Тема 7

МОДУЛЬ 2.

Болезни системы крови и эндокринной системы у детей

 

Тема 2

Лейкемии и лимфомы у детей.

Этиология. Патогенез. Классификация. Диагностика. Дифференциальная диагностика с другими заболеваниями крови и заболеваниями, протекающими с гиперпластическим синдромом. Лечение. Неотложная помощь при геморрагическом синдроме и синдромах сжатия. Прогноз.

 

ЛЕЙКОЗ

Лейкоз (лейкемия) — опухолевый процесс, в основе которого лежит гиперплазия патологического клонам кроветворных клеток с высокой пролиферативной потенцией.

Острый лейкоз впервые был описан Вирховим в 1845 г. У детей острый лейкоз занимает первое место среди злокачественных опухолей. Частота лейкоза в Европе составляет 4,4—3,2 случаю на 100 тыс. детей.

Этиология и патогенез. У человека причины возникновения лейкоза остаются неизвестными. Лейкемогенез у человека, очевидно, имеет мультифакторное происхождение, причем внешние факторы, такие, как облучение и инфекции, взаимодействуют с конституциональной или генетической склонностью. Большинство вирусов, которые могут рассматриваться как возможны кандидаты в возбудители человеческого лейкоза, являются РНК-содержащими (РНК — онкорнавирус, за морфологией тип С). Собранные даны, какие свидетельствуют, что при лимфобластной опухоли — лимфоме Беркитта — онкогенную роль играет вирус Епстейна—барра (ЕБВ).

Роль генетических факторов можно установить лишь у небольшого количества больных лейкозом. У потомков больных, которые пережили детский лейкоз или другие злокачественные заболевания, не наблюдают повышения частоты наследственных или неопластических болезней. Несколько по-другому стоит вопрос об увеличении частоты острого лейкоза при некоторых генетически детерминированных нарушениях (анемия Фанкони, синдром Блума, агаммаглобулинемия, атаксия-телеангиектазия, синдром Дауна). Основной патогенетический механизм — дисбаланс процессов пролиферации и дифференцирования в классе ствольных кроветворных клеток.

Образования лейкозного клонам, по мнению Е.МсСulloh, является многостепенным процессом. В основе острого лейкоза лежит патологическая мутация в структуральном гене полипотентной стволовой клетки, которая приводит к созданию клонам с нестабильным геномом. Эти клоны сначала правильно выполняют дифференциальные программы, однако имеет преимущество в росте перед нормальными клонами. Для развития острого лейкоза или бластного криза хронического лейкоза необходимы дополнительные изменения в геноме генетическое нестабильного клонам, которые приводят к искажению и блокировке программы дифференцирования.

 Локализация онкогенов в хромосомах человека

 

Онкоген	Хромосома, в которой локализован онкоген	Гемобластозы, при которых перестраивается данная хромосома
NRAS	1 (p31®cen)	Хромосома I часто вовлекается в транслокации при гемобластозах и других опухолях
SK	1 (d12®qter)
BLYM	1 (p32)
FOS	2 (q22 – q34)
NMYC	2 (p23 – p24)
RAF1	3 (p25)
RAF2	4	Острый лимфобластный лейкоз:       t (4; 11)
FMS	5 (q34)	Острый нелимфобластный лейкоз :  5q –
MYB	6 (q21®qter)	Острый лимфобластный лейкоз:       6q –
MYS	6 (q22 – q24)	Острый лимфобластный лейкоз:       6q –
KRAS1	6 (pter – q13)	Острый миелобластный лейкоз:        t (6; 9)
ERBB	7 (pter – q22)	Острый нелимфобластный лейкоз :  7q –
MOS	8 (q22)	Острый миелобластный лейкоз:        t (8; 21)
MYC	8 (q24)	Лимфома Беркитта:     t (8; 14) t (2; 8) t (8; 22) Острый лимфобластный лейкоз:       t (8; 14)
ABL	9 (q34®qter)	Хронический миелолейкоз, острый нелимфобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз:                        t (9; 22) Острый миелобластный лейкоз:            t (6; 9)
HRAS1	11 (p15.1 – p15.5)
HRAS2	X
KRAS2	12 (q12 – pter)	В-клеточн. пролимфоцитарный лейкоз: t (6; 12)
INTI	12 (q14 – 12pter)
FES	15 (q24 – q26)	Острый промиелоцитарный лейкоз: Острый промиелоцитарный лейкоз: t (16; 17)
ERBA1	17 (p11 – pter)	Острый промиелоцитарн. лейкоз: t (7; 17), t (1; 17)
ERV1	18	Узелковая мелкоклеточная лимфома: t (14; 18)
SRC	20	Эритремия:  20q –
SIS	22 (q11.1 – q13.1)	Хронический миелолейкоз, острый нелимфобла-стный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз:                                                     t (9; 22) Лимфома Беркитта, острый лимфобластный лейкоз: t (8; 22)

 

Таким образом, современная концепция возникновения лейкозов рассматривает образования лейкозного клонам при остром лейкозе и бластном кризисе хронического миелолейкоза как многостепенный процесс, началом которого всегда является поломка на уровне стволовой клетки. Первичные лейкозные клоны возникают из стволовой клетки. Некоторое время он может существовать, не отличаясь от нормального клонам дифференциальным потенциалом, но преобладая в росте. Этот первичный, еще диференцированный клон постепенно вытесняют нормальный. Первичные лейкозные клоны, пока еще нестабильные, очень податливые относительно опухолевой прогрессии, в процессе которой возникают доминирующие субклоны, которые потеряли способность к дифференцированию, — бластные клетки. Источником этих субклонов могут быть аналоги клеток-предшественников 2-го и 3-го классов за схемой нормального кроветворения, которые перенесли дополнительную патологическую мутацию. Вторичная поломка, которая привела к образованию бластно-клеточного клона, может произойти одновременно на уровне двух клеток-предшественников или последовательно в разных клетках-предшественниках первичного клонам (изменение одного вида бластов на другой).

Происхождение лейкозных клеток при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) может быть несколько другим. Хорошо известно, что в лимфатической системе существуют долгоживущие Т- и В-лимфоциты, которые подобно тому, как это бывает со ствольными полипотентними клетками, длительное время могут находиться вне цикла и иметь высший пролиферативный потенциал, чем нормативные предшественники эритро- и гранулоцитов. Эти долгоживущие лимфоцитарные клетки могут быть мишенью для влияния лейкозогенного стимула.

 

 

Бластные клетки при разных формах острого лейкоза: а, б – при остром монобластном лейкозе; в – при промиелоцитарном лейкозе; г – при плазмобластному лейкозе

Таким образом, поражение ствольного пула — не обязательное условие для развития ОЛЛ. Происхождения лейкемического клонам из митогенстимулирующих лимфоцитов чаще наблюдают у детей из ОЛЛ (О.Б.Володимирска, Н.А.Торубарова, 1985). Об этом свидетельствует выявление у них Рh- хромосомы, маркера ствольных клеток: пек лимфобластных лейкозов у детей возрастом 3—5 лет совпадает с пиком антигенной стимуляции. Возможно, с таким происхождением ОЛЛ у детей связаны более благоприятные результаты его лечения.

 

 

Основная кинетическая особенность лейкозных клонов — способность к длительной, а возможно, непрерывной самоподдержки. Эта способность обеспечивается наличием в лейкозной опухоли стволового лейкозного клеточного пула.

За своим кинетическим составом лейкозная опухоль напоминает нормальное кроветворение, состоит из стволовых клеток, комитированных предшественников и их потомков. С функцией первых двух отделов лейкемической популяции связаны программы дифференцирования, вид лейкоза, скорость продукции в начальный период опухолевого роста, глубина и длительность ремесии.

Стволовые лейкозные клетки занимают не более чем 1 % в общей клеточной массе, которая содержит в развернутой стадии болезни 1012, 1013 клеток. То есть основной морфологический субстрат лейкозной опухоли представлен потомками ствольных опухолевых клеток. По аналогии с нормальным кроветворением этот пул можно назвать дифференциальным клеточным пулом. Действительно, только на этих клетках оказываются те маркеры дифференцирования, за которыми определяют вид лейкоза, степень и характер нарушений дозревания.

Согласно с клоновой теорией, рост лейкозной популяции вытечениеит из одной клетки и скорость роста зависит от частицы активно пролиферующих клеток, их генерационного времени, числа клеток с ограниченной продолжительностью жизни, от скорости потери клеток. Когда лейкемическая популяция достигает определенной массы, происходит торможение дифференцирования нормальных ствольных клеток и резко падает их продукция.

А.Mauet построил математическую модель пролиферации при ОЛЛ с учетом этих условий, рассчитал время, необходимое для наработки из одной патологической клетки лейкемического клонам массой 1 кг, то есть для манифестации болезни, — в 3,5 часу. Это время хорошо соглашается с клиническими данными: вершина заболевания на ОЛЛ у детей приходится на возраст 3,5—4 часа.”

Взрыв” заболевания  острым лейкозом у людей, которые испытали влияние атомной бомбардировки в Хиросиме, также произошел через этот промежуток времени.

В организме человека существует естественная резистентность к опухолевому росту, которая осуществляется иммунной системой. Эта функция получила название “иммунный присмотр”. Впервые концепцию иммунного присмотра сформировал F. Burnet. За этой концепцией, иммунная система должна способность распознавать опухолевые клетки за измененным антигенным составом и определять их. Появление гетерогенных антигенов в опухолевотрансформованной клетке является следствием искажения ее дифференцирования и через то иммунный надзор над канцерогенезом является в сущности иммунным надзором за осуществлением правильного дифференцирования клеток.

 Естественные киллеры — основной фактор противоопухолевой защиты. Они есть в организме к появлению опухолевых клеток, действуют сразу, предопределяя быстрое повреждение трансформируемых клеток, в отличие от Т-лимфоцитов, которым нужно несколько дней или и недель для мобилизации эфекторных механизмов. Естественные киллеры являются лимфоцитами, которые не имеют маркеров ни Т-, ни В-лимфоцитов.

Цитологические особенности	L1	L2	L3
Размер клетки	Преобладают малые клетки	Большие, вариабель-ные по размеру	Большие
Ядерный хроматин	Гомогенный во всех клетках	Вариабельный, гетерогенный	Тонкопетлистый и гомогенный
Форма ядра	Правильная;     иногда ядро расщепленное или  вдавленное	Неправильная;     как правило, ядро     расщепленное и  вдавленное	Овальная, правильная
Нуклеолы	Не видны или ма-лы и непостоянны	Часто большие, одна и более	Глубокие, пузырь-ковидные, одна или более
Количество цитоплазмы	Скудное	Вариабильное	Умеренно обильное
Базофилия цитоплазмы	Слабая или уме-ренная, редко ин-тенсивная	Вариабильная, густая в некоторых случаях	Очень густая
Вакуолизация цитоплазмы	Вариабильная	Вариабильная	Часто выраженная

 

 

 Функция иммунного присмотра связана главным образом с тимусзависимыми механизмами. Эта система способна элиминировать только небольшое число клеток — не более чем 10, что составляет лишь 1/10000 часть лейкозной опухоли в период манифестации болезни. Исходя из этого, на антилейкемическое действие иммунного присмотра можно рассчитывать только в начале болезни. В случае его недостаточности происходит рост лейкозной опухоли, в дальнейшем в иммунных противоопухолевых реакциях ведущее место отводится тимусзависимой системе лимфоцитов.

Классификация детских лейкозов. Основу современной классификации составляет принцип функционального гистогенеза, который предусматривает, что у большей части зло-качественно трансформируемого клонам клетки хранят основные фенотипичные признаки, свойственные истечениеным нормальным аналогам.

 

Классификация (FAB) острого лимфобластного лейкоза

(по Kass, 1982)

 

Франко-америко-британская группа сотрудничества из лейкемии (FАВ) в 1976 г. предложила классификацию острого лейкоза на основе морфологических критериев бластних клеток. Эта классификация стала международной.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — субтипы: L1, L2, L3

Острый миелоидный лейкоз (ГМЛ) — субтипы:

МИ — миелобластный малодифференцированный

М2 — миелобластный дифференцирован

МЗ — промиелоцитарный

М4 — миеломонобластный

М5 — монобластный

М6 — эритромиелоз

М7 — мегакариобластный

МО — недифференцированный

Кроме морфологических критериев используют цитохимические реакции.

Важнейшим механизмом активации онкогена при развитии опухолей у человека являются хромосомные транслокации. При ОЛЛ у детей транслокации локализуются в генах, которые кодируют антигенные рецепторы Т- и В-лимфоцитов.

