ВЕДЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ЛИМФАДЕНОПАТИЕЙ

ВЕДЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ЛИМФАДЕНОПАТИЕЙ

Увеличение размеров лимфатических узлов (ЛУ) – лимфаденопатия – является одним из симптомов многих заболеваний, различных по своей причине, клиническим проявлениям, методам диагностики, лечения и прогнозу.
Основные заболевания с синдромом  лимфаденопатии
Инфекции
• Бактериальные (все пиогенные бактерии, болезнь кошачьих царапин, сифилис, туляремия)
• Микобактериальные (туберкулез, лепра)
• Грибковые (гистоплазмоз, кокцидиомикоз)
• Хламидийные (венерическая лимфогранулема)
• Паразитарные (токсоплазмоз, трипаносомоз, филяриоз)
• Вирусные (вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, корь, гепатит, ВИЧ)

Ситуации, при которых выявляется увеличение периферических лимфатических узлов

·                     увеличение ЛУ обнаруживается самим больным, страдающим заболеванием (в настоящем или прошлом), которое проявляется лимфаденопатией;

·                     увеличение ЛУ обнаруживается врачом у больного, страдающего (в настоящем или прошлом) заболеванием с лимфаденопатией и обратившегося по поводу других причин (лихорадка, болевой синдром и др.);

·                     увеличение ЛУ обнаруживается врачом у больного, не страдавшего в прошлом заболеваниями с лимфаденопатией и обратившегося по поводу других причин.

·                     Направление диагностического поиска при лимфаденопатии определяется прежде всего клинической ситуаций, т.е. информацией, полученной при первичном осмотре больного (анамнез, физикальное исследование), данными рутинного лабораторного исследования, главным образом показателями периферической крови.

При дифференциальной диагностике лимфаденопатий основными ориентирами, полученными при первичном осмотре больных, являются следующие:

·                     возраст больных;

·                     анамнестические сведения;

·                     характер лимфаденопатии (локализация, распространенность, размеры, консистенция, болезненность, подвижность ЛУ);

·                     наличие других клинических признаков (увеличение селезенки, лихорадка, кожные высыпания, суставной синдром, поражение легких и др.);

·                     показатели периферической крови.

Иммунопатологические заболевания
Ревматоидный артрит, системная красная волчанка. Сывороточная болезнь, лекарственные реакции (фенитоин), болезнь Кастлемена (ангиофолликулярная лимфоидная гиперплазия), синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией, синдром Кавасаки, болезнь Кимура (встречаются в Азии).
Опухоли иммунокомпетентной системы
Хронические и острые миелоидные и лимфоидные лейкозы, неходжкинские лимфомы, болезнь Ходжкина, ангиоиммуно-бластоподобная Т-клеточная лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, миеломная болезнь с амилоидозом, злокачественный гистиоцитоз.
Другие опухоли (метастатические)
Рак молочной железы, легкого; меланома; опухоли головы, шеи; опухоли желудочно-кишечного тракта; саркома Капоши; опухоли из зародышевых клеток.
Болезни Накопления
Болезнь Гоше, болезнь Ниманна–Пика.
Эндокринопатии
Гипертиреоз, тиреоидит, надпочечниковая недостаточность.
Прочие
Саркоидоз, амилоидоз (миелома, наследственный амиоидоз, хронические воспалительные заболевания), дерматопатический лимфаденит.
Перед врачом возникает прежде всего дифференциально-диагностическая проблема, решение которой определяет тактику ведения больного (рис.).
Каждый из названных признаков имеет различное диагностическое значение (чувствительность, специфичность). Так, лихорадка или анемия у больного лимфаденопатией может быть проявлением не только инфекционного и опухолевого процесса, но и некоторых системных васкулитов (системная красная волчанка, болезнь Стилла и др.). В то же время выявление в периферической крови бластных клеток практически однозначно свидетельствует о наличии у больного острого лейкоза и требует лишь уточнения его морфологического варианта.
Возраст больных может быть одним из ориентиров, определяющих направление диагностического поиска, поскольку ряд заболеваний, проявляющихся лимфаденопатией, имеет определенную “возрастную привязанность”. Известно, что инфекционный мононуклеоз чаще встречается в детском и юношеском возрасте, а хронический лимфолейкоз – у пожилых и стариков. В то же время возраст больного, разумеется, не может иметь решающего значения и служит лишь одним из ориентиров диагностического поиска.

 

Рис. Основные варианты лимфаденопатий.

 

Рис. Алгоритм диагностического поиска при регионарной или локальной лимфоаденопатии.

 

Трудности дифференциальной диагностики при локальной или регионарной лимфаденопатии заключаются прежде всего в умении выявлять местный воспалительный процесс инфекционного (чаще) или неинфекционного характера и ассоциировать выявленную местную патологию с увеличением ЛУ соответствующей области.
Наиболее частыми местными воспалительными процессами, сопровождающимися увеличением регионарных ЛУ, на выявление которых должен быть ориентирован врач, являются следующие:
• острый тонзиллит (тонзиллофарингит),
• стоматит,
• средние отиты,
• экземы лица, конечностей,
• конъюнктивит,
• острые тромбофлебиты конечностей,
• рожистое воспаление (лицо, конечности),
• фурункулы, карбункулы,
• панариции,
• царапины, укусы,
• воспалительный процесс гениталий.
При выявлении местного воспалительного процесса у больных с увеличением регионарных ЛУ ситуация расценивается как реактивный лимфаденит. Методы цитологической и гистологической диагностики в острой фазе заболевания малоинформативны из-за трудностей трактовки морфологической картины на фоне реактивной гиперплазии лимфоидной ткани. Для окончательной верификации природы лимфаденопатии необходима оценка динамики локального воспаления и регионарной лимфаденопатии на фоне проводимой терапии (антибиотики, хирургическое лечение).
Для окончательной верификации природы лимфаденопатии необходима динамика локального воспалительного процесса и регионарной лимфаденопатии на фоне проводимой терапии (антибиотики, хирургическое лечение). В случаях сохраняющегося увеличения ЛУ, несмотря на регрессию местного воспалительного процесса, особенно при наличии ЛУ плотной консистенции, показана биопсия ЛУ для гистологического исследования.
Среди рутинных лабораторных методов дифференциальной диагностики у больных лимфаденопатией обязательным является исследование показателей периферической крови. Целью данного исследования является подтверждение или исключение предполагаемого диагноза на этапе первичного осмотра больного. При оценке и трактовке выявленных изменений в периферической крови необходимо учитывать их неодинаковую специфичность. Так, стойкий абсолютный лимфоцитоз с наличием клеток Гумпрехта является патогномоничным лабораторным признаком хронического лимфолейкоза, а наличие бластных клеток в крови может свидетельствовать либо о лимфо-бластном лейкозе, либо о лейкемизации лимфом. Такие признаки, как нейтрофильный лейкоцитоз, лейкопения (нейтропения), тромбоцитопения, не являются специфичными, поскольку могут встречаться при более широком круге заболеваний, сопровождающихся лимфаденопатией.
Выявленные в процессе физического обследования больного лимфаденопатией различные дополнительные клинические симптомы могут становиться ключевыми в процессе дифференциально-диагностического поиска. Так, наличие у молодой женщины наряду с увеличением ЛУ таких симптомов, как лихорадка, артралгии, кожные высыпания, плеврит, должно вызывать подозрение на системную красную волчанку, что и определяет направление диагностического поиска. Лимфоаденопатия является одним из внесуставных проявлений у больных ревматоидным артритом и обычно не требует уточнения ее причины. Однако необходимо иметь в виду возможность развития злокачественных лимфом при ревматоидном артрите, в связи с чем в определенных ситуациях могут возникать показания для биопсии ЛУ с целью исключения лимфомы.

 

Таблица Основные изменения в периферической крови у больных лимфаденопатиями, ассоциированные с различными заболеваниями

 

 

Рис. Диагностическое значение дополнительных признаков у больных лимфаденопатиями.

 

Инфекционный мононуклеоз – вирусное заболевание, вызываемое вирусом Эпштейна–Барр. Заболевают чаще лица молодого возраста. Основными клиническими проявлениями являются увеличение размеров ЛУ, лихорадка, устойчивая к антибиотикам, кожные папулезные высыпания, увеличение селезенки, острый тонзиллит, клинико-лабораторные признаки поражения печени. Лимфаденопатия обычно носит регионарный характер с поражением заднешейных ЛУ, болезненных при пальпации. Однако возможно и генерализованное увеличение ЛУ, в том числе и бронхопульмональных. Назначаемые в связи с лихорадкой антибиотики неэффективны, часто у больных отмечается гиперчувствительность к антибиотикам, особенно к аминопенициллинам. Наличие лихорадки, кожных высыпаний, а иногда желтухи (вирусный гепатит) нередко является поводом для госпитализации больных в инфекционные отделения.
Часто увеличивается селезенка, которая становится чувствительной при пальпации. Особенностью спленомегалии при инфекционном мононуклеозе является склонность к разрывам селезенки, спонтанным или при незначительных травмах, в том числе и при настойчивой грубой пальпации. В крови часто выявляется умеренный лейкоцитоз с увеличением количества лимфоцитов с широкой базофильной цитоплазмой , наличие плазматических клеток. Уровень гемоглобина и количество тромбоцитов не изменяются, за исключением редких случаев аутоиммунных цитопений. Подозрение на инфекционный мононуклеоз обычно требует выжидательной тактики, наблюдения за больным, симптоматического лечения. В острой фазе при отсутствии специальных показаний следует воздерживаться от исследования костного мозга и биопсии ЛУ. Диагноз может быть верифицирован с помощью вирусологического исследования методом цепной полимеразной реакции. Выздоровление иногда затягивается, но прогноз в основном благоприятный.

Макроглобулинемия Вальденстрема относится к хроническим лейкозам, основным субстратом которого являются зрелые и созревающие лимфоидные клетки. Особенностью заболевания является продукция опухолевыми лимфоидными клетками моноклонового протеина – макроглобулина, относящегося к классу IgM, вследствие чего может развиваться поражение сосудов (васкулит). Основными клиническими проявлениями заболевания наряду с лимфаднопатией являются увеличение селезенки, геморрагические кожные высыпания, наличие мочевого синдрома. В крови выявляется абсолютный лимфоцитоз, анемия (часто вследствие аутоиммунного гемолиза), значительное увеличение СОЭ. В костном мозге лимфоидная инфильтрация. Диагноз подтверждается наличием у больного с увеличенными ЛУ и селезенки макроглобулина IgM.

Саркоидоз – гранулематозное воспаление, клинически проявляющееся увеличением ЛУ (чаще бронхопульмональных, реже периферических), поражением легких и других органов. Особенностью больных саркоидозом является угнетение клеточного иммунитета, что манифестируется негативной реакцией на внутрикожное введение туберкулина (отрицательные туберкулиновые пробы). Морфологическим субстратом саркоидоза является саркоидная гранулема, состоящая из лимфоидных, эпителиоидных клеток, гигантских клеток Пирогова–Лангханса при отсутствии (в отличие от туберкулезной гранулемы) казеозного некроза.
Ангиоиммунобластная лимфаденопатия.

 

Таблица Дифференциальная диагностика при лимфопролиферативных опухолях

 

Ситуационный подход к больным с лимфаденопатиями

 

Основные рекомендации по ведению больных лимфоаденопатией

 

В связи с нарастающим распространением ВИЧ-инфекции следует иметь в виду ее раннюю (чаще через 2-3 недели после заражения) мононуклеозоподобную стадию, сопровождающуюся увеличением ЛУ, незначительным, но весьма типичным для этой инфекции снижением количества Т4-лимфоцитов до 489±99 в 1 мкл и значительным увеличением Т8-лимфоцитов – до 932±362 в 1 мкл с соответствующим уменьшением (меньше 1,0) соотношения Т4 : Т8; наличием антигенемии и специфических антител класса IgM к отдельным белкам (QP 120 и Р 24) вируса ВИЧ-инфекции. У части больных наблюдается тромбоцитопения.

