СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ЛИПИДОВ: КАТАБОЛИЗМ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ, ФОСФОЛИПИДОВ, СТЕРИДОВ. РЕГУЛЯЦИЯ ЛИПОЛИЗА. ОКИСЛЕНИЕ ГЛИЦЕРИНА И ЖИРНЫХ КИСЛОТ. БИОЭНЕРГЕТИКА ПРОЦЕССОВ. БИОСИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ, ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ, ФОСФОЛИПИДОВ.

Термин «липиды» объединяет вещества, обладающие общим физическим свойством – гидрофобностью, т.е. нерастворимостью в воде. По структуре липиды настолько разнообразны, что у них отсутствует общий признак химического строения. Липиды разделяют на классы, в которые объединяют молекулы, имеющие сходное химическое строение и общие биологические свойства.

Основную массу липидов в организме составляют жиры – триацилглицеролы, служащие формой депонирования энергии. Жиры располагаются преимущественно в подкожной жировой ткани и выполняют также функции теплоизоляционной и механической защиты.

Фосфолипиды – большой класс липидов, получивший своё название из-за остатка фосфорной кислоты, придающего им свойства амфифильности. Благодаря этому свойству фосфолипиды формируют бислойную структуру мембран, в которую погружены белки. Клетки или отделы клеток, окружённые мембранами, отличаются по составу и набору молекул от окружающей среды, поэтому химические процессы в клетке разделены и ориентированы в пространстве, что необходимо для регуляции метаболизма.

Стероиды, представленные в животном мире холестеролом и его производными, выполняют разнообразные функции. Холестерол – важный компонент мембран и регулятор свойств гидрофобного слоя. Производные холестерола (жёлчные кислоты) необходимы для переваривания жиров. Стероидные гормоны, синтезируемые из холестерола, участвуют в регуляции энергетического, водно-солевого обменов, половых функций. Кроме стероидных гормонов, многие производные липидов выполняют регуляторные функции и действуют, как и гормоны, в очень низких концентрациях. Например, тромбоци-тактивирующий фактор – фосфолипид особой структуры – оказывает сильное влияние на агрегацию тромбоцитов в концентрации 10^{–12 М}; эйкозаноиды, производные полиеновых жирных кислот, вырабатываемые почти всеми типами клеток, вызывают разнообразные биологические эффекты в концентрациях не более 10^{–9 М}. Из приведённых примеров следует, что липиды обладают широким спектром биологических функций.

В тканях человека количество разных классов липидов существенно различается. В жировой ткани жиры составляют до 75% сухого веса. В нервной ткани липидов содержится до 50% сухого веса, основные из них фосфолипиды и сфингомиелины (30%), холестерол (10%), ган-глиозиды и цереброзиды (7%). В печени общее количество липидов в норме не превышает 10-13%.

Нарушения обмена липидов приводят к развитию многих заболеваний, но среди людей наиболее распространены два из них – ожирение и атеросклероз.

I. СТРУКТУРА, КЛАССИФИКАЦИЯ И СВОЙСТВА ОСНОВНЫХ ЛИПИДОВ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА

Липиды разных классов существенно отличаются по структуре и функциям. Большинство липидов имеют в своём составе жирные кислоты, связанные сложноэфирной связью c глицеролом, холестеролом или амидной связью с аминоспиртом сфингозином.

Структура, состав и свойства жирных кислот и ацилглицеролов

Жирные кислоты в организме человека имеют чётное число атомов углерода, что связано с особенностями их биосинтеза, при котором к углеводородному радикалу жирной кислоты последовательно добавляются двухуглеродные фрагменты.

Жирные кислоты – структурные компоненты различных липидов. В составе триацилглице-ролов жирные кислоты выполняют функцию депонирования энергии, так как их радикалы содержат богатые энергией СН₂-группы. При окислении СН-связей энергии выделяется больше, чем при окислении углеводов, в которых атомы углерода уже частично окислены (-НСОН-). В составе фосфолипидов и сфинго-липидов жирные кислоты образуют внутренний гидрофобный слой мембран, определяя его свойства. Жиры и фосфолипиды организма при нормальной температуре тела имеют жидкую консистенцию, так как количество ненасыщенных жирных кислот преобладает над насыщенными. В фосфолипидах мембран ненасыщенных кислот может быть до 80-85%, а в составе жиров подкожного жира – до 60%.

В свободном, неэтерифицированном состоянии жирные кислоты в организме содержатся в небольшом количестве, например в крови, где они транспортируются в комплексе с белком альбумином.

Жирные кислоты липидов человека представляют собой углеводородную неразветвлён-ную цепь, на одном конце которой находится карбоксильная группа, а на другом – метильная группа (ω-углеродный атом). Большинство жирных кислот в организме содержат чётное число атомов углерода – от 16 до 20. Жирные кислоты, не содержащие двойных связей, называют насыщенными. Основной насыщенной жирной кислотой в липидах человека является пальмитиновая (до 30-35%). Жирные кислоты, содержащие двойные связи, называют ненасыщенными. Ненасыщенные жирные кислоты представлены моноеновыми (с одной двойной связью) и полиеновыми (с двумя и большим числом двойных связей). Если в составе жирной кислоты содержатся две и более двойных связей, то они располагаются через СН₂-группу. Имеется несколько способов изображения структуры жирных кислот. При обозначении жирной кислоты цифровым символом (табл., вторая графа) общее количество атомов углерода представлено цифрой до двоеточия, после двоеточия указывают число двойных связей. Позиция двойной связи может быть указана и другим способом – по расположению первой двойной связи, считая от метильного ω-атома углерода жирной кислоты. Например, линолевая кислота может быть обозначена как C18:2Δ9,12 или С18:2ω-6. По положению первой двойной связи от метильного углерода полиеновые жирные кислоты делят на семейства ω-3 и ω-6.

Двойные связи в жирных кислотах в организме человека имеют цис-конфигурацию. Это означает, что ацильные фрагменты находятся по одну сторону двойной связи. Цис-конфигурация двойной связи делает алифатическую цепь жирной кислоты изогнутой, что нарушает упорядоченное расположение насыщенных радикалов жирных кислот в фосфолипидах мембран (рис.) и снижает температуру плавления. Чем больше двойных связей в жирных кислотах липидов, тем ниже температура их плавления.

Рис. Конфигурации радикалов жирных кислот. А – излом радикала жирной кислоты при двойной связи в цис-конфигурации; Б – нарушение упорядоченного расположения радикалов насыщенных жирных кислот в гидрофобном слое мембран ненасыщенной кислотой с цис-конфигурацией двойной связи.

Жирные кислоты с транс-конфигурацией двойной связи могут поступать в организм с пищей, например в составе маргарина. В этих кислотах отсутствует излом, характерный для цис-связи, поэтому жиры, содержащие такие ненасыщенные кислоты, имеют более высокую температуру плавления, т.е. более твёрдые по консистенции.

Большинство жирных кислот синтезируется в организме человека, однако полиеновые кислоты (линолевая и α-линоленовая) не синтезируются и должны поступать с пищей. Эти жирные кислоты называют незаменимыми, или эссенциальными. Основные источники полиеновых жирных кислот для человека – жидкие растительные масла и рыбий жир, в котором содержится много кислот семейства ω-3.

Ацилглицеролы – сложные эфиры трёхатомно-го спирта глицерола и жирных кислот. Глицерол может быть связан с одной, двумя или тремя жирными кислотами, соответственно образуя моно-, диили триацилглицеролы (МАГ, ДАГ, ТАГ). Основную массу липидов в организме человека составляют триацилглицеролы – жиры. У человека с массой тела 70 кг в норме содержится до 10 кг жиров. Они запасаются в жировых клетках – адипоцитах и используются при голодании как источники энергии.

Моно- и диацилглицеролы образуются на промежуточных этапах распада и синтеза триацил-глицеролов. Атомы углерода в глицероле по-разному ориентированы в пространстве (рис.), поэтому ферменты различают их и специфически присоединяют жирные кислоты у первого, второго и третьего атомов углерода.

Рис. Пространственное расположение углеродных атомов глицерола.

Номенклатура и состав природных триацил-глицеролов. В молекуле природного жира содержатся разные жирные кислоты. Как правило, в позициях 1 и 3 находятся более насыщенные жирные кислоты, а во второй позиции – поли-еновая кислота. В названии триацилтлицерола перечисляются названия радикалов жирных кислот, начиная с первого углеродного атома глицерола, например пальмитоил-линоленоил-олеоилглицерол.

Жиры, содержащие преимущественно на-сы-щенные кислоты, являются твёрдыми (говяжий, бараний жиры), а содержащие большое количество ненасыщенных кислот – жидкими. Жидкие жиры или масла обычно имеют растительное происхождение.

Из животных пищевых жиров наиболее насыщен бараний жир, который практически не содержит незаменимых кислот. Ценными пищевыми жирами являются рыбий жир и растительные масла, содержащие незаменимые жирные кислоты. В организме рыб полиеновые жирные кислоты ω-3 и ω-6 также не синтезируются, рыбы получают их с пищей (водоросли, планктон).

СТРУКТУРА И КЛАССИФИКАЦИЯ ФОСФОЛИПИДОВ И СФИНГОЛИПИДОВ

Фосфолипиды – разнообразная группа липидов, содержащих в своём составе остаток фосфорной кислоты. Фосфолипиды делят на глицерофосфолипиды, основу которых составляет трёхатомный спирт глицерол, и сфинго-фосфолипиды – производные аминоспирта сфингозина. Фосфолипиды имеют амфифильные свойства, так как содержат алифатические радикалы жирных кислот и различные полярные группы. Благодаря своим свойствам фосфолипиды не только являются основой всех клеточных мембран, но и выполняют другие функции: образуют поверхностный гидрофильный слой липопротеинов крови, выстилают поверхность альвеол, предотвращая слипание стенок во время выдоха. Некоторые фосфо-липиды участвуют в передаче гормонального сигнала в клетки. Сфингомиелины являются фосфолипидами, формирующими структуру миелиновых оболочек и других мембранных структур нервных клеток.

Глицерофосфолипиды. Структурная основа глицерофосфолипидов – глицерол. Глицеро-фосфолипиды (ранее используемые названия – фосфоглицериды или фосфоацилглицеролы) представляют собой молекулы, в которых две жирные кислоты связаны сложноэфирной связью с глицеролом в первой и второй позициях; в третьей позиции находится остаток фосфорной кислоты, к которому, в свою очередь, могут быть присоединены различные заместители, чаще всего аминоспирты (табл. рис.).

Рис. Основные глицерофосфолипиды в организме человека.

 

Если в третьем положении имеется только фосфорная кислота, то глицерофосфолипид называется фосфатидной кислотой. Её остаток называют «фосфатидил»; он входит в название остальных глицерофосфолипидов, после которого указывают название заместителя атома водорода в фосфорной кислоте, например фосфатидилэта-ноламин, фосфатидилхолин и т.д.

Фосфатидная кислота в свободном состоянии в организме содержится в небольшом количестве, но является промежуточным продуктом на пути синтеза как триацилглицеролов, так и глицерофосфолипидов. У глицерофосфолипидов, как и у триацилглицеролов, во второй позиции находятся преимущественно полиеновые кислоты; в молекуле фосфатидилхолина, входящего в структуру мембран, это чаще всего арахидоно-вая кислота. Жирные кислоты фосфолипидов мембран отличаются от других липидов человека преобладанием полиеновых кислот (до 80-85%), что обеспечивает жидкое состояние гидрофобного слоя, необходимое для функционирования белков, входящих в структуру мембран.

Плазмалогены. Плазмалогены – фосфолипиды, у которых в первом положении глицерола находится не жирная кислота, а остаток спирта с длинной алифатической цепью, связанный простой эфирной связью.

Характерный признак плазмалогенов – двойная связь между первым и вторым атомами углерода в алкильной группе (рис.).

Рис. Плазмалогены.

 

Плазмалогены бывают 3 видов: фосфатидальэтаноламины, фосфатидальхолины и фосфатидальсерины. Плазмалогены составляют до 10% фос-фолипидов мембран нервной ткани; особенно много их в миелиновых оболочках нервных клеток.

Некоторые типы плазмалогенов вызывают очень сильные биологические эффекты, действуя как медиаторы. Например, тромбоцитак-тивирующий фактор (ТАФ) стимулирует агрегацию тромбоцитов. ТАФ отличается от других плазмалогенов отсутствием двойной связи в алкильном радикале и наличием ацетильной группы во втором положении глицерола вместо жирной кислоты.

