Ведение больных с синдромом тиреотоксикоза.

Ведение больных с гиперпаратиреозом.

Гипертиреоз – заболевание щитовидной железы, характеризующееся повышенной продукцией тиреоидных гормонов Т4 и Т3.

Тиреотоксикоз — клинический синдром, обусловленный длительным повышением концентрации секретируемых щитовидной железой тиреоидных гормонов в крови и тканях.

Тиреотоксикоз в 60—80% случаев обусловлен зобом диффузным токсическим, развивается также при избыточном поступлении в организм препаратов тиреоидных гормонов и препаратов, содержащих йод (йод-базедов), токсической аденоме (болезни Пламмера), аутоиммунном тиреоидите, повышенной чувствительности тканей к тиреоидным гормонам, тиреотропинпродуцирующей аденоме гипофиза, у новорожденных, родившихся у матерей с гиперфункцией щитовидной железы.

Зоб (струма) — стойкое увеличение щитовидной железы, не связанное с воспалением или злокачественным ростом. Под термином зоб следует понимать патологическое увеличение ЩЖ, без уточнения ее функционального состояния. Нормальный объем ЩЖ, определяемый с помощью УЗИ, у мужчин составляет 9 – 25 мл, у женщин 9 – 18 мл. Пальпация ЩЖ, являясь основным методом клинического исследования ЩЖ, не позволяет определить ее объем и самостоятельного значения для диагностики зоба не имеет.

 

Обследование пациентов с патологией щитовидной железы

Каждый пациент, обращающийся к специалисту-эндокринологу для консультации по поводу заболевания щитовидной железы, проходит через ряд этапов диагностики, необходимых для постановки правильного диагноза.

Осмотр. Узлы щитовидной железы обычно выявляются случайно – чаще всего либо пациенты находят их сами, рассматривая свое отражение в зеркале, либо кто-нибудь из окружающих обращает внимание пациента на то, что “у него увеличена щитовидка”. И именно с тщательного осмотра начинается история общения пациента с врачом-эндокринологом. Осмотр позволяет выявить увеличение щитовидной железы, асимметрию размеров долей, характерную для наличия узлов, а также ряд других важных для диагностики признаков (нервозность и суетливость пациента, выпячивание глазных яблок, характерный для тиреотоксикоза блеск глаз и т.д.).

Одновременно с осмотром врач приступает к опросу пациента о его жалобах, а также задает ряд обязательных вопросов. В первую очередь, врача интересует наличие наследственной патологии щитовидной железы и других эндокринных желез в семье пациента, данные об облучении в течение жизни, ранее проводившемся обследовании или лечении по поводу заболевания щитовидной железы, а также сведения о сопутствующих заболеваниях. Особое внимание врача также может вызвать информация о быстром росте выявленного узла, появлении осиплости голоса, кашля, нарушений при глотании и дыхании.

После осмотра и беседы врач приступает к пальпации – ощупыванию щитовидной железы пальцами. Нормальная щитовидная железа при осмотре не видна, однако перешеек ее доступен для ощупывания. Существует два основных способа пальпации щитовидной железы – спереди, большими пальцами рук, и сзади, используя все остальные пальцы.

 

Пальпация щитовидной железы

 

Вначале врач, встав перед больным, левой рукой фиксирует его шею, а ладонь правой руки кладет продольно, пальцами вверх на переднюю поверхность шеи, нащупывает щитовидный хрящъ и просит больного слегка поднять голову вверх. Затем, скользя пальцами вниз по поверхности щитовидного хряща и далее по дужке перстневидного хряща, непосредственно под ней находит поперечно лежащий валик перешейка щитовидной железы.

Перекатываясь кончиками пальцев через перешеек, определяет его ширину, консистенцию, подвижность при глотании. После этого в бороздках, образованных боковыми поверхностями щитовидного хряща и внутренними краями кивательных мышц, непосредственно над верхним краем перешейка пытается нащупать боковые доли железы. Пальпирует сомкнутыми кончиками указательного, среднего и безымянного пальцев правой руки вначале с одной стороны, а затем — с другой. Направление пальпации — от щитовидного хряща к кивательной мышце.

Для удобства пальпации можно надавить левой рукой на щитовидный хрящ с противоположной стороны. Если боковые доли пальпируются, определяет их свойства: размеры, форму, плотность и однородность консистенции, степень смещаемости при ощупывании, наличие болезненности и спаянности с кожей и окружающими тканями.

Описанный метод пальпации щитовидной железы желательно сочетать со следующим приемом. Врач, встав позади больного, охватывает его шею обеими ладонями таким образом, чтобы большие пальцы находились на ее задней поверхности, а остальные лежали на передней поверхности. Затем средними пальцами обеих рук ниже Щитовидного хряща находит перешеек железы и, перекатываясь через него в продольном направлении, проводит ощупывание. После этого кончиками двух-трех пальцев пытается одновременно с обеих сторон нащупать боковые доли, пальпируя в направлении от щитовидного хряща к кивательной мышце.

Чтобы определить степень смещаемости щитовидной железы, врач, соединив концы средних пальцев под щитовидным хрящом, просит больного набрать в рот воды и сделать глоток. Щитовидная железа смещается при глотании вверх, проходит под средними пальцами врача и таким образом ощупывается. Данный прием позволяет также пропальпировать железу при ее загрудинном расположении.

В норме при пальпации щитовидной железы боковые доли ее не определяются, а перешеек прощупывается в виде поперечно лежащего, гладкого, безболезненного валика плотноэластической однородной консистенции. Ширина перешейка не превышает ширину среднего пальца руки. Железа не спаяна с кожей и окружающими тканями, легко смещается при глотании.

При пальпации врач определяет размеры и расположение щитовидной железы, ее консистенцию (нормальная, с повышенной плостностью), наличие узлов, их количество, свойства и размер, а также наличие увеличенных лимфатических узлов. 

Видео Пальпация

 

 

 

І степень                                            ІІ степень

Увеличение щитовидной железы диагностируется при проведении УЗИ-диагностики, что позволяет не только виявить степень увеличения железы, диагностировать наличие в ней узлов, или других патологических изменений, но и с помощью допплер-эффекта оценить состояние кровообращения.

 

УЗИ  щитовидной  железы.

 

Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10)

Класс 4 Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ

E00-E07 Болезни щитовидной железы

E05 Тиреотоксикоз [гипертиреоз]

E05.0 Тиреотоксикоз с диффузным зобом

E05.1 Тиреотоксикоз с токсическим одноузловым зобом

E05.2 Тиреотоксикоз с токсическим многоузловым зобом

E05.3 Тиреотоксикоз с эктопией тиреоидной ткани

E05.4 Тиреотоксикоз искусственный

E05.5 Тиреоидный криз или кома

E05.8 Другие формы тиреотоксикоза

E05.9 Тиреотоксикоз неуточненный

 

 

 

Диффузный токсический зоб

Диффузный токсический зоб (ДТЗ, болезнь Грейвса-Базедова) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся стойкой патологической гиперсекрецией тиреодных гормонов, как правило, диффузно увеличенной щитовидной железой (ЩЖ).

Этиология диффузного токсического зоба

Диффузный токсический зоб является мультифакторным заболеванием, при котором генетические особенности иммунного реагирования реализуются на фоне действия факторов окружающей среды. Наряду с этнически ассоциированной генетической предрасположенностью (носительство гаплотипов HLA-B8, -DR3 и -DQA1*0501 у европейцев), в патогенезе диффузного токсического зоба определенное значение придается психосоциальным передовым факторам. Эмоциональные стрессорные и экзогенные факторы, такие как курение, могут способствовать реализации генетической предрасположенности к диффузному токсическому зобу. Курение повышает риск развития диффузного токсического зоба в 1,9 раза. Диффузный токсический зоб в ряде случаев сочетается с другими аутоиммунными эндокринными заболеваниями. Сочетание ДТЗ с аутоиммунной хронической надпочечниковой недостаточностью, сахарным диабетом 1-го типа, а также другими аутоиммунными эндокринопатиями обозначается как аутоиммунный полигландурный синдром 2 типа. Женщины болеют в 5-10 раз чаще мужчин. Как правило, ДТЗ манифестирует в молодом и среднем возрасте.

Патогенез диффузного токсического зоба

В результате нарушения иммунологической толерантности, аутореактивные лимфоциты (CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, В-лимфоциты) при участии адгезивных молекул (ICAM-1, ICAM-2, Е-селектин, VCAM-1, LFA-1, LFA-3, CD44) инфильтрируют паренхиму щитовидной железы, где распознают ряд антигенов, которые презентируются дендридными клетками, макрофагами и В-лимфоцитами. В дальнейшем цитокины и сигнальные молекулы инициируют антигенспецифическую стимуляцию В-лимфоцитов, в результате чего начинается продукция специфических иммуноглобулинов против различных компонентов тироцитов. В патогенезе диффузного токсического зоба основное значение придается образованию стимулирующих антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ).

