ТЕМА: КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИБИОТИКОВ, ФТОРХИНОЛОНОВ.  КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ, НИТРОФУРАНОВ, НИТРОИМИДАЗОЛОВ, ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИХИНОЛИНОВ. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ

Антибиотики – это химические вещества, образуемые микроорганизмами, которые обладают способностью подавлять рост или даже разрушать бактерии и другие микроорганизмы. Это определение дано С. Ваксманом.
З. В. Ермольева дает более широкое толкование этому понятию: “Антибиотики – вещества природного происхождения, обладающие выраженной биологической активностью. Они могут быть получены из микробов, растительных и животных тканей, синтетическим путем”.

Каждый антибиотик обладает специфическим избирательным действием на определенные виды микробов. Благодаря такому избирательному действию многие антибиотики способны подавлять жизнедеятельность патогенных микроорганизмов в безвредных для организма концентрациях. Такие антибиотики широко используют для лечения различных инфекционных болезней.

Основными продуцентами антибиотиков служат микроорганизмы, обитающие в почве и воде, где они постоянно вступают между собой в самые разнообразные взаимоотношения. Последние могут быть нейтральными, взаимовыгодными (например, деятельность гнилостных бактерий создает условия для деятельности нитрифицирующих бактерий), но очень часто они являются антагонистическими. И это понятно. Только таким путем в природе могло сложиться сбалансированное сосуществование громадного числа видов живых существ. И. И. Мечников предложил использовать антагонизм между бактериями на пользу человеку. Он, в частности, рекомендовал подавлять активность гнилостных бактерий в кишечнике человека, продукты жизнедеятельности которых, по его мнению, сокращают жизнь человека, молочнокислыми бактериями.

Механизмы микробного антагонизма различны. Они могут быть связаны с конкуренцией за кислород и питательные вещества, с изменением рН среды в сторону, неблагоприятную для конкурента, и т.д.

Одним из универсальных механизмов микробного антагонизма является синтез химических веществ-антибиотиков, которые либо подавляют рост и размножение других видов микроорганизмов (бактериостатическое действие), либо убивают их (бактерицидное действие).

 

Требования, предъявляемые к антибиотикам.

Чтобы быть хорошим лечебным средством, антибиотик должен иметь, по крайней мере, некоторые обязательные свойства.

1.     При низкой концентрации (10-30 мкг /мл) он должен убивать возбудителя болезни или подавлять его рост и размножение.

2.     Активность антибиотика не должна существенно снижаться под действием жидкостей организма.

3.     Он должен быстро воздействовать на микроорганизм, чтобы за короткий срок прервать его жизненный цикл.

4.     Антибиотик не должен вредить макроорганизму. Аллергенность и токсичность и после введения разовой дозы, и после многократного введения должны отсутствовать.

5.     Антибиотик не должен препятствовать процессу выздоровления.

6.     Антибиотик не должен снижать и тем более подавлять иммунологические реакции. Он не должен наносить никакого ущерба иммунной системе организма.

Хотя, здесь есть и исключения. Речь идет о поиске таких антибиотиков, которые бы подавляли трансплантационный иммунитет. К числу последних относится циклоспорин А, который обладает мощным иммуносупрессивным действием. Однако его широкому применению препятствует цитотоксическое действие на почки.

Основные группы антибиотиков.

По направленности своего действия все антибиотики можно разделить на следующие основные группы:

1.     противобактериальные антибиотики;

2.     противогрибковые антибиотики;

3.     противовирусные антибиотики;

4.     противоопухолевые антибиотики.

Некоторые авторы относят к антибиотикам не только те химические вещества, которые синтезируются микроорганизмами, но и неприродные соединения, синтезируемые химическими способами, полагая, что дело не столько в происхождении препарата, сколько в его антимикробной активности и полезности для человека.

Они включают в себя природные пенициллины, несколько поколений полусинтетических пенициллинов, несколько поколений цефалоспоринов, нетрадиционные бета-лактамы. Группа бета-лактамных антибиотиков активна против многих грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий.

Бета-лактамные антибиотики

Они включают в себя природные пенициллины, несколько поколений полусинтетических пенициллинов, несколько поколений цефалоспоринов, нетрадиционные бета-лактамы, карбапенемы, тиенамы Группа бета-лактамных антибиотиков активна против многих грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий.

Группа пенициллина

1.     Продуцируется различными видами плесневого гриба пенициллиума (Penicillium chrysogenum, Penicillium notatum и др.). В результате жизнедеятельности этих грибов образуются различные виды пенициллина.

2.     Один из наиболее активных представителей этой группы – бензилпенициллин – имеет следующее строение:

3.     Другие виды пенициллина отличаются от бензилпенициллина тем, что вместо бензильной группы

содержат другие радикалы.

По химическому строению пенициллин представляет собой кислоту, из него могут быть получены различные соли. Основой молекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота – сложное гетероциклическое соединение, состоящее из двух колец: тиазолидинового и бета-лактамного.

4.     Препараты группы пенициллина эффективны при инфекциях, вызванных грамположительными бактериями (стрептококками, стафилококками, пневмококками), спирохетами и другими патогенными микроорганизмами.

5.     Характерной особенностью некоторых полусинтетических пенициллинов является их эффективность в отношении штаммов микроорганизмов, резистентных к бензилпенициллину.

6.     Резистентность устойчивых штаммов микроорганизмов к группе пенициллинов обусловлена их способностью продуцировать специфические ферменты – бета-лактамазы (пенициллиназы), гидролизующие бета-лактамное кольцо пенициллинов, что лишает их антибактериальной активности.

7.     В последнее время получены не только антибиотики, устойчивые к действию бета-лактамаз, но также соединения, разрушающие эти ферменты.

8.     Препараты группы пенициллина не эффективны в отношении вирусов (возбудители гриппа, полиомиелита, оспы и др.), микобактерий туберкулеза, возбудителя амебиаза, риккетсий, грибов, а также большинства патогенных грамотрицательных микроорганизмов.

9.     Препараты этой группы оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, находящиеся в фазе роста. Антибактериальный эффект связан со специфической способностью пенициллинов ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов. Мишенями для них являются транспептидазы, которые завершают синтез пептидогликана клеточной стенки. Транспептидазы представляют собой набор белков-ферментов, локализованных в цитоплазматической мембране бактериальной клетки. Отдельные бета-лактамы различаются по степени сродства к тому или иному ферменту, которые получили название пенициллинсвязывающих белков.

10.                       Побочные действия: головная боль, повышение температуры тела, крапивница, сыпь на коже и слизистых оболочках, боли в суставах, эозинофилия, аллергические реакции, нейротоксические реакции

11.                       Отдельные представители:

Бензилпенициллина натриевая соль:

·                    действует на грамположительные микроорганизмы (стафилококки, стрептококки, пневмококки, возбудители дифтерии, анаэробные спорообразующие палочки, палочки сибирской язвы), грамотрицательные кокки (гонококки, менингококки), спирохеты, некоторые актиномицеты;

·                    неэффективен в отношении большинства грамотрицательных бактерий, риккетсий, вирусов, простейших, грибов;

·                    к действию бензилпенициллина устойчивы штаммы стафилококков, образующие фермент пенициллиназу, низкая активность бензилпенициллина в отношении бактерий кишечной группы, синегнойной палочки и других микроорганизмов также связана в определенной мере с выработкой ими пенициллиназы.

      Феноксиметилпенициллин: кислотоустойчивая форма, принимается перорально

Оксациллина натриевая соль (полусинтетический пенициллин):

·                    эффективен в отношении штаммов микроорганизмов, резистентных к пенициллину, что связано с его устойчивостью к пенициллиназе; действует на спирохет;

·                    применяют при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими штаммами стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину и феноксиметилпенициллину; препарат назначают также при смешанных инфекциях, когда одновременно имеются чувствительные и устойчивые к бензилпенициллину грамположительные микроорганизмы.

Ампициллин (полусинтетический антибиотик):

·                    активен в отношении микроорганизмов на которые действует бензилпенициллин; кроме того он действует на ряд грамотрицательных микроорганизмов (сальмонеллы, шигеллы, протей, кишечная палочка, клебсиелла пневмонии – она же палочка Фридлендера, палочка Пфейффера – она же палочка инфлюэнцы) и поэтому рассматривается как антибиотик широкого спектра действия и

·                    применяется при заболеваниях, вызванных смешанной инфекцией; на пенициллиназообразующие стафилококки ампициллин не действует, так как разрушается пенициллиназой;

Ампиокс (содержит ампициллин и оксациллин):

·                    препарат объединяет спектр антимикробного действия ампициллина и оксациллина, благодаря содержанию последнего эффективен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков;

·                    особенно показан в случае тяжелого течения заболевания, при неустановленной антибиотикограмме и невыделенном возбудителе, при смешанной инфекции, вызванной чувствительными и нечувствительными к бензилпенициллину штаммами микроорганизмов и грамотрицательными бактериями, при лечении гонореи ампиокс используют в случаях, вызванных резистентными к бензилпенициллину штаммами гонококков.

 

Антибиотик	S.pneumoniae, пенициллин- резистентный	H.Influenzae, продуцирующая -лактамазы	M.catarrhalis, продуцирующая -лактамазы
Амоксициллин 500 мг 3 раза в сутки	41	0	0
Амоксициллин/клавуланат 250* мг 3 раза в сутки	< 30		< 30
Амоксициллин/клавуланат 875* мг 2 раза в сутки	42	42	78
Амоксициллин/клавуланат 500* мг 3 раза в сутки	41	41	94
* – по амоксициллину.

Уназин (содержит сульбактам-натрий и ампициллин-натрий):

·                    Сульбактам-натрий является производным основного ядра пенициллинов:

·                    сульбактам-натрий не обладает выраженной антибактериальной активностью, но необратимо ингибирует бета-лактамазу (фермент, разрушающий бета-лактамное ядро пенициллинов). При использовании вместе с пенициллинами сульбактам-натрий защищает последние от гидролиза и инактивации.

·                    уназин действует на грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, включая пенициллиноустойчивые штаммы;

Карбенициллина динатриевая соль (полусинтетическое производное пенициллина):

·                    эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, на штаммы стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу препарат не действует;

·                    применяют при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, чувствительными к этому антибиотику; применение препарата при инфекциях, вызванных грамположительными микроорганизмами, нецелесообразно.

Микроцид:

·                    получен из культуральной жидкости Penicillium vitale Pidoplitschka et Bilai);

·                    действует на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы;

·                    применяют наружно при инфицированных ранах, язвах, ожогах.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

1.     Это группа природных антибиотиков, продуцируемых грибами рода Cephalosporium, и их синтетических производных.

2.     Эта группа антибиотиков имеет в своей основе 7-аминоцефалоспорановую кислоту (7-АЦК):

3.     Цефалоспорины первого поколения обладают высокой антистафилококковой активностью, включая пенициллиназообразующие штаммы. Они эффективны в отношении всех видов стрептококков (за исключением энтерококков), гонококков.