В последующем на фоне длительного (до 1,5-2 лет и более) клинического благополучия сохраняется микрополиадения. При развитии клинической картины СПИДа ЛУ, особенно боковые шейные, могут достигать больших размеров (до куриного яйца). Они возвышаются над неизмененной кожей. Нередко уже на ранней стадии увеличению ЛУ сопутствуют лихорадка, артралгии, воспалительные изменения слизистой оболочки глотки и гортани, поражение легких, конъюнктивит, кандидозы слизистых оболочек, диарея, но в отличие от сохраняющейся лимфаденопатии при инфекционном мононуклеозе эти явления в период клинической ремиссии стихают и возникают вновь при развертывании клинической картины СПИДа.

Аденовирусная инфекция также сопровождается полиаденопатией. Увеличиваются не только периферические, но и висцеральные ЛУ, в частности, мезентериальные, особенно в илеоцекальной области, что нередко симулирует клиническую картину острого живота. Обычно увеличение ЛУ сочетается с воспалением слизистой оболочки верхних дыхательных путей, особенно глотки, включая миндалины, катаральным, пленчатым или фолликулярным конъюнктивитом.

 

 

Наблюдается увеличение поднижнечелюстных, предушных, заднешейных ЛУ. Другие группы периферических ЛУ поражаются в меньшей степени, возможна микрополиадения. Увеличение мезентериальных ЛУ (мезадениты), сопровождающееся болью в правой подвздошной области, умеренным лейкоцитозом, может дать повод для ошибочной диагностики острого аппендицита. Во время операций, как правило, находят катаральное воспаление червеобразного отростка, которое есть лишь частное проявление общего заболевания. Аденовирусы многих типов имеют выраженную лимфотропность.

В этих случаях у оперированных больных, несмотря на удаление аппендикса, продолжается непрерывная лихорадка, которая обычно не меняется по сравнению с дооперационным периодом. Во избежание диагностических ошибок при разграничении аденовирусной инфекции с другими заболеваниями следует учитывать катаральное состояние верхних дыхательных путей, полиадению, конъюнктивит, нередко односторонний, а также возможное увеличение печени и селезенки, которое встречается у 1/3 заболевших. У части больных при выраженной интоксикации возможны рвота и понос.

Четких данных о развитии полиадении при энтеровирусных инфекциях не имеется, за исключением возможного увеличения поднижнечелюстных ЛУ при герпангине как одном из клинических вариантов этой инфекции с полиорганными поражениями.

 

 Этиология и патогенез острых и хронических лейкозов.

Лейкемии – злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге со следующей дисеминацией в периферическую кровь, селезенку, лимфоузлы и другие ткани.

Этиология: в большинстве больных причину возникновения лейкемий установить нельзя. В настоящее время обсуждаются следующие этиологические факторы:

1. Роль ионизирующего излучения, под влиянием которого проходят хромосомные аномалии в бластных клетках, которые и приводит к возникновению лейкемий.

2. Действие химических веществ: бензола, пестицидов, гербицидов, цитостатиков.

3. Вирусная инфекция.

4. Генетические и наследственные факторы.

Патогенез

Основная роль принадлежит клоновой теории возникновения гемобластозов. Мутация родоначальной кроветворной клетки проходит под действием этиологических факторов, вследствие чего повреждаются ДНК и генетический аппарат. Большую роль играют также хромосомные аномалии, которые приводят к изменению структуры клетки. Такая клетка склонна к гиперпролиферации и теряет способность к дифференциации. Первый этап формирования лейкемий есть образование клона кроветворных клеток. Сначала первичный лейкозный клон сосуществует с нормальными клетками, а позднее вытесняет их.

В патогенезе лейкемий важное значение имеет нарушение апоптоза, вследствие чего формируется опухолевый клон клеток и их метастазирование.

 

 

Классификация гемобластозов.

Острая лейкемия

(Классификация FAB -франко-американско-британская, 1976-1982)

1. ОСТРАЯ ЛИМФОБЛАСТНАЯ ЛЕЙКЕМИЯ (ОЛЛ)

• L₁ – с малыми размерами бластов

• L₂ – с большими размерами бластов

• L₃ – с бластными клетками типа клеток при лимфоме Беркита

2. ОСТРАЯ МИЕЛОБЛАСТНАЯ ЛЕЙКЕМИЯ (ГМЛ)

• острая миелоидная лейкемия с минимальными признаками дифференцирования (недифференцированный) – М0

• острая миелоидная лейкемия без признаков вызревания – М1

• острая миелоидная лейкемия с признаками вызревания – М2

• острая промиелоцитарная лейкемия – М3

• острая миеломоноцитарная лейкемия – М4

• острая моноцитарная лейкемия – М5

• эритролейкемия – Me

• острая мегакариобластная лейкемия – М7

 

3. МИЕЛОДИСПЛАСТИЧНИЙ СИНДРОМ (МДС)

• рефракторная анемия (РА)

• рефракторная анемия с излишком кольцевых сидеробластов или сидеробластная анемия.

• рефракторная анемия с излишком бластов (РАИБ)

• рефракторная анемия с излишком бластов и бластной трансформацией (Раиб-трансф.)

• хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)

 

Стадии острой лейкемии

1. Первая атака заболевания (1 стадия)

2. Ремиссия (II стадия)

3. Рецидив заболевания (III стадия)

4. Ремиссия больше 5 лет – выздоровление (IV стадия)

5. Терминальная (V стадия)

 

Хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ)- МКХ-С.92.1

Клиническая классификация болезни:

Клинические варианты ХМЛ

– типичная ХМЛ с филадельфийськой фромосомою (Ph+)

– атипичная ХМЛ без филадельфийськой фромосомы (Ph-)

– ХМЛ у детей

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ЛЕЙКЕМИИ:

– Хроническая эозинофильная лейкемия;

– Хроническая базофильная лейкемия;

– Хроническая моноцитарная лейкемия;

– Хроническая нейтрофильна лейкемия.

Фазы клинического течения:

( за Koeffer Н.P..Gold D.V.,1981; Абдулкадиров К.М., 1998)

– хроническая

– прогрессирующая (акселерации)

– острая (бластный криз)

 

Примеры формулирования диагноза: Хроническая нейтрофильная миелоидная лейкемия, (Ph+), хроническая фаза.

 

Хроническая лимфоцитарная лейкемия (ХЛЛ)- (МКХ10) – С91.1

 

Клиническая классификация болезни:

Общепринятой есть классификация за Rai и Випet

 Система клинических стадий ХЛЛ (Rai Staging System, 1990)^А

 

Система клинических стадий ХЛЛ (Binet Staging System, 1989)^А

 

Зоны поражения включают: шейные, подчелюстные, подмышечные, паховые группы лимфоузлов, увеличение селезенки, печени, кольцо Вальдеера

Пример формулирования диагноза: Хроническая лимфоцитарная лейкемия, 3 стадия (Rai)

ВАРИАНТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ЛИМФОЦИТАРНОЙ ЛЕЙКЕМИИ

(за Файнштейн Ф.Е., 1987)

1. Типичный вариант

2. Опухолевый вариант

3. Волосатоклеточный лейкоз

4. Пролимфоцитарный

5. Селезеночная форма

6. Костномозковой вариант

7. Т-клеточный вариант

8. Синдром Сезари (грибовидный микоз)

9. Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией

 К соматическим признакам лейкемии относят:

·                     быструю утомляемость

·                     сонливость или бессонницу

·                     ухудшение мозговой деятельности: невозможность сосредоточиться, ухудшения памяти

·                     бледность кожных покровов, синяки под глазами

·                     незаживление ран: даже мелкие царапины начинают нагнаиваться и долго не затягиваются

·                     появление синяков (не спровоцированное ударом)

·                     носовые кровотечения

·                     частые и долгие (свыше 3-х недель) ОРВИ, ангины

·                     поражения слизистых оболочек: гингивиты, стоматиты, кольпиты, ларингиты

·                     обострение хронических заболеваний: герпес, тонзиллит, бронхит, пиелонефрит

·                     увеличение лимфоузлов, селезенки или печени

·                     беспричинно повышенную температуру

Гематологические признаки лейкемии:

·                     повышенная или пониженная СОЭ

·                     лейкоцитоз любого вида

·                     анемия, особенно не поддающаяся лечению лейкопения

·                     тромбоцитопения

·                     наличие бластных клеток

 

Диагностические критерии лейкемий

 

Диагностические критерии острой лейкемии (ОЛ).

Клиническая картина ОЛ может быть разная и  зависит от угнетения нормального кровообразования.

В течении болезни различают три стадии:

1) Начальная – может диагностироваться ретроспективно.

2) Стадия развернутой клинической картины.

3)Терминальная стадия.

Различают несколько вариантов начальной стадии:

Острое начало заболевания наблюдается у половины больных и характеризируется высокой температурой тела (иногда с признаками), интоксикацией, воспалительной слабостью, болями в суставах, болями в животе, болями при глотании. Начало заболевания может протекать как грипп, ангина, ревматизм, ОРЗ, острый аппендицит. Иногда больные по ошибке поступают в инфекционное отделение.

 

Рис. Дебют заболевания ангиной

 

– Начало заболевания с выраженными клиническими проявлениями наблюдаются в 10% и характеризируются профузными кровотечениями (носовые, Ж К Т) и др.

– Медленное начало – проявляется общей слабостью, утомляемостью, недомоганием, незначительными геморрагиями в виде синяков и незначительным увеличением лимфоузлов.

– Скрытый период протекания – наблюдается в 5 % пациентов, заболевания выявляется случайно (при исследовании периферической крови во время профилактических осмотров).

Для ОЛ характерны фазы протекания болезни:

1. Алейкемическая (без выхода бластных клеток в кровь).

 2. Лейкемическая ( с выходом бластных клеток в кровь).

 

Стадия развернутой клинической картины включает  основные синдромы-

1) Гиперпластический.

2)  Геморрагический.

3)  Синдром опухолевой интоксикации.

4)  Анемический синдром.

5)  Иммунодефицитный.

6)  Нейролейкемия.

7)  Язвенно-некротических изменений.

 

-Гиперпластический синдром :

характеризируется увеличением лимфатических узлов, болями в костях, тяжестью и болями в левом и правом подреберьях, гепатоспленомегалией, развитием язвенно-некротического синдрома. Могут проявиться и другие симптомы, такие как головная боль, одышка, кашель, радикулит и др.

 
Рис. Спленомегалия

 

Рис. Пролиферативные изменения языка

 

Анемический синдром: характерно головокружение, мерцание мушек перед глазами, одышка при физическойнагрузке, сердцебиение, шум в голове и ушах – симптомы, которые характерные при анемии).

Геморрагический синдром:

Характерно: кожные геморрагии, кровоточивость десен, носовые кровотечения (например, такие симптомы, как и при тромбоцитопениях, геморрагическом васкулите). В анамнезе могут быть перенесены инфекции – грипп, контакты с химическими препаратами, ядохимикатами .

 

Рис. Тромбоцитопения, петехиально-пятнистый тип кровоточивости

Синдром опухолевой интоксикации:

Характерно повышение температуры тела, слабость, отсутствие аппетита, оссалгии, Такие симптомы дают возможность заподозрить инфекционные заболевания (туберкулез, сепсис и др. ).

Иммунодефицитный синдром характеризируется присоединением тяжелых пневмоний, которые очень часто приводят к смерти больных так как наблюдается нарушение клеточного и гуморального иммунитета .

Для острого лейкоза характерно развитие поражений других органов и систем:

1)  Нейролейкемия: характеризируется развитием лейкозной инфильтрации в оболочках и веществе головного и спинного мозга. Есть несколько форм нейролейкемии:

менингеальная;

энцефалитическая;

менингоэнцефалитическая;

диэнцефальная;

полирадикулоневротическая;

менингомиелическая.

