СКЛАД АМПУЛЬНОГО СТЕКЛА. ИНЪЕКЦИОННЫЕ РАСТВОРЫ ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТА
Инъекционные лекарственные формы заводского производства выпускаются в сосудах из стекла (ампулах, флаконах), пластмассовых упаковках из полимерных материалов (флаконах, шприц-ампулах, гибких контейнерах).
Сосуды для инъекционных лекарственных форм подразделяют на две группы:
ü одноразовые, содержащие определенное количество препарата, предназначенное для однократной инъекции;
ü многодозовые, обеспечивающие возможность многократного отбора из сосуда определенного количества содержащегося в нем препарата без нарушения стерильности.
К одноразовым сосудам относят шприц-ампулу. Это тюбики из полимерных материалов с инъекционной иглой, защищенной колпачком. Примером многодозовых сосудов являютсяфлаконы емкостью 50, 100, 250, 500 мл, изготовленные из стекла или полимерных материалов. Перспективными сосудами для инфузионных растворов являются гибкие контейнеры, изготовленные из поливинилхлорида (ПВХ).
Наиболее распространенным представителем одноразового сосуда является ампула.
Ампулы как вместилища для инъекционных растворов
Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной емкости (1; 2; 3; 5; 10; 20 и 50 мл) и формы, состоящие из расширенной части – корпуса (пульки), куда помещаются лекарственные вещества (в растворе или другом состоянии) и 1-2 капилляров («стеблей»), которые служат для наполнения и опорожнения ампул. Капилляры могут быть ровные или с пережимом.
Пережим на капилляре препятствует попаданию раствора в верхнюю его часть при запайке и улучшает условия вскрытия ампул перед инъекцией. Извещением 0712.1-98 об изменении ТУ У 480945-005-96 введены новые ампулы с цветным кольцом излома.
На поверхности и в толще стекла ампул не допускаются: продавливаемые и непродавливаемые (шириной более 0,1 мм) капилляры; свиль, ощутимая рукой; стекловидные включения, сопровождаемые внутренними напряжениями; сколы; посечки; инородные включения.
Ампулы должны соответствовать форме и геометрическим размерам, указанным в НТД и комплекте технической документации, утвержденной в установленном порядке.
Лекарственные средства для парентерального применения – это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, порошки и таблетки для получения растворов и имплантации, лиофилизированные препараты, вводимые в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).
В настоящее время среди всех готовых лекарственных средств, выпускаемых отечественной фармацевтической промышленностью, на долю парентеральных препаратов приходится около 30%. Инъекционные лекарственные формы занимают значительное место в номенклатуре лекарственных средств. На инъекционные препараты в различных фармакопеях мира приходится от 10% до 15% статей.
Инъекции (впрыскивания) – это обособленная группа жидких лекарственных форм, вводимых в организм при помощи специальных устройств с нарушением целостности кожных или слизистых покровов.
Инфузии (влияния) – стерильные лекарственные формы, вводимые в организм паретретально в количествах более 100 мл капельно или струйно.
Инъекционные растворы – сравнительно молодая лекарственная форма. Впервые подкожно впрыскивания лекарств были осуществлены в начале 1851 года русским врачом Владикавказского военного госпиталя Лазаревым.
Специальные стеклянные сосуды – ампулы, рассчитанные на разовый прием помещенного в них стерильного раствора лекарственного вещества, были предложены петербургским фармацевтом профессором А.В.Пелем в 1885 году. Независимо друг от друга и почти одновременно сведения об ампулах содержали также опубликованные в фармацевтических журналах сообщения немецких аптекарей Фридлендера, Марпманна, Лютце, австрийца Бернатуика и француза Станислава Лимузина. В то время еще не существовало развитой фармацевтической промышленности, поэтому аптекарь был вынужден сам изготавливать ампулы или обращаться к стеклодуву. В дальнейшем в связи с расширением номенклатурыинъекционных растворов, увеличением потребности в них, а также с усложнением прописей их производство было организовано на фармацевтических фабриках и заводах.
