скелета показаны бисфосфонаты.

Эти препараты не обладают истинным противоопухолевым действием, но тормозят активность остеокластов, тем самым снижая интенсив ость болевого синдрома и вероятность патологических переломов, а также предупреждают развитие гипокальциемии. К бисфосфонатам относят: клодроновую кислоту, памидроновую кислоту, золедроновую

кислоту. При лечении бисфосфонатами могут возникнуть осложнения со стороны ЖКТ. При длительном приёме снижается минерализация костей. Особенности лечения больных с компрессией метастазами спинного мозга, с поражением головного мозга, метастатическими плевритами рассмотрены в соответствующих разделах учебника.

 

Прогноз, дальнейшее наблюдение

 

В современных онкологических центрах 5-летняя выживаемость при I стадии рака составляет 96%, при ПА — 90%, при ИВ — 80%. при ША – 87%, при IIIB – 67%. Медицинская реабилитация включает в себя профилактику осложнений, связанных с лечением, восстановление функции верхней конечности. После оперативного лечения уже в ранние сроки назначаютлечебную физкультуру. С целью профилактики лимфостаза и инфекционных осложнений рекомендуют максимально ограничить травматические воздействия на руку со стороны операции: не рекомендуютизмерять артериальное давление, проводить забор крови для анализов, делать инъекции.Большое значение для психологической реабилитации женщиныявляется её скорейшее возвращение к обычному ритму жизни и обязанностям после окончания лечения. С этой точки зрения оформление группы инвалидности играет отрицательную роль. Своевременнаядиагностика и проведение органосохраняюшей операции позволяетбольной полностью восстановиться и вернуться к работе уже в ближайшем периоде. В большинстве случаев, однако, больные раком молоч-

ной железы нуждаются в проведении длительного лечения, особеннопри необходимости химиотерапии, что требует и освидетельствованияв медико-социальной экспертной комиссии. При определении утратытрудоспособности учитывают не только объём и длительность лече-ния, наличие функциональных нарушений, но и клинико-трудовой

прогноз.Диспансерное наблюдение за больными после проведения специаль-ного лечения проводят с целью своевременной диагностики рециди-ва заболевания или возникновения первичной опухоли в противоположной железе. В первый год клинический осмотр проводят каждые3 мес, во второй — каждые 6 мес. а затем раз в год.Маммографию проводят ежегодно. При проведении органосохраняющей операции первый снимок оперированной железы выполняют через 6 мес (зарегистрировать рубцовые изменения структуры

ткани).

Углублённое обследование для поиска доклинических отдалённыхметастазов признано нецелесообразным, поскольку их раннее выявление не влияет на продолжительность жизни, но вызывает дополнительный психологический стресс у пациенток, особенно при неспе-

цифических изменениях (находках). При подозрении на отдалённыеметастазы проводят дообследование для определения тактики лечения(остеосцинтиграфия, УЗИ печени, КТ лёгких, головного мозга).

 

Профилактика

 

Первичная профилактика рака молочной железы во многом связана с экологическими и социальными аспектами. Нормализацию семейной жизни, детородной функции, грудное вскармливание следуетотносить к первичной профилактике. Вторичная профилактика заключается в выявлении и лечении нарушений эндокринной системы,патологии женских половых органов, нарушений функции печени,где в норме инактивируются эстрогены. Если первичную профилактику рака молочной железы в большей степени относят к трудно кор-

ректируемой социальной сфере, то вторичная профилактика являетсяпрерогативой лечебной медицинской практики.

Для женщин с высоким риском рака молочной железы (несколькокровных родственниц страдали раком молочной железы, выявлениемутаций BRCA1, BRCA2) к числу профилактических мероприятий относят: назначение антиэстрогенов, овариэктомия и даже профилактическая двусторонняя мастэктомия с протезированием молочных

желёз.

 

Скрининг на рак молочной железы. Под скринингом понимают регулярное профилактическое обследование лиц с повышенным рискомрака молочной железы. По результатам опроса в группу риска попадает около 20% женщин. Однако они составляют не более 30% от числазаболевших раком молочной железы. Таким образом, отсутствие фак-

торов риска не может исключить возможность развития злокачественного новообразования.

Цель скрининга — выявление опухоли на ранних стадиях.Единственный метод ранней диагностики — маммография.При неблагоприятном семейном анамнезе в отношении рака молочной железы маммографию рекомендуют проводить ежегодно с возраста 35 лет. Всем остальным женщинам маммографию проводят ежегодно с 50 лет. Это относится к женщинам, не имеющим патологическихизменений на маммограммах (поданным предыдущих обследований).

Женщины старше 75 лет должны самостоятельно принимать решениеоб участии в маммографическом скрининге, поскольку риск смертиот рака, выявленного при регулярном клиническом обследовании, вэтом возрасте снижается.Скрининг на рак молочной железы имеет и отрицательные свойства.

Умеренное увеличение выживаемости благодаря маммографическомускринингу сопровождается значительным увеличением числа ложноположительных результатов маммографии, что приводит к неоправданным биопсиям молочной железы, повышению средней стоимостиобследования и стрессу для здоровых женщин.

 

 

Профилактические осмотры. Частью системы диспансеризации населения служит проведение регулярных профилактических осмотров.Для онкологии наибольшее значение имеет выявление визуальныхформ злокачественных новообразований, в том числе и молочной железы из-за её доступности для клинического осмотра.

На начальном этапе программа скрининга рака молочной железы,профилактический клинический осмотр имеет большее значение, чемвнедрение маммографии, поскольку может использоваться независимо от места проживания пациентки, не требует финансовых затрат,позволяет выявлять патологические изменения размером от 1 см исвоевременно направлять женщин для углублённого обследования вспециализированные центры.

Клинический осмотр должен проводить каждый врач при первичном осмотре пациентки. Врач должен обратить внимание пациенткина методику обследования, порекомендовать провести самообследование дома в этот же день, чтобы запомнить нормальное строение

молочных желёз.

 

 

 

Автор. проф.Дрижак В. І.