4.     Цефалоспорины второго поколения также обладают высокой антистафилококковой активностью, в том числе в отношении пенициллиназообразующих штаммов. Они активны в отношении эшерихий, клебсиелл, протеев.

5.     Цефалоспорины третьего поколения обладают более широким спектром действия, чем цефалоспорины первого и второго поколений, и большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий.

6.     Цефалоспорины четвертого поколения обладают широким спектром действия, включая внутрибольничную флору, синегнойную палочку

7.     По химическому строению основа этих антибиотиков (7-АЦК) имеет элементы сходства с основой структуры антибиотиков группы пенициллина – 6-аминопенициллановой кислотой, однако различия в структуре цефалоспоринов и пенициллинов в целом создают условия для устойчивости цефалоспоринов к стафилококковой пенициллиназе и их высокой эффективности в отношении устойчивых к бензилпенициллину пенициллиназообразующих бактерий.

8.     Механизм бактерицидного действия цефалоспоринов связан с повреждением клеточной мембраны бактерий, находящихся в стадии размножения, что обусловлено специфическим ингибированием ферментов клеточных мембран.

9.     Побочные явления: аллергические реакции, нарушение функции почек. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении цефалоспоринов больным, имеющим гиперчувствительность к пенициллинам.

10.                       Отдельные представители:

Цефалоридин (полусинтетический цефалоспорин первого поколения):

·                    действует на грамположительные и грамотрицательные кокковые микроорганизмы (стафилококки, пневмококки, стрептококки, гонококки, менингококки), сибиреязвенные палочки; действует на стафилококки, устойчивые к пенициллинам; эффективен в отношении спирохет и лептоспир;

·                    не действует на микобактерии туберкулеза, риккетсии, вирусы, простейшие.

Цефазолин (цефалоспорин первого поколения):

·                    действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе на стафилококки, образующие и не образующие пенициллиназу, на гемолитические стрептококки, пневмококки, сальмонеллы, шигеллы, некоторые виды протея, микробы группы Klebsiella, палочку дифтерии, гонококки и другие микроорганизмы;

Цефалотина натриевая соль (относится к цефалоспоринам первого поколения):

·                    обладает широким спектром антимикробного действия; действует на большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов; в отношении Е.coli ,Kl pneumoniae и сальмонелл уступает по активности цефазолину;

Цефуроксим (цефалоспорин первого поколения):

·                    обладает широким спектром антибактериального действия и более других цефалоспоринов эффективен в отношении стафилококков, включая бета-лактамазообразующие штаммы; эффективен также в отношении бета-лактамазообразующих гонококков.

Фармакинетика цефалоспоринов

Цефотаксим (цефалоспорин третьего поколения):

·                    эффективен в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, устойчивых к другим цефалоспоринам, пенициллинам;

·                    устойчив к действию бета-лактамаз.

Цефокситин (цефалоспорин третьего поколения):

·                    антибиотик широкого спектра действия; эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (аэробных и анаэробных), действует на Proteus всех видов, Serratia, Escherichia coli, Bacteroides, Klebsiella, устойчивые к цефалотину; эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам, тетрациклинам, эритромицину, левомицетину, канамицину, гентамицину, сульфаниламидам;

·                    устойчив к бета-лактамазам.

Сравнительная характеристика антимикробной активности цефалоспоринов (по P.Periti, 1996)

Поколение антибиотика	Чувствительность микроорганизмов
	грамотрицательных	грамположительных
1-е	++++	+
2-е	+++	++
3-е	+	+++
4-е	++	++++

 

Имипенем:

·                    антибиотик широкого спектра действия; эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов; действует на Pseudomonas aeruginosa, Saratia, Enterobacter, устойчивые к большинству бета-лактамных антибиотиков;

·                    устойчив в отношении бета-лактамазы грамотрицательных бактерий.

 

 

Тетрациклины

1.     Это группа природных антибиотиков, продуцируемых Streptomyces aurefaciens, Str. rimosus и другими родственными микроорганизмами, и их полусинтетических производных.

2.     В основе их химического строения лежит конденсированная четырехциклическая система:

3.     Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия, они активны в отношении грамположительных грамотрицательных бактерий, спирохет, лептоспир, риккетсий, крупных вирусов (возбудители трахомы, орнитоза).

4.     Малоактивны или неактивны в отношении протея, синегнойной палочки, большинства грибов и мелких вирусов (гриппа, полиомиелита, кори и др.), недостаточно активны в отношении кислотоустойчивых бактерий.

5.     В основе механизма антибактериального действия тетрациклинов лежит подавление ими биосинтеза белка микробной клетки на уровне рибосом; они блокируют связывание аа-тРНК на А участке рибосомы 70S.

6.     Тетрациклины легко проникают через плацентарный барьер, поэтому препараты этой группы не назначают беременным женщинам. Вследствие возможного образования нерастворимых комплексов тетрациклинов с кальцием и отложения их в костном скелете, эмали и дентине зубов препараты этой группы нельзя, как правило, назначать детям до 8 лет.

7.     Отдельные представители:

Тетрациклин:

·                    эффективен в отношении холерного вибриона, гонококков, спирохет, риккетсий, сальмонелл, возбудителей пситтакоза, туляремии, бруцелл, гемолитических стрептококков.

Метациклина гидрохлорид (полусинтетическое производное тетрациклина):

·                    активен в отношении большинства грамположительных (стафилококки, пневмококки, стрептококки) и грамотрицательных (эшерихии, сальмонеллы, шигеллы, аэробактер) микроорганизмов, возбудителей орнитоза, пситтакоза, трахомы и некоторых простейших.

Доксициклина гидрохлорид (полусинтетическое производное окситетрациклина):

·                    активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как и др. тетрациклины, действует также на риккетсии, микоплазмы, возбудителей орнитоза, пситтакоза, трахомы и на некоторые простейшие.

·                    не воздействует на большинство штаммов протея, синегнойную палочку, грибы, мелкие и средние вирусы.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

1.     Часть антибиотиков этой группы образуется в природе лучистыми грибами Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрамицин), продуцентом другой части антибиотиков является Micromonospora (гентамицин), в последнее время получены полусинтетические производные этой группы (амикацин, являющийся производным канамицина А).

2.     Это антибиотики олигосахаридной и псевдоолигосахаридной природы.

3.     Все препараты этой группы являются антибиотиками широкого спектра действия, оказывающими бактерицидное влияние на грамположительные и особенно грамотрицательные бактерии.

Микроорганизм	МПК, мкг/мл
	гентамицин	тобрамицин	сизомицин	нетилмицин	амикацин
Е. Coli	0,2-0,8	0,4-0,8	0,2-0,4	0,2-0,4	1,6-3,2
K. pneumoniae	0,8-1,6	0,8	0,4-0,6	0,4	1,6-6,4
Enterobacter aerogenes	0,8-1,6	1,6-3,2	0,4-0,8	0,4-0,8	1,6-3,2
E. cloacae	0,8-1,6	1,6-3,2	0,8	0,4	3,2-6,4
Serratia marcescens	1,6-3,2	1,6-3,2	1,6-3,2	3,2-6,4	1,6-6,4
P. mirabilis	0,2-0,4	0,4	0,2-0,4	0,4-0,8	1,6-3,2
P. vulgaris	0,2-0,4	0,2-0,4	0,1-0,4	0,4-0,8	1,6
P.rettgeri	0,4-0,8	0,4-0,8	0,4	0,8	1,6-3,2
Morganella morganii	0,8	0,8	0,4-0,8	0,8	1,6-3,2
Providencia stuartii	3,2	3,2	1,6-3,2	1,6-6,4	1,6-6,4
Ps. Aeruginosa	0,4-0,8	0,8-1,6	0,8	1,6-6,4	1,6-3,2
Salmonella spp.	0,4-0,8	0,8	0,2-0,4	0,4-0,8	1,6-6,4
Shigella spp.	0,2-0,4	0,4	0,2-0,4	0,4-0,8	0,6-6,4
Staph. aureus	0,2-0,4	0,2-0,4	0,1-0,4	0,2-0,4	0,8-1,6
Staph. epidermidis	0,08	0,08-0,16	0,02	0,08-0,16	0,4-0,8

4.     Механизм действия основан на блокировании биосинтеза белка на уровне рибосом бактериальной клетки.

5.     Побочное действие: нефротоксичность и ототоксичность (кохлеарная и вестибулярная).

6.     Отдельные представители:

Неомицина сульфат:

·                    эффективен в отношении ряда грамположительных (стафилококки, пневмококки и др.) и грамотрицательных (кишечная палочка, палочка дизентерии, протей и др.) микроорганизмов.

·                    в отношении стрептококков малоактивен; на патогенные грибы, вирусы, анаэробную флору не действует.

Сравнительная антимикробная активность современных аминогликозидов [1, 2, 3 – сводная]

·                    аминогликозиды I поколения (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин);

·                    современные аминогликозиды (гентамицин – первый представитель этой группы, открыт в 1962 г. М. Вайнштейном и последующие природные антибиотики этой группы – сизомицин, тобрамицин);

·                    полусинтетические аминогликозиды (амикацин, нетилмицин, дибекацин, изепамицин и др.).

Мономицин:

·                    активен в отношении стафилококков, палочки дизентерии, кишечной палочки, палочки клебсиеллы – она же палочка Фридлендера и др.; обладает способностью подавлять развитие ряда простейших: возбудителя кожного лейшманиоза, токсоплазмы, дизентерийной амебы и др.

Канамицин:

·                    активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также кислотоустойчивых бактерий (включая микобактерии туберкулеза): эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к тетрациклину, эритромицину, левомицетину, но не в отношении др. препаратов группы неомицина (перекрестная устойчивость).

·                    не действует на анаэробные бактерии, грибы, вирусы и большинство простейших.

Гентамицина сульфат:

·                    активен в отношении протея, кишечной палочки сальмонелл, а также штаммов стафилококков, устойчивых к пенициллину.

·                    штаммы, устойчивые к неомицину и канамицину, устойчивы также к этому антибиотику.

Побочные реакции

Аминогликозиды относятся к препаратам с низким уровнем общей токсичности. Однако для них характерны специфические нежелательные реакции, которые осложняют применение. Этой группе препаратов свойствен узкий коридор безопасности, т. е. незначительный разрыв между эффективным и токсическим уровнем концентраций в крови. К основным проявлениям специфического действия аминогликозидов относятся:

·                    ототоксическое действие (вестибулярные и слуховые расстройства, головокружение, спонтанный и спровоцированный нистагм, синдром Меньера, нарушение слуха до полной глухоты;

·                    нефротоксичность (протеинурия, энзимурия, фосфолипидурия, повышение уровня креатинина и мочевины в крови; в редких случаях олигурия).

