МОДУЛЬ 2.
Болезни системы крови и эндокринной системы у детей
Тема 3
Геморрагические заболевания у детей
Гемофилия, тромбоцитопения и тромбоцитопатии у детей. Этиология Патогенез. Классификация. Диагностика. Дифференциальная диагностика с другими геморрагическими состояниями у детей. Лечения. Неотложная помощь при кровотечениях и геморрагических состояниях, требующих ликувашия. Прогноз.
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ
Геморрагический васкулит (ГВ) — болезнь Шенлейна—Геноха) — системное воспалительное заболевание с подавляющим поражением артериол, венул, капилляров и развитием микротромбоваскулита. Степень поражения и локализация определяют особенности клинических проявлений заболевания. Встречается у детей всех возрастных групп, несколько чаще у мальчиков.
Этиология ГВ до конца не определена. Многие авторы признают полиетиологичность заболевания. Отмечают связь его начала с перенесенными респираторными инфекциями вирусной и бактериальной (часто стрептококковой) природы, алергизирующим влиянием некоторых пищевых, медикаментозных, сывороточных и других антигенов. Возможно, много из них является факторами, которые провоцируют развитие болезни.
Патогенез ГВ изучен недостаточно. Нет сомнения, что в развитии заболевания основная роль принадлежит иммунологическим нарушением. ГВ — имунокомплексное заболевание, для которого характерный четко обнаружен развитие иммунологических реакций третьего типа за Gell и и Сооmbs, — действие иммунных комплексов (ИК) в сочетании со связыванием комплемента. Отдельные компоненты последнего (С3а, С5-С7) предопределяют хемотаксис нейтрофилов и развитие воспалительной реакции, которая поддерживается медиаторами воспаления и лизосомальными ферментами (включая колагеназу, эластазу) нейтрофилов, которые фагоцитируют ИК.
Плацдармом развития иммунного воспаления является эндотелий сосудов микроциркуляторного русла. На фоне повышения проницаемости сосудистой стенки отмечают скопление тромбоцитов, гранулоцитов под пораженным эндотелием, в капиллярной сетке — сгустки, которые содержат агрегированые тромбоциты, фибрин, ИК, развитие воспалительных изменений (микротромбоваскулит, ендотелит, капилярит) с лимфогистиоцитарной реакцией. Характерным является синдром множественного микротромбирования сосудов, подобный хроническому ДХСТ-синдрому. От последнего он отличается, в частности отсутствием II и III фаз, которые проявляются генерализованою кровотечением. Геморрагические симптомы при ГВ предопределены дезорганизацией и некротическими изменениями сосудистой стенки, а не тромбоцитопенией и коагулопатией потребления, как при “классическом” ДХСТ-синдроме. В сыворотке крови больных обнаруживают повышенное содержание ИgА и ЦИК, которые также имеют ИgА в антигенном составе. Допускается, что под воздействием этиологического агента ИgА приобретает свойства аутоантигену, который индуктирует продукцию соответствующих аутоантител и формирования ИК.
Данные о наличии аутоантител к цитоплазме нейтрофилов в результате их повреждения этиологическим фактором. Это осложняет характер имунопатологических нарушений и повреждений тканей и органов.
На фоне нарастания гипоксии наступает осложнение метаболических сдвигов, ацидоза, который поддерживает нарушение реологических свойств крови и гемостазу со снижением активности противосверточной системы. Самые тяжелые изменения наблюдают при молниеносной форме ГВ, а также у больных с острым течениеом и высокой активностью абдоминальной формы, когда развивается ДВС-синдром.
Патологическая анатомия. Морфологические изменения характеризуются наличием деструктивных, деструктивно-производительных и производительных артериолитов, капиляритов, венулитов. Относительно редко поражаются артерии мелкого и среднего калибра, а в магистральных сосудах иммунное воспаление отмечают в основном в vasa vasorum.
Патологические изменения локализуются преимущественно в микрососудах кожи, суставов, пищеварительного тракта и почек. При этом обнаруживают последовательное развитие процессов мукоидного отека, фибринозных изменений, инфильтративно-пролиферативных клеточных реакций, склероз стенок сосудов с сужением их диаметра. Повышена сосудистая и тканевая проницаемость, нарушения микроциркуляции и реологичних свойств крови приводят к кровоизлиянию вплоть до развития некроза тканей. Микроваскулиты кожи могут быть ограниченными, а у больных с тяжелой формой ГВ характеризуются распространенным генерализованным характером.
Некротические и язвенные поражения могут осложняться вторичной инфекцией. В суставных сумках отмечают поражение терминальных сосудов, которые за своими характеристиками не отличаются от васкулита кожи. Отек и геморагии в основном ограничиваются периартикулярными тканями: суставные хрящи и костная ткань интактные; синовиальная жидкость прозрачная, но иногда бывает с небольшой примесью эритроцитов.
В результате поражения кровеносных сосудов пищеварительного тракта на разных его участках (глотка, пищевод, желудок, тонкая и толстая кишки) отмечают геморрагические и язвенно-некротические изменения. Больше всего их на начальных и конечных отделах тонкой кишки. Некротические и язвенные изменения слизевой оболочки могут распространяться на мускульный слой и серозный покров, который ведет к развитию фибринозно-гнойного перитонита.
В печени и поджелудочной железе обнаруживают мелкое подкапсульное кровоизлияние. Имеются очаговые васкулиты, которые находят при микроскопии.
Почечная патология у больных ГВ нередко является основным и самым тяжелым клиническим проявлением болезни. Патоморфологический при остром гломерулонефрите выражен интракапилярные изменения в виде очаговой или диффузной пролиферации эндотелия сосудистых петель, клеток мезангия, фибриноидный некроз и тромбоз капиллярных петель. В случае подострого (злокачественного) протекания гломерулонефрита находят сочетание интракапилярных изменений с производительными экстракапиллярными изменениями в виде активной пролиферации подоцитов капсулы с формированием полумесяцев. В части капилляров пораженных гломерул развивается тромбоз и некроз, наблюдают васкулиты в интерстиций почек, дистрофию канальцев. При хроническом гломерулонефрите в клубочках почек преобладают пролиферативные и фибррпластичные процессы.
Микроваскулиты обнаруживают в разных отделах нервной системы. Они чаще не вызывают тяжелых поражений в результате незначительной очаговой распространенности.
Диффузное поражение микрососудов головного мозга является причиной многочисленного кровоизлияния и очагов размягчения, разных за интенсивностью и величиной. Подобные изменения возникают и в спинном мозге, их клиническое определяют как сосудистый менингоэнцефалит. В легких чаще возникают капиляриты межальвеолярных перегородок. Очаговые микроваскулиты в миокарде обычно не приводят к значительным повреждениям и кардиальной симптоматике. Но при геморрагическом гиперергическом панартериите коронарных артерий отмечают значительную ишемию. В тканях селезенки и лимфатических узлов находят микроваскулиты и микроплазмоцитарную клеточную реакцию, которая свидетельствует об иммунном характере патологии.
Клиника. У большинства детей болезнь начинается остро, обычно вскоре после перенесенных инфекционных заболеваний (ГРВИ, ангина), профилактических прививок, введения лечебных сывороток, принятия разных медикаментов, охлаждения. На фоне нарушения общего состояния, недомогания, ухудшения аппетита повышается температура тела к высокой, субфебрильной или фебрильной при одновременном (или на протяжении 2—3 дней) появлении характерного и патогномоничного для ГВ кожного синдрома, который является основой диагностики заболевания и отмечается у всех больных. В части больных детей его развитию предшествует суставной и (или) абдоминальный синдром или их признаки появляются в разных сочетаниях, одновременно или последовательно, в начальной стадии заболевания.
Кожный синдром характеризуется полиморфизмом сыпи. Сначала обычно появляется макулопапульозная сыпь с быстрым развитием характерного для ГВ геморрагического компонента. Элементы сыпи приобретают багрово-красный оттенок. По мере их рассасывания и угасания цвет становится коричнево-бурым, желтоватым со следующей пигментацией кожи в участках сыпи, что со временем исчезает.
В части больных сыпь сразу имеет характер геморрагической и не изменяется в дальнейшем. У других детей сначала преобладают элементы типа крапивницы, потом — геморагии. Могут появляться отеки Квинке, а при тяжелых формах заболевания — сыпь буллезно-некротического характера с последующим формированием корок. Обычный размер геморрагических высыпаний — от 1 до
Суставной синдром — второе за частотой проявление болезни — наблюдают в 50—75 % больных детей в виде артралгий или развития артрита (олигоартрита), преимущественно в участке больших суставов — коленных, голеностопних, с отеком тканей вокруг них. К процессу привлекаются обычно параартикулярные ткани, при сопроводительном отеке Квинке — параартикулярные, что изменяет конфигурацию и нарушает функцию сустава. Относительно редко наблюдают отек и кровоизлияние в синовиальную оболочку с развитием реактивного синовита.