ТАФ выделяется из фагоцитирующих клеток крови в ответ на раздражение и стимулирует агрегацию тромбоцитов, участвуя таким образом в свёртывании крови. Этот фактор обусловливает также развитие некоторых признаков воспаления и аллергических реакций.

Сфинголипиды

Аминоспирт сфингозин, состоящий из 18 атомов углерода, содержит гидроксильные группы и аминогруппу. Сфингозин образует большую группу липидов, в которых жирная кислота связана с ним через аминогруппу. Продукт взаимодействия сфингозина и жирной кислоты называют «церамид» (рис.).

Рис.. Производные сфингозина: церамид и сфингомиелин.

 

В церамидах жирные кислоты связаны необычной (амидной) связью, а гидроксильные группы способны взаимодействовать с другими радикалами. Церамиды отличаются радикалами жирных кислот, входящих в их состав. Обычно это жирные кислоты с большой длиной цепи – от 18 до 26 атомов углерода.

Сфингомиелины. В результате присоединения к ОН-группе церамида фосфорной кислоты, связанной с холином, образуется сфингомиелин. Сфингомиелины – основные компоненты миелина и мембран клеток мозга и нервной ткани. Сфингомиелины, как и глицеро-фосфолипиды, имеют амфифильные свойства, обусловленные, с одной стороны, радикалом жирной кислоты и алифатической цепью самого сфингозина, а с другой – полярной областью фосфорилхолина.

Гликолипиды. Церамиды – основа большой группы липидов – гликолипидов. Водород в гидроксильной группе церамида может быть замещён на разные углеводные фрагменты, что определяет принадлежность гликолипида к определённому классу. Гликоли-пиды находятся в основном в мембранах клеток нервной ткани. Названия «цереброзиды» и «ганглиозиды» указывают на ткани, откуда они впервые были выделены.

Цереброзиды. Цереброзиды имеют в своём составе моносахариды. Наиболее распространены цереброзиды, имеющие в своём составе галактозу (галактоцереброзид), реже – глюкозу (глюкоцереброзид). Цереброзиды содержат необычные жирные кислоты, например, галакто-цереброзид френозин содержит цереброновую кислоту – 2-гидроксикислоту, содержащую 24 атома углерода (рис.).

Рис. Цереброзиды.

 

Глобозиды. Глобозиды отличаются от церебро-зидов тем, что имеют в своём составе несколько углеводных остатков, связанных с церамидом:

церамид-глюкоза-галактоза-галактоза-N-ацети-лгалактоза

Цереброзиды и глобозиды относят к нейтральным сфинголипидам, так как они не содержат заряженных групп.

Сульфатиды. Гидроксил у третьего углеродного атома моносахарида, входящего в состав цереброзида, может связывать остаток серной кислоты, т.е. сульфатироваться. В этом случае образуются сульфатиды, обладающие свойствами кислот и поэтому называемые кислыми сфинголипидами (рис.).

Рис. Сульфатиды.

 

При физиологических значениях рН сульфатированный углеводный остаток имеет отрицательный заряд. Около 25% цереброзидов мозга представляют собой сульфатированные производные. Сульфатиды в значительных количествах находят в белом веществе мозга.

Ганглиозиды – наиболее сложные по составу липиды. Они содержат несколько углеводных остатков, среди которых присутствует N-ацетил- нейраминовая кислота. Нейраминовая кислота представляет собой углевод, состоящий из 9 атомов углерода и входящий в группу сиаловых кислот.

Строение ганглиозида G_m2 может быть представлено следующей схемой:

Номенклатура ганглиозидов. Ганглиозиды обозначают буквой G, например G_m2. Нижний индекс в виде букв M, D, T и Q означает, что молекула ганглиозида содержит 1, 2, 3 или 4 остатка сиаловых кислот. Цифра у нижнего индекса обозначает специфическую последовательность углеводов в ганглиозиде.

Ганглиозиды содержатся в основном в ганг-лиозных клетках нервной ткани, откуда они и получили своё название. Однако ганглиозиды находятся и в плазматических мембранах многих клеток – эритроцитов, гепатоцитов, клеток селезёнки и других органов. Главная роль ганг-лиозидов определяется их участием в осуществлении межклеточных контактов. Некоторые ганглиозиды служат своеобразными рецепторами для ряда бактериальных токсинов.

Стероиды

Стероиды – производные восстановленных конденсированных циклических систем – цик-лопентанпергидрофенантренов.

В организме человека основной стероид – холестерол, остальные стероиды – его производные. Растения, грибы и дрожжи не синтезируют холестерол, но образуют разнообразные фитостеролы и микостеролы, не усваиваемые организмом человека. Бактерии не способны синтезировать стероиды.

Холестерол входит в состав мембран и влияет на структуру бислоя, увеличивая её жёсткость. Из холестерола синтезируются жёлчные кислоты, стероидные гормоны и витамин D₃. Нарушение обмена холестерола приводит к развитию атеросклероза.

Холестерол представляет собой молекулу, содержащую 4 конденсированных кольца, обозначаемые латинскими буквами А, B, C, D, разветвлённую боковую цепь из 8 углеродных атомов в положении 17, 2 «ангулярные» метальные группы (18 и 19) и гидроксильную группу в положении 3. Наличие гидроксильной группы позволяет относить холестерол к спиртам, поэтому его правильное химическое название «холестерол», однако в медицинской литературе часто используют термин «холестерин».

Присоединение жирных кислот сложноэфир-ной связью к гидроксильной группе приводит к образованию эфиров холестерола (рис.).

Рис. Холестерол и его эфиры.

 

В неэтерифицированной форме холестерол входит в состав мембран различных клеток. Гидроксильная группа холестерола обращена к водному слою, а жёсткая гидрофобная часть молекулы погружена во внутренний гидрофобный слой мембраны.

В крови 2/3 холестерола находится в этерифи-цированной форме и 1/3 – в виде свобідного холестерола. Эфиры холестерола служат формой его депонирования в некоторых клетках (например, печени, коры надпочечников, половых желёз). Из этих депо холестерол используется для синтеза жёлчных кислот и стероидных гормонов.

Жёлчные кислоты. Жёлчные кислоты обладают поверхностно-активными свойствами и участвуют в переваривании жиров, эмульгируя их и делая доступными для действия панкреатической липазы.

Жёлчные кислоты – производные холестерола с пятиуглеродной боковой цепью в положении 17, которая заканчивается карбоксильной группой. В организме человека синтезируются две жёлчные кислоты: холевая, которая содержит три гидроксильные группы в положениях 3, 7, 12, и хенодезоксихолевая, содержащая две гидроксильные группы в положениях 3 и 7. Так как карбоксильные группы этих жёлчных кислот имеют рК~6, они не полностью диссоциированы при физиологических значениях рН в кишечнике и не являются эффективными эмульгаторами. В печени эмульгирующие свойства жёлчных кислот увеличиваются за счёт реакции конъюгации, в которой к карбоксильной группе жёлчных кислот присоединяются таурин или глицин, полностью ионизированные при рН кишечного сока. Эти производные – конъюгированные жёлчные кислоты – находятся в ионизированной форме и поэтому называются солями жёлчных кислот. Именно они служат главными эмульгаторами жиров в кишечнике.

Переваривание и всасывание пищевых липидов

С пищей в организм ежедневно поступает от 80 до 150 г липидов. Основную массу составляют жиры, наряду с глюкозой служащие главными источниками энергии. Хотя калорийность жиров значительно выше, чем углеводов (9 по сравнению с 4,7 ккал/г), при рациональном питании жиры обеспечивают не более 30% от общего количества калорий, поступающих с пищей. Жидкие жиры (масла) содержат в своём составе полиеновые жирные кислоты, которые не синтезируются в организме; поэтому жидкие жиры должны составлять не менее одной трети жиров пищи. С липидами в организм посту пают и жирорастворимые витамины А, D, Е, К. Переваривание липидов пищи происходит в кишечнике. Основные продукты гидролиза (жирные кислоты и 2-моноацилглицеролы) после всасывания подвергаются ресинтезу и последующей упаковке в хиломикроны (ХМ) в клетках слизистой оболочки кишечника.

ЭМУЛЬГИРОВАНИЕ ЖИРОВ

Жиры составляют до 90% липидов, поступающих с пищей. Переваривание жиров происходит в тонком кишечнике, однако уже в желудке небольшая часть жиров гидролизуется под действием «липазы языка». Этот фермент синтезируется железами на дорсальной поверхности языка и относительно устойчив при кислых значениях рН желудочного сока. Поэтому он действует в течение 1-2 ч на жиры пищи в желудке. Однако вклад этой липазы в переваривание жиров у взрослых людей незначителен. Основной процесс переваривания происходит в тонкой кишке.

Так как жиры – нерастворимые в воде соединения, то они могут подвергаться действию ферментов, растворённых в воде только на границе раздела фаз вода/жир. Поэтому действию панкреатической липазы, гидролизующей жиры, предшествует эмульгирование жиров. Эмульгирование (смешивание жира с водой) происходит в тонком кишечнике под действием солей жёлчных кислот (рис.).

Рис. Этапы поступления экзогенных жиров в организм.

 

Жёлчные кислоты синтезируются в печени из холестерола и секретируются в жёлчный пузырь. Содержимое жёлчного пузыря – жёлчь. Это вязкая жёлто-зелёная жидкость, содержащая главным образом жёлчные кислоты; в небольшом количестве имеются фосфолипиды и холестерол. Жёлчные кислоты представляют собой в основном конъюгированные жёлчные кислоты: таурохолевую, гликохолевую и другие (рис.).

Рис. Жёлчные кислоты.

 

После приёма жирной пищи жёлчный пузырь сокращается и жёлчь изливается в просвет двенадцатиперстной кишки. Жёлчные кислоты действуют как детергенты, располагаясь на поверхности капель жира и снижая поверхностное натяжение. В результате крупные капли жира распадаются на множество мелких, т.е. происходит эмульгирование жира. Эмульгирование приводит к увеличению площади поверхности раздела фаз жир/вода, что ускоряет гидролиз жира панкреатической липазой. Эмульгированию способствует и перистальтика кишечника.

ГОРМОНЫ, АКТИВИРУЮЩИЕ ПЕРЕВАРИВАНИЕ ЖИРОВ

При поступлении пищи в желудок, а затем в кишечник клетки слизистой оболочки тонкого кишечника начинают секретировать в кровь пеп-ттидный гормон холецистокинин (панкреозимин). Этот гормон действует на жёлчный пузырь, стимулируя его сокращение, и на экзокринные клетки поджелудочной железы, стимулируя секрецию пищеварительных ферментов, в том числе панкреатической липазы. Другие клетки слизистой оболочки тонкого кишечника в ответ на поступление из желудка кислого содержимого выделяют гормон секретин. Секретин – гормон пептидной природы, стимулирующий секрецию бикарбоната (НСО₃^–) в сок поджелудочной железы.

ПЕРЕВАРИВАНИЕ ЖИРОВ ПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ ЛИПАЗОЙ

Переваривание жиров – гидролиз жиров панкреатической липазой. Оптимальное значение рН для панкреатической липазы =8 достигается путём нейтрализации кислого содержимого, поступающего из желудка, бикарбонатом, выделяющимся в составе сока поджелудочной железы:

Н⁺ + НСО₃^– → н₂со₃ → Н₂О + СО₂ ↑.

Выделяющийся углекислый газ способствует дополнительному перемешиванию содержимого тонкой кишки.

Панкреатическая липаза выделяется в полость тонкой кишки из поджелудочной железы вместе с белком колипазой. Колипаза попадает в полость кишечника в неактивном виде и частичным протеолизом под действием трипсина превращается в активную форму. Колипаза своим гидрофобным доменом связывается с поверхностью мицеллы эмульгированного жира. Другая часть молекулы способствует формированию такой конформации панкреатической липазы, при которой активный центр фермента максимально приближен к своим субстратам – молекулам жиров (рис. ), поэтому скорость реакции гидролиза жира резко возрастает.

 

Рис. Расположение панкреатической липазы и колипазы на границе раздела фаз вода/жир.

 

Панкреатическая липаза гидролизует жиры преимущественно в положениях 1 и 3 (рис. ), поэтому основными продуктами гидролиза являются свободные жирные кислоты и 2-моно-ацилглицеролы (β-моноацилглицеролы).

 

Рис. Гидролиз триацилглицеролов панкреатической липазой.

 

Молекулы 2-моноацилглицеролов также обладают детергентными свойствами и способствуют эмульгированию жира.

ПЕРЕВАРИВАНИЕ ДРУГИХ ЛИПИДОВ

Кроме жиров, с пищей поступают фосфолипиды, эфиры холестерола, однако количество этих липидов в составе пищи значительно меньше, чем жиров (=10%).