Парентеральный путь введения в организм лекарств имеет ряд преимуществ перед другими методами:
· быстрое действие и полная биологическая доступность лекарственного вещества;
· точность и удобство дозирования;
· возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии или, когда лекарство нельзя вводить через рот;
· отсутствие влияния секретов ЖКТ и ферментов печени, что имеет место при внутреннем употреблении лекарств;
· возможность создания больших запасов стерильных растворов, что облегчает и ускоряет их отпуск из аптек.
Наряду с преимуществами инъекционный путь введения имеет и некоторые недостатки:
· при введении жидкостей через поврежденный покров кожи в кровь легко могут попасть патогенные микроорганизмы;
· вместе с раствором для инъекций в организм может быть введен воздух, вызывающий эмболию сосудов или расстройство сердечной деятельности;
· даже незначительные количества посторонних примесей могут оказать вредное влияние на организм больного;
· психоэмоциональный аспект, связанный с болезненностью инъекционного пути введения;
· инъекции лекарств могут осуществляться только квалифицированными специалистами.
В зависимости от способа введения инъекции подразделяются на: подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, внутрисуставные. В последнее время применяются менее болезненные методы безигольного введения инъекционных растворов в виде тончайшей (около 0,1-0,12 мм диаметром) струи под высоким давлением, которая выдается из отверстия специального инъектора со скоростью 300 м/с и проникает через кожный покров на глубину 3 см. C этой целью применяются ручные инъекторы типа «Пчелка», «Hynospray», «Jetinjection».
Парентеральное применение препаратов предполагает нарушение кожного покрова, что связано с возможным инфицированнием патогенными микроорганизмами и введением механических включений. Поэтому стерильное производство по сравнению с другими отраслями промышленности имеет специфические особенности, которые диктуются требованиями к инъекционным лекарственным формам. Главные из них – отсутствие механических примесей, стерильность, стабильность, апирогенность, изотоничность, изоионичность, изогидричность (последние три требования, предъявляются к отдельным инъекционным растворам, что указывается в соответствующей нормативно-технической документации (НТД)).
Уровень требований Государственной фармакопеи СССР (ГФ XI) к лекарственным средствам для парентерального применения уступает уровню требований ведущих фармакопей мира, поэтому для гармонизации национальной нормативно-технической документации (НТД) с документацией Европейского Сообщества в 2001 году разработана статья «Лекарственные средства для парентерального применения» (PARENTERALIA) Государственной фармакопеи Украины.
Согласно данной статье лекарственные средства для парентерального применения классифицируются следующим образом:
· Инъекционные лекарственные средства;
· Внутривенные инфузионные лекарственные средства;
· Концентраты для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств;
· Порошки для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств;
· Имплантанты.
Требования этой статьи не распространяются на препараты, изготовленные из человеческой крови, иммунологические и радиофармацевтические препараты, имплантируемые протезы.
Инъекционные лекарственные средства – это стерильные растворы, эмульсии или суспензии. Растворы для инъекций должны быть прозрачными и практически свободными от частиц. Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать признаков расслоения. В суспензиях для инъекций может наблюдаться осадок, который должен быстро диспергироваться при взбалтывании, образуя суспензию. Образовавшаяся суспензия должна быть достаточно стабильной для того, чтобы обеспечить необходимую дозу при введении.
Растворители, исходные и вспомогательные вещества, применяемые для приготовления лекарственных форм для инъекций должны быть разрешенными к медицинскому применению и соответствовать требованиям нормативно-технической документации.
Внутривенные инфузионные лекарственные средства – это стерильные водные растворы или эмульсии с водой в качестве дисперсионной среды; должны быть свободны от пирогенов и обычно изотоничны крови. Предназначаются для применения в больших дозах, поэтому не должны содержать никаких антимикробных консервантов.
Концентраты для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств – представляют собой стерильные растворы, предназначенные для инъекций или инфузий после разведения. Концентраты разводят до указанного объема соответствующей жидкостью перед применением. После разведения полученный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузионным лекарственным средствам.
Порошки для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств – представляют собой твердые стерильные вещества, помещенные в контейнер. При встряхивании с указанным объемом соответствующей стерильной жидкости они быстро образуют или прозрачный, свободный от частиц раствор, или однородную суспензию. После растворения или суспендирования они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузионным лекарственным средствам.
