Основные принципы назначения иммунотропной терапии.

Иммунореабилитация, иммунопрофилактика. Иммунное воспаление и инфекционные болезни: иммунодиагностика, прогноз развития болезни. Роль иммунной системы в рецидивирующем инфекционном поцессе и манифестации оппортунистических инфекций.

 

 

ИММУНОТЕРАПИЯ

 

Развитие фундаментальной и прикладной иммунологии привело к пониманию того, что функции иммунной системы могут существенно меняться (в сторону усиления или угнетения) под влиянием самых различных эндогенных и экзогенных факторов. Как следствие появился новый класс фармакологических средств — иммунотропные препараты, которые представляют собой синтетические, биотехнологические или природные вещества, способные влиять на различные звенья иммунной системы и, вследствие этого, изменять силу, характер и направленность иммунных реакций.

 

Иммунотропная терапия как способ воздействия на иммунную систему, в зависимости от оказываемого эффекта принципиально подразделяется на: 1) иммуностимулирующую; 2) иммуносупрессивную; 3) иммуномодулирующую.

 

Иммуностимуляцию определяют как способ активации иммунитета. Различают специфические и неспецифические виды иммуностимуляции, которые соответствуют либо активации определенного клона иммунокомпетентных клеток, либо общему усилению иммунной защиты. Использование иммуностимулирующих средств в практической медицине признается целесообразным при первичных и вторичных иммунодефицитах, сопровождающихся рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями, поражающими дыхательные пути, пищевой канал, урогенитальный тракт, кожу и др., в комплексном лечении больных

 с онкопатологией.

Иммуносупрессия — это воздействие на иммунную систему, направленное на подавление или удаление антител и/или лимфоцитов, специфически реагирующих на алло- или аутоантигены. Применяется в клинике при лечении аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний, при трансплантации органов и тканей.

Иммуномодуляция — это система мер по возвращению иммунного статуса к исходному, сбалансированному состоянию. Такая терапия показана здоровым лицам, перенесшим психоэмоциональное напряжение либо максимальные физические нагрузки. В иммуномодуляции нуждаются лица с синдромом повышенной утомляемости, которые находятся в зоне риска развития иммунодефицитного или аутоиммунного состояния. Сюда же можно отнести комплекс мероприятий по оптимизации иммунных реакций организма при перемене геоклиматических, экологических, световых условий проживания человека.

В последние годы активно развивается новое направление в клинической иммунологии — иммунореабилитация, что по праву связывают с именем акад. Р. И. Сепиашвили.

Иммунореабилитация — комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий, направленных на восстановление нарушенных функций иммунной системы. Эффект иммунореабилитации может быть получен без непосредственного воздействия на иммунную систему, за счет лечения патологических состояний, которые непосредственно способствуют развитию иммунного дисбаланса.

 

ИММУНОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ.

Существует несколько классификаций иммунотропных препаратов. Наиболее часто используется в клинической практике следующая классификация:

 

I.Продукты физиологического (биологического) происхождения: тактивин, тимостимулин, тималин, тим-увокал, тимомодулин, тимактид, тимоптин, вилозен, миелопид, спленин, лаферон, реаферон, роферон-А, интрон-А, фрон, берофор, имукин, лейкинферон, лейкомакс, граноцит, пролейкин, иммуноглобулины, алкимер, полибиолин и др.

 

II.Продукты микробного происхождения:

 

1.Живые бактерии — БЦЖ;

 

2.Экстракты — биостим, пицибанил, уроваксом;

 

3.Лизаты — бронхомунал, IRS-19, поспат, имудон, бронховаксом, дирибиотин, риновак, респивакс, уростим;

 

4. Липополисахариды — пирогенал, продигиозан;

 

5.Дрожжевые полисахариды — зимозан, нуклеинат натрия;

 

6.Грибковые полисахариды — кестин, бестатин, лентинан, глюкан;

 

7.Рибосомы + протеогликан — рибомунил;

 

8.Пробиотики — бластен, биоспорин, линекс.

 

III.Синтетические препараты: тимоген, ликопид, диуцифон, левамизол (декарис), кемантан, леакадин, полиоксидоний, гроприносин, изопринозин, неовир, циклоферон, кополимер1 (копаксон).

 

IV.Витамины и антиоксидантные комплексы.

 

V. Растительные препараты: дифур, бластофаг, манакс, иммунал.

 

VI.Энтеросорбенты: белосорб, энсорал, микотон, силлард, антрален.

 

VII.Иммуносупрессоры: глюкокортикоиды, азатиоприн (имуран), сандиммун, програф, селсепт, рапамицин, мизорибин, бреквинар, деоксиспергуалин лефлюномид, тимоглобин, лимфоглобин, ОКТЗ, тимоглобулин, симулект.

 

VIII.Комплексные ферментные препараты: вобензим, флогензим, вобемугос.

 

Приведем краткую характеристику некоторых препаратов.

 

 

ПРОДУКТЫ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО (БИОЛОГИЧЕСКОГО) ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Препараты, полученные из вилочковой железы (тимуса).

К иммунотропным препаратам центральной регуляции иммуногенеза относятся препараты тимуса. В настоящее время из тимуса выделено несколько фракций, содержащих различные биологически активные продукты, Интегральная биологическая роль этих факторов

 в организме состоит в усилении лимфопоэза, индукции дифференцировки Т-клеток, увеличении их ответа на митогены и усилении реакции смешанной культуры лимфоцитов, генерации Т-клеток с супрессорными и киллерными функциями, продукции различных цитокинов.

Тимоптин — содержит нативные полипептиды тимуса. Препарат способствует восстановлению исходно сниженных показателей клеточного иммунитета, увеличению активности нейтрофилов и фагоцитоза, устранению очагов хронической инфекции.

Показания: Тимоптин может применяться при вторичных иммунодефицитных состояниях (при тяжелых вирусных и бактериальных инфекциях, ХОЗЛ), недостаточности или аплазии вилочковой железы (акцидентальной инволюции тимуса), иммунодефицитах, обусловленных лекарственными препаратами. Применение в хирургической практике способствует снижению степени воспалительного процесса и уменьшению количества осложнений.

В онкологической практике применяют на фоне специфической противоопухолевой терапии после радикального лечения, так как препарат способствует повышению устойчивости систем лейкопоэза и клеточного иммунитета, повышает фагоцитарную активность нейтрофилов крови.

Выпускается во флаконах по 100 мкг. Содержимое флакона растворяют в 0,5 мл раствора натрия хлорида и вводят подкожно. Инъекции проводят 1 раз в 5 дней. Курсовая доза 400—500 мкг.

Противопоказания: 1) аллергические заболевания; 2) беременность; 3) индивидуальная непереносимость.

Вилозен — низкомолекулярный экстракт тимуса, обладающий митогенным действием на Т-лимфоциты и способностью влиять на некоторые иммунорегуляторные функции, активируя Т-супрессоры. Препарат подавляет продукцию иммуноглобулина Е и стимулирует продукцию иммуноглобулинов М и G. Есть данные, что вилозен оказывает мембраностабилизирующее действие на базофилы обоих типов.

Показания. Применяют для профилактики поллиноза за 15— 20 дней до предполагаемого обострения.Выпускается в виде лиофилизированного порошка в ампулах по 10 мкг. Применяется 1% раствор интраназально 4—5 раз в день, курс лечения 14—20 дней.

Тактивин — комплекс пептидов из тимуса различных видов млекопитающих. Стимулирует созревание, дифференцировку, функциональную активность и выход в циркуляцию Т-лимфоцитов, а также на синтез альфа- и гамма-интерферонов. Повышает активность тимического сывороточного фактора.

Показания. При хирургических вмешательствах препарат способствует быстрому заживлению послеоперационных ран, уменьшению количества осложнений.

У онкологических больных с помощью тактивина удается снять резистентность к противоопухолевой терапии и повысить ее эффективность.

Препарат выпускается в виде 0,01% раствора во флаконах по 1 мл (100 мкг) или в ампулах. Применяется подкожно по 1 мл (1—2 мкг на 1 кг массы тела) на ночь ежедневно в течение 5—14 дней. При стойких нарушениях иммунитета тактивин назначают с заместительной целью ежедневно в течение 5—6 дней с последующим введением препарата 1 раз в 7—10 дней. При необходимости курс повторяют.

Хирургическим больным тактивин вводят в течении 2 дней перед операцией и 3 дней после нее.

Тималин — комплекс полипептидов, по аминокислотному составу подобный тимозину. Повышает реакции клеточного иммунитета, в том числе Т-зависимого иммунного ответа, восстанавливает ряд физиологических функций организма: гемопоэз, нейроэндокринную регуляцию и др.

Показания. Применяется у больных с угнетенным клеточным иммунитетом при гнойно-воспалительных заболеваниях: перитоните, травмах, обморожениях, ожогах. Способствует восстановлению показателей иммунитета и гомеостаза, улучшению клинического состояния больных. При язвенной болезни желудка препарат ускоряет репаративную регенерацию и заживление язвы.

Выпускается во флаконах по 10 мг. Перед инъекцией порошок растворяют в 1—2 мл раствора натрия хлорида и вводят внутримышечно ежедневно в течение 3—10 дней взрослым по 5—20 мг, детям по 1— 0,5 мг. На курс лечения, мг взрослым — 30—100, детям до 1 года — 1, 1—3 лет — 1—2, 4—6 лет — 2—3, 7—14 лет — 3—5. Повторный курс при необходимости назначается через 1—6 месяцев.

Тимостимулин (ТР-1; Италия) — полипептидный гормональный комплекс тимуса, обладающий иммуномодулирующим и иммуностимулирующим действием.

Показания. Применяется при вторичных иммунодефицитных состояниях вследствие вирусных инфекций, обострений хронических бактериальных процессов, синдроме повышенной утомляемости, в послеоперационном периоде, а также при иммунодефицитах у пожилых людей, в том числе при онкологических процессах во время химиотерапии и после радикального лечения. Стимулирует синтез ИЛ-2 и интерферона.

Выпускается в ампулах по 10, 25 и 50 мг. Применяется по 0,5— 1.5 мг/кг массы тела внутримышечно, ежедневно в течение недели, потом трижды в неделю (1 курс). Курсы повторяются 2—3 раза в течение 5—6 месяцев.

Кроме указанных, для стимуляции системного иммунитета в процессе иммунореабилитации больного используют такие препараты, как тим-увокал,тимомодулин, тимактид.

Иммуномодуляторы  костномозгового  происхождения  (миелопептиды).

Представляют собой — выделенные из костного мозга иммунорегуляторные пептиды, обладающие широким спектром биологической активности: стимулируют различные иммунные реакции, восстанавливают нарушения в процессах гемопоэза, пролиферации и дифференцировки клеток иммунной системы, участвуют в реализации функций различных субпопуляций лимфоцитов.

Препараты этой группы способствуют ускорению созревания В-лимфоцитов в костном мозге; в продуктивную фазу иммунного ответа — увеличивают количество клеток, вырабатывающих антитела; повышают общую резистентность организма. Важным свойством миелопептидов является способность купировать боль, воздействуя на процессы передачи сенсорных сигналов в нервной системе. Они оказывают антистрессорное действие, стимулируют В-систему иммунитета на уровне вторичного иммунного ответа и действуют на красный росток кроветворения, что позволяет использовать их при анемиях. Для клинического применения из этой группы препаратов разрешен миелопид.

Миелопид — препарат, выделенный из культуры клеток костного мозга свиньи. Он действует преимущественно на плазматические клетки, стимулируя синтез антител (особенно противовирусных), регулирует избыточную активность Т-киллеров, К- и NK-клеток, усиливает функцию Т-хелперов.

Показания. Как профилактическое средство применяется для предупреждения развития общих и местных инфекционных осложнений после хирургических операций, переломов, термических и химических ожогов и других видов травм. Как лечебное средство используется в комплексной терапии при хронических неспецифических заболеваниях легких, гнойно-септических состояниях и сепсисе, а также при иммунодефицитных состояниях, развивающихся после травм, обширных и тяжелых хирургических операций.

Выпускается в виде лиофилизированного порошка в ампулах по 0,003 г. Назначается по 1—2 ампулы, содержимое которых растворяют в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида так, что получают 0,3 или 0,6% раствор. Вводится подкожно, ежедневно или через день, 3—5 инъекций на курс до получения положительной динамики в клинических и иммунологических показателях.

Побочное действие. Возможна болезненность и уплотнение ткани в месте введения препарата. У очень ослабленных пациентов в первые двое суток может повышаться температура тела.

Противопоказания: беременность с наличием резус-конфликта.

 

Препараты селезенки. Спленин — безбелковый биологический препарат, выделяемый из селезенки крупного рогатого скота. Первоначально применялся для улучшения состояния у неоперабельных онкологических больных. Впоследствии было установлено, что он обладает способностью улучшать функцию печени, азотистый обмен, синтез белка, повышает секрецию желчи. Кроме рассасывающего действия, стимулирует функцию железистых тканей.

Выявлены иммуномодулирующие свойства спленина. Он способен нормализовать клеточную систему иммунитета, повышая содержание Т-лимфоцитов, усиливая их способность к ответу на митогены и глюкокортикоиды. Препарат снижает содержание циркулирующих иммунных комплексов, индуцирует продукцию  тимического сывороточного фактора.

Показания. Применяется при иммунодефицитных состояниях, в онкологической практике.

Выпускается в ампулах по 1 мл. Курс лечения: 2 мл препарата внутримышечно 1 раз в сутки в течение 20 дней.

Лейкомакс (Novartis) — активное вещество — молграмостим, который является рекомбинантным человеческим гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ). Состоит из 124 аминокислот с молекулярной массой 14477 D. Вырабатывается штаммом Е. coli, несущей плазмиду с геном ГМ-КСФ.

    

Препарат усиливает экспрессию HLA II на моноцитах человека и увеличивает синтез антител. Повышает фагоцитарную активность зрелых нейтрофилов. Приводит к значительному увеличению числа нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови. Эффект зависит от величины дозы. При подкожном введении максимальная концентрация в сыворотке достигалась через 3—4 ч.

Выпускается во флаконах для инъекций, содержащих 150 мкг молграмостима в виде лиофилизированного вещества. Максимальная суточная доза — 10 мкг/кг массы тела.

Показания. Применяется при противоопухолевой химиотерапии для уменьшения тяжести нейтропении, что снижает риск развития инфекции; при миелодиспластических синдромах и апластической анемии для уменьшения риска развития инфекции вследствие нейтропении; при пересадке костного мозга для ускорения восстановления миелопоэза; с той же целью — при лейкопениях инфекционного генеза (включая ВИЧ-инфекцию): при лечении цитомегаловирусной инфекции ганцикловиром для уменьшения тяжести нейтропении, вызванной ганцикловиром.

Применение: на фоне противоопухолевой химиотерапии — подкожно по 5—10 мкг/кг массы тела в сутки. Лечение начинают через 24 ч после последнего курса химиотерапии и продолжают в течение 7—10 дней.

При миелодиспластических синдромах и апластической анемии вводят 1 раз в

 сутки 3 мкг/кг массы тела подкожно. Обычно для появления первых признаков увеличения числа лейкоцитов в результате терапии требуется 2—4 дня.

При лейкопении, обусловленной инфекциями (включая ВИЧ), — по 1—5 мкг/кг, подкожно 1 раз в сутки. После появления первых признаков увеличения числа лейкоцитов суточную дозу корригируют каждые 3—5 дней с целью поддержания числа лейкоцитов на желаемом уровне (обычно < 10 000 в 1 мм³).

Побочные явления: лихорадка, тошнота, одышка, диарея, сыпь, озноб, рвота, боль в мышцах и костях, головная боль, астения, анорексия, тромбоцитопения, анемия.

Противопоказания: миелолейкоз, повышенная чувствительность к молграмостиму.

Первую дозу лейкомакса следует вводить под тщательным медицинским наблюдением.

Граноцит (Rhone-Poulenc Rorer). Активное вещество — ленограстим, представляет собой рекомбинантный гликопротеид, соответствующий человеческому гранулоцитарному колониестимулирующему фактору.

Является цитокином и стимулирует клетки-предшественники лейкопоэза. Увеличивает количество гранулоцитов в периферической крови. Стимулирующая доза препарата — в диапазоне от 1 до 10 мкг/кг массы тела в сутки.

Показания: нейтропения у больных, развивающаяся под влиянием химиотерапии, а также у реципиентов аллогенного костного мозга. Препарат применяют на следующий день после окончания курса химиотерапии, растворив в воде для инъекций. Курс — до 28 дней.

При трансплантации костного мозга — на следующий день после пересадки вводят внутривенно, ежедневно; продолжительность инфузии — 30 мин. Курс — до достижения нормального количества гранулоцитов в периферической крови.

Побочные явления: лейкоцитоз, тромбоцитопения, болезненность в мышцах и костях, а также в месте инъекции. Следует помнить, что лечение граноцитом должно проводиться только в условиях специализированного стационара.

Противопоказания: повышенная чувствительность к ленограстиму, острый и  хронический миелолейкоз, одновременное проведение химиотерапии.

Безопасность у беременных не установлена. Не рекомендуется кормящим матерям. Следует соблюдать осторожность при миелодисплазии и при всех предопухолевых состояниях миелоидного кроветворения.

Из иммунотропных препаратов физиологического (биологического) происхождения в последнее десятилетие получили распространение так называемые цитомедины.

Цитомедины — низкомолекулярные пептиды, обладающие функцией тканевоспецифических внутриклеточных и межклеточных мессенджеров. Считают, что они восстанавливают измененные вследствие заболевания или старения функции тех органов, из которых были получены.

Наиболее известным из них является простатилен (Россия, Санкт-Петербург), используемый в урологии (андрологии) при воспалительных заболеваниях предстательной железы, в том числе осложненных бесплодием. Кроме органоспецифического, обладает лимфоцитактивирующим действием, вследствие чего у больных наблюдаются положительные изменения как в клинической картине, так и в показателях иммунограммы. Способствует повышению количества Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса, количества В-лимфоцитов при исходном их уменьшении, что расценивается как компенсаторный механизм для усиления продукции специфических антибактериальных антител. Важным свойством препарата является способность существенно повышать содержание секреторного IgA в секрете предстательной железе.

Выпускается во флаконах по 10 мг активного вещества, которое растворяют в 2 мл 0,5% раствора новокаина. Вводят внутримышечно с 15—16-го дня общего курса лечения ежедневно в течение 6 дней, а затем еще 4 инъекции через день.

При нарушении эндокринно-иммунных взаимосвязей хорошо себя зарекомендовал препарат эпиталамин (Россия. Санкт-Петербург) — препарат, получаемый из эпиталамуса крупного рогатого скота. Препарат способствует восстановлению регуляторных механизмов, связывающих эндокринную и иммунную системы.

Препарат является иммуномодулятором, поскольку регулирует синтез стероидов, благодаря стимулирующему влиянию на кору надпочечников. Не  являясь гормональным препаратом, активирует функциональную активность железистых тканей.

Показания. Применяется при заболеваниях, которые сопровождаются эндокринно-иммунными синдромами, в том числе в акушерской и гинекологической практике. Активизируя надпочечники и яичники, устраняет дисбаланс эстрогены/гестагены, повышает уровень эндогенных стероидов, в связи с чем нормализует показатели иммунограммы. Эффективен при лечении хронического простатита, дисфункции яичников, при состояниях, сопровождающихся нарушением нейро-иммуно-эндокринных связей, например, климактерический синдром, вегето-сосудистая дистония и др.