Переваривание глицерофосфолипидов

В переваривании глицерофосфолипидов участвуют несколько ферментов, синтезирующихся в поджелудочной железе. Фосфолипаза А₂ гид-ролизует сложноэфирную связь у второго атома углерода глицерола, превращая глицерофосфо-липиды в соответствующие лизофосфолипиды.

На рисунке представлен пример гидролиза фосфатидилхолинов при переваривании.

Рис. Переваривание фосфатидилхолинов.

 

Фосфолипаза А₂ секретируется в кишечник в виде профермента и активируется уже в полости кишечника путём частичного протеолиза. Для проявления активности фосфолипазы А₂ необходимы ионы кальция.

Жирная кислота в положении 1 отщепляется под действием лизофосфолипазы, а глицеро-фосфохолин гидролизуется далее до глицерола, холина и фосфорной кислоты, которые всасываются. Лизофосфолипиды – эффективные эмульгаторы жира, ускоряющие его переваривание.

Переваривание эфиров холестерола

В составе пищи холестерол находится в основном в виде эфиров. Гидролиз эфиров холестерола происходит под действием холесте-ролэстеразы – фермента, который также синтезируется в поджелудочной железе и секретируется в кишечник (рис.). Продукты гидролиза (холестерол и жирные кислоты) всасываются в составе смешанных мицелл.

Рис. Гидролиз эфиров холестерола в тонкой кишке.

ПЕРЕВАРИВАНИЕ ЖИРА У ГРУДНЫХ ДЕТЕЙ

У грудных детей и детей младшего возраста основной пищей служит молоко. Молоко содержит жиры, в состав которых входят в основном жирные кислоты с короткой и средней длиной алифатических цепей (4-12 атомов углерода). Жиры в составе молока находятся уже в эмульгированном, смешанном с водой виде, поэтому они сразу же доступны для гидролиза ферментами. На жиры молока в желудке детей действует липаза, которая синтезируется в железах языка (липаза языка). Кроме того, в желудке детей грудного и младшего возраста вырабатывается желудочная липаза, которая активна при нейтральном значении рН, характерном для желудочного сока детей, и не активна у взрослых (рН желудочного сока ~1,5). Эта липаза гидролизует жиры, отщепляя, в основном, жирные кислоты у третьего атома углерода глицерола. Далее гидролиз жиров молока продолжается в кишечнике под действием панкреатической липазы. Жирные кислоты с короткой цепью, как водорастворимые, всасываются частично уже в желудке. Остальные жирные кислоты всасываются в тонком кишечнике. Для детей грудного возраста основным источником энергии являются жиры, в то время как у взрослых людей при нормальном питании основным источником энергии служит глюкоза.

Вследствие этого нарушение переваривания и всасывания жиров у детей более опасно, чем у взрослых.

ВСАСЫВАНИЕ ПРОДУКТОВ ГИДРОЛИЗА ЛИПИДОВ В ТОНКОМ кишечнике. РЕСИНТЕЗ ЖИРОВ

Образование смешанных мицелл и всасывание продуктов гидролиза

Продукты гидролиза липидов – жирные кислоты с длинным углеводородным радикалом, 2-моноацилглицеролы, холестерол, а также соли жёлчных кислот образуют в просвете кишечника структуры, называемые смешанными мицеллами. Смешанные мицеллы построены таким образом, что гидрофобные части молекул обращены внутрь мицеллы, а гидрофильные – наружу, поэтому мицеллы хорошо растворяются в водной фазе содержимого тонкой кишки. Ста-

бильность мицелл обеспечивается в основном солями жёлчных кислот. Мицеллы сближаются со щёточной каймой клеток слизистой оболочки тонкого кишечника, и липидные компоненты мицелл диффундируют через мембраны внутрь клеток. Вместе с продуктами гидролиза липидов всасываются жирорастворимые витамины А, D, Е, К и соли жёлчных кислот. Наиболее активно соли жёлчных кислот всасываются в подвздошной кишке. Жёлчные кислоты далее попадают через воротную вену в печень, из печени вновь секретируются в жёлчный пузырь и далее опять участвуют в эмульгировании жиров. Этот путь жёлчных кислот называют «энтерогепатическая циркуляция». Каждая молекула жёлчных кислот за сутки проходит 5-8 циклов, и около 5% жёлчных кислот выделяется с фекалиями.

Всасывание жирных кислот со средней длиной цепи, образующихся, например, при переваривании липидов молока, происходит без участия смешанных мицелл. Эти жирные кислоты из клеток слизистой оболочки тонкого кишечника попадают в кровь, связываются с белком альбумином и транспортируются в печень.

Ресинтез жиров в слизистой оболочке тонкого кишечника

После всасывания продуктов гидролиза жиров жирные кислоты и 2-моноацилглицеролы в клетках слизистой оболочки тонкого кишечника включаются в процесс ресинтеза с образованием триацилглицеролов (рис. 8-16). Жирные кислоты вступают в реакцию этерификации только в активной форме в виде производных коэнзима А, поэтому первая стадия ресинтеза жиров – реакция активации жирных кислот: HS КоА + RCOOH + АТФ → R-CO ~ KoA + АМФ + Н₄Р₂О₇.

Реакция катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой (тиокиназой). Затем ацил~КоА участвует в реакции этерификации 2-моноаци-лглицерола с образованием сначала диацилг-лицерола, а затем триацилглицерола. Реакции ресинтеза жиров катализируют ацилтрансферазы.

В реакциях ресинтеза жиров участвуют, как правило, только жирные кислоты с длинной углеводородной цепью. В ресинтезе жиров участвуют не только жирные кислоты, всосавшиеся из кишечника, но и жирные кислоты, синте зированные в организме, поэтому по составу ресинтезированные жиры отличаются от жиров, полученных с пищей. Однако возможности «адаптировать» в процессе ресинтеза состав пищевых жиров к составу жиров организма человека ограничены, поэтому при поступлении с пищей жиров с необычными жирными кислотами, например бараньего жира, в адипоцитах появляются жиры, содержащие кислоты, характерные для бараньего жира (насыщенные разветвлённые жирные кислоты). В клетках слизистой оболочки кишечника происходит активный синтез глицерофосфолипидов, необходимых для формирования структуры липопротеинов – транспортных форм липидов в крови.

Образование эфиров холестерола

В клетках слизистой оболочки тонкой кишки всосавшиеся молекулы холестерола также превращаются в эфиры путём взаимодействия с ацил-КоА (рис.).

Рис. Ресинтез жиров в клетках слизистой оболочки тонкой кишки.

 

Эту реакцию катализирует ацилхолестеролацилтрансфераза (АХАТ). От активности этого фермента зависит скорость поступления экзогенного холестерола в организм.

В клетках эпителия тонкой кишки из жиров, образовавшихся в результате ресинтеза, а также из эфиров холестерола, жирорастворимых витаминов, поступивших с пищей, формируются липопротеиновые комплексы – хиломикроны (ХМ). ХМ далее доставляют жиры в периферические ткани.

Нарушения переваривания и всасывания жиров. Стеаторея

Нарушение переваривания жиров может быть следствием нескольких причин. Одна из них – нарушение секреции жёлчи из жёлчного пузыря при механическом препятствии оттоку жёлчи. Это состояние может быть результатом сужения просвета жёлчного протока камнями, образующимися в жёлчном пузыре, или сдавлением жёлчного протока опухолью, развивающейся в окружающих тканях. Уменьшение секреции жёлчи приводит к нарушению эмульгирования пищевых жиров и, следовательно, к снижению способности панкреатической липазы гидролизовать жиры.

Нарушение секреции сока поджелудочной железы и, следовательно, недостаточная секреция панкреатической липазы также приводят к снижению скорости гидролиза жиров. В обоих случаях нарушение переваривания и всасывания жиров приводит к увеличению количества жиров в фекалиях – возникает стеаторея (жирный стул). В норме содержание жиров в фекалиях составляет не более 5%. При стеаторее нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К) и незаменимых жирных кислот, поэтому при длительно текущей стеаторее развивается недостаточность этих незаменимых факторов питания с соответствующими клиническими симптомами. При нарушении переваривания жиров плохо перевариваются и вещества нелипидной природы, так как жир обволакивает частицы пищи и препятствует действию на них ферментов.

 

Рис.  Реакция этерификации холестерола в клетках слизистой оболочки тонкой кишки. АХАТ – ацил-холестерол-ацилтрансфераза.

Транспорт жиров из кишечника хиломикронами

Липиды в водной среде (а значит, и в крови) нерастворимы, поэтому для транспорта липидов кровью в организме образуются комплексы ли-пидов с белками – липопротеины.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИПОПРОТЕИНОВ

Все типы липопротеинов имеют сходное строение – гидрофобное ядро и гидрофильный слой на поверхности (рис.).

Рис. Липопротеины плазмы крови.

 

Гидрофильный слой образован белками, которые называют апопротеинами, и амфифильными молекулами липидов – фосфолипидами и холестеролом. Гидрофильные группы этих молекул обращены к водной фазе, а гидрофобные части – к гидрофобному ядру липопротеина, в котором находятся транспортируемые липиды. Некоторые апопротеины интегральные и не могут быть отделены от липопротеина, а другие могут свободно переноситься от одного типа липоп-ротеина к другому. Апопротеины выполняют несколько функций:

•  формируют структуру липопротеинов;

•  взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток и таким образом определяют, какими тканями будет захватываться данный тип липопротеинов;

•  служат ферментами или активаторами ферментов, действующих на липопротеины.

В организме синтезируются следующие типы липопротеинов (см. ниже табл. 8-5): хиломик-роны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

Каждый из типов ЛП образуется в разных тканях и транспортирует определённые липиды. Например, ХМ транспортируют экзогенные (пищевые жиры) из кишечника в ткани, поэтому триацилглицеролы составляют до 85% массы этих частиц.

ЛП хорошо растворимы в крови, не коалес-цируют, так как имеют небольшой размер и отрицательный заряд на поверхности. Некоторые ЛП легко проходят через стенки капилляров кровеносных сосудов и доставляют липиды к клеткам.

Большой размер ХМ не позволяет им проникать через стенки капилляров, поэтому из клеток кишечника они сначала попадают в лимфатическую систему и потом через главный грудной проток вливаются в кровь вместе с лимфой.

Методы исследования. Состав ЛП крови можно исследовать разными методами (рис.).

Рис. Разделение липопротеинов сыворотки крови.

А – метод ультрацентрифугирования. Б – метод электрофореза в полиакриламидном геле через 2 ч после еды.

Метод ультрацентрифугирования позволяет разделить ЛП, используя их различие в плотности, которая зависит от соотношения количества липидов и белков в частице. Так как жир имеет меньшую, чем вода, плотность, то ХМ, содержащие более 85% жиров, располагаются на поверхности сыворотки крови, а ЛПВП, содержащие наибольшее количество белков, имеют самую большую плотность и при центрифугировании располагаются в нижней части центрифужной пробирки. Так как ЛП впервые были выделены из сыворотки крови методом ультрацентрифугирования, то в названии указывают плотность частиц. Однако метод ультрацентрифугирования непригоден для широкого использования, поэтому в клинических лабораториях обычно применяют метод электрофореза. Скорость движения частиц при электрофорезе зависит от их заряда и размера. Заряд, в свою очередь, зависит от количества белков на поверхности ЛП (табл. 8-5). При электрофорезе в геле все типы ЛП движутся к положительному полюсу; ближе к старту располагаются ХМ, а ЛПВП, имеющие наибольшее количество белков и наименьший размер, удаляются от старта дальше других частиц.

Состав ЛП крови значительно изменяется в течение суток. В абсорбтивный период (особенно при употреблении жирной пищи) в крови появляются ХМ. Богатая углеводами пища способствует образованию ЛПОНП, так как эти ЛП транспортируют жиры, синтезированные

Функции апопротеинов

• В-48 – основной белок ХМ;

• В-100 – основной белок ЛПОНП, ЛПНП, ЛППП, взаимодействует с рецепторами ЛПНП;

• C-II – активатор ЛП-липазы, переносится с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП в крови;

• C-III – ингибитор ЛП-липазы;

• Е – обеспечивает связывание нескольких типов липопротеинов с рецепторами ЛПНП и др. рецепторами;

• А-I – активатор фермента лецитин:холестеролацилтрансферазы (ЛХАТ).

в печени из углеводов. В постабсорбтивный период и при голодании в крови присутствуют ЛПНП, ЛПВП и в небольшом количестве ЛПОНП, основная функция которых заключается в транспорте холестерола.