Полученные даны хромосомных перестроек, которые чаще всего встречаются в бластних клетках больных острым нелимфобластным лейкозом, а также изучаются ассоциации отдельных типов хромосомных аномалий со специфическими !-патологическими характеристиками.

Более чем в ЗО % больных острым монобластным лейкозом (М5-вариант) натечениеят перестройку длинного плеча хромосомы 11 (11g), при этом обнаружена сильная ассоциация, особенно в группе детей младшего возраста, со слабо дифференцированным подвариантом заболевания (М5а). Обнаружено несколько типов хромосомных поломок: транслокация или деление генетического материала, количественные аберрации (моносомия хромосомы 5, 7; структурное реаранжирувания.

 

Клиника острого лейкоза.

Острый лейкоз чаще всего встречается в возрасте от 3 до 5 лет, чаще у мальчиков.

Первые симптомы заболевания неспецифические — рано проявляется анорексия, раздраженность, сонливость, боль в костях и суставах. Маленькие дети перестают ходить. Наблюдают увеличение периферических групп лимфоузлов, боль в животе, бледность кожи и слизистых оболочек. Часто на коже (в 56 % детей) регистрируют геморагии (петехии, кровоизлияние), возможны кровотечения из слизистых оболочек: носовые, десенные, маточные. В начальный период могут быть воспалительные некротические изменения в горле, гепато- и спленомегалия. В последующем выразительность этих симптомов и их полиморфизм нарастают. Лихорадка неправильного типа, артралгии, осалгии, гиперпластический синдром, геморагии, некротические и воспалительные изменения в горле.

Степень бледности кожи и слизистых оболочек зависит от тяжести анемии, которая возникает в результате поражения элементов красного ряда нормального кроветворения опухолевыми клонами, задержки дозревания эритрона, геморрагических проявлений. Кстати, геморрагический синдром может быть ‘разной степени выраженности (кожная сыпь, кровотечения из слизистых оболочек). Он предопределен тромбоцитопенией, лейкемическим повреждением сосудов, вторичными нарушениями системы свертывания.

 

 

Увеличение лимфатических узлов носит преимущественно генерализованный характер. Лимфатические узлы плотноноэластичной консистенции, не спаяны между собой и с окружающими тканями, безболезненны или умеренно болезненные. Самую выразительную гиперплазию регистрируют при лимфоидных формах острого лейкоза. Часто при Т-клеточной форме увеличена загрудинная железа или опухоль переднего средостения.

Печень и селезенка могут быть увеличены, спленомегалия выражена больше при лимфобластных формах острого лейкоза. Опухолевидный инфильтрат, характерный для миєлоидных форм лейкоза (больше всего М5), локализуется на лице, мозговой части черепа, ребрах, ретроорбитально, в участке орбит. Иногда лейкемиды обнаруживают по поступь сосудов.

В легких физикальные данные могут напоминать острый бронхит, пневмонию. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы предопределены анемией, лейкемической инфильтрацией миокард, кровоизлиянием в мышцу сердца.

Повреждения половых органов могут проявляться инициальным специфическим односторонним или двусторонним орхитом, оофоритом. Самым частым осложнением острого лейкоза (преимущественно лимфобластного) является поражение центральной нервной системы — лейкемическая инфильтрация в участке сосудов головного мозга (лейкемический менингит, менингоэнцефалит). Клинические проявления гипертензивного синдрома — головная боль, блюет, светобоязнь, снижение остроты зрения, позитивный менингеальный симптомокомплекс.

Т-клеточный вариант характеризуется выраженным увеличением периферических и висцеральных лимфоузлов, загрудинной железы. При рецидивах преобладает внекостновомозговая локализация процесса (менингит, орхит).

 

 

В картине крови в развернутый период болезни выражена гиперхромная анемия, тромбоцитопения (10—100 Г/л), количество лейкоцитов может быть разным: от лейкопении (2 Г/л) к гиперлейкоцитозу (20—400 Г/л); наличие бластних форм и зрелых клеток при отсутствии промежуточных форм. Из-за низкого количества лейкоцитов в периферической крови бластних клеток в некоторых случаях может и не быть (так называемая алейкемическая картина крови). У этих больных в крови будет выражен лимфоцитоз, а в пунктате костного мозга в этот период — тотальная или подавляющая (больше чем 50 %) бластная инфильтрация.

Диагностика острого лейкоза базируется на результатах исследования костного мозга. Главное задание клинициста заключается в выявлении признаков, симптомов и лабораторных данных, которые свидетельствуют о необходимости исследования костного мозга. Оно необходимо при наличии признаков снижения уровня тромбоцитов, гранулоцитов или гемоглобина, при наличии гепатоспленомегалии, генерализованной лимфаденопатии или поражение костей неизвестной этиологии.

 

 

 

Заболевания-маски, создающие трудности в диагностике

острого лейкоза у детей

“Маски” преимущественно цитопенические	“Маски”, связанные  преимущественно с гиперпластическим поражением органов
Апластическая анемия Гемолитическая анемия Тромбоцитопеническая пурпура Геморрагический васкулит Скарлатина Краснуха Острая дизентерия Брюшной тиф Глистная инвазия Грипп Ангина Сепсис Пневмония	Ревматизм Лимфаденит Эпидемический паротит Болезнь Боткина Травма Туберкулезный спондилит Туберкулезный коксит Инфекционный мононуклеоз Бруцеллез Острый аппендицит Лимфогранулематоз Лимфосаркома средостения Тимома

 

Не существует какого-то одного клинического проявления, которое было бы патогномоническим для лейкоза. Клинические проявления ОЛЛ и ОМЛ могут быть похожими:

 

ОЛЛ	ОМЛ
Осалгический и артралгический синдромы   Интоксикационный (паранеопластический) синдром Гиперпластический синдром (лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия   Гематологический синдром (геморрагический синдром: анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, гранулоцитопения)	Интоксикационный (паранеопластичный) cиндром Гематологический синдром (ранняя прогрессирующая анемия) Геморрагический синдром (лейкопения с гранулоцитопенией)   Редко отдельные проявления гиперпластического синдрома (лимфаденопатия, гиперпластический гингивит, гепатоспленомегалия, лейкемиды

 

Не всегда можно легко распознать бластные клетки в мазках периферической крови и диагноз острого лейкоза не следует устанавливать только на основании этого исследования. Бластни клетки могут появляться в крови в результате лейкемоидной реакции на инфекцию или гемолиз, особенно в новорожденных, или лейкоэритробластнои реакции на замещение костного мозга. Следовательно, наличие бластных клеток в периферической крови не является достаточным основанием для установления диагноза лейкоза, а отсутствие их не исключает наличию болезни. С другой стороны, когда костный мозг инфильтрованый лейкозными клетками, нормальная картина периферической крови случается очень редко.

Дифференциальный диагноз следует проводить с инфекционным мононуклеозом, для которого характерны острое начало, лихорадка, более выражена гиперплазия подчелюстных и шейных групп лимфатических узлов, отсутствие анемии и тромбоцитопении, наличие вироцитов-мононуклеаров в периферической крови; гипопластической анемией (отсутствие системной гиперплазии лимфоузлов, увеличения печени, селезенки, панцитопения в периферической крови и костном мозге); острым ревматизмом. Маска ревматизма может наблюдаться у детей раннего возраста — отсутствие четкой локализации боли, увеличения размеров суставов,, физиологический для данного возраста лимфоцитоз ускорено СОЭ, отсутствие выраженного гиперпластического синдрома с лейкемоидной реакцией, отсутствие клинических проявлений лейкемического процесса то наличие сопутствующего заболевания или инфекционного процесса, нормальные показатели уровня гемоглобина и тромбоцитов, наличие в гемограмме зрелых клеточных форм. Острый лейкоз необходимо также дифференцировать с некоторыми формами тромбоцитопенической пурпуры (отсутствие гиперпластического синдрома и специфических изменений в гемограмме). Опухоли в детском возрасте могут приводить к поражению костного мозга. В этих случаях в миелограмме наблюдают разные картины — от отдельных скоплений опухолевых клеток среди нормальной костномозговой ткани, которые обнаруживают лишь после длительных поисков, к почти полному замещению нормальных элементов костного мозга опухолевыми клетками.

Морфологически эта картина отличается от лейкемической инфильтрации тем, что опухолевые клетки расположены в виде комков или симпластов в отличие от клеток гемического происхождения.

У детей чаще всего метастазирующей опухолью, которая поражает костный мозг, является нейробластома. Диагностика облегчается тем, что клетки нейробластомы не дают позитивной гранулярной РА5-реакции, характерной для лейкемических лимфобластов, и не красятся Суданом Б, как миєлобласты. Кроме того, для нейробластомы характерное смещение почек, видимое на рентгенограмме, повышена экскреция с мочой катехоламинов, что позволяет отличить болезнь от лейкоза.

В дифференциальной диагностике нелейкемической патологии и инфильтрации костного мозга нужно учитывать детскую форму гистиоцитоза — болезнь Леттера—Зиве — и болезней накопления, в первую очередь болезнь Гоше. При них бывает достаточно много клинических (лимфаденопатия, гепато- та спленомегалия, анемия, геморрагический кожный синдром), а также лабораторных (анемия средней и тяжелой степеней без признаков гемолиза, тромбоцитопения, повышен лейкоцитоз за счет зрелых клеточных форм или нейтрофильоза) признаков, которые напоминают острый лейкоз. Однако во время исследования костного мозга можно обнаружить инфильтрацию большими пенистыми ретикулярными клетками, костномозговыми гистиоцитами с морфологическими субстанциями в цитоплазме в результате накопления специфического патологического материала, который помогает отличить названные выше болезни от лейкозов.

Острый лейкоз нужно дифференцировать с хроническим миелолейкозом, для которого характерно длительнон субклиническое течение, отсутствие жалоб, случайно обнаружена спленомегалия или высокий лейкоцитоз, отсутствие лейкемического провала в гемограмме.

 

Лечение.

Клиническая концепция. Учитывают патологическую мутацию, которая превратила нормальную клетку-предшественник гемопоеза в лейкемическую, привела к потере этой клеткой дифференциальных потенций при сохранении в ней и ее потомках способности к бесконечному размножению. Эти пролиферативные возможности проявляются особенно полно в начальный период “наработки” лейкемического клона. До доснедения лейкемическими клонами определенной клеточной массы все его элементы делятся. Рост клона происходит в логарифмической прогрессии с высокой скоростью. После достижения лейкемическими клонами определенной критической массы вступает в силу так называемый закон контактного торможения. Часть лейкемических клеток, которая увеличивается с ростом клона, после деления не вступает в следующий митотический цикл, а переходит в фазу временного покоя (Gо), составляя субпопуляцию лейкемических клеток. При величине лейкемического клона, достаточный для его диагностического выявления (обычно 10и’—1012 клетки), в лейкемической популяции обнаруживают значительное число лейкемических элементов, которые не делятся и находятся в состоянии покоя.

Распространение лейкемического процесса, развитие тех или тех клинических проявлений болезни, прогноз заболевания и ответ на терапию в значительной мере зависят от кинетического статуса лейкемической костномозговой популяции, функции костномозгового барьера и кинетических особенностей циркулирующих лейкемических клеток. При этом степень агрессивности процесса находится в прямой зависимости от количества клеток, которые делятся в популяции, и скорости их пролиферации. Потому основной “терапевтический удар” должен быть направлен на лейкемическую субпопуляцию, которая активно делится. Успех терапии зависит от того, насколько будут уничтожены в популяции клетки под действием массивной полихимиотерапии, при сочетании и определенной последовательности применения препаратов на основе известных принципов их оптимального влияния на разные фазы митотического цикла.

Терапевтическая ремсия происходит, как правило, после гипоплазии костного мозга. Перед этим значительно уменьшается частица субпопуляции, которая делится, а введение в митотический цикл лейкемических клеток, которые не делятся, блокировано. Потому их число постепенно уменьшается за счет гибели и выхода в циркуляцию.

Поддерживающая терапия в период ремесии должна быть направленная на постоянное уничтожение лейкемических клеток, которые делятся, и тех, которые образуются из лейкемических элементов в состоянии покоя и на которые не повлияла химиотерапия.

Невзирая на значительные успехи, достигнутые благодаря применению полихимиотерапии острого лейкоза, проблема выздоровления еще не решена. Эффективность терапии остается значительно более низкой при нелимфобластных формах острого лейкоза, а такие варианты, как острый плазмобластный лейкоз у маленьких детей и острый В-клеточный (LЗ) лейкоз, почти не дают ремесий.

Главное задание современной полихимиотерапии острого лейкоза — максимальная санация организма от клеток лейкемического клона. Это достигается путем использования большого числа цитостатических препаратов, разных за строением и механизмами действия.