Выпускается во флаконах по 1 мл. Вводят ежедневно внутримышечно в течение 5 дней; через неделю курс повторяют.

При сравнительной оценке эффективности эпиталамина, простатилена и тимогена именно эпиталамин оказался самым активным иммуномодулятором у больных хроническим простатитом.

 

В последние годы в клинической практике ряда стран, в том числе в Украине, активно развивается новое направление, получившее название — системная энзимотерапия.

Системная энзимотерапия представляет собой современный лечебный метод, основанный на комплексном действии целенаправленно составленных смесей гидролитических энзимов природного происхождения. В Украине в настоящее время зарегистрированы следующие энзимопрепараты:

—вобензим, который включает панкреатин, папайи, бромелаин, трипсин, химотрипсин, липазу, амилазу и рутин;

—флогензим, включающий бромелаин, трипсин, рутин;

—вобэ-Мугос, который включает химотрипсин. трипсин и папаин.

Системная энзимотерапия хорошо себя зарекомендовала при некоторых аутоиммунных заболеваниях — ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз, гломерулонефрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и др. При заболеваниях, сопровождающихся снижением функции иммунитета —

 синуситы, острые и хронические заболевания бронхо-легочного тракта, пиелонефрит, аднексит, простатит и др. Показана высокая эффективность системной энзимотерапии как составной части радикальной и консервативной терапии в хирургии, травматологии и спортивной медицине. Есть данные об эффективности системной энзимотерапии в лечении онкопатологии.

Механизмы иммунотропного действия системной энзимотерапии включают:

1)стимуляцию фагоцитоза;

2)усиление цитотоксической активности макрофагов;

3)разрушение циркулирующих иммунных комплексов, а также тех иммунных комплексов, которые отложились в тканях за счет: а) усиления фагоцитоза; б) повышения способности Fc-рецепторов к межклеточным контактам; в) стимуляции клеток системы мононуклеарных фагоцитов и нейтрофилов;

4)уменьшение повреждений, индуцированных комплементом за счет снижения активности последнего;

5)нормализацию продукции цитокинов, в частности, цитокинов, обладающих провоспалительным эффектом;

6)регуляцию экспрессии адгезивных молекул, что отражается в снижении интенсивности воспалительной реакции;

7) снижение уровня белков острой фазы.

 

Кроме того, в условиях применения системной энзимотерапии:

1)улучшается фибринолиз и рассасывание гематом;

2)улучшается микроциркуляция;

3)улучшается снабжение тканей кислородом и питательными веществами;

4)ускоряется рассасывание отеков;

5)ускоряется элиминация токсических продуктов метаболизма;

6)ускоряется заживление послеоперационных ран;

7)ускоряется восстановление двигательной способности;

8)повышается локальная концентрация антибиотиков в тканях.

 Назначаются энзимопрепараты в зависимости от патологического процесса и активности заболевания либо коротким курсом в средних дозах, либо длительно и в высоких дозах (например, при ревматоидном артрите — по 10 драже 3 раза в день, до 1 года и более).

Противопоказанием являются склонность к кровотечениям, снижение скорости свертывания крови, склонность к диарее.

 

Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ). В последние годы в клинической иммунологии большое распространение получили препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения, так называемые внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ).

Применение их показано либо в качестве заместительной терапии при первичных и вторичных иммунодефицит ах, либо для иммуномодулирующего лечения при аутоиммунных заболеваниях.

Заместительная терапия. Эффективность заместительной терапии с помощью ВВИГ установлена при следующих заболеваниях:

1. Врожденной агамма- и гипогаммаглобулинемии;

2.Неклассифицируемом вариабельном иммунодефиците;

3.Тяжелых комбинированных иммунодефицитах;

4.Синдроме Вискотта-Олдрича;

5.Вторичной гипогаммаглобулинемии у больных с хроническим лимфолейкозом и миеломной болезнью, сопровождающейся повторными инфекциями;

6.Вторичных иммунодефицитах при бактериальных инфекциях, сопровождающихся сепсисом.

С целью заместительной терапии ВВИГ вводят детям — до 10 г препарата, взрослым — по 20—30 г с интервалом в 3—4 недели.

ВИЧ-инфекция у взрослых, как и другие дефициты Т-клеточного иммунитета, не являются показанием к заместительной терапии ВВИГ, однако в литературе имеются многочисленные сведения об эффективном их применении.

 Иммуномодулирующая терапия. Доказана в контролированных исследованиях эффективность ВВИГ при следующих заболеваниях.

Кроме того, имеются данные об эффективности применения ВВИГ при следующей патологии:

1)  системной красной волчанке;

2)ревматоидном артрите;

3)болезни Крона;

4)язвенном колите;

5)аутоиммунном тиреоидите;

6)васкулите;

 7)миозите;

8)ювенильном диабете;

9)гемолитически-уремическом синдроме.

Механизм действия ВВИГ при аутоиммунных заболеваниях окончательно не выяснен. Согласно одной из гипотез, эффективность их обусловлена подавлением продукции аутоантител по механизмам обратной связи. Согласно другой — антиидиотипические антитела, имеющиеся в составе ВВИГ, связываются с антигенраспознающим рецептором и рецептором к Fc-фрагменту Ig на поверхности В-лимфоцитов, приводя к подавлению функции последних.

Противопоказанием для назначения ВВИГ является наличие повышенной чувствительности к гомологичным Ig, особенно у сенсибилизированных пациентов с избирательным дефицитом IgA и антителами к IgA.

Тяжелые анафилактические реакции на ВВИГ наблюдались при врожденном селективном дефиците IgA в случае сенсибилизации к этому иммуноглобулину и были обусловлены синтезом антител против IgA, содержащихся в препаратах в следовых количествах. В связи с этим в современных препаратах ВВИГ уровень IgA и IgM должен составлять менее 100 мг/мл. В ВВИГ предыдущих поколений их уровень был высоким.

К наиболее частым осложнениям при применении ВВИГ относятся:

1)боль в мышцах;

2)повышение температуры тела и/или озноб;

3)слабость, кожные реакции;

4) тошнота/головокружение или рвота.

Доказано, что частота осложнений может быть минимальной при соблюдении рекомендованной скорости введения и температуры раствора: 2,5—3 мл/мин при температуре тела.

Описан феномен индивидуальной непереносимости препарата. В этом случае следует применять другие ВВИГ, пока не будет найден максимально переносимый. Особенно актуально это для больных с первичным иммунодефицитом гуморального

 звена иммунитета, для которых заместительная терапия ВВИГ становится пожизненной.

Сейчас ВВИГ потребляются в больших количествах. Например, в Германии в течение года вводится внутривенно более 3000 кг Ig.

Производство ВВИГ пока не стандартизовано. Однако существуют критерии качества производства, цель которых — обеспечить переносимость, безопасность и эффективность препаратов.

Важное значение для эффективности ВВИГ имеет сохранение Fc-функции молекулы Ig.

Кроме того, весьма актуальными являются также вопросы, связанные с очисткой ВВИГ и их безопасностью в плане возможного переноса вирусов.

В настоящее время для этой цели применяется сольвентно-детергентный метод очистки, который гарантирует безопасность ВВИГ в отношении вирусов гепатита В, С и ВИЧ.

Препараты, относящиеся к так называемым “гипериммуноглобулинам”, могут быть получены против вируса цитомегалии, гепатита В, Varicella Zoster, Pseudomonas aeraginosa и др. путем отбора доноров с особенно высокими титрами антител против этих антигенов, а не за счет искусственного обогащения препаратов соответствующими антителами.

Общим условием для ВВИГ, обеспечивающим содержание высоких титров антител к указанным возбудителям, является пулирование плазмы от многих доноров, как минимум — 1000 человек.

В настоящее время существует несколько препаратов ВВИГ используемых в Европе и Америке.

Сандоглобулин (Sandoglobulin, Novartis, Швейцария). Содержит IgG (до 95%). Широко используется в комплексе с антибиотиками в клиниках неонаталогии Западной Европы и Америки. Получен из пула плазмы 16000 доноров, содержит антитела к цитомегаловирусу в титре 1:2560.

Показания. При тяжелых инфекциях, сепсисе новорожденных, достоверно (в 3 раза) снижалась смертность при внутривенном введении 1 г препарата. В группе

 недоношенных детей смертность снижалась в 4—5 раз. Отклонений в развитии детей, получавших сандоглобулин, не обнаружено.

Эффективен также при септическом шоке у взрослых и при хронических инфекциях.

Так, на 30% повышалась выживаемость взрослых больных с септическими состояниями, наблюдался широкий спектр активности против грам- и грам+ патогенов.

При лечении аутоиммунных заболеваний сандоглобулин оказался наиболее эффективным у больных с идиопатической тромбоцитной пурпурой. Наиболее выраженное увеличение количества тромбоцитов отмечено при введении препарата в дозе 400 мг/кг массы тела в течение 5 дней подряд.

При других аутоиммунных заболеваниях схема применения сандоглобулина следующая: 1 г/кг 3 дня подряд с последующим введением 500 мг/кг 1 раз в 3—4 недели постоянно.

Высокая эффективность сандоглобулина обусловлена тем, что препарат содержит интактную молекулу иммуноглобулина, не активирующую систему комплемента и прекалликреина.

В последние годы получены данные об эффективности применения сандоглобулина в комплексном лечении женщин с высоким риском развития спонтанных абортов.

Выпускается в ампулах по 10 и 20 мл, а также во флаконах по 50 и 100 мл. Из числа других эффективных препаратов ВВИГ можно назвать цитотек, интраглобин F, октагам, пентаглобин N.

Иммуноглобулин нормальный человеческий для внутривенного введения (Россия). Очищен и концентрирован методом фракционирования этиловым спиртом. Активным компонентом являются Ig с активностью антител разной специфичности. Неспецифическая активность препарата проявляется в повышении резистентности организма.

Показания: тяжелые бактериальные и вирусные инфекции, послеоперационные осложнения, сопровождающиеся септицемией. Выпускается во флаконах по 10, 25 и

 50 мл. Для детей разовая доза 3—4 мл/кг массы тела (в целом не более 25 мл) в течение 3—5 суток. Разводят изотоническим раствором натрия хлорида либо 5% раствором глюкозы из расчета 1:4. Скорость введения — 8—10 капель/мин.

Для взрослых разовая доза 25—50 мл, вводится без дополнительного разведения внутривенно со скоростью 30—40 капель/мин, не более. Курс — 3—10 трансфузий, через 1—3 суток. Применяют только в условиях стационара. Перед введением следует выдержать при 20 °С не менее, чем 2 ч.

Побочное действие. У отдельных лиц могут наблюдаться аллергические реакции различного типа, в исключительных случаях — анафилактический шок.

Противопоказания: аллергические реакции на препараты крови (в случае тяжелого сепсиса единственным противопоказанием является анафилактический шок на препараты крови).

Данных об использовании препарата для лечения аутоиммунных заболеваний нет.

С целью пассивной специфической иммунотерапии традиционно используется специфический иммуноглобулин или его фракция — гамма-глобулин для внутримышечного введения: антистафилококковый, антистрептококковый, антидифтерийный, против Pseudomonas aeruginosa.

Иммуноглобулин антистафилококковый человеческий содержит антитоксические Ig в концентрации не менее 20 МЕ/мл, что в 3—10 раз превышает их содержание в сыворотке крови в норме.

Показания: гнойно-септические процессы, заболевания опорно-двигательного аппарата (остомиелит) и других органов и систем.

Выпускается в ампулах по 5 мл. Вводится внутримышечно детям до 1 г по 3—5 мл ежедневно или через день (всего 7—10 инъекций). При необходимости курс следует повторить, но не ранее, чем через 2 месяца. По рекомендации ВОЗ, минимальная эффективная доза иммуноглобулина — 25 мг/кг массы 1 раз в неделю. Однако при стойких симптомах необходимо увеличить дозу, чтобы превысить нормальный уровень IgG в сыворотке крови, который в среднем составляет 10 г/л.

Нормальный  гамма-глобулин  используется  для  предупреждения  у  детей

 рецидивирующих респираторных вирусных инфекций, гепатита А, эпидемического паротита, краснухи, кори, ветряной оспы.

Комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП) для перорального введения (Россия). Препарат содержит иммунологически активные фракции белков сыворотки крови человека (IgG, M, А) с повышенной концентрацией антител к энтеробактериям (шигеллам, сальмонеллам, эшерихиям и др.); 1 доза КИП — 300 мг белка.

Показания. Лечение острых кишечных инфекций, дисбактериозов после приема антибиотиков, химиотерапии, лучевой терапии и т. д.; профилактика инфекционных процессов у лиц с вторичным иммунодефицитом, иммунокоррекция в неонаталогии и геронтологии/педиатрии.

Выпускается во флаконах, содержащих 1 дозу. Принимается per os после разведения кипяченой водой комнатной температуры (полфлакона воды), выпивают за 30 мин до еды.

Противопоказания: наличие в анамнезе аллергических реакций на препараты иммуноглобулинов.

В последнне время все чаще используют препараты лизоцима – например, лисобакт.

 

 

 

ПРОДУКТЫ МИКРОБНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

 

Большую группу иммунотропных препаратов составляют препараты микробного происхождения. При различной технологии изготовления общим для них является эффект стимуляции различных неспецифических защитных факторов. Чрезвычайно важно, что активация макрофагов приводит в свою очередь к стимуляции Т-клеточного, а затем и В-клеточного звена иммунитета в связи с индукцией синтеза ИЛ-1 и последующего запуска интерлейкинового каскада.

Широкое распространение в клинической практике получили лизаты бактерий.

Бронхомунал (“Lek”, Словения) — лиофилизированный лизат бактерий, чаще

 всего вызывающих воспаление дыхательных путей (всего 8 возбудителей). Препарат повышает природные защитные силы организма и тем самым стимулирует специфический антимикробный иммунитет, уменьшая частоту инфицирования и, вместе с тем, необходимость приема антибиотиков.

Показания. Применяется как активный способ борьбы с инфекциями, вызывающими воспалительные процессы в носоглотке, бронхах и легких. Рекомендуется при любых инфекциях дыхательных путей, как средство профилактики или дополнительной терапии.

Иммуностимулирующий эффект бронхомунала обусловлен его влиянием на макрофаги, (CD4+) Т-лимфоциты, естественные киллеры, в связи с чем повышается синтез цитокинов (ИЛ-2, гамма-интерферон, альфа-TNF).

Особенностью препарата, обусловливающей активацию местных иммунных реакций, является его способность существенно повышать на слизистой оболочке верхних отделов дыхательных путей, бронхов и легких концентрацию секреторного IgA. Это приводит к уменьшению частоты рецидивов инфекций верхних дыхательных путей и позволяет сократить применение антибиотиков и остальных лекарственных средств. При лечении хронического бронхита бронхомунал сокращает длительность его течения в целом и продолжительность каждого эпизода обострения.

Выпускается в капсулах по 3,5 мг и 7 мг.

Принимается натощак утром в острой фазе по 1 капсуле в течение 10—30 дней, а с целью профилактики— по 10 дней в месяц в той же дозе.

Побочное действие препарата наблюдается очень редко и в виде расстройства пищеварения.

IRS-19 (Solvay Pharma) — гидролизат патогенных микроорганизмов (всего 8 возбудителей) с сохранением антигенных детерминант, которые в процессе лизиса бактерий утрачивают свою патогенность. Вместе с тем эти антигенные структуры инициируют на слизистой оболочке защитные иммунные реакции.

Показания. Применяется для профилактики лечения как острых, так и хронических бактериальных инфекций верхних дыхательных путей, ринита,

 синусита, отита, ларингита, трахеита, фарингита, ангины, тонзиллита, отита, бронхита, бронхиальной астмы и вазомоторного ринита.

Применяется в виде интраназального аэрозоля, что способствует равномерному распределению на слизистых оболочках и обеспечивает оптимальные условия для всасывания.

Повышает естественную резистентность путем увеличения содержания лизоцима, стимулирует фагоцитоз. Специфическое профилактическое действие препарата объясняется увеличением секреторного IgA.

Выпускается во флаконах, содержащих 20 мл (60 доз) аэрозоля.

Дозировка. С целью профилактики показано 2 впрыскивания в день в каждый носовой ход до исчезновения симптомов инфекции.

Противопоказаний нет. В начале лечения возможны риноррея и чихание.

Имудон (Solvay Pharma) — смесь лизатов 14 микроорганизмов, в том числе молочнокислых бактерий. Применяется с целью иммунотерапии в стоматологии.

Механизм действия обусловлен стимуляцией защитных реакций слизистой оболочки ротовой полости и включает: 1) усиление фагоцитарной активности макрофагов; 2) увеличение содержания в слюне лизоцима; 3) стимуляцию и увеличение количества антителосинтезирующих лимфоцитов; 4) повышение концентрации на слизистой оболочке секреторного IgA; 5) замедление окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов.

Показания: 1) воспалительные и инфекционные процессы в ротовой полости, в том числе эритематозный и язвенный гингивит, поверхностный и глубокий парадонтит, стоматит, глоссит; 2) изъязвления, вызванные зубными протезами.

Выпускается в таблетках по 0,05 г.

Применяется перорально с условием, что таблетки должны быть растворены в ротовой полости. Промывание ротовой полости следует производить не ранее 1 ч после приема препарата.

При острых процессах назначают 8 таблеток в день в течение 10 дней, при хронических — 6 таблеток в день в течение 20 дней и более. Лечение рекомендуется проводить 2—3 раза в год.

 Противопоказаний не установлено.

Инфлувак (Solvay Pharma) — противогриппозная субъединичная вакцина. Ежегодно гриппом болеют миллионы человек, что выливается в огромные суммы экономических затрат. Кроме того, эпидемии гриппа сопровождаются повышением обшей смертности вследствие поражения людей пожилого возраста, а также детей и лиц с различными хроническими заболеваниями, т. е., как правило, среди тех контингентов, у которых есть нарушения в системе иммунитета. Поэтому с целью профилактики гриппа используется вакцинные препараты. Инфлувак — инактивированная субъединичная противогриппозная вакцина, изготовленная из эпидемически актуальных штаммов вируса гриппа, которые рекомендуются ВОЗ для каждого сезонного подъема заболеваемости гриппом; имеет незначительную реактогенность и выраженную иммуногенную активность. Продукция антител наблюдается у 95— 98% привитых и сохраняется в защитных титрах на протяжении года.

Состав; очищенные, растворенные, поверхностные антигены штаммов вируса гриппа (два — типа А и один — типа В).

Показания. Рекомендуется детям и взрослым, у которых повышен риск заболеваемости гриппом:

 

1. Страдающим хроническим бронхитом, эмфиземой, астмой, бронхоэктатической болезнью, муковисцидозом, туберкулезом легких, хронической недостаточностью сердца, пороком клапанов сердца, гипертонической болезнью, хроническими заболеваниями почек, нефритом, нарушениями обмена веществ, сахарным диабетом;

2.Людям, находящимся в учреждениях, где наблюдается быстрое распространение инфекции (детские сады, школы, дома престарелых и т. д.);

3.Больным с иммунодефицитом, включая ВИЧ-инфицированных или принимающих иммуносупрессоры. У этой группы больных грипп может давать серьезные осложнения, поэтому вакцинация является благоразумной мерой предосторожности. После вакцинации появляются защитные титры антител у многих больных.