В отличие от других аутоиммунных заболеваний при диффузном токсическом зобе происходит не разрушение, а стимуляция органа-мишени. В данном случае аутоантитела вырабатываются к фрагменту рецептора ТТГ, который находится на мембране тироцитов. В результате взаимодействия с антителом этот рецептор приходит в активное состояние, запуская пострецепторный каскад синтеза тиреоидных гормонов (тиреотоксикоз) и, кроме того, стимулируя гипертрофию тироцитов (увеличение щитовидной железы). По не вполне понятным причинам сенсибилизированные к антигенам щитовидной железы Т-лимфоциты инфильтрируют и вызывают иммунное воспаление в ряде других структур, таких как ретробульбарная клетчатка (эндокринная офтальмопатия), клетчатка передней поверхности голени (претибиальная микседема).

Схема развития диффузного токсического зоба (образование стимулирующих антител к рецептору гормона ТТГ)

 

Клинически наиболее значимым синдромом, развивающимся при диффузном токсическом зобе вследствие гиперстимуляции щитовидной железы антителами к рецептору ТТГ, является тиреотоксикоз. Патогенез изменений со стороны органов и систем, развивающихся при тиреотоксикозе, заключается в значительном повышении уровня основного обмена, которое со временем приводит к дистрофическим изменениям. Самыми чувствительными к тиреотоксикозу структурами, в которых наиболее высока плотность рецепторов к тиреоидным гормонам, являются сердечно-сосудистая (особенно миокард предсердий) и нервная системы.

Основные жалобы больных:

1.                     повышенная психическая возбудимость, раздражительность, беспокойство, суетливость, невозможность концентрировать внимание;

2.                     чувство давления в области шеи; затруднение при глотании;

3.                     ощущение постоянного сердцебиения, иногда – перебоев в области сердца;

4.                     постоянная диффузная потливость;

5.                     постоянное чувство жара;

6.                     появление дрожания рук, что мешает выполнять тонкую работу, писать; часто больные отмечают изменение почерка;

7.                     прогрессирующее похудание несмотря на хороший аппетит;

8.                     при тяжелых формах токсического зоба: одышка засчет выраженного поражения миокарда; поносы в связи с поражениями кишечника; нарушение функции половых желез приводит к половой слабости у мужчин, нарушению менструального цикла у женщин;

9.                     общая мышечная слабость;

10.                появление выпячивания глаз, слезотечение, светобоязнь.

Осмотр больных выявляет следующие характерные признаки заболевания:

1.                     суетливое поведение больных, они совершают много лишних движений;

2.                     эмоциональная лабильность, плаксивость, быстрая смена настроения, торопливая речь;

3.                     диффузное равномерное увеличение щитовидной железы различных степеней; щитовидная железа мягкая, иногда плотновато-эластичная, в редких случаях над ней прослушивается систолический шум дующего характера. Тяжесть заболевания не зависит от размеров зоба. Возможен тяжелый тиреотоксикоз при небольших размерах щитовидной железы;

4.                     кожа мягкая (тонкая, эластичная, бархатистая), горячая, влажная, гиперемированная. Кисти и стопы в отличие от нейроциркуляторной дистонии теплые, а не холодные; возможна пигментация кожи как проявление надпочечниковой недостаточности. У некоторых больных появляется претибиальная микседема – кожа в области голеней и стоп утолщена, уплотнена, коричневато-оранжевой окраски, волосы на коже голеней грубые (“свинная кожа”). Претибиальная микседема обусловлена накоплением в коже мукополисахаридов в избыточном количестве;

5.                     масса тела снижена у всех больных в связи с катаболическим и липолитическим эффектами тиреоидных гормонов;

6.                     мышцы атрофичны, их сила и тонус снижены.

7.                     Мышечная слабость связана с катаболическим эффектом тиреоидных гормонов (тиреотоксическая миопатия) и может носить генерализованный и локальный характер. Наиболее часто слабость выражена в мышцах бедер и туловища. Редко может наблюдаться кратковременный мышечный паралич. При наступлении эутиреоидного состояния мышечная слабость исчезает.

 

Клиническая картина

Клиническая картина весьма вариабельна – варьирует от предельно ярко очерченных форм с очевидным с первого взгляда диагнозом (главным образом, благодаря сочетанию экзофтальма с резким похуданием и тремором) до стертых, моносимптомных вариантов. Последние особенно часто встречаются при манифестации заболевания в пожилом возрасте.

Щитовидная железа как правило увеличена за счет обеих долей и перешейка, безболезненна, подвижна, эластической консистенции. У пожилых людей и у мужчин ДТЗ нередко протекает при нормальном или только незначительно увеличенном объеме ЩЖ. Таким образом, отсутствие увеличения ЩЖ само по себе диагноз ДТЗ не исключает.

 

 

 

 

Тиреотоксикоз, увеличение щитовидной железы

 

Клинические проявления тиреотоксикоза:

1.               Сердечно сосудистая система: постоянная, реже пароксизмальная синусовая тахикардия, экстрасистолия, пароксизмальная, реже постоянная мерцательная аритмия, преимущественно систолическая артериальная гипертензия, миокардиодистрофия, сердечная недостаточность (“тиреотоксическое сердце”).

2.               Катаболический синдром: похудание, субфебрилитет, горячая кожа, потливость, повышенный аппетит, мышечная слабость.

3.               Нервная система: повышенная возбудимость, плаксивость, суетливость, симптом Мари (тремор пальцев вытянутых рук), тремор всего тела (“симптом телеграфного столба”)..

4.               Глазные симптомы развиваются в результате нарушение вегетативной иннервации глаза. Их описано более 50.

5.               Эктодермальные нарушения: ломкость ногтей, выпадение волос.

6.               Система пищеварения: боли в животе, неустойчивый стул со склонностью к поносам, тиреотоксический гепатоз.

7.               Эндокринные железы: дисфункция яичников вплоть до аменореи, фиброзно-кистозная мастопатия, гинекомастия, нарушение толерантности к углеводам, тирогенная относительная, то есть при нормальном или повышенном уровне секреции кортизола, надпочечниковая недостаточность (умеренной выраженности меланодермия, гипотония).

 

Глазные симптомы:

1.   Симптом Краусса – сильный блеск глаз. Кроме тиреотоксикоза встречается   при   туберкулезе, функциональных   расстройствах   нервной  системы, ревматизме, при эмоциональном возбуждении у здоровых людей.            

2. Симптом Дельримпля – широкое раскрытие глазной щели. Обус­ловлено парезом круговой мышцы иннервируемой лицевым нервом

3. Симптом Штельвага – редкое (в норме 6-8 раз в минуту) мигание.

4.Симптом  Грефе  –  отставание  верхнего   века  от  радужки  при фиксации медленно передвигаемого предмета вниз, при этом появляется белая полоска склеры между веком и радужкой. Может наблюдаться у здоровых людей при миопии.

5.  Симптом Кохера – появление белой полоски склеры между ра­дужкой и верхним веком при перемещении глазного яблока кверху.

6.Симптом Мебиуса – слабость конвергенции, неспособность фик­сировать взгляд на предмете, приближаемом к переносице.  Связывают с преобладанием тонуса наружных косых мышц над тонусом конвергирующих внутренних прямых мышц.

7.Симптом Элинека – гиперпигментация век

Существует как минимум два варианта классификации степеней тяжести тиреотоксикоза. Под термином тиреотоксикоз следует понимать клинический синдром, вызванный стойкой патологической гиперсекрецией гормонов щитовидной железы. Термин гипертиреоз в англоязычной литературе трактуется аналогичным образом, практически как синоним. В русской эндокринологии под термином гипертиреоз (на наш взгляд более правомерно) понимают повышение функциональной активности щитовидной железы, которое может быть как патологическим (тот же тиреотоксикоз), так и физиологическим (например при беременности). До недавнего времени наиболее часто использовалась следующая классификация степеней тяжести тиреотоксикоза.

ДТЗ классифицируется по размеру зоба (см. выше), а также по степени тяжести синдрома тиреотоксикоза.

 

Степени тяжести тиреотоксикоза (А)

 

Степени тяжести тиреотоксикоза (Б)

 

 

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) – поражение периорбитальных тканей аутоиммунного генеза, в 95% случаев сочетающееся с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ), клинически проявляющееся дистрофическими изменениями глазодвигательных мышц (ГДМ) и других структур глаза. Глазные симптомы тиреотоксикоза принципиально отличать от самостоятельного заболевания эндокринной офтальмопатии.

 

Выделяют 3 степени тяжести ЭОП:

I. Припухлость век, ощущение “песка в глазах”, слезотечение, при отсутствии диплопии.

II. Диплопия, ограничение отведения глазных яблок, парез взора кверху.

III. Угрожающая зрению симптоматика: неполное закрытие глазной щели, изъязвление роговицы, стойкая диплопия, атрофия зрительного нерва.