Выделяют несколько групп таких препаратов:

I. Антиметаболиты:

1) аналоги фоллиевой кислоты — метотрексат;

2) аналоги пиримидина: а) 5-флюороурацил; бы) цитозин-арабинозид;

3) аналоги пурина: а) 6-меркаптопурин, б) 6-тиогуанин

II. Алкилозирующие агенты — циклофосфан.

III. Кортикостероидные препараты — преднизолон, дексаметазон.

IV.  Естественные продукты:

1) алкалоиды — винкристин, винбластин;

2) антрациклиновые антибиотики: а) рубомицин (даунорубицин); бы) адриамицин;

3) L-аспарагиназа.

V. Смешаны агенты:

1) производные мочевины — гидроксимочевина, BCNU, CCNU, ME-CCNU);

2) производные метилгидразина.

Общее направление действия антилейкемических препаратов — вмешательство во внутриклеточный метаболизм лейкемических клеток с целью остановить синтез или разрушить жизненно необходимые для них субстанции, что заканчивается отмиранием клетки.

Каждый антилейкемический препарат имеет свое место приложения во внутриклеточном метаболизме, а потому самой чувствительной к нему является клетка, которая оказывается в определенной фазе жизненного цикла.

Основываясь на кинетических представлениях о составе лейкемической популяции и механизме действия антилейкемических препаратов, тактику химиотерапии острого лейкоза можно сформулировать таким образом: сочетание и последовательное применение препаратов должно быть таким, чтобы в момент введения каждого из них были достаточное для его действия количество клеток-мишеней.

Рассмотрим детальнее механизм действия основных химиопрепаратов.

Винкристин и винбластин — близкие алкалоиды, выделенные из розового барвинка. В основе их действия на клетки лежит окисление сульфгидрильных групп белка.

Винкристин — нециклоспецифический препарат, действует практически на все фазы жизненного цикла лейкемических клеток, преимущественно при остром лейкозе. Этим объясняется его широкое и разностороннее применение в лечении острого лейкоза.

Цитозин-арабинозид (АГА-С). Это синтетический пиримидиновый нуклеотид — ингибитор зависимой от РНК полимеразы ДНК. Фаза S-митотического цикла является мишенью для действия АГА-С. Особенно чувствительные к АГА-С лейкемические клетки-предшественники, что связано с повышенным содержанием у них фермента ДНК-полимеразы. Действие АГА-С обратное и кратковременное, потому что лейкемические клетки быстро разрушают его дезаминированием. У больных лейкозом этот препарат полностью выводится из крови через 30—90 хв после введения. Через 24—96 час после введения АГА-С обычно увеличивается в 1,5—5 раз индекс отметки и митотический индекс. Это свидетельствует об увеличении числа клеток в фазах S, G2 таМ митотического цикла, самых чувствительных к действию циклоспецифических химиопрепаратов.

При многократном введении АГА-С задержка синтеза ДНК перестает быть обратной и его действие сводится к уничтожению клеток в фазе S.

Метотрексат. Препарат является аналогом или антагонистом фоллиевой кислоты. Он инактивирует дегидрофолатредуктазу — фермент, который катализирует превращение деоксиуридинмонофосфата на тимидинмонофосфат. Таким образом блокируется синтез тимидина de novo, что приводит к нарушению синтеза ДНК. Максимально активный метотрексат в ранней фазе S. Действие его двустороннее: временная задержка и нарушение синтеза ДНК, которая предопределяет гибель клетки.

Косвенным действием метотрексата является его выраженное влияние на стволовые кроветворные клетки. Чем выше нейтропения после назначения метотрексата, тем больше стволовых клеток вводятся в цикл.

Рубомицин и адриамицин — антрациклиновые антибиотики. Рубомицин снижает активность ДНК-полимеразы и тимидинкиназы, становясь вследствие этого ингибитором синтеза РНК та ДНК, образует с ними комплексы. Рубомицин — нециклоспецифический препарат, имеет наибольшую активность в фазах S и G2 митотического цикла.

Циклофосфан — представитель большого класса алкилируюих агентов, препаратов, которые разрывают связь в гуанине, то есть инактивируют нуклеиновые кислоты, белки и ферменты клеток, что приводит к их лизису.

Циклофосфан имеет тропность к опухолевым клеткам И лимфоцитам блачадаря тому, что он превращается в активнодействующую форму только под действием фосфатаз, относительно большее количество которых содержится в этих клетках.

Циклофосфан — нециклоспецифический препарат, действует цитостатически и ци-толитически на клетки, которые находятся в любой фазе митотического цикла, а также на лейкемические клетки, которые находятся в состоянии покоя, и лимфоциты.

Кортикостероиды и L-аспарагиназа — препараты, цитолитическое действие которых ограничивается только лейкемическими клетками. Это объясняется тем, что для участия во внутриклеточных метаболических процессах кортикостероиды должны связываться со специфическим белком, который обнаружили только в цитоплазме бластных клеток при ОЛЛ и ОМЛ.

L-аспарагиназа — фермент, который гидролизирует внутриклеточный аспарагин, необходимый для синтеза протеина. Ткани с низкой активностью L-аспарагиназы не могут сами синтезировать аспарагин и потому зависят от его поступления извне. К таким тканям принадлежат некоторые опухоли, в том числе ОЛЛ. Действие L-аспарагиназы на лейкемические клетки комплексно: задержка синтеза ДНК на его начальных этапах и литическое действие на клетки в состоянии покоя Программы лечения ОЛЛ имеют такие характеристики: 1) долговременный непрерывный курс; 2) основные препараты — антрациклины; 3) непрерывная поддерживающая терапия на протяжении 1,5 лет; 4) для выбора тактики терапии имеет значение только группа риска; 5) общий срок терапии — около 2 лет; 6) для профилактики и лечения поражения ЦНС применяют облучение вместе с интратекальной терапией.

В настоящее время целью терапии ОЛЛ является не достижение паллиативного эффекта, а излечние больных. При других типах лейкоза необходимо ставить перед собой более ограниченное, но реальное задание достижение полной ремесии и сохранение ее на протяжении длительного периода.

Современный план терапии острого лейкоза у детей предусматривает несколько этапов:

1)       индукция ремесии — максимальное уничтожение лейкемического клона (эрадикация), профилактика поражения ЦНС;

2)       терапия интенсификации — закрепление ремесии с учетом кленовой кинетики лейкемической опухоли;

3)       поддерживающая терапия или реиндукции;

4)       трансплантация костного мозга (за показаниями).

Индукция ремесии. Полную ремесию можно определить по таким показателям: а) отсутствие симптомов болезни, отсутствие гепатоспленомегалии, лимфаденопатии или других клинических признаков окончательной лейкемической инфильтрации; б) нормальная картина периферической крови с минимальными числами: 1,5 Г/л гранулоцитов, 150 Г/л тромбоцитов, гемоглобин — 120 г/л, отсутствие бластных клеток в мазке периферической крови; в) в костном мозге нормальная или почти нормальная клеточная картина, возобновления эритрогранулоцито- и мегакариоцитопоэза и не более чем 5 % бластных клеток

В протоколах индукционной терапии используют комплексную полихимиотерапию:

– преднизолон по 60 мг/м2 на день (рег ОS) — 38 дней;

винкристин по 1,5 мг/м2 на день (внутривенно струйно №4 каждые 7 дней;

– рубомицин по ЗО мг/м2 на день (внутривенно за 1 час) №4 каждые 7 дней;

– L-аспарагиназа по 10 000 ОД/м2 на день (внутривенно за 1 час) №8 каждые 3 дня;

-циклофосфан по 1000 мг/м2 на день (внутривенно струйно) №2 в конце І и II фазы протокола;

– 6-меркаптопурин по 60 мг/м2 на день (рег оs) из 36-го по 84-й день;

– цитозар по 75 мг/м2 на день (внутривенно) №16 циклами по 4 дня с перерывом 3 дня.

Как пример наводим схему-план терапии ОЛЛ В-НХЛ на базе программы немецкой онкологической группы ВРМ-90 — протокол І и II.

Протокол является терапией интенсификации, которая направлена на остатки лейкемической опухоли после первой констатации костномозговой ремесии. Как видно из схем, компоненты полихимиотерапии те же, которые составляют программу протокола 1 для индукции ремесии, но используется важный в онкогематологии принцип ротации цитостатичних средств: адриамицин по ЗО мг/м2 на день вместо рубомицину; 6-тиогуанин по 60 мг/м2 на день вместо 6-МГИ; дексазон по 10 мг/м2 вместо преднизолона.

В связи с высоким риском у детей распространения процесса на структуры центральной нервной системы, в современной программе лечения обязательным компонентом есть профилактика (или лечение) нейролейкоза, одного из самых тяжелых осложнений леченого лейкоза. Программа профилактики поражения центральной нервной системы включает интратекальное введение цитостатиков (метотрексат для ОЛЛ, цитозар для ОМЛ) на протяжении всего курса интенсивной химиотерапии путем спинальніх пункций (№14), а также введение внутривенное на протяжении 24—36 час непрерывной инфузии высоких доз метотрексата (1—5 г/м2) под прикрытием лейковорина (15 мг/м2 внутривенное струйное на 42-й, 48-й и 54-й час от начала инфузии МТХ). В течениее интенсивной терапии применяют М-протокол — 4 введения МТХ с интервалом 14 дней.

Программа профилактики поражения центральной нервной системы заканчивается краниальним облучением головного мозга у детей возрастом свыше 1 часа в суммарной дозе 12 Гр, которая завершает весь курс интенсивной терапии.

Поддерживающая терапия продолжается до окончания общей терапии, она составляет 24 мес, считая от начала лечения. Применяют 6-меркаптопурин по 50 мг/м2 на день, рег оs ежедневно; метотрексат по 20 мг/м2, рег оs 1 раз в неделю. Обязательный принцип регуляции дозы.

Особенности лечения острых миелогенных лейкозов. Принципы лечения таковы же, как при ОЛЛ, за исключением М-протокола (высокие дозы метотрексата внутривенно)  в объеме профилактики ЦНС.

Индукция ремесии и программа консолидации включает такие препараты, высокоэффективные для миєлоидного типа лейкемической опухоли: цитозар (цитозин-ара-бинозид) по 100 и 75 мг/м2 на день циклами по 4 дня с перерывом 3 дня — всего 6—8 циклов; адриамицин (рубомицин) по ЗО мг/м2 на день 1 раз в 7 дней № 4—5; винкристин по 1,5 мг/м2 на день 1 раз в 7 дней №4; 6-тиогуанин по 60 мг/м2 на протяжении 43 дней.

Препаратами выбора является вепезид (УР-16) по 150 мг/м2 на день (внутривенное за 1 час) №2 но митоксантрон (новантрон) по 10 мг/м2 на день (внутривенное за 1 час) №5 за протоколом.

В фазу интенсификации наиболее эффективные высокие дозы цитозара (3 г/м2) внутривенное каждые 12 час №6 и вепезид (125 мг/м2 в 2—5-й дни).

Для лечения не используют кортикостероиды. Профилактика нейролейкоза обеспечивается интратекальными введениями цитозара (ЗО мг одноразово) каждые 2 нед на протяжении интенсивного курса и краниальним облучением после его завершения в суммарной дозе 18 Гр.

Некоторые протоколы лечения острых миєлоидных лейкозов предусматривают сразу по окончании интенсивного курса трансплантацию аллогенного костного мозга от НLА-идентичного донора (преимущественно сиблинга).

Поддерживающая терапия на протяжении 2 часов лечения обеспечивается 6-тиагуанином (60 мг/м2 на день ежедневно); циклами цитозара (75 мг/м2 на день 4 дня ежемесячно) и введением адриамицина (ЗО мг/м2 1 раз на 2 мес).

Поскольку современная терапия может вылечить 1/4 детей из ОЛЛ, особенно важно не потерять пациентов от инфекции, кровотечения или нарушения метаболизма во время индукции ремесии. Удовлетворительное и эффективное проведение такой агрессивной химиотерапии возможно при суровом соблюдении правил сопроводительной терапии, направленной на-профилактику и лечение возможных осложнений.

На протяжении последних 10—15 лет разработаны такие общие принципы: 1) хорошие условия госпитализации (размещение больных в 1—2-местные палаты или полубоксы), эпидемиологические мероприятия в онкогематологических отделениях; 2) профилактика и лечение инфекционных осложнений (бактериальных, грибковых, вирусных, паразитарных); 3) инфузионное и трансфузионное обеспечение: интенсивная дезинтоксикационная терапия из расчета 3000 мл/м2 за сутки (непрерывная 24-часовая инфузия со скоростью 125 мл/м2 за 1 час 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида 1:1 с добавлением 4 % натрия бикарбоната, 7,5 % раствору калию хлорида и стимуляции диуреза лазиксом; 4) сдерживание правил назначения парентерального питания, необходимой седативной и другой симптоматической терапии (противорвотной, аналгезирующей, коррекции метаболических нарушений).