Кроме этого может встретиться лейкозная инфильтрация мозга, простаты, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта, пищевода, желудка, печени, почек, сердца.

Основным критерием острой лейкемии есть наличие больше 30%  бластных клеток в костном мозге (бластемия).

 

Рис. Бластные клетки (тотальный бластоз) в периферической крови.

 

 

 Количество их может достигать 80-90%. В алейкемической фазе ОЛ бласты в крови могут отсутствовать. В таких случаях диагноз выставляют по результатам исследования костного мозга.

Кроме этого характерной особенностью есть: тромбоцитопения, лейкопения, анемия нормохромного или макроцитарного типа. Реже развивается аутоимунная гемолитическая анемия с желтухой, лихорадкой, ретикулоцитозом, повышение содержимого непрямого билирубина в крови, положительная проба Кумбса. В некоторых случаях наблюдается лейкоцитоз (гиперлейкоцитоз), часто лейкопения. В лейкоцитарной формуле бластемия, гранулоцитопения, характерна также тромбоцитопения. СОЭ – нормальная или умеренно повышенная.

Цитохимическая диагностика острых лейкозов

Форму острого лейкоза определяют с помощью цитохимического исследования. Положительная реакция на пероксидазу свидетельствует о наличии нелимфобластного лейкоза, отрицательная – об остром лимфолейкозе или остром недифференциированном лейкозе.

Цитохимические реакции разрешают определить вещества, которые принимают участие в клеточном метаболизме. Оценку цитохимических реакций проводят методом подсчета 100 клеток с учетом интенсивности окраски цитоплазмы за четырехбальной системой:

 (+++)- интенсивная окраска отвечает высокому содержимому;

(++)- среднему;

(+)- умеренному,  незначительному содержимому вещества в клетке.

Отрицательная реакция обозначается как 0 .

При проведении цитохимической дифференциации определяется процент положительно реагирующих клеток и средний гистохимический коэффициент (СГК), который вычисляют по формуле:

 

СГК= ( ЗА+2Б+1В+ОГ): 100

 

где: цифры 3,2,1,0-  мера интенсивности окраски (от +++ до 0), буквы –  число клеток с той или другой интенсивностью реакции. Цифра 100-  число подсчитанных клеток.

• Диагностику отдельных форм острого лейкоза проводят с использованием определения активности в бластных клетках миелопероксидазы (МПО), альфа-нафтилацетатэстераз с ингибитором натрия фторида, содержимого липидов и гликогена (Шик-реакция).

• Дифференциальную диагностику миелопролиферативных заболеваний (МПЗ) и лейкемоидных реакций миелоидного типа проводят с учетом активности щелочной фосфтазы (ЩФ).

 

Цитохимическая характеристика форм лейкозов

 

Вариант лейкоза	Перокси-даза	Липиды	Шик-реакция	Не-специфическая эстераза	Хлораце-татэстера-за	Кислая фосфатаза
Лимфобластный	Положительная	Положительная	Положительная диффузная	Слабоположи  тельная	Положиельная	Положительная
Миеломонобластный: миелобласты Монобласты	Положительная Слабо попозитивна	Положительная	Положительная диффузная	Слабо положительная	Положительная	Положительная
	Слабо положительная	Слабо положительная	Положительная дрибногранулярна	Отрицательная	Отрицательная	Выраженная положительная
Монобластний	Слабоположительная или отрицательная	Слабоположительная или отрицательная	Положительная мелкогранулярная	Выраженная положительная	Отрицательная	Выраженная положительная
Промиелоцитарний	Выраженная положительная	Выраженная положительная	Выраженная положительная, диффузная	Выраженная положительная	Выраженная положительная	Выраженная положительная
Эритромиелоз: бластые клетки Эритронормобласты	Положительная   отрицательная	Положительная   отрицательная	Положительная диффузная Положительная диффузная	Слабо Положительная Положительная	Положительная   отрицательная	Положительная   Положительная
Недифференцированный	отрицательная	отрицательная	отрицательная	отрицательная	отрицательная	отрицательная

 

Для лимфобластов характерно гранулярное откладывание, для миелобластов – диффузное.

 

Рис. Пероксидазная реакция

 

Реакция используется главным образом с целью диагностики острых лейкозов. При острых миелобластных лейкозах активность миелопероксидазы в опухолевых клетках варьирует от слабой до выраженной в зависимости от степени дифференцировки бластов. Так, при остром миелобластном лейкозе с низкой степенью дифференцировки бластов (M1 по ФАБ-классификации), количество пероксидазоположительных бластов невелико (не превышает 10%), степень активности фермента в них невысокая. Тогда как при остром промиелоцитарном лейкозе (M3 по ФАБ-классификации) миелопероксидаза выявляется практически в 100% бластных клеток, причем активность ее равнозначна таковой в зрелых нейтрофилах. Однако отсутствие точных количественных способов оценки цитохимических реакций не позволяет использовать их для верификации степени дифференцировки бластных клеток, а следовательно, и более тонкой дифференциальной диагностики острых лейкозов. Таким образом, с помощью цитохимических реакций определяют линейную направленность, а не степень дифференцировки бластов.

При острых монобластных лейкозах реакция на миелопероксидазу в опухолевых клетках слабая, при острых лимфобластных лейкозах — отрицательная.

Если диагноз ОЛ нельзя поставить при помощи выше перечисленных методов, то проводится трепанобиопсия подздошней кости, при которой находят недифференцированные бластные клетки.

Среди инструментальных исследований используют томографию или рентгенографию грудной клетки, ЭКГ, УЗД, ФГДС, при которых находят изменения, характерные для лейкозной инфильтрации соответствующих органов и тканей.

 

 

 Рис. Недифференцированые бласты

 

Критерии диагностики ОЛЛ:

Клинические: ОЛЛ характеризуется наличием непластичного синдрома (лимфопролиферативный)- увеличенных периферических лимфатических узлов, печени и селезенки, язвенно-некротичного синдрома, анемического, геморрагического та интоксикационного синдромов,  наличием оссалгий, стерналгий, артралгий, иммунодефицита, септических осложнений, нейролейкоза.

Лабораторные:

1. Цитоморфологические:

Критерием постановки диагноза острой лейкемии есть наличие в костном мозге больше 30 % бластов^А.

2. Цитохимические реакции в бластах при ОЛЛ:

– на пероксидазу в (МПО)- отрицательная;

– на гликоген (РА)- положительная в форме зерен или гранул;

 

 

Рис. ШИК-реакция

 

– на липиды – отрицательная;

– на неспецифичную эстеразу- отрицательная;

– на хлорацетатестеразу (ХАЭ)- отрицательная;

• на кислую фосфатазу (КФ) положительная при Т-клеточном варианте.

3. Иммунологические:

• экспрессия на поверхности бластов В- или Т-линейных маркеров.

 Пункция костного мозга

Пункция костного мозга — основной метод исследования при лейкозах. Его применяют с целью подтверждения диагноза и идентификации (морфологической, иммунофенотипической, цитогенетической) типа лейкоза. Аспирация костного мозга может быть затруднена в связи с его гипоплазией (подавление гемопоэза) и увеличенным содержанием в нём волокнистых структур.

Развитие В- и Т-лимфоцитов и типы острого лимфобластного лейкоза

 

Миелограмма (количественная характеристика всех клеточных форм костного мозга) при острых лейкозах: увеличение содержания бластных клеток более 5% и до тотального бластоза; морфология бластов различна в зависимости от типа лейкоза; увеличение числа промежуточных форм лейкозных клеток; лимфоцитоз; красный росток кроветворения угнетён (за исключением острого эритромиелоза); мегакариоциты отсутствуют или их количество незначительно (за исключением острого мегакариобластного лейкоза).

Цитохимическое исследование — основной метод диагностики форм острых лейкозов. Его проводят с целью выявления специфических для различных бластов ферментов. Так, при ОЛЛ определяется положительная ШИК-ре-акция на гликоген, отрицательная реакция на липиды, пероксидазу, хлора-цетат эстеразу. При острых миелобластных лейкозах — положительная реакция на миелопероксидазу, липиды, хлорацетат эстеразу.

Иммунофенотипирование бластов (проводят автоматизированным методом на проточном цитофлюориметре или иммуноферментным методом на стекле с использованием световой микроскопии). Иммунофенотипирование позволяет определить с помощью моноклональных AT наличие или отсутствие кластеров дифференцировки бластных клеток (CD-маркёры). Его проведение в первую очередь необходимо для точной диагностики ОЛЛ (см. табл. 21-7 и рис. 21-36), а также в случаях невозможности дифференциальной диагностики острых, морфологически не дифференцируемых лимфобластных и миелобластных лейкозов. Это принципиальный момент, поскольку лечение этих форм разное.

Цитогенетическое исследование лейкозных клеток позволяет определить хромосомные аномалии, уточнить диагноз и прогноз.

 

Диагностические критерии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)

Хронический лимфолейкоз, наиболее частая форма гемобластозов, – зрелоклеточная опухоль иммунокомпетентной системы. Лейкозные клетки при хроническом лимфолейкозе происходят из одного предшественника и предтавляют собой моноклоновую пролиферацию. Клеточный субстрат болезни состоит из морфологически зрелых лимфоцитов, в основном лимфоцитов (приблизительно 95%), реже Т-лимфоцитов. Особенность лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе – их функциональная неценность, нарушение механизма антителообразования, что способствует возникновению у больных различных инфекционных осложнений.

Хронический лимфолейкоз не однороден. По морфологическим признакам различают следующие подтипы В-хронического лимфолейкоза мелкоклеточный (типичный, более 90% лейкозных клеток представлены малыми лимфоцитами); пролимфоцитарно-лимфоцитарный (менее 90% малых лимфоцитов, более 10%, но менее 55% пролимфоцитов); смешанноклеточный (менее 90% малых лимфоцитов, более 10% больших и менее 10% пролимфоцитов). У ряда больных В-хронический лимфолейкоз может трансформироваться в другие, более злокачественные лимфопролиферативные заболевания: синдром Рихтера (диффузная крупноклеточная, иммунобластная лимфома) (у 3-10% больных); пролимфоцитарный лейкоз (у 5-10%); острый лимфолейкоз (у 2%); плазмоклеточный лейкоз, миеломную болезнь. Т-клеточный фенотип представлен редко встречающимся Т-клеточным вариантом.

В клиническом и прогностическом плане очень важно установить принадлежность лейкемических клеток к Т- или В-фенотипам, так как Т-клеточные формы хронического лимфолейкоза имеют более агрессивное течение и трудно поддаются лечению.

Наиболее характерный вариант течения хронического лимфолейкоза – лейкемический (количество лейкоцитов от 10 до 150×10⁹/л). Однако в ряде случаев хронический лимфолейкоз, доказанный стернальной пункцией, от начала и до конца болезни протекает с лейкопенией (1,5-З×10⁹/л). При развёрнутой картине лимфолейкоза содержание лимфоцитов доходит до 80% и даже 99% (при более тяжёлом течении). Большинство клеток представлены зрелыми лимфоцитами, часто их микро- и мезогенерациями, но могут обнаруживаться пролимфоциты (5-10%), реже – единичные лимфобласты. Увеличение содержания этих форм обычно свидетельствует об обострении процесса. Характерным для хронического лимфолейкоза является присутствие в мазках крови клеточных теней (тени Боткина-Гумпрехта); нередко встречаются также клетки Ридера (лимфоциты, имеющие почкообразное или двудольчатое ядро). Красная кровь в начальной стадии заболевания страдает мало, однако с течением времени развивается анемия, возможны аутоиммунные гемолитические кризы, связанные с образованием антител против собственных эритроцитов. Тромбоцитопения обычно появляется тогда, когда в красном костном мозге обнаруживают массивную лимфоидную инфильтрацию. Однако в ряде случаев тромбоцитопения возникает рано, что обусловлено тем же иммунологическим механизмом, что и развитие гемолитической анемии и лейкопении. В пунктате красного костного мозга преобладают лимфоциты, содержание гранулоцитов и эритронормобластов резко снижено. В тяжёлых случаях уже с самого начала болезни костный мозг содержит до 50-60% лимфоцитов. В более поздних стадиях, а также в терминальной фазе болезни обнаруживают тотальную лимфатическую метаплазию красного костного мозга (95-98%). При появлении аутоиммунной гемолитической анемии картина пунктата может меняться, так как в ответ на гемолиз увеличивается количеств эритроидных клеток. По диагностической ценности стернальная пункции превосходит биопсию и пункцию лимфатического узла, при которой характер гиперплазии лимфоидной ткани не всегда можно установить. Признаки опухолевой прогрессии с выходом патологических клеток из-под контроля цитостатических препаратов могут не наблюдаться на протяженней болезни. Терминальный бластный криз редок (в 1-4% случаев), чаще отмечается выраженный опухолевый рост лимфоузлов (но и этот переход сравнительно редок при хроническом лимфолейкозе). Терминальная стадия характеризуется инфекционными осложнениями, истощением, иммунным геморрагическим синдромом и анемией.

