Системные заболевания соединительной ткани
Системная красная волчанка – полисистемное заболевание соединительной ткани, которое характеризуется наличием многочисленных аутоантител, циркулирующих иммунных комплексов, и крупномасштабным поражением тканей.
Этиология
Неизвестна, ведущую роль отводят вирусным, генетическим, иммунологическим, гормональным или экзогенным факторам. Предполагается этиологическая роль следующих факторов:
1. Хроническая вирусная инфекция (РНК-содержащие и медленные ретровирусы). Доказательством является обнаружение в крови больных системной красной волчанкой множества антител к этим вирусам и обнаружение с помощью электронной микроскопии включений вируса в эндотелии, лимфоцитах, в биоптатах почек и кожи.
2. Генетический фактор-установлено увеличение частоты системной красной волчанки в семьях больных этим заболеванием. При системной красной волчанке чаще, чем в популяции, встречаются HLA A1, B8, DR2, DR3. Предполагается, что риск заболевания системной красной волчанки обусловлен четырьмя независимыми сегрегирующими генами.
Провоцирующие факторы: непереносимость лекарств, вакцин, сывороток, фотосенсибилизация, ультразвуковое облучение, беременность, роды, аборты.
Патогенез
Относится к аутоиммунным болезням. В условиях дефицита Т-супрессорной функции лимфоцитов отмечается продукция большого количества аутоантител: антинуклеарных, к ДНК, микросомам, лизосомам, митохондриям, форменным элементам крови и др. Наибольшее патогенетическое значение имеют антитела к нативной ДНК (нДНК), которые соединяются с нДНК, образуют иммунные комплексы и активируют комплемент. Они откладываются на базальных мембранах различных внутренних органов и кожи, вызывают их воспаление и повреждение. Одновременно повышается лизосомальная проницаемость, выделяются медиаторы воспаления, активируется кининовая система. Важное место в развитии СКВ отводится нарушениям систем цитокинов, принимающих участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.
Классификация
Вариант течения:
• острое,
• подострое,
• хроническое,
Фаза и степень активности процесса:
• активная фаза:
ü высокая (III),
ü умеренная (II),
ü минимальная (I);
• неактивная фаза (ремиссия);
Клинико-морфологическая характеристика поражения:
кожа:
ü симптом «бабочки»,
ü капилляриты,
ü экссудативная эритема,
ü пурпура,
ü дискоидная волчанка;
суставы:
ü артралгии,
ü острый, подострый и хронический полиартрит;
серозные оболочки: полисерозит (плеврит, перикардит): выпотной, сухой; перигепатит;
сердце:
ü перикардиты,
ü эндокардиты,
ü недостаточность митрального клапана;
легкие: пневмосклероз;
почки: люпус-нефрит нефротического или смешанного типа; мочевой синдром;
нервная система: менингоэнцефалополиневрит.
Клинические синдромы:
Поражение кожи
Наиболее частый синдром системной красной волчанки. Только у 10-15% больных отсутствуют кожные изменения. Существуют 28 вариантов кожных изменений при этом заболевании. Наиболее характерными являются следующие:
1. Изолированные или сливающиеся эритематозные пятна различной формы и величины, отечные, отграниченные от здоровой кожи. Чаще всего наблюдаются на лице, шее, груди, в области локтевых, коленных, голеностопных суставов. Особенно характерной диагностическивысокозначимой является фигура бабочки (расположение эритематозных пятен на носу и щеках). Нередко эритематозные пятна бывают чрезвычайно яркими, красными (как после солнечного ожога), отечными;
2. при хроническом течении системной красной волчанки эритематозные очаги характеризуются инфильтрацией, гиперкератозом, шелушением и рубцовой атрофией кожи;
3. люпус-хейлит – выраженное покраснение губ с сероватыми чешуйками, корочками, эрозиями, с последующим развитием очагов атрофии на красной кайме губ;
4. капилляриты – в области подушечек пальцев, на ладонях, подошвах имеются красные отечные пятна с телеангиэктазиями, атрофией кожи;
5. энантема слизистой оболочки полости рта – участки эритемы с геморрагиями и эрозиями;
6. буллезные, узловатые уртикарные, геморрагические высыпания, сетчатоеливедо с изъязвлениями кожи;
7. трофические нарушения – сухость кожи, выпадение волос, ломкость, хрупкость ногтей;
8. на слизистой оболочке полости рта и носа – эрозивные, язвенные очаги, белесоватые бляшки, эритематозные пятна, возможна перфорация перегородки носа;
9. при подострой кожной красной волчанке имеются кольцевидные высыпания с телеангиэктазиями, депигментацией в центре. Они располагаются на лице, шее, груди, конечностях. Подобные изменения кожи часто наблюдаются у больных с HLA DR3 и В8
Синдром поражения слизистых оболочек:
• безболезненные назофарингеальные и ротовые язвы,
• афтозно-язвительный стоматит вплоть до язвенно-некротического стоматиту.