Дозировка. Взрослым и детям старше 3 лет— 1 доза (0,5 мл), детям от 6 месяцев до 3 лет— половина дозы (0,25 мл). Дети, которые никогда не были привиты,  должны получить вторую дозу в том же объеме через 4—6 недель. Вакцина вводится внутримышечно или глубоко подкожно. Перед введением ее необходимо нагреть до комнатной температуры и встряхнуть (это уменьшает количество побочных реакций).

Предупреждение. Вакцина может содержать в себе минимальное количество гентамицина, поэтому нужно использовать с осторожностью у пациентов с повышенной чувствительностью к этому антибиотику.

Побочные реакции: возможны местные побочные реакции — временное покраснение, отечность или болезненность в месте инъекции.

Редко наблюдаются системные реакции: а) гипертермия, слабость, головная боль, которые начинаются через 6—12 ч после вакцинации и длятся от 1 до 2 дней; б) ранние аллергические реакции, возникающие редко после введения и, вероятно, являющиеся результатом повышенной чувствительности к некоторым компонентам вакцины.

Противопоказания: инфлувак противопоказан лицам с аллергией к белку яиц. Вакцинацию следует отложить у лихорадящих больных до нормализации температуры.

Ликопид (Россия)— высокоэффективный природный иммуномодулятор нового поколения.

Является синтетическим препаратом; действующее начало — лекарственная форма гликозаминилмурамилдипептида (ГМДП), основного повторяющегося фрагмента клеточной стенки практически всех известных бактерий.

Ликопид обладает иммунокорригирующим, противоинфекционным и противовоспалительным действием.

Главное фармакологическое свойство — стимуляция естественной резистентности посредством активации макрофагов. В результате стимулируется синтез цитокинов, антител, повышается цитотоксическая активность макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров.

Применяется для комплексного лечения гнойно-воспалительных и хронических рецидивирующих процессов, сопровождающихся иммунодефицитными

 состояниями. Назначается в комплексе с антибиотиками. Выпускается в виде таблеток по 1 мг и 10 мг.

Показания и дозировка.

1. Заболевания органов дыхания и верхних дыхательных путей (трахеит, бронхит, пневмония и др.). При обострении — 2 таблетки по 1 мг под язык 1 раз в день, курс 10 дней; при хронических процессах — 1 таблетка по 10 мг в день, курс 10 дней.

2.Гнойно-воспалительные процессы. В острой фазе — 1 таблетка по 10 мг в день, курс 10 дней; при процессах средней тяжести — 2 таблетки по 1 мг 2—3 раза в день, курс 10 дней. С целью профилактики — 1 таблетка по 1 мг под язык в день, курс 10 дней.

3.Папиллома шейки матки. Без хирургического лечения — 1 таблетка по 10 мг утром натощак 7 дней, 3 курса с перерывом между ними по 2 недели; в случае хирургического лечения — начиная с 8-го дня после операции по 1 таблетке (10 мг) утром натощак, курс 10 дней.

4.Туберкулез легких. Утром натощак 1 таблетка по 10 мг в течение 6—7 дней, 3 курса с перерывом между ними по 7 дней.

5.Вагиноз. Одна — две таблетки по 10 мг 1 раз в день в течение 10—20 дней.

6.Острые и хронические вирусные инфекции: офтальмогерпес, герпетические инфекции, опоясывающий лишай и др. Две таблетки по 1 мг 3 раза в день либо 1 таблетка по 10 мг 2 раза в день в течение 3-х дней, 2 курса с перерывом между ними по 3 дня.

7.Псориаз. Одна таблетка по 10 мг 2 раза в день, 10 дней ежедневно, затем еще 10 дней через день по 1 таблетке 2 раза в день. В тяжелых и запущенных случаях — по 1 таблетке (10 мг) 2 раза в день 20 дней.

8.Трофические язвы. Две таблетки (1 мг) под язык 3 раза в день 10 дней либо 1 таблетка по 10 мг 2 раза в день 10 дней.

Ликопид значительно повышает эффективность любого противоинфекционного лечения — антибактериального, противовирусного и противогрибкового; кроме того, позволяет снизить дозу антибиотиков и противовирусных препаратов.

Противопоказания и побочное действие не выявлены.

 Кроме препаратов, технология которых основана на лизисе бактерий, имеется целый ряд других иммунокорректоров микробного происхождения.

Респивакс (Болгария) — препарат, состоящий из лиофилизата и убитых микробных тел 6 возбудителей, наиболее часто вызывающих воспалительные заболевания дыхательных путей.

Механизм действия препарата заключается в стимуляции естественной резистентности и специфического противомикробного иммунитета посредством влияния на гуморальные и клеточные иммунные реакции.

Активирует местные факторы защиты слизистых оболочек.

Показания: 1) острый бронхит и трахеобронхит; 2) хронический бронхит и трахеобронхит; 3) острый и хронический тонзилит, фарингит и ларингит; 4) острый и хронический синусит и отит; 5) часто повторяющиеся бронхопневмонии.

Препарат особенно показан больным с инфекциями дыхательных путей, резистентным к антибиотикам либо в случае сверхчувствительности к ним (аллергия) и к иной химиотерапии.

Респивакс эффективен при инфекциях, сопровождающихся иммунодефицитными состояниями, злокачественных заболеваниях различной локализации и стадии развития, а также при сифилисе.

Применяется в комплексе с антибиотиками и другими средствами.

Противопоказания и побочное действие не выявлены.

Выпускается в виде таблеток по 25 мг и 50 мг.

С лечебной целью (иммунотерапия) респивакс применяется 30 дней по 1 таблетке (25 мг — детям, 50 мг — взрослым) утром натощак, растворить таблетку можно в воде, молоке либо другой жидкости. Для закрепления эффекта продолжить прием препарата по 1 таблетке в день в течение 20 дней каждого из последующих 3 месяцев. Курс лечения можно повторить через 6 месяцев.

Профилактический курс (иммунопрофилактика): 1 таблетка респивакса утром натощак ежедневно в течение 20 дней каждого из последующих 3 месяцев.

 

При значительных  иммунодефицитах,  в  том  числе  сопровождающих  злокачественные новообразования, респивакс можно принимать по 1 таблетке ежедневно утром натощак в течение 3—6 месяцев.

Уроваксом (Швейцария). Представляет собой экстракт из Escherichia coli. Обладает иммуностимулирующими свойствами: у животных активирует В-лимфоциты, ЕК-клетки, макрофаги; способствует секреции иммуноглобулинов, особенно sIgA; у людей — стимулирует Т-лимфоциты и способствует индукции эндогенного интерферона.

Показания. Применяется для лечения воспалительных процессов мочевых путей, цистита, пиелонефрита, уретрита, асимптоматической бактериурии, наряду с антибиотиками, усиливая действие последних.

Выпускается в капсулах по 30 и 90 штук в упаковке.

В активной фазе воспалительного процесса применяется по 1 капсуле ежедневно до исчезновения симптомов, но не менее 10 дней. При устойчивых процессах лечение может быть продолжено до 3 месяцев.

Противопоказания не выявлены.

Биостим — гликопротеин, экстракт из Klebsiella pneumoniae.

Показания. Применяется при осложненных (суперинфекцией) хронических бронхитах; в детской практике для профилактики хронических рецидивирующих респираторных вирусных инфекций (2 или более эпизодов в год либо после тонзилэктомии).

Основным в механизме действия является стимуляция неспецифических факторов резистентности,

Выпускается в таблетках, содержащих по 1 мг активного вещества (по 8 таблеток в упаковке).

Схема лечения рассчитана на 3 курса:

1-й курс — 8 дней по 2 таблетке в день, перерыв 3 недели;

2-й курс — 8 дней по 1 таблетке в день, перерыв 3 недели;

3-й курс — 8 дней по 1 таблетке в день.

Таблетку следует проглатывать не разжевывая, предпочтительно утром на  пустой желудок.

Противопоказания. Препарат противопоказан детям до 1 года и, согласно наблюдениям, пациентам с аутоиммунными заболеваниями.

Пирогенал — препарат, полученный из культуры Pseudomonas aeruginosa. В его состав входит липополисахарид данной культуры микроорганизмов.

Показания. Широко используется в урологической практике, а также при лечении воспалительных процессов органов репродукции как в гинекологии, так и в андрологии.

Выпускается в ампулах с содержанием в 1 мл раствора натрия хлорида 100, 200, 500 и 1000 МПД (минимальных пирогеналовых доз).

Лечение начинают с внутримышечных инъекций 25—50 МПД.

В связи с большим количеством осложнений пирогенал теперь используется все реже.

Продигиозан — препарат бактериального происхождения, активной субстанцией которого является липополисахарид из В. prodigiosum. Назначается для усиления синтеза антител, фагоцитарной активности.

Выпускается в ампулах. На курс лечения рекомендуется 3—4 внутримышечные инъекции по 50—100 мкг, а также интраназально по 0,5 мл в обе ноздри 3 раза с интервалом 4—6 суток; в виде аэрозолей препарат назначают по 2—5 мл 2 раза в неделю.

Иммуноферон (Испания) — полисахаридно-протеиновый комплекс, в который входит полисахарид глюкоман, полученный из стенки Candida utilis, и резервный протеин, выделенный из непроросших спелых семян Ricinus coramunis. В состав препарата входит также фосфат и сульфат кальция.

Выпускается в виде капсул. Назначается по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2 —3 недель.

В настоящее время активно применяются дрожжевые полисахариды. Большой опыт накоплен при использовании следующих из них.

Натрия нуклеинат — продукт гидролиза дрожжей. Является стимулятором  лейкопоэза и антиинфекционной резистентности организма за счет стимуляции энергетического обмена в клетках макрофагальной системы. Он служит хемоаттракантом для лейкоцитов и лимфоцитов, усиливая их миграцию с одновременным повышением содержания АТФ, АДФ, АМФ и МАО. Действие на Т-и В-лимфоциты опосредовано через активацию макрофагов и выражается в повышении титра антител, улучшении кооперации клеток в иммунном ответе.

Показания: хронический паротит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, осложнения бронхиальной астмы, хронический вирусный гепатит.

Препарат предохраняет от иммунодепрессивного действия антибиотиков, которые назначаются при воспалительных процессах.

Важной особенностью натрия нуклеината является его свойство повышать уровень эндогенного интерферона в связи с содержанием обрывков плазмид дрожжевых клеток.

Выпускается в виде порошка. Внутрь назначается по 0,1—0,25— 0,5 г 3—4 раза в день 10—20 дней. Для внутримышечного или подкожного введения доза составляет 5—10 мл 2% или 5% раствора.

Может использоваться для иммунореабилитации у пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты.

Противопоказания: гемобластоз, нарушения проводимости миокарда.

Побочное действие: брадикардия, одышка, аллергическая реакция, психогенная депрессия.

Зимозан — биополимер оболочки дрожжевых клеток Saccharomyces cerevisii, в основном состоящих из липополисахаридов. Биологическая активность препарата обусловлена гликанами.

Механизм действия зимозана связан с активацией фагоцитирующих и антигенпредставляющих клеток. В реакциях комплементзависимого цитолиза усиливает цитотоксическую активность Т-лимфоцитов. Активирует систему комплемента, повышает синтез иммуноглобулинов, оказывает радиопротективное воздействие.

 Показания. Применяется при тяжелых злокачественных процессах с распадом опухолевой ткани в связи с антитоксическим эффектом (способствует выведению продуктов распада опухолей).

Выпускается в ампулах по 1 и 2 мл в виде суспензии в изотоническом растворе натрия хлорида.

В педиатрической практике применяется 0,1 % водный раствор в дозе от 0,5 до 2,0 мл для внутримышечных инъекций, 1 раз через 2—4 дня; курс 5—10 инъекций. Для взрослых разовая доза составляет 2 мл, курсовая — 15—25 мл с интервалом между инъекциями — 2—4 дня.

Бестатин — препарат бактериального происхождения, изготовленный из фильтрата культуры Streptomyces olivoreticuli.

Механизм действия связан с повышением фагоцитарной активности гранулоцитов, естественных киллеров, усилением синтеза антител. Отмечено также увеличение числа Т-клеток. Хорошо зарекомендовал себя при лечении рака желудка и молочной железы: на фоне длительного приема бестатина наблюдалась регрессия метастазов.

Иммуностимулирующий эффект оказывает в дозе 30—100 мг/10 кг массы тела в сутки; курс лечения — до 30 дней.

Характерно, что доза свыше 200 мг/10 кг массы тела приводила к снижению показателей Т-системы иммунитета.

Рибомунил (Франция) — препарат микробного происхождения нового поколения, отлично зарекомендовавший себя во многих странах как у взрослых, так и у детей.

Рибомунил был одним из первых препаратов, открывших эру вакцинных препаратов с иммуностимулирующим эффектом. Особенности препарата, делающие его уникальным, состоят в следующем.

1.В его состав входят рибосомы четырех штаммов микробов, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae. Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae). Рибосомы, сохраняя антигенную специфичность указанных возбудителей, дают меньше побочных

 эффектов при их введении в организм, по сравнению с лизатами или экстрактами бактерий.

2.В состав рибомунила входит протеогликан, выделенный из клеточной мембраны Klebsiella pneumoniae. Роль этого компонента рибомунила весьма важна и сводится к стимуляции иммунитета благодаря активации макрофагов и синтезу ИЛ-1, ИЛ-6, интерферонов с последующей стимуляцией Т-, В-лимфоцитов и естественных киллеров. Активированная таким образом система иммунитета более эффективно отвечает на присутствующие в рибомуниле рибосомы, синтезируя специфические антитела. Одной из важнейших особенностей действия рибомунила является его способность достоверно увеличивать концентрацию специфического секреторного IgA.

 

 

Рибомунил способствует формированию стойкого иммунитета к инфекционным агентам и обеспечивает длительную ремиссию в случаях хронического бронхита, ринита, ангины, отита. Клинический эффект препарата заключается в улучшении клинической картины основного заболевания, уменьшению числа и длительности обострений хронического процесса, в снижении потребности в антибактериальной терапии, ослаблении клинических проявлений сопутствующей хронической инфекции. Препарат хорошо сочетается с приемом антибиотиков. Рекомендуется принимать препарат не только с лечебной, но и с профилактической целью.

Выпускается в таблетках. Назначается по 3 таблетки натощак в первые 4 дня в течение 3 недель 1-го месяца лечения, а затем в первые 4 дня каждого из последующих 5 месяцев.

 

Бластен — новое средство из мембран Lactobacilus delbrukii, которое успешно применяется как для стимуляции естественной резистентности, так и для активации Т- и В-систем иммунитета при острых и хронических воспалительных процессах. Доказано, что механизм действия бластена обусловлен повышением активности Т-системы иммунитета и фагоцитоза путем усиления синтеза ИЛ-1.

Препарат содействует быстрому выздоровлению, уменьшая продолжительность заболевания, способствует стойкой иммунореабилитации больного. Хорошие результаты наблюдались при лечении острых и хронических воспалительных

 процессов бронхов и легких.

Примечательно, что бластен усиливал эффект антибиотикотерапии и способствовал сокращению курса антибактериального лечения у больных хроническим обструктивным бронхитом.

Назначается подкожно по 2 мг с интервалом в 5 дней, курс — 3 инъекции.

Последнее десятилетие стало свидетелем массового явления дис-бактериоза у взрослых и детей, способствующего формированию вторичного иммунодефицита и усложняющем иммунокоррекцию. В этой связи следует отметить ряд препаратов, восстанавливающих спектр нормальной кишечной микрофлоры, относящихся к так называемым “пробиотикам”.

Из отечественных пробиотиков широко известен биоспорин, проявивший эффективность при лечении как острого, так и хронического дисбактериоза. Представляет собой сухой препарат живых микроорганизмов.

Является антагонистом патогенных и условно патогенных микроорганизмов и не влияет на нормальную микрофлору кишок. Содержащиеся в препарате бактерии синтезируют комплекс ферментов, стимулирующих и регулирующих пищеварение.

Показания: острые кишечные инфекции и дисбактериоз.

Выпускается в ампулах (10 штук в упаковке). Одна доза сухого вещества для приготовления перорального раствора содержит 1—10*10⁹ живых микробных тел, из них В. subtilis — 1—8*10⁹ и В. licheniform — 0,1—2*10⁹.

Содержимое ампулы растворить в кипяченой охлажденной воде и выпить. При острых кишечных инфекциях применять по 1 дозе (1 ампула) 2 раза в сутки в течение 3—7 дней. В период реконвалесценции — по 1 дозе 2 раза в сутки до 2 недель,

При дисбактериозе различной этиологии назначают по 2 дозы 2 раза в сутки 10 —14 дней.

Противопоказания и побочное действие не установлены.

 

Линекс — один из наиболее известных и хорошо зарекомендовавших себя импортных пробиотиков. Одна капсула линекса содержит как минимум 1,2- 10⁷  живых молочнокислых лиофилизированных бактерий: Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis, Streptococcus faecium, которые обладают устойчивостью к антибиотикам групп пенициллина, линкомицина, аминогликозидов, тетрациклина, а также к сульфаниламидным препаратам.

Механизм действия. Установлено, что линекс нормализует, сохраняет и поддерживает физиологическое равновесие кишечной флоры.

Показания: дисбактериоз, возникающий во время лечения антибиотиками и химиотерапевтическими средствами; можно применять у детей и взрослых.

Противопоказания не известны.

Дуфалак (Solvay Pharma). В последнее время в Украине зарегистрирован препарат “Дуфалак”, представляющий собой дисахарид лактулозу, получаемую из молочнокислых продуктов. Лактулоза не расщепляется в желудке и тонкой кишке вследствие отсутствия соответствующих ферментов и в неизмененном виде попадает в толстый кишечник. Там под действием кишечной микрофлоры лактулоза распадается на низкомолекулярные органические кислоты (молочная, уксусная), вследствие чего повышается кислотность в просвете толстой кишки, что стимулирует рост кисломолочной микрофлоры (Бифидо-фактор) и угнетает рост протеолитической микрофлоры, многочисленных условно патогенных бактерий, дрожжей. Это приводит к нормализации деятельности кишечника.

Снижение рН также стимулирует перистальтику толстой кишки и нормализует консистенцию каловых масс. Вторично происходят осмотические изменения, вследствие которых каловые массы задерживают воду, увеличивается их объем, и процесс дефекации облегчается.

Дуфалак, благодаря повышению кислотности в просвете толстой кишки, подавляет рост и размножение сальмонелл (снижение рН ниже 6,0 является абсолютно неблагоприятным для их развития). Интенсивно размножающаяся кисломолочная микрофлора конкурирует с сальмонеллами за питательные вещества и также создает неблагоприятные условия для обитания сальмонелл.

Показания: дисбактериозы, хронический запор, хронические гепатиты, циррозы, печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия, хронический сальмонеллез и носительство, профилактика рака толстой кишки, профилактика образования

 холестериновых желчных камней, снижение уровня холестерина, лечение эндотоксемии, лечение кожных заболевании (псориаз, аллергические дерматиты), почечная недостаточность.

Противопоказания: галактоземия.