При Т-клеточном варианте хронического лимфолейкоза лейкемические лимфоциты имеют полиморфные уродливые ядра, грубый хроматин, в некоторых клетках выявляются крупные азурофильные гранулы. Такие клетки при цитохимическом исследовании характеризуются высокой активностью кислой фосфатазы, а-нафтилацетатэстеразы; по иммунологическим параметрам они чаще всего имеют фенотип CD4+, CD8-, реже CD4+, CD8+ и крайне редко CD4-, CD8+. Течение заболевания чаще быстро прогрессирующее, с возможным переходом в бластный криз, но может быть и доброкачественным.

Предложено несколько классификаций хронического лимфолейкоза по стадиям развития заболевания. В классификации RAI (1975) выделяют нулевую стадию только с лимфоцитозом в крови и красном костном мозге и последующие 4 стадии, отражающие распространение процесса по лимфатическим узлам, селезёнке и печени. К последним стадиям относятся процессы с цитопенией (анемией, тромбоцитопенией) независимо от лимфатической инфильтрации органов.

Диагноз обычно ставится на основании результатов общеклинического обследования больного и морфологического анализа мазков периферической крови. В течении ХЛЛ различают начальную, развернутую и терминальную стадию болезни (за старой классификацией).

Начальная стадия ХЛЛ – умеренная лимфоаденопатия, клиника развивается медленно и незаметно. Жалобы носят в основном астенический характер.

Заболевание на этой стадии выявляется случайно при проведении рутинного анализа крови, когда при незначительном лейкоцитозе отмечается увеличение относительного (40-50%) и абсолютного количества лимфоцитов.

Нужно подчеркнуть, что “беспричинных” лимфоцитов не бывает, а лейкемоидные реакции лимфоидного типа (инфекционный малосимптомний лимфоцитоз, лимфоцитоз при коклюше, краснухе) встречаются исключительно у детей, инфекционный мононуклеоз – болезнь также преимущественно молодого возраста – диагностируется по картине крови. В которой находят лимфоциты, которые отличаются от обычных большими размерами, широкой цитоплазмой вокруг ядра и ее более яркой окраской.

Увеличение абсолютного и относительного числа лимфоцитов всегда должно настораживать врача.

Большинство клеток периферической крови представленные созревшими лимфоцитами. Можно также выявить одиночные тени Боткина – Гумпрехта (полуразрушенное ядро лимфоцитов с остатками ядрышек). Они образуются при нанесении мазка крови на предметное стекло, когда легкоранимые опухолевые лимфоциты раздавливаются, теряя цитоплазму.

Развернутая стадия

(выраженных клинико-гематологических проявлений).

В этой стадии усиливаются астенические жалобы. Характерный лимфопролиферативный синдром: происходит генерализованное поражение лимфоузлов в такой последовательности: сначала шейные, потом аксилярные, потом появляются конгломераты узлов в середостиннии, в брюшной полосте и паховыхобластях. Лимфатические узлы тестовато – эластичной консистенции. Чаще безболезненные, не спаянные между собой и с кожей, без язв и не нагнаиваються.

Характерный гепатоспленомегаличный синдром. Изменения в легких проявляются частыми банальными пневмониями и специфической лейкозной инфильтрацией. Поражается сердечно-сосудистая система, желудочно-кишечный тракт, моче-половая система.

При ХЛЛ часто наблюдается инфильтрация черепно – мозговых нервов со снижением слуха, ощущением заложенности, шумом в ушах.

Терминальная стадия – характерно истощение, значительное ухудшение общего состояния больного, развитие осложнений, нарастание анемии (не только вследствие угнетения эритропоэза, но и вследствие возникновения случаев аутоимунной гемолитической анемии), появление геморрагического синдрома, значительное увеличение лимфатических узлов и селезенки, рефрактерност к проведенной терапии. Переход ХЛЛ в терминальную стадию чаще сопровождается саркоматозным ростом в лимфатическом узле.

Такие лимфатические узлы начинают быстро увеличиваться, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой сидром. Часто саркоматозный рост в лимфатических узлах сопровождается повышением температуры. Иногда такие узлы размещаются в подкожной клетчатке лица, туловища, под слизистой оболочкой в полосте рта, носа. Одним из проявлений терминальной стадии болезни может быть тяжелая почечная недостаточность в результате инфильтрации паренхимы органа опухолевыми клетками. Тяжелой, нередко со смертельным исходом есть герпетическая инфекция.    

В клинической картине выделяют 2 синдрома:

1. лимфопролиферативный, обусловленный лимфоаденопатией, спленомегалией и лимфоидной пролиферацией костного мозга:

а) общие симптомы, обусловленные интоксикацией, разрастанием лейкозных клеток в костном мозге, селезенке (кожный зуд, лихорадка. потливость, болль в костях, селезенке и печени);

б) гепато- и спленомегалия;

в) лейкемические инфильтраты в коже (лейкемиды);

г) симптомы связаны с увеличением регионарных лимфатических узлов (медиастинальных, мезентериальных);

д) характерные изменения в костном мозге и периферической крови.

2.Синдром осложнений:

а) гнойно – воспалительных;

б) аутоимунных (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения).

в)Анемический, геморрагический синдромы обусловлены поражением костного мозга и появлением AT к эритроцитам и тромбоцитам.
г)Инфекционные осложнения вызваны гипогаммаглобулинемией, нарушениями клеточного звена иммунитета, миграции и хемотаксиса гранулоцитов. Часто отмечаются бактериальные, грибковые и вирусные инфекции.

 

Непосредственными причинами гибели больных на ХЛЛ чаще всего есть интеркурентная инфекция, выраженная анемизация, кровоизлияния в жизненноважные органы и интоксикация.

Диагностика ХЛЛ:

Лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом в крови. Больше 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузной лимфоидной гиперплазии в трепанате костного мозга.

 

Рис. ХЛЛ, периферическая кровь

 

Увеличение лимфатических узлов и селезенки – необязательная симптоматика ХЛЛ, но при втягивании в процесс этих органов наблюдается диффузная пролиферация лимфоцитов.

Дополнительный диагностический признак – тени Гупрехта в мазке крови.

Формы ХЛЛ:

1. доброкачественная;

2. прогрессирующая (классическая);

3. опухолевая;

4. спленомегалическая;

5. костно-мозговая;

6. пролимфоцитарная;

7. ХЛЛ, протекающий с парапротеинемией;

8. волосатоклеточная ХЛЛ;

9. Т-клеточная.

Доброкачественная форма ХЛЛ вызывает очень медленное, заметное лишь на протяжении многих лет, но не месяцев нарастания лимфоцитов в крови параллельно с ростом лейкоцитов.

Нарастание лимфоцитоза и заметное увеличение лимфоузлов может длиться годами и десятилетиями. Все это время больные находятся на “Д” учете, и могут не нуждаться в цитостатической терапии.

Прогрессирующая (классическая) форма.

ХЛЛ начинается как доброкачественная, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяца вместе с величиной лимфоузлов.

Опухолевая форма ХЛЛ.

Особенностью этой формы есть значительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе.

Спленомегалическая форма ХЛЛ, характерезуеться преобладающим увеличением селезенки при распространенном увеличении лимфоузлов и разным уровнем лейкоцитоза. Эта форма прогностически более благоприятная.

Кистково-мозговая форма ХЛЛ. Быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещения костного мозга зрелыми лимфоцитами. Лимфоузлы не увеличены, селезенка за редким исключением также не увеличена, печень также нормальных размеров. Прогностически неблагоприятная форма.

Хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом. Возможно как значительное увеличение лимфоузлов, так и отсутствие лимфоаденопатий. Высокий лимфоаденоцитоз или болезнь протекает за опухолевым сублейкемическим вариантом.

Гемолиз документируется ретикулоцитозом, повышением уровня билирубина и увеличением эритрокариоцитов в костном мозге, а иммунная форма – положительной прямой пробой Кумбса, повышенный лизис тромбоцитов определяется тромбоцитопенией, пролимоцитарная форма ХЛЛ отличается прежде всего морфологией лимфоцитов, которые имеют большую четкую нуклеолу, конденсацию хроматина в ядре. Клиническими особенностями данной формы есть быстрое развитие, значительная спленомегалия и умеренное увеличение периферических лимфатических узлов, гипертермия, гиперлекоцитоз до 1000.

ХЛЛ с парапротеинами сопровождается моноклональною М или G гаммапатией. В первом случае принято говорить о болезни Вальденстрема.

Волосатоклеточный ХЛЛ. Характерными особенностями есть

 спленомегалия, отсутствие увеличенных периферических лимфоузлов, панцитопения и появление в крови клеток с типичными морфологическими особенностями (так называемыми «волосатыми» клетки диаметром 15-20 мкм с экцентрично расположенным ядром и характерной пенистой цитоплазмой, отростками цитоплазмы в виде ворсинок

Хотя волосатоклеточный лейкоз встречается редко (на него приходится всего 2% всех лейкозов), о нем следует помнить и потому, что его лечения принципиально отличается от лечения ХЛЛ.

Критерии диагноза ХЛЛ

(предложенные Международным рабочим совещанием с ХЛЛ, 1989):

абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови > 10 Г/л; преимущественно зрелых лимфоцитов;

количество лимфоцитов в костном мозге > 30 % всех ядровместимых клеток;

лимфоциты имеют иммунологические маркеры, которые подтверждают их принадлежность к В-клеточному клону лейкозных клеток.

Диагноз относится при наличии 3 критериев, когда лимфоцитов меньше 10 Г/л, диагноз ХЛЛ ставится при наличии второго и третьего критерия.

 Предложено несколько классификаций хронического лимфолейкоза по стадиям развития заболевания. В классификации RAI (1975) выделяют нулевую стадию только с лимфоцитозом в крови и красном костном мозге и последующие 4 стадии, отражающие распространение процесса по лимфатическим узлам, селезёнке и печени. К последним стадиям относятся процессы с цитопенией (анемией, тромбоцитопенией) независимо от лимфатической инфильтрации органов.

RAI-классификация хронического лимфолейкоза

■ Стадия 0. Лимфоцитоз в периферической крови более 15х10⁹/л, в костном мозге >40%.

■ Стадия I. Стадия 0 с увеличением лимфатических узлов.

■ Стадия II. Стадия 0 с увеличением лимфатических узлов или без стадии I с гепато- и/или спленомегалией.

■ Стадия III. Стадия 0 с увеличением лимфоузлов или без стадии I или II с анемией (Hb менее 110 г/л).

■ Стадия IV. Стадия 0 с или без стадии I, II, III, с тромбопенией (тромбоциты менее 100х10⁹/л).

По Международной системе [Binet и др., 1981] хронический лимфолей-коз делят на стадии А, В и С. Первые две стадии соответствуют процессу, распространённому по трём (А) и более (В) лимфатическим полям — лимфатические узлы всех периферических групп, селезёнка, печень, а третья (С) — процессу с цитопенией (анемия, тромбоцитопения).