Синдром поражения суставов:
• артралгии,
• тендовагиниты;
Настоящийсиновиит является неустойчивым и приводит к деформациям и контрактурам, но эрозийные изменения встречаются очень редко.
Синдром поражения сердца: (люпус-кардит) характеризуется вовлечением в процесс всех оболочек сердца. При миокардите стойкое сердцебиение, боли в области сердца, одышка при нагрузке. Объективно выявляются приглушенность тонов, увеличение размеров сердца, нарушения ритма, систолический шум на верхушке. Волчаночный эндокардит приводит к формированию порока митрального клапана.явления перикардита могут быть незначительными и не диагностироваться, однако возникает перикардит в третей части больных; первичное поражение миокарда может проявляться увеличениям границ сердца, которое определяется при рентгенологическом обследовании, иногда возможно нарушение ритма и даже проявления сердечной недостаточности, хотя последние могут предопределяться гипертензией (через поражение почек), анемией или тампонадой сердца, в результате перикардита; полипозный эндокардит (поражение митрального клапана) Либмана-Сакса обычно не приводит к нарушениям гемодинамики; иногда у больных развивается легочная гипертензия, наиболее вероятно предопределенная тромбозом, ассоциируемым с антикардиолипиновыми антителами.
Синдром поражения почек: (люпус-нефрит) протекает в виде диффузного гломерулонефрита и нефротического синдрома. Встречается более чем у половины больных. Диффузныйгломерулонефрит проявляется протеинурией, цилиндрурией, гематурией. Затем появляются артериальная гипертония, изменения глазного дна, отеки. Нефротический синдром характеризуется массивной протеинурией, гипопротеинемией, гиперхолестеринемией, значительными отеками. Диффузные поражения почек при системной красной волчанке приводят к развитию почечной недостаточности.может ограничиваться незначительной протеинурией (субклиническая протеинурия < 1 грамм/сутки) или наличие эритроцитов или цилиндров в моче, но рядом с этим может возникать острая почечная недостаточность при злокачественном течении с нефротическим синдромом (из злокачественной гипертензией); постепенный прогресс волчаночного нефрита на фоне стертой клинической симптоматики без адекватной терапии приводит к хронической почечной недостаточности и с уремией. Повышение уровня АО отвечает степени активности патологического процесса.
Синдром поражения дыхательной системы🙁люпус-пневмонит) протекает с болью в грудной клетке, сухим кашлем, одышкой при физической нагрузке или в покое. Люпус-пневмонит протекает по типу сосудистого процесса в интерстициальной ткани. Перкуторно определяется укорочение звука в нижних отделах и влажные хрипы в нижних отделах при аускультации. Рентгенологически — усиление легочного рисунка и ателектазы, может быть исход в пневмосклероз с развитием легочной и легочно-сердечной недостаточности.в 50 % больных есть клинические признаки плеврита (как проявление полисерозита); исследования легочной функции показывают повреждение функции вентиляции и диффузии даже когда отсутствуют очевидные клинические или рентгенографические свидетельства поражения легких; при остром ходе характерный острый люпус-пневмонит, при хроническом – фиброзирующийальвеолит, синдром “сморщения” легких и линейные рубцы от рецидивирующих легочных инфарктов.