Частота возникновения этих реакций возрастает при длительной терапии аминогликозидами в высоких дозах, совместном применении с другими препаратами (фуросемид, этакриновая кислота, антибиотики гликопептиды, полимиксины и др.);

·                    аллергические реакции (кожные сыпи, уртикарии, ларингоспазм) возникают редко. Перекрестная аллергия наблюдается со всеми представителями группы аминогликозидов;

·                    при быстром внутривенном введении высоких доз аминогликозидов возможны развитие нейромышечной блокады, иногда остановка дыхания. Опасность развития этого осложнения увеличивается при их одновременном применении с анестетиками, миорелаксантами; при переливании больших объемов цитратной крови и др.

К таким же редким осложнениям терапии аминогликозидами, как и нейромышечная блокада, относятся парестезии, мышечная слабость (вследствие гипокальциемии, гипокалиемии и др.).

Препараты, с которыми взаимодействие аминогликозидов нежелательно

Препараты	Результаты взаимодействия
Амилорид	Снижение проникновения аминогликозидов в проксимальные канальцы, уменьшение нефротоксичности
Амфотерицин В	Повышение нефротоксичности
Цефалотин	Возрастание частоты ото-, нефротоксических реакций
Цисплатин	Возрастание нефротоксичности
Фуросемид, этакриновая кислота	Возрастание ототоксичности
Миорелаксанты	Увеличение опасности развития нейромышечной блокады
Пенициллины, особенно карбенициллин	Физико-химическое взаимодействие со снижением эффективности аминогликозидов
Ванкомицин	Увеличение нефротоксичности
Индометацин	Уменьшение почечного клиренса аминогликозидов

 

МАКРОЛИДЫ

1.     Это группа природных антибиотиков, продуцируемых лучистыми грибами Streptomyces erythreus, Str. Antibioticus и др. родственными микроорганизмами, и их полусинтетических производных.

2.     Макролиды содержат в своем составе макроциклическое лактонное кольцо, связанное с углеводородными остатками:
где R – углеводородный радикал.

3.     Макролиды активны в отношении грамположительных бактерий (стафилококки, стрептококки и др.), а также в отношении некоторых грамотрицательных бактерий (бруцеллы, холерный вибрион, риккетсии и др.).

4.     Действие этих антибиотиков основано на подавлении биосинтеза белка микроорганизмов на уровне рибосом (блокирование реакции транслокации).

5.     Побочные явления: тошнота, рвота, понос, при длительном применении возможны нарушения функции печени (желтуха). В отдельных случаях возможно появление аллергических реакций.

6.     Основные представители:

Эритромицин:

·                    по спектру антимикробного действия близок к пенициллинам; он активен в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков (стафилококки, пневмококки, стрептококки, гонококки, менингококки и др.); грамположительных бактерий, бруцелл, риккетсий, возбудителей трахомы, сифилиса;

·                    слабо или совсем не действует на большинство грамотрицательных бактерий, микобактерий, мелкие и средние вирусы, грибы;

·                    устойчивость к антибиотику развивается быстро, причем с другими антибиотиками группы макролидов наблюдается перекрестная устойчивость.

 

Олеандомицина фосфат:

·                    подавляет рост и развитие грамположительных (стафилококки, стрептококки, пневмококки, палочки дифтерии и др.) и некоторых грамотрицательных (гонококки, менингококки и др.) бактерий, а также риккетсий и крупных вирусов;

·                    активен в отношении стафилококков, устойчивых к пенициллину;

·                    малоактивен в отношении кишечной палочки и др. грамотрицательных бактерий кишечной группы.

 

ГРУППА ЛЕВОМИЦЕТИНА (ХЛОРАМФЕНИКОЛА)

1.     Это природные антибиотики, продуцируемые Streptomyces venezuelae, и их синтетические аналоги.

2.     В их основе лежит следующая структура:
Это антибиотики широкого спектра действия, они активны в отношении многих видов грамотрицательных, включая, риккетсии и спирохеты, и грамположительных бактерий.

3.     Большинство штаммов бактерий, устойчивых к пенициллинам, стрептомицинам сохраняет свою чувствительность к этой группе антибиотиков.

4.     Механизм действия антибиотиков основан на подавлении биосинтеза белка микроорганизмов на уровне рибосом (подавление пептидилтрансферазной реакции).

5.     Побочные явления: диспепсические явления (тошнота, рвота, жидкий стул), раздражение слизистых оболочек рта, зева, кожная сыпь, дерматиты, иногда развивается дисбактериоз в кишечнике, вторичная грибковая инфекция. Токсическое действие на кроветворную систему (ретикулоцитопения, иногда уменьшение числа эритроцитов). Большие дозы левомицетина могут вызвать психомоторные расстройства, спутанность сознания, зрительные и слуховые галлюцинации, снижение остроты слуха и зрения.

6.     Основные представители:

Левомицетин:

·                    антибиотик широкого спектра действия, эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, риккетсий, спирохет, бруцелл, некоторых крупных вирусов (возбудители трахомы, пситтакоза, пахового лимфогранулематоза);

·                    действует на штаммы бактерий, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам.

·                    слабо активен в отношении кислотоустойчивых бактерий, синегнойной палочки, клостридий, простейших.

Ируксол (клостридилпептидаза А и левомицетин):

·                    клостридилпептидаза является ферментом протеолитического действия, выделенным из Clostridium histolyticum, способствующим ферментативному очищению ран.

Синтомицин:

·                    то же, что и у левомицетина.

Синтетические антибиотики

Производные нафтидина.

ХИНОЛОНЫ. ФТОРХИНОЛОНЫ.

1.     Это препараты, родственные 8-оксихинолину:

8-оксихинолин.

Одним из наиболее известных представителей хинолонов является налидиксовая кислота:

Одним из самых активных производных нафтиридина являются соединения, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 атом фтора. Эти соединения названы фторхинолонами:

2.     Все хинолоны и фторхинолоны сильно действуют на аэробные грамотрицательные бактерии, большинство штаммов стафилококков чувствительны к хинолонам, стрептококки более устойчивы.

Чувствительные (в том числе высокочувствительные, чувствительные и умеренно чувствительные): МПК 4 мг/л и ниже		Устойчивые: МПК> 4-32 мг/л	Высокоустойчивые: МПК> 32 мг/л
Acinetobacter spp.	Mycobacterium	Bacteroides spp.	Большинство
Bacteroides spp.	(tuberculosis, быстрорастущие,	Clostridium difficile	простейших
Bordetella spp.	Leprae)	Clostridium spp.	Вирусы
Branhamella spp.	Mycoplasma spp.	Mycobacterium spp.	Грибы
Brucella spp.	Nisseria gonorrhoeae	(главным образом ппа aviumintracellularae)	Трепонемы
Campylobacter spp.	Neisseria meningitidis
Chlamydia spp.	Proteus spp.
Citrobacter spp.	Providencia spp.
Clostridium spp.	Pseudomonas aeruginosa
Esherichia coli	Pseudomonas spp.
Enterobacter aerogenes	Salmonella spp.
Enterobacter cloacae	Serratia spp.
Enterococcus spp.	Shigella spp.
Fusobacterium spp.	Staphylococcus spp.
Gardnerella spp.	Streptococcus pneumoniae
Haemophilus ducrey	Streptococcus spp.
Haemophilus influenzae	Vibrio cholerae
Klebsiella spp.	Yersinia spp.
Legionella spp.
Listeria spp.

3.     В механизме действия фторхинолонов особое значение имеет их влияние на метаболизм ДНК бактерий; эти препараты ингибируют фермент ДНК-гиразу, содержащуюся в бактериальных клетках и относящуюся к топоизомеразам, контролирующим структуру и функции ДНК.
Антибактериальная активность хинолонов обусловлена влиянием на РНК бактерий и синтез бактериальных белков, а также на стабильность мембран.

4.     Обычно фторхинолоны хорошо переносятся, однако могут возникать побочные явления в виде тошноты, рвоты, диареи.
Хинолоны могут вызывать головную боль, бессонницу или сонливость, беспокойство, тремор и др. Возможно, что эти явления связаны со способностью хинолонов накапливаться в ЦНС и угнетать рецепторное связывание ГАМК или вытеснять этот тормозный нейромедиатор из мест связывания. При больших дозах хинолонов возможно развитие судорожных припадков.

5.     Хинолоны противопоказаны детям и подросткам (в период формирования скелета), а также беременным и кормящим матерям. Следует учитывать, что хинолоны ингибируют окислительные ферменты печени и могут усиливать действие лекарств метаболизируемых системой цитохрома P-450.

6.     Отдельные представители:

 

Сравнительная характеристика фторированных и нефторированных хинолонов

Фторхинолоны	Нефторированные хинолоны
Широкий антимикробный спектр: грам-положительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, микобактерии, микоплазмы, хламидии, риккетсии, боррелии	Ограниченный антимикробный спектр: преимущественная активность в отношении Enterobacteriaceae
Выраженный постантибиотический эффект	Постантибиотический эффект слабо выражен или отсутствует
Высокая биодоступность при приеме внутрь	Низкая биодоступность при приеме внутрь
Хорошие фармакокинетические свойства: быстрое всасывание из желудочно-кишечного тракта, длительное пребывание в организме, хорошее проникновение в органы, ткани и клетки, элиминация почечным и внепочеч-ным путем	Низкие концентрации в сыворотке крови, плохое проникновение в органы, ткани и клетки; высокие концентрации в моче и фекалиях
Применение внутрь и парентерально	Применение только внутрь
Широкие показания к применению: бактериальные инфекции различной локализации, хламидиозы, микобакте-риозы, риккетсиозы, боррелиоа Системное действие при генерализованных инфекциях	Ограниченные показания к применению: инфекции мочевыводяших путей, некоторые кишечные инфекции (дизентерия, энтероколит). Отсутствие системного действия при генерализованных инфекциях
Относительно низкая токсичность	Относительно низкая токсичность
Хорошая переносимость больными	Хорошая переносимость больными
Артротоксичность в эксперименте для неполовозрелых животных в определенные возрастные периоды	Артротоксичность в эксперименте для неполовозрелых животных в определенные возрастные периоды
Применение у взрослых больных; ограничения к применению в педиатрии (в период роста и формирования костно-суставной системы) на основании экспериментальных данных	Применение у взрослых больных и в педиатрии (несмотря на данные по арт-ротоксичности в эксперименте)

 

Среди фторхинолонов наиболее высокую активность in vitro в отношении грамотрицательных микроорганизмов проявляет ципрофлоксацин, а в отношении грамположительных – ципрофлоксацин и офлоксацин. Из новых фторхинолонов наиболее высокой активностью в отношении грамположительной кокковой флоры (включая пневмококки) обладает спарфлоксацин, на 1 – 3 порядка превосходящий активность других моно-, ди- и трифторпроизводных.