Международная классификация хронического лимфолейкоза

A. Лимфоцитоз в периферической крови более 4х10⁹/л, в красном костном мозге — боле 40%. Hb 100 г/л, тромбоциты более 100,0х10⁹/л; распространение процесса — до двух регионов увеличенных лимфатических узлов (шейные, подмышечные, паховые, печень, селезёнка).

B. Hb более 100 г/л, тромбоциты более 100х10⁹/л, распространение процесса — более трёх областей увеличенных лимфатических узлов.

C. Hb менее 100 г/л и/или тромбоциты менее 100,0х10⁹/л, независимо от регионов увеличенных лимфатических узлов.

Рис. Болезни стволовых клеток, их взаимосвязи и возможные направления трансформации

 

РЕКОМЕНДАЦИИ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ НАЦИОНАЛЬНОГО ИНСТИТУТА РАКА США (1988) ДЛЯ УСТАНОВКИ ДИАГНОЗА ХЛЛ:

– количество лимфоцитов в периферической крови > 5 Г/л;

– лимфоциты экспрессируют маркеры В-лимфоцитов; легкие цепи иммуноглобулинов; антигены CD₁₉, CD₂₀ и CD₅;

– в костном мозге > 30 % лимфоцитов от всех ядросодержащих клеток.

 

Клинические:

а) лимфоаденопатия- наличие увеличенных лимфоузлов тестообразной консистенции,  не спаянных с окружающими тканями, безболезненных, которые подвижны при пальпации;

б) гепатомегалия, спленомегалия;

В более поздних стадиях болезни присоединяются анемия, тромбоцитопения и иммунодефицит.

Лабораторные критерии:

 1) абсолютный лимфоцитоз в периферической крови (>5 Г/л), в мазках крови доминируют зрелые малые лимфоциты, процент их предшественников (лимфобластов и пролимфоцитов) не превышает 10;

2)  в костном мозге > 40 % лимфоцитов;

3) низкая плотность поверхностных иммуноглобулинов;

4) иммунологический фенотип лейкемических В-лимфоцитов: CD5⁺ СDИ9⁺ СD20⁺СD 22-СD24⁺СD 25-сDslg23⁺,  коэксспресия СD5⁺/СD19^+;

При Т-клеточной ХЛЛ преобладает экспрессия Т-клеточных маркеров: СD2⁺СD3⁺ СD5⁺СD7⁺ СD4^+/-СD8^-/+.

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА

В отличие от многих других опухолей, считают, что при хроническом лимфолейкозе не целесообразно проведение терапии в ранних стадиях заболевания. Это обусловлено тем, что у большинства пациентов в начальных стадиях хронического лимфолейкоза заболевание носит “тлеющий” характер, и больные могут долгое время обходиться без лечения, нормально себя чувствуя и сохраняя привычный образ жизни. Лечение необходимо начинать лишь при появлении признаков прогрессирования заболевания, к которым относят:

·                     Быстрое нарастание числа лимфоцитов в крови

·                     Прогрессирующее увеличение лимфатических узлов

·                     Значительное увеличение селезенки

·                     Нарастание анемии и тромбоцитопении

·                     Появление симптомов опухолевой интоксикации – лихорадки, ночных потов, потери веса, выраженной слабости

Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является сдерживающая химиотерапия. При отсутствии выраженных клинических симптомов, хорошем общем самочувствии чаще всего ограничиваются мероприятиями общего характера: режим труда и отдыха, достаточное содержание витаминов в пище; необходимо исключить пребывание на солнце и парных банях, запрещается физиотерапевтическое лечение. В связи с нарушениями в иммунной системе необходимо избегать контактов с инфекционными больными. Один из важнейших вопросов терапии ХЛЛ касается оптимального срока начала терапии. В отличие от острого лейкоза или хронического миелолейкоза у 15-20% больных ХЛЛ в течение многих лет не наблюдается прогрессирования заболевания. Поскольку исследованиями показано, что раннее начало терапии не увеличивает продолжительность жизни при ХЛЛ, считается, что лечение может быть отложено до тех пор, пока сохраняется стабильная картина при минимальных проявлениях болезни.

Показанием к началу терапии считается наличие “общих симптомов” (слабость, потливость, потеря веса), подверженность повторным бактериальным инфекциям, развитие анемии или тромбоцитопении, обусловленной инфильтрацией костного мозга патологическими лимфоцитами или аутоиммунным процессом, массивная лимфаденопатия или спленомегалия, выраженная (80% и более) инфильтрация костного мозга патологическими лимфоцитами, быстрое увеличение числа лимфоцитов в крови. В редких случаях применяется трансплантация стволовых клеток, однако эффективность данного метода еще не доказана.

§                     Химиотерапия препаратом хлорбутин до недавнего времени являлась стандартным методом лечения хронического лимфолейкоза. В настоящее время доказана более эффективно использование новой группы препаратов, так называемых пуриновых аналогов, представителем которой является Флудара.

§                     К эффективным методам лечения хронического лимфолейкоза относят биоиммунотерапию с применением моноклональных антител. Введение этих препаратов позволяет селективно уничтожать опухолевые клетки, не повреждая здоровые ткани организма.

§                     При неудовлетворительной эффективности других методов лечения, может быть осуществлена высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

§                     Лучевая терапия применяется в качестве вспомогательного метода лечения при наличии большой опухолевой массы.

§                     ” Удаление селезенки (спленэктомия) иногда показана при значительном увеличении этого органа.

Выбор метода лечения – это очень важное решение, которое должно основываться на точных данных, касающихся диагноза, с учетом индивидуальных особенностей больного. Обсуждение вопросов лечения с больным и, по его желанию, с его близкими является неотъемлемым элементом утверждения общей программы лечения.

Диагностические критерии хронического миелолейкоза (ХМЛ)

Хроническая миелоидная лейкемия – это классическое гематологическое заболевание, которое проходит три стадии развития: хроническую стадию, стадию акселерации и стадию трансформации в острую лейкемию.

 

 

Образование клеток крови. Перед тем, как из стволовой клетки крови образуется полноценный эритроцит, тромбоцит или лейкоцит, данная стволовая клетка крови должна пройти несколько этапов созревания.

При ХМЛ из стволовых клеток крови обычно развивается один вид лейкоцитов, называемые гранулоцитами. Эти гранулоциты аномальны и из них не могут образовываться здоровые полноценные лейкоциты. Такие клетки также называют лейкозными клетками. Лейкозные клетки могут накапливаться в костном мозгу и крови и вытеснять полноценные лейкоциты, эритроциты и тромбоциты. Вследствие этого процесса снижается количество здоровых клеток крови и у пациентов наблюдаются более частые инфекционные заболевания, анемия и легко возникают кровотечения.

 

Диагностика хронической фазы

ХМЛ развивается преимущественно скрыто. Клиническая картина проявляется разнообразными симптомами. Типичные осложнения изредка демаскируют ХМЛ.

1. Обстоятельства выявления

-Большей частью заболевания обнаруживают случайно или благодаря систематическому общему анализу крови.

– Общие симптомы: астения; похудение; ощущение дискомфорта в левом подреберье; ухудшение общего состояния разной степени выражения, но достаточного для назначения общего анализа крови.

– Клиническое обследование. Основным классическим симптомом есть доступная для пальпации спленомегалия. Теперь этот симптом случается каждый раз реже через раннюю диагностику заболевания.

– Осложнение: приапизм, приступ подагры, инфаркт селезенки, геморагические симптомы.

Хроническому миелолейкозу (синоним: миелоидный лейкоз, миелоз, лейкемия миелоидная) свойственно изменение кроветворения в виде гиперпролиферации и нарушения дифференциации на уровне промиелоцитов и миелоцитов. В самой начальной фазе заболевания другие ростки кроветворения (за исключением гранулопоэза) могут развиваться нормально. По мере развития процесса эритробластический росток костного мозга резко суживается, а гранулоцитарный миелопоэз и мегакариоцитарный ростки расширяются. При этом лейкозные миелоидные инфильтраты выходят за пределы костного мозга и развиваются в селезенке и печени. Миелоидная метаплазия в лимфатических узлах мало выражена. По мере прогрессирования болезни при развитии резистентности к современным методам лечения все более проявляется тенденция к дедифференциации миелоидных элементов вплоть до гемоцитобластов и ретикулярных клеток, и тогда процесс приобретает черты острого лейкоза — гемоцитобластоза или ретикулеза.

 

 

 

Рис. Периферическая кровь при хроническом миелолейкозе до лечения.

 

В период начальных проявлений хронического миелолейкоза больной чувствует себя вполне удовлетворительно, печень и селезенка не увеличены, анемии нет. Симптомы общей интоксикации не выражены. Диагноз устанавливают большей частью при случайном исследовании крови. Обнаруживают умеренное повышение числа лейкоцитов (до 15 000—20 000) со сдвигом в гемограмме до миелоцитов. Постепенно увеличиваются размеры селезенки, развивается общая слабость, периодически повышается температура. В селезенке развиваются инфаркты, перисплениты.

 

Развивается функциональная недостаточность печени, почек, сердца, связанная с измененными условиями питания и кровообращения, иногда с лейкозной инфильтрацией в этих органах. В крови часто неуклонно увеличивается количество лейкоцитов (цветн. рис. ), в основном незрелых гранулоцитов, нарастает анемия, развивается в одних случаях гипертромбоцитоз, в других — тромбоцитопения с соответствующими осложнениями.

У отдельных больных число лейкоцитов в периферической крови за весь период болезни остается на сублейкемическом уровне (60 000—75 000). Часто это сочетается с развитием очагового миелофиброза и резко выраженной спленомегалией. Постепенно нарастает истощение вследствие белковой недостаточности и хронической лейкозной интоксикации, активируются сопутствующие хронические инфекции. Эти симптомы характеризуют период развернутых клинических проявлений хронического миелолейкоза, который в дальнейшем сменяется третьим, терминальным, периодом, когда клеточная анаплазия выражена максимально, а малигнизация кроветворной ткани достигает пределов, почти не совместимых с жизнью. В подавляющем большинстве органов происходят лейкозные разрастания, состоящие, как правило, из гемоцитобластов и ретикулярных клеток, резистентных ко всем видам терапии. Состав крови характеризуется преобладанием среди ядерных форм гемоцитобластов и миелобластов (бластный криз), выраженной анемией и тромбоцитопенией. Пункция костного мозга обнаруживает почти тотальное гемоцитобластное его превращение.

Гранулоцитарный нейтрофильный гиперлейкоцитоз с миелемиею должен насторожить врача. Подозрение на ХМЛ подтверждают еозинофилия, базофилия и гипертромбоцитемия. Окончательный диагноз устанавливают после выявления филадельфийськой хромосомы или ее молекулярного эквивалента – гена.

 

Рис. Костный мозг при ХМЛ

 

 2. Дополнительное обследование

– Для установления диагноза чаще всего достаточно обычного общего анализа крови. Он обнаруживает значительный гиперлейкоцитоз, часто свыше 50 х 109/л. Гиперлейкоцитоз связан с ростом абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов. Менее пропорциональным есть рост абсолютного количества базофилов и особенно эозинофилов. Миелемия состоит преимущественно из зрелых клеток предшественников (миелоциты и метамиелоциты). Изредка случаются молодые клетки (про-миелоциты и миелобласты). Абсолютное количество других лейкоцитов крови остается неизменным, хотя в процентном соотношении их количество значительно уменьшается. К другим отклонениям общего анализа крови принадлежит незначительная нормоцитарная анемия. Значительно выраженым есть рост количества тромбоцитов свыше 500 х 109/л. Во время установления диагноза тромбоцитопения случается редко.