Обязательным также есть обеспечение адекватной заместительной терапии тромбокон-центратами (6—12 доз на 1 м2 на 1 нед) для поддержки уровня тромбоцитов >20 Г/л, а в случае развития абдоминальной симптоматики или пневмонии >50 Г/л. Полихимиотерапия закономерно сопровождается тяжелой нейтропенией, тромбоцитопенией, которая продолжается от 1 до 3 нед. Самыми частыми проявлениями цито-статической болезни является агранулоцитоз с септицемией, поражение пищеварительного канала — мукозит, нейтропенический энтероколит. В связи с этим обязательным является проведение селективной оральной деконтаминации комплексом антибиотиков, а также профилактика мукозита (полимиксин-М, нистатин, бисептол, амфотерицин В).

Для лечения инфекционных осложнений в период нейтропении применяют цефалоспорины III генерации с антипсевдомонадной активностью (фортум, цефобид, цефтриаксон) и (или) В-лактамни пеницилины (азлоцилин, мезлоцилин, пиприл, тикарцилин) с аминоглюкозидами (гентамицин, тобрамицин, амикацин), метронидазол, амфотерицин В. Обьязаьельными являются многократные бактериальные исследования крови, мочи, посевы, из слизистых оболочек, кожи, катетера.

Грибки— все чаще определяют как причину тяжелых осложнений, в том числе сепсису, и смерти у детей во время проведения противоопухолевой интенсивной терапии.

Нередко случаются и другой небактериальный патоген — вирусы, паразиты, что необходимо учитывать в случае длительной нейтропении, появления повторных эпизодов лихорадки.

В зависимости от причины инфекции назначают антибактериальную, противогрибковую, противовирусную терапию.

Для выбора препаратов используют так называемые факторы роста — стимуляторы гранулоцитопоеза — G-CSF (гранулоцитарный колонийстимулирующий фактор); GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный), известный под названием лейкомакс (3—5—10 мг на 1 кг массы тела на день подкожное №7—14—30), нейпоген, мальграстим и высокодозовые венозные иммуноглобулины (сандоглобулин, интраглобулин-Ф, веноглобулин — 200—400 мг на 1 кг массы №1—2).

Рецидив острого лейкоза. Различают изолированный рецидив — лейкемический менингоэнцефалит (нейролейкоз); специфический орхит (тестикулярный рецидив); костномозговой (при содержании бластов в миелограмме >25 %) и комбинированный костномозговой с поражением центральной нервной системы и (или) тестикулярный. Рецидивы могут быть ранними, то есть к отмене поддерживающей терапии, и поздними, после 18 мес от начала ремесии.

Лечения рецидивов проводят по программам специализированных протоколов, которые характеризуются использованием так называемых коротких блоков (5 суток) висо-кодозовой химиотерапии набором ранее названных противоопухолевых цитостатиков (дексазон по 20 мг на 1 кг массы, винкристин, даунорубицин, метотрексат по 5 г/м2, цитозар по 2 г/м2, ифосфамид по 400 мг/м2, L-аспарагиназа по 25 000 ОД/м2, вепезид по 150 мг/м2, виндезин — по 3 г/м2.

В случае поражения центральной нервной системы проводят дополнительно краниальное облучения в суммарной дозе 24 Гр или краниоспинальное облучение — по 18 Гр в соответствии с локализацией. В случае тестикулярного поражения — локально 24 Гр.

Трансплантация костного мозга. Для ОЛЛ показана аллогенная трансплантация костного мозга от НИА-идентичного донора после достижения II и III ремесий (И и II костномозговые рецидивы). После рецидива используют также аутологическую трансплантацию костного мозга, забранного у больного в состоянии кистномозговой ремесии. Для ОМЛ оптимальной программой признано аллогенную ТКМ. Современным методом является трансплантация периферической стволовой кроветворной клетки (ГИСКК) по технологии донорского или аутологического цитофереза.

Противопоказание: первичная резистентность к химиотерапии; нейролейкоз; активные тяжелые инфекции; тяжелые поражения органов (сердце, почки, легкие, печень).

Инициальные ургентные ситуации.

1. Медиастинальная опухоль с компрессией трахеи или синдромом сдавливания верхней полой вены, эксудитивным плевритом, перикардитом.

2.  Олиго-, анурия с обструкцией мочевыводящих путей, расширения почечных лохонок, уратная или кальцифосфатная нефропатия (синдром острого лизиса опухоли).

3. Синдром острого лизиса опухоли. Наблюдается при большой опухолевой массе (медиастинальная опухоль, гиперлейкоцитоз из бластозом свыше 50 Г/л, гиперплазия лимфоузлов к образованию конгломератов, выражена гепатоспленомегалия).

При распаде опухолевых клеток образуется 5 основных субстанций, которые выводятся только почками, — это продукты распада опухолевых основ (ксантин, гипоксантин, мочевая кислота, калий, фосфат). В случае превышения порога растворимости ксантина, гипоксантина и мочевой кислоты они могут быть кристаллизующимися в почечных канальцах и в собирательных трубочках. Фосфат соединяется с кальцием, образует кальция фосфат, который выпадает в почечных канальцах и в строме с последующим развитием гипокальциемии, олиго-, анурии и некроза ткани почек.

Тактика терапии осложнений построена на таких принципах: а) на начальном этапе циторедуктивной фазы преднизолон в дозе 0,5—1 мг на 1 кг массы тела в сутки; б) объем инфузионной терапии — 3000—5000 мл/м2 в сутки; в) контроль баланса жидкости; поддержка высокого диуреза — 100—250 мл/м2 в час (фуросемид); г) щелочение мочи; поддержка значения рН 7,0 (40—80 ммоль/л МаНСО3 к постоянной инфузии); д) борьба с гиперурикемией (растворимость ксантина и мочевой кислоты в щелочной среде намного выше, чем в кислой, но щелочная среда, напротив, способствует выпадению в осадок фосфатов и кальция); е) борьба с гиперкалиемией (при К>6 ммоль/л — гемодиализ); гиперфосфатемией (Р>1,5 ммоль/л); гипокальциємией.

Прогностические факторы:

1. Возраст в момент установления диагноза — от 2 до 6 лет (стандартная группа).

2. Число лейкоцитов в момент установления диагноза — <20 Г/л — стандартная группа.

3. Степень инфильтрации тканей — гиперплазия печени и селезенки, наличие медиастинальной опухоли, резкая лимфаденопатия, поражение центральной нервной системы (нестандартная группа).

4. Тромбоцитопения 100 Г/л (нестандартная группа).

5.  Отсутствие костномозговой ремесии на 33-й день протокольной тепяпии

 

Хронический миєлоцитарний лейкоз.

 

На долю этой формы приходится от 2 до 5 % всех случаев лейкоза у детей. Встречаются два разных типа такого лейкоза: “ювенильный”, который всегда проявляется в возрасте до 4 лет, и “взрослый”, который проявляется у детей старшего возраста. Ювенильная форма имеет ряд особенностей, в связи с чем можно допустить, что она врожденная.

Хронический миелогенный лейкоз является клональной опухолью, которая развивается из плюрипотентной гематопоэтической стволовой клетки.

Цитогенетические данные позволяют допустить, что взрослая форма у детей — это та же болезнь, на которую страдают взрослые и которая маркируется (в 95 % случаев) наличием филадельфийской хромосомы (Рh). Рh-хромосома образуется путем реципрокноq транслокации между 9-й и 22-й хромосомами (t9; t22; q34.1; q11.21). Благодаря молекулярной биологии с помощью РСК-методики была раскрыта сущность хромосомных изменений: АВL-протоген, локализованный на 9-й хромосоме, в результате транслокации на ВСК-ген хромосомы 22 образует химерический ВСК-АВL-ген, который кодирует продукцию протеина тирозинкиназной активности, ее обнаруживают в клетках гранулоцитарного, моноцитарного, макрофагального, эритроцитарного, мегакариоцитарного, эозинофильного и базофильного рядов, но она отсутствует в соматических клетках, костномозговых фибробластах, Т-клетках. Рh-хромосома может оказываться при ОЛЛ (25 % случаев у взрослых, 10 % — у детей).

 

Ювенильный хронический миєлоцитарный лейкоз.

Начальные симптомы — бледность, рецидивные инфекции, кровотечения или кровоподтеки и выступающий живот. К клиническим признакам относят: выраженную генерализованную лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, причем селезенка увеличена значительнее, чем печень, и характерную сыпь на лице (экзематозная или пустульозна). Заболевание всегда протекает быстро, с выраженными геморрагическими проявлениями.

К гематологическим признакам относят: глубокую анемию (нормохромную или слаб-омакроцитарную), выраженную тромбоцитопению и умеренный лейкоцитоз с увеличенным количеством миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов (до 8 %) и нормобластов, а также повышения нейтрофилов, эозинофилов и базофилов. От лейкемоиднои реакции, для которой характерны такие же изменения в крови, помогают отличить цитохимические исследование на лейкоцитарную щелочную фосфатазу (ЛФ). Эта реакция имеет высокую степень активности относительно нейтрофилов при воспалении и очень слабая при хроническом миелолейкозе.

При исследовании костного мозга наблюдают повышенную клеточность с преобладанием миелоидного звена. Число бластов достигает 10 %, а количество мегакариоцитов и эритроидных предшественников снижено.

Дополнительные исследования удостоверяют повышение уровня НЬ F до 40—55 % (у взрослых — 2 %). Рядом с возвращением к синтезу НЬ F происходит возвращение к фетального эритропоэзу. Сывороточный уровень цианокобаламину очень высок при обеих формах хронического миелоцитарного лейкоза. Это оъбясняется освобождением белка, который связывает цианокобаламин из цитоплазмы истощенных миелоидных клеток и является отображением увеличения их количества в тканях и крови.

Лечение ювенильной формы хронического миелоцитарного лейкоза малоуспешно. Назначают вовнутрь 6-МП (2,5 мг на 1 кг массы тела на день). Более агрессивная полихимиотерапия также не дает результатов, так же как и аллогенная трансплантация костного мозга. К терапии выбора относят: низкие дозы цитозара (10 мг/м2 каждые 12 час на протяжении 20—30 дней); а-интерферон вместе из цитозаром (20—45 мг/м2 4 дня на неделю №4 — 8 курсов).

В случае нестабильности эффекта используют миелосан. Лечение ведет к снижению общего количества лейкоцитов (через 2—4 нед), нормализации лейкоцитоза через 12—20 нед.

Гематологический результат лечения базируется на снижении числа Рh-позитивных костномозговых клеток (не более чем 34 % от всего состава). Высокие лечебные результаты достигнуты с помощью аллогенной трансплантации костного мозга от НLА-идентично близкого или неблизкого донора после достижения цитогенетической ремесии. Вторую трансплантацию осуществляют в период гематологической компенсации хронической фазы.

Терапия бластного криза по программам острого лейкоза малоуспешна.

Общее выживание больных с ювенильной формой лейкоза плохое (в среднем они живут до 9 мес), тогда как выживание детей с взрослой формой составляет в среднем 3-5 лет.

 

Лимфоми у детей

Лимфомы занимают 3 место в структуре злокачественных опухолей у детей и подразделяются на два основных типа: болезнь Ходжкина (лимфома Ходжкина, лимфогранулематоз) и неходжкинская лимфома (НХЛ). Эти опухоли различаются существенно по течению, микроскопическому строению, распространению и ответу на терапию.

НХЛ и болезнь Ходжкина встречаются почти с одинаковой частотой у людей моложе 20 лет. При этом НХЛ – болезнь детей более молодого возраста по сравнению с болезнью Ходжкина, которая возникает чаще у более старших детей и подростков.

Лимфомы развиваются из лимфоидной ткани, которая представлена в лимфатических узлах, селезенке, вилочковой железе, аденоидах, миндалинах, в желудочно-кишечном тракте и костном мозге.

            

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ НХЛ У ДЕТЕЙ

Факторы риска могут иметь отношение к образу жизни, генетике (наследственности) и окружающей среде.

Факторы риска, связанные с образом жизни, включают воздействие солнечных лучей, диету, физическую активность, вредные привычки (курение, употребление алкоголя). В целом, эти факторы могут влиять на развитие опухолей у взрослых и лишь в очень малой степени – у детей.

Некоторые генетические заболевания (синдром Wiskott -Aldrich, атаксия-телангиэктазия, синдром Bloom и др.) характеризуются нарушениями иммунной системы. У таких детей имеется не только предрасположенность к инфекциям, но и повышенный риск развития НХЛ.