Имплантанты – представляют собой стерильные твердые лекарственные средства, имеющие подходящие для парентеральной имплантации размеры и форму, и высвобождающиедействующие вещества в течение длительного периода времени. Они должны быть упакованы в индивидуальные стерильные контейнеры.
Создание условий к производству стерильной продукции
Для создания оптимальных условий, обеспечивающих выпуск высококачественных лекарственных форм, в последние годы разработаны требования к производству стерильной продукции, которые изложены в GMP ВОЗ “Sterile pharmaceutical products” (1992), GMP Eвропейского Cообщества (ЕС) “Manufacture of sterile medicinal products” (1997), МВ 64У-1-97 «Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества», ГНД 01.001.98 GMP “Належна виробнича практика GMP” (1998), “Надлежащая производственная практика лекарственных средств» (1999), “Надлежащая производственная практика лекарственных средств» (2001), Настанова 42-01-2001.
Одним из условий производства качественной стерильной и торговли ею на отечественном и зарубежных фармацевтических рынках является обеспечение качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP – Good manufacturing practice).
Надлежащая производственная практика (НПП) – это часть системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция производится и контролируется по стандартам качества, требуемым торговой лицензией и соответствует ее назначению.
Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса,чистоте производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Предъявляются также определенные требования к персоналу и производственной санитарии.
Соблюдение этих правил зависит, в первую очередь, от надлежащей квалификации, образования, уровня практического опыта и производственной дисциплины всего персонала.
Общие требования к производству стерильной продукции. Классы чистоты помещений
Производство инъекционных растворов осуществляют на специальных, только для этих целей предназначенных, участках. Устройство этих помещений должно обеспечивать минимум возможности загрязнения готового продукта производства, т.е. минимум мест скопления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты, поддержание повышенного давления. При необходимости в помещении поддерживают определенную температуру и влажность. Такие помещения называют «чистыми».
«Чистым» помещением или «чистой» комнатой называется помещение, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и число микроорганизмов в воздухе поддерживается в строго определенных пределах.
Под частицей понимается твердый, жидкий или многофазный объект или микроорганизм с размерами от 0,005 до 100 мкм. При классификации «чистых» помещений рассматриваются частицы от 0,1 до 5 мкм.
Важной характеристикой «чистого» помещения является его класс.
Класс «чистого» помещения характеризуется классификационным числим, определяющим максимально допустимую счетную концентрацию аэрозольных частиц определенного размера в 1 м3 воздуха.
«Чистое» помещение может содержать одну или несколько «чистых» зон. «Чистые» зоны могут быть и вне «чистого» помещения. «Чистые» зоны могут создаваться в локальных объемах: ламинарные шкафы, модули, изоляторы, блоки, укрытия.
Каждое предприятие-производитель должно иметь независимую службу контроля качества и контрольную (испытательную) лабораторию, штат и оснащение которой позволяют проводить все требуемые испытания. Такая лаборатория должна быть отделена от производственных помещений и других лабораторий (биологической, микробиологической и т д.).
Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии (операции) проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров и др., не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения – проверяется выборочно объем наполнения сосудов и т.п.
Поступившее сырье, материалы, полупродукты, а также изготовленная промежуточная или готовая продукция сразу же после поступления или окончания технологического процессадо принятия решения о возможности их использования должны находиться в карантине. Готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока ее качество не будет признано удовлетворительным.
Жидкие лекарственные средства для парентерального применения обычно контролируют по следующим показателям качества: описание, идентификация, прозрачность, цветность, рН, сопутствующие примеси, извлекаемый объем, стерильность, пирогены, аномальная токсичность, механические включения, количественное определение действующих веществ, антимикробных консервантов и органических растворителей.
Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в виде вязких жидкостей дополнительно контролируют плотность.
Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в виде суспензий дополнительно контролируют размер частиц, однородность содержания (в случае однодозовых суспензий), устойчивость суспензий.
В порошках для инъекций или внутривенных инфузий дополнительно контролируют: время растворения, потеря в массе при высушивании, однородность содержания или однородность массы.