 

ЭОП – самостоятельное аутоиммуное заболевание, тем не менее, в 90% случаев сочетается с диффузным токсическим зобом (ДТЗ), в 5% с аутоиммунным тиреоидитом, в 5-10% случаев клинически определяемая патология ЩЖ отсутствует. В ряде случаев ДТЗ манифестирует позднее ЭОП. Соотношение мужчины женщины 5:1, в 10% случаев ЭОП односторонняя. Антитела к рецепторам ТТГ (АТ-ТТГ) имеют несколько функционально и иммунологически различных субпопуляций. Мутантные варианты АТ-ТТГ могут вызывать иммунное воспаление ретробульбарной клетчатки. Иммунное воспаление ретробульбарной клетчатки приводит к избыточному отложению гликозаминогликанов и уменьшению объема полости глазницы с развитием экзофтальма и дистрофии ГДМ. Тяжесть ЭОП не коррелирует с тяжестью сопутствующей тиреопатии.

ЭОП начинается постепенно, часто с одной стороны. Хемоз, чувство давления за глазными яблоками, повышенная светочувствительность, ощущение инородного тела, “песка в глазах”. Далее симптоматика нарастает согласно описанным степеням тяжести. Инструментальные методы исследования (УЗИ-, МРТ орбит) позволяют определить протрузию глазного яблока, толщину ГДМ в том числе в рамках контроля и оценки, эффективности лечения.

 

А)

Б)

Офтальмопатия (а) и претибиальная микседема (б) при диффузном токсическом зобе.

 

Тяжелая офтальмопатия Грейвса

Как правило, офтальмопатия двусторонняя, реже (у 10 % больных) – односторонняя.

 

Односторонняя офтальмопатия

 

Заболевания сопутствующие ДТЗ: офтальмопатия эндокринная, претибиальная микседема (1-4%; отечность и уплотнение и гипертрофия кожи передней поверхности голени), акропатия (крайне редко; периостальная остеопатия стоп и кистей рентгенографически напоминает “мыльную пену”).

 

Особенности клинического течения токсического зоба у лиц пожилого и старческого возраста

 

ДТЗ встречается среди пожилых лиц с частотой 2.3%.

Основные особенности его течения следующие:

· в клинической картине доминируют похудание, снижение аппетита и мышечная слабость;

· редко наблюдаются возбуждение, раздражительность, больные чаще спокойны, возможна депрессия, апатия, лицо амимично;

· характерны быстрое развитие сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма, прежде всего мерцательная аритмия. Иногда мерцательная аритмия может стать главным признаком диффузного токсического зоба, особенно при субклиническим гипертиреозе;

· крайне редко у пожилых больных наблюдается экзофтальм, часто отсутствует зоб;

· чрезвычайно характерна мышечная слабость, резко выраженная и быстро прогрессирующая;

· содержание в крови тиреоидных гормонов может быть на верхней границе нормы или незначительно увеличено. Гипертиреоз у пожилых больных может характеризоваться значительным повышением чувствительности периферических тканей к тиреоидным гормонам при сравнительно невысокой их концентрации в крови.

ДТЗ у мужчин

ДТЗ у мужчин имеет следующие особенности:

· часто наблюдается выраженная офтальмопатия;

· тиреотоксикоз прогрессирует быстрее, чем у женщин;

· чаще наблюдаются тяжелые висцеропатии, психозы;

· чаще встречаются формы с отсутствием тахикардии;

· более характерна рефрактерность к антитиреоидной терапии и чаще приходится прибегать к хирургическому лечению.

 

Беременность у больных ДТЗ имеет тенденцию к спонтанным выкидышам, преждевременным родам, мертворождению. В первой половине беременности симптомы ДТЗ нарастают, а во второй – заметно стихают, вследствие повышенного связывания тироксина белком. Лактация заостряет клинику ДТЗ.

 

Диагностические критерии ДТЗ

К диагностическим критериям диффузного токсического зоба относят:

1.               Лабораторно подтвержденный тиреотоксикоз (уменьшение ТТГ, увеличение Т₄ и/или Т_З).

2.               Эндокринную офтальмопатию (60-80 % случаев).

3.               Диффузное увеличение объема щитовидной железы (60-70 %).

4.               Диффузное усиление захвата 99mTc по данным сцинтиграфии щитовидной железы.

5.               Повышенный уровень антител к рецептору ТТГ.

 

На первом этапе диагностики диффузного токсического зоба необходимо подтвердить, что имеющаяся у пациента клиническая симптоматика (тахикардия, похудение, тремор) обусловлена синдромом тиреотоксикоза. С этой целью проводят гормональное исследование, которое обнаруживает снижение или даже полное подавление уровня ТТГ и повышение уровней Т4 и/или ТЗ. Дальнейшая диагностика направлена на дифференцировку диффузного токсического зоба от других заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом. При наличии клинически выраженной эндокринной офтальмопатии диагноз диффузный токсический зоб практически очевиден. В ряде случаев при отсутствии явной эндокринной офтальмопатии имеет смысл осуществить ее активный поиск при помощи инструментальных методов (УЗИ и МРТ орбит).

УЗИ при диффузном токсическом зобе, как правило, обнаруживает диффузное увеличение щитовидной железы и характерную для всех ее аутоиммунных заболеваний гипоэхогенность. Определение объема щитовидной железы помимо всего необходимо для выбора метода лечения, так как прогноз консервативной тиреостатической терапии при зобе большого размера достаточно плохой. Проведение сцинтиграфии щитовидной железы в типичных случаях (тиреотоксикоз, эндокринная офтальмопатия, диффузный зоб, молодой возраст пациента) не обязательно. В менее очевидных ситуациях этот метод позволяет дифференцировать диффузный токсический зоб от заболеваний, протекающих с деструктивным тиреотоксикозом (послеродовый, подострый тиреоидиты и проч.) или от функциональной автономии щитовидной железы (многоузловой токсический зоб с «горячими» узлами).

При диффузном токсическом зобе не менее чем у 70-80 % пациентов определяются циркулирующие антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и тиреоглобулину (АТ-ТГ), тем не менее, они неспецифичны для этого заболевания и встречаются при любой другой аутоиммунной патологии щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, послеродовый тиреоидит). В ряде случаев повышение уровня АТ-ТПО можно расценивать как косвенный диагностический признак диффузного токсического зоба, когда речь идет о ее дифференциальной диагностики от неаутоиммунных заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом (функциональная автономия щитовидной железы). Достаточно специфическим тестом для диагностики и дифференциальной диагностики диффузного токсического зоба является определение уровня антител к рецептору ТТГ, которым при этом заболевании придается основное патогенетическое значение. Тем не менее следует учесть, что в ряде случаев эти антитела не выявляются у пациентов с явным диффузным токсическим зобом, что связано с несовершенством относительно недавно появившихся тест-систем.

 

Показатели функционального состояния щитовидной железы в норме и при ее патологии:

 

Дифференциальная диагностика.

Заболевания, протекающие с синдромом тиреотоксикоза. Следует сразу оговориться, что большинство перечисленных заболеваний представляет значительную редкость (Lucia Chivato et al).

I. Состояния, сопровождающиеся гиперпродукцией тиреоидных гормонов

·          диффузный токсический зоб;

·          тиреотоксическая аденома, многоузловой токсический зоб;

·          ТТГ-секретирующая аденома гипофиза;

·          пузырный занос;

·          йод-индуцированный тиреотоксикоз;

·          частичная резистентностьгипофиза к тиреоидным гормонам;

·          врожденный неаутоиммунный тиреотоксикоз, вызванный мутантным рецептором к ТТГ.

II. Состояния, сочетающиеся с гиперпродукцией тиреоидных гормонов вне ЩЖ

·          struma ovarii;

·          функционирующие метастазы рака щитовидной железы;

III. Состояния, сочетающиеся с деструкцией ткани ЩЖ

·          подострый тиреоидит

·          безболевой тиреоидит

·          амиодарон-индуцированный тиреоидит

IV. Тиреотоксикоз, связанный с экзогенным введением тиреоидных гормонов

·          артифициальный тиреотоксикоз

·          ятрогенный тиреотоксикоз

 

Дифференциальная диагностика с другими заболеваниями:

·          нейроциркуляторная дистония, лихорадка неясного генеза,

·          тахиаритмии другого генеза, психозы и психопатии,

·          артифициальный тиреотоксикоз (прием тироксина),

·          наркомания (кокаин, амфетамины),

·          феохромоцитома,

·          надпочечниковая недостаточность.

 

Дифференциальная диагностика ДТЗ и неврозов:

 

Дифференциальная диагностика ДТЗ и заболеваний сердца

 

 

Дифференциальная диагностика диффузного токсического зоба и функциональной автономки (ФА) щитовидной железы

 

Программа обследования

v                    ОА крови и мочи.

v                    БАК: содержание холестерина, триглицеридов, липопротеинов, глюкозы, аминотрансфераз, общего белка и белковых фракций.

v                    ИИ крови: содержание В- и Т-лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоцитов, иммуноглобулинов, тиреостимулирующих иммуноглобулинов, ЦИК.

v                    Исследование функционального состояния щитовидной железы: определение содержания в крови тироксина, трийодтиронина, тироксинсвязывающего тиреоглобулина, захват ¹³¹І щитовидной железой.

v                    УЗИ щитовидной железы.

v                    ЭКГ.

v                    Консультация окулиста, исследование глазного дна.

v                    Консультация невропатолога.

