Структура иммунной системы
Клеточная кооперация в иммунном ответе
Структура иммунной системы
В настоящее время иммунная система рассматривается как система контроля, которая обеспечивает индивидуальность и целостность организма. Иммунная система способна отличить собственные структуры организма от генетически чужеродных.
Иммунная система – это совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток, включая вилочковую железу, селезенку, лимфатические узлы, групповые лимфатические фолликулы (Пейеровые бляшки) и другие лимфоидные скопления, лимфоциты костного мозга и периферической крови, которые составляют единый орган иммунитета. Различают центральные и периферические органы иммунитета. Центральные органы, еще называются органами лимфопоэза, в них созревание лимфоцитов происходит без существенного влияния антигенов. Развитие периферических органов (органов иммунопоэза), напротив, напрямую зависит от антигена. Только при контакте с антигеном в них начинаются процессы пролиферации и дифференциации.
Центральные органы иммунной системы
Центральным органом иммунной системы являются вилочковая железа и сумка (бурса) Фабрициуса у птиц. У млекопитающих роль сумки Фабрициуса выполняет костный мозг, который является поставщиком стволовых клеток – предшественников лимфоцитов. Оба центральных органа являются местом дифференциации определенных популяций лимфоцитов.
Вилочковая железа (тимус) – источник тимусзависимых или Т-лимфоцитов, а в бурсе Фабрициуса (костном мозге) образуются В-лимфоциты (от бурса).
Тимус является органом, в который проникают предшественники Т-лимфоцитов, в котором происходит созревание и селекция Т-клеток и их выделение на периферию.
Костный мозг млекопитающих относится к центральным органам иммунитета. Он состоит из ретикулярной стромы и клеток кроветворения ряда. Стволовые клетки, находящиеся в костном мозге, являются предшественниками всех клеток крови, в том числе и лимфопоэтических. Они постоянно выделяются из костного мозга и поступают в кровь.
Лимфоциты выходят из костного мозга частично незрелыми, и с кровью попадают в тимус, лимфатический аппарат кишечника, где созревают и пролиферируют.
На поверхности всех лимфоидных клеток находятся специфические маркеры – кластеры дифференциации – CD (cluster of differentiation).
Периферические органы иммунной системы
Периферическими лимфоидными органами являются селезенка, лимфатические узлы, миндалины.Периферические лимфоидные органы заселяются Т-и В-лимфоцитами из центральных органов. При этом каждая популяция лимфоцитов мигрирует в определенные участки периферических органов, которые называются тимусзависимыми и тимуснезависимых зонами.
Лимфоциты
Центральной фигурой иммунной системы является лимфоцит. Лимфоциты – это специализированные клетки, которые способны реагировать (отвечать) только на отдельную группу структурно сходных антигенов. Эта способность существует еще до первого контакта иммунной системы с данным антигеном и обусловлена наличием мембранных рецепторов, специфических к детерминантам этого антигена. Каждый клон лимфоцитов отличается от другого строением антигенсвязывающего участка своих рецепторов. Таким образом, каждый клон реагирует только на определенные, соответствующие ему антигены.
Лимфоциты отличаются между собой не только по специфичности своих рецепторов, но и по функциональным свойствам. По последним различают два основных класса лимфоцитов: В-лимфоциты и Т-лимфоциты.
Лимфоциты – единственные клетки крови, которые проходят двухэтапную дифференциацию. Первый этап – лимфопоэз – осуществляется в костном мозге и тимусе. Второй этап – иммуногенеза – продолжение дифференциации лимфоцита после его контакта с антигеном. Каждый лимфоцит способен распознавать и связывать только свой антиген.
Характеристика В-лимфоцитов
Основным свойством В-лимфоцитов является наличие на их поверхности антигенраспознающих иммуноглобулиновых рецепторов. После взаимодействия антигена с этими рецепторами В-лимфоциты дифференцируются в плазмоциты, основной функцией которых является продукция иммуноглобулинов – антител. Антитела же способны связать и обезвредить антигены, попавшие в организм.