Требования к исходным веществам
Все исходные и вспомогательные вещества должны быть разрешенными к медицинскому применению и удовлетворять требованиям НТД (фармакопейным статьям, техническим условиям, государственным и отраслевым стандартам).
Для некоторых веществ, используемых для приготовления инъекционных растворов, НТД предъявляет повышенные требования к чистоте – сорт «для инъекций». К ним относятся: магния сульфат, кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, эуфиллин, гексаметилентетрамин, натрия цитрат и натрия гидроцитрат, натрия гидрокарбонат. Для глюкозы и желатина в ГФвведено требование апирогенности, т.к. они являются хорошей питательной средой для микроорганизмов. Если лекарственные вещества не отвечают требованиям сорта «для инъекций», их подвергают специальной очистке от недопустимых химических и других примесей.
В случае отсутствия сорта «для инъекций» магния сульфата, не содержащего соединений марганца и железа, очистку от этих примесей проводят окисью магния при нагревании иотстаивании с последующей адсорбцией их на активированном угле.
Раствор кальция хлорида, используемый для приготовления инъекционного раствора, не должен содержать ионов железа и кальция сульфата. Освобождение от ионов железа проводится осаждением гидроокисью кальция и в виде гидроокиси железа адсорбируется на угле активированном. Кальция сульфат выпадает в осадок при нагревании раствора и длительном отстаивании. Затем раствор фильтруется и подвергается стабилизации 1 н раствором хлористоводородной кислоты до значения рН 6,5-7,0.
Раствор кальция глюконата перед ампулированием кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Длительным кипячением препарат освобождают от примеси кальция оксалата, который иначе выпадает в осадок во время стерилизации.
Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются сортом «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина (18-22% вместо 14-18%).
Сорт «для инъекций» гексаметилентатрамина не должен содержать аминов, солей аммония и параформа. Если нет данного сорта, то гексаметилентетрамин также подвергается специальной очистке.
Процесс разложения глюкозы в растворах ускоряет следы тяжелых металлов (железа и меди). С целью очистки раствора от тяжелых металлов и окрашенных продуктов разложения глюкозы, ее предварительно обрабатывают активированным углем и стабилизируют хлористоводородной кислотой до рН 3,0-4,0.
Растворители для стерильных и асептически приготовленных лекарственных средств
В качестве растворителей лекарственных веществ при получении инъекционных растворов применяются вода для инъекций, изотонические растворы некоторых лекарственных веществ и неводные растворители природного, синтетического и полусинтетического происхождения, отвечающие требованиям НТД.
К растворителям предъявляются следующие требования: высокая растворяющая способность, необходимая химическая чистота, фармакологическая индифферентность, химическая совместимость с лекарственными веществами, т.е. отсутствие химического взаимодействия, устойчивость при хранении, доступность и дешевизна.
Вода является наиболее распространенным растворителем для парентеральных препаратов. Она представляет собой самый удобный с физиологической точки зрения растворитель, поскольку является в количественном отношении главной составной частью всех секретов организма и одновременно основным агентом, транспортирующим питательные вещества и продукты обмена веществ в организме.
Известно, что ряд препаратов из-за плохой растворимости в воде либо не могут применяться в медицинской практике, либо в значительной степени теряют свой терапевтический эффект. К ним можно отнести стероидные соединения, антисептики, фуранохромоны, алкалоиды, гликозиды и др. С этой целью применяют неводные растворители: спирты, эфиры, масла и др. Неводные растворители, наряду с другими требованиями должны быть малотоксичными, прозрачными, иметь небольшую вязкость.
Получение воды для инъекций в промышленных условиях
Согласно требованиям ФС 42-2620-89 вода для инъекций (Aqwa pro ingectionibus) должна удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к воде очищенной, а также должна бытьстерильной и апирогенной. Стерильность воды определяется методами, изложенными в статье «Испытания на стерильность» ГФ ХI издания, с. 187-192. Испытание пирогенности воды проводят биологическим методом, приведенным в статье «Испытание на пирогенность» ГФ ХI издания, с. 183-185.
Оборудование для получения воды очищенной и воды для инъекций
В промышленных условиях получение воды для инъекций и воды очищенной осуществляют с помощью высокопроизводительных корпусных аппаратов, термокомпрессионных дистилляторов различных конструкций и установок обратного осмоса.