Фторхинолоны проявляют хорошую активность в отношении атипичных микробов: хламидий, микоплазм, легионелл, а также микобактерий; в отношении них наиболее активным препаратом является спарфлоксацин.
Фторхинолоны проявляют активность в отношении различных видов грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий.
Механизм действия. Механизм антимикробного действия фторхинолонов заключается в ингибировании ими ДНК-гиразы, ключевого фермента бактериальной клетки, ответственного за процесс нормального синтеза ДНК.
Развитие резистентности. У микроорганизмов может развиваться устойчивость к фторхинолонам, хотя частота спонтанных мутаций очень низкая (10-9 – 10-11). Исследования последних лет свидетельствуют о возможности развития резистентности у клинических штаммов микробов, причем частота выявления устойчивых форм увеличивается в зависимости от широты применения препаратов. Отмечается перекрестная резистентность бактерий к фторхинолонам. Возникновение резистентности к фторхинолонам наиболее часто было отмечено у P. aeruginosa и S. aureus, но наблюдалось и у других видов микроорганизмов

 
Комбинированное действие. Комбинация фторхинолонов с другими антимикробными препаратами обычно оказывает аддитивный и индифферентный, реже – синергидный, но не антагонистический эффект. Возможно комбинированное применение фторхинолонов с клиндамицином, эритромицином, метронидазолом, ванкомицином, пенициллинами, цефалоспоринами или аминогликозидами

Выведение. Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путями. Между фторхинолонами наблюдаются различия в отношении основных путей элиминации: почти полностью почечным путем элиминируют офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами – пефлоксацин и спарфлоксацин; другие препараты занимают промежуточное положение.
Выведение фторхинолонов почками происходит различными механизмами: наряду с клубочковой фильтрацией некоторые препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, эноксацин) активно секретируются в канальцах почек, а ряд препаратов (пефлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин, флероксацин) подвергается канальцевой реабсорбции.
При экскреции фторхинолонов почками в моче создаются концентрации, достаточные для подавления чувствительной к ним микрофлоры в течение дл Побочные реакции

Фторхинолоны, как правило, хорошо переносятся больными как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Побочные реакции при применении фторхинолонов встречаются в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (до 10%) и центральной нервной системы (0,5 – 6%). Аллергические реакции, вызванные фторхинолонами, встречаются не более чем у 2% больных. Все фторхинолоны в условиях избыточной инсоляции вызывают фоточувствительность. Изменение печеночных тестов встречается не чаще чем в 3% случаев.

Основные противопоказания к назначению фторхинолонов связаны с гиперчувствительностью больных к хинолоновым препаратам и опасностью повреждения хрящевой ткани у детей (не показано применение у детей, беременных и кормящих грудью женщин). Однако за 30 лет применения препаратов класса хинолонов (в том числе 15 лет применения фторхинолонов) не отмечено каких-либо серьезных осложнений со стороны костно-суставной системы.
Таким образом, благодаря широкому спектру антимикробной активности, бактерицидности и необычному механизму действия, благоприятным фармакокинетическим свойствам, низкому риску развития резистентности бактерий, наличию у ряда препаратов двух лекарственных форм (для приема внутрь и парентерального применения), высокой клинической эффективности и хорошей переносимости фторхинолоны являются важной группой антимикробных лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций различной этиологии и локализации в стационарных и амбулаторных условиях. Фторхинолоны успешно применяются у тяжелых больных, в том числе пожилого и старческого возраста, страдающих различными сопутствующими заболеваниями. Фторхинолоны являются препаратами выбора при лечении многих тяжелых инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами. Препараты этой группы сопоставимы с наиболее эффективными антибиотиками широкого антимикробного спектра.

 

Кислота налидиксовая:

·                    эффективна при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями, кишечной, дизентерийной и брюшнотифозной палочками, протеем, палочкой клебсиеллы (Фридлендера).

·                    малоэффективна в отношении грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки) и патогенных анаэробов.

 

Механизм действия ПОЛИМИКСИНОВ

Все полимиксины воздействуют на цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки, взаимодействуя с фосфолипидами. Они связываются с анионными участками мембраны и по характеру действия напоминают катионные детергенты. Повреждение структуры мембраны приводит к изменению ее проницаемости как для внутри-, так и внеклеточных компонентов.

Детергентоподобное действие является основой нескольких клинически значимых эффектов использования полимиксинов – токсичность и нейтрализация биологических эффектов эндотоксинов. Особого внимания заслуживает нефротоксичность, проявляющаяся у 20% пациентов в первые несколько дней терапии в виде протеинурии, гематурии и повышения уровня креатинина в сыворотке крови. При высокой концентрации полимиксина в сыворотке наблюдаются олигурия и тубулярный некроз. Возможны также неврологические и диспептические нарушения.

Полимиксины воздействуют на АТФ-зависимые кальциевые каналы инсулинсекретирующих клеток, что приводит к подавлению инсулинстимулированной трансформации и транспорта глюкозы, снижению поглощения глюкозы мышцами и их жировой тканью. Возможно усиление антиинсулинового эффекта других препаратов.

Связывание фосфолипидов полимиксинами объясняет их биологическую активность в виде блокирования эффекта эндотоксинов-липополисахаридов (ЭЛПС). Полимиксины препятствуют ЭЛПС-зависимому выделению интерлейкина-1 моноцитами, фактора некроза опухоли альвеолярными макрофагами. В эксперименте это проявляется в устранении кардиоваскулярных, метаболических и других эффектов ЭЛПС. В то же время клиническое значение подобного действия полимиксинов остается неизученным в связи с огранниченным числом клинических наблюдений у ожоговых больных и у пациентов с обструктивной желтухой.

Антибактериальная активность полимиксинов

Антибактериальная активность полимиксинов распространяется только на грамотрицательную микрофлору: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Brucella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.

 

Во многих случаях полимиксины остаются высокоактивными антибиотиками в отношении бактерий, устойчивых к большинству противомикробных препаратов. Меньшая активность проявляется против анаэробов. Нечувствительны к действию полимиксинов все виды Proteus spp., Serratia marcescens, грам(+) бактерии и многие анаэробы, в частности Bacteroides fragilis. Приобретенная бактериальная резистентность развивается медленно и обычно связана со снижением проницаемости мембран для полимиксинов .

Полимиксины демонстрируют in vitro синергидное действие с некоторыми другими антибактериальными средствами в отношении определенных возбудителей инфекций. Так, выявлен синергизм с триметопримом против S. marcescens, с бацитрацином и миконазолом – против Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidi. Полимиксин В повышает активность амфотерицина В против Coccidioides immitis, а комбинация колистина с рифампицином способна подавлять жизнедеятельность множественно-резистентных штаммов Acinetobacter baumanni. Однако выявляемый in vitro синергизм не исследовался в контролируемых клинических исследованиях.

Клиническое использование полимиксинов

В клинике до 60-х годов полимиксины рассматривались в качестве основных средств лечения инфекций, вызванных P. aeruginosa, включая бактериемию, пневмонию, ожоги, менингиты (интратекальное введение), инфекции мочевыводящих путей.

В современных условиях полимиксин В и колистин могут быть использованы лишь как препараты “глубокого” резерва при лечении инфекций, вызванных некоторыми грамотрицательными микроорганизмами с множественной устойчивостью к другим классам препаратов. Во многом это связано с меньшей эффективностью и большей токсичностью полимиксинов по сравнению с новыми, появившимися уже после них антибиотиками, такими, как цефалоспорины и аминогликозиды.

Вместе с тем полимиксины могут применяться местно, чаще в комбинации с другими препаратами при лечении болезней кожи и глаз. Глазные капли полимиксина с неомицином и грамицидином используют для профилактики инфекций у пациентов, перенесших операции на глазах, а также для лечения кератитов. Полимиксин до сих пор входит в схемы селективной деконтаминации кишечника у больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии, хирургических стационарах и онкологических центрах. С этой целью полимиксин назначают внутрь самостоятельно или в комбинации с одним из таких препаратов, как гентамицин, неомицин, цефотаксим или ципрофлоксацин. Эти схемы показали высокую эффективность в предупреждении нозокомиальных инфекций, вызываемых множественнорезистентными штаммами грамотрицательной микрофлоры.

ГЛИКОПЕПТИДЫ

Гликопептиды ванкомицин и тейкопланин – антибиотики узкого спектра действия, являются общепризнанными препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными кокками – стафилококками, стрептококками и энтерококками. Механизм действия гликопептидов отличен от такового других антибиотиков и представляет собой блокирование синтеза пептидогликана клеточной стенки грамположительных бактерий путем необратимого связывания с концевым участком аминокислотного мостика, участвующего в образовании поперечных сшивок между полисахаридными цепями D–Ala –D–Ala.
Гликопептиды неактивны в отношении практически всех грамотрицательных микроорганизмов, так как крупная молекула гликопептидных антибиотиков не способна проникать через их внешнюю мембрану. Тейкопланин в России не зарегистрирован, поэтому в данной статье основное внимание будет уделено ванкомицину.
Ванкомицин высокоактивен в отношении всех стафилококков, включая КНС и МРС.
Из всех перечисленных в таблице грамположительных микроорганизмов резистентность к ванкомицину может быть выявлена у отдельных штаммов энтерококка, однако крайне редко, поэтому гликопептиды являются препаратами выбора для лечения энтерококковых бактериемий, эндокардитов.
Ванкомицин был выделен учеными в начале 50-х годов. Он продуцируется микроорганизмом Amycolatopsis orientalis (прежнее название Nocardia orientalis), который культивируется в контролируемых условиях в крупных ферментационных танках.
Фактор В является основным действующим фактором ванкомицина; другие родственные субстанции, также как фактор А, рассматриваются как побочные, ответственные за нежелательные эффекты.

Побочное действие ванкомицина

Кожные проявления:
сыпь – макулопапулезная или уртикарная

Местные проявления, связанные с инфузией (возможно высвобождение гистамина):

· синдром красной шеи (так называемый синдром “red – man”): гиперемия верхней части туловища, спазм грудной мускулатуры, затруднение дыхания
· анафилактоидная реакция (гипотензия, диспноэ, кожные реакции)

· тромбофлебиты, особенно при нарушении правил инфузии

Нефротоксичность:

· почечная недостаточность чаще при комбинации с аминогликозидами или при назначении более 3 нед в высоких концентрациях
· гематурия, протеинурия (исчезают после прекращения лечения)

Гематологические нарушения:

· преходящая нейтропения

· преходящая тромбоцитопения

Кардиоваскулярные нарушения:

· гипотензия, описаны случаи остановки сердца

Аллергические реакции:

· анафилаксия, лекарственная лихорадка, дерматиты, васкулиты, эозинофилия

Ототоксичность

Длительность применения антибиотиков

Эмпирическую терапию больного незамедлительно начинают в случае установленного диагноза. При тяжелом состоянии назначается сразу этиотропная терапия, при наличии сомнений в точном диагнозе – у нетяжелого больного предпочтительно сначала получить рентгенологическое подтверждение. Во всех случаях, если это возможно технически, следует произвести взятие материала для бактериологического (мокрота, кровь, плевральная жидкость) и серологического исследования. Выбор первичного антибактериального средства и его замена при неэффективности практически всегда проводятся эмпирически. Показаниями к переходу на альтернативные препараты является отсутствие клинического эффекта от препарата первого выбора в течение 48-72 часов при нетяжелой и 36-48 часов при тяжелой пневмонии, а также при развитии нежелательных лекарственных реакций.