В участке ангионевротических отеков возможно подкожное кровоизлияние, о наличии которого свидетельствует появление синюшного цвета кожи в меру рассасывания отека (А.А.Яковлева, 1987). С началом развития артрита обнаруживают местную гиперемию и гипертермию кожи над суставом, болезненность и ограниченность движений. “Летучесть” суставных явлений не характерна, так же как и затяжне течение артрита. Развитие артрита может предшествовать проявлениям кожного и абдоминального синдромов приблизительно в 20—25 % больных, что значительно осложняет распознавание заболевания. При этом нужно учитывать подавляющее привлечение к процессу пери- и параартикулярных тканей.
Абдоминальный синдром отмечают в 50 % больных. Он развивается на фоне проявлений кожного и суставного синдромов, параллельно с ними или опережает их. Клиническая семиотика предопределена развитием отека и кровоизлиянием в стенке кишки, брыжейки, брюшине, дискинетическими явлениями, иногда язвенно-некротическими изменениями в пищеварительном тракте.
Рядом с болью разной локализации и интенсивности в части больных наблюдают то, что блюет, желудочно-кишечное кровотечение (рвота и пронос с кровью — мелена). Периодически бывают нападения боли, которые напоминают кишечную колику с локализацией вокруг пупка, в участке подреберья, нередко боль возникает в эпигастральной, правой подвздошной области. При интенсивной боли состояние больных значительно нарушено, они беспокойны, нередко находятся в вынужденном положении на боку, с подтянутыми к животу ногами, согнутыми в коленных суставах. Температура тела повышена, на лице отражается страдание, черты его заострены, язык сухой, обложен.
Во время пальпации живота отмечают болезненность в разных зонах, при наличии осложнений (кровотечение и перфорация в участке язвенно-некротических поражений, перитонит) — напряжения брюшной стенки.
Обследование живота часто вызывает усиление боли. Рентгенологически исследование обнаруживает нарушение моторики кишок, признака деструктивных изменений из згладженостью контуров кишечных петель, иногда “симптом ниши”. Обязательной является консультация хирурга. При эндоскопическом обследовании желудочно-дуоденальной зоны у больных с абдоминальным синдромом обнаруживают распространенные поражения слизевой оболочки — отек, гиперемию, кровоизлияние, язвы. Незначительное увеличение размеров печенки отмечают в большинстве больных, селезенка бывает увеличенной значительно реже.
Почечный синдром, который имеет в основе подавляющее поражение клубочков почек, является отображением общей тяжести процесса и наблюдается (разной степени выраженности) в половины больных.
Чаще всего изменения мочи оказываются на 2—3-й неделе заболевания и характеризуются микроэритроцитурией, что впоследствии исчезает. У некоторых детей стойкие изменения мочевого осадка, геморенальных показателей свидетельствуют о развитии гломерулонефрита, преимущественно гематурической формы.
Более тяжелые формы заболевания бывают в случае развития нефротического синдрома. В большинстве больных поражения почек заканчивается благоприятно. При вариантах затяжного и рецидивирующего течения, особенно у больных с нефротическим синдромом и экстраренальными проявлениям, почечный процесс может приобрести хронический течение с разными темпами развития почечной недостаточности. Самое тяжелое поражение почек наблюдают у детей с ранним развитием почечной локализации в сочетании с абдоминальным синдромом.
Характер изменений в других системах и органах предопределен общей тяжестью процесса. Изменения со стороны сердца характеризуются симптоматикой функциональных нарушений. В части больных находят разной степени метаболические изменения в миокарде. Развитие хронического нефрита осложняется гипертрофиєю миокард левых отделов сердца. Может развиться сосудистая пневмония с легочным кровотечением (кровохарканье). Она может быть предопределена геморрагической сыпью на слизистой оболочке гортани. Изменения центральной нервной системы предопределены дисциркуляторными нарушениями, церебральным микротромбо-васкулитом. При тяжелой форме ГВ временами наблюдают отек и кровоизлияние в вещество мозга, менингеальные симптомы.
Общепринятой классификации ГВ нет. В рабочих классификациях ГВ, которые предложены и используются в клинической практике, определение клинических форм базируется на учете комбинации клинических симптомов, наличие которых отображено в названии клинической формы, или на основе выделения ведущего клинического синдрома, с подчеркиванием наличия кожного варианта при всех формах.
Предусматривается определение степени активности, вариантов течения (острый — до 1,5—2 мес, затяжной — до 6 мес, хронический рецидивирующий — свыше 6 мес и больше с периодами обострения и ремесии).
Показатели лабораторных исследований. В периферичееской гемограмме на высоте активности болезни чаще всего отмечают нейтрофильный лейкоцитоз с незначительным сдвигом влево, особенно при абдоминальном синдроме, небольшое повышение СОЭ, сиалопротеинов, С-реактивного белка. При тяжелых формах ГВ наблюдают гипохромную анемию, диспротеинемию с увеличенной фракцией глобулинов. Изменения уровня сывороточных иммуноглобулинов не однородны. Чаще всего обнаруживают повышение содержания ИgG. Развитие нефротическогого синдрома сопровождается повышением содержания холестерина в крови
Изменения содержания фактора Виллебранда в плазме отражают тяжесть процесса, в частности, распространенность микротромбоваскулита (С.Л.Анмут, 1988). В острый период наблюдают повышение содержания фибриногена при снижении XII (фибринстабилизующего) фактора свертывания крови. По мере затухания активности процесса приведенные сдвиги приобретают оборотный характер.
Течение, окончание, прогноз. Преобладает острое течение с типичными для ГВ клиническими симптомами, интенсивность которых уменьшается параллельно с затиханием активности процесса. В большинстве больных выздоровление наступает через 1,5—2 мес. Возможная малосиндромность проявлений (преобладает кожный геморрагический синдром), однако наблюдают и сочетания синдромов.
Тяжесть и прогноз заболевания определяются интенсивностью проявлений абдоминального и почечного синдромов и их осложнений (кровотечение, перфорация кишки, инвагинация, почечная недостаточность). Рецидивирующее и хроническое течение свойственные вариантам ГВ с развитием почечной локализации.
Диагноз. Характерным для этой болезни является наличие симметричной мелкоточечной геморрагической сыпи преимущественно на коже конечностей, реже на лице и туловище, которые появляются на фоне повышения температуры тела и в большинстве больных комбинируются с полиартритом или выраженными артралгиями, абдоминальным синдромом в виде приступопобобных болей в животе, часто с рвотой, нередко с меленой.
Приведенные проявления имеют волнообразный характер. Реже, в более поздние сроки, через 2—3 нед, развивается мочевой синдром с преходяящей микропротеинурией, микрогематурией. В части больных обнаруживают гломерулонефрит разной степени тяжести, вплоть до вариантов подострого и хронического течения с почечной недостаточностью.
Дифференциальный диагноз. Кожный геморрагический синдром ГВ следует дифференцировать из сыпью геморрагического характера у больных инфекционным эндокардитом, в которых она менее интенсивна, не имеет выборочной локализации, повторных волн, как при ГВ; лихорадка чаще интермитирующего характера с предыдущим ознобом и интенсивным выделением пота при снижении температуры тела. Характерные изменения в сердце с появлением и нарастанием интенсивности систолического (над верхушкой) или диастолического (над аортой) шумов, артралгии мигрирующего характера, спленомегалия, изменения мочевого осадка, нарастающая анемия. При эхокардиографии обнаруживают вегетации в участке клапанного и пристеночного эндокарда. Повторные исследования часто обнаруживают наличие позитивных результатов посева крови на микрофлору.
Развитие полиартрита, появление боли в животе требуют исключения ревматизма. Но для него характерными являются симптомы кардита с поражением клапанного аппарата (вальвулит), абдоминальный синдром с начала заболевания, какой опережает или является сопутствующим полиартриту, быстро ликвидируется и не рецидивирует на фоне лечения, отсутствие геморрагической сыпи, высокие титры противострептококковых антител.
При наличии почечной локализации ГВ важно учитывать ее сочетание с предыдущими кожным, суставным, абдоминальным синдромами (триада ГВ что дает основание для исключения гломерулонефрита другой этиологии.), Исключение системного заболевания крови при наличии значительных сдвигов показателей периферийной гемограммы предусматривает обязательное исследование костномозгового пунктату. В случае подобия симптоматики ГВ и СКВ (геморрагическая сыпь, артралгии, мочевой синдром) учитывают основные диагностические критерии отмеченной патологии (“бабочка”, серозит, протеинурия, лейкопения, Lе-клетки при СКВ).
Появление абдоминального синдрома требует исключения ряда инфекционных и хирургических заболеваний, что связано с необходимостью консультативных обзоров специалистов. Важно учитывать при этом наличие при ГВ характерного кожного синдрома. Этот синдром рядом с артритом, абдоминальным синдромом является типичной триадой ГВ и позволяет отличить это заболевание от других системных васкулитов (узелкового периартериита, синдрома Гудпасчера, аортоартериита).