Изотонирование инъекционных растворов
Среди инъекционных растворов особую группу составляют изотонические, под которыми понимают растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, лимфы, спинномозговой жидкости и т.д.). Осмотическое давление растворов является следствием теплового движения молекул растворенного вещества, стремящегося занять возможно больший объем. Оно в организме поддерживаются на постоянном уровне действием саморегуляторов. Осмотическое давление плазмы крови в норме держатся на уровне 72,52 × 104 Н/м2 (Па) или 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давление называются гипотоническими, с большим – гипертоническими
Ампулирование
Стадия состоит из следующих операций: наполнение ампул (сосудов) раствором, запайка ампул или укупорка сосудов и проверка ее качества.
Наполнение ампул раствором
Операция наполнения проводится в помещениях первого или второго классов чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI устанавливает нормы наполнения сосудов (табл. 5.6.).
Нормы наполнениия ампул и флаконов
|
Номинальный объем, мл |
Объем заполнения, мл |
Количество сосудов для контроля, шт. |
|
|
Растворы |
|||
|
Невязкие |
Вязкие |
||
|
1,0 |
1,10 |
1,15 |
20 |
|
2,0 |
2,15 |
2,25 |
20 |
|
5,0 |
5,30 |
5,50 |
20 |
|
10,0 |
10,50 |
10,70 |
10 |
|
20,0 |
20,60 |
20,90 |
10 |
|
50,0 |
51,00 |
51,50 |
5 |
|
более 50,0 |
не более 2% номинального |
не более 3% номинального |
|
Оборудование для наполнения ампул
В технологическом процессе ампулирования применяют три известных способа наполнения ампул: вакуумный, шприцевой и параконденсационный. Вакуумный способ нашел широкое распространение в отечественной промышленности. Этот способ по сравнению со шприцевым, являясь групповым, обладает более чем в 2 раза большей производительностью при точности дозирования ± 10-15%. Так, производительность наполнительного аппарата Ждановского завода достигает 25 тыс. мелкоемких ампул в час, тогда как автомата шприцевого наполнения фирмы «Штрунк» только 12 тыс. ампул.
Вакуумный способ наполнения заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор, подлежащий наполнению, и создают вакуум; при этом воздух из ампул отсасывается, и после сброса вакуума раствор заполняет ампулы.
При вакуумном способе дозирование раствора в ампулы производится с помощью изменения глубины разрежения, т. е. фактически регулируется объем, подлежащий заполнению, при этом сама ампула является дозирующей емкостью. Ампулы с разными объемами заполняются при соответственно созданной глубине вакуума в аппарате.
Для точного наполнения ампул с помощью вакуума предварительно определяют глубину создаваемого разрежения. Обычно на заводах составляются таблицы необходимой степени разрежения в заввисимости от атмосферного давления, размеров ампул и требуемого объема наполнения. В тех случаях, когда таких таблиц нет, ампулы наполняют при рабочем разрежении, дающем объем наполнения несколько больше и меньше требуемого, и методом интерполяции рассчитывают его искомую глубину.
Невозможность точного дозирования раствора является основным недостатком вакуумного способа наполнения. К недостаткам, присущим этому способу, можно отнести также то, что ампулы при наполнении погружаются капиллярами в дозируемый раствор, через него при создании вакуума проходят пузырьки отсасываемого воздуха, и в ампулы попадает только часть раствора, большая часть которого остается в аппарате и после цикла наполнения сливается из аппарата на перефильтрацию; все это приводит к дополнительному загрязнению и неэкономному расходу раствора. Кроме того, при наполнении загрязняются капилляры ампул, в результате чего при запайке образуется нежелательные «черные» головки от пригара раствора на конце капилляра.
Недостатком вакуумного способа наполнения является также и то, что после наполнения до проведения операции запайки ампул проходит значительный, по сравнению со шприцевым методом наполнения, интервал времени, отрицательно сказывающийся на чистоте раствора и требующий применения специальных устройств для заполнения капилляра инертным газом. При применяемой отечественной технологии между наполнением и запайкой ампул проходит более 3 мин. Большой промежуток времени создает дополнительные условия для загрязнения раствора в ампулах механическими частицами и микрофлорой из окружающей среды.