Факторы риска окружающей среды включают радиацию, химические вещества и инфекции. Лучевые повреждения приводят обычно к минимальному риску развития НХЛ у детей. Пережившие атомную бомбардировку или инциденты на атомных реакторах имеют повышенный риск возникновения некоторых типов злокачественных опухолей. Чаще всего у таких людей диагностируют лейкоз и рак щитовидной железы и значительно реже – НХЛ.

У людей, получавших ранее лучевую терапию по поводу злокачественной опухоли, имеется несколько повышенный риск развития НХЛ. При этом для возникновения второй опухоли (НХЛ) требуется длительное время, поэтому они обычно выявляются не у детей, а у взрослых. Если больные ранее получали комбинированную химиолучевую терапию, то риск развития НХЛ повышается.

 Больные с пересаженными органами (почка, сердце, печень) с целью профилактики отторжения получали препараты, угнетающие иммунную систему. Что значительно повышает риск развития НХЛ.

СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), вызванный вирусом иммунодефицита человека (HIV), является фактором риска развития НХЛ.

Хроническая малярия и вирус Эпштейн-Барра также являются факторами риска возникновения НХЛ.

Необходимо указать на то, что у большинства детей и взрослых больных с НХЛ нет никаких факторов риска, поэтому предупредить развитие НХЛ в настоящее время нельзя.

Единственной попыткой профилактики НХЛ является предупреждение развития приобретенных иммунодефицитных состояний. Успехи медицины позволяют избегать загрязнения компонентов крови вирусом иммунодефицита человека (HIV). У взрослых людей этот вирус может распространяться в результате половых контактов и при использовании загрязненных шприцев наркоманами.

Дети могут заразиться HIV при контакте с кровью матери еще до рождения, а также через молоко матери во время кормления. Этим матерям рекомендуется по возможности не кормить детей грудью.

 

Механизмы развития лимфом.

Лимфомы – это опухоли из клеток иммунной системы. У всех опухолей человека есть общие закономерности развития. Лимфомы в этом смысле не исключение.

Лимфомы возникают из лимфоцитов. В иммунной системе много вариантов лимфоцитов, выполняющих разные функции. Прежде чем эти разные лимфоциты превратятся в профессионалов и смогут выполнять свои функции, они проходят несколько стадий созревания. Лимфома может возникнуть на любой стадии созревания лимфоцита. Из за большого числа лимфоцитов и множества стадий их созревания лимфомы крайне разнообразны.

Чаще всего лимфомы возникают в лимфоузлах в любой части организма. Кроме того, они могут расти в других органах иммунной системы, таких как селезенка, костный мозг, тимус. Лимфоидная ткань имеется в большинстве органов. Поэтому лимфома может возникнуть практически в любом органе – в желудке, кишечнике, конъюнктиве глаза.

Нормальные лимфоциты постоянно перемещаются по организму, используя в качестве транспорта кровь и лимфу. Точно так же, аномальные лимфоциты могут быстро достигать всех частей тела. Поэтому большинство лимфом, как правило, исходно распространены по организму. Некоторые лимфомы длительно остаются локальными, то есть годами растут в одном месте. Однако при большинстве лимфом очаги поражения обнаруживаются во многих местах уже с самого начала болезни.

Как и другие опухоли, лимфомы могут ухудшать функции органов и систем. Чаще всего лимфомы приводят к снижению способности организма бороться с инфекциями. Поэтому у пациентов с лимфомами инфекции возникают чаще обычного и протекают тяжелее. Лимфомы часто поражают костный мозг, что приводит к снижению гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Со временем, лимфомы могут приобретать более агрессивное течение. Это называется трансформацией. В таком случае клетки лимфом иначе выглядят под микроскопом и хуже поддаются лечению.

                                                                            

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ.

Неходжкинская лимфома (лимфосаркома) составляет большую группу опухолевых заболе-ваний лимфатической системы, называемых неходжкинскими лимфомами.

 Для лимфосаркомы детского возраста характерна высокая пролиферативная активность незрелых опухолевых клеток со склонностью к диффузному росту, ранней диссеминации, поражению костного мозга и центральной нервной системы (ЦНС).

Лимфосаркома составляет 7—8% от числа всех опухолевых заболеваний у детей и наиболее часто диагностируется в возрасте 5—9 лет; мальчики болеют в 2—3 раза чаще девочек.

Эпидемиологические исследования, позволившие выявить определенное увеличение случаев заболевания лимфосаркомой, дали основание для предположения возможной вирусной природы некоторых форм лимфосаркомы. Наиболее ярким доказательством вирусной этиологии лимфом является наличие связи между вирусом Эпштейн-Барра (EBV) и лимфомой Беркитта, в основном африканского варианта. Лимфома Беркитта имеет ряд отличий от спорадических случаев заболевания, встречающихся в других районах мира. В развитии эндемической лимфомы Беркитта имеют значение и климатические факторы — повышенная солнечная радиация в зоне Центральной Африки, но ведущим фактором является индуцирующая роль вируса Эпштейн-Барра, который обнаруживается у 95% заболевших детей и только у 10—20% при спорадической лимфоме Беркитта. Имеется предположение о возникновении под влиянием вируса (EBV) неудержимой пролиферации пораженных В-клеток. Особенно большое значение придается малярии, при которой Т-клетки теряют свою супрессивную функцию.

Наибольший интерес представляет связь Т-лимфосаркомы с вирусом HTLV-1, который встречается у населения южного побережья Японии и в некоторых других районах земного шара. Однако проблема ретровирусов находится в стадии изучения.

Под воздействием вирусов в Т- и В- клетках возникают хромосомные транслокации и развитие опухолевого роста. Транслокации локализуются в генах. При В-клеточных лимфомах классическая транслокация t(8; 14) вовлекает локус 24 длинного плеча 14 хромосомы, где расположен ген синтеза тяжелых цепей Ig. На 2 и 22 хромосомах локализованы гены легких цепей. Нарушение локусов 14; 2 и 22 хромосом сопровождается развитием В-клеточной опухоли. Описаны транслокации хромосом при Т-клеточной лимфосаркоме t(10; 14), t(ll; 14), t(14; 14) и при крупноклеточной Ki-1 лимфоме t(2; 5).

Большое значение в этиологии и патогенезе лимфосаркомы у детей придается нарушениям клеточного и гуморального иммунитета. Существует причинная взаимосвязь между иммунодефицитными состояниями и развитием лимфосаркомы. Частота злокаче-ственных опухолей у больных с иммунодефицитным состоянием в 10 тысяч раз превышает таковую в общей популяции, аналогичной по возрасту. Атаксия-телеангиэктазия, синдромы Вискот-Олдрича, Блума, агаммаглобулинемия и др., ассоциируются с повышенной частотой возникновения лимфом. Повышенный риск развития опухоли отмечается среди реципиентов аллогенных почечных трансплантантов. Атрофия или отсутствие вилочковой железы, проявления аутоиммунизации и, особенно, наличие структурных хромосомных изменений в лимфоидных клетках способствуют развитию опухолевого роста.

В литературе имеются сообщения о семейных случаях заболевания лимфосаркомой. Лимфопролиферативные заболевания часто сопровождаются цитогенетическими нарушениями, и наиболее часто обнаруживают изменения в 14 паре, а также в 8, 3, 11 и 7 в виде количественных и структурных изменений, а также транслокации длинного плеча хромосомы 11 на хромосому 14 и трисомию хромосом 3 и 18.

Повышенное лучевое воздействие может повысить риск развития лимфосаркомы у детей.

Лимфосаркома у детей отличается от лимфом взрослых в связи с диффузным характером роста, высоким потенциалом пролиферации, быстротой генерализации и диссеминации процесса с поражением костного мозга и ЦНС с возможностью первично-генерализованных форм заболевания, что необходимо учитывать при составлении программ лечения.

                                                                                 

Классификация.

Существует большое число морфологических классификаций лимфосарком. В настоящее время используется около десяти классификаций неходжкинских лимфом, которые постоянно улучшаются и дополняются, благодаря современным иммунологическим, цитогенетическим исследованиям опухолевой ткани и клетки. Учитывая то, что лимфосаркома является опухолью, поражающей иммунную систему; с помощью морфологии и моноклональных антител произошло разделение лимфосарком на В- и Т- клеточные варианты заболевания.

Rappaport разделяет лимфому на Беркитт-тип и не-Беркитт-тип. В классификации Lukes и Collins лимфому Беркитта относят к В-клеточному варианту, лимфому со складчатым ядром — к Т-клеточному варианту. Lukes и Collins выделяют еще крупноклеточные варианты злокачественных лимфом, которые берут свое начало из крупных фолликулярных центров лимфатических узлов.

И. С. Петерсон в своих работах оценивает морфологию клеток при лимфосаркоме согласно FAB-классификации и выделяет различные типы опухолевых клеток: LI, L2, L3. При этом лимфома Беркитта всегда имеет тип L3 и В-клеточной иммунологический вариант.

В новой Kiel классификации лимфома Беркитта отграничена от лимфобластических вариантов, уточнена функциональная активность В-клеточных форм заболевания, связанных с выработкой иммуноглобулинов, а Т-клеточные варианты — с продукцией лимфокинов, имеется разделение лимфом на низко- и высокозлокачественные формы.

   На основании комплексного изучения результатов различных классификаций была создана классификация лимфом Working Formulation в США; ее отличия от Kiel классификации представлена в табл.

 

Морфологическая характеристика В- и Т-клеточных вариантов неходжкинских лимфом по классификации Working Formulation WF и Kiel.

 

 

Основной функцией В-лимфоцитов является способность синтезировать и продуцировать иммуноглобулины. Развитие В-лимфоцитов происходит в костном мозге до стадии незрелых клеток, затем клетки, в зависимости от созревания, мигрируют в периферические лимфоидные ткани и, в основном, в Пейеровы бляшки толстого кишечника.

Развитие Т-лимфоцитов после созревания в костном мозге происходит в вилочковой железе до зрелых клеток.

Дифференцировка клеток лимфоидного ряда происходит при участии антигенов в периферических лимфатических узлах и тканях.

 Клиника лимфосаркомы у детей. Клинические симптомы лимфосаркомы у детей проявляются в зависимости от первичной локализации опухоли и распространения опухолевого роста, а также симптомами интоксикации.

 Выраженность различных локализаций лимфосаркомы у детей тесно связана с гистологическим и иммунологическим вариантами опухоли.

Почти 50% лимфосарком первично возникает в лимфатических узлах брюшной полости, средостения, периферических. В остальных случаях опухоль локализуется экстранодально и может поражать кишечный тракт, миндалины, мягкие ткани, кожу, кости и пр.

 Целесообразно выделение следующих основных локализаций лимфосарком:

1) брюшная полость с первичным поражением кишечника или лимфатических узлов (30—40%);

2) лимфатические узлы средостения и поражение вилочковой железы (20-30%);

3) периферические лимфатические узлы (12—20%);

4) глоточное Вальдейерово кольцо (12%);

5) прочие локализации (мягкие ткани, кожа, печень, почки, яичко, молочные железы и т. д.).

Клиническая классификация Ann-Arbor, применяемая для лимфогранулематоза, при стадировании лимфосаркомы у детей малоприемлема. В настоящее время наибольшее распространение получила классификация S. Murphy, согласно которой выделяют 4 стадии лимфосаркомы у детей.                                  

Клинические стадии лимфосаркомы (S. Murphy, 1980)

I стадия — поражение одной нодальной или экстранодально и области (Е), за исключением средостения и брюшной полости.

II стадия — а) поражение одной экстранодальной области с вовлечением региональных лимфатических узлов (НЕ); б) поражение двух и более областей лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы; в) поражение двух экстранодальных областей с вовлечением региональных лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (или без их вовлечения в процесс); г) первичное поражение желудочно-кишечного тракта (илеоцекальный угол) с вовлечением лимфатических узлов брыжейки (или без их вовлечения).

III стадия — а) поражение двух отдельных экстранодальных областей по обе стороны диафрагмы (IIIE); б) поражение двух и более областей лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы; в) все первичные опухоли средостения; г) все распространенные поражения брюшной полости и забрюшинного пространства.

IV стадия — одно из вышеуказанных поражений с вовлечением ЦНС и (или) костного мозга, костей или внутренних органов (печени, почек, легких, плевры, кожи, перикарда, желудка и других органов).

У больных лимфосаркомой могут наблюдаться симптомы интоксикации (снижение веса более чем на 10%, лихорадка выше 37,5—38°С, потливость); при их наличии к клинической стадии прибавляется символ «Б», а при отсутствии — «А».