Лечение. Необходимо сурово придерживаться коечного режима на протяжении всего периода максимальной активности (в зависимости от тяжести процесса 2—4 нед) с постепенным перетечениеом на полупостельпый и щадящий по мере затухания процесса. Следует избегать охлаждения больного.
Назначение лечебного питания базируется на принципах использования щадящей и специальной диеты (в пределах лечебных столов 1, 5, 7, 10) с учетом локализации процесса и тяжести симптомов. Из диетического рациона исключают алергизированные продукты (облигатные аллергены — яйца, цитрусовые, какао, шоколад), а также те из них, которые индивидуально плохо переносятся. Первые 2—3 дня полезно ограничить питание слизистыми отварами, протертыми супами, особенно у больных с абдоминальной формой.
Имунокомплексный характер патологии, которая протекает с развитием микротромбоваскулитов, нарушением реологических свойств крови, гиперкоагуляцией, предопределяет необходимость комбинированного принятия медикаментозных препаратов патогенетической терапии, которые способны подавлять активность имуновоспалительных реакций и сверточной системы крови. Обоснованна необходимость включения в медикаментозный комплекс гепарина, который не только является антикоагулянтом, но и дает противовоспалительный иммуносупрессивный эффект, имеет фибринолитическую и липолитическую активность.
В случае назначения гепарина контролируют показатели антикоагуляционного теста, свертывания крови, паракоагуляционные тесты — этаноловый, протаминсульфатный, содержание фибриногена Б. Показанням к назначению гепарина является высокой активностью процесса с нарушением гемокоагуляции. Исключением являются варианты ГВ с ограниченным кожным и суставным синдромом при отсутствии гиперкоагуляции. Препарат вводят 4 раза в сутки через ровные промежутки времени, каждые 5—6 час, подкожно в клетчатку передней брюшной стенки. У больных с тяжелыми формами 2 введения гепарина реализуют внутривенное в составе инфузионной терапии, последние — подкожное. Общий курс лечения — 2—3 нед. В случае развития гломерулонефрита срок введения продлевают под контролем соответствующих показателей до 4—6 нед
Суточная доза гепарина зависит от состояния свертывающей системы крови. При начальном уровне максимальной свертывающей активности (МА) 100% и больше, уменьшении часовых показателей свертывания суточная доза гепарина в среднем составляет 200—300 ОД на
При начальной МА в пределах 80 % и меньше суточная доза гепарина составляет 100—150 ЕД на
При наличии дефицита антитромбина (80 % и выше) как его донатор используют свежезамороженную плазму, которая, кроме того, содержит плазминоген, X и VII факторы свертывания крови, активаторы фибринолитической системы, ингибиторы протеаз. Уведення донорской криоплазмы повышает эффективность терапии. Необходимо учитывать, что гепарин снижает тромборезистентность сосудистой стенки и усиливает агрегационные свойства тромбоцитов. Названные реакции корректируются назначением дезагрегантов: дипиридамола (курантила) в дозах 3—5 мг на
Улучшению гемоциркуляции способствуют платифиллин, эуфилин, но-шпа. Развитие суставного синдрома, наличие боли разной локализации оправдывает применение нестероидных противовоспалительных препаратов, из которых при учете переносной преимущество отдают вольтарена, ибупрофена, поскольку они имеют меньшее косвенное действие. Необходимо учитывать ульцерогенный (слизистая оболочка пищеварительного тракта). нефротоксический эффект этих препаратов и с осторожностью назначать их больным с абдоминальным синдромом при обязательной комбинации из гастропротекторами. Тяжелые формы ГВ с распространенными локализациями, абдоминальным и почечным синдромами является показаниями к назначению глюкокортикостероидив (особенно при наличии нефротического компонента).
На протяжении 1-й недели высокой активности болезни суточную дозу преднизолона (3—4 мг на
Значительное место в лечении больных отводят инфузионной терапии, которая исправляет дезинтоксикационное и регидратационное влияние (растворы 5—10 % глюкозы, Рингера, реополиглюкина, при наличии диареи — гемодез).
К комплексной терапии включают антиоксиданты и мембраностабилизирующие препараты. В интенсивном лечении больных с тяжелыми формами ГВ используют методики имуноелиминации, из которых преимущество отдают плазмаферезу, который способствует дезагрегации, антикоагуляции, улучшает микроциркуляцию. Во время проведения дискретного плазмафереза в один сеанс отводят 1/10—1/5 объема циркулирующей крови с замещением плазмозамещающими жидкостями (реополиглюкин, альбумин, свежая замороженная плазма, изотонический раствор натрия хлорида). Проводят 2— 5 сеансов применения поливалентных ингибиторов протеаз (контрикал по 300—500 ОД на
Больным, у которых имеется развитие эрозивного гастрита, дуодениту, рекомендуют включить в комплексное лечение Н-блокаторы рецепторов гистамина—ранитидин, квамател (фамогидин). За последние часы из препаратов поддерживающей терапии у больных с атопическим диатезом используют кетотифена флюмарат.
Профилактика обострений в значительной мере зависит от организации этапного лечения больных (стационар, местный ревматологический санаторий, диспансерное наблюдение педиатра, ревматолога, гематолога). Необходимо предотвратить заболеваемость ребенка на инфекционную патологию, аллергизации пищевыми продуктами, лекарственными препаратами, другими аллергенами. Опасные охлаждения и гиперинсоляция, противопоказанная аппаратная физиотерапия, активные спортивные занятия. При отсутствии обострений и осложнений заболевания на протяжении 5-летней ремесии можно снять ребенка из диспансерного учета.
Профилактические прививки проводят через 3—5 лет от начала стойкой клинико-иммунологической ремесии.
В первичной профилактике геморрагического васкулита необходимо исключить сенсибилизацию разными экзогенными (пищевые, медикаментозные, инфекционные) и эндогенными аллергенами, особенно среди контингента детей с алергическим диатезом.
Тромбоцитопеническая пурпура
В структуре детских гематологических заболеваний тромбоцитопении (тромбоцитопенические пурпуры) занимают второе место после анемий.
“Пурпура” – означает мелкое кровоизлияние в более толстые кожи, слизистых оболочек (ригрига — драгоценная античная краска темно-красного цвета, которую добывали из пурпурной улитки и использовали для окрашивания тканей).
Тромбоцитопения может наблюдаться как осложнение течения детских инфекций (корь, ветреная оспа, эпидемический паротит), но чаще всего она является самостоятельным синдромом, который возникает преимущественно после вирусных инфекций (острые респираторные инфекции, инфекционный гепатит), при наличии глистной инвазии, токсоплазмоза. Она может быть медикаментозного генеза, развиться в результате принятия сульфаниламида, анальгетиков, полусинтетических антибиотиков, противоглистяных препаратов, бутадиона, бруфена, делагила, метиндола и некоторых других средств.
В свете современных данных тромбоциты являют собой высокоспециализированные клетки, которые функционируют при отсутствии ядра, то есть они освобождены от ДНК, богатые на ферменты, содержание АТФ и АДФ у них намного превышает содержание их в других клетках крови.
В последнее время придают большое значение повышенному содержанию сиаловых кислот в гликопротеинах мембраны тромбоцитов как для процессов созревания тромбоцитов, так и для стимуляции мембранных реакций, то есть для взаимодействия пластин между собой и с клетками ретикулоэндотелиальной системы.
Участие тромбоцитов в гемостазе проявляется основными их функциями. Они поддерживают спазм поврежденных сосудов, обеспечивают трофику эндотелиальных клеток (ангиотрофическая функция), способствуют образованию первичной гемостатической пробки (функция адгезивно-агрегации), доставляют и концентрируют плазменные факторы свертывания крови в участке травмы (транспортно-концентрационная функция), принимают участие в процессах свертывания крови и оказывают ингибирующее влияние на фибринолиз. Продолжительность жизни тромбоцитов в кровообращении около 8—11 суток. Пять процентов тромбоцитов погибает ежесуточно в результате старения, ЗО % — тратится в процессе свертывания, которое протекает в организме постоянно.
Нормальные величины тромбоцитов в периферической крови — в пределах 150— 400 х Г/л, в среднем — 230Г/л.
Снижение количества тромбоцитов может быть предопределено усиленным их разрушением и потерей и недостаточным образованием. Процесс усиленного разрушения происходит чаще всего в патогенезе тромбоцитопений.
Выделяют наследственные и приобретены формы тромбоцитопений. При многих наследственных тромбоцитопениях наблюдают изменения разных функциональных свойств тромбоцитов, что дает основания относить эти болезни к группе тромбоцитопатий.