ОБРАЗОВАНИЕ ХИЛОМИКРОНОВ

Жиры, образовавшиеся в результате ресин-теза в клетках слизистой оболочки кишечника, упаковываются в ХМ. Основной апопротеин в составе ХМ – белок апоВ-48. Этот белок закодирован в том же гене, что и белок ЛПОНП – В-100, который синтезируется в печени. В кишечнике в результате посттранскрипционных превращений «считывается» последовательность мРНК, которая кодирует только 48% от длины белка В-100, поэтому этот белок называется апоВ-48. Белок апоВ-48 синтезируется в шероховатом ЭР и там же гликозилируется. Затем в аппарате Гольджи происходит формирование ХМ, называемых «незрелыми». По механизму экзоцитоза они выделяются в хилус, образующийся в лимфатической системе кишечных ворсинок, и через главный грудной лимфатический проток попадают в кровь. В лимфе и крови с ЛПВП на ХМ переносятся апопротеины Е (апоЕ) и С-II (апоС-II); ХМ превращаются в «зрелые». ХМ имеют довольно большой размер, поэтому после приёма жирной пищи они придают плазме крови опалесцирующий, похожий на молоко, вид. ХМ транспортируют жир к различным тканям, где он утилизируется, поэтому концентрация ХМ в крови постепенно снижается, и плазма опять становится прозрачной. ХМ исчезают из крови в течение нескольких часов.

При редком наследственном заболевании – дефекте гена апопротеина В – нарушается синтез белков апоВ-100 в печени и апоВ-48 в кишечнике. В результате в клетках слизистой оболочки кишечника не формируются ХМ, а в печени – ЛПОНП. В клетках этих органов накапливаются капельки жира. Такое заболевание называется абеталипопротеинемия, так как второе название ЛПОНП – пре-р-липоп-ротеины.

Использование экзогенных жиров тканями

Действие липопротеинлипазы на ХМ. В крови триацилглицеролы, входящие в состав зрелых ХМ, гидролизуются ферментом липопротеин-липазой, или ЛП-липазой (рис.).

 

Рис. Путь экзогенных жиров и хиломикронов. *ЛПЛ – липопротеинлипаза, ЖК – жирные кислоты.

ЛП-липаза связана с гепарансульфатом (гетерополисахари-дом), находящимся на поверхности эндотелиаль-ных клеток, выстилающих стенки капилляров кровеносных сосудов. ЛП-липаза гидролизует молекулы жиров до глицерола и 3 молекул жирных кислот. На поверхности ХМ различают 2 фактора, необходимых для активности ЛП-ли-пазы – апоС-II и фосфолипиды. АпоС-II активирует этот фермент, а фосфолипиды участвуют в связывании фермента с поверхностью ХМ.

ЛП-липаза синтезируется в клетках многих тканей: жировой, мышечной, в лёгких, селезёнке, клетках лактирующей молочной железы. Изофер-менты ЛП-липазы в разных тканях отличаются по значению K_m: ЛП-липаза жировой ткани имеет в 10 раз более высокое значение K_m, чем, например, ЛП-липаза сердца, поэтому гидролиз жиров ХМ в жировой ткани происходит в абсор-бтивный период. Жирные кислоты поступают в адипоциты и используются для синтеза жиров. В постабсорбтивном состоянии, когда количество жиров в крови снижается, ЛП-липаза сердечной мышцы продолжает гидролизовать жиры в составе ЛПОНП, которые присутствуют в крови в небольшом количестве, и жирные кислоты используются этой тканью как источники энергии, даже при низкой концентрации жиров в крови. ЛП-липазы нет в печени, но на поверхности клеток этого органа имеется другой фермент – печёночная липаза, не действующая на зрелые ХМ, но гидролизующая жиры в ЛППП, которые образуются из ЛПОНП.Судьба жирных кислот, глицерола и остаточных хиломикронов. В результате действия ЛП-липазы на жиры ХМ образуются жирные кислоты и глицерол. Основная масса жирных кислот проникает в ткани (рис. 8-20). В жировой ткани в абсорбтивный период жирные кислоты депонируются в виде триацилглицеролов, в сердечной мышце и работающих скелетных мышцах используются как источник энергии. Другой продукт гидролиза жиров, глицерол, растворим в крови, транспортируется в печень, где в абсорбтивный период может быть использован для синтеза жиров.

В результате действия ЛП-липазы на ХМ количество жиров в них снижается на 90%, уменьшаются размеры частиц, апопротеин C-II переносится обратно на ЛПВП. Образовавшиеся частицы называются остаточными ХМ. Они содержат в себе фосфолипиды, холестерол, жирорастворимые витамины и апопротеины В-48 и Е. Остаточные ХМ захватываются гепатоцитами, которые имеют рецепторы, взаимодействующие с этими апопротеинами. Путём эндоцитоза остаточные ХМ попадают внутрь клеток, и ферментами лизосом белки и липиды гидролизуются, а затем утилизируются. Жирорастворимые витамины и экзогенный холестерол используются в печени или транспортируются в другие ткани.

Гиперхиломикронемия, гипертриглицеролемия. После приёма пищи, содержащей жиры, развивается физиологическая гипертриглицеролемия и, соответственно, гиперхиломикронемия, которая может продолжаться до нескольких часов.

Скорость удаления ХМ из кровотока зависит от:

•  активности ЛП-липазы;

•  присутствия ЛПВП, поставляющих апо-протеины С-II и Е для ХМ;

•  активности переноса апоС-II и апоЕ на ХМ.

Генетические дефекты любого из белков, участвующих в метаболизме ХМ, приводят к развитию семейной гиперхиломикронемии – гиперлипопротеинемии типа I. У таких больных в постабсорбтивном периоде концентрация три-ацилглицеролов повышена (более 200 мг/дл), плазма крови по виду напоминает молоко и при оставлении на холоде (+4 ?С) в ней всплывают белые жирные хлопья, что характерно для гипер-триглицеролемии и гиперхиломикронемии.

В тяжёлых случаях при этом заболевании происходит отложение триацилглицеролов в коже и сухожилиях в виде ксантом, у пациентов рано нарушается память, появляются боли в животе из-за сужения просвета сосудов и уменьшения кровотока, нарушается функция поджелудочной железы, что часто бывает причиной смерти больных. Если концентрация триацилглицеролов в крови превышает 4000 мг/дл, то липиды откладываются в сетчатке глаза, однако это не всегда влияет на зрительную функцию. При лечении гиперхиломикронемий необходимо прежде всего снизить потребление жиров с пищей, так как ХМ транспортируют экзогенные жиры.

Обмен триацилглицеролов

Приём пищи человеком происходит иногда со значительными интервалами, поэтому в организме выработались механизмы депонирования источников энергии. Жиры – наиболее выгодная и основная форма депонирования энергии. Запасы гликогена в организме не превышают 300 г и обеспечивают организм энергией не более суток. Депонированный жир может обеспечивать организм энергией при голодании в течение длительного времени (до 7-8 нед). Синтез жиров активируется в абсорбтивный период и происходит в основном в жировой ткани и печени. Но если жировая ткань – место депонирования жира, то печень выполняет

важную роль превращения части углеводов, поступающих с пищей, в жиры, которые затем секретируются в кровь в составе ЛПОНП и доставляются в другие ткани (в первую очередь, в жировую). Синтез жиров в печени и жировой ткани стимулируется инсулином. Мобилизация жира активируется в тех случаях, когда глюкозы недостаточно для обеспечения энергетических потребностей организма: в постабсорбтивный период, при голодании и физической работе под действием гормонов глюкагона, адреналина, соматотропина. Жирные кислоты поступают в кровь и используются тканями как источники энергии.

 

РОЛЬ ЛИПИДОВ В ПИТАНИИ

Липиды являются обязательной составной частью сбалансированного пищевого рациона человека. В среднем в организм взрослого человека с пищей ежесуточно поступает 60–80 г жиров животного и растительного происхождения. В пожилом возрасте, а также при малой физической нагрузке потребность в жирах снижается, в условиях холодного климата и при тяжелой физической работе – увеличивается.

http://www.youtube.com/watch?v=3xF_LK9pnL0&feature=related

 

Значение жиров как пищевого продукта весьма многообразно. Жиры в питании человека прежде всего имеют важное энергетическое значение. Энергетическая ценность жиров выше, чем белков и углеводов. Известно, что при окислении 1 г жиров организм получает 38,9 кДж (9,3 ккал), тогда к а к при окислении 1 г белков или углеводов – 1 7 , 2 кДж ( 4 , 1 ккал). Кроме того, жиры являются растворителями витаминов A, D, Е и К, в связи с чем обеспеченность организма этими витаминами в значительной степени зависит от поступления жиров в составе пищи. С жирами в организм вводятся и некоторые полиненасыщенные жирные кислоты (линолевая, линоленовая, арахидоновая), которые относят к категории незаменимых (эссенциальных) жирных кислот, так как ткани человека и ряда животных потеряли способность синтезировать их. Эти кислоты условно объединены в группу под названием «витамин F».

Известно также, что жир обеспечивает вкусовые качества пищи; кроме того, он необходим для ее приготовления и хранения. Все это привело к тому, что потребление жира в высокоразвитых странах столь велико, что за его счет покрывается более 35%, а во многих странах более 40% энерготрат организма. Это в свою очередь очень часто ведет к тому, что прием обогащенной жирами пищи перекрывает физиологические потребности организма в энергии. Отсюда такие неблагоприятные явления, как ожирение значительной части населения. Поэтому знание метаболизма липидов нормального организма необходимо и для понимания причин многих болезней. Известно, что нарушения метаболизма липидов возникают, например, как при избыточном, так и при недостаточном приеме жиров, дефиците тех или иных ферментов, при дисбалансе гормонов и т.д.

ПЕРЕВАРИВАНИЕ И ВСАСЫВАНИЕ ЛИПИДОВ

Расщепление триглицеридов в пищеварительном тракте.

Слюна не содержит расщепляющих жиры ферментов. Следовательно, в полости рта жиры не подвергаются никаким изменениям. У взрослых людей жиры проходят через желудок также без особых изменений. В желудочном соке содержится липаза, получившая название желудочной, однако роль ее в гидролизе пищевых триглицеридов у взрослых людей невелика. Во-первых, в желудочном соке взрослого человеа и других млекопитающих содержание липазы крайне низкое. Во-вторых, рН желудочного сока далек от оптимума действия этого фермента (оптимальное значение рН для желудочной липазы 5,5–7,5). Напомним, что значение рН желудочного сока около 1,5. В-третьих, в желудке отсутствуют условия для эмульгирования тригли-церидов, а липаза может активно действовать только на триглицериды, находящиеся в форме эмульсии. Поэтому у взрослых неэмульгированные триглицериды, составляющие основную массу пищевого жира, проходят через желудок без особых изменений. Вместе с тем расщепление три-глицеридов в желудке играет важную роль в пищеварении у детей, особенно грудного возраста. Слизистая оболочка корня языка и примыкающей к нему области глотки ребенка грудного возраста секретирует собственную липазу в ответ на сосательные и глотательные движения (при кормлении грудью). Эта липаза получила название лингвальной. Активность линг-вальной липазы не успевает «проявиться» в полости рта, и основным местом ее воздействия является желудок. Оптимум рН лингвальной липазы в пределах 4,0–4,5; он близок к величине рН желудочного сока у таких детей. Лингвальная липаза наиболее активно действует на триглицериды, содержащие жирные кислоты с короткой и средней длиной цепи, что характерно для триглицеридов молока. Иными словами, жир молока – самый подходящий субстрат для этого энзима. У взрослых активность лингвальной липазы крайне низкая.

Расщепление триглицеридов в желудке взрослого человека невелико, но оно в определенной степени облегчает последующее переваривание их в кишечнике. Даже незначительное по объему расщепление триглицеридов в желудке приводит к появлению свободных жирных кислот, которые, не подвергаясь всасыванию в желудке, поступают в кишечник и способствуют там эмульгированию жиров, облегчая таким образом воздействие на них липазы панкреатического сока.