Примеры формулировки диагноза

1.                      Диффузный токсический зоб тяжелой степени, тиреотоксическое сердце (мерцательная аритмия, тахисистолическая форма, СН II Аст), офтальмопатия.

2.                      Диффузный токсический зоб средней степени тяжести, миокардиодистрофия, СН Iст.

 

Лечение

 

Медикаментозная терапия.

До настоящего времени отсутствует этиологическая и патогенетическая терапия диффузного токсического зоба (ДТЗ). Основной задачей лечения ДТЗ является коррекция гипертиреоза и перевод его в эутиреоидное состояние.

Основное место в медикаментозной терапии отводится тионамидам, или тиреостатикам. Антитиреоидные препараты имеют преимущество у лиц с высокой достоверностью выздоровления:

— у женщин;

— в случае среднетяжелого течения тиреотоксикоза;

— при низких уровнях антител к рецепторам тирео-тропного гормона (АТ рТТГ);

— наличии противопоказаний к хирургическому лечению;

— у пациентов пожилого возраста.

Тиреостатики (тионамиды, препараты метилмеркаптоимидазола, препараты тиомочевины) — тиамазол, карбимазол и пропилтиоурацил — были внедрены в клиническую практику для лечения синдрома тиреотоксикоза в 40-е годы прошлого столетия, резко изменив судьбу, прогноз и качество жизни больных при ДТЗ.

Из перечисленных препаратов наиболее часто применяются тиамазол (1-метил-2-меркаптоимидазол), карбимазол (1-метил-2-тио-3-карбетоксиимидазол) и пропилтиоурацил (6-пропил-2-тиоурацил).

Основное действие тионамидов обусловлено их центральным влиянием, то есть ингибированием двух стадий биосинтеза тиреоидных гормонов: стадии органификации и конденсации. Этот эффект они осуществляют путем снижения активности пероксидазы, недостаточность которой приводит к уменьшению скорости окисления и органификации йода. Помимо этого, препараты тиомочевины конкурируют с остатками тирозила в молекуле тиреоглобулина в процессах окисления йода. Препараты тиомочевины (тионамиды), помимо своих основных эффектов, обладают и дополнительными свойствами, что необходимо учитывать при назначении того или иного препарата.

 

 

Следует учесть, что тионамиды блокируют био-синтез тироксина в ЩЖ только de novo и поэтому клинический эффект от их применения наступает не сразу, а спустя несколько недель (обычно 3–4 нед.) от начала использования. То есть тогда, когда ранее образованные тиреоидные гормоны, находящиеся в просвете фолликула в виде комплексной связи с тиреоглобулином, будут израсходованы, а синтез нового количества гормонов ЩЖ не происходит из-за блокады их биосинтеза тиреостатиками.

Препарат выбора среди антитиреоидных средств — тиамазол/карбимазол (пропилтиоурацил используют только у беременных в первом триместре и в случае непереносимости тиамазола у пациентов, которые отказываются от других методов лечения) (Bahn R.S., Burch H.B., Cooper D.S. et al., 2011).

При этом уровень АТ рТТГ необходимо определять в начале и на 22–26-й неделе беременности для уточнения диагноза, определения активности болезни и неонатального риска.

Начальные дозы тионамидов зависят от тяжести заболевания, размеров ЩЖ, возраста больных и сопутствующих заболеваний. Тиамазол назначается в стартовой дозе 30 – 40 мг/сут в сочетании с b-адреноблокаторами (атенолол 100 мг/сут) под еженедельным, а в дальнейшем ежемесячным контролем уровня лейкоцитов крови. По мере постепенного регресса симптоматики (через 2 – 3 недели) b-блокаторы постепенно отменяются, а доза тиамазола также постепенно снижается до поддерживающей (5 – 10 мг/сут), которая принимается полтора года (у детей 2 года). По достижении эутиреодного состояния (нормализация уровня ТТГ) назначается заместительная терапия L-тироксином (50 – 75 мкг/сут), который также принимается на протяжении полутора лет. Длительная терапия одновременно мерказолилом и L-тироксином известна как схема “блокируй и замещай”. Тиамазол в данном случае блокирует секрецию тиреоидных гормонов, а L-тироксин поддерживает эутиреоидное состояние (при монотерапии тиамазолом развивается медикаментозный гипотиреоз), предотвращая, таким образом, возможный зобогенный эффект мерказолила. Частота рецидивов после медикаментозного лечения составляет порядка 40%.

Применение более высоких доз (60 мг/сут карбимазола, тиамазола или 700 мг/сут пропилтиоурацила) считается нецелесообразным. Установлено, что карбимазол или тиамазол не обладают дозозависимым эффектом на внутритиреоидальные аутоиммунные процессы, как на Т-звено иммунитета (количество Т-активированных лимфоцитов и антиген-представляющих клеток (Paschke R. et al., 1995)), так и на В-звено иммунитета (содержание р₂-микроглобулина, растворимых антигенов I класса, растворимых рецепторов к IL-2 в сыворотке крови больных, страдающих ДТЗ (Escobar-Morreale Н. et al., 1996)).

Побочные эффекты применения антитиреоидных препаратов, исходя из степени их выраженности, подразделяются на две группы: минорные, или «малые», и выраженные, или «большие». Побочные явления тионамидов чаще развиваются у больных, получавших метимазол в дозах более 40 мг в сутки, тогда как у пропилтиоурацила такая зависимость отсутствует и побочные явления могут развиваться даже в случае применения умеренных доз препарата. Кожные реакции иногда проходят самостоятельно на фоне продолжающейся терапии, в других случаях — при дополнительном применении антигистаминных препаратов, тогда как в большинстве случаев необходимо было отменять получаемый препарат тионамидов и переходить на альтернативную терапию. Однако почти в 50 % таких случаев имеется перекрестная побочная реакция между двумя указанными препаратами (метимазол или тапазол и пропилтиоурацил). В связи с этим целесообразно после отмены препарата применять альтернативный вид лечения — оперативное лечение или применение радиоактивного йода.

Лейкопения, или снижение количества лейкоцитов в крови ниже 4 • 10⁹/л, встречается у 10 % больных, получающих тионамиды, но при этом прерывать медикаментозное лечение не следует. В случае дальнейшего снижения количества лейкоцитов менее 3 • 10⁹/л следует прервать лечение и рекомендовать больному альтернативный вид лечения. Указанную рекомендацию необходимо выполнять, так как снижение количества лейкоцитов в крови менее 3 • 10⁹/л является предвестником развития агранулоцитоза, лечение которого сопряжено с различными трудностями. Для своевременной диагностики возможного развития лейкопении нужно в первые 2–3 месяца лечения проводить общий анализ крови каждые 2–3 недели. В последующем, когда дозы препарата уменьшатся, частоту повторного проведения общего анализа крови можно уменьшить и проводить общий анализ крови с интервалами 1 раз в 2–3 месяца.

Так называемые выраженные, или «большие», побочные реакции встречаются у 0,2–0,5 % больных и проявляются в виде агранулоцитоза (0,1–0,5 %) и очень редко — тромбоцитопении, гипопротромбинемии, гепатита 0,1–0,2 %, редко — холестатического гепатита (метимазол), апластической анемии, васкулитов или системного волчаночноподобного синдрома и умеренной гипогликемии (метимазол).

Агранулоцитоз — побочная реакция применения тионамидов, при которой количество гранулоцитов в крови снижается до уровня 0,5 • 10⁹/л или почти до «неопределяемого количества». Агранулоцитоз, как и другие побочные явления терапии тионамидами, в большинстве случаев развивается в течение первых 80–90 дней лечения, то есть в тот период, когда больной получает наиболее высокие дозы лекарств.

 

При заболевании ДТЗ во время беременности препаратом выбора тиреостатической терапии является пропилтиоурацил в минимально необходимой дозе (100 – 300 мг/сут), который при беременности с L-тироксином не сочетают. Глюкокортикоиды при ДТЗ назначаются только в случае имеющейся тирогенной надпочечниковой недостаточности, малых и больших оперативных вмешательствах, тиреотоксическом кризе.

Особенности ведения пациентов с субклиническим гипертиреозом

Лица старше 65 лет, женщины в постменопаузальном периоде, не принимающие эстрогены или бисфосфонаты, пациенты с риском развития сердечно-сосудистых осложнений, остеопорозом, а также лица с симптомами тиреотоксикоза, у которых зафиксированы персистирующие уровни ТТГ < 0,1 мМЕ/мл, нуждаются в лечении.