Приобретенные формы принято разделять за генезом повреждения мегакариоцитар-ного аппарата на иммунных и предопределенные механической травматизацией пластинок (при гемангиомах, спленомегалии), а также формы, связанные с притеснением пролиферации клеток костного мозга (при апластической анемии, химическом или радиационном повреждении костного мозга), замещением гемопоетическои ткани на опухолевую или соматической мутацией (при лейкозах, лимфомах, болезни Маркиафави—Микели) или повышенным растрачиванием тромбоцитов (при тромбозах, ДВС-синдроме) и недостаточностью цианокобаламина или фоллиевой кислоты.
В свою очередь среди иммунных тромбоцитопений выделяют такие: а) изоимунные, при которых разрушение тромбоцитов связано с несовместимостью за групповыми антигенами крови: бы) трансимунные, при которых антитела матери с болезнью Верльгофа проникают через плаценту и вызывают тромбоцитопению у ребенка; в) гетероиммунные, связанные с нарушением антигенной структуры тромбоцитов под воздействием вируса или с появлением нового антигену или гаптену; г) аутоимунные, при которых антитела производятся против собственного неизмененного антигена.
У детей чаще наблюдают гетероиммунные варианты, а у взрослых — аутоимунные. В зависимости от того, против которого антигену направлены антитела, тромбоцитопения может быть предопределена антителами против антигена тромбоцитов, против антигена мегакариоцитов или против антигена общего предшественника тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов. Кровотечение при тромбоцитарной недостаточности имеет микроциркуляторный характер.
Геморрагический синдром наблюдают очень часто, однако у некоторых больных с умеренной тромбоцитопенией — ниже от 150 Г/л — и даже с выраженной тромбоцитопенией много месяцев и даже лет может не быть спонтанных кровотечений. Нет абсолютной зависимости между количеством тромбоцитов в периферической крови и тяжестью геморрагического синдрома. Клинические наблюдения свидетельствуют, что в случае снижения количества тромбоцитов до 80—100 Г/л спонтанные кровотечения наблюдают очень редко. Кровотечение может возникнуть в результате травмы. В случае снижения количества тромбоцитов до 30-40 Г/л спонтанное кровотечение бывает очень часто, но она не является неминуемой. Если количество тромбоцитов составляет 10 Г/л и ниже, спонтанное кровотечение наблюдают очень часто. Обычно она бывает достаточно сильной и изнурительной. 35 Г/л — это критическая цифра Франка, ниже от которой даже тромбоциты, которые функционируют нормально, могут не справиться с основным заданием в гемостазе.
Особенную группу составляют медикаментозные тромбоцитопении. Они сравнено частой побочной реакцией на употребление многих лекарств, естественной для цитостатических препаратов и неожиданной для других медикаментозных средств.
Основными методами диагностики тромбоцитопений являются такие:
1) количественное определение числа тромбоцитов в периферической крови;
2) время кровотечения за Дюке или Борхгревинком—Валлером;
3) ретракция кровяного сгустка;
4) тромбоцитограмма;
5) выявление антитромбоцитарных аутоантител;
6) исследование плазменных факторов свертывания крови;
7) аутокоагуляционный тест;
8) исследование мегакариоцитарного аппарата в стернальном пунктате костного мозга.
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСНОВНЫХ ФОРМ ТРОМБОЦИТОПЕНИЙ
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
Этиология и патогенез. Основным механизмом развития идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) считают разрушение тромбоцитов антителами против антигенов, связанных с ними. Последние появляются в результате инфекции, влиянию лечебных препаратов, токсинов и является аутоантигенами. Это подтверждается тем, что инкубация лимфоцитов больных на ИТП с аутологичными тромбоцитами приводит к бласттрансформации лимфоцитам. Известно, что основным местом синтеза аутоантител является селезенка. Однако некоторая часть их синтезируется в костном мозге и разных лимфоидных тканях. Комплекс тромбоциты—антитела разрушается в макрофагах и ретикулоэндотелиальных клетках. Основным местом разрушения тромбоцитов является селезенка.
Доказано, что в 88 % больных на ИТП в патогенезе заболевания основное значение имеет наследственная склонность — качественная неполноценность тромбоцитов, которая передается по аутосомно-доминантному типу — тромбоцитопатия, как правило, дезагрегационного типа. Обнаружено наличие структурных изменений тромбоцитов при ИТП в виде анизоцитоза, увеличения канальцев, гиперплазии вакуолей, увеличения объема тромбоцитов (макротромбоциты). В настоящее время доказано, что при ИТП количество тромбоцитов, которые образуются за единицу времени, значительно растет сравнительно с нормой (с 2,1 до 6,5 раза), в сочетании с резким сокращением — до нескольких часов — продолжительности их жизни.
Клиника. Данные цитохимических исследований подтверждают увеличение в крови всех больных ИТП количества молодых форм тромбоцитов, качественный функциональный дефект которых заключается в значительном нарушении гидролитических и окислительно-восстановительных процессов в них.
Увеличение количества мегакариоцитов и гиперпродукция тромбоцитов связанные с повышением уровня тромбоцитопоетинов в ответ на низкое содержание тромбоцитов.
Считают, что количество деятельных мегакариоцитов у больных ИТП не уменьшено, а увеличено. Большое количество молодых мегакариоцитов, быстрое отшнуровывание тромбоцитов и быстрое их вливание в циркуляцию создают впечатление, что мегакариоциты при ИТП нефункциональные.
Болезнь может протекать в острой или хронически рецидивирующей форме. У детей чаще всего встречается хроническая форма, хотя в возрасте до 8 часов в 85 % случаев диагностируют острую форму ИТП. Считают, что отсутствие позитивных результатов лечения острой формы ИТП на протяжении 6 мес свидетельствует о переходе заболевания в хроническую форму.
ИТП может возникнуть в любое время часа, но максимальное количество заболеваний регистрируют весной. В 80 % больных детей в анамнезе даны об острой респираторной инфекции, токсоплазмоз, инфекционный мононуклеоз, красную сыпь, ветреную оспу, паротит и медикаментозные средства, что их применяют для лечения этих заболеваний.
Пять критериев диагностики ИТП:
1. Повышена деструкция тромбоцитов, которая может быть некомпенсированной и компенсированной. В первом случае отмечают тромбоцитопению, во втором — при нормальном количестве тромбоцитов наблюдают сокращение их жизни, о чем может свидетельствовать увеличение количества мегакариоцитов (МКЦ) до 40 % (норма 6-Ю %).
2. Повышено количество МКЦ в костном мозге; часто отмечают патологическую морфологию МКЦ (асинхронизм созревания, потеря гранул, вакуолизация и другие дегенеративные изменения), которая объясняется усиленным образованием тромбоцитов в костном мозге.
3. Наличие антитромбоцитарных антител при отсутствии повторных переливаний крови и тромбомассы.
4. Отсутствие другой первичной патологии (гиперспленизм, ДВС-синдром, лимфопролиферативные заболевание, СКВ, инфекционная и лечебная тромбоцитопения).
5. Отсутствие спленомегалии.
В тех случаях, когда количество антитромбоцитарных антител очень большое или когда антитела направлены антигену мегакариоцитов, отсутствующего на поверхности тромбоцитов, возможно нарушение выработки магакариоцитов.
Определение антитромбоцитарных антител связано с большими методическими трудностями. В основном определяют тромбаглютинины сыворотки. Однако антитела при иммунных тромбоцитопениях чаще всего бывают неполными. Они фиксируются на тромбоцитах, нарушают их функции, приводят к их гибели, но не вызывают агглютинации. Метод тромбоаглютинации обнаруживает лишь полные антитела, которые вызывают агглютинацию при смешивании сыворотки больного с тромбоцитами донора.
Для определения антитромбоцитарных антител широко используют тест Штеффена, который основывается на определении потребления антиглобулина. Однако он оказался не достаточно чувствительным.
Для определения антитромбоцитарных антител более достоверным является количественное определение антитромбоцитарных антител на поверхности тромбоцитов за методом Диксона и соавторов (1975). В норме на поверхности тромбоцитов содержание иммуноглобулина класса не превышает 14 • 10-15 Г/тромбоцит. При иммунных тромбоцитопениях количество его растет до 200-250 • 10-15 Г/тромбоцит, что предопределяет сложность внедрения этого метода в широкую практику.
Проводя дифференциальную диагностику ИТП, нужно исключить тромбоцитопенические синдромы другого генеза, в первую очередь гемобластозы, при которых тромбоцитопению обнаруживают как синдром притеснения мегакариоцитарного звена за счет пролиферативного роста лейкемической популяции, аплазию кроветворения, которое сопровождается поражением всех трех звеньев кроветворения. В таких случаях стернальная пункция является решающим диагностическим средством.
Болезнь Маркиафави—Микели в детском возрасте встречается крайне редко. Тромбоцитопения предопределена неполноценностью мембраны как тромбоцитов, так и эритроцитов и лейкоцитов в результате соматической мутации. Гемолитический компонент, который приводит к анемизации разной степени, является ведущим симптомом в патогенезе заболевания. Пробы на гемолиз (из 10 % сахарозой), на дефицит Г-6-ФД и исследование гемосидерина в моче — адекватные вспомогательные диагностические тесты.