 Биохимический анализ крови обнаруживает пропорциональную к гиперлейкоцитозу гиперурикемию и высокий уровень лактатдегидрогеназы. В гранулоцитах при ХМЛ значительно сниженный уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов, энзиматическую активность которой определяют на кровяных мазках из расчета на 100 нейтрофилов. Выявление сниженного уровня щелочных лейкоцитарных фосфатаз недостаточно для окончательной диагностики ХМЛ. Метод имеет много псевдонегативных погрешностей и не является специфическим. В классических случаях ХМЛ обнаруживают повышенный уровень витамина В12 и гистамина.

– Коагуляция и гомеостаз. Удлинение времени кровотечения отображает приобретенную тромбоцитопатию, которая случается также в случаях других миелопролиферативных синдромов. Удлинение времени Квика можно связать с дефицитом У-го фактора.

– Миелограмму необходимо сделать, хотя она незначительно помогает в подтверждении диагноза. Миелограмма обнаруживает лишь рост целюлярности костного мозга с выраженным преимуществом элементов нейтрофильного ряда. Она помогает во время дифференциальной диагностики и есть особенно важной для изучения кариотипа.

– Биопсия костного мозга подтверждает диагноз миелопролиферативного синдрома с сужением жировых депо. На момент установления диагноза она не обнаруживает значительного фиброза (отсутствуют явления колагенного фиброза, но есть ретикулярный фиброз).

Наличие в периферической крови клеток миелоидного ряда. Клетки первых четырех рядов современной схемы кровообразования. Совокупность эозинофилов, базофилов и нейтрофилов.

Исследование факторов внешнего пути свертывания крови в присутствии избыточного тканевого тромбопластина. Формула клеточных элементов костного мозга.

• Хроническая миеломоноцитарная лейкемия. Дифференциальная диагностика иногда чрезвычайно трудна. Лишь кариотип или молекулярно-биологическое исследование разрешают установить правдивый диагноз. В клинической практике необходимо различать хронический миеломоноцитарный синдром, который принадлежит к группе миело-дисплазий, и хроническую миеломоноцитарную лейкемию, которая принадлежит к миелопролиферативным синдромам. Клинические симптомы лейкемической прогрессии  четко выраженные (экссудативные серозиты, специфические поражения кожи}, кроме того, очень часто диагностируют недостаточность костного мозга (анемия, тромбоцитопения). Общий анализ крови обнаруживает анемию, моноцитоз, незначительную миелемию и тромбоцитопению. Миелограмма и биопсия костного мозга подтверждают диагноз. Лизоцим крови и мочи значительно повышен.

Течение заболевания

В случае отсутствия лечения ХМЛ длится 3-5 лет и всегда заканчивается летально. Заболевание проходит три стадии.

Хроническая миелоцитарная стадия, или стадия миелопоэтической гиперактивности. Патологические изменения в костном мозге и селезенке вызывают значительный лейкоцитоз с сохраненной функциональной активностью гранулоцитов. ХМЛ на этой стадии большей частью удается контролировать применением стандартного лечения гидро-оксимочевиной или бусульфаном, Тем не менее относительное количество клеток с филадельфийской хромосомой остается повышенной, а эффективность лечения со временем уменьшается.

– Стадия акселерации развивается не всегда. Чаще всего она характеризируется симптомами недостаточности костного мозга и значительной резистентностью к стандартному лечению. Вдоль 1-18 месяцев она переходит в следующую стадию.

– Стадия острой трансформации, или бластного криза. Клиническая картина проявляется выраженными симптомами лейкемической прогрессии и признаками недостаточности костного мозга. Она заканчивается смертью пациента после 3-6 месяцев.

1. Диагностика стадии акселерации

– Клиническая картина характеризируется повышением температуры, ухудшением общего состояния и болями в костях. Размеры селезенки увеличиваются.

– Дополнительное обследование. Общий анализ крови обнаруживает гиперлейкоцитоз, объединенный с уменьшением количества представителей других рядов гемопоэза (тромбоцитопения, анемия), и рост количества базофилов и эозинофилов. Количество бластних клеток в периферической крови и костном мозге возрастает, хотя и не превышает 30% клеточного состава костного мозга,

– Кариотип клеток костного мозга отображает дополнительные аномалии, объединенные с филадельфийской хромосомой. В классических случаях обнаруживают 8-трисомию 1 хромосомы, 17-в изохромосому, вторую филадельфийскую хромосому (так называемое удвоение филадельфийской хромосомы). Все названные аномалии подтверждают клональную эволюцию заболевания.

Рис. Филадельфийская хромосома

 

Филадельфийская хромосома. Участок хромосомы 9 и участок хромосомы 22 отрываются и меняются местами. Участок хромосомы 9 присоединяется в месте разрыва к 22 хромосоме, а участок хромосомы 22 – в месте разрыва к 9 хромосоме. Вследствие присоединения участка хромосомы 9 к 22 хромосоме образуется ген bcr-abl. Образовавшаяся измененная хромосома 22 и называется Филадельфийской хромосомой.
 2. Критерии подтверждения стадии акселерации

– Уровень бластных клеток в периферической крови или костном мозге превышает 10%.

– Уровень бластных клеток в периферической крови и промиелоцитов превышает 20%.

Базофилия равняется 20% или  более.

– Анемия, Тромбоцитопения ниже 100г/л, или стойкий гипертромбоцитоз (у пациентов без спленэктомии).

– Увеличение размеров селезенки.

Появление новых цитогенетических аномалий.

– Развитие колагенового миелофиброза или хлоромии.

Бластная трансформация – это рост количества бластных клеток до тридцати или более процентов от клеточного состава периферической крови или костного мозга.

3. Острая стадия

Симптомы недостаточности костного мозга в объединении с симптомами лейкемической прогрессии доминируют в проявлениях заболевания. К ним принадлежат:

– трансформации в миелобластные лейкемии (70%) со всеми клиническими и биологическими симптомами острых миелоидных лейкемий;

 

Рис. Бластная фаза ХМЛ

 Трансформации в лимфобластные лейкемии (25%) со всеми клиническими и биологическими симптомами острых лимфобластических лейкемий;

Трансформации в мегакариобластные лейкемии, которые случаются редко (5%).

 

Дифференциальная диагностика  лейкемий

Дифференциальный диагноз между ХМЛ и ОЛ.

Абсолютно патогномонических симптомов при ОЛ не существует. Для постановки диагноза ОЛ важным признаком являются выявления в стернальном пунктате бластных клеток в количестве, которое превышает 30%.

Для ХМЛ характерные следующие варианты протекания:

1. Типическая ХМЛ с филадельфийской хромосомой.

2. Атипическая ХМЛ без филадельфийской хромосомы.

Согласно классификации при ХМЛ различают начальную фазу, фазу акселерации и фазу бластного криза. Для ХМЛ, как и для ОЛ, характерные также анемический, интоксикационный, имунодефицитный синдромы, но выраженые они в меньшей степени. О наличии у больного ОЛ говорят данные периферической крови и пунктата костного мозга. Основным критерием в миелограме есть увеличения бластов от 20 % к тотальному бластозу. В отличие от ОЛ, при ХМЛ характерны следующие изменения в периферической крови – лейкоцитоз с появлением в лейкоцитарной формуле миелобластов и промиелоцитов, а также дозревающих гранулоцитов (миелоцитов, метамиелоцитов). Характерная базофильно – эозинофильная ассоциация. При ХМЛ количество лейкоцитов колеблется и увеличивается к высоким цифрам – 100-200 • 10⁹ и более. Хотя на терминальной стадии количество лейкоцитов может уменьшаться даже к возникновению лейкопении. Характерный также тромбоцитоз, в отичии от ОЛ при котором характерная тромбоцитопения. В мазке костного мозга преобладают гранулоциты: соотношение лейкоциты-еритроциты достигает 10:1, 20:1за счет увеличения гранулоцитов, большое количество мегакариоцитов. При проведении пункции увеличенной селезенки преобладают миелоидные клетки, что характерно для ХМЛ. Диференциально-диагностическим критерием между ОЛ и ХМЛ есть цитогенетические признаки: при ХМЛ характерное наличие филадельфийской хромосомы – она оказывается в 95% больных.

 

Дифференциальный диагноз хронической лимфоцитарной лейкемии и лимфогранулематоза.

Начальный период заболевания при ХЛЛ сопровождается общим интоксикационным синдромом, который наблюдается также и при лимфогранулематозе. Уже в этом периоде характерный  лимфопролиферативный синдром. При ХЛЛ отмечается небольшое увеличение лимфатических узлов, сначала увеличиваются шейные, дальше аксилярные, и  в период развернутой клинической картины – другие группы лимфатических узлов. Размеры их разные: от небольших до значительных, они безболезненные, не спаянные с кожей и между собой, не нагнаиваються и кожа над ними не изменяется, эластично-тестоватой консистенции.

При лимфогранулематозе в начальной стадии наблюдается увеличение лимфатических лимфоузлов. При чем лимфатические узлы увеличиваются в 60-70 % больных и сначала диагностируются увеличенные шейно-надключичные, реже – в 6-20% – паховые. аксилярные- в 6-10 % больных. Увеличенные лимфоузлы сначала подвижные, плотноэластичные, не спаянные с кожей и безболезненные. При прогрессировании заболевания лимфоузлы сливаются между собой и образуют большие конгломераты, плотность их увеличивается с гиперемией кожи над ними, но не спаянные с кожей. В некоторых больных они могут быть болезненными. Увеличиваются также лимфоузлы средостения. При этом характерно наличие сухого кашля, одышки, набухание шейных вен и т.п.. Интоксикационный синдром, сопровождается повышением температуры тела, потливостью – особенно ночью, “ночные поты” – быстрым похудением больного. Появление ночных потов не характерно для ХЛЛ. При чем для лимфогрануломатоза характерный перемежающийся тип температуры, т.е. колебание утренней и вечерней температуры тела и волнообразный тип. Особенностью является то, что в период повышения температуры тела припухлость лимфоузлов увеличивается. Перечисленные данные не являются характерными для ХЛЛ.

 

Дифференциальный диагноз при ХМЛ и ХЛЛ

ХМЛ необходимо дифференцировать с ХЛЛ. В клинической картине обеих заболеваний различают три стадии: начальную, развернутую, терминальную. Для ХМЛ характерный миелопролиферативний синдром, который обусловлен миелоидной пролиферацией костного мозга. Он включает такие симптомы, вызванные интоксикацией, разрастанием лейкозных клеток в костном мозге, селезенке, печени (потливость, слабость, недомогание, тяжесть в левому и правому подреберье), гепатоспленомегалия,

характерные изменения в крови.

Для ХЛЛ в начальной стадии характерный лимфопролиферативный синдром, который обусловлен лимфоаденопатией, спленомегалией и лимфоидной пролиферацией костного мозга. Также характерные: интоксикация, разрастание лейкозных клеток в костном мозге, селезенке. При этом будет возникать кожный зуд, лихорадка, потливость, а также болевые симптомы: боль в левому и правому подреберье, в костях, чего не наблюдается при ХМЛ. Характерна гепотоспленомегалия, лейкемические инфильтраты на коже (лейкемиды), симптомы, связанные с увеличением лимфатических узлов, чтоне характерно для миелоидной пролиферации.

Синдром осложнений характерный как для ХМЛ так и для ХЛЛ. Он включает геморрагический синдром, синдром воспалительных изменений, интоксикационный, анемический.

Со стороны периферической крови для ХМЛ характерны увеличение  общего количества лейкоцитов высокий, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, появляются молодые формы гранулоцитов, промиелоциты, миелоциты в небольшом количестве,увеличение базофилов до 3-4 %, одновременное увеличение базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная диссоциация).

Количество эритроцитов и гемоглобина уменьшается.

Для ХЛЛ в начальном периоде основными критериями есть умереннное увеличение нескольких лимфоузлов одной или двух групп, лейкоцитоз, не больше 50• 10^9., отсутствие нарушения других органов и систем – состояние компенсации.

В период выраженных клинических проявлений резко увеличиваются лимфоузлы, увеличенные практически все группы лимфоузлов: от величины горошины до куриного яйца, иногда могут образоваться конгломераты, которые не спаяны между собой и кожей. При ХМЛ лимфоузлы увеличены незначительно, до 1 см в диаметре.