 

 

2. Хирургическое лечение

Тотальная тиреоидектомия или субтотальная субфасциальная резекция ЩЖ проводится после достижения эутиреоза с помощью тиреостатиков.

Показания:

·                        рецидив ДТЗ после курса медикаментозной терапии,

·                        большие размеры зоба,

·                        особенно с узловыми изменениями,

·                        загрудинный зоб,

·                        непереносимость тиреостатиков.

Частота послеоперационных рецидивов составляет 5 – 10%.

Осложнения:

·                        повреждение возвратного нерва с парезом гортани,

·                        гипопаратиреоз.

3. Терапия радиоактивным йодом

 

Радиоактивный 131I в дозе порядка 10 – 15 мКи. Показания: послеоперационный рецидив ДТЗ, пожилой возраст, сопутствующая патология, делающая нежелательным или исключающая назначение тиреостатиков и/или проведение операции, отказ пациента от оперативного лечения. Первичный гипотиреоз, который может развиться после резекции ЩЖ и развивается практически у всех пациентов после терапии радиоактивным йодом в современных условиях при возможности назначения заместительной терапии L-тироксином следует считать не осложнением, а исходом лечения. В Европе и, особенно в США показания для терапии радиоактивным йодом значительно шире, чем в России. Она считается методом первого выбора у пациентов старше 35 лет (у женщин не планирующих беременность), поскольку эффективно (быстро купирует симптомы тиреотоксикоза, рецидивы крайне редки), недорого (по сравнению с длительными курсами терапии тиреостатиками и другими препаратами, оперативное лечение), безопасно (лучевая нагрузка минимальна; тяжелые осложнения, возможные при хирургическом лечении, исключаются).

4. Лечение эндокринной офтальмоптии

1. Лечение заболевания ЩЖ с поддержанием стойкого эутиреоза. Гипотиреоз и курение провоцируют прогрессирование ЭОП.

2. Местное лечение: светозащитные очки, глазные капли с дексаметазоном.

3. Глюкокортикоиды (ГК) начиная со 2 степени ЭОП. 50-100 мг/сут преднизолона или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов (метипред, дексаметазон) на протяжении 2 недель, далее дозу снижают вдвое с ее последующим постепенным снижением на протяжении 3 месяцев. При тяжелой, быстропрогрессирующей ЭОП лечение начинают с курса пульс-терапии – 1000-1200 мг в день преднизолона в/в на протяжении 3 дней с последующим переходом на вышеописанную схему. В случае резистентной к терапии ГК ЭОП, в единичных случаях, показано назначение циклоспорина А, октреотида.

4. Рентгенотерапия на область орбиты при резистентности к терапии ГК, в сочетании с ней, при рецидивах ЭОП после отмены ГК.

5. Хирургическая декомпрессия глазницы с удалением ретробульбарной клетчатки, а при необходимости костных стенок глазницы.

6. Косметические операции на глазном яблоке с целью коррекции экзофтальма и косоглазия, развивающихся в результате фиброза ГДМ.

Прогноз лечения: 30% – улучшение, 60% стабилизация процесса, 10% дальнейшее прогрессирование.

 

 

 

Гиперпаратиреоз

 

Гиперпаратиреоз – заболевание эндокринной системы, обусловленное избыточной секрецией ПТГ и характеризующееся выраженным нарушением обмена кальция и фосфора. Различают первичный, вторичный и третичный гиперпаратиреоз.

Первичный. Гиперфункция паращитовидных желез вследствие их гиперплазии или новообразования. Две трети случаев первичного гиперпаратиреоза возникают у женщин в постменопаузе.

Вторичный развивается компенсаторно и обычно обнаруживается при ХПН в условиях недостаточности витамина D и длительной гиперфосфатемии или синдроме мальабсорбции в условиях хронической гипокальциемии.

Третичный обусловлен развивающейся аденомой паращитовидных желез на фоне длительно существующего вторичного гиперпаратиреоза.

Псевдогиперпаратиреоз(эктопированный гиперпаратиреоз) наблюдают при злокачественных опухолях различной локализации (бронхогенный рак, рак молочной железы и др.); связан со способностью некоторых злокачественных опухолей секретировать ПТГ.

Частота. 1 случай на 1 000 населения (первичный гиперпаратиреоз). Преобладающий возраст: 20-50 лет. Преобладающий пол – женский (2,5:1).

Генетические аспекты

·              Гиперпаратиреоидизм семейный первичный с множественными оссифицирующими фибромами челюсти (*145001, R)

·              Гиперпаратиреоидизм семейный первичный (“145000, R) вследствие гиперплазии главных клеток паращитовидной железы

·              Гиперпаратиреоз, врождённый первичный, с гиперкаль-циурией (239199, р). Клинически: нефрокальциноз, почечный каналь-цевый ацидоз, задержка развития, тошнота. Лабораторно: повышенный уровень ПТГ. гиперкальциемия, гиперкальциурия

·              Гиперпаратиреоз врождённый семейный (#239200, р или R) – заболевание вызвано гомозиготностью по мутантному гену кальциевого рецептора паращитовидных желез, который в гетерозиготном состоянии вызывает семейную гипокальциурическую гиперкальциемию (145980). Клинически: врождённый первичный гиперпаратиреоз, задержка развития, сниженный аппетит, запоры, жажда, гепатомегалия, спленомегалия, полиурия, почечный кальшшоз, гипотония, множественные переломы, аномалии метафизов, остеопороз, узкая грудь, одышка, анемия. Лабораторно: гиперкальциемия, гилофосфатемия, гиперкальциурия, гиперфосфатурия, аминоацидурия, повышенный уровень паратгормона в сыворотке, гиперплазия клеток паращитовидных желез.

 

Факторы риска

·                        Возраст старше 50 лет

·                        Женский пол

·                        Ионизирующее излучение.

 

Этиология и патогенез

Первичный гиперпаратиреоз

v                    Одиночная аденома паращитовидной железы – 80-90% случаев заболевания, а гиперплазия всех четырёх желез вызывает 10-20% случаев первичного гиперпаратиреоза. Рак паращитовидной железы определяют редко

v                    ПТГ повышает уровень кальция в крови вследствие стимуляции образования витамина D и превращения его в кальцит-риол (важен для всасывания кальция в ЖКТ), увеличения реабсорб-ции кальция почечными канальцами, снижения реабсорбции фосфата почечными канальцами и мобилизации кальция из костей

v                    Повышенный уровень циркулирующих ионов кальция ингибирует синтез ПТГ. Считают, что аденома паращитовидной железы способна функционировать автономно, вырабатывая, несмотря на высокий уровень кальция сыворотки, избыточное количество ПТГ и приводя к первичному гиперпаратиреозу

Вторичный гиперпаратиреоз

v                    Наиболее часто наблюдают при ХПН с развитием адаптационной гиперплазии и гиперфункции паращитовидных желез вследствие длительной гипокальциемии. Другие причины: рахит, синдром Фанкони, синдром мальабсорбции

v                    Нарушение продукции кальцитриола в почках вследствие недостаточности витамина D приводит к нарушению всасывания кальция в ЖКТ и гипокальциемии

v                    Повреждение почечной паренхимы приводит к гиперфосфатемии

v                    Резистентность костной и почечной тканей к ПТГ.

 

Патоморфология

·                        Гиперплазия паращитовидных желез

·                        Аденома паращитовидных желез

·                        Рак паращитовидных желез.

 

Клиническая картина зависит от концентрации кальция в сыворотке. Заболевание обычно проявляется в виде лёгкой бессимптомной гиперкальциемии, хотя иногда наблюдают больных с классическими признаками далеко зашедшего поражения почек и костей. При содержании кальция, превышающем 11-12 мг%, появляются неврологические и желудочно-кишечные симптомы. При содержании 14-20мг% развивается ги-перпаратиреоидный гиперкальциемический криз, проявляющийся неукротимой рвотой, жаждой, болями в мышцах и суставах, симптомами острого живота, повышением температуры тела до 40 “С и нарушением сознания. Летальность -50-60%.

Проявления собственно гиперпаратиреоза:

Почечные

Ø                     Гиперкальциурия и камни мочевых путей

Ø                     Хроническая гиперкальциемия приводит к отложению солей кальция в паренхиме почек (нефрокальциноз), возникает почечная недостаточность

Ø                     Полиурия и жажда вследствие гиперкальциурии с повреждением эпителия почечных канальцев и снижением чувствительности рецепторов почечных канальцев к АДГ.

Скелетные. Избыток ПТГ повышает резорбцию кости остеокластами и приводит к нарушению метаболизма костей (паратиреоидная остеодистрофия, или болезнь фон Рек-лингхаузена).

Желудочно-кишечные

Ø                     Анорексия

Ø                     Похудание

Ø                     Запоры

Ø                     Тошнота

Ø                     Рвота

Ø                     Боли в животе

Ø                     Часто наблюдают язвенную болезнь и панкреатит.

Неврологические и психические

Ø                     Эмоциональная лабильность

Ø                     Нарушения интеллекта

Ø                     Быстрая утомляемость

Ø                     Мышечная слабость.