Наименее зрелые В-клетки имеют на своей поверхности молекулы IgM. По мере созревания на их поверхности появляются IgD, рецепторы компонентов комплемента, Fc – фрагментов тех иммуноглобулинов, которые они производят.
Внутри каждого клона часть В-клеток переключается по синтезу IgM (IgD) на синтез IgG, IgA, IgE. Тот участок рецептора, которая способна связать антиген молекулой иммуноглобулина. глазчатое производить до трех классов иммуноглобулинов, например: IgM, IgD, IgA.
Активация В-клеток происходит в две фазы: пролиферации и дифференциации. В результате пролиферации увеличивается количество клеток, способных вступать в реакцию, реагировать с введенным в организм чужеродным антигеном. Значение пролиферации велико, так как в неиммунном организме очень мало В-клеток, специфических для любого антигена.
Функциональная характеристика Т-лимфоцитов
Часть предшественников Т-лимфоцитов из костного мозга и эмбриональной печени мигрируют в тимус и несут серии преобразований в процессе дифференциации. Развитие Т-лимфоцитов является результатом взаимодействия клеток предшественников и незрелых тимоцитов с компонентами стромы тимуса.
Предшественники Т-клеток, попав в тимус, еще не имеют характерных для Т-лимфоцитов молекул СD4, СD8, и поэтому их называют двойными негативными клетками. Затем они развиваются в двойные положительные клетки CD4 + CD8 + с последующей дифференциацией в CD4 + CD8-и CD4-CD8 + созревшие клетки. В процессе развития наблюдается положительная селекция с выживанием тимоцитов, которые взаимодействуют с собственными антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), и отрицательная селекция с элиминацией тех клеток (аутореактивных), которые реагируют с собственными антигенными структурами тканей организма.
Различают Т-лимфоциты помощники (хелперы), в основном с молекулами CD4 + CD8-,-лимфоциты эффекторы (киллеры) с молекулами CD4-CD8 +. Если молекулы CD4 расположены на Т-лимфоцитах с рецептором tкр a b, то эти клетки называются Т-хелперами (Tх).
Tх0 – содержат гены, характерные для всех типов Т-хелперов.
Тх1 – единственные Т-хелперы, которые продуцируют g – интерферон, интерлейкин-2 (ИЛ-2), фактор некроза опухолей, лимфотоксин. Они стимулируют пролиферацию Т-и В-лимфоцитов, способствуют переключению синтеза иммуноглобулинов в В-лимфоцитах из класса IgM на класс IgG, усиливают активность макрофагов (g интерферон). Tх1 – основные патогномоничные клетки, запускают реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).
Tх2 – отличаются от Tх1 – продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13. Этими цитокинами обусловлены основные функциональные свойства Tх2: ИЛ-4 способствует переключению биосинтеза иммуноглобулинов в В-лимфоцитах из класса IgM на IgE; ИЛ-5 – сильный активатор для эозинофилов – вместе с ИЛ-4 осуществляет защитную реакцию против паразитов (гельминтов, простейших) .
Существует перекрестная регуляция между Тх1 и Тх2. Активность Тх2 возрастает при понижении функциональной способности Тх1. И, наоборот, при выделении последним значительного количества g – интерферона подавляется активность Тх2. В случае повышения продукции Тх2 ИЛ-4, ИЛ-10 снижается активность Тх1
Антигенпрезентирующие клетки
К антигенпрезентирующим клеткам относятся дендритные клетки, В-лимфоциты, макрофаги, клетки эндотелия.
Наиболее эффективными среди них являются дендритные клетки. Они – единственные, которые способны представить антиген лимфоцитам в первичном иммунном ответе.