Гепатоспленомегаличний синдром характерный для ХМЛ и ХЛЛ, но увеличение при ХМЛ значительно большее. Если при ХМЛ селезенка занимает 1/3 или 1/2 левой половины живота, то при ХЛЛ доходит лишь к пупку. Может развиваться периспленизм и инфаркт селезенки и сопровождается болевыми ощущениями. Увеличение печени характерно также для обеих заболеваний, однако при ХЛЛ, вследствие значительного увеличения лимфоузлов в области воротной вены, возможное развитие синдрома портальной гипертензии с появлением асцита.

Для ХЛЛ характерно резкое увеличение количества лимфоцитов в периферической крови, а также появление клеток Боткина-Гумпрехта – это полуразрушенные ядра лимфоцитов. По мере прогрессирования заболевания в крови появляются пролимфоциты и лимфобласты. Бластемия наблюдается в терминальном периоде во время развития бластного криза. При исследовании пунктата костного мозга характерно наличие лимфоидной инфильтрации.

Для уточнения диагноза иногда проводят пункцию фенотипирование.

Как для ХЛЛ так и для ХМЛ характерно наличие бластного криза. При ХМЛ бластний криз может наступить вслед за фазой акселерации, которая переходит в терминальную стадию. При этом состояние больных крайне тяжелое, может возникать острая почечная недостаточность. При ХМЛ в терминальной стадии (бластная фаза) возможное развитие нейролейкемии, нарастание анемии, тромбоцитопении, возникновение явлений геморрагического диатеза. Основным в диагностике ХМЛ есть цитогенетическое исследование, при котором в 90% обнаруживают наличие филадельфийськой хромосомы.

 Лечение острых лейкозов (принципы лечения, этапность, лечение разных вариантов, осложнение терапии,

симптоматичное лечение).

Тактика и программное лечение острых лейкозов

Лечебная программа при остром лейкозе включает патогенетическую и  симптоматичную терапию:

1. Лечебный режим

2. Цитостатическая терапия.

3. Дезинтоксикационная терапия.

4. Предупреждение синдрома бластного криза.

5. Иммунотерапия.

6. Трансплантация костного мозга.

7. Лечение инфекционных осложнений.

8. Лечение анемий.

9. Лечение геморрагического синдрома.

10.Лечение цитостатической болезни.

Лечебный режим предусматривает пребывание больного в гематологическом отделении, где проводится верификация диагноза и программное стационарное лечение. В зависимости от общего состояния больного ему может назначаться кроватный режим, который постепенно расширяется в зависимости от виражености тех или других симптомов. Важно то, что больные должны находиться в асептической палате с целью предупреждения возникновения инфекционных осложнений.

Питание должно быть высококалорийным, содержать в достаточном количестве микроэлементы и витамины.

Патогенетическая терапия.

При проведении химиотерапии нужно придерживаться  принципов:

1. Комбинация фазово- и циклоспецифических препаратов.

2. Применение химиопрепаратов предопределяет соответствующую динамику лейкемического процесса, которую необходимо учитывать во время назначения тех или других препаратов.

3. а) индукция ремиссии:

–  при первой атаке острого лейкоза и рецидивах назначают различные комбинации препаратов на протяжении 4-6 дней;

–  б) консолидация (закрепление) ремиссии – 2-3 курсы лечения теми препаратами, которые вызвали ремиссию;

–  в) протирецидивная терапия (терапия поддержания ремиссии)

–  проводится на протяжении всего периода ремиссии

4. Профилактика нейролейкемии.

Во время протирецидивной терапии необходимо проводить систематический контроль за показателями крови:

–  общий анализ крови;

–  количество тромбоцитов;

–  пункция костного мозга 1 раз в 3 месяца.

5. Комбинацию препаратов составляют в зависимости от формы острого лейкоза и возраста больного.

 

Лечение острых лимфобластних и недеференцированных лейкозов.

Индукция ремиссии: используют 8 – недельную двохфазную программу, или 4-6 недельную.

А. Индукция по 8 – недельной двохфазной программе.

Первая 4- недельная фаза включает 4 препарата:

–  винкристин – в/в 1.5 мг/м² 1 раз внеделю на протяжении 4 недель в 1-, 8-, 15-,22 – ий дни;

–  преднизолон – 40 мг/кг весы per /os на протяжении 28 дней;

–  рубомицин – в/в 25 мг/м² 1 раз в неделю,

–  L – аспарагиназа – в/в 6000 ОД/м² с 15 по 28 день – т.е. 14 дней подряд.

Вторая 4 – недельная фаза индукции ремиссии начинается свведения:

–  циклофосфамида – в/в 650 мг/м² на 29 день программы, позднее вводится на 43–й и 57- й дни индукции;

–  цитозар – в дозе 75 мг/м² в/в или п/к (если достигнутая ремиссия после первой фазы и нет агранулоцитоза и тромбоцитопении) на протяжении 4 дней каждой из 4-х недель: в 31-34 -ый, 38-41 -ый, 45-48 -ый,52-55 -ый дни.

–  6 – меркаптопурин – 60 мг/м² per /os ежедневно, начиная с 29-го по 57-ый день (28 дней).

Терапия в стадии ремиссии для взрослых по этой же программе включает как этап консолидации так и поддерживаемую терапию.

 Лечение острого лимфобластного лейкоза

 Учитывая, что в Украине в большинстве гематологических отделений отсутствуют условия для проведения високодозовой терапии, больным с сопутствующей патологией и лицам старшего возраста проводится стандартное лечение за протоколом Hoelzer.

Для лечения применяют схемы полихимиотерапии (ПХТ), в которые входят цитостатические средства с учетом выборочного действия их на фазы клеточного цикла и гистогенез опухолевых клеток.

Основными препаратами, которые используют при ОЛЛ есть винкристин, L-аспарагиназа, даунорубицин, циклофосфан, цитозар, этопозид , 6-меркаптопурин, тиогуанин, метотрексат. Доза препаратов подбирается за шкалой в зависимости от роста и массы тела больного

 

ГРУППА “СТАНДАРТНОГО РИСКА”^А

Протокол ПХТ (В.Ноеlzег еt аl., 1988 г.)

 

Профилактика нейролейкемии

Всем больным проводится диагностическая люмбальная пункция с введением 15 мг метотрексата.

Как альтернативой при непереносимости люмбальних пункций и в больных после 50 лет для профилактики нейролейкемии есть облучения головы в дозе 24 Гр. за 15-18 сеансов (по 1,5 Гр. за сеанс) с обеих латеральных сторон.

Сопроводительная терапия

Обязательным в лечении ОЛЛ есть симптоматическая сопроводительная терапия, которая направлена на профилактику лечения инфекционных осложнений, интоксикационного, анемического и геморрагического синдромов.

Профилактика инфекционных осложнений проводится антибактериальная терапия в асептических условиях одноместного бокса антибиотикам широкого спектру действия.

Для профилактики острого синдрома клеточного лизиса назначается аллопуринол 10 мг/кг на 3-8 дней, гидратация до 3л через сутки (5% раствор глюкозы с изотоничным раствором хлорида натрия в соотношении 1:1.Алкализация мочи проводится бикарбонатом натрия для поддержания рн мочи на уравне 7,0.

При возникновении цитопений проводится замещение дефицита эритроцитов при уровне гемоглобина меньше 70 г/л, но не при гиперлейкоцитозе; для замещения дефицита тромбоцитов вводят тромбоконцентрат не меньше 70 Г/л;

 

 Лечение острого нелимфобластного лейкоза (ОНЛ).

Используют такие программы лечения ОНЛ:

А. Программа “7+3”.

И. Индукция ремиссии.

Используют цитозар 100 мг/м² в/в инфузийно 7 дней, или каждые 12 ч, шприцем.

Рубомицин 45 мг/м² для лиц младше 60 лет или 30 мг/м² для лиц старших 60 лет в/в на протяжении 3 дней.

После достижения положительного эффекта курс индукции ремиссии повторяют.

Если же ремиссия отсутствующая после 2-ох курсов индукции больного переводят на другую схему лечения.

После курса индукции проводят курс консолидации ремиссии, которая проводится по той же схеме, которая и индукция “7+3”.

Поддерживаемая терапия проводится по программе ”7+3” или “10+3” с неперывным введением рубомицина. Эта программа включает 7 или 10 дневные введения цитозара в дозе 50 мг/м²/ пор в 1-ий – 2 ий – 3 ий дни.

Для достижения ремиссии курс повторяют дважды. При отсутствии ремиссии проводят терапию индукции по программе ТЛД₉ или по другой схеме, которые рекомендуются для резистентных форм и рецидивов ОНЛ, программа ТАД₉ включает тиуганин, алексан (цитозар) и дауномицин (рубомицин).

Симптоматическая терапия.

Дезинтоксикационная и противорвотная терапия.

С этой целью используют:

–  изотонический раствор натрия хлорида 0,9% 500,0 мл;

–  раствор глюкозы 5% 500,0

–  раствор реосорбилата 200,0

Если возникает тяжелая форма интоксикации проводят комплекс “метаболической реанимации”, которая включает:

–  гемодилюцию;

–  форсированный диурез;

–  гемосорбцию;

–  плазмосорбцию.

Гемодилюцию и форсированный диурез проводят в 3 этапа:

– В/в введение 5 % раствора глюкозы в дозе 12-15 мл/кг весы тела;

– п/к 6 ОД инсулина;

–  изотонический раствор натрия хлорида (6-8 мл на 1 кг весы тела)

2. В/в введение гипертонических растворов проводят ч/з 40-50 мин после первого этапа. Вводится:

-10% раствор альбумина 2-3 мл/кг веса в/в крапельно;

–  10 % раствор натрия хлорида 200,0 в/в крапельно;

–  10% раствор глюкозы 400,0 в/в крапельно

–  40% раствор в/в струйно.

3. Форсированный диурез ч/з 50-60 мин после окончания 2-го этапа:

–  раствор эуфилин 2,4 % 5-10 мл в/в струйно;

–  2-4 мл лазикса (фуросемида).

Если эффекта нет проводят гемосорбцию 1-6 сеансов с интервалами в 3-4 дня.

Эффективно применение плазмофореза и плазмосорбции.

Больным с гиперлейкоцитарными вариантами ОЛ целесообразно проводить бластаферез (удаление из крови лейкоцитов вместе с бластами) 2-3 сеанса.

Тошнота и рвота корректируется назначением противорвотных препаратов.

1. Препараты центрального действия, блокируют дофаминовые рецепторы:

–  церукал; мотилиум – 10 мг ·3 рази на сутки до еди, или перед введенням цитостатиков.

2. Препараты, блокирующие дофаминовые и холинергические рецепторы:

–  димедрол; супрастин; эглонил.

3. Нейролептики: – галоперидол 1таб. 3 рази на сутки.

4. Препараты центрального действия, блокирующие серотониновые рецепторы:

–  наиболее эффективный препарат с этой группы – зофран (ондансетрон) – по 8 мг 2 раза на день на протяжении 5 дней.

Предупреждение синдрома “бластного лизиса “.

Для предупреждения данного синдрома назначают препараты, которые выводят соли мочевой кислоты:

–  аллопуринол 1 т. 3 рази на сутки; лужное питье.

 

Иммунотерапия.

Для максимальной мобилизации иммунологической системы организма больного используют интерферон (альфа-интерферон или реаферон),  который имеет противовирусное действие, усиливает активность Т – лимфоцитов – киллеров по отношению к лейкозным (бластным клеткам). Рекомендуется назначать реаферон в дозе 50000000 МЕ на протяжении недели.

Трансплантация костного мозга (ТКМ).

Существует 2 вида ТКМ: 1)аллогенная и 2) аутологическая.

Показы к проведению ТКМ.

1) в больных с неблагоприятными факторами прогноза:

–  резистентные формы,

–  рецидивы,

–  миелодисплазия,

–  острый монобластный лейкоз,

–  острый эритромиелоз.