Сердечно-сосудистые

Ø                     Артериальная гипертёнзия

Ø                     Укорочение интервала Q-T.

Суставные и околосуставные

Ø                     Артралгия

Ø                     Подагра

Ø                     Псевдоподагра.

Офтальмологические

Ø                     Кератопатия

Ø                     Конъюнктивит вследствие отложения кальция в конъюнктиве.

Ø                     Кожные – зуд.

 

Сопутствующая патология. Аденоматоз полиэндокринный семейный.

Возрастные особенности. У пожилых более вероятно наличие вторичного гиперпаратиреоза.

В настоящее время диагноз ПГПТ более чем в 50 % случаев устанавливается при случайно выявленной гиперкальциемии. Симптоматика ПГПТ в основном складывается из следующих синдромов:

— костного;

— почечного;

— нейромышечного;

— гастроинтестинального;

— несахарного диабета.

В начальном периоде болезни, при атипичном или бессимптомном течении жалобы больных неспецифичны и очень разнообразны, что не позволяет предполагать диагноз ПГПТ лишь на этом основании. Как правило, пациенты, страдающие ПГПТ, предъявляют следующие жалобы:

— на общую слабость;

— недомогание;

— потерю аппетита;

— диспептические явления;

— полидипсию;

— полиурию (часто сопровождающуюся гипоизостенурией);

— адинамию;

— неопределенные боли в мышцах и костях;

— психические расстройства, вплоть до депрессивных состояний и суицидальных попыток;

— ухудшение памяти.

В зависимости от клинической формы преобладать будут жалобы со стороны опорно­двигательного аппарата (мышечная слабость, боли в костях, нарушения походки), гастроэнтерологического (острые боли в эпигастрии, снижение аппетита, тошнота, иногда картина острого живота) либо урологического характера.

При бессимптомном или малосимптомном ПГПТ клинические и лабораторные признаки ПГПТ не склонны к прогрессированию и имеют незначительную динамику во времени.

Почечная симптоматика является наиболее частым проявлением ПГПТ (встречается в 40–50 % случаев), характеризуется развитием нефролитиаза, значительно реже — нефрокальциноза (последний обычно приводит к прогрессирующей почечной недостаточности).

Такие существенные изменения костной ткани, как фиброзно­кистозный остеит, гигантоклеточные опухоли, кисты и эпулиды, обнаруживаются в 5–10 % случаев. В рамках костной формы выделяют остеопоротический вариант, фиброзно­кистозный остеит и педжетоидный вариант. Остеопоротический вариант характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы и даже без таковой.

Гастроинтестинальная симптоматика выявляется у половины больных с ПГПТ. Больные предъявляют жалобы на анорексию, запоры, тошноту, метеоризм, похудание. Пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки встречаются в 10–15 % случаев, панкреатит — в 7–12 %, реже — панкреакалькулез и панкреакальциноз. Течение язвенной болезни при ПГПТ характеризуется более выраженной клинической картиной, сопровождающейся частыми обострениями, выраженным болевым синдромом.

В последнее время многие авторы уделяют особое внимание поражению сердечно­сосудистой системы при ПГПТ. Такие изменения, как АГ, аритмии, гипертрофия ЛЖ и в меньшей степени кальцификация миокарда, сердечных клапанов и коронарных артерий, наблюдаются даже у лиц с минимальным или бессимптомным течением ПГПТ.

 

 

Лабораторная диагностика

Гиперкальциемия должна быть зарегистрирована более чем однократно, прежде чем будет проведена дальнейшая диагностика. Для этого можно использовать как уровень ионизированного (норма 1,1-1,3 ммоль/л), так и общего кальция (норма 2,1-2,6 ммоль/л). Коррекция уровня общего кальция принципиальна в случае гипопротеинемии или гипоальбуминемии и проводится по соответствующим формулам.

Уровень интактного (1-84) ПГ: это исследование является ключевым в диагностике. Повышенный уровень интактного ПГ одновременно с увеличенной концентрацией ионизированного либо общего кальция сыворотки подтверждают диагноз ПГПТ. Для исключения паранеопластической гиперкальциемии, связанной с выделением ПГ-подобных полипептидов различными злокачественными опухолями или их метастазами, необходимо исследовать именно интактный (1-84) ПГ, а не концевые фрагменты его, что позволит выяснить истинную концентрацию гормона. При паранеопластической гиперкальциемии интактный ПГ будет супрессирован. Для определения уровня ПГ используют иммунорадиометрический или иммунохемилюминисцентный методы (норма 10-60 пг/мл). Следует помнить, что период полувыведения ПГ составляет всего 2-4 минуты, а сама молекула очень нестойкая. Поэтому важным моментом является правильный забор материала и быстрое замораживание плазмы для исключения распада ПГ в пробе.

Суточная экскреция кальция с мочой: исследование необходимо для исключения семейной гипокальцийурической гиперкальциемии. Если пациент имеет мочекаменную болезнь или зарегистрированные изменения костной системы, либо если диагноз ПГПТ очевиден, это исследование проводить не обязательно. Существенно повышенный уровень кальцийурии может быть одним из показаний к операции. При ПГПТ этот показатель может быть в пределах нормы.

Гипофосфатемия выявляется у большей части больных, но не является специфичным показателем. Повышение активности щелочной фосфатазы и остеокальцина подтверждают нарушение метаболизма костной ткани, но не являются обязательными параметрами для постановки диагноза.

Определение витамина D и его метаболитов обосновано только при подозрении на гипер- или гиповитаминоз. При гиповитаминозе назначают пробное лечение витамином D, которое у больных с ПГПТ приводит к повышению уровня кальция крови, а при «чистом» гиповитаминозе – к восстановлению нормальных цифр кальциемии.

Провокационные пробы с тиазидными диуретиками, инсулином и прочими веществами на сегодняшний день не проводят.

 

Генетический анализ

Для диагностики семейных форм ПГПТ в случае синдромов МEN1 и МEN2 в мире широко используется генетический анализ. В случае семейных форм поражение ОЖ обычно множественное, по типу гиперплазии, часто проявляется в молодом возрасте. При подозрении на синдром МEN1 (синдром Вермера) ведется поиск опухоли гипофиза, опухоли из островковых клеток (гастриномы, ВИПомы, инсулиномы и т. д.), опухолей надпочечников и мутация в гене MENIN. При подозрении на синдром МEN2 исследуют наличие медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и мутации в протоонкогене RET. К сожалению, на сегодня в Украине такой возможности нет. Поэтому для правильного ведения таких пациентов необходимо длительное наблюдение и проведение доступных методов лабораторной диагностики всем ближайшим родственникам больного.

 

Инструментальные методы исследования

Для выявления костных нарушений при первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) основными методами являются рентгенография различных областей скелета и рентгеновская остеоденситометрия, необходимая для количественной диагностики ранних потерь массы кости и мониторинга минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в процессе лечения и реабилитации пациентов с ПГПТ. При длительно текущем заболевании возможно наличие специфических изменений на рентгенограммах костей. Наиболее типичным признаком является субпериостальная резорбция концевых фаланг пальцев на рентгеновских снимках кистей  и очаги резорбции в черепе («соль и перец», «пробоины» – см.рис.).

Выраженные различия в плотности кортикальной и губчатой костной ткани, превышающие 20 %, являются характерной чертой ПГПТ и не встречаются при остеопорозе другого генеза. МПКТ при ПГПТ, как правило, снижена в дистальных отделах лучевой кости, проксимальных отделах бедренной кости. Значительно меньшее ее снижение наблюдается в поясничных отделах позвоночника.

ПГПТ характеризуется определенной рентгенологической семиотикой. Потери костной массы в периферическом отделе скелета сначала выявляются в концевых отделах трубчатых костей вследствие преобладания здесь губчатой кости. Эндостальная резорбция играет определяющую роль при ПГПТ. Результатом этого процесса является расширение костномозгового канала с истончением кортикального слоя. Наиболее общим рентгенологическим признаком является диффузная остеопения, чаще встречающаяся в трубчатых костях — в 65–70 % случаев и значительно реже в костях позвоночника — в 10–20 %. При тяжелой форме ПГПТ может выявляться субпериостальная резорбция, особенно характерная для фаланг пальцев кисти, и акроостеолиз концевых фаланг (особенно средних и концевых). Другим характерным признаком может быть появление в длинных костях участков просветления, называемых литическими полями или кистами. Кисты в костях таза, сливаясь, могут образовывать рисунок крупнопузырчатой мыльной пены (как правило, в выраженных поздних стадиях ГПТ).

Также наблюдается истончение кортикального слоя костей, наличие «бурых» опухолей. Кальцификаты мягких тканей наиболее характерны для вторичного и третичного гиперпаратиреоза.

В тяжелых случаях развиваются деформация скелета, утиная походка, патологические переломы костей. Происходит расшатывание и выпадение зубов, деформация костей грудной клетки, позвоночника, возникают корешковые расстройства, приводящие к появлению симптомов натяжения, параличам мышц тазового пояса, нижних конечностей, парестезиям.