Побочные эффекты: возможный метеоризм в первые сутки приема. Дозировка и способ употребления: 1. При хроническом запоре: взрослым и детям старше 12 лет — 15—30 мл; детям от 1 до 6 лет — 15 мл; грудным детям — максимально 5 мл в день. Дозы подбираются индивидуально до достижения эффекта. Препарат принимается утром во время завтрака. Средний курс лечения 2 недели;

2.При дисбактериозе: 5—10 мл в день в течение 1—2 месяцев;

3.При хронических гепатитах: по 20 мл 3 раза в день за 30 мин до приема пищи (первый прием — утром натощак) первые 5 дней с дальнейшим переходом на индивидуально подобранную дозу препарата. Индивидуальный подбор дозы осуществляется так, чтобы достичь двухразовой дефекации в день. Средний курс лечения —- 2 недели;

4. При циррозе: по 30 мл 4 раза в день на протяжении недели с последующим переходом на индивидуально подобранную дозу. Средняя длительность лечения — дня;

5.  Для профилактики хронических заболевании печени в период ремиссии: рекомендуется прием дуфалака на протяжении 2 недель в месяц в дозе от 15 мл 2 раза в день до 20 мл 3 раза в день в зависимости от индивидуальной чувствительности к препарату. Частота дефекации не должна быть больше, чем 2 раза в сутки.

 

 

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ИММУНОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Значительные успехи в клинике, наблюдаемые при использовании тимомиметиков в комплексном лечении целого ряда заболеваний с наличием вторичного иммунодефицита, были толчком для создания синтетических препаратов с аналогичной активностью. Как и препараты тимусного происхождения, эти препараты специфически влияют на Т-лимфоциты, активируют их пролиферацию, синтез цитокинов, а именно ИЛ-2 и гамма-интерферон Т- хелперами 1-го типа, экспрессию рецепторов на Т-клетках, в связи с чем благоприятствуют межклеточной кооперации.

Широко известными синтетическими тимомиметиками являются следующие.

Тимоген (Украина). Выпускается в ампулах по 1 мл 0,01% раствора для внутримышечного введения; 10—14 инъекций на курс.

Тимоген во флаконах для интраназального введения (по 1 мл 0,01% раствора) назначается по 1—2 капли в каждый носовой ход 4—6 раз в сутки как лечебное средство при ОРВИ, а также как профилактическое средство перед эпидемией гриппа. Кроме того, такой метод применения тимогена очень удобен и довольно эффективен при иммунодефицитных состояниях.

Иммунофан (Россия). Выпускается в виде 0,005% раствора в ампулах по 1 мл для подкожного или внутримышечного введения. Препарат проявляет иммунорегуляторное, детоксикационное, гепатопротективное действие и вызывает инактивацию свободнорадикальных и перекисных соединений. Усиливает реакции фагоцитоза, нормализует реакции клеточного и гуморального иммунитета, усиливает продукцию специфических антител подобно действию некоторых лечебных вакцин.

Антиоксидантная активность препарата положительно сказывается при лечении онкологических больных в период химиолучевой терапии и после операции.

Схемы назначения варьируют в зависимости от заболевания. В среднем курс лечения составляет 7—10 инъекций.

Левамизол (декарис) — синтетический препарат, производное имидазотиазола. Обладает нормализующим действием на функциональное состояние Т-лимфоцитов и фагоцитов, усиливает бласттрансформацию лимфоцитов в ответ на митогены, повышает продукцию антител за счет стимуляции макрофагов и Т-хелперов, активирует ЕК-клетки, систему комплемента. Стимулирует продукцию интерферона, снижает интенсивность реакции гиперчувствительности замедленного типа. Имеются данные об активирующем влиянии препарата на Т-супрессоры.

Показания: хронические или рецидивирующие инфекции, особенно в случае угнетения клеточного звена иммунитета.

Выпускается по 0,05 или 0.15 г в таблетках. Препарат применяют по одной из схем.

По 150 мг в день, в течение 3 дней с последующим 4-х дневным перерывом на протяжении 3—4 недель.

2.Продолжительная — по 50 мг 2 раза в день в рабочие дни первой недели с перерывом в выходные дни, со второй недели — та же доза только в выходные дни, с перерывом в рабочие. Курс лечения — 3 месяца.

Побочное действие. Возможно развитие нейтропении и агранулоцитоза.

Широко используются также синтетические препараты со свойствами иммуностимуляторов, применяемые в различных областях клинической медицины.

Диуцифон (Россия) — противолепрозный препарат. По первой схеме применяется в порошках по 0,1—0,3 г 3 раза в день в 1-й. 3-й, 5-й, 8-й, 10-й, 12-й, 15-й, 17-й день месяца в течение 3 месяцев. Другая схема лечения — непрерывная: по 0,1 г 3 раза в день в течение 2—2,5 месяцев. Также используется 5% раствор по 2 мл 1 раз в сутки, внутримышечно, 8 инъекций на курс.

Важным свойством препарата является его способность усиливать активность Т-хелперов, активируя синтез ИЛ-2. Стимулирует синтез РНК и белка, кортикостероидов, активируя надпочечники.

Метилурацил (Украина). Препарат препятствует снижению уровня иммуноглобулинов на фоне антибиотиков благодаря стимулированию лейкоцитов и макрофагов, активизирует все гуморальные факторы иммунной защиты (фагоцитоз, антителосинтез, синтез лизоцима), способствует индукции эндогенного интерферона. Применяется в таблетках по 0,5 г 3 раза в день в течение 3—4 недель.

Метилурацил в свечах назначается ослабленным больным с жалобами, обусловленными геморроем, проктитом, ректитом и др.; на курс — 5 свечей, рекомендуется 2—3 курса лечения.

Полиоксидоний (Россия). Новый синтетический препарат с иммуностимулирующим и детоксикационным действием. Антитоксический эффект связан с полимерной природой препарата. Иммуностимулирующий механизм обусловлен прямым активирующим влиянием на фагоцитоз и синтез антител,  отмечено увеличение числа Т-лимфоцитов.

Показания. Применяется при хронических рецидивирующих воспалительных заболеваниях любой этиологии, не поддающихся традиционной терапии.

Рекомендуется применение препарата в процессе и после химио- и лучевой терапии при опухолях, а также для снижения нефро- и гепатотоксического действия лекарственных средств.

Выпускается по 3 мг и 6 мг во флаконах в виде лиофилизированной смеси; перед инъекцией растворяют в 1—1,5 мл физиологического раствора, дистиллированной воды или 0,25% раствора новокаина. Используют сразу.

Назначается внутримышечно либо подкожно.

При острых воспалительных процессах: по 6 мг в день, ежедневно, курс — 3—5 инъекций; при хронических по 6 мг через день, 5 инъекций, затем 2 раза в неделю курсом 10—15 инъекций.

Гропринозин (Польша) — иммуностимулирующий препарат с противовирусной активностью.

Иммуностимулирующее действие обусловлено влиянием на функцию Т-лимфоцитов (активация синтеза цитокинов), повышением фагоцитарной активности макрофагов. Противовирусное влияние связано с повреждением репликации как ДНК-, так и РНК-содержащих вирусов. Одновременно с этим препарат обладает интерфероногенной активностью.

Показания. 1. Инфекции, вызванные вирусами герпетической группы (опоясывающий лишай, генитальный герпес, герпетический энцефалит, панэнцефалит); 2. Другие вирусные инфекции, особенно в сочетании с иммуносупрессивными состояниями (корь, ветряная оспа, грипп, парагрипп).

Выпускается в таблетках по 500 мг. Применяется в дозе 50 мг/кг массы тела, при тяжелых процессах — 100 мг/кг. Курс лечения — 5 дней.

Дозу разделяют на 3—4 приема и принимают после еды, не разжевывая. Через 8 дней курс повторяется.

Побочное действие. Препарат способен повышать уровень мочевины за счет свойства инозина — основного действующего начала. В связи с этим  противопоказанием является почечная недостаточность, нефролитиаз, нарушение проводимости миокарда, эпилепсия, аутоиммунные заболевания, период беременности и кормления грудью.

Изопринозин (“Biogal”). Препарат аналогичен вышеописанному. Выпускается в таблетках по 500 мг инозиплекса.

Кополимер I (Израиль, Teva) — синтетический препарат для лечения рассеянного склероза; успешно апробирован в клинике. Механизм действия заключается в антагонизме между пептидом основного белка миелина и синтетическим пептидом, которым является кополимер 1, в процессе иммунологического распознавания. Пептид кополимера 1 состоит из 4 аминокислот и напоминает пептид основного белка миелина, но не идентичен ему (подробнее см. главу “Рассеянный склероз”).

Широко используются в практике клинической иммунологии препараты, способствующие индукции эндогенного интерферона. Кроме гропринозина (изопринозина), описанного выше, наиболее известными индукторами интерферона являются следующие.

Циклоферон (камедон) (Россия) — низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона. Выпускается в виде 12,5% раствора в ампулах по 2 мл, в которых содержится 250 мг препарата. Обладает мощным эффектом синтеза альфа- и бета-интерферона.

Показания. Назначается при широком спектре заболеваний, таких как грипп и ОРВИ, герпетическая инфекция, офтальмогерпес, затяжные формы гепатита В, С (ни А, ни В). Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, нейровирусные и урогенитальные инфекции, в том числе вызванные хламидиями.

Циклоферон успешно применяется в комплексном лечении при хламидиозе наряду с иммуномодуляторами (тимомиметики) и антибиотиками (препараты тетрациклиновой группы либо макролиды).

Схема введения циклоферона отличается тем, что ежедневно вводятся только 2 первые инъекции, последующие 4—5 инъекций препарата назначаются с интервалом в 48 ч на фоне антибиотиков.

 Неовир (Германия) — мощный индуктор интерферона, обладает противовирусным, антибактериальным и иммуномодулирующим эффектом.

Применяется для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, коррекции иммунодефицитных состояний и в качестве иммуностимулятора.

Показания: 1. Тяжелые формы гриппа и другие ОРВИ; 2. Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса и Varicella zoster, в том числе герпетический энцефалит и генитальный герпес; 3. Острые гепатиты А, В, С, а также гепатиты В и С с затяжным

и     хроническим течением; 4. Цитомегаловирусная инфекция у лиц с иммунодефицитами; 5. Урогенитальные хламидийные инфекции; 6. Кандидоз кожи слизистых оболочек; 7. вторичный иммунодефицит на основе угнетения системы интерферона.

Выпускается в ампулах по 250 мг.

 

 

ВИТАМИНЫ, ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И АНТИОКСИДАНТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ

Витамины и витаминные препараты наряду с иммуномодулирующими свойствами проявляют ряд общеизвестных жизнеобеспечивающих качеств, принимая участие в метаболизме и дыхании клеток и во всех других функциях. Выраженной иммунотропной активностью обладают препараты витаминов Е, A, F, С, витамины группы В, Р и др.

В последние годы важное значение придают антиоксидантным свойствам витаминов, особенно в сочетании с некоторыми микроэлементами, при лечении и профилактике нарушений в иммунной системе, связанных с воздействием свободных радикалов (оксидантов).

Свободные радикалы (оксиданты)— это молекулы или их части, имеющие неспаренный электрон на молекулярной (атомной) орбите (т. е. со свободной валентностью). Чаще всего они образуются в процессе многоступенчатых окислительных реакций (промежуточные продукты), а также в ходе реакций с изменением валентности элементов (НАДФ, Fe в гемоглобине и др.).

К свободным радикалам относятся гидропероксид (НО₂), перекисные радикалы

 (RO₂), супероксидный радикал (О_:), гидроксильный радикал (ОН), синглетный кислород (О₂). Перекись водорода не является свободным радикалом, но активно участвует в образовании гидроксильного радикала.

Свободнорадикальное окисление (СРО) — это универсальный физиологический процесс. Свободные радикалы играют важную роль в физиологических процессах организма.

 

 

Физиологическая роль свободных радикалов в норме

1. Участие: а) в окислении и восстановлении коферментов; б) в транспорте кислорода; в) в процессах тканевого дыхания; г) в процессах энергетического обмена; д) в биосинтезе прогестерона, простагландина Е1, кортикостероидов; е) в построении и самообновлении липидных мембранных структур.

2.Ускорение трансмембранного транспорта глюкозы,

3.Детоксикация ксенобиотиков (чужеродных, веществ).

4.Уничтожение (фагоцитоз) бактерий и вирусов.

Чрезмерное же образование свободных радикалов может привести к различного рода патологическим последствиям.

 

Патологические эффекты избыточного накопления (или чрезмерной активности) свободных радикалов

1.Повреждение жизненно важных ферментных структур клетки: сукцинатдегидрогеназы, ксантиноксидазы (поврежденная ксантиноксигеназа сама становится активным поставщиком супероксиданиона), глутатиона, цитохромоксидазы, липоевой кислоты, коэнзима А с потерей их биологической активности.

2.Инициация перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот.

3.Повреждения липидного компонента биологических мембран.

4.Прямое воздействие на внутриклеточные структуры (угнетение клеточного иммунитета, мутации, опухоли).

5.Угнетение гуморального иммунитета.

 6.Повреждение структур соединительной ткани.

7.Инициация самоускоряющегося образования более сильных свободных радикалов.

Подсчитано, что 1—3% вдыхаемого кислорода используется на образование супероксиданиона.

При этом каждая клетка организма человека ежедневно продуцирует 10 млрд. частиц супероксиданиона (О₂*), а в течение года в организме человека образуется свыше 2 кг супероксида.

Подсчитано также, что ДНК каждой клетки подвергается 100 000 оксидативных ударов в день и получает более 20 повреждений.

Восстановительные же системы в норме исправляют только 99% повреждений, в то время как 1% повреждений сохраняется и такие ДНК вступают в свободнорадикальные разветвленные цепные реакции.

Причины избытка свободных радикалов в организме весьма разнообразны и могут быть разделены на внутренние и внешние.

 

Внутренние причины избытка свободных радикалов в организме (переход биологического окисления на неферментативный путь)

1.Гиповитаминоз.

2.Гипоксия.

3.Эндогенная интоксикация.

4.Воздействие бактерий и вирусов.

5.Психоэмоциональные стрессы.

6.Частые физические перегрузки.

7.Нарушение озонового слоя атмосферы.

8.Воздействие проникающего ионизирующего и солнечного излучения.

 

Внешние причины избытка свободных радикалов в организме (поступление свободных радикалов из внешней среды)

1.Радионуклиды.

 2.Промышленные отходы.

3.Токсины непромышленного происхождения.

4.Некачественные пищевые продукты.

5.Табачный дым.

6.Злоупотребление алкоголем.

7.Длительное лечение химиопрепаратами, антибиотиками, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными, болеутоляющими, контрацептивными и другими лекарственными средствами.

В организме человека существуют специальные вещества — антиоксиданты (антиокислители), способные тормозить или устранять свободнорадикальное окисление органических веществ. Большинство антиоксидантов имеют подвижный атом водорода (АО-С- -Н). Это позволяет заменить кислород в активном свободном радикале и образовать малоактивный радикал (радикальную форму антиоксиданта).

Главными компонентами системы антиоксидантной защиты организма являются:

1)биологические антиоксиданты (витамины и другие вещества, обладающие антиоксидантными свойствами);

2)антиоксидантные ферментные системы, активность которых во многом зависит от содержания в активной группе фермента цинка, меди, селена и других микроэлементов.

Витамины-антиоксиданты. Среди биологических антиоксидантов наиболее выраженными антиоксидантными свойствами обладают токоферолы (витамин Е); каротиноиды (включая витамин А) и аскорбиновая кислота (витамин С). Эти же витамины обладают выраженным иммуностимулирующим эффектом.

Из токоферолов наиболее биологически активным является альфа-токоферол (витамин Е). Он стабилизирует мембранные структуры, в которых происходят процессы СРО, угнетает образование липоперекисей, разрывает цепочку свободнорадикального окисления путем нейтрализации свободных радикалов в момент их возникновения. Молекулы витамина локализируются во внутренних мембранах митохондрий. Витамин Е защищает митохондрии, лизосомы от

 повреждающего действия перекисей, поддерживает функциональную целостность внешней цитоплазматической мембраны клетки и является основным фактором резистентности эритроцитов к гемолитическим ядам, самым важным защитным веществом при действии различных факторов, патологических состояниях, для которых характерны нарушения свободнорадикального окисления. Активирует синтез белка, в том числе, иммуноглобулинов. Повышает уровень эндогенного интерферона.

Ретинол (витамин А) и каротиноиды. Витамин А необходим для образования серосодержащих биомолекул, связывания и обезвреживания эндогенных веществ и ксенобиотиков. Как антиоксидант, он тормозит превращение сульфгидрильных групп в дисульфидные. Участвует в синтезе гликопротеинов, влияет на метаболизм мембранных фосфолипидов. Антиоксидантное действие витамина А при этом объясняется участием в обмене тиоловых соединений, нормализацией функционально-структурных свойств мембран. Витамин А препятствует канцерогенному действию бензпирена и других веществ, что связано со способностью тормозить микросомальное окисление этих соединений. С антиоксидантным торможением превращения ксенобиотиков связаны противомутагенные свойства витамина А. В то же время избыток окисленных промежуточных продуктов бета-каротина и витамина А может оказывать прооксидантный эффект.

Витамин А нормализует дифференцировку клеток, изменяя экспрессию генов главного комплекса гистосовместимости, тормозит пролиферацию клеток и повышает синтез ДНК. Используется для профилактики возникновения опухолей, подавления их роста и метастазирования (этот эффект наиболее выражен у искусственных аналогов — витамеров А). Он является антиинфекционным препаратом, повышает устойчивость к заболеваниям слизистых оболочек верхних дыхательных путей, желудка и кишок, к инфицированию кожи. Витамин А поддерживает деление иммунокомпетентных клеток, нормальный синтез иммуноглобулинов, в том числе секреторного иммуноглобулина А и других факторов специфической и неспецифической защиты организма от инфекций (ИНФ, лизоцим), активирует ферменты лизосом, в том числе и в фагоцитах, что необходимо для переваривания захваченных микроорганизмов.

 Аскорбиновая кислота {витамин С). Одним из основных свойств витамина С является способность к обратным окислительно-восстановительным превращениям. Как важный компонент биологической антиоксидантной системы витамин С взаимосвязан с глутатионом и токоферолом. Он активно участвует в микросомальном окислении эндогенных и чужеродных веществ, стимулирует активность цитохромного цикла, процессы гидроксилирования. От снабжения аскорбиновой кислотой зависит активность цитохрома Р-450, фагоцитарная активность нейтрофилов и макрофагов, их антимикробные свойства. Значительную защитную роль как антиоксидант витамин С играет при токсическом действии различных соединений. Он активирует синтез антител (особенно иммуноглобулинов А и М), СЗ-компонента комплемента, интерферона, способствует фагоцитозу, усиливает процесс миграции и хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов, восстанавливает их функцию, подавленную во время вирусных заболеваний. Модулирует образование простагландинов, ингибирует свободнорадикальные реакции. Способствует синтезу кортикостероидов, инактивации гистамина и снижает уровень IgE. В итоге, аскорбиновая кислота способна активизировать неспецифическую защиту организма от инфекций и ингибировать воспалительные и аллергические процессы. В норме концентрация аскорбиновой кислоты в нейтрофилах в 150 раз выше, чем в плазме крови.

Ферменты-антиоксиданты. К ним относятся:

1.Супероксиддисмутаза (СОД): а) Cu-зависимая внутриклеточная; б) Zn-зависимая внеклеточная; в) Mn-зависимая митохондриальная;

2.Каталаза и пероксидазы — Fe-зависимые;

3.Церулоплазмин — Сu-зависимый;

4.Глутатионпероксидаза (Г-SH) — Se-зависимая.

Таким образом в состав ферментных систем, обладающих антиоксидантными свойствами, входят микроэлементы — медь, цинк, магний, железо, селен, которые в большой мере обеспечивают антиоксидантный потенциал организма, способствуя синтезу указанных ферментов.