Синдром поражения сосудов: в виде пурпуры, синдрома Рейно (встречается реже, чем при ССД и менее выраженный), дигитальные инфаркты, рецидивирующий тромбоз, который ассоциируется с наличием антикардиолипиновых антител.
Синдром поражения серозных оболочек (обязательный компонент классической диагностической триады: дерматит, артрит, полисерозит) в виде полисерозита: перикардит, плеврит, реже асцит. Выделение жидкости умеренное, с тенденцией к пролиферативным процессам, что приводит к облитерации плевральных полостей, перикарда.
Синдром поражения нервной системы: (нейролюпус) проявляется сосудистыми поражениями различных отделов мозга и оболочек. При этом могут быть эпилептиформные судороги, психические нарушения.психоз, эпилептические приступы (возникновение этого признака на многа лет может опережать диагноз СКВ), полиневриты, гемиплегия. Для подтверждения волчаночного поражения ЦНС имеет значение выявления антинейтронных антител.
Синдром поражения органов желудочно-кишечного тракта:
1) сопутствующие заболевания ЖКТ;
2) изменения связаны с основным патологическим процессом (поражение печени с изменением печеночных проб);
3) осложнение медикаментозной терапии.
Синдром поражения ретикулоэндотелиальной системы: частое умеренное увеличение селезенки, лимфаденопатия.
Синдром гематологических изменений: панцитопения – анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.
Синдром аутоимунных изменений: антинуклеарные антитела, антитела к ДНК, антикардиолипиновые антитела, РФ, ложноположительная реакция Вассермана, и так далее.
Синдром воспалительных изменений: лихорадка, повышение СОЕ. Возможно присоединение синдрома Шегрена.
Классификационные критерии, предложенные АСК (1982), обновлены ACR (1997).
1. Сипь на скулах.
Стойкая эритема, плоская или повышенная, на скулах с тенденцией до распространения на назолабиальные складки.
2. Дискоиднаясипь
Эритематозныеповышеные папулы с прилегающими кератическими рубцами и фолликулярными бляшками; на месте старых повреждений может возникать атрофический рубец.
3. Фотосенсибилизация
Кожные высыпания в результате необычной реакции на инсоляцию в анамнезе пациента или при осмотре врача.
4. Язвы на слизистой ротовой полости.
Назофарингеальние и ротовые язвы, обычно безболезненные, диагностированные врачом.
5. Артрит.
Неерозивный артрит, который вовлекает 2 или больше периферических суставов, который характеризируется болезненностью, отеком или повышенной продукцией синовиальной жидкости
6. Серозити:
а) плеврит: плевральная боль в анамнезе, шум трения плеври при обследовании врачом или признаки повышенного выделения плевральной жидкости
или
б) перикардит: установленный с помощью ЭКГ или шум трения перикарда или повышенного выделения перикардиальной жидкости
7. Почечные расстройства:
а) персистирующая протеинурия: более чем 0,5 грамм/сутки, или больше +++ при качественном определении
или
б) клеточные цилиндры: могут быть эритроцитарными, гемоглобиновыми, гранулярными, тубулярними или смешанными.
8. Неврологические расстройства:
а) эпилептические приступы
б) психозы.
При отсутствии ятрогенных влияний или метаболических расстройств, таких как уремия, кетоацидоз, электролитный дисбаланс.
9. Гематологические расстройства:
а) гемолитическая анемия с ретикулоцитозом
или
б) лейкопения меньше за 4000/мл в 2 или больше случаях
или
в) лимфопения меньше за 1500/мл в 2 или больше случаях
или
г) тромбоцитопения меньше за 100000/мл при отсутствии ятрогенных влияний.
10. Иммунологические расстройства:
а) АНТИ -ДНК: повышенный титр антител к нативной ДНК
или
б) антиSm: наличие антител к Sm ядерному антигену
или
в) антифосфолипидные антитела, наличии которых свидетельствует о:
1. патологических уровнях в сивороткеантикардиолипиновых антител Ig G или Ig М.