Длительность терапии должна быть достаточной для подавления жизнедеятельности возбудителя, элиминацию которого заканчивают иммунологические механизмы. При адекватном выборе антибиотика и быстром наступлении эффекта для этого бывает достаточно 6-7 дней, при тяжелых и осложненных формах лечение продолжается более длительно. Принято считать, что парентеральное лечение необходимо продолжать, по крайней мере, в течение 2 дней после наступления эффекта от проводимой терапии. После появления эффекта следует переходить на пероральное введение препаратов (ступенчатая терапия).

В настоящее время макролидные антибиотики широко применяются при лечении внебольничных инфекций верхних (тонзиллофарингит) и нижних (пневмония, обострение хронического бронхита) дыхательных путей, ородентальных инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекций. При внебольничной пневмонии макролиды являются препаратами выбора, благодаря высокой активности в отношении многих возбудителей этого заболевания, включая атипичные микроорганизмы с внутриклеточной локализацией (хламидии, микоплазмы, легионеллы), хорошему проникновению и созданию высоких концентраций в тканях дыхательных путей. Проведенное нами исследование подтверждает высокую эффективность одного из представителей этой группы антибиотиков – кларитромицина при внебольничных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, вызванных грамположительными микроорганизмами.

 

СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, группа химически синтезированных соединений, используемых для лечения инфекционных болезней, главным образом бактериального происхождения. Сульфаниламиды стали первыми лекарственными средствами, позволившими проводить успешную профилактику и лечение разнообразных бактериальных инфекций. Благодаря этим препаратам, вошедшим в медицинскую практику с 1930-х годов, удалось значительно снизить смертность от воспаления легких, заражения крови и многих других бактериальных инфекций. Их повсеместное применение во время Второй мировой войны спасло множество жизней.

Сульфаниламидные препараты были открыты немецкой корпорацией «И.Г.Фарбениндустри» в ходе исследований азокрасителей – синтетических красителей, в структуру которых входит сульфаниламид. В 1932 «И.Г.Фарбениндустри» запатентовала несколько азокрасителей, в том числе пронтозил. Фармаколог Г.Домагк, руководивший исследовательским отделом корпорации, обнаружил, что пронтозилом можно вылечить мышей, инфицированных бактериями; после этого он немедленно приступил к изучению как пронтозила, так и других азокрасителей в качестве средств лечения инфекционных болезней человека, и в итоге показал, что они действительно эффективны. В 1935 ученые Пастеровского института (Франция) установили, что антибактериальным действием обладает именно сульфаниламидная часть молекулы пронтозила, а не структура, придающая ему окраску. За открытие пронтозила (известного также как красный стрептоцид) и его лекарственных свойств Домагк в 1939 был награжден Нобелевской премией по физиологии и медицине.

Начиная с 1930-х годов были синтезированы тысячи различных сульфаниламидов, но медицинское применение нашли лишь 20 из них. Наиболее широко известны сульфаниламид (стрептоцид) и полученные на его основе сульфатиазол, сульфапиридазин, сульфадиазин, этазол, сульфадоксин, сульфацетамид (сульфацил).

В основе лечебного действия сульфаниламидов лежит их способность подавлять рост бактерий (бактериостатический эффект). Предполагается, что они препятствуют нормальному усвоению бактериями пара-аминобензойной кислоты – вещества, играющего важную роль в жизнедеятельности большинства бактерий. Будучи близки к ней по строению, сульфаниламиды захватываются бактериальными клетками вместо этой кислоты, но не могут использоваться в тех процессах (включая синтез факторов роста), где она необходима. Угнетая дыхание, рост и размножение бактерий, сульфаниламиды способствуют их активному фагоцитозу (т.е. разрушению лейкоцитами).

Механизм антибактериального действия заключается в том, что СП нарушают образование микробами необходимой для их развития дигидрофолиевой к-ты, в синтезе к-рой участвует n-аминобензойная к-та (ПАБК). СП конкурирует с ПАБК, в результате чего образуется не дигид-рофолиевая к-та, а ее аналог. СП действуют на те виды микроорганизмов, к-рые самостоятельно осуществляют Синтез дигидрофолиевой к-ты, и не действуют на бактерии, к-рые утилизируют ее в готовом виде. При совместном применении СП с производными диаминопиримидина синтез фолиевых к-т нарушается еще и на стадии образования тетрагидрофолиевой к-ты, что приводит к нарушению синтеза нуклеотидов и обусловливает бактерицидное действие.

В зависимости от скорости выведения из организма различают препараты: а) короткого действия (время выведения 50% препарата Т₅₀ < 10 ч), б) среднего действия (Т₅₀ 10-24 ч), в) длит. действия (Т₅₀ 24-60 ч), г) сверхдлит. действия (Т₅₀ > 60 ч).

СП средней продолжительности, длительного и сверхдлительного действия составляют группу депо-сульфаниламидов. Последние отличаются от СП короткого действия более высокой липофильностью и поэтому легко реабсор-бируются в почечных канальцах и медленнее выводятся из организма.

Для системного лечения инфекц. заболеваний применяют СП, к-рые легко всасываются в кровь из кишечника. К ним относят стрептоцид (сульфамид; I), норсульфазол (II), сульфадимезин (III), этазол (IV), уросульфан (сульфанил-мочевина; V), сульфадиметоксин (VI), сульфаметоксазол (гантанол; VII), сульфамономегоксин (VIII), сульфапирида-зин (кинекс; IX), сульфален (келфизин, сульфаметопиразин; X) и др.

Для лечения дизентерии и энтероколитов применяют препараты, к-рые трудно всасываются и относительно долго находятся в кишечнике, напр. фталазол (XI), сульгин (XII), фтазин (XIII).

 

Не все бактерии чувствительны к сульфаниламидным препаратам. Эти лекарства повсеместно применяют для лечения бактериальных инфекций, вызванных менингококками, стрептококками, стафилококками, многими грамотрицательными и грамположительными бактериями, а также простейшими, в частности кокцидиями. Кроме того, они незаменимы для лечения инфекций мочевых путей, так как почки концентрируют сульфаниламиды в моче, а в высоких концентрациях те оказывают бактерицидное действие, т.е. убивают микроорганизмы. При некоторых заболеваниях сульфаниламиды назначают вместе с антибиотиками. Например, актиномикоз (кожная болезнь) лечат комбинацией сульфаниламидных препаратов и пенициллина, что дает лучшие результаты, чем лечение каждым из этих средств по отдельности.

Для лечения неспецифич. язвенного колита, болезни Крона используют салазосульфаниламиды: салазосульфа-пиридин (в ф-лг XIV R-2-пиридинил), салазопиридазин (в ф-ле XIV R такой же, как в IX), салазодиметоксин (в ф-ле XIV R такой же, как в VI).

Обычно применяют комбинир. препараты, содержащие СП и производные диаминопиримидина, потенцирующие действие СП, напр.: бисептол (бактрим)-смесь сульфамет-оксазола (VII) и триметоприма (XV) в соотношении 5:1; сульфатен-смесь сульфамонометоксина (VIII) и триметоприма в соотношении 2,5:1.

При больших концентрациях СП в организме возможно развитие кристаллурии (выпадение в почках кристаллов СП и продуктов их ацетилирования и выведение их с мочой) и др. побочных явлений.

Возможны и другие нежелательные эффекты: кожные высыпания, лихорадка, нарушение функции печени и изменение показателей крови.

Как и в случае антибиотиков, длительное применение сульфаниламидов может привести к появлению устойчивых к их действию штаммов бактерий. Значительным шагом вперед в лечении бактериальных инфекций стало использование сульфаметоксазола в комбинации с антибиотиком триметопримом. Оба вещества препятствуют усвоению пара-аминобензойной кислоты микроорганизмами, но в сочетании (в виде комбинированного препарата, известного под названиями бисептол, бактрим, клотримазол и др.) они действуют значительно эффективнее, чем по отдельности, а потому и гораздо реже приводят к выработке устойчивости у бактерий.

 

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ

 

 

Противовирусные препараты предназначены для лечения различных вирусных заболеваний (гриппа, герпеса, ВИЧ-инфекции и др.). Используют их также в профилактических целях.
В зависимости от заболевания и свойств различные противовирусные средства применяют внутрь, парентерально или местно (в виде мазей, кремов, капель).

По источникам получения и химической природе их разделяют на следующие группы: 1) интерфероны (эндогенного происхождения и получаемые генно-инженерным путем, их производные и аналоги); 2) синтетические соединения (амантадины, арбидол, бонафтон и др.); 3) вещества растительного происхождения (алпизарин, флакозид, хелепин и др.).
Большую группу противовирусных средств составляют производные нуклеозидов (ацикловир, ставудин, диданозин, рибавирин, зидовудин и др.).

Одним из первых нуклеозидов был идоксуридин, эффективно подавляющий вирус простого герпеса и вакцинии (вакцинальная болезнь). Однако побочное действие ограничило его системное применение. Напротив, ацикловир, зидовудин, диданозин и др. назначают как химиопрепараты (то есть ожидают резорбтивных эффектов). Механизм действия различных нуклеозидов весьма близок. Все они в клетках, зараженных вирусом, фосфорилируются, превращаются в нуклеотиды, конкурируют с “”нормальными”” нуклеотидами за встраивание в вирусную ДНК и останавливают репликацию вируса.
Интерферонами называют группу эндогенных низкомолекулярных белков (молекулярная масса от 15000 до 25000), обладающих противовирусными, иммуномодулирующими и другими биологическими свойствами, в том числе противоопухолевой активностью.
В настоящее время известны разные виды интерферона. Основными из них являются альфа-интерферон (с разновидностями альфа_1 и альфа_2), бета-интерферон, гамма-интерферон. Альфа-интерферон является протеином, а бета- и гамма-интерфероны – гликопротеинами. Альфа-интерферон продуцируется главным образом В-лимфоцитами периферической крови и лимфобластомными линиями, бета-интерферон – фибробластами, а гамма-интерферон – Т-лимфоцитами периферической крови. Первоначально для профилактики и лечения гриппа и других вирусных инфекций использовали природный (лейкоцитарный человеческий) интерферон. В последнее время методом генной инженерии получен ряд рекомбинантных альфа-интерферонов (интерлок, реаферон, интрон А, роферон А и др.), бета-интерферонов (бетаферон, ферон и др.), гамма-интерферонов (имукин и др.). Действие некоторых противовирусных средств (полудан, неовир, отчасти арбидол и др.) связано с их интерфероногенной активностью, т. е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона.
Широкое применение для лечения и профилактики гриппа и других вирусных заболеваний имеют ремантадин, адапромин и другие (производные амантадина), метисазон, бонафтон.