Особенно большое внимание в последние годы уделяют селену и цинку.

 Селен. Самое большое количество селена содержится в белках с высоким содержанием цистина: образуются трисульфиты, которые, подобно сульфгидрильным группам мембранных белков, регулируют стабильность и проницаемость мембран. Антиоксидантный эффект селена обусловлен его действием, как составной части глутатионпероксидазы. При дефиците селена и снижении активности глутатионпероксидазы повышается гемолиз эритроцитов вследствие действия перекиси водорода и липоперекисей. На активность глутатионпероксидазы влияет уровень содержания витаминов С и А, которые способствуют усвоению селена, его транспорту и утилизации. Селен также участвует в фотохимических реакциях, связанных с функцией зрения, имеет антибластомное действие. Витамин Е предохраняет селен от окисления и способствует его сохранению. Добавление селена при Е-дефицитном рационе тормозит накопление липоперекисей, ликвидирует или предупреждает симптомы Е-витаминной недостаточности. Обновленный глутатион и глутатионпероксидаза превращают липоперикиси в менее токсичные оксикислоты и этим препятствуют повреждению биоструктур. Пополнение фонда глутатиона совершается за счет аминокислот, которые содержат серу.

Что касается цинка, то кроме антиоксидантных свойств в последние годы получены доказательства его важной роли в поддержании нормальной функции иммунной системы. Установлено, что дефицит пинка в организме способствует следующим процессам:

1.Уменьшению количества тимоцитов в тимусе;

2.Снижению уровня тимулина (одного из гормонов тимуса, активирующегося в присутствии цинка) в сыворотке крови;

3. Уменьшению гиперчувствительности замедленного типа;

4.Уменьшению количества периферических Т-лимфоцитов;

5.Уменьшению пролиферации Т-лимфоцитов под влиянием ФГА;

6.Снижению цитотоксической активности Т-лимфоцитов;

7.Снижению функции Т-лимфоцитов-хелперов;

8.Снижению активности ЕК-клеток;

 9.Снижению функции макрофагов (фагоцитоз, внутриклеточный киллинг);

10.Снижению функции нейтрофилов (кислородный взрыв, хемотаксис);

11.Уменьшению продукции антител.

При нормализации содержания цинка в организме наблюдаются следующие эффекты:

1.Увеличение количества тимулина;

2.Восстановление нарушенных иммунных функций;

3.Увеличение количества CD4+ лимфоцитов у больных СПИДом;

4.Уменьшение частоты оппортунистических инфекций у больных СПИДом;

5.Улучшение состояния больных ревматоидным артритом;

6.Клиническая эффективность при ОРВИ;

7.Усиление продукции ИНФ-альфа, ИНФ-гамма, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа;

8.Усиление экспрессии рецептора к ИЛ-2.

 

У различных антиоксидантных систем имеется определенная специфика воздействия на тот или иной свободный радикал.

1.Витамин А защищает SH-группы глутатиона.

2.Глутатион восстанавливает радикальную форму витамина С.

3.Витамин С восстанавливает радикальные формы витаминов А и Е.

4.Витамин Е восстанавливает радикальную форму витамина А.

Существует взаимосвязь между обменом цинка и витамина А. Так, всасывание цинка нарушается при гиповитаминозе А, при дефиците одного антиоксиданта возникает дефицит другого. Одновременный дефицит обоих факторов приводит к срыву гомеостатической регуляции организма. Поэтому включение в антиоксидантный комплекс одновременно цинка и витамина А является чрезвычайно целесообразным.

Соединение в антиоксидантном комплексе меди и цинка также необходимо, так как одновременное присутствие в препарате ионов меди и цинка сопровождается синергизмом их действия.

 Совмещение в одном препарате меди и витамина С в физиологических дозах также является необходимым, потому что употребление аскорбиновой кислоты в высоких дозах понижает содержание церулоплазмина в сыворотке крови.

Необходимость в антиоксидантах резко возрастает при состояниях и заболеваниях, обусловливающих истощение определенных звеньев антиоксидантной системы или их нарушение (срыв):

1.  Болезнях органов кровообращения: атеросклерозе, гиперлипидемии с ожирением и без него, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, миокардиодистрофии, кардиомиопатиях;

2.  Ревматических заболеваниях: ревматизме, диффузных болезнях соединительной ткани, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, подагре, остеоартрозе, болезни Бехтерева;

3.  Заболеваниях органов дыхания: пневмонии, бронхите, бронхиальной астме, бронхоэктатической болезни, силикозе, пневмосклерозе;

4.  Заболеваниях органов пищеварения: гастрите, язвенной болезни, хроническом панкреатите, заболеваниях печени (гепатит, цирроз), желчных путей, хроническом энтерите, колите, дисбактериозе, лямблиозе, гельминтозах;

5.  Преобладании углеводов и дефиците белков в пищевом рационе, наличии в продуктах нитритов, нитратов, ядохимикатов, пестицидов, соединений свинца, ртути и кадмия;

6.  Чрезмерном энергетически ценном (калорийном) питании, употреблении насыщенных жиров, продуктов, богатых холестерином;

7.  Инфекционно-токсических процессах;

8.  Гипоксии:

9.  Длительном приеме лекарственных средств;

10.                                     Физиотерапевтических процедурах, лазеротерапии;

11.                                         Хроническом стрессе (психоэмоциональных перегрузках, работе в экстремальных, неблагоприятных климатических условиях);

12.                                     Гиподинамии и, наоборот, интенсивной физической нагрузке;

13.                                      Преждевременном старении;

14.                                               Ионизирующем облучении, лучевой болезни, инкорпорации радионуклидов;

15.                                     Чрезмерном инфракрасном, ультрафиолетовом облучении;

16.                                         Неблагоприятной промышленной экологической ситуации: влиянии различных химических токсических веществ, тяжелых металлов, оксидов азота, озона, углеводородов, кварцевой пыли и др.;

17.                                     Курении, хроническом алкоголизме.

Хорошо известно, что состояние организма зависит от поступления в него различных веществ из окружающей среды. Это понимали уже в Древней Греции, говоря, что “мы представляем собой то, что мы едим”.

В организм с пищей поступают жирорастворимые антиоксиданты-витамины А, Е, К и водорастворимые — аскорбиновая кислота, флавоноиды, серосодержащие аминокислоты. Поэтому сбалансированное рациональное питание является залогом нормального функционирования физиологической антиоксидантной системы и профилактики болезней, в развитии которых большое значение имеет антиоксидантная недостаточность и связанный с ней иммунный дисбаланс. Питание может быть неполноценным по разным причинам: из-за определенных пищевых предпочтений, недоедания, недостаточного употребления овощей, фруктов, зелени зимой и весной, неправильной кулинарной обработки пищевых продуктов. Поэтому возникает необходимость назначения антиоксидантов-витаминов и микроэлементов в виде добавок.

Реальная суточная потребность в витаминах, микроэлементах может колебаться в зависимости от массы тела пациентов, условий окружающей среды, способа жизни, характера питания, возраста, пола, соматического состояния (здоровье, преморбидное состояние, болезнь, реконвалесценция и т. п.). Удовлетворить суточную потребность организма человека в микроэлементах значительно тяжелее, чем в витаминах (особенно это касается селена). Поэтому дополнительная поддер-жка антиоксидантной системы с помощью антиоксидантных веществ чрезвычайно актуальна. Традиционным является использование витаминов (бета-каротина, А, Е,

 С, В₆, РР, К), микроэлементов и минералов (селена, меди, цинка, железа, магния, серы, марганца), препаратов — унитиола, метионина, кортикостероидов, эстрогенов, липоевой кислоты, оксибутирата натрия, эссенциале. Однако оптимальным является назначение витаминов и микроэлементов в составе антиоксидантных комплексов. По данным отчета Food and Drug Administration (FDA, 1996) — специального органа Америке, контролирующего качество пищевых продуктов и лекарственных средств, — антиоксидантные препараты принимают 72,4% жителей США возрастом свыше 30 лет. 40% из них принимают антиоксидантные препараты как добавку к еде течение нескольких лет.

Выше уже упоминалось, что наиболее сильными природными антиоксидантами и иммуностимуляторами являются витамины — С, А, Е, микроэлементы цинк, медь, селен.

Между витаминами, а также между ними и микроэлементами существует тесная физиологическая взаимозависимость. Эффективность каждого из этих антиоксидантов возрастает при их совместном употреблении благодаря взаимному синергизму. Соединение в одном препарате значительно усиливает не только антиоксидантный, но и иммуномодулирующий эффект каждого из ингредиентов. Перечисленные антиоксиданты-витамины и микроэлементы составляют основу антиоксидантных препаратов.

Одним из показателей сбалансированности антиоксидантного препарата является соответствие состава его ингредиентов физиологической суточной потребности взрослого человека. При этом, чем больше наблюдается случаев совпадения с физиологической суточной потребностью составных препарата, тем безопаснее и эффективнее его длительный (более 3—4 месяцев) профилактический прием.

В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины имеется большое количество препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами. Из их числа прежде всего следует назвать антиоксидантные комплексы Три-Ви и Три-Ви плюс (США), которые по содержанию и взаимному соотношению ингредиентов относительно физиологической суточной потребности взрослого человека являются оптимальными. Оба этих комплекса содержат в одной таблетке 60 мг витамина С, 30  ME витамина Е, 5000 ME бета-каротина. Комплекс Три-Ви плюс дополнительно содержит 40 мг цинка в виде оксида цинка, 40 мкг селена (селената натрия) и 2 мг меди (оксида меди). Синергическое действие компонентов обусловливает высокую эффективность препаратов как с профилактической, так и с лечебной целью.

 

Показания и способ назначения антиоксидантных витаминов и микроэлементов

Антиоксидантные комплексы Три-Ви, Три-Ви плюс ориентированы на RDA (Recommended Dietary Allowances), т. е. содержание в них витаминов С, Е и бета-каротина отвечает американским нормативам суточной потребности. Комплексы сбалансированы по своему составу, а одновременное использование нескольких антиоксидантов значительно превышает защитный эффект этих веществ, взятых отдельно. Это связано с взаимной защитой антиоксидантов от быстрого использования и является характерным для веществ с различным механизмом действия.

Таким образом, качественный и количественный состав антиоксидантных комплексов Три-Ви и Три-Ви плюс хорошо обоснован. Токсичность их составных

 элементов очень низкая. Так, при многолетнем приеме витамина Е в дозе 200—300 мг почти не наблюдается побочных эффектов. Низкая токсичность характерна и для витамина А: хронические токсические реакции отмечаются при дозах свыше 100 000 ME в сутки. Употребление меди до 10 мг в сутки безопасно для взрослых, поэтому прием 3 таблеток Три-Ви плюс в день без учета содержания меди в пищевых продуктах не приводит к токсическим проявлениям. Доза селена (40 мкг) также физиологическая: мужчинам нужно ежедневно до 70 мкг, женщинам — 55 мкг этого микроэлемента.

Что касается цинка, то Три-Ви плюс содержит 40 мл этого микроэлемента — больше, чем какой-либо другой препарат антиоксидантной группы. Это делает обоснованным его применение в комплексном лечении целого ряда заболеваний, сопровождающихся нарушением клеточного и гуморального иммунитета.

Не следует назначать Три-Ви и Три-Ви плюс больным с повышенным внутричерепным давлением, тяжелыми нарушениями функции печени и почек, в острый период инфаркта миокарда, первом триместре беременности. Необходимо соблюдать осторожность при декомпенсации функции сердечно-сосудистой системы (вследствие пороков сердца, кардиосклероза). При повышенной склонности к свертыванию крови, тромбозам, при тромбофлебитах не следует назначать более 1 таблетки в сутки.

Из числа других антиоксидантных витаминно-минеральных комплексов можно рекомендовать цитогард-антиоксидант (США), милтриум (США) и др.

 

В заключение перечислим общие показания к назначению антиоксидантной терапии:

 

1.  Проживание в районах с неблагоприятной экологической (радиационной) обстановкой;

2.  Нарушения иммунитета;

3.Профилактика гриппа, простудных и инфекционных заболеваний;

4.Профилактика атеросклероза, ишемической болезни сердца, коллагенозов, паркинсонизма;

5.Профилактика         онкологических  заболеваний  у  пациентов  из  групп повышенного  риска;

6.Профилактика рецидивов после онкологических операций;

7.Массивная и длительная медикаментозная или лучевая терапия (препараты сопровождения);

8.Замедление процессов старения;

9.Дефицит витаминов в пище;

10.Заболевания нервной системы;

11.Нарушения зрения и заболевания глаз (катаракта и др.);

12.Ускорение репаративных процессов.

 

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Являясь в значительной степени адаптогенами. препараты из растений также влияют на систему иммунитета и активность иммунных реакций.

С точки зрения иммунореабилитации наибольшее признание получили препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, аралии маньчжурской.

Выраженными иммуномодулирующими свойствами обладают чеснок (индуцирует выработку эндогенного интерферона), фасоль, виноградное сусло, соевые бобы, экстракт лука репчатого, алоэ, препарат силибин, полученный из чертополоха колючего; флавины и флавоноиды, содержащиеся в цитрусовых, красном вине и других, окрашенных в оранжево-красный цвет плодах.

С целью иммунокоррекции широко используется эхинацея (особенно purpurea и pallida) и ее препараты.

Благодаря содержанию важнейших микроэлементов (селен, цинк и др.) и биологически активных веществ (бетаин, рутин, флавоноидные гликозиды, энзимы и др.), а также витаминов А и С препараты эхинацеи способны стимулировать клеточные и гуморальные реакции неспецифического иммунитета путем активации фагоцитоза, повышения бактерицидной и цитотоксической функции макрофагов, усиления синтеза антител.

 Под влиянием эхинацеи макрофаги усиливают секрецию интерферона, ФНО и ИЛ-1. Таким образом, препараты эхинацеи оказывают иммуномодулирующий эффект. Противовоспалительное их действие связано с подавлением циклооксигеназы либо 5-липооксигеназы.

Большое значение имеет технология производства лекарственного средства — сохранение сбалансированного природой соотношения различных веществ.

 

Фармакологическая промышленность на Западе предлагает большое количество препаратов эхинацеи (более 300). Приведем наиболее известные из них.

 

Настой эхинацеи (Украина) и препарат эхинацеи (Германия).

Манакс (“Лиофилизадора дель Пасифико. Лтд” и АО “Омниагро”, Перу). Получен из перуанской лианы Uncaria Tomentosa (Кошачий коготь). Выпускается в таблетках (30 в упаковке), 1 таблетка препарата содержит 90 мг лиофилизированного экстракта.

Обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, антипролиферативным, адаптогенным, антиоксидантным, гипотензивным и аналгезирующим свойствами. Таким широким спектром действия препарат обязан алкалоидам перуанской лианы, основными из них являются:

1. Оксииндольные алкалоиды (в частности митрафиллин, сходный по строению с колхицином и винбластином/винкристином) — оказывает антипролиферативный эффект;

2.Фенолы и полифенолы (в частности кверцетин) — обладают антиоксидантной и антимутагенной активностью;

3.Хинная кислота, тритерпены, стероиды — обладают противовоспалительной и антивирусной активностью.

Показания: применяется в составе комплексной терапии при радикулите, ревматизме, ревматоидном артрите и других системных заболеваниях, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, холецистите, колите, нарушении обмена веществ и менструального цикла, системном кандидозе, нарушениях иммунного статуса, герпетических инфекциях, злокачественных процессах.

 Наибольшим в Украине опытом применения манакса в клинической иммунологии в качестве естественного иммуномодулятора располагает группа авторов из Научного центра радиационной медицины АМН Украины (Д. А. Базыка

и   соавт. 1999). Под их наблюдением находились две группы больных.

I. Больные, пострадавшие вследствие аварии на ЧАЭС, с хроническими бактериальными инфекциями (затяжная пневмония, трахеобронхит. хронический обструктивный бронхит, хронический фаринготрахеит).

 

Клинические и лабораторные показания:

 

1.Астенический синдром;

2.Субфебрильная температура;

3.Лейкоцитоз;

4.Лимфопения;

5.Нарушение субпопуляций лимфоцитов:

6.Дисиммуноглобулинемия;

7.Снижение пролиферативной активности в РБТЛ.

Авторы особо отметили, что у всех обследованных больных традиционная антибактериальная терапия давала нестойкую ремиссию без существенных изменений в иммунограмме.

Курс печения: по 90 мг 3 раза в день в течение 30 дней.

 

Длительность наблюдения — 3—12 месяцев.

1. Отсутствие осложнений и побочных эффектов;

2.Нормализация температуры;

3.Повышение качества жизни по индексу Карновского;

4.Повышение работоспособности;

5.Нормализация содержания Т-лимфоцитов и их пролиферативной активности;

6.Исчезновение дисиммуноглобулинемии;

7.Повышение количества естественных киллеров;

 8.Желание всех больных продолжить прием препарата.

II. Больные с рецидивирующими вирусными инфекциями различной этиологии (цитомегаловирусной, вызванной гипервирусами).

 

Клинические и лабораторные показания:

1. Снижение индекса клинико-функционального состояния организма по шкале Карновского;

2.Немотивированный субфебрилитет;

3.Самопроизвольные аборты в ранние сроки беременности;

4.Патологические изменения нервной системы:

5.Астенический синдром;

6.Персистирование процесса;

7.Неэффективность предшествующего лечения (ацикловир, противогерпетическая вакцина);

8.Признаки вторичного иммунодефицита.

 

Курс лечения: по 90 мг 3 раза в день, от 1 до 3 месяцев.

Результаты:

1.Нормализация температуры тела;

2.Улучшение общего состояния;

3.Повышение работоспособности;

4.Снижение частоты рецидивов, особенно у больных с инфекцией, вызванный Herpex simplex;

5.У двух пациенток с цитомегаловирусной инфекцией и спонтанными абортами — рождение детей;

6.Улучшение показателей клеточного и гуморального иммунитета.

Манакс назначается взрослым и детям по 1 таблетке в сутки за полчаса до еды в течение 2—3 месяцев с недельным перерывом после каждого месяца. В тяжелых случаях доза увеличивается до 3 и даже до 6 таблеток в день.

 Противопоказания: беременность, трансплантация органов, возраст до 1 года. Прием препарата прекращается за 1 месяц до планируемой беременности.

Побочное действие не выявлено.

Препараты корня солодки являются эффективными иммуномодуляторами. Иммунорегулирующий эффект солодки обусловлен присутствием глицеризиновой кислоты.

Выпускаются такие препараты корня солодки, как сироп, таблетки “Глицирам”, капли в виде спиртовой официнальной настойки. Назначаются с целью активации надпочечников для нормализации эндокринно-иммунной регуляции. Этот механизм действия солодки реализуется усилением антивирусного и антимикробного иммунитета в результате активации неспецифических гуморальных и клеточных иммунных реакций.

 

 

ИММУНОСУПРЕССОРЫ (ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ)

 

Сегодня все большее внимание уделяется препаратам, оказывающим иммуносупрессивное воздействие; все большее количество иммуносупрессивных препаратов предлагаются для рассмотрения и для использования в клинической практике не только при пересадке органов и тканей, но и с целью лечения различных аутоиммунных заболеваний.

В 50-е годы иммуносупрессивные препараты были ограничены, прежде всего, азатиоприном и кортикостероидами. В 60-е годы к ним добавились антилимфоцитарная сыворотка и антитимоцитарный иммуноглобулин. Далее, в 70-е годы произошел настоящий прорыв, когда были предложены первые препараты второго поколения иммуносупрессоров: циклоспорин и др.