2. положительном результате теста на волчаночной антикоагулянт при использовании стандартных методик.
3. Ложно положительном серологическом тесте на сифилис, который наблюдается по крайней мере 6 месяцев
11. Антиядерные антитела
Патологический титр антинуклеарных антител при иммунофлюоресценции или эквивалентной оценке в любой промежуток времени, при отсутствии медикаментов, ассоциируемых с синдромом «лекарственно-индуцируемой волчанки».
Количество нужных критериев: 4 критерия последовательно или одновременно.
Лабораторные данные
1. Общий анализ крови: почти у всех больных значительное повышение СОЭ, более чем у половины – лейкопения со сдвигом в формуле крови до промиелоцитов, миелоцитов и юных в сочетании с лимфопенией, довольно часто – гипохромная анемия, в редких случаях развивается гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса, может иметь место тромбоцитопения.
2. Патогномонично определение большого количества LE-клеток. LE-клетки – это зрелые нейтрофилы, цитоплазма которых почти целиком заполнена фагоцитированным ядром погибшего лейкоцита, собственное ядро при этом оттеснено к периферии (диагностически значимо обнаружение не менее 5 LE-клеток на 1000 лейкоцитов). LE-клетки образуются при наличии антител, реагирующих с комплексом ДНК-гистон и комплемента.
3. Единичные волчаночные клетки встречаются и при других заболеваниях. Могут определяться также свободно лежащие разрушенные ядра лейкоцитов (гематоксилиновые, волчаночные тельца), иногда окруженные лейкоцитами – феномен розетки!
4. Биохимический анализ крови: гиперпротеинемия и диспротеинемия, главным образом за счет гипергаммаглобулинемии. В у-глобулиновой фракции находится волчаночный фактор, ответственный за образование LE-клеток, и другие антикуклеарные факторы. Выражены биохимические признаки воспаления: повышено содержание сиаловых кислот, фибрин, серомукоида, гаптоглобина появляется С-реактивный протеин.
5. Иммунологические исследования крови: криопреципитины, антитела к ДНК, антинуклеарный фактор (АНФ). Антитела к ДНК определяются реакцией пассивной гемагглютинации, в которой бараньи эритроциты нагружены ДНК, а также методом радиоиммунного связывания меченной по йоду нДНК и иммунофлюоресценции. У 30-40% больных определяются антитела к антигену Смита (разновидность антинуклеарных антител). АНФ является IgG, направленным против ядер клеток больного, определяется иммунофлюоресцентным методом. В качестве антигенного материала берут срезы крысиной печени, богатой ядрами, на которые наслаивают сыворотку больного и меченые флюоресциномантиглобулины. Для СКВ наиболее характерно периферическое, краевое свечение, обусловленное наличием антител к ДНК, и высокий титр этой реакции, более 1:1000. Целесообразно исследование комплемента СН50 и его компонентов, снижение которых коррелирует с активностью люпус-нефрита. Нередко имеет место снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, в том числе Т-супрессоров, и гиперфункционирование В-лимфоцитов, гипер– и дисиммуноглобулинемия (увеличение содержания в крови IgG, IgM). С помощью специальных методов выявляют антитела к лейкоцитам (гранулоцитам, В-клеткам, Т-клеткам), тромбоцитам.
6. Серологические исследования крови – возможна положительная реакция Вассермана.
7. Исследование биопсийного материала почек, кожи, лимфатических узлов, синовии выявляет характерные гистологические изменения: патологию ядер, волчаночныйгломерулонефрит, васкулиты, дезорганизацию соединительной ткани, положительные результаты иммунофлюоресценции.
8. Достаточно часто в сыворотке крови больных системной красной волчанкой обнаруживаются:
• антитела к факторам свертывания VIII, IX и XII (повышают риск кровотечений и вызывают тромбоцитопению);
• антитела к фосфолипидам (задерживают выделение простациклина из эндотелия, что повышает агрегацию тромбоцитов и предрасполагает к тромбозам).