Симптомами биологической активности процесса считаются:

1) повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) выше 500 Е/л;

2) повышение уровня церулоплазмина в сыворотке крови выше 200 Е/л.

Наличие этих симптомов обозначается символом «б», а отсутствие — «а».

Клиническая картина лимфосаркомы брюшной полости зависит от локализации первичного очага. Выделяют две формы: поражение мезентериальных и забрюшинных лимфатических узлов и поражение желудочно-кишечного тракта (чаще всего опухоль лока-лизуется в области илеоцекального угла). Заболевание длительное время существует бессимптомно. Могут отмечаться редкие неинтенсивные боли в животе, похудание, тошнота, рвота, потеря аппетита. В дальнейшем боли усиливаются, увеличивается живот за счет асцита, нарастает похудание. Нередко увеличивается печень и селезенка. При пальпации в животе определяется крупнобугристая, плотная опухоль.

   Как уже отмечалось, при поражении кишечника процесс чаще всего локализуется в области илеоцекального угла, реже — в восходящем отделе ободочной кишки. Возможно вздутие живота, задержка стула вследствие кишечной непроходимости, вызванной инвагинацией кишки в результате опухолевого роста.

   Забрюшинные поражения при лимфосаркоме встречаются редко и требуют дифференциального диагноза с нейробластомой и рабдомиосаркомой. Морфологическим субстратом при абдоминальных локализациях чаще всего являются В-лимфоциты.

Частота поражения костного мозга при этих опухолях достигает 25%, а ЦНС — 10%.

На втором месте по частоте лимфосаркома локализуется в переднем средостении с поражением внутригрудных лимфатических узлов и вил очковой железы (рис. 15). Заболевание вначале протекает бессимптомно и обнаруживается случайно во время профилактического обследования. В дальнейшем, у больных появляется кашель, одышка, затрудненное дыхание. На передней грудной стенке выражена венозная сеть. Возникает «синдром верхней половой вены» с резким нарушением дыхания, отеком и синюшностью шеи и лица.

Морфологическим субстратом при лимфосаркоме средостения в большинстве случаев являются Т-лимфоциты; согласно Working Formulation, опухоль часто классифицируется, как лимфобластная конволютная злокачественная лимфома. Для этого варианта опухоли характерна высокая частота поражения костного мозга (30—40%), оболочек головного и спинного мозга, гонад. Для данной локализации характерен быстрый ответ на лечение, однако, вследствие высокой пролиферативной активности опухолевых клеток, быстро мо-жет наступить рецидив заболевания.

Поражение периферических лимфатических узлов может быть локальным или генерализованным. Наиболее часто в процесс вовлекаются лимфатические узлы шеи, подчелюстной области и реже подмышечные и паховые

Лимфатические узлы плотные, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями, часто сливаются в конгломераты. У ряда больных отмечается первичное генерализованное поражение периферических лимфатических узлов с наличием увеличенной в размерах селезенки и печени.

При данной локализации опухолевые клетки представлены как Т-, так и В-лимфоцитами. Поражение костного мозга (20%) и оболочек головного мозга (10%) встречается реже, чем при медиастинальных и абдоминальных лимфосаркомах

Поражение глоточного (Вальдейерова) кольца сопровождается «заложенностью» носа, изменением дыхания, ощущением инородного тела при глотании. Отмечается увеличение миндалин, свисание опухоли из носоглотки, которая нередко закрывает вход в ротоглотку. Опухоль синюшного цвета, бугристая. Иногда лимфосаркома прорастает в полость носа с распространением в назальные синусы, основание черепа. орбиту со сдавлением зрительных и других черепно-мозговых нервов.

При поражении носоглотки часто обнаруживаются увеличенные шейные и подчелюстные лимфатические узлы. Поражение костного мозга и ЦНС диагностируются реже, чем при других локализациях.

 

 

Поражение мягких тканей часто локализуется на волосистой части головы в виде припухлости плотной консистенции, а также на передней грудной и брюшной стенках, спине. Очень редко лимфосаркома может возникать в молочных железах, яичке, яичниках.

Поражение ЦНС может встречаться при любой локализации лимфосаркомы и представлено инфильтрацией мозговых оболочек, черепно-мозговых нервов, внутричерепной опухолью с наличием следующих симптомов: головная боль, нарушение зрения, слуха, парез и параличи.

Лимфосаркома с поражением кожи проявляется в виде папулезных и узловатых образований величиной от горошины до размера грецкого ореха, плотной консистенции синюшно-красноватого цвета с возможным изъязвлением на поверхности.

Первичное поражение костей встречается редко (2—4%). При этом поражаются кости таза, лопатки, трубчатые кости с наличием различных размеров участков разряжения костной структуры и с наличием оссалгий.

В анализах периферической крови у больных с 1—11 стадиями лимфосаркомы изменений не отмечается, с III—IV стадиями часто наблюдается анемия, при поражении костного мозга — умеренная тромбоцитопения, увеличение числа лейкоцитов, гранулоцитов и иногда — бластные клетки.

При биохимическом исследовании крови у больных с распространенным процессом характерно повышение уровня ЛДГ и иногда — гаптоглобина и церулоплазмина.

Диагностика лимфосаркомы у детей. Диагностические исследования необходимо проводить до начала специального лечения.

К обязательным исследованиям относятся проведение пункции и биопсии опухолевого образования, пораженных лимфатических узлов с осуществлением комплексного морфологического исследования и иммунологического типирования для уточнения варианта (Т и В) лимфосаркомы.

Комплексные исследования проводятся для уточнения локализации опухоли, распространения опухолевого роста, выявления поражения различных органов и уточнения клинической стадии заболевания с проведением следующих обязательных исследований:

1) рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях;

2) УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и таза;

3) пункция костного мозга (трепанобиопсия — по показаниям);

4) люмбальная пункция с морфологическим исследованием лик-вора;

5) клинический анализ крови;

6) биохимический анализ крови с определением ЛДГ, печеночных ферментов, мочевой кислоты, креатинина, белка;

7) цитологическое и гистологическое исследование в результате пункции и биопсии опухолевой ткани;

8) иммунологическое исследование опухоли;

9) цитогенетическое исследование опухолевой ткани;

10) консультация оториноларинголога, невропатолога, окулиста.

 При наличии соответствующих локализаций поражения и органов проводятся специальные исследования:

1) при подозрении на поражение желудочно-кишечного тракта — эзофагогастродуодено- и колоноскопия с биопсией, рентгенография и -скопия с барием желудочно-кишечного тракта;

2) при подозрении на поражение органов грудной клетки — УЗИ органов грудной клетки;

3) при подозрении на поражение ЦНС: ЭХО-ЭГ (электроэнцефалография и ЭХО-энцефалография), компьютерная томография головного мозга, радиоизотопное исследование головного и спинного мозга;

4) при подозрении на поражение костей: радиоизотопное исследование с технецием-99, рентгенография, ядерно-магнитный резонанс.

  

Комплексное обследование больных должно проводиться в максимально короткие сроки для уточнения Т- и В-лимфосаркомы, определения клинической стадии заболевания и соответствующей группы риска, т. е. прогноза.

Важным является наличие бластных клеток в костном мозге и ликворе, показатели ЛДГ в сыворотке крови и результаты обследования с уточнением локализации и распространения опухоли.

Современные программы лечения лимфосаркомы у детей основаны на индивидуальном подходе с учетом различных морфологических и клинических вариантов заболевания.                                

 

Дифференциальная диагностика различных вариантов неходжкинских лимфом.

 

1. Лимфобластные лимфосаркомы — в большинстве случаев опухолевые клетки имеют тип Т-клеток различной степени зрелости и только 10—15% — не Т-клетки с фенотипом ранних пре-В (CD-19+, Ia+Calla+) и пре-В (CD-19+, Ia+Calla+CLgM+) клеток.

В 85% случаев лимфосаркомы имеют не В-клеточную и Т-клеточную характеристику, бластные клетки с L1 и L2 морфологией.

Наиболее часто локализация опухоли представлена в грудной клетке, в средостении, поражая лимфатические узлы и вилочковую железу.

Поражение брюшной полости бывает редко и не проявляется поражением илеоцекального угла кишечника, а характеризуется увеличением лимфатических узлов, гепатоспленомегалией с быстрым вовлечением в процесс костного мозга.

В отличие от других вариантов, при Т-клеточной опухоли наиболее часто наблюдается поражение костного мозга и ЦНС.

2. При Беркиттоподобных, В-клеточных вариантах лимфосаркомы наиболее часто поражается брюшная полость (кишечная трубка и лимфатические узлы), и на втором месте по частоте — Вальдейерово кольцо и периферические лимфатические узлы.

Частым и наиболее благоприятным при этом варианте является поражение илеоцекального угла.

Лимфобласты при данном варианте по морфологическим характеристикам относятся к типам L3 FAB-классификации, а по иммунологическим — к В-клеткам (CD-19+, 20+, 22+, Slg+, Ig+, Calla+).

Морфологически лимфобласты мелкие по размеру, ядро с 2—5 ядрышками и резкая базофилия цитоплазмы с вакуолизацией в ней. Такие опухолевые клетки с наличием макрофагов создают картину, схожую со «звездным небом».

90% В-клеточных вариантов лимфосарком у детей составляет Беркиттоподобная лимфома. Очень редко встречается не Беркитто-подобная В-лимфома из клеток герминативных центров лимфоидных фолликулов с теми же клиническими проявлениями.

3. Особым вариантом при неходжкинских лимфомах являются крупноклеточные лимфомы, которые у детей встречаются в 15—22% случаев. Эта группа лимфом различна по морфологической и иммунологической характеристикам.

Большинство крупноклеточных лимфом имеют В-клеточное происхождение, однако необходимы дальнейшие иммунологические исследования для уточнения иммунологической характеристики крупноклеточных лимфом.

Так, с помощью моноклональных антител из группы крупноклеточных (иммунобластных) лимфом выделен особый тип — Ki-l+ (CD-30+). Ранее эти лимфомы относились к злокачественному гистиоцитозу или лимфогранулематозу (саркоме Ходжкина).

Ki-1-антиген был ранее выделен на клетках Березовского — Штернберга при лимфогранулематозе. Его присутствие нехарактерно на клетках моноцитарно-макрофагальной системы. Однако при Ki-1-лимфоме все 100% опухолевых клеток CD-30 (Ki-1) положительны.

Морфологически такие опухолевые клетки представлены крупными анаплазированными и схожи с опухолевыми клетками при злокачественном гистиоцитозе. Наиболее частая их принадлежность к Т-клеткам, но и, возможно, к В-клеткам или их сочетанию.

Кроме Ki-1-лимфомы, различают самостоятельные варианты крупноклеточных лимфом. Клетки крупных размеров с признаками анаплазии типа иммунобластов. Имеется в опухолевой ткани частое присутствие макрофагов. Большинство крупноклеточных лимфом — В-клеточной характеристики.

Определенное число крупноклеточных лимфом имеет и гистиоцитарное происхождение (злокачественной гистиоцитоз).

В настоящее время требуется проведение дальнейших комплексных исследований для дифференциальной диагностики различных вариантов крупноклеточных лимфом.

Клинические симптомы часто имеют одинаковые характеристики и отличаются от обычных вариантов лимфосарком. Отличительной особенностью является более частое поражение кожи, костной системы, мягких тканей и периферических лимфатических узлов с проявлением почти у всех больных симптомов интоксикации и особенно лихорадки. Однако встречается поражение средостения и лимфатических узлов брюшной полости, редко — костного мозга и ЦНС.

Крупноклеточные лимфомы требуют проведения особых интенсивных программ лечения.

Дифференциальная диагностика неходжкинских лимфом с лимфогранулематозом прежде всего связана с характеристикой морфологии опухолевой ткани при проведении пункции и биопсии опухоли. Типичным субстратом опухоли при лимфогранулематозе являются опухолевые клетки Березовского — Штернберга и клетки Ходжкина, которые отличаются размером, характеристикой ядра, цитоплазмы и особенно большими размерами нуклеолы в ядре клетки. В зависимости от стадии заболевания, в опухолевой ткани могут наблюдаться: лимфоидное преобладание, смешанно-клеточная пролиферация, нодулярный склероз и лимфоидное истощение.

Течение заболевания более медленное с наиболее частым поражением периферических лимфатических узлов, средостения и реже — лимфатических узлов брюшной полости и селезенки. Поражения органные — легких, костей, кишечника — наблюдаются реже и часто при распространении опухолевого роста, характеризуя IV стадию болезни.

На основании изучения прогностических факторов с учетом клинического течения лимфосаркомы у детей, для диагностики, кроме оценки клинической стадии, больные распределяются по группам риска. При В-клеточной опухоли, кроме стадии заболевания, учитываются результаты операции — полное или неполное удаление опухоли с оценкой ее массы и уровня ЛДГ.