–  с филадельфийской хромосомой,

–  с гиперлейкоцитозом,

2) После первой ремиссии.

3) У больных  до 40 лет, которые имеют добрый соматический статус.

 

Лечение инфекционных осложнений.

Программная цитостатическая терапия значительно снижает количество гранулоцитов и оказывает содействие развитию инфекционных осложнений.

При присоединении пневмонии назначают антибиотики: аминогликозиды+ цефалоспорины, полусинтетические пеницилины+ цефалоспорины и др. Если эффект не наступает назначают противогрибковыые препараты (амфотирецин, дифлюкан).

В случае присоединения герпетической инфекции используют антивирусные препараты – ацикловир (зовиракс), видарабин. Лечение местное (раствор брильянтового зеленого, Люголя).

Лечение анемий.

С целью лечения анемического синдрома проводят гемотрансфузию: переливание эритроцитарной массы.

Показами является количество эритроцитов меньше 2,5 Г/л и гемоглобина ниже 80 г/л, а также появление одышки и тахикардии.

Лечение геморрагического синдрома включает переливание тромбоцитарной массы, если количество тромбоцитов меньше 20 Г/л. Вводиться так называемый тромбоцитаферезный концентрат (тромбоциты одного донора).

Лечение цитостатической болезни (ЦТХ)

Основными клиническими проявлениями ЦТХ есть:

 1) Гранулоцитопения и как следствие, возникновение ангин, пневмоний.

2) Тромбоцитопения – геморрагический синдром

3) Высокая температура тела, септицемия, интоксикация с проливными потами.

 4) некротическая энтеропатия.

Лечения назначают соответственно осложнению.

В 1985 году был открытый гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулюючий фактор (ГМ-МСФ лейкомакс). Он продуцируеться Т-лимфоцитами, моноцитами, нейтрофилами ГМ – ускоряет пролиферацию, деференциацию клеток предшественников гемопоеза, что приводит к образованию гранулоцитов, эозинофилов, макрофагов, усиливает фагоцитоз.

Он используется для лечения нейтропений при этой болезни. Вводится п/к или в/в в дозе 5 мкг/кг массы тела на протяжении 7-10 дней.

Критерии качества лечения.

Положительным результатом лечения у больных ОЛЛ есть полная ремиссия, которая оценивается после  фазы индукции ремиссии. Часто несмотря на лечение в больных на ОЛЛ возможное появление клинических и/или цитоморфологичних проявлений лейкемии (наличие бластов в костном мозге), что расценивается как рецидив заболевания.

Критерии ремиссии:

·  Отсутствие клинической симптоматики болезни, симптомов  интоксикации и нормализация показателей крови и костного мозга:

·  гемоглобин > 120 г/л в мужчин и > 110 г/л у женщин;

·  тромбоциты > 100 Г/л;

·  отсутствие бластов в периферической крови;

·  бласты в костном мозге < 5 %;

·  клеточность костного мозга > 20 %.

 

 

Диспансерное наблюдение, МСЭ при острых лейкозах

Диспансерное наблюдение. Больные на ОЛ подлежат диспансерному наблюдению. Им необходимо 1 раз в 2-3 недели в зависимости от состояния пациента с обязательной сдачей анализа крови обращаться в поликлинику к гематологу. Трудоспособность больных зависит от формы, периода болезни и характера цитостатической терапии. Во время ремиссии больные могут работать (если желают). Работа должна быть без переохлаждения, инсоляции и большой физической нагрузки. При ухудшении состояния здоровья, которое проявляется в появлении бластных форм в периферии, нарастание анемии, наличия геморрагических проявлений, повышение температуры тела больного необходимо госпитализировать на стационарное лечение в гематологическое отделение.

Все больные имеют право на инвалидности.

 

 

Лечение хронического миелолейкоза.

Стандартная химиотерапия.

С 1980 года гидроксисечовина и бусульфан есть основными средствами лечения ХМЛ. Эти медикаменты разрешают достичь стабильной гематологической ремиссии в 70-80% пациентов, которые имеют хроническую стадию заболевания. Тем не менее они не сдерживают неминуемой трансформации в острую стадию.

Интерферон-альфа.

 Интерферон является модификатором биологического ответа с выраженной антивирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью. Исследования, проведенные на протяжении последнего десятилетия, довели, что интерферон дает возможность достичь гематологической ремиссии и частичных (даже полных) цитогенетических ремиссий. Наилучшие результаты получают в случаях начала лечения сразу после установления диагноза хронической стадии ХМЛ при низком или среднем индексе Сокала (5баллов).

Пересадка костного мозга. Пересадка алогенного костного мозга – это единственный радикальный метод лечения ХМЛ. Тем не менее ее целесообразнее применять лишь у пациентов возрастом до 50-ты лет и при наличии идентичного донора среди близких родственников. В случае отсутствия идентичного донора некоторым пациентам пересаживают костный мозг от доноров, неидентичных за антигеном гистосовместимости. На современном этапе автотрансплантацию применяют у пациентов с хронической стадией заболевания. Основная цель – уменьшить массу лейкемических клеток, значительно улучшить эффективность интерферона и существенно продолжить жизнь пациентам.

Прогноз. После окончательного установления диагноза необходимо оценить ряд прогностических факторов. 

Возраст свыше 60 лет.

Селезенка выступает из-под реберной дуги более как на 10 см.

Количество бластних клеток в периферической крови или костном мозге превышает 3%.

Базофилия высшая 7% в костном мозге и (или) 3% в периферической крови.

Количество тромбоцитов высшее 700 000/гг³.

Прогноз ХМЛ устанавливают после учета ряда параметров: возраста в годах, величины селезенки 2 см ниже реберной дуги), количества тромбоцитов, процента бластных клеток в крови, стать, гематокрит.

Оценку прогноза проводят с помощью индекса Сокала:

Степень риска: Низкий < 0,8 Средний 0,8- 1,2 Высокий >2,

который дает возможность выделить три основные группы риска.

Установить точный прогноз хода ХМЛ тяжело, тем более что нет единого мнения относительно лечения этой болезни. Медиана выживания пациентов с низким индеском Сокала составляет 60 месяцев, а с высоким – 32 месяца. Такие строки наблюдают в случаях применения стандартного лечения.

 

Лечение хронического лимфолейкоза.

• хлорамбуцил остается стандартным лечебным средством. Его применяют или продолжительно, прерывчатыми циклами (ежемесячно 5- дней по 0,3 мг/кг/день, часто в сочетании с кортикостероидами). Лечения прекращают в случае достижения максимальной регрессии и возобновляют при рецидиве.

• “Агрессивная” химиотерапия базируется на трех группах медикаментов:

• циклофосфамид применяют часто внутривенно, например, в составе схемы СОР: циклофосфамид, винкристин, кортикостероиди. Сравнительно с терапией хлорамбуцилом названная схема дает больше осложнений без доказанной высшей эффективности;

• антрациклины, в частности доксорубицин, входит в состав схемы СНОР: доксорубицин и винкристин внутришньовенно на 1-и день, циклофосфамид и кортикостероиды рег os 0,5 с 1-го по 5-й день. Названная схема эффективная в случаях ХЛЛ с цитопенией или неопластическим синдромом;

• Аналоги пуринов. Флюдарабин вводят 5- дней ежемесячно. Этот медикамент не имеет типичной токсичности, характерной для цитостатиков (тошнота, рвота, алопеция и т.д.), но приводит к продолжительной цитопении и иммунодепресии с инфекционными (пневмония, герпес и т.д.) и иммунологическими (аутоиммунная гемолитическая анемия) осложнениями. Непосредственная эффективность флюдарабина высокая, особенно в ранее не леченных пациентов. Количество полных регрессий достигает значительных величин, учитывая полную медулярную регрессию, иногда с полным “исчезновением” злокачественного клона.

• Пересадка костного мозга. Применяют алогенную трансплантацию от членов семьи и пересадку костного мозга. Подготовительное лечение базируется,  обычно, на объединении циклофосфамида с тотальным облучением тела пациента.

• Спленэктомию проводят для уменьшения массы опухоли, коррекции гиперспленизма или резистентной к кортикостероидам иммунной цитопении.

• Лучевую терапию проводят как паллиатив в случаях увеличения лимфатических узлов, неоперабельной спленомегалии с болевым синдромом. Гемикорпоральное облучение в комбинации с факторами роста у пациентов, резистентных к химиотерапии, находится в фазе клинических исследований.

• Интерферон при ХЛЛ применяют редко.

Показания к лечению:

• Лишь наблюдение в случаях начальных форм (стадия А за классификацией Бинет.

• Спленэктомия в случаях гиперспленизма, особенно когда поражение костного мозга незначительное, а селезенка является основным проявлением неопластического синдрома.

• Трансплантацию костного мозга применяют в случае наличия клинических симптомов у лиц, младших 50 лет.

• Хлорамбуцил используют при неопластическом синдроме у лиц возрастом свыше 70-75 лет.

Другие неопластические и (или) цитопенические формы требуют “агрессивной” химиотерапии. Роль флюдарабина определят будущие исследования. Его предлагают применять как первую линию терапии или как другу линию после рецидива, или в случае неэффективности антрациклинав.

Симптоматическое лечение:

• Лечение гиперурикемии (гипергидратация и аллопуринол).

• Лечение инфекционных осложнений состоит преимущественно из применения антибиотиков широкого спектра действия.

• Поливалентные гаммаглобулина в случаях цитопений (эритробластопения в частности) или для коррекции гипогаммаглобулинемии, которая вызывает повторные инфекционные осложнения.

• Вакцинация против пневмококов и вирусов гриппа. Необходимая, но, учитывая иммунодефицит, реакция на вакцинацию иногда слабая, с уменьшенным защитным эффектом.

 

Критерии качества лечения:

 Критерии ремиссии при ХЛЛ (за NCI-WG):

1. Отсутствие  клинической симптоматики заболевания (лимфоаденопатии, гепато- и спленомегалии, интоксикационного синдрома).

2. Нормализация показателей крови (на протяжении не менее двух месяцев): гранулоцитов> 1,5 Г/л; лимфоцитов < 4,0 Г/л; гемоглобин > 110 г/л; тромбоцитов> 100 Г/л.

5. Нормальная клеточноть костномо мозга.

6. Отсутствие очагового или диффузного роста в трепанобиоптате.

7. Количество экспресирующих CD5+CD19+ лимфоидних клеток в костном мозге < 10 %.

 

Если через год после ремиссии возник рецидив ХЛЛ то проводят лечение, которое привело к ремиссии. При ремиссии меньше  12 месяцев применяют альтернативный цикл.

Диспансеризация. Во время ремиссии больной наблюдается гематологом 1 раз в квартал, во время обострения- за показами, а терапевтом, невропатологом, отоларингологом- 1 раз в год. При ремиссии общий анализ крови с тромбоцитами и ретикулоцитами делают 1 раз в квартал, стернальную пунцию, биохимический анализ крови и рентгенографию органов грудной клетки- 1 раз в год, при обострении- за показаниями. Пробу Кумбса, определение иммуноглобулинов проводят 1 раз в 2 года.

 

 

Источника информации:

а) Основные:

1. Бэйн Б.Дж., Гупта Р. Справочник гематолога. A–Z – М.: Изд-воБИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. – 280 с.

2.Анемический синдром// учебно-методическое пособие// под редакцией академика НАМН Украины Г.В,Дзяка, Днепропетровск «ИМА-пресс» 2012. – 382 с.

3.Воробьев А.И. Руководство по гематологии.// «Ньюдиамед», Москва. – 2003. – Т.1

4. The Merck Manual. Руководство по медицине. Диагностика и лечение. / гл. ред. Марк Х. Бирс ; пер. с англ. под ред. А. Г. Чучалин. –Литтерра, 2011. – 3695 с.

б) дополнительная:

Руководство по гематологии. Под редакцией А.И.Воробьева. Москва, 2009, стр. 262