После того как химус попадает в двенадцатиперстную кишку, прежде всего происходит нейтрализация попавшей в кишечник с пищей соляной кислоты желудочного сока бикарбонатами, содержащимися в панкреатическом и кишечном соках. Выделяющиеся при разложении бикарбонатов пузырьки углекислого газа способствуют хорошему перемешиванию пищевой кашицы с пищеварительными соками. Одновременно начинается эмульгирование жира. Наиболее мощное эмульгирующее действие на жиры оказывают соли желчных кислот, попадающие в двенадцатиперстную кишку с желчью в виде натриевых солей. Большая часть желчных кислот конъюгирована с глицином или таурином. По химической природе желчные кислоты являются производными холановой кислоты:

Желчные кислоты представляют собой основной конечный продукт метаболизма холестерина. В желчи человека в основном содержатся холевая (3,7,12-триоксихола-новая), дезоксихолевая (3,12-диоксихолановая) и хенодезоксихолевая (3,7-диоксихолановая) кислоты (все гидроксильные группы имеют α-конфигурацию и поэтому обозначены пунктирной линией):

Кроме того, в желчи человека в малых количествах содержатся лито-холевая (3α-оксихолановая) кислота, а также аллохолевая и уреодезокси-холевая кислоты – стереоизомеры холевой и хенодезоксихолевой кислот. Как отмечалось, желчные кислоты присутствуют в желчи в конъюгированной форме, т.е. в виде гликохолевой, гликодезоксихолевой, гли-кохенодезоксихолевой (около ²/₃ – ⁴/₅ всех желчных кислот) или таурохо-левой, тауродезоксихолевой и таурохенодезоксихолевой (около ¹/₅ – ¹/₃ всех желчных кислот) кислот. Эти соединения иногда называют парными желчными кислотами, так как они состоят из двух компонентов – желчной кислоты и глицина или таурина. Соотношения между конъюгатами обоих видов могут меняться в зависимости от характера пищи: в случае преобладания в ней углеводов увеличивается относительное содержание глициновых конъюгатов, а при высокобелковой диете – тауриновых конъюгатов. Строение парных желчных кислот может быть представлено в следующем виде:

Считают, что только комбинация соль желчной кислоты + ненасыщенная жирная кислота + моноглицерид придает необходимую степень эмульгирования жира. Соли желчных кислот резко уменьшают поверхностное натяжение на поверхности раздела жир/вода, благодаря чему они не только облегчают эмульгирование, но и стабилизируют уже образовавшуюся эмульсию.

 

 

Известно, что основная масса пищевых глицеридов подвергается расщеплению в верхних отделах тонкой кишки при действии липазы панкреатического сока. Этот фермент был впервые обнаружен известным французским физиологом С. Bernard в середине прошлого века. Панкреатическая липаза (КФ 3.1.1.3) является гликопротеидом, имеющим мол. массу 48000 (у человека) и оптимум рН 8–9. Данный фермент расщепляет триглицериды, находящиеся в эмульгированном состоянии (действие фермента на растворенные субстраты значительно слабее). Как и другие пищеварительные ферменты (пепсин, трипсин, химотрипсин), панкреатическая липаза поступает в верхний отдел тонкой кишки в виде неактивной пролипазы. Превращение пролипазы в активную липазу происходит при участии желчных кислот и еще одного белка панкреатического сока – колипазы (мол. масса 10000). Последняя присоединяется к пролипазе в молекулярном соотношении 2:1. Это приводит к тому, что липаза становится активной и устойчивой к действию трипсина. Установлено, что основными продуктами расщепления триглицеридов при действии панкреатической липазы являются β(2)-моноглицерид и жирные кислоты. Фермент катализирует гидролиз эфирных связей в α(1), α'(3)-положениях, в результате чего и образуются β(2)-моноглицерид и две частицы (молекулы) жирной кислоты. На скорость катализируемого липазой гидролиза триглицеридов не оказывает существенного влияния ни степень ненасыщенности жирных кислот, ни длина ее цепи (от С₁₂ до С₁₈). Гидролиз триглицеридов при участии панкреатической липазы можно изобразить в виде следующей схемы:

В панкреатическом соке наряду с липазой содержится моноглицеридная изомераза – фермент, катализирующий внутримолекулярный перенос ацила из β(2)-положения моноглицерида в α(1)-положение. В процессе переваривания пищевых жиров при участии этого фермента примерно треть β-моноглицерида превращается в α-моноглицерид. Поскольку эфирная связь в α-положении чувствительна к действию панкреатической липазы, последняя расщепляет большую часть α-моноглицеридов до конечных продуктов – глицерина и жирной кислоты. Меньшая часть α-моноглице-ридов успевает всосаться в стенку тонкой кишки, минуя воздействие липазы.

Всасывание триглицеридов и продуктов их расщепления. Всасывание происходит в проксимальной части тонкой кишки. Тонкоэмульгированные жиры (величина жировых капель эмульсии не должна превышать 0,5 мкм) частично могут всасываться через стенки кишечника без предварительного гидролиза. Основная часть жира всасывается лишь после расщепления его панкреатической липазой на жирные кислоты, моноглицериды и глицерин. Жирные кислоты с короткой углеродной цепью (менее 10 атомов углерода) и глицерин, будучи хорошо растворимыми в воде, свободно всасываются в кишечнике и поступают в кровь воротной вены, оттуда в печень, минуя какие-либо превращения в кишечной стенке.

Переваривание липидов

Более сложно происходит всасывание жирных кислот с длинной углеродной цепью и моноглицеридов. Этот процесс осуществляется при участии желчи и главным образом желчных кислот, входящих в ее состав. В желчи соли желчных кислот, фосфолипиды и холестерин содержатся в соотношении 12,5:2,5:1,0. Жирные кислоты с длинной цепью и моноглицериды в просвете кишечника образуют с этими соединениями устойчивые в водной среде мицеллы. Структура мицелл такова, что их гидрофобное ядро (жирные кислоты, моноглицериды и др.) оказывается окруженным снаружи гидрофильной оболочкой из желчных кислот и фосфолипидов. Мицеллы примерно в 100 раз меньше самых мелких эмульгированных жировых капель. В составе мицелл высшие жирные кислоты и моноглицериды переносятся от места гидролиза жиров к всасывающей поверхности кишечного эпителия. Относительно механизма всасывания жировых мицелл единого мнения нет. Одни исследователи считают, что в результате так называемой мицеллярной диффузии, а возможно, и пиноцитоза мицеллы целиком проникают в эпителиальные клетки ворсинок, где происходит распад жировых мицелл. При этом желчные кислоты сразу поступают в ток крови и через систему воротной вены попадают сначала в печень, а оттуда вновь в желчь. Другие исследователи допускают возможность перехода в клетки ворсинок только липидного компонента жировых мицелл. Соли желчных кислот, выполнив свою физиологическую роль, остаются в просвете кишечника; позже основная масса их всасывается в кровь (в подвздошной кишке), попадает в печень и затем выделяется с желчью. Таким образом, все исследователи признают, что происходит постоянная циркуляция желчных кислот между печенью и кишечником. Этот процесс получил название печеночно-кишечной (гепатоэнтеральной) циркуляции. С помощью метода меченых атомов было показано, что в желчи содержится лишь небольшая часть желчных кислот (10–15% от общего количества), вновь синтезированных печенью. Таким образом, основная масса желчных кислот (85–90%) – это желчные кислоты, реабсорбирован-ные в кишечнике и повторно секретируемые в составе желчи. Установлено, что у человека общий пул желчных кислот составляет примерно 2,8–3,5 г, при этом они совершают 6–8 оборотов в сутки.

Всасывание липидов в тонком кишечнике

 

Расщепление и всасывание фосфолипидов и холестерина. Подавляющая часть фосфолипидов содержимого тонкой кишки приходится на фосфати-дилхолин (лецитин), основная масса которого поступает в кишечник с желчью (11–12 г/сут) и меньшая часть (1–2 г/сут) – с пищей. Существует две точки зрения относительно судьбы поступивших в тонкую кишку экзогенных и эндогенных фосфолипидов. Согласно одной из них, и те, и другие фосфолипиды подвергаются в кишечнике атаке со стороны фосфолипазы А₂, катализирующей гидролиз сложноэфирной связи в β-положении. В результате катализируемой фосфолипазой А₂ реакции глицерофосфолипиды расщепляются с образованием лизофосфолипида и жирной кислоты. Лизофосфолипид может подвергаться расщеплению при действии другого фермента панкреатического сока – лизофосфолипазы. В результате из лизолецитина освобождается последняя частица жирной кислоты и образуется глицерофосфохолин, который хорошо растворяется в водной среде и всасывается из кишечника в кровь. Сторонники другой точки зрения считают, что фосфолипиды «желчного» (более точно печеночного) происхождения в отличие от пищевых фосфолипидов не подвергаются воздействию фосфолипазы А₂. Следовательно, функция «желчных» фосфолипидов исключительно связана с гепатоэнтеральной циркуляцией желчи: с желчью они поступают в кишечник, с желчными кислотами участвуют в мицеллярной солюбили-зации липидов и вместе с ними возвращаются в печень. Таким образом, существует как бы два пула фосфолипидов в кишечнике: «желчный», защищенный от действия фосфолипазы А₂, и «пищевой», подверженный ее действию. Пока трудно объяснить причину существования двух пулов фосфолипидов и их различное отношение к действию фосфоли-пазы А₂. В зависимости от пищи организм взрослого человека получает ежедневно 300–500 мг холестерина, содержащегося в пищевых продуктах частично в свободном (неэстерицифицированном) виде, частично в виде эфиров с жирными кислотами. Эфиры холестерина расщепляются на холестерин и жирные кислоты особым ферментом панкреатического и кишечного соков – гидролазой эфиров холестерина, или холестеролэстеразой (КФ 3.1.1.13). В тонкой кишке происходит всасывание холестерина, источником которого являются:

– холестерин пищи (0,3–0,5 г/сут; у вегетарианцев значительно меньше); – холестерин желчи (ежедневно с желчью выделяется 1–2 г эндогенного неэстерифицированного холестерина);

– холестерин, содержащийся в слущенном эпителии пищеварительного тракта и в кишечных соках (до 0,5 г/сут).

В общей сложности в кишечник поступает 1,8–2,5 г эндогенного и экзогенного холестерина. Из этого количества около 0,5 г холестерина выделяется с фекалиями в виде восстановленного продукта – копростерина и очень небольшая часть в виде окисленных продуктов – холестенона и др. И восстановление, и окисление холестерина происходят в толстой кишке под воздействием ферментов микробной флоры. Основная часть холестерина в неэстерифицированной форме подвергается всасыванию в тонкой кишке в составе смешанных жировых мицелл, состоящих из желчных кислот, жирных кислот, моноглицеридов, фосфолипидов и лизофосфолипидов.

Ресинтез липидов в кишечной стенке. Триглицериды. По современным представлениям, ресинтез триглицеридов происходит в эпителиальных клетках (энтероцитах слизистой оболочки ворсинок тонкой кишки) двумя путями. Первый путь – β-моноглицеридный. Долгое время этот путь считался единственным. Суть его состоит в том, что β-моноглицериды и жирные кислоты, проникающие в процессе всасывания в эпителиальные клетки кишечной стенки, задерживаются в гладком эндоплазматическом рети-кулуме клеток. Здесь из жирных кислот образуется их активная форма – ацил-КоА и затем происходит ацилирование β-моноглицеридов с образованием сначала диглицеридов, а затем триглицеридов:

β-Моноглицерид + R—СО—S-KoA –> Диглицерид + HS-KoA ;

Диглицерид + R₁—СО—S-KoA –> Триглицерид + HS-KoA.

Ресинтез триацилглицеринов из продуктов расщепления происходит в клетках слизистой кишечника:

Транспорт ресинтезированного жира через лимфатическую систему и кровоток возможен только после включения его в состав липопротеинов.

 

Все реакции катализируются ферментным комплексом – триглицерид-синтетазой, включающим в себя ацил-КоА-синтетазу, моноглицеридацил-трансферазу и диглицеридацилтрансферазу.

Второй путь ресинтеза триглицеридов протекает в шероховатом эндо-плазматическом ретикулуме эпителиальных клеток и включает следующие реакции:

1) образование активной формы жирной кислоты – ацил-КоА при участии ацил-КоА-синтетазы;

2) образование α-глицерофосфата при участии глицеролкиназы;

3) превращение α-глицерофосфата в фосфатидную кислоту при участии глицерофосфат-ацилтрансферазы;

4) превращение фосфатидной кислоты в диглицерид при участии фос-фатидат-фосфогидролазы;

5) ацилирование диглицерида с образованием триглицерида при участии диглицеридацилтрансферазы.

Как видно, первая и последняя реакции повторяют аналогичные реакции β-моноглицеридного пути. Установлено, что α-глицерофосфатный путь ресинтеза жиров (триглицеридов) приобретает значение, если в эпителиальные клетки слизистой оболочки тонкой кишки поступили преимущественно жирные кислоты. В случае, если в стенку кишки поступили жирные кислоты вместе с β-моноглицеридами, запускается β-моногли-церидный путь. Как правило, наличие в эпителиальных клетках избытка β-моноглицеридов тормозит протекание α-глицерофосфатного пути.