Эффективность интерферонов при различных вирусных инфекциях Заболевания Эффект лечения Вирусные гепатиты (острый и хронический гепатит В, гепатиты С и Д) Выраженный клинический эффект. В тяжелых случаях уменьшение интенсивности и продолжительности интоксикации. Снижение смертности до 60%, исчезновение маркеров вирусной инфекции, нормализация активности аминотрансфераз. ИФН хорошо осчетаются с ацикловиром, видарабином и преднизолоном. Герпес гениталий, опоясывающий лишай Заметное сокращение сроков высыпаний, уменьшение болей, увеличение межрецидивных периодов у больных, получающих иммунодепрессанты, на фоне терапии ИФН опоясывающий лишай встечается в 3 раза реже. Папилломатоз гортани После хирургического удаления папиллом интенсивная терапия ИФН ( до 1,5 лет) дает хороший эффект (полное выздоровление в 70% случаев). Кератиты и кератоконъюнктивиты (герпес- и аденовирусные) Местное применение альфа-и бета-интерферонов снижает остроту и сокращает сроки заболевания Острые респираторные вирусные инфекции Для экстренной профилактики используют ингаляции &-ИНФ, что особенно показанно для защиты групп риска (дети, пожилые люди). При респираторносинтициальных инфекциях детям раннего возраста показано внутривенное введение альфа-ИФН Цитомегаловирусные инфекции при СПИДе и после трансплантации почек и костного мозга Профилактика цитомегаловирусных пневмонний, гепатитов Папилломавируснные инфекции (папилломы, конъюнктивиты, бородавки Показан достоверный клинический эффект (исчезновение папиллом) при местном применении альфа-ИФН. Подострый склерозирующий панэнцефалит Различное клиническое улучшение при введении альфа-ИФН в спинномозговой канал и желудочки мозга

 

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ХИМОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РАЗРЕШЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГРИППА И ДРУГИХ ОРВИ У ДЕТЕЙ

 

Циклоферон (Cycloferon)

Циклоферон таблетки, покрытые оболочкой: 1 таблетка содержит 150 мг метилглюкамина акридонацетата;

Линимент циклоферона (мазь) жидкая мазь, содержащая 5% N-метилглюкаминовой соли акридонуксусной кислоты, 0.1% антисептика катапола и 1,2-пропиленгликоль в качестве основы до 100 %;

Циклоферон 12,5% водный раствор для инъекций 1 мл раствора содержит 125 мг метилглюкамина акридонацетата (1 ампула – 250 мг); воду для инъекци;

Фармакологическое действие Иммуностимулирующее, противовирусное, противовоспалительное

Циклоферон является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его фармакологической активности (противовирусной,иммуномодулирующей, противовоспалительной и др.).

Основными клетками-продуцентами интерферона после введения Циклоферона являются макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, фибробласты, эпителиальные клетки. В зависимости от типа инфекции имеет место активация того или иного звена иммунитета.

Препарат индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезенка, печень, легкие), активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов.

Циклоферон активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров. Преодолевает гематоэнцефалический барьер.

Циклоферон эффективен в отношении вирусов клещевого энцефалита, гриппа, гепатита, герпеса, цитомегаловируса, вируса иммунодефицита человека, вируса папилломы и других вирусов.

Установлена высокая эффективность препарата в комплексной терапии острых и хронических бактериальных инфекций (хламидиозы, рожистое воспаление, бронхиты, пневмонии, послеоперационные осложнения, бактериальные и грибковые инфекции мочеполовой сферы, язвенная болезнь) в качестве компонента иммунотерапии.

Циклоферон проявляет высокую эффективность при ревматических и системных заболеваниях соединительной ткани, подавляя аутоиммунные реакции и оказывая противовоспалительное и обезболивающее действие.

Иммуномодулирующий эффект циклоферона выражается в активации фагоцитоза, естественных киллерных клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов и коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных и аутоиммунных состояниях различного происхождения

Показания к применению

У взрослых:

•        при лечении ВИЧ-инфекции (стадии 2А-3В);

•        в комплексной терапии нейроинфекций (серозные менингиты, клещевой боррелиоз (болезнь Лайма), рассеянный склероз и др.);

•        при лечении вирусных гепатитов (А, В, С), герпеса и цитомегаловирусной инфекции;

•        при вторичных иммунодефицитах различной этиологии:острые и хронические бактериальные и грибковые инфекции, ожоги, радиационные поражения, язвенная болезнь и другие иммунодефицитные состояния;

•        при хламидийных инфекциях (венерическая лимфогранулема, урогенитальные хламидиозы, хламидийные реактивные артриты);

•        при ревматических и системных заболеваниях соединительной ткани (ревматоидные артриты, другие аутоиммунные заболевания соединительной ткани);

•        при дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов (деформирующий остеоартроз и др.).

У детей:

•        -при вирусных гепатитах А, В, С, дельта, GP и ВИЧ-инфекции;

•        -при герпетической инфекции (простой герпес, цитомегаловирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз и др.).

Способ применения циклоферона и дозы

Раствор для инъекций

Взрослым:

Циклоферон применяют внутримышечно и/или внутривенно один раз в день по базовой схеме в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 сутки в зависимости от характера заболевания.

При остром вирусном гепатите в разовой дозе 0,25-0,5 г (1-2 ампулы) по приведенной схеме 10 инъекций (курс 2,5-5 г).

При хронической форме вирусного гепатита В продолжать лечение по поддерживающей схеме:

1 инъекция (0,25 г) 1 раз в 5 дней до 3 месяцев.

При гепатите С и микст-формах рекомендуется применение препарата в разовой дозе 0,5 г один раз в неделю в течение 6 месяцев.

При герпесе и цитомегаловирусной инфекции по приведенной схеме 10 инъекций по 0,25 г (курс – 2,5 г).

Лечение наиболее эффективно в начале обострения.

При часто рецидивирующих формах герпетической инфекции рекомендуется сочетание с другими противогерпетическими препаратами.

При нейроинфекциях базовый курс – 12 инъекций (курс 3-6 г). Повторные курсы по мере необходимости.

При бактериальных и грибковых инфекциях базовый курс – 5 инъекций (1,25 г) при обязательном сочетании с этиотропной терапией. Повторение курса через 5-7 дней по мере необходимости.

При хламидийной инфекции 10 инъекций по базовой схеме (курс 2,5-5 г). Обязательно повторение курса через 3-4 недели. Обязательное сочетание с антибиотиками. Наиболее эффективно подключение антибиотика после второй инъекции Циклоферона. Обязательна смена антибиотика с одиннадцатого дня лечения Циклофероном.

При смешанной инфекции рекомендуется внутривенное введение препарата.

При ВИЧ-инфекции рекомендуется базовый курс монотерапии Циклофероном из 10-инъекций по 0,5 г. Первые три инъекции по 0,5 г внутривенно, далее назначается внутримышечное поддерживающее введение препарата раз в семь дней на срок до года.

При иммунодефицитных состояниях – 10-12 инъекций по 0,25 г, затем поддерживащий курс – 1 инъекция по 0,25 г раз в 5-7 дней в течение 4-6 месяцев.

При ревматических и системных заболеваниях соединительной ткани назначают 4 курса по 5 инъекций (1,25 г) с перерывом 10-14 дней. Повторение курса по мере необходимости.

При дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов назначают 2 курса по 5 инъекций (1,25 г) с перерывом в 10-14 дней. Повторение курса лечения по мере необходимости.

Детям:

Циклоферон применяют внутримышечно и/или внутривенно 1 раз в сутки. Суточная терапевтическая доза составляет 6-10 мг/кг массы тела.

Циклоферон в таблетках

Использование Циклоферона для экстренной неспецифической профилактики и лечения гриппа и других ОРЗ: препарат принимается внутрь 1 раз в день на голодный желудок по схеме: 1 день – 4 таблетки одномоментно, на 2, 4, 6 день – по 2 таблетки. Всего на курс 10 таблеток (одна упаковка)Циклоферон применяют у взрослых перорально один раз в день за полчаса до еды, не разжевывая, по базовой схеме по 2-4 таблетки на прием в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 сутки в зависимости от характера заболевания

Линимент циклоферона (мазь)

Линимент Циклоферона применяют местно.

При генитальном герпесе – внутриуретральные (интравагинальные) инстилляции 1 раз в сутки по 5 мл в течение 10-15 дней ежедневно.

Возможно сочетание линимента с другими противогерпетическими средствами (как системными, так и местными) в виде сочетаний мазевых аппликаций к очагу поражения.

При терапии неспецифических и кандидозных уретритов – интрауретральные инстилляции в объеме 5-10 мл в зависимости от уровня поражения мочеиспускательного канала.

При поражении переднего отдела уретры у мужчин – канюлю шприца с линиментом вводят в наружное отверстие мочеиспускательного канала. Затем отверстие зажимают на 1,5-3 минуты, после чего инстилляционный раствор эвакуируется самотеком. Через 30 мин. пациенту рекомендуют помочиться. Более длительная экспозиция препарата может привести к отеку слизистой уретры.

При поражении заднего канала отдела уретры, области семенных желез применяют внутриуретральные инстилляции по катетеру в объеме 5-10 мл препарата в течение 10-14 дней через день (на курс 5-7 инстилляций).

При терапии уретритов специфической этиологии – сочетанное применение внутриуретральных инстилляций Циклоферона со специфическими антимикробными лекарственными средствами по традиционным схемам.

При терапии кандидозного вагинита, неспецифического вагинита (эндоцервицита) и бактериального вагиноза возможно применение препарата как в виде монотерапии, так и в ходе комплексного лечения.

Применяют интравагинальные инстилляции препарата по 5-10 мл ежедневно в течение 10-15 дней. Для предотвращения свободной эвакуации препарата вход во влагалище тампонируется небольшим стерильным ватным тампоном на 2-3 часа.

Параллельно, в случае сочетанного поражения слизистой влагалища и уретры, целесообразно применение сочетания интравагинальных и внутриуретральных инстилляций (в объеме 5 мл ежедневно 10-14 дней).

При хронических формах заболеваний препарат хорошо сочетается с использованием официнальных лекарственных средств (вагинальных таблеток, свечей).

Противопоказания циклоферона Беременность, кормление грудью, цирроз печени, повышенная чувствительность к компонентам препарата, детский возраст до 4-х лет. При заболеваниях щитовидной железы применение циклоферона проводят под контролем эндокринолога.

Циклоферон во время беременности противопоказан.

Побочные действия циклоферона  Хорошо переносится больными. Побочного действия при применении не выявлено.

Взаимодействие с другими препаратами  Циклоферон совместим и хорошо сочетается со всеми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми при лечении указанных заболеваний (антибиотики, химиопрепараты и др.).