К преимуществам вакуумного способа наполнения ампул, кроме высокой производительности, можно отнести нетребовательность этого процесса к размерам и форме капилляров наполняемых ампул. За рубежом вакуумный способ наполнения ампул применяется только для недорогих препаратов и питьевых растворов.
Полуавтомат для наполнения ампул типа АП-4М2
Рис. 5.18. Схема аппарата для наполнения ампул (модель АП-4М2) 1 – корпус; 2 – крышка; 3 – кассета с ампулами; 4 – ложное дно; 5 – патрубок подачи раствора; 6 – клапан нижнего спуска; 7 – емкость для слива раствора из аппарата; 8 – контактный вакуумманометр (наполнение аппарата); 9 – контактный вакуумманометр (дозирование раствора при наполнении ампул); 10 – трубопровод подачи раствора; 11 – вакуумпровод
Полуавтомат для наполнения ампул состоит из корпуса с укрепленной в нем емкостью аппарата, внутри которой имеется ложное дно, удерживаемое на патрубке для подачи раствора.Патрубок снабжен насадкой с боковыми щелями непосредственно над верхней плоскостью ложного днища. Емкость аппарата имеет нижний спуск с клапаном и на боковой стенке – упоры для установки на них кассеты с ампулами. Сверху аппарат закрыт крышкой, имеющей автоматический пневмопривод для ее открывания и закрытия.
Нижний спуск выведен в приемную емкость. Для замера вакуума автомат оснащен контактными вакуумманометрами. К емкости аппарата подсоединены трубопроводы питания раствором с вакуумной магистрали цеха. Процесс работы автоматизирован.
Аппарат работает следующим образом: в емкость устанавливают кассету с ампулами, закрывают крышку и в аппарате создают вакууа, при этом клапаном на нижнем спуске герметизируют аппарат. Подают раствор. Под воздействием вакуума раствор струями поступает из щелей насадки и, омывая верхнюю поверхность ложного дна, стекает под ложное дно, смывая туда механические частицы. Затем в аппарате создают требуемое разрежение, соответствующее дозе раствора, заполняемого в ампулу, и гасят вакуум. Оставшийся в аппарате раствор сливается в приемную емкость и идет на перефильтрацию. Производительность полуавтомата – 60 кассет в час. Длительность цикла наполнения 50 с. После наполнения ампулвакуумным способом в капиллярах ампул остается раствор, что мешает качественной запайке и загрязняет инъекционный раствор продуктами сгорания.
Растворы из капилляров ампул можно удалить различными способами:
отсасыванием раствора под вакуумом; продавливанием раствора стерильным воздухом или инертным газом (в полуавтомате АП-5М2); обработкой струей пара или водой апирогенной.
Полуавтомат для продавливания раствора из капилляров в ампулу типа АП-5М2. В корпусе полуавтомата установлена емкость с крышкой. К емкости присоединены системы питания сжатым воздухом, инертным газом, вакуумом, она также соединена с атмосферой. Емкость имеет нижний спуск. Крышка аппарата имеет привод и запорные устройства. Цикл работы автоматизирован. В емкость устанавливают кассету с ампулами, затем заполняют фильтрованным воздухом, а потом вакуумом, закрывают крышку аппарата, создают в аппаратедавление. В полуавтомате можно проводить задавливание раствора из капилляров в ампулы емкостью 1, – 20 мл. Производительность аппарата (ампулы 1-2 мл) составляет 40 тыс. ампул в час. Давление воздуха при продавливании раствора составляет 2-5 кг/см2.
Шприцевой способ наполнения ампул получил широкое распространение за рубежом и осуществляется при помощи установок со специальными дозаторами (поршневыми, мембранными и др.). Метод имеет более сложное аппаратурное оформление, чем вакуумный и более жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул, но благодаря ряду преимуществ он является более предпочтительным для применения в технологии ампулирования. Особенно эти преимущества сказываются при проведении операций наполнения и запайки в одном автомате.