Распад и обновление фосфолипидов

Известно, что молекулы белков расщепляются в тканях полностью. Поэтому для молекулы белков можно определить время обновления. Фосфоли-пиды также активно распадаются в тканях, но для каждой части молекулы время обновления различно. Например, время обновления фосфатной группы отличается от времени обновления 1-ацильной группы, и обусловлено это наличием ферментов, вызывающих частичный гидролиз фосфоли-пидов, вслед за которым снова может происходить их синтез. К сожалению, в настоящее время нет достаточно полных данных о фосфолипазном спектре той или иной ткани.

http://www.youtube.com/watch?v=7k2KAfRsZ4Q&feature=related

Хорошо известно, что фосфолипаза A₁атакует эфирную связь фосфолипидов в положении 1. Фосфолипаза А₂ катализирует гидролиз эфирной связи в положении 2 гли-церофосфолипидов, в результате чего образуются свободная жирная кислота и лизофосфолипид (в случае фосфатидилхолина – лизолецитин), который реацилируется ацил-КоА при участии ацилтрансферазы. Фосфолипаза С атакует эфирную связь в положении 3, что заканчивается образованием 1,2-диглицерида и фосфорильного основания.

Фосфолипаза D катализирует отщепление от фосфолипида азотистого основания. Долгое время считалось, что фосфолипаза D содержится только в растительных тканях. В последнее время ее удалось обнаружить в растворимой фракции мозга крысы, а затем в микросомах мозга и других органов, а в самое последнее время-в митохондриях печени крысы.

http://www.youtube.com/watch?v=OXIJ63aChTQ

 

Рис.  Гидролитическое расщепление фосфолипазами строго определенных связей фосфолипидов.

http://www.youtube.com/watch?v=7k2KAfRsZ4Q&feature=related

 

Нет ясности в отношении фосфолипазы В. Возможно, что это-смесь ферментов, обладающих свойствами фосфолипаз А₁и А₂. Не исключено, что фосфолипаза В-фермент, действующий только на лизофосфолипид (например, лизолецитин), т.е. это лизофосфолипаза.

Ресинтез фосфолипидов в кишечной стенке. В энтероцитах наряду с ре-синтезом триглицеридов происходит также и ресинтез фосфолипидов. В образовании фосфатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов участвует ресинтезированный диглицерид, а в образовании фосфатидилинозитолов – ресинтезированная фосфатидная кислота. Участие этих субстратов в образовании фосфолипидов в стенке кишечника происходит по тем же закономерностям, что и в других тканях. Необходимо подчеркнуть, что в стенке кишечника синтезируются жиры, в значительной степени специфичные для данного вида животного и отличающиеся по своему строению от пищевого жира. В известной мере это обеспечивается тем, что в синтезе триглицеридов (а также фосфолипидов) в кишечной стенке принимают участие наряду с экзогенными и эндогенные жирные кислоты. Однако способность к осуществлению в стенке кишечника синтеза жира, специфичного для данного вида животного, все же ограничена. Показано, что при скармливании животному (например, собаке), особенно предварительно голодавшему, больших количеств чужеродного жира (например, льняного масла или верблюжьего жира) часть его обнаруживается в жировых тканях животного в неизмененном виде. Жировая ткань скорее всего является единственной тканью, где могут откладываться чужеродные жиры. Липиды, входящие в состав протоплазмы клеток других органов и тканей, отличаются высокой специфичностью, их состав и свойства мало зависят от пищевых жиров.

Образование хиломикронов и транспорт липидов. Ресинтезированные в эпителиальных клетках кишечника триглицериды и фосфолипиды, а также поступивший в эти клетки из полости кишечника холестерин (здесь он может частично эстерифицироваться) соединяются с небольшим количеством белка и образуют относительно стабильные комплексные частицы – хиломикроны (ХМ). Последние содержат около 2% белка, 7% фосфолипидов, 8% холестерина и его эфиров и более 80% триглицеридов. Диаметр ХМ колеблется от 0,1 до 5 мкм. Благодаря большим размерам частиц ХМ не способны проникать из эндотелиальных клеток кишечника в кровеносные капилляры и диффундируют в лимфатическую систему кишечника, а из нее – в грудной лимфатический проток. Затем из грудного лимфатического протока ХМ попадают в кровяное русло, т.е. с их помощью осуществляется транспорт экзогенных триглицеридов, холестерина и частично фосфолипидов из кишечника через лимфатическую систему в кровь. Уже через 1–2 ч после приема пищи, содержащей жиры, наблюдается алиментарная гиперлипемия. Это физиологическое явление, характеризующееся в первую очередь повышением концентрации триглицеридов в крови и появлением в ней ХМ. Пик алиментарной гиперлипемии наблюдается через 4–6 ч после приема жирной пищи. Обычно через 10–12 ч после приема пищи содержание триглицеридов возвращается к нормальным величинам, а ХМ полностью исчезают из кровяного русла.

Известно, что печень и жировая ткань играют наиболее существенную роль в дальнейшей судьбе ХМ. Последние свободно диффундируют из плазмы крови в межклеточные пространства печени (синусоиды). Допускается, что гидролиз триглицеридов ХМ происходит как внутри печеночных клеток, так и на поверхности. ХМ не способны (из-за своих размеров) проникать в клетки жировой ткани. В связи с этим триглицериды ХМ подвергаются гидролизу на поверхности эндотелия капилляров жировой ткани при участии фермента липопротеидлипазы.

ЖИРОВАЯ ТКАНЬ И ЕЕ УЧАСТИЕ В ОБМЕНЕ ЛИПИДОВ

Общее количество жировой ткани у взрослого мужчины со средней массой тела равно примерно 20 кг, а у тучных людей – на десятки килограммов больше. Жировая ткань, состоящая в основном из жировых клеток, или адипоцитов, распространена по всему организму: под кожей, в брюшной полости, образует жировые прослойки вокруг отдельных органов. Около 65% от массы жировой ткани приходится на долю отложенных в ней триглицеридов, что составляет приблизительно 95% от всех триглицеридов организма. Известно, что главным источником жирных кислот, используемых в качестве «топлива», служит резервный жир, содержащийся в жировой ткани. Принято считать, что триглицериды жировых депо выполняют в обмене липидов такую же роль, как гликоген в печени в обмене углеводов, а высшие

 жирные кислоты  по своей энергетической роли напоминают глюкозу, которая образуется в процессе фосфоролиза гликогена. При физической работе и других состояниях организма, требующих повышенных энергозатрат, потребление триглицеридов жировой ткани как энергетического резерва увеличивается.

Липолиз триглицеридов в жировой ткани . В качестве источника энергии могут использоваться только свободные, т.е. неэстерифицированные, жирные кислоты. Поэтому триглицериды сначала гидролизуются при помощи специфических тканевых ферментов – липаз – до глицерина и свободных жирных кислот. Последние из жировых депо могут переходить в плазму крови (мобилизация высших жирных кислот), после чего они используются тканями и органами тела в качестве энергетического материала. В жировой ткани содержится несколько липаз, из которых наибольшее значение имеют триглицеридлипаза (так называемая гормоночувствитель-ная липаза), диглицеридлипаза и моноглицеридлипаза. Активность двух последних ферментов в 10–100 раз превышает активность первого. Три-глицеридлипаза активируется рядом гормонов (например, адреналином, норадреналином, глюкагоном и др.), тогда как диглицеридлипаза и мо-ноглицеридлипаза не чувствительны к их действию. Триглицеридлипаза является регуляторным ферментом. Установлено, что гормоночувствительная липаза (триглицеридлипаза) находится в жировой ткани в неактивной форме, и активация ее гормонами протекает сложным каскадным путем, включающим участие по крайней мере двух ферментативных систем. Процесс начинается со взаимодействия гормона с клеточным рецептором, в результате чего модифицируется структура рецептора (сам гормон в клетку не поступает) и такой рецептор активирует аденилатциклазу (КФ 4.6.1.1). Последняя, как известно, катализирует образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ):

Образовавшийся цАМФ активирует фермент протеинкиназу (КФ 2.7.1.37), который путем фосфорилирования неактивной триглицеридлипазы превращает ее в активную форму (рис. ). Активная триглицеридлипаза расщепляет триглицерид на диглицерид и жирную кислоту. Затем при действии ди- и моноглицеридлипаз образуются конечные продукты липо-лиза – глицерин и свободные жирные кислоты, которые поступают в кровяное русло. Скорость липолиза триглицеридов не является постоянной, она подвержена регулирующему влиянию различных факторов, среди которых особое значение имеют нейрогормональные. Связанные с альбуминами плазмы крови в виде комплекса свободные жирные кислоты с током крови попадают в органы и ткани, где комплекс распадается, а жирные кислоты подвергаются либо β-окислению, либо частично используются для синтеза триглицеридов, глицерофосфолипидов, сфингофосфолипидов и других соединений, а также на эстерификацию холестерина.

Рис. Липолитический каскад (по Стайнбергу).

ТГ – триглицериды; ДГ – диглицериды; МГ – моноглицериды; ГЛ – глицерин; ЖК – жирные кислоты.

 

ОКИСЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Установлено, что окисление жирных кислот протекает в печени, почках, скелетных и сердечной мышцах, в жировой ткани. В мозговой ткани скорость окисления жирных кислот весьма незначительна; основным источником энергии в мозговой ткани служит глюкоза. В 1904 г. Ф. Кнооп (F. Knoop) выдвинул гипотезу β-окисления жирных кислот на основании опытов по скармливанию собакам различных жирных кислот, в которых один атом водорода в концевой метильной группе (ω-углеродного атома) был замещен радикалом (С₆Н₅–). Ф. Кнооп высказал предположение, что окисление молекулы жирной кислоты в тканях организма происходит в β-положении. В результате от молекулы жирной кислоты последовательно отщепляются двууглеродные фрагменты со стороны карбоксильной группы. Жирные кислоты, входящие в состав естественных жиров животных и растений, имеют четное число углеродных атомов. Любая такая кислота, от которой отщепляется по паре углеродных атомов, в конце концов проходит через стадию масляной кислоты. После очередного β-окисления масляная кислота становится ацетоуксусной. Последняя затем гидроли-зуется до двух молекул уксусной кислоты. Теория β-окисления жирных кислот, предложенная Ф. Кноопом, в значительной мере послужила основой современных представлений о механизме окисления жирных кислот. Доставка жирных кислот к месту их окисления – к митохондриям – происходит сложным путем: при участии альбумина осуществляется транспорт жирной кислоты в клетку; при участии специальных белков (fatty acid binding proteins, FABP) – транспорт в пределах цитозоля; при участии карнитина – транспорт жирной кислоты из цитозоля в митохондрии. Процесс окисления жирных кислот складывается из следующих основных этапов.

http://www.youtube.com/watch?v=CLaAPl-_rRM&NR=1

Активация жирных кислот. Свободная жирная кислота независимо от длины углеводородной цепи является метаболически инертной и не может подвергаться никаким биохимическим превращениям, в том числе окислению, пока не будет активирована. Активация жирной кислоты протекает на наружной поверхности мембраны митохондрий при участии АТФ, коэнзима A (HS-KoA) и ионов Mg²⁺. Реакция катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой:

В результате реакции образуется ацил-КоА, являющийся активной формой жирной кислоты.

Считают, что активация жирной кислоты протекает в 2 этапа. Сначала жирная кислота реагирует с АТФ с образованием ациладенилата, представляющим собой эфир жирной кислоты и АМФ. Далее сульфгидрильная группа КоА действует на прочно связанный с ферментом ациладенилат с образованием ацил-КоА и АМФ.