Азатиоприн (имуран). После введения в организм азатиоприн превращается в 6-меркаптопурин и в дальнейшем в 6-тиоинозинмонофосфат. Препараты азатиоприна способны ингибировать различные ферментные системы, включая превращение центрального инозинмонофосфата в аденозинмонофосфат. 6-меркапто пурин подавляет пролиферацию лимфоидных клеток преимущественно за счет снижения аденозина.

Азатиоприн  представляет  собой  сравнительно  неспецифический  ингибитор

 клеточной пролиферации и его эффект распространяется не только на лимфоциты, но и на другие пролиферирующие клетки. Это определяет побочное действие препарата, в частности на костный мозг и печень. Следует учитывать, что потенциально азатиоприн обладает мутагенным эффектом и может индуцировать хромосомные повреждения. Применяется в трансплантологии в суточной дозе 2—3 мг/кг массы тела.

 

Кортикостероиды. Основной эффект кортикостероидов, в том числе синтетических, — противовоспалительный. Более подробно о механизмах противовоспалительного эффекта кортикостероидов см. специальную главу.

Циклоспорин (сандиммун, сандиммун-неорал). Был предложен как иммуносупрессивный препарат в 1982 г. Является циклическим эндекапептидом. Механизм действия циклоспорина чрезвычайно интересен. Оказалось, что в клетках имеется белок — циклофиллин, с которым специфически связывается попавший в организм циклоспорин. Образовавшийся комплекс — циклоспорин с циклофиллином — действует на кальцинейрин-кальмодулиновый комплекс, блокируя фосфоролирование транскрипции гена ИЛ-2. Таким образом, можно

 утверждать, что в механизме действия циклоспорина основным является подавление продукции ИЛ-2 Т-лимфоцитами-хелперами. Этот эффект циклоспорина объясняет тот факт, что препарат не разрушает иммунные клетки, а лишь подавляет продукцию ИЛ-2. Подобный механизм действия позволил использовать циклоспорин не только при пересадке органов, но и при лечении аутоиммунной патологии (подробней о механизмах действия циклоспорина см. главу “Ревматоидный артрит”).

Новая форма циклоспорина А — сандиммун неорал — получена по новой микроэмульсионной технологии, обладает улучшенными характеристиками всасывания и лучшей фармакокинетикой. При назначении данного препарата больным надо учитывать, что циклоспорин А обладает нейро-, нефро- и гепатотоксическими свойствами.

В   90-е годы был предложен широкий репертуар иммуносупресантов третьего поколения. Перечислим некоторые из них.

В   1985 г. были описаны иммуносупрессивные свойства циклического макролида, который был выделен из микроорганизмов (Streptomyces tsukubaensis) в Японии и получил название такролимус, или FK-506. Выпускаемый в Японии препарат, действующим началом которого является FK.-5O6, называется програф. По механизму действия FK-506 подобен циклоспорину.

Было установлено, что в лимфоидных клетках, в частности в Т-лимфоцитах-хелперах, внутриклеточно имеется еще один вариант белка иммунофиллина — ФКБП-12. Этот белок специфически внутриклеточно связывается с FK-506. Образовавшийся комплекс FK-5O6 + ФКБП-12 блокирует фосфоролирование цитоплазматического компонента, необходимого для транскрипции гена ИЛ-2, Но при этом комплекс FK-506 + ФКБП-12 влияет на комплекс кальцинейрин-кальмодулин. Такой механизм, как указывалось, характерен и для циклоспорина А. В механизме действия как циклоспорина, так и FK-506 предполагается также, что они влияют не только на продукцию ИЛ-2, но и подавляют другие “ранние” гены активации Т-клеток. которые контролируют продукцию таких цитокинов, как, например, ИЛ-3, гранулоцитарно-моноцитарный колонне стимулирующий фактор, TNF-альфа, гамма-интерферон и др. FK-506 был предложен для использования при

 пересадке органов.

Токсичность FK-506 приблизительно такая же, как и циклоспорина А, т. е. описаны его нефро- и нейротоксичность, влияние на печень, а также на метаболизм глюкозы.

Рапамицин — циклический макролид с иммуносупрессивными свойствами, выделенный из микроорганизма Streptomyces hydroscopicus. В 1989 г. был предложен для лечения при реакции отторжения пересаженного органа. По механизму действия близок к FK-506, т. е. специфически прикрепляется к белку с общим названием иммунофиллин, имеющемуся в лимфоцитах. Однако, в противоположность FK-506, который соединяется с ФКБП-12, рапамицин соединяется с ФКБП-25. Это имеет принципиальное значение, поскольку FK-506, соединяясь с ФКБП-12, влияет на кальцинейрин-кальмодулиновый комплекс, а рапамицин, соединяясь с ФКБП-25, влияет скорее на следующий этап активации Т-клеток — соединение ИЛ-2 с одноименным рецептором. Это, в свою очередь, приводит к подавлению сигнала трансдукции, который индуцируется при соединении цитокина с его рецепторами и, таким образом, происходит подавление клеточного цикла развития на этапе G1 фазы. Экспериментальные и клинические данные выявили очень широкий спектр воздействия рапамицина на иммунный ответ, опосредованный Т- и В-лимфоцитами. Было доказано, что рапамицин способен подавлять in vivo реакцию отторжения. Отмечено также, что рапамицин не обладает нефротоксическими свойствами.

 Микофенолата мофетил (Cellcept). По структуре относится к эфирам микофеноловой кислоты. При введении в организм превращается в микофеноловую кислоту, которая является специфическим ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы — ключевого фермента в de novo пути образования пуринов. Микофеноловая кислота представляет собой один из древнейших плесневых антиметаболитов, выделенных из пенициллинов. Было установлено, что лимфоциты чрезвычайно зависимы от этого пути синтеза пуринов и то обстоятельство, что микофенолата мофетил обрывает этот путь, проявляется в специфическом его действии на лимфоциты в виде антипролиферативного эффекта. Существует две изоформы инозинмонофосфатдегидрогеназы: изоформа 2 преимущественно экспрессируется в лимфоцитах и моноцитах и более чувствительна к действию микофенолата мофетила, поэтому его эффект более выражен по отношению к этим клеткам. Изоформа 1 является главной изоформой в нейтрофилах, но действие препарата на них менее выражено.

Кроме того, имеет значение тот факт, что образующаяся из микофенолата мофетила микофеноловая кислота подавляет переход фукозы и манозы в гликопротеины, которые являются основой селектинов. Последние как Молекулы адгезии ответственны за прикрепление лимфоцитов к эндотелию и способствуют последующей трансмиграции лимфоцитов в экстравазальное пространство. В экспериментальных исследованиях были обнаружены очень широкие спектры действия микофенолата мофетила на реакции, опосредованные Т- и В-лимфоцитами. Исследования, проведенные в клинике, показали, что препарат обладает эффективным профилактическим воздействием, подавляющим острую реакцию отторжения. Кроме того, использование этого препарата в комплексе с другими иммуносупрессивными средствами способствует тому, что трудно поддающиеся купированию острые кризы отторжения протекают более гладко.

Мизорибин (брединин) — выделен из культуральной жидкости Eupenicillum brefeldianum. По структуре представляет собой нуклеозид имидазол. В 1984 г. был зарегистрирован в Японии в качестве препарата для лечения кризов отторжения пересаженной почки.

По механизму действия мизорибин относится к ингибиторам инозинмонофосфатдегидрогеназы, т. е. его действие подобно действию

 микофенолата мофетила, однако селективное влияние на лимфоциты выражено гораздо слабее. Как и азатиоприн, мизорибин является потенциальным мутагеном и может вызывать хромосомные нарушения. По всей вероятности, это связано с подавлением системы репарации ДНК.

Бреквинар натрия — синтетический антиметаболит. По структуре — это флюороизоквинолин, а по механизму действия — ингибитор дегидрооротатдегидрогеназы, являющейся ключевым ферментом de novo пути синтеза пиримидинов. Блокируя синтез уридинмонофосфата, препарат препятствует образованию уридина и цитидина, необходимых для синтеза РНК и ДНК. С этим связан антипролиферативный эффект бреквинара на лимфоциты. Однако действие это неселективно. Бреквинар способен воздействовать и на другие пролиферирующие ткани (костный мозг, кишечный эпителий и др.), с чем связан его побочный эффект. В частности, он может вызывать тромбоцитопению. Проведенные экспериментальные клинические исследования выявили его способность ингибировать реакцию, опосредованную Т- и В-лимфоцитами. Отмечено также его влияние на отторжение трансплантата in vivo. Препарат обладает выраженной противоопухолевой активностью.

Дезоксиспергуалин — естественный продукт Bacillus lactosporus. По структуре он является гуанидиновым аналогом полиамида под названием спермидин. Механизм действия этого препарата пока не ясен. Предполагается, что он связывается с внутриклеточным белком, в качестве которых могут выступать белки теплового шока HSP70 и HSP90. Под влиянием дезоксиспергуалина подавляется созревание Т-и В-лимфоцитов, макрофагов, нарушается презентация антигенов антигенпредставляющими клетками. В экспериментальных исследованиях показано влияние дезоксиспергуалина на Т- и В-лимфоциты, на отторжение трансплантата, гуморальный и клеточный ответ in vivo. При исследовании препарата в клинике было установлено, что с его помощью можно подавить стероидрезистентную реакцию отторжения. В Европе проведены исследования по применению дезоксиспергуалина при лечении таких аутоиммунных заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит. Препарат хорошо переносится.

Лефлюномид — синтетический иммуносупрессивный препарат, являющийся дериватом изоксазола. Механизм действия предположительно состоит в

 способности подавлять фосфоролирование тирозина за счет ингибирования двух лимфоцитспецифических киназ 156. Однако подчеркивается, что истинный механизм действия этого препарата окончательно еще не установлен. Биологический механизм действия может быть подобен к рапамицину. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что лефлюномид обладает широким спектром действия на Т- и В-лимфоциты и способностью предотвращать развитие аутоиммунных заболеваний и отторжение трансплантата. Проведены определенные клинические испытания действия препарата на развитие ревматоидного артрита.

При приеме данного препарата не наблюдается выраженного побочного действия. Подавление лефлюномидом фосфорилирования тирозина приводит к подавлению передачи сигнала, воспринятого рецепторами к ИЛ-2, внутрь клетки.

В заключение следует отметить возможность комбинирования описанных препаратов с учетом их механизма действия. Так, например, циклоспорин и FK-506 по механизму действия практически идентичны, поэтому их комбинации нецелесообразны; можно ограничиться применением какого-либо одного из них. Рапамицин обладает своеобразным механизмом действия на лимфокиновый ответ. С учетом нюансов его механизмов действия можно предположить, что он будет усиливать иммуносупрессивный эффект циклоспорина или FK-506.

Следующие четыре препарата — азатиоприн, микофенолата мофетил, мизорибин и бреквинар — можно отнести к ингибиторам синтеза ДНК, пуриновых или пиримидиновых оснований. Азатиоприн из всех упомянутых препаратов является наименее селективным и наиболее токсичным, поэтому можно предположить, что в будущем его применение будет заменено другими препаратами из этого ряда. Мизорибин, как обладающий мутагенным эффектом, будет наименее вероятным кандидатом на замену азатиоприна. Скорее всего, выбор будет сделан между микофенолатом мофетила и бреквинаром. Вследствие того, что действие бреквинара является не столь лимфоцитспецифическим и сопровождается более выраженными побочным эффектом, чем микофенолата мофетил, то последний, по всей вероятности, найдет в будущем в клинике большее применение, особенно, учитывая его способность подавлять экспрессию молекул адгезии.

 Биологические иммуносупрессивные препараты. В середине 70-х годов на рынке иммуносупрессивных препаратов появилось большое количество поликлональных антител, направленных против Т-клеток, тимоцитов и Т-клеточных линий либо против пула лимфоцитов, содержащих Т- и В-клетки. Эти препараты были получены путем иммунизации либо кроликов, либо лошадей с помощью лимфоидных клеток. Для иммуносупрессивной терапии широко использовали АЛС (антилимфоцитарную сыворотку), особенно ее глобулины — АЛГ. В центрах трансплантации на Западе используют АТГ — антитимоцитарный глобулин. Положительные результаты при лечении острых кризов отторжения обусловлены комплементзависимым цитолитическим действием антитимоцитарных антител на Т-лимфоциты реципиента.

В настоящее время предложен целый ряд биологических супрессивных препаратов. К ним относятся тимоглобин и лимфоглобин (Pasteur-Mepilux), АЛГ-Миннесота (полученный в Миннесотском университете), АТГ-Стенфорд (полученный в Стэндфордском университете), прессиммун (Behring-Hoechst), АТГ-фрезениус (Fresenius).

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что эти препараты обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом как in vitro, так и in vivo. После введения этих препаратов в периферической крови регистрировалось резкое уменьшение количества клеток, прежде всего Т-лимфоцитов. Предположительно механизм действия поликлональных антител связывали: 1) с разрушением клеток-мишеней под влиянием антител; 2) с нейтрализацией клеточных функций, “ослеплением лимфоцитов” под влиянием антител.

Дозировка. Дозы биологических препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием, отличаются широким диапазоном. На основании многочисленных исследований, для кроличьих поликлональных биологических препаратов принята фиксированная доза 1—10 мг/кг массы тела, а для лошадиных поликлональных антител — 10—20 мг/кг. Вместе с тем, иммуносупрессивный эффект препаратов чрезвычайно индивидуален, поэтому считается, что после их введения необходимо проводить мониторинг количества лимфоцитов. По мнению большинства авторов, снижение количества CD3+ лимфоцитов до 10% фонового уровня клеток перед

 введением препарата считается идеальным.

С 80-х годов в клиническую практику начали внедряться биологические препараты, полученные на основе моноклональных антител. Одним из первых был ОКТ-3, представляющий собой моноклональные антитела, направленные против альфа-цепи рецептора к ИЛ-2 (CD25), который экс премируется на Т-лимфоцитах в ответ на антигенную стимуляцию. Таким образом, ИЛ-2 не может связаться с рецептором из-за его блокады и пролиферация Т-клеток предотвращается. Блокада рецептора к ИЛ-2 гарантирована при концентрации активного вещества препарата в сыворотке крови более 0.2 мкг/мл.

Показания. Эффективен в клинике трансплантации как средство профилактики реакции отторжения. Апробирован при пересадке почки в комплексной иммуносупрессивной терапии, совместно с циклоспорином и глюкокортикоидами.

Дозировка: стандартная общая доза — 40 мг, вводится в два приема по 20 мг. Первые 20 мг — за 2 ч до трансплантации, вторые — через 4 дня после нее. В случае развития реакции отторжения вторую дозу не вводят.

Суммарная доза симулекта, по наблюдениям, колеблется от 15 до 150 мг. Согласно экспериментальным данным, препарат связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами. In vitro мутагенного эффекта не обнаружено.

Нет данных о применении детям в возрасте до 2 лет.

Препарат безопасен, нетоксичен.

Побочное действие. Могут наблюдаться инфекции мочевых путей, запор, тошнота, отеки, анемия, головная боль, гиперкалиемия.

Симулект редко применяется с азатиоприном, в комбинации с иммунодепрессантами, возможна чрезмерная иммуносупрессия.

 В заключение раздела по иммуносупрессорам следует кратко выделить основные механизмы, являющиеся мишенями при воздействии используемых сегодня в клинике препаратов.

1.  Подавление кальциевого обмена, ведущее к нарушению продукции ИЛ-2 Т-клетками, — циклоспорин, FK-506 (такролимус).

2.  Подавление синтеза нуклеотидов, снижение митоза и клональной экспансии, которое развивается селективно в лимфоцитах под влиянием микофенолата мофетила, либо неселективно под влиянием азатиоприна.

3.  Подавление функции Т-клеточного распознающего рецептора— моноклональные анти-СОЗ-антитела.

4.Нарушение передачи сигнала от ИЛ-2 в ядро клетки за счет подавления рапамицином его связывания с рецепторами к ИЛ-2.

5.Множественный механизм воздействия, характерный для гликокортикоидов и поликлональных антилимфоцитарных глобулинов.

6.Адгезивные молекулы — интегрины и селектины, гликолизация которых может быть подавлена под влиянием микофенолата мофетила.

7. Тирозинкиназы, ассоциирующиеся, например, с Т-клеточным распознающим

 рецептором или с цитокинами, или с другими рецепторами, могут быть подавлены, в частности лефлюномидом.

Следует помнить, что для любого иммуносупрессивного агента характерны три типа эффектов, которые необходимо учитывать клиницисту, использующему в своей работе иммуносупрессивные препараты:

1.Иммуносупрессивное действие, т. е. тот терапевтический эффект, который мы пытаемся получить, назначая больному тот или иной препарат;

2.Неиммунная токсичность препарата, обусловленная его химической структурой (например, нефротоксичность циклоспорина или FK-506). Этот тип воздействия препаратов необходимо учитывать при длительном назначении поддерживающей иммуносупрессивной терапии как после трансплантации, так и при аутоиммунной патологии.

3. Неадекватное подавление иммунного ответа, способствующее развитию вторичного иммунодефицита, и, как следствие, приводящее к возникновению инфекционных осложнений либо опухолей.

В качестве резюме приведем таблицу, содержащую краткую информацию о современных иммуносупрессивных препаратах.

 

 

Характеристика иммуносупрессивных препаратов.

 

ИНТЕРФЕРОНЫ

 

Наиболее           распространены   следующие   лекарственные   формы   альфа-интерферонов:

 

Лейкоцитарный человеческий интерферон — природный препарат, используемый для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ в виде капель. Выпускается в виде сухого порошка в ампулах по 2 мл. Доза — по 5 капель в носовой ход 2 раза в день.

Эгиферон (Венгрия) — смесь подтипов альфа-интерферонов, получаемых после обработки лейкоцитов человека вирусом Сендай. Выпускается в ампулах по 3 млн ME или в виде мази в тубах по 2 г. Предназначен для инъекций или местного использования.

Показания: острая и хроническая форма гепатита В, герпетические поражения  роговицы, губ, гениталиев; опоясывающий лишай.

Побочное действие. При длительных курсах с применением больших доз возможно развитие транзиторной тромбоцитопении.

Велферон (Англия) — человеческий лимфобластный интерферон — смесь подтипов альфа-интерферонов, продуцируемых лимфобластными клетками, зараженными вирусом Сендай.

Выпускается во флаконах в виде стерильного лиофилизированного препарата с активностью 3 млн ME.

Показания: вирусный гепатит, ВИЧ-инфекция, папилломатозные вирусные заболевания.

Побочное действие: возможен гриппоподобный синдром, выраженность которого зависит от дозы.

Лаферон (Украина) — генно-инженерный человеческий рекомбинантный альфа-2b-интерферон. Получен с помощью фагозависимой генно-инженерной биотехнологии.

Выпускается в ампулах в виде сухого лиофилизированного порошка по 1 и 3 млн ME. Растворяется в дистиллированной воде для инъекций.

Показания. Используется в комплексной терапии взрослых и детей при заболеваниях: 1) остром и хроническом вирусном гепатите В; 2) острых вирусных, бактериальных и смешанных инфекциях; 3) острых и хронических септических заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии, включая септические состояния; 4) герпетических инфекциях различной локализации: опоясывающем лишае, кожных герпетических высыпаниях, генитальном герпесе, герпетическом кератоконъюнктивите и кератоувеите; 5) папилломатозе гортани; 6) рассеянном склерозе; 7) злокачественных опухолях; 8) меланоме кожи и глаза, раке почки, мочевого пузыря, яичника, молочной железы, саркоме Капоши, миеломной болезни.