9. Исследование спинномозговой жидкости (при поражении нервной системы):
• повышение содержания белка (0.5-1 г/л),
• плеоцитоз,
• повышение давления,
• снижение содержания глюкозы,
• увеличение уровня IgG (концентрация его выше 6 г/л всегда указывает на поражение ЦНС при системной красной волчанке).
10. Компьютерная томография головного мозга: при поражении нервной системы выявляются
• небольшие зоны инфаркта и геморрагии в головном мозге,
• расширение борозд,
• церебральная атрофия через 5.5 лет от начала системной красной волчанки, кисты головного мозга,
• расширение подпаутинных пространств, желудочков и базальных цистерн.
11. Рентгенография суставов:
• эпифизарный остеопороз преимущественно в суставах кистей, реже – в запястно-пястных и лучезапястных суставах,
• истончение субхондральных пластинок,
• мелкиеузуры суставных костей (лишь в 1-5% случаев) с подвывихами.
12. Биопсия синовальной оболочки: острый или подострый синовит с «бедной» клеточной реакцией, значительной ядерной патологией и обнаружением гематоксилиновых телец.
13. Исследование синовальной жидкости: жидкость прозрачная, вязкая, с небольшим числом лейкоцитов и преобладанием мононуклеарных клеток.
Лечение СКВ
Медикаментозное лечение
При хроническом течении с низкой активностью без поражения почек и ЦНС:
А) Симптом – модифицирующая терапия.
При стойких артритах и умеренно выраженных серозитах:
НПВП:“Стандартные»: Диклофенак 50 мг 3 раза в сутки или Ибупрофен 400 – 600 мг 3-4 раза в сутки после приема пищи 3-4 недели, затем Диклофенак 25 мг 3 раза в сутки или Ибупрофен 400 мг 3-4 раза в сутки или ЦОГ-2 ингибиторы (при наличии факторов риска ослож¬нений со стороны желудочно-кишечного тракта): Мелоксикам 15 мг/сутки или Нимесулид 100 мг 2 раза в сутки или Целекоксиб 100-200 мг 2 раза в сутки.
Глюкокортикостероидные препараты (обязательно в сочетании с препаратами кальция и витамином D): Преднизолон 5-10 мг/сутки в 1 прием в первой половине дня не менее 2 мес., до достижения оптимального эффекта с последующим снижением по 1,25 мг (1/4 т) в неделю до минимальной поддерживающей или полной отмены.
Б) Болезнь – модифицирующая терапия.
Хлорохин 0,25 1 т на ночь (постоянно) или Гидроксихлорохин 0,2 1 т на ночь (постоянно).
Варианты:
При остром и подостром течении без поражения почек и ЦНС
А) Симптом – модифицирующая терапия:
Глюкокортикостероидные препараты (обязательно в сочетании с препаратами кальция и витамином D): Преднизолон 0,5 мг/кг/сутки в 1-2 приема в первой половине дня не менее 2-3 мес., до достижения оптимального эффекта с последующим снижением по 1,25 мг (1/4 т) в неделю до минимальной поддерживающей дозы.
Б) Болезнь – модифицирующая терапия:
Азатиоприн 50 – 100 мг в сутки.
При остром и подостром течении с поражения почек (пролиферативный и мембранозный нефрит) и/или ЦНС
А) Симптом – модифицирующая терапия:
Глюкокортикостероидные препараты (обязательно в сочетании с препаратами кальция и витамином D): Преднизолон 1 мг/кг/сутки в 2 приема в первой половине дня не менее 2-3 мес., до достижения оптимального эффекта с последующим снижением (в течение 3 мес. до дозы 35 мг в сутки) по 1,25 мг (1/4 т) в неделю до минимальной поддерживающей дозы.
Б) Болезнь – модифицирующая терапия:
Циклофосфамид 50-100 мг в сутки + Хлорохин 0,25 или Гидроксихлорохин 0,2 1 т на ночь в период снижения доз преднизолона и цитостатиков. При непереносимости и неэффективности глюкокортикоидов и циклофосфамида: Циклоспорин А 2-2,5 мг/кг/сутки.