При дефиците цианокобаламина и фоллиевой кислоты тромбоцитопения совмещается из макроцитарной гиперхромной анемией и развивается в результате нарушения процессов митозу всех гемопоетических элементов.
Тромбоцитопении потребления связаны с массовым исключением из циркуляции тромбоцитов и фибриногена при тромбозах и диссеминованном внутрисосудистом свертывании. В этих случаях тромбоцитопения носит симптоматический характер, но диагностика нарушений сложна и включает в себя изучение в динамике всех лабораторных показателей системы свертывания и антисвертывания крови.
Лечение ИТП включает стероидную терапию, направленную на предотвращение разрушения тромбоцитов, нагруженных антителами, в селезенке. Кроме того, стероиды способствуют укреплению сосудистой стенки даже без соответствующего повышения количества тромбоцитов. Цель этой терапии — поддержать количество тромбоцитов на безопасном уровне (50 000).
Лечение стероидными гормонами проводят в дозе 1—1,5 мг на
Хороший эффект у больных с иммунными формами тромбоцитопении отмечен от внутривенного введения иммуноглобулина.
Спленэктомия — второй этап лечения, ее применяют при отсутствии лечебного эффекта от применения преднизолона или в случае рецидива заболевания после прекращения стероидной терапии (обычно через 4—6 мес от начала терапии). Проведение стероидной терапии на фоне операции уменьшает постоперационные геморрагические осложнения. Подготовку больного к операции осуществляют путем назначения увеличенных в 2—4 раза сравнительно с рабочей доз преднизолона (короткий курс на протяжении 4-7 дней). С 3-4-го дня после операции дозу преднизолона быстро уменьшают к средней терапевтической, а затем начинают постепенно на протяжении 1—2 мес отменять препарат.
Иногда вместо спленэктомии проводят тромбоэмболию сосудов селезенки.
В 80 % больных с аутоимунной тромбоцитопенией спленэктомия приводит к практическому выздоровлению. Нельзя забывать о том, что у части больных может быть отдален эффект операции — медленное повышение уровня тромбоцитов в следующие 5—6 мес и больше. Возможен рецидив заболевания за счет развития дополнительной селезенки. Диагностируют эктопическую ткань селезенки 31Сг или 99Те.
Описано особенно редкое осложнение посттравматического или операционного шва — спленозис, которое заключается в увеличении массы активной ткани селезенки со следующей тромбоцитопенией или рецидивом ИТП.
Иммунодепрессивную терапию цитостатиками применяют ограниченно как третий этап лечения. Используют винкристин или винбластин (в дозе 0,05 и 0,1 мг на
При очень тяжелых формах и неблагоприятном течении заболевания, отсутствия надлежащего эффекта от применения любого одного цитостатика возможно их совмещено применение по схемам лечения злокачественных лимфом (преднизолон — циклофосфан, преднизолон—винбластин—циклофосфан, преднизолон— 6-меркаптопурин—винкристин).
Симптоматическое лечение геморрагического синдрома включает местные и общие гемостатические средства. Показано назначение АКК (по
Переливание тромбоцитной массы при аутоимунных тромбоцитопениях категорически противопоказанные: инородные тромбоциты вызывают выраженное нарастание титра антитромбоцитарных антител, который осложняет последующее течение болезни и особенно ее лечения. Трансфузии тромбоцитарной массы можно применять только за ургентными показаниями (профузное кровотечение, хирургическое вмешательство), хотя повышения уровня тромбоцитов при этом не отмечают. Необходим объем вливания — 5 • 1009 тромбоцитов на
Гемотрансфузии также снижают свойства агрегаций пластинок, осложняя проявления ИТП за счет потребления молодых пластинок в микротромбах. Показанием до гемотрансфузий является глубокая анемия. Переливать можно только отмытые эритроциты.
Изоимунная неонатальная антигеноконфликтная тромбоцитопения. Наблюдают у новорожденных в связи с несовместимостью за тромбоцитарными антигенами между матерью и ребенком. Снижения количества тромбоцитов отмечают сразу после рождения ребенка. Количество мегакариоцитов обычно остается нормальным. В сыворотке крови матери обнаруживают антитела, которые вызывают агглютинацию тромбоцитов ребенка и фиксируют комплемент.
Клинические признаки синдрома возникают через несколько часов после рождения ребенка и проявляются в виде кожных геморагий (обильные петехии, экхимозы), подкожных гематом, излияний в склеру, кровотечения из пищеварительного канала и органов мочеполовой системы. Возможно кровоизлияние в мозг.
Лечение симптоматическое, включая средства, которые улучшают функциональные свойства тромбоцитов. Содержание тромбоцитов в периферической крови может снижаться на протяжении 2-3 нед. В тяжелых случаях гормональная терапия оправдана, потому что глюкокортикоидные препараты несколько уменьшают интенсивность разрушения тромбоцитов.
Трансимунная неонатальная тромбоцитопения связана с проникновением материнских аутоантител. Синдром развивается в новорожденных, которые родились от матерей с аутоимунными тромбоцитопениями, в результате проникновения аутоантител через плаценту. Пурпура у ребенка может появиться через несколько часов после рождения, но чаще всего — через 2-3 дня.
Клиническая картина болезни зависит от степени снижения количества тромбоцитов.
Лечение симптоматическое, направленное на улучшение функциональных свойств тромбоцитов. Необходимо отлучить ребенка от груди матери. Клинические проявления болезни постепенно исчезают на 1—2-ом месяце жизни ребенка.
Гетероиммунные тромбоцитопении, вызванные вирусной инфекцией. Это гаптеновые обратные тромбоцитопении, спровоцированные перенесенной вирусной инфекцией (через 2—3 нед от начала заболевания), — красной сыпью, корью, ветреной оспой, гриппом, инфекционным мононуклеозом. Может играть роль не только инфекция, но и вакцинация.
В патогенезе синдрома — иммунный механизм повреждения тромбоцитов в результате фиксации вируса на мембране тромбоцитов со следующим разрушением пластинок под воздействием антивирусных антител, а также в результате изменения антигенной структуры тромбоцитов под воздействием того же вируса.
Клиника. Эти формы характеризуются острым началом. Степень снижения количества тромбоцитов может широко варьировать, в связи с чем коррелируют и клинические проявления синдрома. Тромбоцитопении обычно сопровождают лимфа-денопатия, эозинофилия, относительный лимфоцитоз, возможно увеличение селезенки. Количество мегакариоцитов увеличено. Заболевание длится 2,5—4 нед.
Лечение. Кортикостероидная терапия показана больным со значительной тромбоцитопенией и выраженными клиническими проявлениями в виде профузного кровотечения (желудочного, почечного).
Лекарственные тромбоцитопении. Выделяют токсичные и аллергические врачебные тромбоцитопении в зависимости от механизмов развития синдромов, степеней костно-мозговой депрессии и разрушения тромбоцитов.
Тромбоцитопении, которые возникают как побочный эффект цитостатического лечения, являются естественной реакцией депрессии всех трех звеньев кроветворения, в том числе и мегакариоцитарного. Существует высокая вариабельность индивидуальной чувствительности к каждому препарату. В зависимости от интенсивности химиотерапии уменьшается количество мегакариоцитов. Длительность их возобновления зависит от степени поражения костного мозга. Есть врачебные агенты, которые действуют на циркулюющие тромбоциты, например, аспирин, ристоцитин. Среди известных препаратов, которые вызывают тромбоцитопению, — пеницилин, стрептомицин, диуретики, антидиа-бетические, седативные средства (фенобарбитал, мепробамат, аминазин), анальгетики, салицилаты, дигитоксин, калия хлорид, тетрациклин, ПАСК, индометацин, амидопирин, метилдофа, эстрогенные гормоны, металлы (золото, висмут).
В основе развития тромбоцитопении в результате усиленного разрушения тромбоцитов лежит иммунный механизм, ликарственно-гаптеновая болезнь.
Патогенез. Первый механизм — образование иммунных комплексов. Тромбоциты на своей поверхности имеют рецепторы для С3, которые содержатся в сыворотке крови. Комплекс “лекарство—антитило” может вызывать тромбоцитопении, агранулоцитоз или иммунную гемолитическую анемию, о чем свидетельствует специфичность реакции против соответствующего типа клеток. Доказано, что ИgG-антитела предопределяют тромбоцитопению, а ИgМ-антитела — анемию.
Второй механизм иммунных врачебных тромбоцитопений связан с пассивной агглютинацией. Лекарственные вещества в данном случае, включаясь в иммунный комплекс, прямо присоединяются к тромбоцитам. В дифференциальной диагностике этого состояния позитивные результаты могут дать 125 І — проба Кумбса, 51Сг — литический тест, реакция фиксации комплемента, выделения тромбоцитарного фактора III, реакции ингибирования поглощения тромбоцитов и тест потребления анти-ИgG.