В-лимфоциты в качестве антигенпрезентирующих клеток характеризуются тем, что способны зафиксировать своими иммуноглобулиновому рецепторами незначительные количества растворимых антигенов. Эта способность В-лимфоцитов особенно проявляется при повторном попадании антигена в организм.
Антигенпрезентирующие функции эндотелиальных клеток имеют решающее значение в обеспечении местной локализации процессов иммунного воспаления в месте проникновения антигена.
Макрофаги. При первичной иммунном ответе макрофаги не подают антиген. Они способны выполнять функции антиген клеток только в ранее иммунизированных организме.
2. Механизм иммунной защиты организма
Несмотря на мощный механизм неспецифической защиты организма все же решающее значение в поддержании гомеостаза имеет иммунная система, инициирующая специфические реакции защиты. Они в свою очередь делятся на гуморальные и клеточные.
К гуморальным факторам иммунной защиты относятся иммуноглобулины, которых существует 5 классов (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD), и различные цитокины, выделяемые клетками организма. Основными факторами клеточного защиты являются Т-эффекторы и Т-хелперы различных субпопуляций. Каким образом развивается иммунный ответ организма, как реагирует организм на проникновение возбудителя?
В зависимости от того, каким образом антиген проник в организм, зависит его место пребывания в лимфоидной системе. Проникнув в ткани, антиген задерживается в регионарном лимфатическом узле. В то же время антигены, проникшие на слизистые оболочки дыхательных путей или кишечника попадают в лимфоидную ткань слизистых оболочек, а антиген, непосредственно проникает в кровь, задерживается в селезенке.
Выделяют так стадии развития иммунного ответа:
1. Проникновение антигена через барьерные ткани.
2. Связывание части антигена антигенпрезентирующими клетками стимуляция антигеном продукции цитокинов клетками барьерных органов, которые готовят сосуды и лимфоциты к активации.
3 Распознавание лимфоцитами антигена своими специфическими рецепторами TcR i BcR.
4. Взаимодействие и пролиферация Т-и В-лимфоцитов.
5 Дифференциация (имунопоез) лимфоцитов.
6.Организация лимфоцитами уничтожения антигена макрофагами, эозинофилами, базофилами, тучными клетками, нейтрофилами. Самостоятельно уничтожают антиген Т-киллеры.
7. Вывод разрушенного антигена из организма.
Более подробно этот процесс выглядит следующим образом.
Антиген связывают дендритные клетки барьерной ткани, например, клетки Лангерганса, и направляются в регионарный лимфатический узел. За время такого перемещения они частично перерабатывают антиген в пептидные фрагменты и связывают их со своими молекулами ГКГ II. Одновременно антиген непосредственно стимулирует другие клетки (кератиноциты, макрофаги), и они в незначительных количествах начинают выделять хемокины, фактор некроза опухолей, которые активируют эндотелий в месте попадания антигена. На эндотелии появляются молекулы адгезии для лимфоцитов и лейкоцитов.
В лимфатическом узле дендритные клетки подают антиген для распознавания Т-и В-лимфоцитам. Процесс распознавания осуществляется за счет взаимодействия между молекулами мембраны лимфоцита и молекулами мембраны антиген клетки: рецептор Т-лимфоцита TcR реагирует с антигеном; CD4 Т-хелпера с антигеном ГКГ II класса или CD8 Т-эффектора связывается с антигеном ГКГ I класса, имеет место взаимодействие и других важных молекул. Только после этого может начаться пролиферация Т-лимфоцитов и секреция ими пролиферативных цитокинов.
Клоны Т- и В-лимфоцитов, которые связали антиген начинают взаимодействовать между собой и Т-хелперы синтезируют собственные факторы роста, например, ИЛ-2. Чтобы Т-лимфоцит начал продуцировать цитокины, которые обуславливают дифференциацию В-лимфоцитов, необходимо взаимодействие мембранной молекулы Т-хелпера CD40L с молекулой CD40 на мембране В-лимфоцита, который тоже распознал этот антиген. После этого В-лимфоциты быстро пролиферируют.