Дозировка. Острый вирусный гепатит В: внутримышечно по 1 млн ME (в тяжелых случаях — по 2 млн ME) 2 раза в сутки 10 дней. Курс можно продлить до 2 —3 недель (по показаниям) либо вводить по 1 млн ME 2 раза в неделю в течение нескольких недель.

 Хронический вирусный гепатит В: внутримышечно по 3—4 млн ME 3 раза в неделю 2 месяца.

ОРВИ у детей и новорожденных: интраназально по 4—6 капель в носовые ходы 3—6 раз в день 3—5 дней, для новорожденных — 20—50 тыс. МЕ/мл, для детей — 100 тыс. МЕ/мл. Можно ввести в носовые ходы (поочередно) ватные турунды, смоченные лафероном, на 10—15 мин.

ОРВИ у взрослых: интраназально по 0,25 мл (100 тыс. МЕ/мл) в носовых ходы 6 —8 раз в день, подогреть до температуры тела.

Острый диарейный синдром у новорожденных: параректально ежедневные микроклизмы по 100 тыс. ME 3—7 дней.

Острые кишечные инфекции у детей: парентерально в дозе 10 тыс. МЕ/кг массы тела 3 раза через 48 ч.

Гнойно-септические состояния перитонит: внутривенно по 2—4 млн МЕ/сутки, одноразово. Курс — 12—16 млн ME. Возможно эндо-лимфатическое введение.

Герпетические инфекции: А. Опоясывающий лишай — ежедневно 1 млн ME внутримышечно + 2 млн ME в 5 мл физиологического раствора подкожно в несколько точек вокруг зоны воспаления в течение 5—7 дней; Б. Кожные герпетические высыпания — ежедневное внутримышечное или подкожное вокруг очага введение в дозе 2 млн ME, можно применять аппликации на герпетические формы; В. генитальный герпес — ежедневно внутримышечно 2 млн ME в сочетании с аппликациями на область высыпаний; Г. герпетический кератоконъюнктивит — раствор 1 млн ME в 5 мл физиологического раствора закапывать в конъюнктиву глаза по 2—3 капли через каждые 2 ч в течение 7—10 дней, при улучшении капать реже.

Папилломатоз гортани: внутримышечное или перифокальное в область гортани введение 100—150 тыс. МЕ/кг массы тела в день в течение 20—25 дней. Курсы повторять с интервалом 1—1,5 месяца в течение полугода, затем через 2—3 месяца еще полгода. Сочетать с ретиноидами (А-витаминотерапия).

Рассеянный склероз: внутримышечно 1 млн ME 2—3 раза в сутки 10—15 дней, затем 1 млн ME в неделю в течение полугода.

 Злокачественные опухоли: А. Меланома кожи — внутримышечное введение по 3 млн ME в сутки, 10 дней, курсы повторять каждые 1,5 месяца в течение полугода, эндолимфатическое введение по 3 млн ME 4 раза через 48 ч с последующим введением по 1 млн ME в течение 4 дней каждый месяц; Б. Рак почки — внутримышечно по 3 млн ME в день, 10 дней, повторные курсы каждые 3—5 недель в течение полугода, затем каждые 1,5—2 месяца в течение года; В. Рак мочевого пузыря: 5—10 млн ME внутрипузырно, 3—6 инстилляций, на курс — 30 млн ME. Повторять каждые 2—3 месяца в течение 1—2 лет; Г. Рак яичника— 5 млн ME внутрибрюшинно во время операции и затем 5 дней — в дренаж. Далее внутримышечно по 3 млн ME 10 дней между курсами химиотерапии (всего 2 курса лаферона). Общая доза — 90 млн ME в день в течении 10 дней, повторяют каждые 2 —3 месяца в течение 1—1,5 лет; Д. Рак молочной железы — внутримышечно 3 млн ME в день, 10 дней. Повторные курсы каждые 1,5—2 месяца в течении года, затем 2 —3 месяца. Чередовать с курсами химио- или лучевой терапии; Е. Саркома Капоши — по 3 млн ME в день, 10 дней, повторные курсы 1 раз в месяц в течение полугода. Лечение сочетают с монохимиотерапией проспидином; Ж. Миеломная болезнь — 3 млн ME в день, 10 дней курсами через 1,5—3 месяца 4—6 раз в год. Таким образом, можно заключить, что при злокачественных новообразованиях лаферон в основном вводится курсами по 3 млн ME в день в течение 10 дней, а курсы повторяются в течение 1—2 лет.

В самое последнее время появились данные об эффективности лаферона у больных хроническим урогенитальным хламидиозом.

Противопоказания: длительное применение лаферона в высоких дозах (3 млн ME и более), при аллергических заболеваниях и беременности.

Побочное действие. Вначале возможен кратковременный озноб, чаще при повышенных дозах препарата. При длительных курсах иногда отмечается лейко- и тромбоцитопения. Может развиться симптомокомплекс, укладывающийся в синдром повышенной утомляемости.

Интрон А (США) — рекомбинантный альфа-2b-интерферон. Создан на основе гена интерферон-альфа-2b, доминирующего в человеческой популяции. В связи с этим к нему не синтезируются нейтрализующие антитела, что обеспечивает его

 стойкий терапевтический эффект.

Выпускается в виде лиофилизированного порошка во флаконах по 1, 3, 5, 10 или 30 млн ME; используется для внутривенного, подкожного, внутримышечного, внутритканевого и внутрипузырного введения.

Показания. Хронический гепатит В,+ С, D (дельта), ларингопапилломатоз, волосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз. множественная миелома, неходжкинская лимфома, саркома Капоши, почечно-клеточная карцинома, рак яичников, злокачественная меланома, поверхностный рак мочевого пузыря, остроконечная кондилома, грибовидный микоз, базальноклеточная карцинома, старческий кератоз.

Дозировка. Хронический гепатит С: по 3 млн ME 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно в течение 3—-6 месяцев, критерием является полная нормализация печеночной АЛТ.

Хронический гепатит В: по 5 млн ME подкожно или внутримышечно ежедневно или 10 млн ME 3 раза в неделю не менее 16 недель. Всего на курс 30—35 млн ME. Критерием является снижение маркеров HBsAg. При отсутствии улучшения после 3 —4 месяцев лечения вопрос о назначении препарата следует пересмотреть.

Хронический гепатит D: по 5 млн МЕ/м² поверхности тела подкожно 3 раза в неделю или ежедневно не менее 3—4 месяцев.

Ларингопапилломатоз: по 3 млн МЕ/м^: поверхности тела подкожно 3 раза в неделю после хирургической лазеротерапии в течение 6 месяцев и более.

Волосатоклеточный лейкоз: по 2 млн МЕ/м² поверхности тела подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю 1—2 месяца.

Хронический миелолейкоз: 4—5 млн МЕ/м² поверхности тела подкожно ежедневно или 3 раза в неделю.

Множественная миелома: 2 млн МЕ/м² поверхности тела подкожно 3 раза в неделю, увеличивая еженедельно до максимально переносимой (5—10 млн МЕ/м² 3 раза в неделю).

Саркома Капоши: 50 млн МЕ/м² поверхности тела еженедельно 5 дней подряд

 путем внутривенной инфузии в течение 30 мин. После 9-дневного перерыва курс повторяют. Схема лечения неограниченна во времени.

Злокачественная меланома: после хирургического лечения по 20 млн МЕ/м² поверхности тела внутривенно 5 раз в неделю в течение 4 недель со снижением дозы до 10 млн МЕ/м², которая вводится подкожно 3 раза в неделю в течение 48 недель. Также в виде мегадоз (15 млн МЕ/м²) применяется с химиотерапией 5 раз в неделю в течение 3 недель.

Остроконечная кондилома: вводится в виде изотонического раствора (10 млн ME в 1 мл стерильной воды для инъекций) — обкалываются кондиломы в основании 3 раза в неделю в течении 3 недель с предварительной обработкой места введения спиртовым раствором. Одномоментно обкалывают не более 5 элементов. Максимальная доза в неделю не должна превышать 15 млн ME.

Базальноклеточная карцинома: применяется изотонический раствор препарата (разведение до концентрации 10 млн ME в 1 мл стерильной воды для инъекций). Участки поражения перед введением препарата обрабатывают спиртом. В мелкие очаги вводят 1,5 млн ME {0,15 мл раствора) 3 раза в неделю в течение 3 недель; в крупные (более 2 см в диаметре) — по 0,5 млн МЕ/см² поверхности тела 3 раза в неделю в течение 3 недель.

Поверхностная форма рака мочевого пузыря: вводится 100 млн ME интрона А внутрипузырно 1 раз в неделю в течение 12 месяцев, а затем 1 раз в месяц в течение 1 года.

Следует еще раз подчеркнуть, что в отличие от альфа-2а-интерферонов, о которых речь пойдет ниже, препарат интрон А наиболее показан для лечения солидных опухолей в связи с его низкой способностью вызывать образование нейтрализующих антител.

Побочные явления: лихорадка, быстрая утомляемость и головная боль, обратимые и быстро проходящие при прекращении терапии, и, как правило, связаны с дозой.

Опыт применения интрона А у детей пока ограничен.

Как и все препараты интерферона, интрон А следует использовать в первые

 сутки после разведения. Хранить при температуре +2 — +8 °С.

При применении интрона А в гематологии отмечены положительные результаты при лечении рефрактерных к общепринятой терапии больных с множественной миеломой, неходжкинской лимфомой, лимфомой кожи. При волосатоклеточном лейкозе наблюдалась продолжительная ремиссия у 89—100% больных. Получены обнадеживающие результаты по лечению больных с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой.

Некоторые генно-инженерные виды лейкоцитарного интерферона получены в результате встраивания в плазмиду бактерий гена “а”. Эти препараты, соответственно, обозначаются как альфа-2а-интерферон. К ним относятся следующие.

Реаферон (Россия) — рекомбинантный альфа-2а-интерферон. Получен при культивировании бактериального штамма Pseudomonas sp.

Выпускается в виде лиофилизированного порошка в ампулах по 1 млн ME. Предназначен для внутримышечного, субконъюнктивального и местного применения.

Дозировка. Назначается при вирусных герпетических поражениях — по 1 млн ME 10 раз на курс, при хроническом гепатите В — 3 млн ME по 10-15 инъекций курсами через 1 месяц, при злокачественных опухолях (рак мочевого пузыря, лейкоз и др.) доза увеличивается до 10 млн ME. Препарат вводится внутримышечно.

Виферон (Россия) — рекомбинантный альфа-2а-интерферон. Выпускается в виде суппозиторий по 250 000 и 500 000 ME. Назначается при тяжелых бактериальных процессах по 1 млн ME в сутки в течение 5 дней (2-—3 курса), при герпетической, хламидийной и цитомегаловирусной инфекции — по 1 млн ME в день в течение 10 дней, далее Зраза в неделю в течение 3—12 месяцев.

Реальдирон (реферген) (Литва) — лиофильно высушенный препарат человеческого рекомбинантного альфа-интерферона, стабилизированного полиглюкином (реальдирон) или альбумином (реферген). Выпускается в ампулах, содержащих 1, 3, 6, 10, 18 млн ME. Показания те же, что и для реаферона.

Роферон  А  (Швейцария)  —  рекомбинантный  альфа-2а-интерферон.  При

 хроническом активном гепатите В назначается по 4,5 млн ME подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю в течение 6 месяцев, при злокачественных процессах (рак почки, Т-клеточная лимфома кожи) минимальная доза составляет 3 млн ME и постепенно увеличивается до мегадоз (18—36 млн ME в сутки). Курс лечения продолжается минимум 10—12 недель.

Виаферон (Украина) — относится к альфа-интерферонам. Выпускается в ампулах по 1 млн ME и во флаконах по 1, 2 и 3 млн ME. Растворяют в изотоническом растворе NaCl из расчета 1 млн ME в 1 мл. Применяется в виде инъекций — внутримышечных, субконъюнктивальных и интраназально.

Показания: ОРВИ, герпетические поражения кожи, слизистых оболочек гениталий и внутренних органов, вирусные и хламидийные поражениях кожи, слизистых оболочек полости рта, наружных половых органов, острые и персистирующие гепатиты, цитомегаловирусная инфекция, онкологические заболевания: ювенильные папилломы гортани, генитальные бородавки, солидные опухоли (рак легких, почки), хронический миелолейкоз и волосато клеточный лейкоз, острый лейкоз.

Бета-интерфероны. Синтезируются фибробластами, характеризуются следующими эффектами:

1.  Активацией Т-лимфоцитов с усилением синтеза ими гамма-интерферона;

2.  Стимуляцией синтеза клетками микроглии и макрофагами ОНФ-альфа и IL-Известны следующие виды бета-интерферона:

Ферон (Япония) — природный бета-интерферон человека. Выпускается во флаконах по 1 и 3 млн. ME. Применяется при вирусных пневмониях, гепатите В и герпетической инфекции, апробирован на ВИЧ-инфицированных с хорошими результатами.

Фрон (Италия) — природный человеческий бета-интерферон. Получен посредством супернидукции человеческих фибробластов стимуляцией Poly IС в присутствии ингибиторов обменных процессов. Затем препарат подвергают очистке и концентрируют.

Выпускается во флаконах по 1 и 3 млн ME, а также в виде мази по 5 г.

 Показания: назначается при поражении вирусами герпеса (в частности генитальные кондиломы), хроническом гепатите В, С (ни А ни В), опухоли шейки матки, лейкозы.

Дозировка. При герпетических процессах по 2 млн ME в течении 10 дней; при гепатитах — по 8—10 млн ME трижды в день, продолжительность курса до 6 месяцев.

Противопоказания: хронический гепатит с прогрессирующим некомпенсированным циррозом печени.

Проведены клинические исследования по сравнительному эффекту препаратов бета-интерферона в клинике рассеянного склероза, где они считаются эффективным средством лечения в связи с их способностью усиливать пролиферацию клеток микроглии. Было доказано существенное положительное влияние препаратов Betaseron и Rebif, эффективность препарата Anovex оказалось ограниченной.

Особое внимание привлекают гамма-интерфероны — иммунные, продуцируемые Т-лимфоцитами (в частности Т-лимфоцитами-хелперами 1-типа). Эти препараты повышают экспрессию молекул HLA класса II на клетках микроглии и макрофагах, вследствие чего усиливается их способность к презентации

 

Вакцинация и иммунопрофилактика

Иммунопрофилактика – метод индивидуальной или массовой защиты населения от инфекционных заболеваний путем создания или усиления искусственного иммунитета.

Иммунопрофилактика бывает:

  специфическая (направленная против конкретного возбудителя) и неспецифическая (активизация иммунной системы организма вцелом)

  активная (выработка защитных антител самим организмом в ответ на введение вакцины) и пассивная (введение в организм готовых антител)

Вакцинация – это самое эффективное и экономически выгодное средство защиты против инфекционных болезней, известное современной медицине.

Вакцинация – это введение в организм человека ослабленный или убитый болезнетворный агент (или искусственно синтезированный белок, который  идентичен белку агента) для того, чтобы стимулировать выработку антител для борьбы с возбудителем заболевания.

Среди микроорганизмов, против которых успешно борются при помощи прививок, могут быть вирусы (например возбудители кори, краснухи, свинки, полиомиелита, гепатита А и В и др.) или бактерии (возбудители туберкулеза, дифтерии, коклюша, столбняка и др.).

Чем больше людей имеют иммунитет к той или иной болезни, тем меньше вероятность у остальных (неиммунных) заболеть, тем меньше вероятность возникновения эпидемии.

Выработка специфического иммунитета до протективного (защитного) уровня может быть достигнута при однократной вакцинации (корь, паротит, туберкулез) или при многократной (полиомиелит, АКДС).

Ревакцинация (повторное введение вакцины) правленна на поддержание иммунитета, выработанного предыдущими вакцинациями.

Следует иметь ввиду, что вакцинация не всегда бывает эффективной. Нередко вакцины теряют свои качества при неправильном их хранении. Кроме того, иногда введение вакцины не приводит к выработке достаточного уровня иммунитета, который бы защитил пациента от болезнетворного агента.

На развитие поствакцинального иммунитета влияют следующие факторы:

факторы связанные с самой вакциной:

  чистота препарата;

  время жизни антигена;

  доза;

  наличие протективных антигенов;

  кратность введения.

  зависящие от организма

  состояние индивидуальной иммунной реактивности;

  возраст;

  наличие иммунодефицита;

  состояние организма в целом;

   генетическая предрасположенность. факторы связанные с внешней средой:

  качество питания человека;

  условия труда и быта;

  климат;

  физико- химические факторы среды.

 

ТИПЫ ВАКЦИН:

1.  Живые вакцины содержат ослабленный живой микроорганизм. Примером могут служить вакцины против полиомиелита, кори, свинки, краснухи или туберкулеза. Они способны размножаться в организме и вызывать выработку защитных факторов, которые обеспечивают невосприимчивость человека к патогену. Утрата вирулентности у таких штаммов закреплена генетически, однако у лиц с иммунодефицитами могут возникнуть серьезные проблемы.

2.  Инактивированные (убитые) вакцины (например цельноклеточная вакцина против коклюша, инактивированная вакцина против бешенства), представляют собой патогенные микроорганизмы, инактивированные (убитые) высокой температурой, радиацией, ультрафиолетовым излучением, спиртом, формальдегидом и т.д. Такие вакцины реактогенны и в настоящее время применяются редко (коклюшная, против гепатита А).

3.  Химические вакцины содержат компоненты клеточной стенки или других частей возбудителя.

4.  Анатоксины – это вакцины, состоящие из инактивированного токсина продуцируемого бактериями. В результате специальной обработки токсические свойства его утрачиваются, но остаются иммуногенные. Примером анатоксинов могут служить вакцины против дифтерии и столбняка.

5.  Рекомбинантные вакцины получают методами генной инженерии. Суть метода: гены болезнетворного микроорганизма, отвечающие за синтез определенных белков, встраивают в геном какого – либо безвредного микроорганизма (например кишечная палочка). При их культивировании продуцируется и накапливается белок, который затем выделяется, очищается

 и используется в каяестве вакцина. Примером таких вакцим могут служить рекомбинантная вакцина против вирусного гепатита B, вакцина против ротавирусной инфекции.

6.  Синтетические вакцины представляют собой искусственно созданные антигенные детерминанты (белки) микроорганизмов.

7.  Ассоциированные вакцины. Вакцины различных типов, содержащие несколько компонентов (напимер АКДС).

B  

 

I.  Активная и пассивная иммунизация

А. Активная иммунизация — введение антигена для стимуляции иммунного ответа и развития иммунитета. Повторная иммунизация способствует более выраженному иммунному ответу и повышению устойчивости к возбудителю. При инфекциях с длительным инкубационным периодом, например при бешенстве, активная иммунизация позволяет предупредить заболевание даже после заражения. В зависимости от типа антигена активная иммунизация приводит к формированию временного или постоянного иммунитета.

Б. Пассивная иммунизация — введение антител к каким-либо антигенам. С помощью пассивной иммунизации можно создать только временный иммунитет продолжительностью 1—6 нед. Хотя пассивная иммунизация вызывает кратковременное повышение устойчивости к возбудителю, ее действие проявляется немедленно. Повторная пассивная иммунизация не усиливает иммунитет и часто сопровождается осложнениями. Ее обычно проводят после контакта с возбудителем и при невозможности активной иммунизации.