I группа риска — I—II стадии заболевания; первичная опухоль полностью удалена, размеры опухоли менее 5 см, отсутствие симптомов интоксикации и повышения показателей биологической активности.

II группа риска — стадия II Аб или Бб, III Аа; первичная опухоль не удалена или удалена не полностью, показатели ЛДГ не превышают удвоенные нормальные значения, возможно и экстраабдоминальное поражение.

III группа риска — стадия II, нерезицированная опухоль, III и IV стадии и наличие одного из признаков:

1) увеличение ЛДГ более чем в 2 раза,

2) поражение ЦНС,

3) поражение костного мозга,

4) поражение костей.

Для Т-клеточной и других не В-клеточных лимфосарком к I группе стандартного риска относятся I и II стадии; ко II группе стандартного риска — III и IV стадии заболевания.

Группы риска для Ki-1 -лимфом:

I группа риска — I и II стадии;

II группа риска — II стадия, нерезицированная опухоль, и III стадия;

III группа риска — IV стадия.

 

Лечение лимфосаркомы у детей.

 

Наиболее эффективным лечением лимфосаркомы у детей является химиотерапия. Применяемые противоопухолевые препараты, их дозы и длительность лечения зависят от стадии заболевания, от характеристики прогноза, т. е. групп риска. Программы лечения в виде индукции, консолидации и поддерживающей терапии различаются при В-клеточной и не В-клеточной (Т-клеточной) лимфосаркоме.

Основными принципами лечения лимфосаркомы у детей являются:

1. При I и II стадиях заболевания применяется менее интенсивная химиотерапия при длительной выживаемости больных в 85% случаев.

2. Различия программ лечения зависят от иммунологического исследования (Т-клеточная, В-клеточная лимфома, Ki-1-лимфома).

3. При всех морфологических и иммунологических вариантах лимфосарком у детей обязательна профилактика поражения ЦНС.

4. При проведении интенсивной программной химиотерапии лимфосаркомы у детей лучевая терапия не показана.

За последние годы группой BFM (Германия), Children’s Cancer Group (США, Франция) разработаны программы лечения неходжкинских лимфом с получением высоких показателей выживаемости больных.

Для программ лечения Т-клеточных (не В-клеточных) лимфосарком характерным является:

1) длительный, непрерывный (в течение 2 лет) курс лечения;

2) основными препаратами являются: винкристин, антрациклиновые антибиотики, L-аспарагиназа, антиметаболиты (6-меркаптопурин, метотрексат);

3) различия в программе лечения зависят только от стадии заболевания;

4) поддерживающая терапия проводится в течение 1,5 лет;

5) для профилактики и лечения поражения ЦНС применяют эндолюмбальную химиотерапию и облучение головного мозга. Для программы лечения В-клеточных лимфосарком характерным является:

1) короткие курсы высокодозной химиотерапии с продолжительностью лечения до 6 месяцев;

2) основными химиопрепаратами являются: метотрексат в высоких дозах (до 5 г/м2 на введение), циклофосфан, цитозар, вепезид;

3) отсутствие поддерживающей химиотерапии;

4) тактика химиотерапии зависит от массы опухоли, объема хирургического вмешательства, уровня сывороточной ЛДГ;

5) профилактику и лечение поражения ЦНС осуществляют интратекальным введением химиопрепаратов без облучения головного мозга.

Программа лечения Т- (не В-клеточной) лимфосаркомы

Программа лечения детей с I степенью прогностического риска.

Индукция ремиссии — Протокол I.

Преднизолон — 60 мг/м2, р. о., 1—28 дни с постепенной отменой с 29 по 36 день.

Винкристин — 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 8, 15, 22, 29 дни.

Рубомицин или адриамицин — 30 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 8, 15, 22, 29 дни.

L-аспарагиназа — 10000 ед./м2, в/венно, капельно, 1 час, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 дни.

Циклофосфан — 1000 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, на фоне введения MESNA, 36 и 64 дни.

Цитозар — 75 мг/м2, в/венно, струйно, 38—41 дни, 45—48 дни, 52—55 дни, 59—62 дни.

6-меркаптопурин — 60 мг/м2, р. о., 36—63 дни.

Метотрексат — 6—12 мг, э/люмбально, 0, 15, 29, 45, 59 дни. Консолидация ремиссии — Протокол М.

6-меркаптопурин — 25 мг/м2, р. о., 1—56 дни.

Метотрексат — 5000 мг/м2 или 1000 мг/м2, в/венно, капельно, в течение 24 часов, 8, 22, 36, 50 дни.

Примечание: фолинат кальция или лейковорин — 15 мг/м2, в/мышечно, через 42, 48 и 54 часа от начала инфузии метотрексата.

Метотрексат — 6—12 мг, э/люмбально, 8, 22, 36, 50 дни.

Примечание: Протокол М начинается через 2 недели после окончания Протокола I.

Поддерживающее лечение.

6-меркаптопурин — 60 мг/м2, р. о., ежедневно, до 2 лет от начала специального лечения.

Метотрексат — 20 мг/м2, в/мышечно, 1 раз в 7—10 дней до 2 лет от начала специального лечения.

Программа лечения детей со II и III степенями прогностического риска.

Индукция ремиссии — Протокол I (см. выше).

Консолидация ремиссии — Протокол М (см. выше).

Консолидация ремиссии — Протокол II.

Дексаметазон — 10 мг/м2, р. о., 1—21 дни, с дальнейшей постепенной отменой.

Винкристин — 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 8, 15, 22,

29 дни.

Адриамицин — 30 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 8, 15, 22, 29 дни. L-аспарагиназа — 10 000 ед./м2, в/венно, капельно, 1 час, 8, 11, 15,

18 дни.

Циклофосфан — 1000 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 36 день. Цитозар — 75 мг/м2, в/венно, струйно, 38—41 и 45—48 дни. 6-меркаптопурин — 60 мг/м2, р. о., 36—49 дни. Метотрексат — 6—12 мг, э/люмбально, 38, 45 дни. Лучевая терапия на головной мозг в СОД 12 Гр с 43 дня Протокола II. Примечание: Протокол II начинается через 2 недели после окончания Протокола М.

Поддерживающее лечение. 6-меркаптопурин — 75 мг/м2, р. о., ежедневно. Метотрексат — 30-40 мг/м2, р. о. или в/м, 1 раз в 7—10 дней.

Программа лечения В-клеточной лимфосаркомы.

Предварительная фаза. Преднизолон — 30 мг/м2, р. о., 1—5 дни.

Циклофосфан — 200 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 1—5 дни. Метотрексат — 6—12 мг + цитозар — 16—30 мг + Преднизолон — 4—10 мг, э/люмбально, 0 день.

Программа лечения детей с I степенью прогностического риска.

Блок А.

Дексаметазон — 10 мг/м2, р. о., 1—5 дни.

Винкристин — 1,5 мг/м2 (макс- 2 мг), в/в, струйно, 1 день.

Метотрексат — 500 мг/м2, в/венно, капельно, в течение 24 часов. Назначение фолината кальция см. выше.

Ифосфамид — 800 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 1—5 дни, на фоне введения MESNA.

Вепезид — 100 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 4, 5 дни.

Цитозар — 150 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 4 введения с интервалом 12 часов, 4, 5 дни.

Метотрексат — 6—12 мг + цитозар — 16—30 мг + Преднизолон — 4—10 мг, э/люмбально, 1 день. Блок В.

Дексаметазон — 10 мг/м2, р. о., 1—5 дни.

Винкристин — 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 1 день.

Метотрексат — 500 мг/м2 (см. выше), 1 день.

Циклофосфан — 200 мг/м2, в/венно, струйно, на фоне MESNA, 1—5 дни.

Адриамицин — 25 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 4, 5 дни.

Метотрексат + цитозар + преднизолон (см. выше), э/люмбально,

1 день.

Примечание: программа лечения состоит из 2 блоков (А + В), проводимых с интервалом 2 недели.

Программа лечения детей со II и III степенями прогностического риска.

Блок АА. Дексаметазон — 10 мг/м2, р. о., 1—5 дни. Винкристин — 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 1 день. Метотрексат — 5000 мг/м2 или 1000 мг/м2, в/венно, капельно (см. выше), 1 день.

Ифосфамид — 800 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, на фоне введения MESNA, 1-5 дни.

Вепезид — 100 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 4, 5 дни. Цитозар — 150 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 4 введения с интервалом 12 часов, 4, 5 дни.

Метотрексат + цитозар + преднизолон (см. выше), э/люмбально, 1, 5 дни.

Блок ВВ. Дексаметазон — 10 мг/м2, р. о., 1—5 дни. Винкристин — 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 1 день. Метотрексат — 5000 мг/м2 или 1000 мг/м2, в/венно, капельно (см. выше), 1 день.

Циклофосфан — 200 мг/м2, в/венно, струйно, 1—5 дни. Адриамицин — 25 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 4, 5 дни. Метотрексат + цитозар + преднизолон (см. выше), э/люмбально, 1, 5 дни.

Примечание: лечение проводится чередованием блоков АА и ВВ с интервалом 2 недели; 4 блока — при II степени риска и 6 блоков — при III степени риска.

Программа лечения детей с поражением ЦНС состоит из 6 чередующихся блоков AAZ и BBZ, отличающихся э/люмбальным введением метотрексата, цитозара и преднизолона (через день, в дозах для блока АД, поделенных на 3 (разовые) дозы, в 1, 3 и 5 дни.

При отсутствии полного эффекта после проведения 2 блоков (АА и В В) назначается

Блок СС.

Дексаметазон — 20 мг/м2, р. о., 1—5 дни. Виндезин — 3 мг/м2, в/венно, струйно, 1 день. Цитозар— 2000 мг/м2, в/венно, капельно, 3 часа, 4 введения с интервалом 12 часов, 1, 2 дни. Вепезид — 150 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 3, 3, 5 дни.

Метотрексат + цитозар + преднизолон (см. выше), э/люмбально, 5 день.

Тактика сопроводительной терапии при лечении Т- и В-клеточной лимфосаркомы у детей

   В настоящее время разработан целый комплекс мер, позволяющих уменьшить частоту и тяжесть побочных реакций и осложнений во время проведения химиотерапии лимфосаркомы у детей.

В начале лечения главную опасность представляет синдром лизиса опухоли и развитие мочекислой нефропатии с острой почечной недостаточностью.

   Главным условием предупреждения развития токсических реакций, вызванных синдромом лизиса опухолевых клеток, является массивная инфузионная терапия в дозе 3000 мл/м2 в сутки (125 мл/м2/час) в составе: 5% глюкоза — 1500 мл/м2/сутки, 0,9% NACI – 1320 мл/м2/сутки, 4% NaHCO3 – 180 мл/м2/сутки.

   Диурез стимулируется введением лазикса. В профилактике мочекислой нефропатии важную роль играет назначение аллопуринола в дозе 300 мг/м2 в 3 приема в сутки (10 мг/кг), в первые 3—8 дней лечения.

    Тромбоконцентрат переливается для поддержания количества тромбоцитов на уровне 50х109/л., позволяющем избежать кровотечения (особенно в случаях высокого бластного лейкоцитоза).

   Эритроцитарная масса переливается для поддержания гематокрита на уровне 30%, исключая случаи с инициальным гиперлейкоцитозом, когда трансфузия эритроцитарной массы может резко повысить риск церебрального лейкостаза.

   Инфекционные осложнения могут появиться на любом этапе лечения, однако наиболее опасны при развитии агранулоцитоза в периферической крови (с количеством гранулоцитов ниже 500 в 1 мм3).

   При развитии агранулоцитоза в периферической крови необходима изоляция ребенка и проведение соответствующей терапии.

   Известно, что лимфосаркома является опухолью иммунной системы. Проведенные исследования иммунной системы позволили обнаружить у больных детей существенные нарушения Т-клеточного звена иммунитета, которые еще более усугубляются у больных после применения интенсивной химиотерапии.

    В результате изучения у больных лимфосаркомой синтеза интерферона отмечено нарушение способности мононуклеаров периферической крови вырабатывать гамма- и альфа-интерферон, что проявляется в виде синдрома недостаточности интерферона, веду-щего к нарушениям у больных иммунного ответа.

   В настоящее время доказано, что интерферон обладает антивирусным, антипролиферативным, противоопухолевым и антиметастатическим действием.

   Учитывая эти данные, нужно считать оправданным применение у детей, больных лимфосаркомой, под контролем иммунного статуса различных иммуномодуляторов (препараты вилочковой железы — тактивин, иммунофан, витамины группы А — бета-каротин и витамина С), а также препаратов гамма- и альфа-интерферона.