В) Вспомогательные лекар¬ственные средства: Препа¬раты, улучшающие мозговое кровообращение и мета¬болизм клеток головного мозга (Винпоцетин, Пентоксифиллин, Церебролизин, Пирацетам и др.), антиагреганты, противосудорожные средства, транквилизаторы и др.
При наличии рефрактерности
Метод внутривенного введения сверхвы¬соких доз – «пульс-терапия»: Метилпреднизолон 1000 мг + Циклофосфамид 1000 мг + Гепарин 10000 ЕД на 100 – 200 физиологического раствора внутривенно капельно в течение 30-40 мин в первый день; в последующие 3-5 дней: Метилпреднизолон 1000 мг + Гепарин 10000 ЕД на 100 – 200 физиологического раствора внутривенно капельно в течение 30-40 мин. У категории больных молодого возраста, с быстро прогрессирующим люпус-нефритом, высокой иммунологи¬ческой активностью данный способ должен использоваться в дебюте заболевания или незамедли¬тельно при любом обострении.
При неэффективности стандартных программ пульс-терапии и/или наличии прогно¬стически неблагоприятных факторов – синхронная интен¬сивная терапия: Плазмаферез 2 – 3 раза в неделю – 4 – 5 процедур в течение 14 дней (удаление плазмы в объеме 30-50 мл/кг с замещением ее равным объемом 4,5 – 5% Альбумина) и пульс – терапия: Метилпреднизолон 1000 мг + Циклофосфамид 1000 мг + Гепарин 10000 ЕД на 100 – 200 физиологического раствора внутривенно капельно в течение 30-40 мин в первый день; в последующие 3-5 дней: Метилпреднизолон 1000 мг + Гепарин 10000 ЕД на 100 – 200 физиологического раствора внутривенно капельно в течение 30-40 мин. В последующем – выполнение синхронизированной терапии 1 раз в неделю № 3-5, 1 раз в 2 недели № 3-5, 1 раз в 3 недели № 3-5, в последующем 1 раз в месяц № 5-12 (при стабильности процесса кратность введения может быть уменьшена до 1 раз в 2-3 мес.).
Лечение сопутству¬ющей, лекарственно индуцированной патологии: «ранний» атеросклероз, остеопороз, инфекционных осложнений. Критерии эффективности терапии
Уменьшение индекса активности: менее, чем на 20% свидетельствует об отсутствии эффекта, 20% улучшение – минимальный эффект, 30-40% улучшение соответствует удовлет¬ворительному эффекту, 50-60% улучшение – хорошему эффекту.
Экстракорпоральные методы и немедикаментозные методы лечения СКВ (на фоне использования ГКС и цитостатиков).
1. Плазмафорез
2. Имуносорбция
3. Облучение лимфатических узлов (локальное облучение поддиафрагмальных лимфатических узлов дозой 4 Гр или общее облучение).
Лечение аутоимунного кризиса
Кризисные состояния чаще развиваются у больных на СКВ с острым течением, высокой степенью активности процесса, цереброваскулитом, люпус-нефритом. При лечении кризисов методами выбора есть пульс-терапия и экстракорпоральные методы.
1. Пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг 1 раз в сутки внутривенно в течение 3 дней;
2. Комбинированная пульс-терапия — 1000 мг преднизолону + 1000 мг циклофосфану в первый день, 2-й и 3-й дни только метилпреднизолон 1000 мг;
5. Экстракорпоральные методы на фоне употребления ГКС и цитостатиков:
• плазмафорез;
• имуносорбция.
Показаниями к назначению пульс – терапии является также активный нефрит, генерализированыйваскулит.
Лечение при церебральных кризисах:
1. Комбинированная пульс-терапия — 1000 мг преднизолону + 1000 мг циклофосфану в первый день, 2-й и 3-й дни только метилпреднизолон 1000 мг;
2. Циклофосфан внутривенно 2 грамма 1 раз в неделю в течение 4 недель 2 – 2,5 лет.
3. Плазмафорез
4. Иммуноглобулин внутривенно 0,4 граммов/кг массы тела в течение 5 дней.