Транспорт жирных кислот внутрь митохондрий. Коэнзимная форма жирной кислоты, в равной мере как и свободные жирные кислоты, не обладает способностью проникать внутрь митохондрий, где, собственно, и протекает их окисление. Переносчиком активированных жирных кислот

с длинной цепью через внутреннюю митохондриальную мембрану служит карнитин.

http://www.youtube.com/watch?v=kOTRNFZHmTI&feature=related

Ацильная группа переносится с атома серы КоА на гидро-ксильную группу карнитина с образованием ацилкарнитина, который диффундирует через внутреннюю митохондриальную мембрану:

Реакция протекает при участии специфического цитоплазматического фермента карнитин-ацилтрансферазы. Уже на той стороне мембраны, которая обращена к матриксу, ацильная группа переносится обратно на КоА, что термодинамически выгодно, поскольку О-ацильная связь в кар-нитине обладает высоким потенциалом переноса группы. Иными словами, после прохождения ацилкарнитина через мембрану митохондрий происходит обратная реакция – расщепление ацилкарнитина при участии HS-KoA и митохондриальной карнитин-ацилтрансферазы:

Внутримитохондриальное окисление жирных кислот. Процесс окисления жирной кислоты в митохондриях клетки включает несколько последовательных энзиматических реакций. Первая стадия дегидрирования. Ацил-КоА в митохондриях прежде всего подвергается ферментативному дегидрированию, при этом ацил-КоА теряет 2 атома водорода в α- и β-положениях, превращаясь в КоА-эфир ненасыщенной кислоты. Таким образом, первой реакцией в каждом цикле распада ацил-КоА является его окисление ацил-КоА-де-гидрогеназой, приводящее к образованию еноил-КоА с двойной связью между С-2 и С-3:

Существует несколько ФАД-содержащих ацил-КоА-дегидрогеназ, каждая из которых обладает специфичностью по отношению к ацил-КоА с определенной длиной углеродной цепи. Стадия гидратации. Ненасыщенный ацил-КоА (еноил-КоА) при участии фермента еноил-КоА-гидратазы присоединяет молекулу воды. В результате образуется β-оксиацил-КоА (или 3-гидроксиацил-КоА):

Заметим, что гидратация еноил-КоА стереоспецифична, подобно гидратации фумарата и аконитата (см. с. 348). В результате гидратации транс-Δ²-двойной связи образуется только L-изомер 3-гидроксиацил-КоА. Вторая стадия дегидрирования. Образовавшийся β-оксиацил-КоА (3-гидроксиацил-КоА) затем дегидрируется. Эту реакцию катализируют НАД⁺-зависимые дегидрогеназы:

Тиолазная реакция. В ходе предыдущих реакций происходило окисление метиленовой группы при С-3 в оксогруппу. Тиолазная реакция представляет собой расщепление 3-оксоацил-КоА с помощью тиоловой группы второй молекулы КоА. В результате образуется укороченный на два углеродных атома ацил-КоА и двууглеродный фрагмент в виде ацетил-КоА. Данная реакция катализируется ацетил-КоА-ацилтрансферазой (β-кетотиолазой):

Окисление жирных кислот

Образовавшийся ацетил-КоА подвергается окислению в цикле трикарбоновых кислот, а ацил-КоА, укоротившийся на два углеродных атома, снова многократно проходит весь путь β-окисления вплоть до образования бутирил-КоА (4-углеродное соединение), который в свою очередь окисляется до 2 молекул ацетил-КоА (рис.). Например, при окислении пальмитиновой кислоты (С₁₆) повторяется 7 циклов β-окисления. Запомним, что при окислении жирной кислоты, содержащей п углеродных атомов, происходит n/2–1 цикл β-окисления (т.е. на один цикл меньше, чем n/2, так как при окислении бутирил-КоА сразу происходит образование 2 молекул ацетил-КоА) и всего получится п/2 молекул ацетил-КоА. Следовательно, суммарное уравнение β-окисления активированной кислоты можно записать так:

Пальмитоил-КоА + 7ФАД + 7НАД⁺ + 7Н₂O + 7HS-KoA –> 8Ацетил-КоА + 7ФАДН₂ + 7НАДН + 7Н⁺.

Рис. Окисление жирной кислоты («спираль Линена»). Подробно представлен первый цикл окисления – укорочение цепи жирной кислоты на два углеродных атома. Остальные циклы аналогичны первому (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульче-вой). 1 – ацил-КоА-дегидрогеназа (КФ 1.3.99.3) ; 2 – еноил-КоА-гидратаза (КФ 4.2.1.17.); 3 – β-гидро-ксиацил-КоА-дегидрогеназа (КФ 1.1.1.35); 4 – тиолаза (КФ 2.3.1.9).

Баланс энергии. При каждом цикле β-окисления образуются одна молекула ФАДН₂ и одна молекула НАДН. Последние в процессе окисления в дыхательной цепи и сопряженного с ним фосфорилирования дают: ФАДН₂ – 2 молекулы АТФ и НАДН – 3 молекулы АТФ, т.е. в сумме за один цикл образуется 5 молекул АТФ. При окислении пальмитиновой кислоты образуется 5 х 7 = 35 молекул АТФ. В процессе β-окисления пальмитиновой кислоты образуется 8 молекул ацетил-КоА, каждая из которых, «сгорая» в цикле трикарбоновых кислот, дает 12 молекул АТФ, а 8 молекул ацетил-КоА дадут 12 х 8 = 96 молекул АТФ. Таким образом, всего при полном β-окислении пальмитиновой кислоты образуется 35 + 96 = 131 молекула АТФ. С учетом одной молекулы АТФ, потраченной в самом начале на образование активной формы пальмитиновой кислоты (пальмитоил-КоА), общий энергетический выход при полном окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты в условиях животного организма составит 131 – 1 = 130 молекул АТФ. Изменение свободной энергии ΔF при полном сгорании 1 моля пальмитиновой кислоты составляет 2338 ккал, а богатая энергией фосфатная связь АТФ характеризуется величиной 7,6 ккал/моль. Нетрудно подсчитать, что примерно 990 ккал (7,6 х 130), или 42% от всей потенциальной энергии пальмитиновой кислоты при ее окислении в организме, используется для ресинтеза АТФ, а оставшаяся часть, очевидно, теряется в виде тепла. Следовательно, эффективность накопления энергии в результате окисления жирных кислот при стандартных условиях составляет ~ 40%, что близко к соответствующей величине для гликолиза, цикла трикарбоновых кислот и окислительного фосфорилирования.

Окисление мононенасыщенных жирныхх кислот

Окисление ненасыщенных жирных кислот в принципе происходит так же, как и окисление насыщенных жирных кислот, но с некоторыми особенностями. Двойные связи природных ненасыщенных жирных кислот (олеиновой, линолевой и т.д.) имеют цис-конфигурацию, а в КоА-эфирах ненасыщенных кислот, являющихся промежуточными продуктами при β-окислении насыщенных жирных кислот, двойные связи имеют трансконфигурацию. Кроме того, последовательное удаление двууглеродных фрагментов при окислении ненасыщенных жирных кислот до первой двойной связи дает Δ^3,4-ацил-КоА, а не Δ^2,3-ацил-КоА, который является промежуточным продуктом при β-окислении ненасыщенных жирных кислот:

В тканях существует фермент, который осуществляет перемещение двойной связи из положения 3–4 в положение 2–3, а также изменяет конфигурацию двойной связи из цис- в транс-положение. Этот фермент получил название Δ^3,4-цис –> Δ^2,3-транс-еноил-КоА-изомеразы. На рис. 11.3 представлен путь β-окисления олеиновой кислоты, иллюстрирующий назначение данного фермента.

Окисление жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов

Как отмечалось, основная масса природных липидов содержит жирные кислоты с четным числом углеродных атомов. Однако в липидах многих растений и некоторых морских организмов присутствуют жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода. Кроме того, у жвачных животных при переваривании углеводов в рубце образуется большое количество про-пионовой кислоты, которая содержит три углеродных атома. Пропионат всасывается в кровь и окисляется в печени и других тканях. Установлено, что жирные кислоты с нечетным числом углеродных атомов окисляются таким же образом, как и жирные кислоты с четным числом углеродных атомов, с той лишь разницей, что на последнем этапе расщепления (β-окисления) образуется одна молекула пропионил-КоА и одна молекула ацетил-КоА, а не 2 молекулы ацетил-КоА.

Рис. Этапы β-окисле-ния олеиновой кислоты.

Активированный трехуглеродный фрагмент – пропионил-КоА – включается в цикл трикарбоновых кислот после превращения в сукцинил-КоА.

БИОСИНТЕЗ НАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

В настоящее время в достаточной степени изучен механизм биосинтеза жирных кислот в организме животных и человека, а также катализирующие этот процесс ферментные системы. Синтез жирных кислот протекает в цитоплазме клетки. В митохондриях в основном происходит удлинение существующих цепей жирных кислот. Установлено, что в цитоплазме печеночных клеток синтезируется пальмитиновая кислота (16 углеродных атомов), а в митохондриях этих клеток из уже синтезированной в цитоплазме клетки пальмитиновой кислоты или из жирных кислот экзогенного происхождения, т.е. поступающих из кишечника, образуются жирные кислоты, содержащие 18, 20 и 22 углеродных атома.

http://www.youtube.com/watch?v=5HF9itMaOKo

Иными словами, митохондриальная система биосинтеза жирных кислот, включающая несколько модифицированную последовательность реакций β-окисления, осуществляет только удлинение существующих в организме среднецепочечных жирных кислот, в то время как полный биосинтез пальмитиновой кислоты из ацетил-КоА активно протекает в цитозоле, т.е. вне митохондрий, по совершенно другому пути.

Внемитохондриальная система биосинтеза de novo жирных кислот (липогенез). Эта система находится в растворимой (цитозольной) фракции клеток многих органов, в частности печени, почек, мозга, легких, молочной железы, а также в жировой ткани. Биосинтез жирных кислот протекает с участием НАДФН, АТФ, Мn²⁺ и НСО₃^– (в качестве источника СО₂); субстратом является ацетил-КоА, конечным продуктом – пальмитиновая кислота. Потребности в кофакторах процессов биосинтеза и β-окисления жирных кислот значительно различаются.

Как отмечалось, строительным блоком для синтеза жирных кислот в цитозоле клетки служит ацетил-КоА, который в основном поступает из митохондрий. Было выявлено, что цитрат стимулирует синтез жирных кислот в цитозоле клетки. Известно также, что образующийся в митохондриях в процессе окислительного декарбоксилирования пирувата и окисления жирных кислот ацетил-КоА не может диффундировать в цито-золь клетки, так как митохондриальная мембрана непроницаема для данного субстрата

. Поэтому вначале внутримитохондриальный ацетил-КоА взаимодействует с оксалоацетатом, в результате чего образуется цитрат. Реакция катализируется ферментом цитрат-синтазой. Образовавшийся цитрат переносится через мембрану митохондрий в цитозоль при помощи специальной трикарбоксилаттранспортирующей системы.

В цитозоле цитрат реагирует с HS-KoA и АТФ, вновь распадаясь на ацетил-КоА и оксалоацетат. Эта реакция катализируется АТФ-цитрат-лиа-зой. Уже в цитозоле оксалоацетат при участии цитозольной малатдегидро-геназы восстанавливается до малата. Последний при помощи дикарбокси-латтранспортирующей системы возвращается в митохондриальный мат-рикс, где окисляется до оксалоацетата, завершая тем самым так называемый челночный цикл:

Существует еще один путь переноса внутримитохондриального аце-тил-КоА в цитозоль клетки – с участием карнитина. Как отмечалось, кар-нитин играет роль переносчика ацильных групп из цитозоля в митохондрии при окислении жирных кислот. По-видимому, он может выполнять эту роль и в обратном процессе, т.е. в переносе ацильных радикалов, в том числе ацетильного радикала, из митохондрий в цитозоль клетки. Однако, когда речь идет о синтезе жирных кислот, данный путь переноса ацетил-КоА не является главным.