К существенным преимуществам шприцевого способа наполнения следует также отнести возможность точного дозирования раствора (±2%) и небольшой промежуток времени наполнением и запайкой (5-10 с), что позволяет эффективно использовать наполнение их свободного объема инертным газом, значительно удлиняющим срок годности препарата. При наполнении в ампулу вводится только необходимое количество раствора, при этом капилляр ампулы не смачивается раствором, остается чистым, благодаря чему улучшаются условия запайки ампул, особенно это важно для густых и вязких растворов.
При технологии ампулирования в токе инертных газов ампула, подлежащая наполнению, предварительно заполняется газом и раствор при наполнении практически не соприкасается с окружающей средой (атмосферой) помещения. Это приводит к повышению стабильности многих инъекционных растворов. Несколько полых игл опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в ампулу подается инертный газ, вытесняя воздух, затем подавется раствор с помощью пооршневого дозатора, и вновь – струя инертного газа, после чего ампулатотчас посступает на позицию запайки.
Недостатком метода является малая производительность, которая составляет до 10 тыс. ампул в час.
Рис. 5.19. Шприцевой метод наполнения ампул1 – ампулы; 2 – поршневой дозатор; 3 – фильтр; 4 – шланг; 5 – емкость с раствором для заполнения ампул; 6 – транспортер
В настоящее время создан ряд конструкций дозирующих элементов, работающих без движущих частей, что позволяет полностью предотвратить загрязнение раствора в процессе дозирования. Ряд зарубежных фирм применяют для этой цели перистальтические насосы, различные дозаторы мембранного типа. Ввод дозы в ампулу под давлением позволяет применить при наполнении дополнительную фильтрацию раствора непостредственно в момент наполнения, что дает возможность гарантировать чистоту, а при фильтрации с помощью ультрафильтра – и стерильность раствора в ампуле.
Параконденсационный способ. На основе параконденсационного способа мойки ампул сотрудниками ГНЦЛС предложена принципиально новая технологическая линия ампулирования инъекционных растворов (рис. 5.20).
Рис. 5.20. Принципиальная схема ампулирования инъекционных растворов на основе пароконденсационного способа. Объяснение в тексте
Ампулы после резки (1) полностью погружают капиллярами вверх в емкость (2) с водой, снабженную ультразвуковыми излучателями. При воздействии ультразвука ампулы быстро заполняются водой и тут же дополнительно озвучаются. После этого ампулы переводят в положение «капиллярами вниз» и направляют в камеру, где промывают сначала наружную поверхность душированием (3), а затем внутреннюю пароконденсационным способом. Во время выхода воды из ампул последние подвергают вибрации (4) с целью максимального удаления из них механических частиц. Ампулы после промывки поступают в камеру для дозированного их заполнения раствором пароконденсационным способом (5) и запайки (6). Промывная вода непрерывно фильтруется (7) и возвращается в схему.
Ампулы перед запайкой несколько охлаждают для того, чтобы раствор удалился из капилляров, после чего их концы опускают в емкость с жидкой пластмассой (6) и тут же вынимают; капли пластмассы, удерживаемые на концах капилляров, затвердевают и герметически закупоривают ампулы с раствором.
Отдельные элементы пароконденсационного способа нашли применение при создании автоматизированных линий ампулирования типа «АП-30», установки для термической мойкиампул, непрерывно действующей линии для мойки, сушки и стерилизации флаконов в производстве глазных капель.
Фактический объем инъекционных растворов в ампулах должен быть больше, чем номинальный, чтобы обеспечить необходимую дозу при наполнении шприца. ГФ ХI издания устанавливает нормы налива и количество сосудов для контроля.
В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более – калиброванным цилиндром при температуре (20 ± 2)оС. Объем раствора, набранного из ампулы шприцом, после вытеснения из него воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр не должен быть меньше номинального объема.
Оборудование для запайки ампул
Операция запайки ампул является наиболее ответственной операцией в технологическом процессе ампулирования, поскольку некачественная или длительная во времени запайка приведет к браку продукции и весь труд, затраченный на предыдущих операциях, будет сведен на нет.