Инструкция по применению Амиксин IC (Amixin Ic)

Торговое название:Амиксин IС

Действующее вещество:ТИЛОРОН

Английское название:Amixin IC

Украинское название:Аміксин IС

ATC классификация:L03AX17

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Амиксин IС — иммуномодулирующее и противовирусное средство. Стимулирует образование в организме α-β-γ-интерферонов. Основными продуцентами интерферона в ответ на введение Амиксина IС являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. После приема внутрь максимальная продукция интерферона определяется в последовательности кишечник — печень — кровь через 4–24 ч. Стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, снижает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение Т-супрессоры/Т-хелперы. Эффективен в отношении широкого спектра вирусных инфекций, в том числе против вирусов гриппа, других ОРВИ, гепатовирусов, вирусов герпеса. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирусспецифических белков в инфицированных клетках, вследствие чего угнетается репродукция вирусов.

При проведении исследований на животных (куриных и утиных эмбрионах) доказана высокая противовирусная активность препарата в отношении возбудителя высокопатогенного птичьего гриппа (ВППГ) штамма H5N1, а также (при проведении опытов на курах) значительная иммуностимулирующая и адъювантная активность относительно антигенов возбудителя ВППГ.

Фармакокинетика. После приема внутрь Амиксин IС быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность составляет 60%. Около 80% препарата связывается с белками плазмы крови. Препарат не подвергается биотрансформации и не накапливается в организме. Выводится практически в неизмененном виде с калом (70%) и мочой (9%). Период полувыведения составляет 48 ч.

Показания

Взрослые: для лечения вирусных гепатитов А, В, С, герпетической инфекции, цитомегаловирусной инфекции, в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалит, увеоэнцефалит и др.), в составе комплексной терапии урогенитального и респираторного хламидиоза, для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ.

Дети в возрасте старше 7 лет: для лечения гриппа и других ОРВИ.

Применение

препарат принимают внутрь после еды.

Для профилактики вирусного гепатита А назначают по 0,125 г в неделю на протяжении 6 нед.

Для лечения вирусного гепатита А — в 1-й день по 0,125 г 2 раза в сутки, после этого — по 0,125 г с интервалом 48 ч. Курсовая доза — 1,25 г.

Для лечения острого гепатита В назначают в 1–2-й день по 0,125 г, после этого — по 0,125 г с интервалом 48 ч. Курсовая доза — 2 г. При затяжном течении гепатита В в 1-й день назначают по 0,125 г 2 раза в сутки, затем — по 0,125 г с интервалом 48 ч. Курсовая доза — 2,5 г.

При хроническом гепатите В в начальной фазе терапии — в первые 2 дня назначают по 0,25 г, после этого — по 0,125 г с интервалом 48 ч (суммарно на данную фазу лечения — 2,5 г). Фаза продолжения терапии — по 0,125 г в неделю (суммарно на данную фазу лечения — от 1,25 до 2,5 г). Курсовая доза Амиксина IС — от 3,75 г до 5 г.

При остром гепатите С — в 1–2-й день лечения — по 0,125 г, затем — по 0,125 г с интервалом 48 ч. Курсовая доза — 2,5 г.

При хроническом гепатите С — в начале лечения 2,5 г — в первые 2 дня по 0,25 г, затем — по 0,125 г с интервалом 48 ч. При продолжении терапии — по 0,125 г в неделю, всего на данную фазу лечения — 2,5 г. Курсовая доза Амиксина IС — 5 г.

При лечении гриппа и других ОРВИ — в первые 2 сут лечения по 0,125 г, затем — по 0,125 г с интервалом 48 ч. Всего на курс лечения — 0,75 г.

Для профилактики гриппа и других ОРВИ назначают по 0,125 г 1 раз в неделю на протяжении 6 нед.

Для лечения герпетической, цитомегаловирусной инфекции в первые 2 сут назначают по 0,125 г, затем — по 0,125 г с интервалом 48 ч. Курсовая доза — 2,5 г.

При урогенитальном и респираторном хламидиозе назначают по 0,125 г в первые 2 сут, затем — по 0,125 г с интервалом 48 ч. Курсовая доза — 1,25 г.

При применении в составе комплексной терапии нейровирусных инфекций дозу препарата устанавливают индивидуально, курс лечения составляет 4 нед.

Детям в возрасте старше 7 лет при неосложненных формах гриппа или других ОРВИ препарат назначают по 0,06 г 1 раз в сутки после еды в 1-, 2-, 4-й день от начала лечения. Курсовая доза — 0,18 г. При возникновении осложнений гриппа или других ОРВИ препарат назначают в 1-, 2-, 4-, 6-й день от начала лечения. На курс лечения — 0,24 г.

Противопоказания

индивидуальная гиперчувствительность к препарату, период беременности и кормления грудью, возраст до 7 лет.

Побочные эффекты

у отдельных больных возможны диспептические явления, кратковременная лихорадка.

Особые указания

в составе комплексной терапии нейровирусных инфекций Амиксин IС применяют под контролем врача.

Период беременности и кормления грудью. Не следует применять препарат в данный период.

Дети. Не применяют препарат у детей в возрасте младше 7 лет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами.Не влияет на скорость психомоторных реакций.

Взаимодействия

совместим с антибиотиками и прочими средствами традиционной терапии бактериальных и вирусных инфекций.

Клинически значимого взаимодействия Амиксина IС с антибиотиками и прочими средствами для традиционного лечения бактериальных и вирусных инфекций не выявлено.

Инструкция по применению Арбидол (Arbidol)

Торговое название:Арбидол

Действующее вещество:АРБИДОЛ

Английское название:Arbidol

Украинское название:Арбідол

ATC классификация:J05AX11

Соста в и форма выпуска

Активное вещество: метилфенилтиом етил -диметиламинометил – гиароксиброминдол карбоновой кислоты этилового эфира гидрохлорида моногидрат (арбидол) в пересчете на безводное веществс 50 мг или 100 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный (аэросил), повидон (коллидон 25), кальция стеарат.

 

Фармакодивамика.

Противовирусное средство, оказывает иммуномодулирующее и противогриппозное действие, специфически подавляет вирусы гриппа А и В, тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС).

Препятствует контакту и проникновению вирусов в клетку, подавляя слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами. Обладает интерфорокивдуцирующим действием, стимулирует гуморальные и клоточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Снижает частоту развития осложнений, связанных с вирусной инфекцией, а также обострений хронических бактериальных заболеваний.

Терапевтическая эффективность при вирусных инфекциях проявляется в снижении выраженности общей интоксикации и клинических явлений, сокращении продолжительности болезни .

Относится к малотоксичным препаратам (LD50 > 4 г/кг). Не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека при пероральном применении в рекомендуемых дозах.

Фармакокинетика

Быстро абсорбируется и распределяется по органам и тканям. Максимальная концентрация в плазме крови при приеме в дозе 50 мг достигается чярез 1,2 часа, в дозе 100 мг – чероз 1,5 часа. Метаболизируется в печени.

Период полуувыведения равен 17-21 ч. Около 40% выводится в неизмененном виде, в основном с желчью (38,9 %) и в незначительном количества почками (0,12 %). В течение первых суток выводятся 90 % от введенной дозы.

Показания к применению

Профилактика я лечение у взрослых и детей:

грипп А и В, ОРВИ, тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) (в том числе осложвенные бронхитом, пневмонией);

вторичные иммунодефицитные состояния;

комплексная терапия хроничоского бронхита, пневмонии и рецидивирующей герпептической инфекции.

Профилактика послеоперационных инфекционных осложнений и нормалиозация иммунного статуса.

Комплексная терапия острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей старше 3 лет.

Способ применения арбидола

Абидол принимают внутрь, до приема пищи.

Разовая доза:

детям:

от З до 6 лет    – 50 мг,

от 6 до 12 лет – 100 мг,

старше 12 лет и взрослым – 200 мг (2 капсулы по100 мг или 4 капсулы по 50 мг).

Для неспецифической профилактики:

При непосредственном контакте с больными гриппом и другими ОРВИ:

детям

от З до 6 лет    – 50 мг,

от 6 до 12 лет – 100 мг,

старше 12 лет и взрослым – 200 мг один раз в день в течение 10-14 дней.

В период эпидемии гриппа и других ОРВИ, для предупреждения обострений хронического бронхита, рецидива герпетической инфекции:

 

детям

от З до б лет     – 50 мг,

от 6 до 12 лет – 100 мг,

старше 12 лет и взрослым – 200 мг два раза в неделю в течение З недель.

для профилактики ТОРС (при контакте с больным):

взрослым и детям старше 12 лет назначают по 200 мг один раз в день.

детям от 6 до 12 лет по 100 мг один раз в день (до еды) в течение 12- 14 дней.

 

Профилактика послеоперационных осложнений:

детям

от З до 6 лет    – 50 мг,

от 6 до 12 лет – 100 мг,

старше 12 лет и взрослым – 200 мг за 2 суток до операции, затем на 2 и 5 сутки после операции.

 

Для лечения.

Грипп, другие ОРВИ без осложнений:

детям

от З до 6 лет   – 50 мг,

от 6 до 12 лет – 100 мг,

старше 12 лет и взрослым – 200 мг 4 раза в сутки (каждые б часов) в течение 5 сугок.

Грипп, другие ОРВИ с развитием осложнений (бронхит, пневмония и др.):

детям от З до 6 лет -50 мг, от 6до 12 лет 100 мг,

старше 12 лет и взрослым – 200 мг 4 раза в сутки (каждые б часов) в течение 5 суток, затем разовую дозу 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС):

детям старше 12 лет и взрослым – 200 мг 2 раза в день в течение 8-10 суток.

 

В комплексном лечении хронического бронхита, герпетической инфекции:

детям от 3 до 6 лет- 50 мг,

от 6 до 12 лет 100 мг,

старше 12 лет и взрослым – 200 мг 4 раза в сутки (каждые б часов) в точение 5-7 суток, затем разовую дозу 2 раза в неделю в течение 4 недель.

 

Комплексная терапия острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей старше 3 лет:

от З до 6 лет-50мг,

от 6 до 12 лет-100мг,

старше 12 лет – 200 мг 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 5 суток.

Побочные эффекты

Редко – аллергические реакции.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату, возраст до 3 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При назначении с другими лекарственными средствами отрицательных эффектов отмечено не было.

Передозировка

Не отмечена.

Особенности применения

Не проявляет центральной нейротрооной активности и может применяться в медицинской практике в профилактических целях у практически здоровых лиц различных профессий, в т.ч. требующих повышенного внимания и координации движений (водители транспорта, операторы и т.д.).