Третий механизм врачебной тромбоцитопении — аутоимунный. Он основывается на образовании аутоантител у пациентов, которые принимают лекарственные препараты. Диагностика этих тромбоцитопений затруднена из-за отсутствия удобных методов выявления тромбоцитарных аутоантител, которые можно применять в обычной лабораторной практике.
В клинике важным прогностическим признаком считают мегакариоцитоз костного мозга. При высоком мегакариоцитозt прогноз лучший. Имела количество мегакариоцитов свидетельствует о повреждении костного мозга и о хуже прогнозе.
Из препаратов, способных продуцировать гаптенову. тромбоцитопению, выделенные такие: мепробамат, фенобарбитал, седормид, стрептомицин, ПАСК, окситетрациклин, сульфаниламид, дигитоксин, эстрогенs, золото, висмут, арсений.
Клиническая картина медикаментозной тромбоцитопении включает геморагии и кровотечения из слизистых оболочек, которое может быть молниеносной и угрожающей для жизни. Начало может сопровождаться лихорадкой и шоком. Картина крови и костного мозга такова же, как у больных ИТП.
Лечение. Терапия медикаментозных форм тромбоцитопении предусматривает в первую очередь на который немедленную отмену препарата, падает подозрение. Стероидная терапия показана больным с тяжелыми формами гаптеновои болезни, ее проводят коротким курсом (2-4 нед) из расчета 1-2 мг преднизолона на
Вторичная тромбоцитопения вызвана принятием лекарств матерью. Допускают, что аутоантитела матери, образованные в ответ на принятие лекарств, направленное против тромбоцитов ребенка. Возможна трансплацентарная передача антител плода с развитием тромбоцитопенической пурпуры у новорожденного. Антитела могут выделяться с молоком матери. Тромбоцитопеническое состояние в новорожденных наблюдали в случаях, когда иметь в дородовый период принимала хинин, седормид, хинидин и другие лекарства, которые предопределяют гаптеновую болезнь.
Обычно бывает эффективной симптоматическая терапия. Тромбоцитопения держится на протяжении 1 — 1,5 мес.
Гиперглицинемия, кетоз и тесно связано с этим расстройство обмена метилмалоновой кислоты могут вызывать транзиторную тромбоцитопению. Подобные расстройства совмещаются с гипоплазией костного мозга, который проявляется нейтропенией и тромбоцитопенией. Они корректируются диетой с низким содержанием лейцина. Целесообразно назначать средства, которые улучшают функциональные свойства тромбоцитов.
Циклическая тромбоцитопения. Это особенная форма тромбоцитопении с обострениями на 10—25 день, которую наблюдают у детей с “синими” врожденными пороками сердца. Осложнений в виде геморрагических проявлений обычно не бывает.
Гемофилия у детей
Гемофилия – наследственное заболевание, обусловленное дефицитом плазменных факторов свёртывания VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В) и характеризующееся кровоточивостью гематомного типа.
Этиология и патогенез
Выделяют классическую гемофилию, или гемофилию А (ГА), обусловленную дефицитом фактора VIII; гемофилию В (ГВ), или болезнь Кристмасса, сопровождающаяся нарушением свёртывания крови вследствие недостаточности компонента тромбопластина плазмы – фактора IX и гемофилию С (ГС) – дефицит фактора XI плазмы. Описаны у детей и взрослых приобретенные дефициты факторов VIII и IX при аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях, связанные с появлением антител к этим факторам.
Гемофилии А и В болеют в основном мужчины. Патологическая хромосома X с геном гемофилии передаётся от больного отца дочерям. При этом дочери сами гемофилией не болеют, так как изменённая (от отца) хромосома X компенсируется у них полноценной (от матери) хромосомой X. Дочери больного гемофилией служат носительницами гена гемофилии, передавая гемофилию половине сыновей, которые наследуют изменённую (содержащую ген гемофилии) хромосому X. Сыновья, наследующие материнскую хромосому X, гемофилией не болеют. При гемофилии примерно у 25% больных не удаётся выявить семейного анамнеза, указывающего на склонность к кровоточивости, что связано, по-видимому, с новой мутацией гена. Это так называемая спонтанная форма гемофилии. Появившись в семье, она, как и классическая, в дальнейшем становится наследуемой.
Причиной кровоточивости при гемофилии является нарушение первой фазы свёртывания крови – образования тромбопластина в связи с наследственным дефицитом антигемофильных факторов (VIII, IX). Время свёртывания крови при гемофилии увеличено; иногда кровь больных не сворачивается в течение нескольких часов.
Клиническая картина
Гемофилия может проявиться в любом возрасте. Самыми ранними признаками заболевания могут быть кровотечения из перевязанной пуповины у новорождённых, кефалогематома, кровоизлияния под кожу. На первом году жизни у детей, страдающих гемофилией, кровотечение может возникнуть во время прорезывания зубов. Заболевание чаще выявляют после года, когда ребёнок начинает ходить, становится более активным, в связи с чем возрастает риск травматизации. Гемофилии свойственен гематомный тип кровоточивости, для которого характерны гемартрозы, гематомы, отсроченные (поздние) кровотечения.
Типичный симптом гемофилии – кровоизлияния в суставы (гемартрозы), очень болезненные и нередко сопровождающиеся высокой лихорадкой. Чаще страдают коленные, локтевые, голеностопные суставы, реже – плечевые, тазобедренные и мелкие суставы кистей и стоп. После первых кровоизлияний кровь в синовиальной полости постепенно рассасывается, функция сустава восстанавливается. При повторных кровоизлияниях образуются фибринозные сгустки, которые откладываются на капсуле сустава и хряще, а затем прорастают соединительной тканью. Полость сустава облитерируется, развивается анкилоз. Кроме гемартрозов при гемофилии возможны кровоизлияния в костную ткань, что приводит к асептическим некрозам, декальцинации костей.
Для гемофилии характерны обширные кровоизлияния, имеющие тенденцию к распространению; часто возникают гематомы – глубокие межмышечные кровоизлияния. Рассасывание их происходит медленно. Излившаяся кровь долгое время остаётся жидкой, поэтому легко проникает в ткани и вдоль фасций. Гематомы могут быть настолько значительными, что сдавливают периферические нервные стволы или крупные артерии, вызывая параличи и гангрены. При этом возникают интенсивные боли.
Гемофилии свойственны продолжительные кровотечения из слизистых оболочек носа, дёсен, полости рта, реже ЖКТ, почек. К тяжёлым кровотечениям могут привести любые медицинские манипуляции, особенно внутримышечные инъекции. Опасны кровотечения из слизистой оболочки гортани, так как они могут привести к возникновению острой непроходимости дыхательных путей, в связи с чем может потребоваться трахеостомия. К длительным кровотечениям приводят экстракция зуба и тонзиллэктомия. Возможны кровоизлияния в головной мозг и мозговые оболочки, приводящие к летальному исходу или тяжёлым поражениям ЦНС.
Особенность геморрагического синдрома при гемофилии – отсроченный, поздний характер кровотечений. Обычно они возникают не сразу после травмы, а спустя некоторое время, иногда через 6-12 ч и более, в зависимости от интенсивности травмы и тяжести заболевания; это связано с тем, что первичную остановку кровотечения осуществляют тромбоциты, содержание которых не изменено.
Степень недостаточности антигемофильных факторов подвержена колебаниям, что обусловливает периодичность в проявлениях кровоточивости. Тяжесть геморрагических проявлений при гемофилии связана с концентрацией антигемофильных факторов.
Формы гемофилии в зависимости от концентрации антигемофильного фактора
|
Формы гемофилии |
Концентрация антигемофильного фактора, % |
|
Тяжёлая |
Менее 3 |
|
Средней тяжести |
3-5 |
|
Лёгкая |
6-15 |
|
Латентная |
Выше 15 |
|
Субклиническая |
16-35 |
Диагностика и дифференциальная диагностика
Диагностика гемофилии основана на семейном анамнезе, клинической картине и данных лабораторных исследований, среди которых ведущее значение имеют следующие изменения.
· Увеличение длительности свёртывания капиллярной и венозной крови.
· Замедление времени рекальцификации.
· Нарушение образования тромбопластина.
· Снижение потребления протромбина.
· Уменьшение концентрации одного из антигемофильных факторов (VIII, IX).
Продолжительность кровотечения и содержание тромбоцитов при гемофилии нормальны, пробы жгута, щипка и другие эндотелиальные пробы отрицательны. Картина периферической крови не имеет характерных изменений, за исключением более или менее выраженной анемии в связи с кровотечением.
Гемофилию дифференцируют с болезнью фон Виллебранда, тромбастенией Глянцманна, тромбоцитопенической пурпурой.
Лечение
Основной метод лечения – заместительная терапия. В настоящее время с этой целью используют концентраты VIII и IX факторов свёртывания крови. Дозы концентратов зависят от уровня VIII или IX фактора у каждого больного, вида кровотечения.