Образование малонил-КоА. Первой реакцией биосинтеза жирных кислот является карбоксилирование ацетил-КоА, для чего требуются бикарбонат, АТФ, ионы марганца. Катализирует эту реакцию фермент ацетил-КоА-кар-боксилаза. Фермент содержит в качестве простетической группы биотин. Авидин – ингибитор биотина угнетает эту реакцию, как и синтез жирных кислот в целом. Установлено, что ацетил-КоА-карбоксилаза состоит из переменного числа одинаковых субъединиц, каждая из которых содержит биотин, биотинкарбоксилазу, карбоксибиотинпереносящий белок, транскарбоксилазу, а также регуляторный ал-лостерический центр, т.е. представляет собой полиферментный комплекс. Реакция протекает в два этапа: I – карбоксилирование биотина с участием АТФ и II – перенос карбоксильной группы на ацетил-КоА, в результате чего образуется малонил-КоА:

Малонил-КоА представляет собой первый специфический продукт биосинтеза жирных кислот. В присутствии соответствующей ферментной системы малонил-КоА быстро превращается в жирные кислоты. Энзиматические системы, осуществляющие синтез жирных кислот, называются жирно-кислотными синтетазами. Они широко встречаются в природе и могут быть изолированы из различных одноклеточных организмов, растений и животных тканей. Жирно-кислотные синтетазы делятся на 2 группы. К первой группе относятся полиэнзимные, не поддающиеся фракционированию комплексы с мол. м. порядка 500000, в которых все индивидуальные энзимы собраны в компактную структуру. В частности, в эту группу входят жирно-кислотные синтетазы животных тканей и дрожжей. Вторая группа включает жирно-кислотные синтетазы, из которых отдельные энзимы могут быть выделены методами белкового фракционирования. Такие синтетазы встречаются у ряда микроорганизмов (в частности, у E.coli) и растений. Иными словами, в этих случаях все индивидуальные ферменты синтетазной системы находятся в виде автономных полипептидов. Мультиферментный комплекс, называемый синтетазой (синтазой) жирных кислот, состоит из 6 ферментов, связанных с так называемым ацилпереносящим белком (АПБ). Этот белок относительно термостабилен, имеет две свободные HS-группы (цистеина и фосфопантетеинового остатка, присоединенного к ОН-группе серина) и вовлекается в процесс синтеза высших жирных кислот практически на всех его этапах. Мол. масса АПБ составляет около 10000. Данный белок в синтетазной системе выполняет роль КоА. Заметим, что в животных тканях не удалось обнаружить свободного АПБ, подобного микробному. Из печени выделен полиэнзимный комплекс, содержащий все энзимы, необходимые для синтеза жирных кислот. Энзимы комплекса настолько прочно связаны друг с другом, что все попытки изолировать их в индивидуальном виде не увенчались успехом. Приводим последовательность реакций, происходящих при синтезе жирных кислот:

http://www.youtube.com/watch?v=5HF9itMaOKo

Далее цикл реакций повторяется. Допустим, что идет синтез пальмитиновой кислоты (С₁₆). В этом случае образованием бутирил-АПБ завершается лишь первый из 7 циклов, в каждом из которых началом является присоединение молекулы малонил-АПБ к карбоксильному концу растущей цепи жирной кислоты. При этом отщепляется дистальная карбоксильная группа малонил-АПБ в виде СО₂. Например, образовавшийся в первом цикле бутирил-АПБ взаимодействует с малонил-АПБ:

Завершается синтез жирной кислоты отщеплением HS-АПБ от ацил-АПБ под влиянием фермента деацилазы. Например:

Суммарное уравнение синтеза пальмитиновой кислоты можно записать так:

Или, учитывая, что на образование одной молекулы малонил-КоА из ацетил-КоА расходуются одна молекула АТФ и одна молекула СО₂, которая затем отщепляется, суммарное уравнение можно представить в следующем виде:

Основные этапы биосинтеза жирных кислот можно представить в виде схемы:

Синтез высших жирных кислот

http://www.youtube.com/watch?v=NDjffxsKd6c&feature=related

По сравнению с β-окислением биосинтез жирных кислот имеет ряд характерных особенностей: синтез жирных кислот в основном осуществляется в цитозоле клетки, а окисление – в митохондриях; участие в процессе биосинтеза жирных кислот малонил-КоА, который образуется путем связывания СО₂ (в присутствии биотин-фермента и АТФ) с ацетил-КоА; на всех этапах синтеза жирных кислот принимает участие ацилпереносящий белок (HS-АПБ); при биосинтезе образуется D(–)-изомер 3-гидроксикис-лоты, а не L(+)-изомер, как это имеет место при β-окислении жирных кислот; необходимость для синтеза жирных кислот кофермента НАДФН. Последний в организме частично (на 50%) образуется в реакциях пентозофосфатного цикла, частично – в других реакциях, в частности в реакциях:

Малат + НАДФ⁺-> Пируват + С0₂ + НАДФН + Н⁺ Изоцитрат + НАДФ⁺-> α-Кетоглутарат + С0₂ + НАДФН + Н ⁺.

Образование ненасыщенных жирных кислот. Элонгация жирных кислот. В отличие от растительных тканей ткани животных обладают весьма ограниченной способностью превращать насыщенные жирные кислоты в ненасыщенные.

Установлено, что две наиболее распространенные мононенасыщенные жирные кислоты – пальмитоолеиновая и олеиновая – синтезируются из пальмитиновой и стеариновой кислот.

Эти превращения протекают в микросомах клеток печени и жировой ткани при участии молекулярного кислорода, восстановленной системы пиридиновых нуклеотидов и цитохрома b₅. Превращению подвергаются только активированные формы пальмитиновой и стеариновой кислот. Ферменты, участвующие в этих превращениях, получили название деса-тураз.

Наряду с десатурацией жирных кислот (образование двойных связей) в микросомах происходит и их удлинение (элонгация), причем оба эти процесса могут сочетаться и повторяться. Удлинение цепи жирной кислоты происходит путем последовательного присоединения к соответствующему ацил-КоА двууглеродных фрагментов при участии малонил-КоА и НАДФН. Энзиматическая система, катализирующая удлинение жирных кислот, получила название элонгазы. На схеме представлены пути превращения пальмитиновой кислоты в реакциях десатурации и элонгации.

БИОСИНТЕЗ ТРИГЛИЦЕРИДОВ

Известно, что скорость биосинтеза жирных кислот во многом определяется скоростью образования триглицеридов и фосфолипидов, так как свободные жирные кислоты присутствуют в тканях и плазме крови в небольших количествах и в норме не накапливаются.

Синтез триглицеридов происходит из глицерина и жирных кислот (главным образом стеариновой, пальмитиновой и олеиновой). Путь биосинтеза триглицеридов в тканях протекает через образование α-глице-рофосфата (глицерол-3-фосфата) как промежуточного соединения.

В почках, а также в стенке кишечника, где активность фермента глицеролкиназы высока, глицерин фосфорилируется за счет АТФ с образованием глицерол-3-фосфата:

В жировой ткани и мышцах вследствие очень низкой активности глицеролкиназы образование глицерол-3-фосфата в основном связано с процессами гликолиза и гликогенолиза. Известно, что в процессе гли-колитического распада глюкозы образуется дигидроксиацетонфосфат. Последний в присутствии цитоплазматической глицерол-3-фос-фатдегидрогеназы способен превращаться в глицерол-3-фосфат:

Отмечено, что если содержание глюкозы в жировой ткани понижено (например, при голодании), то образуется лишь незначительное количество глицерол-3-фосфата и освободившиеся в ходе липолиза свободные жирные кислоты не могут быть использованы для ресинтеза триглицеридов, поэтому жирные кислоты покидают жировую ткань. Напротив, активация гликолиза в жировой ткани способствует накоплению в ней триглицеридов, а также входящих в их состав жирных кислот. В печени наблюдаются оба пути образования глицерол-3-фосфата. Образовавшийся тем или иным путем глицерол-3-фосфат последовательно ацилируется двумя молекулами КоА-производного жирной кислоты (т.е. «активными» формами жирной кислоты – ацил-КоА). В результате образуется фосфатидная кислота (фосфатидат):

Как отмечалось, ацилирование глицерол-3-фосфата протекает последовательно, т.е. в 2 этапа. Сначала глицерол-3-фосфат-ацилтрансфераза катализирует образование лизофосфатидата (1-ацилглицерол-3-фосфата, а затем 1-ацилглицерол-3-фосфат-ацилтрансфераза катализирует образование фосфатидата (1,2-диацилглицерол-3-фосфата). Далее фосфатидная кислота гидролизуется фосфатидат-фосфогидролазой до 1,2-диглицерида (1,2-диацилглицерола):

Затем 1,2-диглицерид ацилируется третьей молекулой ацил-КоА и превращается в триглицерид (триацилглицерол). Эта реакция катализируется диацилглицерол-ацилтрансферазой:

Синтез триглицеридов (триацилглицеролов) в тканях происходит с учетом двух путей образования глицерол-3-фосфата и возможности синтеза триглицеридов в стенке тонкой кишки из β-моноглицеридов, поступающих из полости кишечника в больших количествах после расщепления пищевых жиров. На рис. 11.6 представлены глицерофосфатный, дигидроксиацетон-фосфатный и β-моноглицеридный (моноацилглицероловый) пути синтеза триглицеридов.

Рис. Биосинтез триглицеридов (триацилглицеролов).

Установлено, что большинство ферментов, участвующих в биосинтезе триглицеридов, находятся в эндоплазматическом ретикулуме, и только некоторые, например глицерол-3-фосфат-ацилтрансфераза,– в митохондриях.

БИОСИНТЕЗ ФОСФОЛИПИДОВ

В отличие от триглицеридов и жирных кислот фосфолипиды не являются существенным энергетическим материалом. Фосфолипиды играют важную роль в структуре и функции клеточных мембран, активации мембранных и лизосомальных ферментов, в проведении нервных импульсов, свертывании крови, иммунологических реакциях, процессах клеточной пролиферации и регенерации тканей, в переносе электронов в цепи «дыхательных» ферментов. Особая роль фосфолипидам отводится в формировании липо-протеидных комплексов. Биосинтез фосфолипидов интенсивно происходит в печени, стенке кишечника, семенниках, яичниках, молочной железе и других тканях.

http://www.youtube.com/watch?v=bko_0dLrYRo&feature=related

Наиболее важные фосфолипиды синтезируются главным образом в эндоплазма-тической сети клетки. Центральную роль в биосинтезе фосфолипидов играют 1,2-диглицериды (в синтезе фосфатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов), фосфатидная кислота (в синтезе фосфатидилинозитов) и сфингозин (в синтезе сфингомиелинов).

http://www.youtube.com/watch?v=7k2KAfRsZ4Q&feature=related

 Цитидинтрифосфат (ЦТФ) участвует в синтезе практически всех фосфолипидов. В качестве примера рассмотрим синтез отдельных представителей фосфолипидов.

Биосинтез фосфатидилэтаноламина. Первоначально этаноламин при участии соответствующей киназы фосфорилируется с образованием фосфо-этаноламина:

Затем фосфоэтаноламин взаимодействует с ЦТФ, в результате чего образуются цитидиндифосфатэтаноламин (ЦДФ-этаноламин) и пирофос-фат (PP_i):

В следующей реакции ЦДФ-этаноламин, взаимодействуя с 1,2-дигли-церидом, образующимся при дефосфорилировании фосфатидной кислоты, превращается в фосфатидилэтаноламин. Реакция катализируется ферментом этаноламинфосфотрансферазой:

ЦДФ-этаноламин + 1,2-диглицерид –> Фосфатидилэтаноламин + ЦМФ.

Биосинтез фосфатидилхолина (лецитина). Фосфатидилэтаноламин является предшественником фосфатидилхолина. В результате последовательного переноса трех метальных групп от трех молекул S-аденозилметионина (донор метальных групп, см. главу 6) к аминогруппе остатка этаноламина образуется фосфатидилхолин:

Существует еще один путь синтеза фосфатидилхолина в клетках животных. В этом случае, как и при синтезе фосфатидилэтаноламина, используется ЦТФ в качестве переносчика, но уже не фосфоэтаноламина, а фос-фохолина. На первом этапе синтеза свободный холин активируется под действием холинкиназы с образованием фосфохолина:

Холин + АТФ –> Фосфохолин + АДФ.

Затем фосфохолин реагирует с ЦТФ, образуя цитидиндифосфатхолин (ЦДФ-холин):

Фосфохолин + ЦТФ –> ЦДФ-холин + РР_i.

В дальнейшем ЦДФ-холин взаимодействует с 1,2-диглицеридом, в результате чего образуется фосфатидилхолин:

ЦДФ-холин + 1,2-диглицерид –> Фосфатидилхолин + ЦМФ.

Биосинтез фосфатидилсерина. У млекопитающих фосфатидилсерин образуется в реакции обмена этаноламина на серин следующим путем:

Существует и второй путь образования фосфатидилсерина, который связан с предварительным вовлечением фосфатидной кислоты в синтез фосфоглицеридов:

Затем происходит перенос серина на фосфатидильный остаток с образованием фосфатидилсерина:

ЦДФ-диглицерид + L-серин –> Фосфатидилсерин + ЦМФ.

Таким же путем образуется фосфатидилинозитол.

Биосинтез сфингомиелина. Интермедиатом в биосинтезе сфингомиелина является церамид (N-ацилсфингозин), который образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-КоА. Сфингомиелин синтезируется в результате взаимодействия (реакции) церамида с ЦДФ-холином:

Следует отметить, что различие в синтезе холин- и этаноламинсодер-жащих фосфолипидов, с одной стороны, и инозитсодержащих фосфоли-пидов – с другой, заключается в том, что в первом случае при участии ЦТФ образуется ЦДФ-холин или ЦДФ-этаноламин – реакционноспособные азотистые основания, а во втором случае при участии ЦТФ образуется ЦДФ-диглицерид – реакционноспособная форма диглицерида.

http://www.youtube.com/watch?v=PoolWjqoyO0