Пролиферация является характерным признаком иммунного ответа. В результате пролиферации разрастаются только специфические клоны лимфоцитов, что вызывает многократное увеличение клеток, направленных своей активностью на антигены.
Лимфоциты антигенраспознающих клонов после пролиферации дифференцируются, согласно специализации приобретенной еще в лимфопоэзе. В результате дифференциации Т-хелперы, Т-эффекторы, В-лимфоциты в зависимости от наличия на их мембране определенных homing-рецепторов мигрируют из лимфатического узла в ткани в те места, где находится антиген. Плазмоциты (дифференцированные В-лимфоциты) начинают секретировать в кровь иммуноглобулины, которые необходимы для связывания антигена, который там находится.
В местах наибольшего скопления антигена активированные лимфоциты привлекают своими цитокинами нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы, тучные клетки, базофилы, которые способны переработать, разрушить антиген и удалить его из организма.
После удаления антигена из организма иммунный ответ на него прекращается. Этому способствует: отсутствие антигена; из активированных CD4 + Т-лимфоцитов развивается субпопуляция Th3, которая выделяет среди других цитокинов большое количество супресорного цитокина TGFb, который прекращает пролиферацию лимфоцитов и продукцию воспалительных цитокинов активированные лимфоциты погибают по механизму цитоптоза.
Часть лимфоцитов активно защищается от апоптоза, в них прекращается продукция цитокинов, и они способны длительное время циркулировать в организме. Это – клетки иммунологической памяти. При повторном попадании антигена организм встретит значительное количество уже дифференцированных клеток антигенспецифичного клона. На этом принципе и базируется современная вакцинация населения.
С помощью цитокинов лимфоциты взаимодействуют между собой и одновременно с клетками других тканей организма, которые тоже способны выделять значительное количество этих биологически активных веществ и в свою очередь влияют на лимфоциты. Цитокины являются тем мостиком, который связывает систему иммунитета с целым организмом.
В настоящее время по своей функции цитокины делят на 5 групп.
1.Цитокины, обусловливающие естественную защиту. Они производятся макрофагами, кератиноцитами и другими клетками в результате непосредственного контакта с микроорганизмами. К ним относят: a-и b-интерфероны, ИЛ-1, ИЛ-6, хемокины, фактор некроза опухолей.
2. Цитокины, регулирующие рост, активацию и дифференциацию лимфоцитов. (ИЛ-2, ИЛ-4, TGFb). Их главными продуцентами являются Т-лимфоциты. Цитокины начинают синтезироваться после того, как рецептор Т-лимфоцита TcR прореагирует с антигеном.
3. Цитокины, активируют клетки воспалительного инфильтрата. Чаще всего их производят иммунные лимфоциты с целью привлечения в очаг с антигеном клеток воспаления – нейтрофилов, макрофагов, эозинофилов, которые должны уничтожить и удалить этот антиген. В эту группу входят: g-интерферон, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-12, лимфотоксин. g-интерферон активный стимулятор макрофагов, он активирует ПК (естественные киллеры), нейтрофилы, эндотелий сосудов, запускает дифференциацию CD4 + Т-лимфоцитов в Th1 и CD8 + в Т-эффекторы, у В-лимфоцитах подавляет переключения синтеза иммуноглобулинов на IgG1 i IgE.
4. Цитокины – факторы роста. Они стимулируют пролиферацию и дифференциацию клеток предшественников лейкоцитов в костном мозге (ИЛ-3, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-11, G-CSF и другие ростовые факторы).
5. Мембранно цитокины – стимулируют ангиогенез.
Как правило в крови цитокинов нельзя обнаружить с исключением тяжелых септических состояний, когда там могут появиться ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей. Другие цитокины никогда в кровь не попадают, а всегда действуют локально в месте их выделения. Цитокины синтезируются оперативно, когда клетки получают соответствующий сигнал. Понятно, что они действуют только на те клетки, на мембранах которых расположен рецептор, может связать цитокин.