 

II. Виды вакцин

А. Бактериальные вакцины могут быть живыми и инактивированными. Для приготовления живых вакцин используются штаммы со сниженной вирулентностью и сохраненными антигенными и иммуногенными свойствами. Патогенность некоторых бактерий определяется их способностью вырабатывать токсины. Для стимуляции выработки токсиннейтрализующих антител применяют анатоксины — инактивированные токсины с сохраненными антигенными и иммуногенными свойствами.

 Б. Вирусные вакцины также могут быть живыми и инактивированными. Живые вирусные вакцины вызывают более длительный иммунитет, чем инактивированные. Для поддержания иммунитета с помощью инактивированных вакцин требуется более частая ревакцинация. Живые вирусные, как и живые бактериальные, вакцины изготавливаются из штаммов со сниженной вирулентностью, но сохраненными антигенными и иммуногенными свойствами.

 

III. Комбинированное применение вакцин. Существует предположение, что при одновременном применении нескольких вакцин иммунный ответ на них может меняться. Так, при одновременном применении вакцины против желтой лихорадки и вакцины против холеры или противокоревой вакцины иммунный ответ на одну или обе вакцины снижается. При одновременном применении вакцин, вызывающих местные или системные реакции, их побочное действие может усиливаться, установить причину побочных реакций при этом обычно не удается. В связи с этим комбинации вакцин назначают только в том случае, когда их эффективность и безопасность точно установлены, а живые вирусные вакцины назначают с интервалом не менее 1 мес. Разрешено применение следующих комбинаций вакцин: против дифтерии, коклюша и столбняка (АКДС, АДС, АДС для взрослых), против кори, эпидемического паротита и краснухи, живой полиомиелитной вакцины с АКДС, вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи с третьей или четвертой дозой живой полиомиелитной вакцины и АКДС, а также вакцины против Haemophilus influenzae типа B в сочетании с любыми перечисленными вакцинами. Существует комбинированная вакцина, в состав которой входят АКДС и вакцина против Haemophilus influenzae типа B. Ее назначают детям грудного и младшего возраста, у детей старше 7 лет ее не применяют. При необходимости одновременно назначают все вакцины, необходимые ребенку данного возраста.

 

IV. Введение вакцин

 

А. Применяют одноразовые шприцы и иглы. Для п/к и внутрикожных инъекций используют иглы 25 G длиной 16 мм, для в/м — 22 G длиной 32 мм.

Б. Для п/к инъекций лучше всего использовать разгибательную или наружную поверхность плеча, для внутрикожных — внутреннюю поверхность предплечья, для в/м — переднебоковую поверхность верхней части бедра или (у подростков и

 взрослых) дельтовидную область. При одновременном применении нескольких вакцин их вводят в разные участки. В настоящее время не рекомендуется вводить вакцины в верхненаружный квадрант ягодицы. Инъекции в эту область производят лишь в том случае, когда необходимо ввести большой объем препарата, например нормального иммуноглобулина.

В. После введения иглы слегка потягивают за поршень шприца. Если в шприце появляется кровь, иглу вводят в другой участок.

Г. Для каждой инъекции применяют отдельные одноразовые иглу и шприц. Использованные иглы и шприцы выбрасывают в специальный контейнер.

 

V. Хранение вакцин. При неправильном хранении вакцины теряют активность. Условия хранения и использования приведены в инструкции изготовителя, прилагаемой к каждой вакцине. Ниже приведены правила хранения часто употребляемых вакцин.

А. Температура хранения вакцин не должна превышать 2—8°C (если в инструкции не указана другая), при транспортировке — 10°C. Замораживать вакцины нельзя.

Б. Живую полиомиелитную вакцину хранят в морозильной камере. Вакцину можно замораживать и оттаивать не более 10 раз. Температура при оттаивании не должна превышать 8°C, общее время оттаивания — 24 ч. Если замораживать вакцину больше нельзя, а срок хранения не истек, ее можно хранить в течение 30 сут при температуре не выше 8°C.

В. Вакцину против кори, эпидемического паротита и краснухи следует хранить в темном месте. Для разведения применяют растворитель, поставляемый производителем. Этот растворитель не содержит консервантов и веществ, которые могут инактивировать живые вирусы. Вакцину используют сразу после разведения.

 

VI. Осложнения вакцинации. Чаще всего это местные реакции (уплотнение и боль в месте инъекции), изредка они бывают выраженными. При выраженной местной реакции, особенно при повторном введении столбнячного анатоксина или инактивированной брюшнотифозной вакцины, ревакцинация соответствующими вакцинами противопоказана. Системные реакции проявляются лихорадкой, артралгией, артритом, сыпью и артериальной гипотонией. Чаще всего наблюдается незначительная лихорадка, которую лечат жаропонижающими средствами.

 Аллергические реакции могут быть вызваны самой вакциной, а также яичным белком, антимикробными средствами или консервантами, входящими в ее состав.

Последнее время подвергается сомнению целесообразность применения инактивированной вакцины против коклюша. Однако по нашему мнению, при правильном использовании эта вакцина достаточно эффективна. Связь между вакцинацией против коклюша и неврологическими расстройствами не доказана. По данным Американской академии педиатрии (Report of the Committe on Infectious Diseases, Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 1994. Pp. 361—367), абсолютными противопоказаниями к ревакцинации АКДС служат: 1) аллергическая реакция после предыдущей вакцинации; 2) энцефалопатия, развившаяся в течение 7 сут после предыдущей вакцинации (нарушения сознания и очаговая неврологическая симптоматика). Ранее к абсолютным противопоказаниям также относили 1) не объяснимое другими причинами повышение температуры более 40,5°C в течение 48 ч после вакцинации; 2) резкую артериальную гипотонию в течение 48 ч после вакцинации; 3) громкий плач на протяжении 3 ч или необычный, пронзительный крик в течение 48 ч после вакцинации; 4) эпилептические припадки в течение 3 сут после вакцинации. При развитии эпилептических припадков в течение 4—7 сут после вакцинации, перед ревакцинацией показано неврологическое исследование. Поскольку все перечисленные осложнения не вызывают стойких нарушений, в настоящее время их рассматривают как относительные противопоказания к ревакцинации. Широко применявшаяся ранее инактивированная вакцина против коклюша состоит из целых клеток возбудителя. В настоящее время выпускается и субъединичная вакцина. Она иммуногенна, но вызывает меньше побочных эффектов, чем инактивированная. Поскольку эффективность субъединичной вакцины у грудных детей сомнительна, ее применяют только для ревакцинации детей старше 1,5 года. Существует комбинированная вакцина, состоящая из дифтерийного и столбнячного анатоксинов и субъединичной вакцины против коклюша. Противопоказания к применению субъединичной вакцины против коклюша такие же, как к применению инактивированной.

 

VII. Противопоказания и меры предосторожности. Поскольку любая вакцина обладает побочными действиями, вакцинацию проводят только в том случае, когда

 ожидаемая польза значительно превосходит риск осложнений. Противопоказаниями к вакцинации служат следующие состояния.

А. Высокая лихорадка. Инфекция верхних дыхательных путей без лихорадки не служит противопоказанием к вакцинации.

Б. Иммунодефициты. В этом случае противопоказаны живые вакцины. Их можно применять лишь после нормализации иммунитета. Инактивированные вакцины и анатоксины использовать можно.

В. Во время лечения кортикостероидами, антиметаболитами, цитостатиками, антилимфоцитарным иммуноглобулином и при проведении лучевой терапии противопоказаны живые вакцины.

Г. Беременность, гемобластозы. Противопоказаны живые вакцины.

Д. После применения нормальных иммуноглобулинов и переливания плазмы или цельной крови вакцинация противопоказана в течение 8 нед.

Е. Одновременное применение нескольких вакцин противопоказано, если не подтверждены его эффективность и безопасность.

Ж. Аллергическая реакция на данную вакцину в анамнезе. При этом также противопоказаны сходные с ней вакцины. Больным с аллергией к яйцам, куриному и утиному мясу противопоказаны вакцины, приготовленные из вирусов, выращенных на эмбрионах кур и уток: противогриппозная вакцина и вакцина против желтой лихорадки. Вакцины, приготовленные из вирусов, выращенных в культуре куриных или утиных фибробластов, например противокоревая вакцина, обычно не содержат антигенов яйца, хотя при введении больным с аллергией к яйцам иногда все же вызывают аллергические реакции. При выраженной аллергии к яйцам перед вакцинацией ставят кожную пробу с вакциной и при необходимости проводят десенсибилизацию (J. J. Herman, R. Radin, R. Schneiderman. Allergic reactions to measles (rubeola) vaccine in patients hypersensitive to egg protein. J. Pediatr. 102:196, 1983). При подозрении на аллергию к белкам, используемым при изготовлении вакцины, подбирают вакцину, изготовленную по другой технологии, или проводят следующие мероприятия.

 

1. Ставят скарификационную пробу с вакциной, разведенной физиологическим

 раствором в соотношении 1:10. Реакцию оценивают через 20 мин (см. гл. 2, п. II.В.4).

2.  При отрицательной реакции проводят внутрикожную пробу с вакциной, разведенной физиологическим раствором в соотношении 1:100. Вводят 0,02 мл полученного раствора.

3.  Если реакция отрицательна, проводят вакцинацию. После введения вакцины за больным наблюдают в течение 30 мин. Профилактика и лечение анафилактических реакций описаны в гл. 11, пп. V—VI.

З. Юридические аспекты иммунопрофилактики. В США принят закон о порядке возмещения ущерба, нанесенного иммунопрофилактикой. Принятие этого закона привело к снижению числа судебных исков против изготовителей и поставщиков вакцин. Согласно этому закону, родители должны подписать документ, в котором указаны отрицательные и положительные последствия вакцинации, а также номер партии, фирма-производитель и дата введения вакцины или иммуноглобулина.

 

VIII. Иммунопрофилактика во время беременности

А. Беременным противопоказаны живые вирусные вакцины, например противокоревая, а также против краснухи, полиомиелита, эпидемического паротита, желтой лихорадки. В редких случаях, когда контакт с возбудителем неизбежен (например, при поездке в район его распространения), можно ввести вакцину против желтой лихорадки.

Б. Инактивированные вирусные вакцины, например антирабическая и противогриппозная, применяют по строгим показаниям: укус животного, больного бешенством, высокий риск заражения гриппом у беременной с сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями легких. Столбнячный и дифтерийный анатоксины при беременности не противопоказаны и даже рекомендуются, если ранее не применялись.

В. Беременность матери не служит противопоказанием к вакцинации ребенка, в том числе живыми вирусными вакцинами.

 

Средства для пассивной иммунизации

А. Нормальные иммуноглобулины

 1. Нормальный иммуноглобулин получают из обогащенной иммуноглобулинами плазмы здоровых доноров. В препарате содержатся IgG и следовые количества IgM, IgA и других белков плазмы. Концентрация IgG в препарате (16,5% раствор) составляет 165 мг/мл. Нормальный иммуноглобулин хранят при температуре 2—8°C. Замораживать препараты иммуноглобулинов нельзя.

а. Препарат вводят глубоко в крупную мышцу, используя иглу 18—20 G. Следует избегать попадания в кровеносный сосуд. Взрослым и детям старшего возраста в одно место инъекции вводят не более 5 мл, детям грудного и младшего возраста — не более 1—3 мл препарата. Одновременно вводят не более 20 мл препарата. Больным с тяжелой тромбоцитопенией или любым другим нарушением гемостаза нормальный иммуноглобулин противопоказан.

б. Все препараты нормальных иммуноглобулинов безопасны и не содержат ВИЧ и вируса гепатита B. Нормальные иммуноглобулины, разрешенные к применению в США, вызывают инфекционные осложнения крайне редко.

в. Нормальный иммуноглобулин не применяют при частых острых респираторных заболеваниях, бронхиальной астме и аллергических заболеваниях в отсутствие дефицита IgG.

г. Побочные действия. При случайном попадании в сосуд нормальный иммуноглобулин может вызвать анафилактоидную реакцию, поскольку агрегаты IgG активируют комплемент. Местные реакции при применении нормального иммуноглобулина — боль, асептический абсцесс, фиброз, поражение седалищного нерва.

2. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения. Поскольку в/м инъекции не позволяют вводить нормальный иммуноглобулин в высоких дозах, в настоящее время все чаще применяется нормальный иммуноглобулин для в/в введения. В США разрешены к применению 7 препаратов нормального иммуноглобулина для в/в введения. Они используются для заместительной терапии у больных с недостаточностью гуморального иммунитета (см. гл. 18, п. VI.А.1.а.1). Эти препараты содержат достаточный уровень антител к столбнячному, дифтерийному анатоксинам и вирусу полиомиелита. Титр антител к другим микроорганизмам может быть разным. Нормальный иммуноглобулин для в/ввведения назначают при  X-сцепленной агаммаглобулинемии, тяжелом комбинированном иммунодефиците, иммунной тромбоцитопенической пурпуре, болезни Кавасаки и хроническом лимфолейкозе, сопровождающемся гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими инфекциями. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения применяют также для профилактики цитомегаловирусной пневмонии после трансплантации костного мозга и лечения синдрома Гийена—Барре. Показано, что у новорожденных с низким весом и у ВИЧ-инфицированных детей, у которых содержание лимфоцитов CD4 превышает 400 мм^–1, нормальный иммуноглобулин для в/в введения снижает риск тяжелых бактериальных инфекций. В неконтролируемых исследованиях показано, что нормальный иммуноглобулин для в/в введения эффективен при аутоиммунных заболеваниях, в том числе при полимиозите и миастении. Препараты иммуноглобулина для в/в введения безопасны и редко вызывают серьезные побочные эффекты (см. гл. 18, п. VI.А.1.б), в том числе вирусные инфекции.

Б. Специфические иммуноглобулины применяются для профилактики и лечения некоторых инфекций. Их выделяют из сыворотки вакцинированных или недавно перенесших инфекцию доноров. Стандартизация этих препаратов основана на определении титра антител к антигенам соответствующего возбудителя. Специфические иммуноглобулины вызывают побочные эффекты реже, чем иммунные сыворотки, получаемые из сыворотки животных. Специфические иммуноглобулины наиболее эффективны при введении сразу после заражения. Поскольку продолжительность их действия невелика, одновременно с ними по возможности следует вводить соответствующие вакцины.

В. Свежезамороженная плазма. Свежезамороженную плазму для переливания выпускают в пластиковых контейнерах. Одна доза свежезамороженной плазмы соответствует 200—250 мл донорской плазмы. Этот препарат применяют: 1) для увеличения ОЦК при шоке; 2) как источник иммуноглобулинов при невозможности применения нормальных иммуноглобулинов (с этой целью свежезамороженную плазму назначают в дозе 20 мл/кг/мес); 3) как источник компонентов плазмы при их дефиците, например фактора VIII при гемофилии или ингибитораC1-эстеразы при наследственном отеке Квинке (дозы подбирают индивидуально). Свежезамороженная плазма имеет некоторые преимущества перед нормальными иммуноглобулинами, поскольку она содержит компоненты, отсутствующие в  нормальных иммуноглобулинах: IgA, IgM, компоненты комплемента и другие. К недостаткам свежезамороженной плазмы относятся: 1) риск передачи инфекции; 2) объемная перегрузка; 3) риск аллергических реакций; 4) риск реакции «трансплантат против хозяина» при переливании необлученной свежезамороженной плазмы больным с недостаточностью клеточного иммунитета.

 

Г. Иммунные сыворотки

1. Поскольку риск осложнений при использовании иммунных сывороток, в том числе противоядных и антитоксических, очень высок, они применяются только в тех случаях, когда отсутствуют соответствующие специфические иммуноглобулины. Иммунные сыворотки вызывают местные и системные аллергические реакции и сывороточную болезнь. Сывороточная болезнь развивается приблизительно у 20% реципиентов иммунных сывороток, полученных от лошадей, через 1—3 нед после введения. Ее риск особенно высок при назначении иммунных сывороток в высоких дозах. Предварительное иммунологическое исследование неинформативно. Для предупреждения и снижения тяжести сывороточной болезни применяют H₁-блокаторы.

2. Меры предосторожности

а. Иммунные сыворотки применяются только по абсолютным показаниям.

б. Обязательно уточняют, назначались ли иммунные сыворотки раньше и не было ли на них реакций. Особую осторожность следует соблюдать при сенсибилизации к лошадиным эпидермальным аллергенам. Даже в отсутствие реакций на иммунные сыворотки в анамнезе их вводят только после проведения кожных проб.

в. Сначала проводят пунктационную пробу. Иммунную сыворотку разводят физиологическим раствором в соотношении 1:100. Реакцию оценивают через 20 мин. Если она отрицательна, внутрикожно вводят 0,02 мл сыворотки в

разведении 1:1000. При отрицательной реакции пробу повторяют с сывороткой в разведении 1:100. Реакцию оценивают через 30 мин.

г. Если внутрикожная проба отрицательна, вводят гетерологичную сыворотку в/м. Даже при отрицательных кожных пробах соблюдают все меры предосторожности. При положительной кожной пробе проводят десенсибилизацию (см.

 гл. 21, п. XV.Г.2.ж).

д. Если иммунную сыворотку необходимо ввести в/в, сначала медленно вводят пробную дозу — 0,5 мл сыворотки в 10 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы — и наблюдают за больным в течение 30 мин. В отсутствие реакции вводят сыворотку в разведении 1:20, со скоростью не более 1 мл/мин.

Профилактика и лечение анафилактических реакций описаны в гл. 11, пп. V—VI.

е. Следует помнить, что иммунные сыворотки часто вызывают пирогенные реакции.

ж. При системных реакциях на иммунные сыворотки в анамнезе или положительных кожных пробах показана десенсибилизация.

1)  Под рукой должны быть средства для лечения анафилактических реакций (см. гл. 11, п. V).

2)  Единой схемы десенсибилизации не существует. Можно руководствоваться рекомендациями Американской академии педиатрии (Report of the Committee of Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 1994. p. 46 —49).

3)  Если во время десенсибилизации развивается аллергическая реакция, а иммунная сыворотка абсолютно показана, рекомендуется следующее.

а) Вводят адреналин, 0,3—0,5 мл раствора 1:1000 в/м, детям — 0,01 мл/кг в/м, и другие препараты, используемые для лечения анафилактических реакций.

б) Наблюдают за больным в течение 15—30 мин.

в) В отсутствие ухудшения вводят сыворотку в максимальной дозе, не вызывающей аллергическую реакцию, после чего дозу сыворотки осторожно повышают.

4) Профилактическое назначение H₁-блокаторов и кортикостероидов снижает риск анафилактической реакции. За 2 ч до введения очередной десенсибилизирующей дозы сыворотки назначают метилпреднизолон, 1—2 мг/кг в/в, и дифенгидрамин, 1,5 мг/кг (не более 50 мг) в/в или в/м.

 

 

Рекомендованная литература.

 

 1. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и алергология // учебное пособие – Здоровя – 2006. – с 888.

 2. Клиническая иммунология: учебник. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. / Под ред. А.М. Земскова. 2008. – 432 с

 3. Анатомия лимфоидной системы и путей оттока лимфы. Козлов В.И. и др. – Учебное пособие – 2005.

4. Основы   иммунологии – Цинкернагель Р. – Учебное пособие  – 2008

5. Руководство по иммунологии и иммунопатологии – Васильев А.Г. – Практическое пособие – 2006