На ЭКГ можно увидеть укорочение интервала ST, нарушение синусового ритма.

Методы визуализации (топическая диагностика)

Методы визуализации используются не для постановки диагноза ПГПТ, а для решения вопроса о хирургических подходах к лечению.

Наиболее обоснованы топические исследования для оценки возможности проведения малоинвазивных лечебных процедур – нацеленной радиометрически контролируемой паратиреоидэктомии, эндоскопической или под видео-контролем паратиреоидэктомии.

Для пациентов, подлежащих традиционной эксплорации всех ОЖ, применение методов визуализации гиперфункционирующей железы не является обязательным, однако может нацелить хирурга на поиск аденомы ОЖ, находящейся в нетипичном месте. Очевидно, что в случае рецидива ПГПТ необходимость в точном указании места расположения причинной ОЖ (особенно с учетом ее возможной эктопии) становится определяющим для исхода операции фактором.

Лучший первичный метод топической диагностики – сцинтиграфия с 99mТс-MIBI. Применение этого радиофармпрепарата в 90-х годах ХХ века произвело революцию в диагностике опухолей ОЖ. Это исследование эффективно более чем в 90% случаев одиночных аденом. Основной недостаток метода заключается в низкой способности диагностирования плюригландулярной болезни (гиперплазия, множественные аденомы). В этом случае чувствительность метода снижается до 55%. Ложно негативные результаты возможны также при маленьких опухолях (до 100 мг), что объясняется разрешающей способностью аппаратуры.

Сцинтиграфия обычно выполняется с таллием ²⁰¹Т1 или технеция пертехнетатом ^99тТс, которые накапливаются как в щитовидной железе, так и в увеличенных ОЩЖ. Одним из последних методов является сцинтиграфия с использованием технетрила­^99тТс (^99тТс­sestamibi­scintigraphy) — комплекса ^99тТс и метоксиизобутилизонитрила. По сравнению с Т1­201 сцинтиграфия с технетрилом­^99тТс характеризуется значительно меньшей лучевой нагрузкой и большей доступностью, чувствительность метода достигает 91 %. К настоящему времени сцинтиграфия с технетрилом­^99тТс является эффективным методом пред­операционной локализации аденом с массой более 1 г, локализованных в типичных и атипичных местах.

В мире используются две методики сцинтиграфии: двухфазная с использованием одного изотопа (99mТс-MIBI) и субтракционная с использованием двух изотопов (99mТс-MIBI и 123I или 99mТс). Двухфазная методика основана на более быстром вымывании изотопа из щитовидной железы и более продолжительном его накоплении в ОЖ. Недостатки метода в его большей продолжительности (до 3-4 часов) и меньшей чувствительности. Субтракционный метод основан на специфичности накопления 123I или 99mТс в щитовидной железе. При вычитании двух наложенных изображений (щитовидной железы и щитовидной железы + ОЖ) остается лишь очаг накопления в ОЖ. Метод чрезвычайно дорог и в Украине применяется редко.

Объединение метода сцинтиграфии с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (SPECT) существенно повышает информативность исследования, особенно при эктопическом расположении желез либо их множественном поражении. Томосцинтиграфические срезы очень важны для определения эмбриологического происхождения ОЖ и для определения оперативного доступа при миниинвазивных операциях.

Ультразвуковое исследование шеи – доступная и простая процедура, весьма эффективная при обнаружении типично расположенных опухолей ОЖ. Чувствительность УЗИ составляет от 34 до 95 %, специфичность достигает 99 %. Результаты исследования в значительной степени зависят от опыта специалиста по ультразвуковой диагностике, массы ОЩЖ (при массе железы менее 500 мг чувствительность существенно снижается — до 30 %). Метод неинформативен при атипичной локализации ОЩЖ — за грудиной, в позадипищеводном пространстве.
Для достижения наилучших результатов в локализации пораженной железы рекомендуется проведение и сцинтиграфии, и УЗИ шеи. Использование этой комбинации, особенно в специализированных центрах, повышает чувствительность диагностики до 90%.

Компьютерная томография и магниторезонансная томография также использовались для локализации аденом ОЖ, однако теперь они в основном заменены сцинтиграфией с99mТс-MIBI. Эти исследования могут быть полезны в случаях рецидивирующего или персистирующего заболевания, особенно при эктопическом расположении, например в средостении.

Чувствительность метода КТ составляет от 34 до 87 % (в зависимости от размеров и локализации ОЩЖ). Недостатками метода являются нагрузка в виде ионизирующей радиации, использование контрастных материалов, хирургические зажимы и другие артефакты, имитирующие ОЩЖ.

Некоторые авторы считают МРТ одним из наиболее эффективных методов визуализации ОЩЖ. Но в связи с высокой стоимостью и длительностью времени, затрачиваемого для получения изображения, он не применяется достаточно широко.

К инвазивным методам диагностики относятся пункция ОЩЖ под контролем УЗИ, селективная ангиография, флебография, лимфография, селективное и неселективное взятие крови при ангиографии с определением уровня ПТГ, а также различные интраоперационные методы: введение красителей, определение плотности удаленной ткани. Инвазивные методы используются в случае рецидива ПГПТ или после неудачной ревизии ОЩЖ при сохранении признаков ПГПТ.

Двустороннее исследование концентрации ПГ в крови, отбираемой из внутренних яремных вен, помогает локализовать эктопические аденомы ОЖ, особенно при рецидивах. Методика показана лишь в отдельных случаях.

В определенных случаях, например при пальпируемом образовании в области шеи либо в щитовидной железе, возможно использование тонкоигольной аспирационной биопсии для дифференциальной диагностики с узлом щитовидной железы либо лимфатическим узлом шеи, однако при веском подозрении на ПГПТ пункции следует избегать из-за высокого риска обсеменения паратиреоидными клетками.

Дифференциальный диагноз

v                    Опухоли

v                    Саркоидоз вызывает гиперкальциемию вследствие выработки гранулематозной тканью кальцитриола. При отсутствии повышенного содержания ПТГ и признаков саркоидоза рекомендуют tepamioexjuvantibus. В большинстве случаев саркоидоза наблюдают снижение уровня сывороточного кальция в течение 1 нед после назначения глюкокортикоидов (например, 40 мг преднизолона ежедневно), но при первичном гиперпаратиреозе этого не отмечают

v                    Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (* 145980, 3q21-q24, мутация генов ННС1, FHH, R). Гиперкальциемия лёгкой или умеренной степени, осложнения (мочевые камни и почечная недостаточность) наблюдают редко

v                    Уровень ПТГ в норме или слегка повышен, возможна гиперплазия паращитовидных желез, но субтотальная паратиреои-дэктомия не приводит к уменьшению гиперкальциемии

v                    Ключ к диагностике – семейный характер заболевания и низкая экскреция кальция с мочой

v                    Из-за неэффективности оперативного вмешательства данное состояние следует исключить у больных с первичным гиперпаратирео-зом

v                    Гипервитаминоз D

v                    Молочно-щелочной синдром обусловлен употреблением больших количеств кальция и всасывающихся щелочей; характеризуется гиперкальциемией, системным алкалозом и поражением почек вследствие нефрокальциноза. Риск возникновения этого синдрома повышается при ежедневном употреблении более 5 г карбоната кальция (или 2 г в пересчёте на Са), что в два раза превышает дозу, рекомендуемую для предупреждения или лечения остеопороза

v                    Другие причины гиперкальциемии

v                    Гипертиреоз вызывает гиперкальциемию вследствие усиления метаболизма костной ткани

v                    Тиазидные диу-ретики уменьшают экскрецию кальция с мочой, но редко вызывают гиперкальциемию; больным гиперпаратиреозом их не назначают

v                    Длительная иммобилизация может привести к гиперкальциемии вследствие резорбции кости. Проблема особенно часто возникает у детей, прикованных к постели в течение длительного времени (например, в случае наложения корсета при лечении множественных травматических переломов)

v                    Остеит деформирующий

v                    Выздоровление после ОПН, обусловленной некрозом скелетных мышц, часто сопровождается гиперкальциемией. В течение первых 2-3 дней после повреждения мышц из-за разрушения миоцитов происходит местное отложение кальция и фосфатов. При нормализации функции почек кальций и фосфаты выходят из участков повреждения мышц и поступают в кровеносное русло, вызывая гиперкальциемию. Это нарушение обычно возникает спустя 2-3 нед после острого повреждения мышц. Лабораторные данные

v                    Гиперкальциемия – кардинальный признак первичного гиперпаратиреоза

v                    Гипофосфатемия

v                    Соотношение хлоридов к фосфатам сыворотки обычно повышено (>33), что объясняют увеличением содержания С1~ в сыворотке (вследствие ПТГ-ин-дуцированной бикарбонатурии)

v                    Активность ЩФ сыворотки повышена только у больных со значительной костной патологией

v                    Гиперкальциурия, но вследствие Са2+-реабсорбирующего действия ПТГ примерно у одной трети больных содержание кальция в моче нормально

v                    Повышение уровня ПТГ в крови при наличии гиперкальциемии – сильный аргумент в пользу первичного гиперпаратиреоза, т.к. при других причинах повышения кальция наблюдают снижение ПТГ. Однако, в некоторых случаях отрицательный результат теста окончательно не исключает возможность первичного гиперпаратиреоза. Влияние лекарственных препаратов. Препараты лития, тиазид-ные диуретики или витамин D могут повышать содержание сывороточного кальция.