Тамифлю (Tamiflu)

Торговое название:Тамифлю

Действующее вещество:ОСЕЛЬТАМИВИР

международное и химическое названия : озельтамивир : Ethyl – ( 3R , 4R , 5S ) -4 – acetylamino -5 – amino – 3 (1 – ethylpropoxy ) -1 – cyclohexene -1 – carboxylic acid ethyl ester , phosphate ( 1:1 ) ;

основные физико – химические свойства : порошок в виде гранулята (иногда комковатого ) , от белого до светло – желтого цвета , после растворения – непрозрачная суспензия от белого до светло – желтого цвета ;

Состав 1 г порошка содержит 39,4 мг озельтамивира фосфата , что эквивалентно 30 мг озельтамивира . 1 мл готовой суспензии содержит 12 мг озельтамавиру ;

вспомогательные вещества : сорбитол , титана диоксид , натрия бензоат , смола ксантановая , мононатрия цитрат , натрия сахарин , добавки вкусу.

Форма выпуска . Порошок для приготовления суспензии для перорального применения .

Фармакотерапевтическая группа . Противовирусные средства для системного применения . АТС J05A H02 .

Фармакологические свойства .Фармакодинамика . Озельтамивира фосфат является пропрепаратом , его активный метаболит ( осельтамивира карбоксилат ) конкурентно и избирательно ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типов А и В – фермент, катализирующий процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток , их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшее распространение вируса в организме .

Озельтамивира карбоксилат действует вне клеток . Задерживает рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo , уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма.

Эффективность Доказано , что Тамифлю является эффективным средством профилактики и лечения гриппа у подростков ( ≥ 13 лет) , взрослых , лиц пожилого и преклонного возраста , а также средством лечения гриппа у детей от 1 года . В начале лечения не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппа , Тамифлю значительно сокращает период клинических проявлений гриппозной инфекции , уменьшает их тяжесть и снижает частоту развития осложнений гриппа , требующих применения антибиотиков ( бронхита , пневмонии , синусита , среднего отита ) , укорачивает время выделения вируса из организма и уменьшение площади под кривой вирусных титров во времени.

При приеме с целью профилактики , Тамифлю существенно ( на 92 % ) снижает заболеваемость гриппом среди лиц , контактировавших , уменьшает частоту выделения вируса и предотвращает передачу вируса от одного члена семьи к другому .

Тамифлю не влияет на образование противогриппозных антител , в том числе на образование антител в ответ на введение инактивированной гриппозной вакцины.

Резистентность

По существующим на сегодняшний день данным , при приеме Тамифлю с целью постконтактной ( 7 дней) и сезонной ( 42 дня ) профилактики гриппа резистентности к препарату не отмечается.

Частота транзиторного выделения вируса гриппа со сниженной чувствительностью нейраминидазы к осельтамивира карбоксилата у взрослых больных гриппом составляет 0.4 %. Элиминация резистентного вируса из организма пациентов, получающих Тамифлю , происходит без ухудшения клинического состояния больных.

Частота резистентности клинических изолятов вируса гриппа типа А не превышает 1,5 %. Среди клинических изолятов вируса гриппа В резистентных штаммов к препарату не выявлено.

Фармакокинетика .

Всасывание

После перорального приема осельтамивира фосфат легко всасывается в желудочно – кишечном тракте и в значительной степени превращается в активный метаболит под действием печеночных эстераз . Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин , достигают почти максимального уровня через 2-3 ч после приема и существенно ( более , чем в 20 раз ) превышает концентрацию пропрепаратом . Не менее 75 % принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита , менее 5% – в виде исходного препарата . Плазменные концентрации как пропрепаратом , так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи .

Распределение

У человека средний объем распределения ( Vss ) активного метаболита равняется примерно 23 литрам .

Как показали эксперименты на хомяках , крысах и кроликах , активный метаболит достигает всех основных мест локализации гриппозной инфекции . В этих экспериментах после перорального введения озельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался в легких , промывных водах бронхов , слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее в концентрациях , обеспечивающих противовирусный эффект .

Связывание активного метаболита с белками плазмы незначительно (около 3%). Связывание пропрепаратом с белками плазмы составляет 42 % , что недостаточно , чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий .

метаболизм

Озельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз , находящихся преимущественно в печени и кишечнике . Ни озельтамивира фосфат , ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 .

вывод

Озельтамивир , который впитался выводится, главным образом ( > 90 % ) , путем преобразования в активный метаболит. Активный метаболит не поддается дальнейшей трансформации и выводится с мочой. У большинства пациентов концентрации активного метаболита в плазме снижаются с полупериодом 6 – 10 час. Активная субстанция полностью ( > 99 % ) выводится через почки. Почечный клиренс ( 18.8 л / ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л / ч) , что указывает на то , что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20 % принятого внутрь радиоактивно меченного препарата .

Дети

Фармакокинетика Тамифлю изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании у небольшого количества детей 3-12 лет. У детей младшего возраста выведение пропрепаратом и активного метаболита происходило быстрее , чем у взрослых , что приводило к более низкой AUC по конкретной дозы . Прием препарата в дозе 2 мг / кг дает такую ​​AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг ( что эквивалентно примерно 1 мг / кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Показания . Лечение гриппа типа А и В у взрослых и детей старше 1 года и старше .

Профилактика гриппа (после контакта с больным или в случае повышенного риска инфицирования вирусом) у взрослых и подростков старше 13 лет.

Способ применения и дозы .

Тамифлю можно принимать во время еды или независимо от приема . У некоторых пациентов переносимость препарата улучшается , если его принимают во время еды.

Стандартный режим дозирования

Лечение Лечение следует начинать в первый или второй день появления симптомов гриппа.

Взрослые и подростки старше 13 лет . Рекомендуемый режим дозирования Тамифлю – по 75 мг суспензии 2 раза в сутки на протяжении 5 дней . Увеличение дозы более 150 мг / сутки не приводит к усилению эффекта .

Рекомендуемые дозы Тамифлю суспензии для детей от 1 года и старше :

Вес Доза , которую рекомендуется для приема в течение 5 дней

≤ 15 кг 30 мг дважды в сутки

> 15-23 кг -45 мг дважды в сутки

> 23-40 кг 60 мг дважды в сутки

> 40 кг 75 мг дважды в сутки

Профилактика Рекомендуемая доза Тамифлю для профилактики гриппа после контакта с больным гриппом – по 75 мг 1 раз в сутки на протяжении не менее 7 дней . Прием препарата следует начинать не позднее , чем в первые 2 дня после контакта .

Рекомендуемая доза для профилактики во время сезонной эпидемии гриппа – по 75 мг 1 раз в сутки ; показана эффективность и безопасность препарата при приеме его в течение 6 недель . Профилактическое действие продолжается столько , сколько длится прием препарата .

Дозирование в особых случаях Больные с поражением почек Лечение и профилактика гриппа.

Для пациентов с клиренсом креатинина 30 млхв корректировать дозы. Больным с клиренсом креатинина 10-30 млхв при лечении рекомендуется снизить дозу до 75 мг один раз в сутки в течение 5 суток , а при профилактике рекомендуется снизить дозу до 75 мг через сутки. Нет никаких рекомендаций для пациентов, находящихся на обычном гемодиализе и длительном перитонеальном диализе , в терминальной стадии почечной болезни и больных с клиренсом креатинина ≤ 10 млхв .

Пациенты с поражением печени Нет необходимости корректировать дозу при лечении и профилактике.

Больные пожилого возраста Нет необходимости корректировать дозу при лечении и профилактике.

Дети Эффективность и безопасность Тамифлю у детей до 1 года не изучались .

Передозировка . На сегодняшний день случаев передозировки не описано , однако предполагаемыми симптомами острой передозировки могут быть тошнота с рвотой или без него. Побочное действие . Исследования у взрослых пациентов

При приеме Тамифлю для лечения гриппа у взрослых наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота и рвота . Они носили транзиторный характер и возникали , как правило , после приема первой дозы . В большинстве случаев эти реакции не требовали отмены препарата .

Другие нежелательные явления , возникавшие с частотой ≥ 1% при приеме Тамифлю по 75 мг 2 раза в сутки , включали диарею , бронхит , боль в животе , головокружение , головная боль , кашель , бессонница , слабость.

У пациентов , принимавших Тамифлю для профилактики гриппа , отмечались боль различной локализации , ринорея , диспепсия и инфекции верхних дыхательных путей.

Исследования при лечении детей

Нежелательные явления , которые наблюдались в > 1 % детей , получавших озельтамивир , были рвота , боль в животе , носовые кровотечения , нарушения слуха и конъюнктивит. Эти явления возникали внезапно , исчезали без прекращения ликуваня и в большинстве случаев не требовали прекращения лечения.

При применении препарата вне клиническими исследованиями , очень редко отмечались случаи кожной сыпи .

Особенности применения . Данных по эффективности Тамифлю при любых заболеваниях , вызванных другими возбудителями , кроме вирусов гриппа А и В , нет.

При лечении и профилактике гриппа у больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл / мин требуется коррекция дозы .

Беременность и лактация

У лактирующих крыс озельтамивир и активный метаболит попадают в молоко. Происходит экскреция озельтамивира или активного метаболита с молоком у человека , неизвестно. Однако экстраполяция данных , полученных на животных , позволяет предположить , что их количество в грудном молоке может достигать 0.01 мг / сут и 0.3 мг / сут , соответственно.

На сегодня данных по применению препарата у беременных женщин недостаточно , чтобы оценить тератогенное или фетотоксического действие озельтамивира фосфата.

Учитывая это , Тамифлю следует назначать во время беременности или лактации только тогда , когда преимущества от его применения превышают потенциальный риск для плода или младенца.

Противопоказания . Повышенная чувствительность к озельтамивиру фосфата или любому компоненту препарата .

Хроническая почечная недостаточность (постоянный гемодиализ , хронический перитональном диализ , клиренс креатинина ≤ 10 мл / мин ) . Беременность , кормление грудью .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами .

Эксперименты in vitro продемонстрировали , что ни озельтамивира фосфат , ни активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз . Формальной основы для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.

Циметидин , неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450 , не влияет на плазменные концентрации озельтамивира и его активного метаболита .

Одновременное назначение пробенецида приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза , вследствие торможения активной канальцевой секреции в почках . Однако , благодаря большому запасу безопасности активного метаболита , коррекция дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется .

Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации обоих препаратов. Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации озельтамивира , его активного метаболита и парацетамола .

Тамифлю назначали вместе с препаратами , которые широко применяются , такими как ингибиторы АПФ ( эналаприл , каптоприл ) , тиазидные диуретики ( бендрофлюазид ) , антибиотики ( пенициллин , цефалоспорины , азитромицин , эритромицин и доксициклин ) , блокаторы Н2 – рецепторов гистамина ( ранитидин , циметидин ) , бета – блокаторы ( пропранолол ) , ксантини ( теофиллин) , симпатомиметики ( псевдоэфедрин ) , опиаты ( кодеин ) , кортикостероиды , ингаляционные бронхолитики и анальгетики ( ацетилсалициловая кислота , ибупрофен и парацетамол ) . Изменений характера или частоты нежелательных явлений при этом не наблюдалось.