Среди цитокинов является значительное количество интерлейкинов. Но в специфическом иммунном ответы, особенно на внутриклеточную (вирусную) инфекцию кроме гуморального механизма защиты, срабатывают клеточные механизмы.
Основными действующими лицами в данном случае являются Т-хелперы и цитотоксические Т-лимфоциты. CD8 + Т-киллеры распознают своим TcR рецептором антигены вирусе в некоторых бактерий и простейших, находящихся на пораженных соматических клетках, а их молекулы CD8 реагируют с антигеном ГКГ I класса этих клеток. Присоединяясь к инфицированных клеток, они выделяют внутрь клетки-мишени перфорин, который разрушает мембрану, что приводит к лизису клетки вместе с вирусами, которые там находились. В связи с тем, что CD8 молекула комплементарна антигену ГКГ I класса, то Т-киллер может уничтожить любую клетку пораженную возбудителем, ведь все клетки организма несут на себе антигены ГКГ I класса.
Когда в клетках находятся бактерии или простейшие ситуация несколько будет другой. Лизис макрофага, в котором будет находиться возбудитель, приведет к высвобождению микроорганизма без его уничтожения. Поэтому в данном случае подключаются другие Т-клетки – Th1 (Т-хелперы гиперчувствительности замедленного типа). Они распознают инфицированный макрофаг по присутствии на его поверхности микробного антигена в комплексе с белком ГКГ II класса. При этом Т-клетки выделяют лимфокины, стимулирующие внутриклеточное уничтожение возбудителя макрофагом.
Таким образом, мы видим, что основной регулирующей клеткой, как гуморального, так и клеточного иммунного ответа, являются Т-лимфоцыт хелпер. Без него невозможна активация ни В-лимфоцитов, ни Т-киллеров.
Если вспомнить, что при СПИДе в основном поражаются клетки, имеющие СD4 молекулы-антигены (Т-хелперы), то становится понятным – страдает вся система иммунной защиты организма. Организм становится беспомощным против бактерий и вирусов. Вот почему так опасна эта тяжелая болезнь.
При значительном развитии иммунного ответа организма активируются супрессорные механизмы, подавляющие Т-хелперы (Th0, Th1, Th2). Соответственно уменьшается влияние последних на В-лимфоциты и Т-эффекторы-предшественники Т-киллеров. Иммунологический ответ ослабляется. При определенной границы такого угнетения включается другая система клеток – система клеток контрсупресорив, которые конкурируют с супрессоры и сдерживают их влияние на Т-хелперы. И снова уровень иммунного ответа начинает повышаться. Вот таким образом происходит регуляция иммунного ответа.
3. Иммунные системы кожи и слизистых оболочек
Иммунная система кожи. Иммунную систему кожи составляют эпидермальные дендритные клетки (клетки Лангерганса), внутриэпителиального лимфоциты и периваскулярные лимфоциты. Периваскулярные лимфоциты – это Т-лимфоциты с фенотипами CD4 + CD8-i CD4-CD8 +. Когда антиген проникает через кожу, его захватывают дендритные клетки. Клетки Лангерганса мигрируют в лимфатические узлы и частично расщепляют антиген коньюгуючы его с антигенами ГКГ I или ГКГ II классов. В лимфатических узлах дендритные клетки превращаются в интердигитальни и подают антиген неиммунных CD4 + Т-лимфоцитам для распознавания. Активированные антигеном Т-лимфоциты проникают из лимфатических узлов в кровь. Те из них, которые имеют на мембране специальную молекулу CLA-1 (Cutaneus Lymphocyte Antigen-1), имеют тропизм к коже и возвращаются в дерму и эпидермис.