При гемофилии А наиболее широко применяется концентрированный препарат антигемофильного глобулина – криопреципитат, который готовят из свежезамороженной плазмы крови человека.
Для лечения больных гемофилией В применяют комплексный препарат PPSB, содержащий факторы II (протромбин), VII (проконвертин), IX (компонент тромбопластина плазмы) и X (Стюарта-Прауэр).
Все антигемофильные препараты вводят внутривенно струйно, сразу же после их расконсервирования. Учитывая период полураспада фактора VIII (8-12 ч) антигемофильные препараты при гемофилии А вводят 2 раза в сутки, а при гемофилии В (период полураспада фактора IX 18-24 ч) – 1 раз в сутки.
При кровоизлияниях в сустав в острый период необходимы полный покой, кратковременная (3-5 дней) иммобилизация конечности в физиологическом положении. При массивном кровоизлиянии рекомендуют незамедлительно провести пункцию сустава с аспирацией крови и введением в полость сустава гидрокортизона. В дальнейшем показаны лёгкий массаж мышц поражённой конечности, осторожное применение физиотерапевтических процедур и лечебной гимнастики. В случае развития анкилоза показана хирургическая коррекция.
Интенсивная заместительно-трансфузионная терапия у больных гемофилией может привести к изоиммунизации, развитию ингибиторной гемофилии. Появление ингибиторов против факторов VIII и IX свёртывания крови осложняет лечение, поскольку ингибитор нейтрализует вводимый антигемофильный фактор, и обычная заместительная терапия оказывается неэффективной. В этих случаях назначают плазмаферез, иммунодепрессанты. Однако положительный эффект возникает не у всех больных. К осложнениям гемостатической терапии при использовании криопреципитата и других средств также относят инфицирование ВИЧ-инфекцией, гепатитами с парентеральным путём передачи, цитомегаловирусной и герпетической инфекциями.
Среди методов лечения больных гемофилией применяются следующие: лечение по факту возникшего кровотечения (по обращаемости), лечение на дому и профилактика.
Наиболее прогрессивный из этих методов – профилактический.
Его целью является поддержание дефицитного фактора на уровне около 5% от нормы, что предупреждает кровоизлияние в суставы и мышцы. Профилактическое лечение в странах Западной Европы продолжается более 30 лет. Начинают его обычно в возрасте от 1-2 лет или сразу после первого гемартроза. Вводятся препараты 3 раза в неделю при ГА и 2 раза в неделю при ГВ (более продолжителен период выведения фактора IX) из расчета 25-40 МЕ/кг массы тела. Длительность профилактического лечения зависит от необходимости сохранения суставов в режиме гемостатической защиты и хорошего функционального состояния и может составлять от нескольких месяцев до нескольких десятилетий. Опыт такого лечения имеется в Швеции, Дании, Великобритании и других странах. Наблюдения показали, что у детей и взрослых при этом отсутствует поражение суставов, пациенты полностью социально адаптированы, могут заниматься спортом. Большим недостатком профилактического лечения является дороговизна получаемых концентратов: 90% стоимости лечения приходится на стоимость препаратов. Поэтому доступность профилактического лечения зависят от социального статуса родителей, экономических возможностей государства и развития страховой медицины. В нашей стране такой возможности нет, в том числе в связи с отсутствием высокоочищенных концентратов факторов VIII и IX. Число детей, находящихся на профилактическом лечении, составляет небольшой процент от числа нуждающихся. Хотя, если оценивать в перспективе стоимость последующего содержания инвалидов с детства, безусловно, отдать предпочтение следует профилактическому лечению.
Наиболее распространенным в развитых странах мира является метод лечения на дому. Применяется при нетяжелых геморрагических кризах (носовые, десневые, поверхностные ранения кожи, при первых симптомах кровотечения в сустав после ушиба). Предварительно родителей обучают правилам введения препарата, технике внутривенных пункций, оказанию помощи при появлении аллергической реакции. Правилом являются сообщение родителей в соответствующий центр (отдел) о появлении кровотечения у ребенка, согласование вводимой первой дозы препарата, даты окончания лечения.
Лечение на дому позволяет немедленно ввести препарат, предупредить нарастание гемартроза и кровотечения в мышцу, меньше травмировать ребенка. Наконец, она является более экономным, так как при рано начатом лечении уменьшается расход препарата. Вариантами лечения на дому являются выездные бригады, оказывающие помощь больным, фактически по обращаемости. Лечение по факту возникновения кровотечения остается наиболее распространенным методом лечения больных гемофилией в странах с недостаточным обеспечением средствами заместительной терапии. Большинство детей страдают прогрессирующей артропатией, являются инвалидами, социально дезадаптированы. Использование криопреципитата, концентрата нативной плазмы, свежезамороженной плазмы (СЗП) ведет к тому, что частота носительства вирусов гепатита С и В остается высокой. Наблюдаемые нами дети, получавшие до 90-х годов прошлого века вышеназванные препараты, были носителями вирусов гепатита С и В в 56% случаев. Ни один ребенок, получающий концентраты факторов VIII и IX, не инфицирован вирусами гепатитов. В настоящее время известно большое количество различных препаратов факторов VIII и IX разной степени очистки и способов обработки плазмы. Терапия эпизодов кровотечения имеет некоторые отличия при гемофилии А и В: при остром гемартрозе доза факторов VIII должна быть 25 ед/кг каждые 12 часов. Если сустав остается болезненным, лечение продолжается еще 2 дня. При гемофилии В доза фактора IX 15 ед/кг каждые 24 часа, далее – как при гемофилии А. При той и другой форме рекомендуется преднизолон коротким курсом 2-1 мг/кг в течение 3 дней. При повторных кровоизлияниях в сустав, на фоне текущего синовиита, артропатии, недостаточном эффекте проводимой терапии или невозможности адекватной терапии следует решать вопрос с ортопедом-гематологом о более агрессивном лечении – медикаментозной или хирургической синовэктомии. При кровотечениях в мышцу применение заместительной терапии может быть более длительным, поскольку особенностью кровотечений является “подливание” в нее после расширения режима и отмены фактора.
Одновременно с заместительной терапией при гемартрозе и мышечном кровотечении должно быть назначено дополнительно физиотерапевтическое лечение. В результате комплексной терапии, сокращается пребывание ребенка в стационаре, уменьшается риск формирования хронических синовиитов и артропатий. В острый период при кровоизлияниях в суставы и мышцы предпочтительнее УВЧ-терапия в щадящем режиме – 2-3 процедуры по 8-10 минут ежедневно, что позволяет проводить повторные курсы УВЧ в течение года на один и тот же очаг поражения. Учитывается противовоспалительное, бактериостатическое и болеутоляющее действие электрического поля УВЧ. После УВЧ и купирования болевого синдрома и отека последовательно могут быть использованы электро- и фонофорез гидрокортизона сукцината, димексида. При остаточных явлениях кроме фонофореза желательно использовать магнитотерапию (ежедневно в течение 10-12 дней). Все процедуры проводятся на фоне заместительной терапии факторами, криопреципитатом. После окончания физиотерапевтического лечения показана ЛФК.
При гемартрозе со значительном увеличением сустава, резко выраженной болевом синдроме может быть показана пункция сустава, с целью декомпрессии проводится аспирация крови с последующим введением в сустав кортикостероидных гормонов (гидрокортизон, дипроспан и др.) с противовоспалительной, гемостатической, рассасывающей целями, так как полного рассасывания излившейся крови из крупного сустава не происходит, что становится одной из причин синовиита. При повторных гемартрозах, в том числе на фоне хронического синовиита, может быть проведен курс внутрисуставных введений кортикостероидов в количестве 3-5 через 1-2 дня под прикрытием АГФ.
Эпизоды макрогематурии требуют заместительной терапии фактора VIII по 50 ед/кг каждые 12 часов, при отсутствии эффекта лечение продолжается еще 3-5 дней в сочетании с преднизолоном по 2-1 мг/кг в течение 3-5 дней. При гемофилии В тактика лечения такая же, но доза фактора IX может быть 25 ед/кг. Ингибиторы фибринолиза (Е-аминокапроновая кислота, транэксамовая кислота) не следует применять при почечных кровотечениях из-за опасности формирования внутрипочечных тромбов и развития ОПН. Лечение при почечном кровотечении следует проводить в стационаре.
При кровотечениях носовых, из полости рта рекомендуемая доза фактора VIII 25 ед/кг, фактора IX – 15 ед/кг. Учитывая высокий уровень плазминогена (плазмина) в слизистой полости рта после ранения, обязательно назначение ингибиторов фибринолиза – Е-АКК 100 мг/кг каждые 6 часов орально, транэксамовой кислоты 50 мг/кг также через каждые 6 часов. Каждый из препаратов назначается на 7 дней. При носовом кровотечении следует избегать тугой тампонады (удаление такого тампона может сопровождаться кровотечением). У ребенка, больного гемофилией, необходимо проводить своевременную санацию зубов, чтобы избежать кровотечений. Пища должна быть протертой и не горячей до эпителизации слизистой оболочки полости рта.