  Контроль за состоянием иммунитета и выработки интерферона и применения иммуномодуляторов будут способствовать уменьшению частоты рецидивов заболевания и повышению выживаемости больных.

Наиболее эффективным лечением лимфосаркомы у детей является химиотерапия. Применяемые противоопухолевые препараты, их дозы и длительность лечения зависят от стадии заболевания, от характеристики прогноза, т. е. групп риска. Программы лечения в виде индукции, консолидации и поддерживающей терапии различаются при В-клеточной и не В-клеточной (Т-клеточной) лимфосаркоме.

Основными принципами лечения лимфосаркомы у детей являются:

1. При I и II стадиях заболевания применяется менее интенсивная химиотерапия при длительной выживаемости больных в 85% случаев.

2. Различия программ лечения зависят от иммунологического исследования (Т-клеточная, В-клеточная лимфома, Ki-1-лимфома).

3. При всех морфологических и иммунологических вариантах лимфосарком у детей обязательна профилактика поражения ЦНС.

4. При проведении интенсивной программной химиотерапии лимфосаркомы у детей лучевая терапия не показана.

За последние годы группой BFM (Германия), Children’s Cancer Group (США, Франция) разработаны программы лечения неходжкинских лимфом с получением высоких показателей выживаемости больных.

Для программ лечения Т-клеточных (не В-клеточных) лимфосарком характерным является:

1) длительный, непрерывный (в течение 2 лет) курс лечения;

2) основными препаратами являются: винкристин, антрациклиновые антибиотики, L-аспарагиназа, антиметаболиты (6-меркаптопурин, метотрексат);

3) различия в программе лечения зависят только от стадии заболевания;

4) поддерживающая терапия проводится в течение 1,5 лет;

5) для профилактики и лечения поражения ЦНС применяют эндолюмбальную химиотерапию и облучение головного мозга. Для программы лечения В-клеточных лимфосарком характерным является:

1) короткие курсы высокодозной химиотерапии с продолжительностью лечения до 6 месяцев;

2) основными химиопрепаратами являются: метотрексат в высоких дозах (до 5 г/м2 на введение), циклофосфан, цитозар, вепезид;

3) отсутствие поддерживающей химиотерапии;

4) тактика химиотерапии зависит от массы опухоли, объема хирургического вмешательства, уровня сывороточной ЛДГ;

5) профилактику и лечение поражения ЦНС осуществляют интратекальным введением химиопрепаратов без облучения головного мозга.

Программа лечения Т- (не В-клеточной) лимфосаркомы

Программа лечения детей с I степенью прогностического риска.

Индукция ремиссии — Протокол I.

Преднизолон — 60 мг/м2, р. о., 1—28 дни с постепенной отменой с 29 по 36 день.

Винкристин — 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 8, 15, 22, 29 дни.

Рубомицин или адриамицин — 30 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 8, 15, 22, 29 дни.

L-аспарагиназа — 10000 ед./м2, в/венно, капельно, 1 час, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 дни.

Циклофосфан — 1000 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, на фоне введения MESNA, 36 и 64 дни.

Цитозар — 75 мг/м2, в/венно, струйно, 38—41 дни, 45—48 дни, 52—55 дни, 59—62 дни.

6-меркаптопурин — 60 мг/м2, р. о., 36—63 дни.

Метотрексат — 6—12 мг, э/люмбально, 0, 15, 29, 45, 59 дни. Консолидация ремиссии — Протокол М.

6-меркаптопурин — 25 мг/м2, р. о., 1—56 дни.

Метотрексат — 5000 мг/м2 или 1000 мг/м2, в/венно, капельно, в течение 24 часов, 8, 22, 36, 50 дни.

Примечание: фолинат кальция или лейковорин — 15 мг/м2, в/мышечно, через 42, 48 и 54 часа от начала инфузии метотрексата.

Метотрексат — 6—12 мг, э/люмбально, 8, 22, 36, 50 дни.

Примечание: Протокол М начинается через 2 недели после окончания Протокола I.

Поддерживающее лечение.

6-меркаптопурин — 60 мг/м2, р. о., ежедневно, до 2 лет от начала специального лечения.

Метотрексат — 20 мг/м2, в/мышечно, 1 раз в 7—10 дней до 2 лет от начала специального лечения.

Программа лечения детей со II и III степенями прогностического риска.

Индукция ремиссии — Протокол I (см. выше).

Консолидация ремиссии — Протокол М (см. выше).

Консолидация ремиссии — Протокол II.

Дексаметазон — 10 мг/м2, р. о., 1—21 дни, с дальнейшей постепенной отменой.

Винкристин — 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 8, 15, 22,

29 дни.

Адриамицин — 30 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 8, 15, 22, 29 дни. L-аспарагиназа — 10 000 ед./м2, в/венно, капельно, 1 час, 8, 11, 15,

18 дни.

Циклофосфан — 1000 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 36 день. Цитозар — 75 мг/м2, в/венно, струйно, 38—41 и 45—48 дни. 6-меркаптопурин — 60 мг/м2, р. о., 36—49 дни. Метотрексат — 6—12 мг, э/люмбально, 38, 45 дни. Лучевая терапия на головной мозг в СОД 12 Гр с 43 дня Протокола II. Примечание: Протокол II начинается через 2 недели после окончания Протокола М.

Поддерживающее лечение. 6-меркаптопурин — 75 мг/м2, р. о., ежедневно. Метотрексат — 30-40 мг/м2, р. о. или в/м, 1 раз в 7—10 дней.

Программа лечения В-клеточной лимфосаркомы.

Предварительная фаза. Преднизолон — 30 мг/м2, р. о., 1—5 дни.

Циклофосфан — 200 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 1—5 дни. Метотрексат — 6—12 мг + цитозар — 16—30 мг + Преднизолон — 4—10 мг, э/люмбально, 0 день.

Программа лечения детей с I степенью прогностического риска.

Блок А.

Дексаметазон — 10 мг/м2, р. о., 1—5 дни.

Винкристин — 1,5 мг/м2 (макс- 2 мг), в/в, струйно, 1 день.

Метотрексат — 500 мг/м2, в/венно, капельно, в течение 24 часов. Назначение фолината кальция см. выше.

Ифосфамид — 800 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 1—5 дни, на фоне введения MESNA.

Вепезид — 100 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 4, 5 дни.

Цитозар — 150 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 4 введения с интервалом 12 часов, 4, 5 дни.

Метотрексат — 6—12 мг + цитозар — 16—30 мг + Преднизолон — 4—10 мг, э/люмбально, 1 день. Блок В.

Дексаметазон — 10 мг/м2, р. о., 1—5 дни.

Винкристин — 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 1 день.

Метотрексат — 500 мг/м2 (см. выше), 1 день.

Циклофосфан — 200 мг/м2, в/венно, струйно, на фоне MESNA, 1—5 дни.

Адриамицин — 25 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 4, 5 дни.

Метотрексат + цитозар + преднизолон (см. выше), э/люмбально,

1 день.

Примечание: программа лечения состоит из 2 блоков (А + В), проводимых с интервалом 2 недели.

Программа лечения детей со II и III степенями прогностического риска.

Блок АА. Дексаметазон — 10 мг/м2, р. о., 1—5 дни. Винкристин — 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 1 день. Метотрексат — 5000 мг/м2 или 1000 мг/м2, в/венно, капельно (см. выше), 1 день.

Ифосфамид — 800 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, на фоне введения MESNA, 1-5 дни.

Вепезид — 100 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 4, 5 дни. Цитозар — 150 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 4 введения с интервалом 12 часов, 4, 5 дни.

Метотрексат + цитозар + преднизолон (см. выше), э/люмбально, 1, 5 дни.

Блок ВВ. Дексаметазон — 10 мг/м2, р. о., 1—5 дни. Винкристин — 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 1 день. Метотрексат — 5000 мг/м2 или 1000 мг/м2, в/венно, капельно (см. выше), 1 день.

Циклофосфан — 200 мг/м2, в/венно, струйно, 1—5 дни. Адриамицин — 25 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 4, 5 дни. Метотрексат + цитозар + преднизолон (см. выше), э/люмбально, 1, 5 дни.

Примечание: лечение проводится чередованием блоков АА и ВВ с интервалом 2 недели; 4 блока — при II степени риска и 6 блоков — при III степени риска.

Программа лечения детей с поражением ЦНС состоит из 6 чередующихся блоков AAZ и BBZ, отличающихся э/люмбальным введением метотрексата, цитозара и преднизолона (через день, в дозах для блока АД, поделенных на 3 (разовые) дозы, в 1, 3 и 5 дни.

При отсутствии полного эффекта после проведения 2 блоков (АА и В В) назначается

Блок СС.

Дексаметазон — 20 мг/м2, р. о., 1—5 дни. Виндезин — 3 мг/м2, в/венно, струйно, 1 день. Цитозар— 2000 мг/м2, в/венно, капельно, 3 часа, 4 введения с интервалом 12 часов, 1, 2 дни. Вепезид — 150 мг/м2, в/венно, капельно, 1 час, 3, 3, 5 дни.

Метотрексат + цитозар + преднизолон (см. выше), э/люмбально, 5 день.

Тактика сопроводительной терапии при лечении Т- и В-клеточной лимфосаркомы у детей

   В настоящее время разработан целый комплекс мер, позволяющих уменьшить частоту и тяжесть побочных реакций и осложнений во время проведения химиотерапии лимфосаркомы у детей.

В начале лечения главную опасность представляет синдром лизиса опухоли и развитие мочекислой нефропатии с острой почечной недостаточностью.

   Главным условием предупреждения развития токсических реакций, вызванных синдромом лизиса опухолевых клеток, является массивная инфузионная терапия в дозе 3000 мл/м2 в сутки (125 мл/м2/час) в составе: 5% глюкоза — 1500 мл/м2/сутки, 0,9% NACI – 1320 мл/м2/сутки, 4% NaHCO3 – 180 мл/м2/сутки.

   Диурез стимулируется введением лазикса. В профилактике мочекислой нефропатии важную роль играет назначение аллопуринола в дозе 300 мг/м2 в 3 приема в сутки (10 мг/кг), в первые 3—8 дней лечения.

    Тромбоконцентрат переливается для поддержания количества тромбоцитов на уровне 50х109/л., позволяющем избежать кровотечения (особенно в случаях высокого бластного лейкоцитоза).

   Эритроцитарная масса переливается для поддержания гематокрита на уровне 30%, исключая случаи с инициальным гиперлейкоцитозом, когда трансфузия эритроцитарной массы может резко повысить риск церебрального лейкостаза.

   Инфекционные осложнения могут появиться на любом этапе лечения, однако наиболее опасны при развитии агранулоцитоза в периферической крови (с количеством гранулоцитов ниже 500 в 1 мм3).

   При развитии агранулоцитоза в периферической крови необходима изоляция ребенка и проведение соответствующей терапии.

   Известно, что лимфосаркома является опухолью иммунной системы. Проведенные исследования иммунной системы позволили обнаружить у больных детей существенные нарушения Т-клеточного звена иммунитета, которые еще более усугубляются у больных после применения интенсивной химиотерапии.

    В результате изучения у больных лимфосаркомой синтеза интерферона отмечено нарушение способности мононуклеаров периферической крови вырабатывать гамма- и альфа-интерферон, что проявляется в виде синдрома недостаточности интерферона, веду-щего к нарушениям у больных иммунного ответа.

   В настоящее время доказано, что интерферон обладает антивирусным, антипролиферативным, противоопухолевым и антиметастатическим действием.

   Учитывая эти данные, нужно считать оправданным применение у детей, больных лимфосаркомой, под контролем иммунного статуса различных иммуномодуляторов (препараты вилочковой железы — тактивин, иммунофан, витамины группы А — бета-каротин и витамина С), а также препаратов гамма- и альфа-интерферона.

    Контроль за состоянием иммунитета и выработки интерферона и применения иммуномодуляторов будут способствовать уменьшению частоты рецидивов заболевания и повышению выживаемости больных.

 

Источники информации:

Основные:

1.              Педиатрия: учебник для студентов высших мед. учеб. заведений ІІІ-IV уровней аккредитации. 2-е изд., испр. и доп. / В.Г. Майданник. – Харьков: Фолио, 2002. – 1125 с.

Дополнительные:

1.              Шабалов Н.П. Детские болезни: Учебник. 5-е изд. В двух томах. Т. 1. – СПб: Питер, 2005. – 832 с.

2.              Шабалов Н.П. Детские болезни: Учебник. 5-е изд. В двух томах. Т. 2. – СПб: Питер, 2005. – 736 с.

 

Материалы для подготовки составила ассистент Ковальчук Т.А.