Среди этих Т-лимфоцитов преобладает первая субпопуляция Т-хелперов-Th1, которая способна интенсивно вырабатывать g-интерферон, ИЛ-2. Названные цитокины являются сильными активаторами макрофагов, действие которых в свою очередь направлена на деструкцию и удаление антигена. Другой иммунный механизм защиты кожи от возбудителей связан с действием IgA, которые всегда присутствуют во всех секретах кожи (сальных, потовых и др.).
Иммунная система слизистых оболочек. Иммунная система слизистых оболочек состоит из внутриэпителиального лимфоцитов (ВЭЛ), лимфоцитов lamina propria, лимфоидных фолликул. Большинство ВЭЛ – это Т-лимфоциты с фенотипом CD4 + CD8-, 10% которых относятся к Тgd субпопуляции. На мембране ВЭЛ содержится особое молекула – интегрин, которая является homing-рецептором лимфоцитов в эпителий слизистых. Стимулятором роста ВЭЛ является ИЛ-7, синтезируется эпителием кишечника.
Лимфоциты в lamina propria разнородны. Однако, значительное их количество – это Т-хелперы. Они мигрируют в lamina propria из лимфатических узлов, где активировались антигеном. Здесь они будут взаимодействовать и стимулировать другие клетки-исполнители их воли (эозинофилы, тучные клетки, макрофаги). В lamina propria находится значительное количество активированных В-лимфоцитов, которые мигрировали из мезентериальных узлов и пейеровых бляшек, их потомков – плзмоцитив, секретирующих большое количество иммуноглобулинов.
В пейеровых бляшках 50-70% клеток составляют В-лимфоциты и 10-30% – Т-лимфоциты. В этих лимфатических скоплениях в основном происходит иммуногенеза В-лимфоцитов и их дифференциация в плазмоциты. Среди Т-лимфоцитов преобладают Th2, которые продуцируют ИЛ-5. ИЛ-5 так же, как и ИЛ-10 и TGFb, контролирует переключение синтеза иммуноглобулинов В-лимфоцитами на класс IgА. В слизистых желудочно-кишечного тракта синтезируется почти 70% суточной продукции этих иммуноглобулинов в организме.
Кроме IgA значительную защитную функцию в слизистых оболочках выполняют Тgd-лимфоциты, которые способны связать микробные и пищевые антигены различной химической строения, без предварительной подачи им антигенов презентирующими клетками. Th2 выделяет ИЛ-4, который избирательно переключает синтез иммуноглобулинов в В-лимфоцитах на класс IgE. Последний оседает на тучных клетках, после активации секретируют гистамин, простагландин Е-2, лейкотриены D4 т.п.. Эти медиаторы обуславливают сокращение гладких мышц стенки кишечника, способствует удалению возбудителя наружу.
Таким образом, конечным следствием иммунного ответа, как следует из вышесказанного, является уничтожение и удаление из организма распознанного лимфоцитами антигена. Этот процесс может осуществляться следующими способами:
1. Уничтожением антигена, который связался с антителом комплементом, что адсорбировался на этом комплексе.
2. Фагоцитозом комплексов антиген-антитело макрофагами и деструкцией их лизосомальными ферментами перекисним окислением или анаэробными пртеазамы.
3. Лизисом клеток Т-киллерами при помощи перфорина.
4. Разрушением клеток-мишеней клетками иммунной системы при условии, что с клеткой мишенью связалось специфическое антитело. Однако клетки-эффекторы должны иметь рецептор к Fc-фрагмента иммуноглобулина соответствующего класса. Так, например, с антителами IgE и IgA взаимодействуют эозинофилы. Деструктивный механизм естественных киллеров, ассоциированный с перфорина и апоптозом, у макрофагов и нейтрофилов – протеазами и перекисного окисления, в эозинофилов – связан с двумя токсичными белками.
5. Развитием реакций гиперчувствительности немедленного и замедленного типов.