При желудочно-кишечных кровотечениях доза фактора VIII не менее 50 ед/кг каждые 6 часов в течение 5 дней, при гемофилии В – 25 ед/кг в таком же режиме. Следующие 4 дня доза остается прежней, увеличивается интервал до 12 часов при ГА и до 24 часов при ГВ. Ребенка с желудочно-кишечным кровотечением следует госпитализировать и под защитой АГФ провести эндоскопическое исследование для определения топики кровотечения. Это могут быть эрозивный эзофагит, гастродуоденит, острые язвы желудка или язвенная болезнь 12-перстной кишки. В случае обнаружения перечисленных причин кровотечения наряду с заместительной терапией назначается соответствующее лечение.
Как уже указывалось выше, большой риск представляют кровотечения в ЦНС. Ребенка следует госпитализировать. Заместительная терапия проводится фактором VIII в дозе 50-75 ед/кг каждые 6-8 часов в первые сутки, затем каждые 12 часов 8 дней при ГА и 3 дня при ГВ. Далее каждые 12 часов в течение недели при ГА и каждые 24 часа в течение 12 дней при ГВ. Обязательны консультация невролога, нейрохирурга, проведение компьютерной томографии головного мозга для решения вопроса об оперативном лечении.
При внутричерепных кровотечениях показана дегидратация (диакарб, триампур), противосудорожные препараты, ингибиторы фибринолиза.
Ретрофарингеальные и ретроперитонеальные кровотечения требуют госпитализации. Рекомендуемая доза факторов VIII и IX составляет 50 ед/кг каждые 12 часов в течение недели, далее до полного разрешения 1 раз в сутки в прежней дозе.
Из вспомогательных средств лечения используется синтетический аналог вазопрессина – десмопрессин в дозе 0,3-0,4 мкг/кг в 30 – 50 мл физиологического раствора внутривенно медленно (в течение 15-20 минут). Доказано, что этот препарат повышает уровень АГФ в 4 раза. Максимальный эффект отмечается через 1-1,5 часа. Если в течение 3 дней эффект отсутствует, продолжать лечение не следует. Кроме внутривенного способа введения десмопрессин может быть введен интраназально. Детям рекомендуется одна мерная доза – 150 мкг. Применение десмопрессина может сопровождаться бессимптомными приливами к лицу, гипонатриемией и судорожным синдромом у детей до 2-летнего возраста. Поэтому во время лечения рекомендуются ограничение жидкости, измерение диуреза.
Сопроводительными средствами лечения могут быть аналгетики, противовоспалительные препараты. Аналгетики содержат аспирин и антигистаминные препараты, которые угнетают агрегацию тромбоцитов, удлиняют время кровотечения, что может отрицательно влиять на гемостаз. О назначении кортикостероидов упоминалось выше. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) применять у больных гемофилией следует очень осторожно, поскольку они тоже обладают гипокоагуляционными свойствами.
У части детей, больных гемофилией, применяемые гемостатические препараты приводят к появлению циркулирующих антикоагулянтов – ингибиторов (антител), направленных против фактора VIII или IX. Чаще появление ингибитора регистрируется при тяжелой ГА в возрасте от 1 года до 10 лет. Прямой зависимости от частоты введения факторов, полученной дозы не установлено. Наличие ингибитора обнаружено у детей еще не леченных АГФ. Процент детей с осложнением течения гемофилии ингибитором колеблется от 5 (ГВ) до 25 (ГА).
Необходимо определение ингибитора до начала заместительной терапии у каждого ребенка. Появление ингибитора у ребенка можно заподозрить по недостаточной эффективности применяемой расчетной дозы препарата, по появлению кровотечения иной локализации. Присутствие ингибитора в крови подтверждается специальным коагулологическим исследованием – Бетезда-тестом (Bethesda-test), который измеряется в ед/мл. Низким считается ингибитор в титре менее 10 ед/мл, высоким – более 10-50 ед/мл. Ингибитор может исчезнуть при отсутствии инфузий фактора через несколько недель, у некоторых детей -циркулировать до 6 месяцев и более. При низком титре ингибитора и серьезном, опасном для жизни кровотечении,
применяется болюсная инфузия 100 ед/кг фактора VIII и уровень поддерживается применением фактора VIII в дозе 20 ед/кг/ч. Измерение фактора VIII должно проводиться через час после окончания болюсного введения и в дальнейшем ежедневно. При обычных суставных и внутримышечных кровотечениях следует вводить однократно двойную расчетную дозу фактора VIII.
У больных с высоким титром ингибитора фактора VIII используется несколько методов лечения:
1. Продолжительная инфузия фактора VIII, при которой антитела не успевают нейтрализовать весь вводимый фактор. Рекомендуется начальная доза фактора VIII 200 ед/кг; его уровень определяется через час от начала введения. Если необходимый уровень фактора не достигнут, а титр ингибитора остается выше 20 ед/мл, следует переходить к другой тактике.
2. Применяется концентрат протромбинового комплекса (КПК). Принцип применения КПК основан на активации фактора Х (Xa) в обход факторов VIII и IX с последующим формированием фибринового сгустка. Рекомендуемая начальная доза 75 ед/кг по фактору IX. Если гемостатический эффект не достигнут после 2-5 введений каждые 12 часов в течение 1-3 дней, следует переходить на другое лечение. Учитывая свойственный КПК тромбогенный эффект и возможное развитие тромбоза, ингибиторы фибринолиза не следует применять одновременно с КПК.
3. Широкое применение при ингибиторной гемофилии получил концентрат активированного протромбинового комплекса. Этот препарат содержит повышенный уровень активированных факторов VII (VIIa), X (Xa) и тромбина и эффективен у больных даже при высоком титре ингибитора (более 50 ед/мл). Начальная доза 75 ед/кг может быть повторена через 6-12 часов. При повторных инфузиях должен быть контроль за состоянием гемостаза, так как у взрослых описано развитие тромботических осложнений, в том числе инфаркта миокарда. Назначение антифибринолитических средств не показано.
4. В редких случаях при более высоком титре ингибитора применяется концентрат свиного фактора VIII. Препарат высокоочищенный, но существует риск развития антител против этого фактора примерно у 40% больных через неделю применения препарата.
5. В последние годы средством выбора является рекомбинантный фактор VII (VIIa). Он образует комплекс с тканевым фактором и, таким образом,
активирует факторы IX и X, действует в месте повреждения, не вызывает системную активацию свертывания крови. Применяется для достижения гемостаза у детей с высоким уровнем ингибитора. Начальная доза – 90-120 мкг/кг. Поскольку полупериод биологической активности препаратов короткий, его приходится применять несколько раз через каждые 2 часа. Как правило, требуется 2-5 инфузий для получения гемостаза.
6. С целью снижения титра ингибитора может использоваться внутривенный иммуноглобулин. Курсовая доза составляет 2 г/кг, разделенная на 5 инфузий ежедневно, вводится капельно. 7. Вариантом лечения является плазмаферез.
Кроме перечисленных методов предложены несколько протоколов лечения ингибиторной гемофилии, где используется одновременно или последовательно иммуноглобулин, кортикостероиды, циклофосфан, циклоспорин А. Эти протоколы известны как Шведский и Боннский.
Частота появления ингибитора к фактору IX значительно меньше, чем при гемофилии А (менее 5%). При их появлении успешно используются концентрат активированного протромбинового комплекса и рекомбинантный фактор. Назначаемые дозы такие же, как при ГА.
Профилактика
Заболевание неизлечимо, первичная профилактика невозможна. Большое значение имеет профилактика кровотечений. Следует избегать внутримышечного введения лекарственных средств из-за опасности возникновения гематом. Лекарственные препараты целесообразно назначать перорально или вводить внутривенно. Ребёнок с гемофилией должен посещать стоматолога каждые 3 мес, чтобы предупредить возможную экстракцию зуба. Родителей больного гемофилией необходимо ознакомить с особенностями ухода за детьми с этим заболеванием и принципами оказания им первой помощи. Поскольку больной гемофилией не сможет заниматься физической работой, родители должны развивать у него склонность к интеллектуальному труду.
Прогноз
Прогноз зависит от степени тяжести заболевания, своевременности и адекватности терапии.
Источники информации:
Основные:
1. Педиатрия: учебник для студентов высших мед. учеб. заведений ІІІ–IV уровней аккредитации. 2-е изд., испр. и доп. / В.Г. Майданник. – Харьков: Фолио, 2002. – 1125 с.
Дополнительные:
1. Шабалов Н.П. Детские болезни: Учебник. 5-е изд. В двух томах. Т. 1. – СПб: Питер, 2005. – 832 с.
2. Шабалов Н.П. Детские болезни: Учебник. 5-е изд. В двух томах. Т. 2. – СПб: Питер, 2005. – 736 с.
Материалы для подготовки составила ассистент Ковальчук Т.А.