На сегодняшний день известно два основных способа запайки ампул с использованием газовых горелок
оплавлением кончиков капилляров, когда у непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло, размягчаясь само заплавляет отверстие капилляра;
оттяжкой капилляров, когда у капилляра ампулы отпаивают с оттяжкой часть капилляра и в процессе отпайки запаивают ампулу.
Для равномерного разогрева капилляра ампулу вращают при запайке. Выбор способа запайки определяется диаметром капилляра. При вакуумном наполнении, когда капилляр ампулы тонкий и хрупкий, наиболее приемлемой технологией до настоящего времени был способ запайки оплавлением. При использовании шприцевой технологии наполнения, когда применяют раструбленые широкогорлые ампулы и способ запайки закаткой неприемлем, используют способ оттяжки части капилляра ампулы.
Способ запайки ампул оплавлением имеет недостатки. В результате оплавления конца капилляра запайка ампул сопровождается наплывом стекла. При значительном наплыве из–за возникающих в стекле напряжений, вызываемых различием скорости остывания стекла, в месте запайке могут образоваться трещины, которые приводят к разгерметизации ампулы. При тонком капилляре запайка сопровождается образованием крючка на конце капилляра, что считается браком. При капилляре большого диаметра оплавка не происходит в полной мере, так как имеет капиллярное отверстие в месте запайки. Способ требует, чтобы ампулы были строго одной длины. При разбросе длины ампул больше ±1 мм качество запайки резко ухудшается, и брак по запайке может быть значителен. При запайке ампул, наполненных раствором, образующим пригар – «черные головки», капилляры ампул перед запайкой подвергают промывке. Капилляры промывают с помощью распылительной форсунки, направляющей распыленную воду для инъекций в отверстие капилляров запаиваемых ампул.
За рубежом, благодаря применению шприцевой технологии мойки и наполнения, запайку выполняют способом оттяжки части капилляра ампул. При этом способе вначале разогревают капилляр непрерывно вращающейся ампулы, а затем отпаиваемую часть капилляра захватывают специальными щипцами и, оттягивая, отпаивают и отбрасывают в отход. В это же время несколько отводят пламя горелки в сторону для пережога стеклянной нити, образующейся в месте отпайки и для оплавления запаянной части. Процесс запайки ведется, как правило, по жесткому временному циклу. В этом случае особо важное значения приобретает вводимая в пламя масса стекла, на которую настраивается горелка запаечного узла. Если в пламя горелки будет введена ампула с массой капилляра, больше, чем масса, на которую настроена горелка, то за отведенный на циклограмме промежуток времени стекло не успеет достаточно разогреться, и щипцы при оттяжке соскользнут с капилляра, т.е. такая ампула не запаяется. Если в зону горелки будет введена ампула с массой капилляра, меньше требуемой, ампула разогреется за промежуток времени меньше заданного циклограммой – перегреется, отпаиваемая часть отклонится от оси ампулы, щипцы не захватят капилляр, и запайка не будет выполнена качественно. Для качественной запайки, ампулы специально рассортировывают при изготовлении по диаметру капилляра на группы, и настройку операции запайки выполняют в зависимости от используемой в производстве группы ампул. В хорошо организованном производстве брак при использовании этого способа не превышает 1%.
Запайка с оттяжкой обеспечивает красивый внешний вид ампулы и высокое качество благодаря одинаковой толщине стенки запаянной части и стенки капилляра ампулы. Последние годы разрабатываются другие способы запайки, обеспечивающие высокое качество и производительность. Исследователи ищут способ, который был бы нечувствителен к изменениям массы стекла и к геометрическим размерам и форме ампул. Предложены новые схемы процесса запайки, например, проводить операцию запайки с замером температуры стекла в зоне запайки. При достижении пластичности стекла и заданной температуры срабатывают электромуфта и привод щипцов оттяжки, одновременно соленоид отводит горелку; предлагается специальная головка, в которой под воздействием вращательного момента, передаваемого холодным капилляром на головку, оттяжка капилляра не происходит; по мере нагрева и по достижении пластичности стекла капилляр перестает передавать достаточный вращательный момент и под воздействием гибкого элемента внутри головки, имеющего постоянный и противонаправленный крутящий момент, последняя повернется и даст команду на оттяжку капилляра