 

ЛЕЧЕНИЕ

Необходимо отметить, что течение ПГПТ является медленно прогрессирующим и при кальциемии ниже 3 ммоль/л не несет характер ургентности, но требует тщательного наблюдения.
Лекарственная терапия ограничивается лечением непосредственно гиперкальциемии. Первоочередной целью является регидратация больных, достигающаяся обильным питьем в неосложненных случаях. В неотложных ситуациях применяют внутривенное восполнение объема циркулирующей плазмы хлоридом натрия и назначением мочегонных средств типа фуросемида. В отдельных случаях применяют внутривенное введение бифосфонатов, чаще при наличии гиперкальциемии паранеопластического генеза. Эти препараты подавляют резорбцию кости и способствуют нормализации кальциемии, обычно эффект наступает на 4-5 день после начала терапии и является недолговременным (в отдельных исследованиях до 30-35 дней). Часто сопровождается миалгиями, повышением температуры тела и уровня креатинина.

В группе больных, где необходимо более быстрое снижение уровня кальциемии, может быть использован препарат синтетического лососевого кальцитонина. Действие наступает быстро, но через несколько дней развивается полная рефрактерность к данному типу терапии.

Препаратами первой линии, особенно в случае паранеопластической гиперкальциемии, гипервитаминозах А и D, могут выступать и глюкокортикоиды.

Относительно недавно в схему медикаментозного лечения ГПТ был введен новый класс лекарственных средств — так называемые кальцимиметики, которые существенно подавляют уровень ПТГ у лиц с первичным и вторичным ГПТ. На поверхности главных клеток ОЩЖ находятся кальцийчувствительные рецепторы, являющиеся основным регулятором секреции ПТГ. Кальциймиметики прямо подавляют уровень ПТГ, увеличивая чувствительность кальцийсенсорного рецептора к внеклеточному кальцию. Проведенные плацебо­контролируемые исследования цинакальцета в дозе от 30 до 180 мг ежедневно на 1000 пациентов с вторичным ГПТ, получающих лечение гемодиализом, и на 10 больных с карциномой ОЩЖ показали существенное снижение уровня ПТГ и кальция в крови. Этот класс лекарственных средств пока не зарегистрирован в Украине для клинического применения. Опыт применения кальцимиметиков является многообещающим, хотя опыт пока недостаточен. Единственным радикальным лечением ПГПТ является хирургическая операция.

Показания к операции

Некоторые клиницисты настаивают на хирургической операции для всех пациентов с ПГПТ, делая исключение только для тех пациентов, кто не может перенести вмешательство. Они доказывают, что операция вообще хорошо переносится, и такая процедура предотвращает осложнения типа остеопороза и может полностью устранить микросимптомы психоневрологического порядка, которые даже не вполне осознаются больными, например усталость и депрессию. Другие отстаивают консервативный подход к лечению для пациентов с незначительной гиперкальциемией (<2,85 ммоль/л), отсутствием симптомов остеопороза и нормальной суточной экскрецией кальция с мочой.

Появление большого количества малосимптомных случаев заболевания (благодаря систематическому обследованию уровня кальция в крови на автоматических анализаторах) вызвало многочисленные дискуссии относительно показаний к операции. Результатом обсуждения этого вопроса было принятие консенсуса Национального института здоровья США касательно мониторинга и лечения асимптомного ПГПТ (J.T. Potts, 1991). К основным клиническим и лабораторным показателям, рассматриваемым как аргумент в пользу операции, были отнесены следующие:

Во время первого обследования пациента:

– повышение уровня кальция выше нормы на 0,25-0,4 ммоль/л и более;

 – эпизоды в анамнезе угрожающего жизни повышения уровня кальция;

– уменьшение клиренса креатинина на 30%;

 – наличие рентген-позитивных камней в почках;

 – повышение суточной экскреции кальция с мочой >400 мг;

– уменьшение костной массы по результатам прямого исследования (>2SD ниже нормы);

 – требование пациента провести операцию;

– проблематичность тщательного наблюдения за больным;

– наличие сопутствующих заболеваний, усложняющих лечение;

– возраст больных <50 лет.

Во время мониторинга пациентов – появление типичных для ПГПТ симптомов со стороны костей, почек, желудочно-кишечного тракта; – постепеннное повышение уровня кальция выше нормы на 0,25-0,4 ммоль/л и более; – существенное ухудшение функции почек; – появление нефролитиаза или увеличение кальцийурии; – существенное уменьшение костной массы; – существенные нейромышечные или психические симптомы без других причин; – неспособность или нежелание продолжать длительное медицинское наблюдение.

 Выбор хирургического лечения

Стандартный подход к операции – полное исследование мест локализации ОЖ на шее с идентификацией всех желез и удалением патологически измененных. В случае гиперплазии всех четырех желез, выполняется субтотальная (3+1/2) паратиреоидэктомия. Приблизительно 50-70 мг ткани нормальной (наименее измененной) железы оставляется. Остаток помечается нерассасывающимся материалом (лигатурой, клипсой) для облегчения идентификации железы в случае повторной операции. Для случаев семейной формы заболевания или MEN-синдромов целесообразно выполнение тотальной паратиреоидэктомии с аутотрансплантацией измельченной ткани одной железы в мышцы недоминантного предплечья и криопрезервацией некоторого количества ткани на случай плохого приживления аутотрансплантанта.

Оценка эффективности лечения

После хирургического лечения. Исчезновение или уменьшение болей в костях в течение 3–6 месяцев, прирост МПКТ через 6–12 месяцев на 3–20 % от исходного уровня, отсутствие рецидивов язвенной болезни и нефролитиаза. Нормализация уровня кальция, ПТГ происходит непосредственно после хирургического лечения, нормализация содержания фосфора и активности ЩФ — в течение 6 месяцев после операции. У 70 % пациентов с манифестными формами ПГПТ после удаления парааденом наблюдается гипокальциемия, требующая приема кальция и витамина D, что косвенно служит признаком радикальности проведенной операции.

На фоне консервативного лечения мягких форм ПГПТ у лиц среднего возраста и пожилых. Стабилизация уровня кальция до 3 ммоль/л, активности ЩФ до 300 ЕД/л (при норме 0–270), стабилизация МПКТ (допускается снижение за год наблюдения на 3–4 % в различных отделах скелета), отсутствие новых нетравматических переломов костей.

Осложнения и побочные эффекты лечения

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относятся повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторная или стойкая гипокальциемия. Редко возникают послеоперационные кровотечения.

 

 Эктопическое расположение ОЖ. Если все четыре ОЖ не идентифицированы в типичном для них месте, то необходимо произвести их системный поиск соответственно эмбриональному пути закладки зачатков верхних и нижних желез. Нижние железы, берущие начало из ІІІ жаберного кармана, могут быть расположены в тиреотимической связке или в тимусе. Тимус можно визуализировать через обычный поперечный цервикальный разрез путем постепенного отделения его от рукоятки грудины и клетчатки средостения сзади. Вследствие нарушения опускания зачатков этой пары желез в эмбриогенезе они могут располагаться даже выше, чем верхние нормально локализованные железы. Верхние ОЖ имеют более стабильное местоположение. Они берут начало из IV жаберного кармана и располагаются вблизи верхних двух третей щитовидной железы, позади (дорзально) от нее. Атипичное местоположение их включает каротидное влагалище или позадиглоточную (позадипищеводную) локализацию. Кроме того, как верхние, так и нижние ОЖ могут аберрантно располагаться под собственной капсулой щитовидной железы или внутрижелезисто. Поэтому иногда целесообразно выполнить лобэктомию щитовидной железы на стороне наибольшего подозрения на наличие патологической железы, после того как она не будет локализована в одном из вышеупомянутых отделов шеи и средостения. В редких случаях прибегают к срединной стернотомии после подтверждения медиастинального расположения паратиреоидной аденомы. В послеоперационный период восстановление кальциевого обмена происходит не сразу, и больные нуждаются в дополнительном обеспечении препаратами кальция, чаще совместно с витамином D₃. Эффективность хирургического лечения достигает 97-98%, рецидивы заболевания более характерны для плюригландулярного поражения, особенно в случае MEN-синдромов. Несмотря на высокую эффективность хирургического лечения при стандартном подходе и даже в отсутствие точных методов локализации причинной околощитовидной железы, не прекращаются поиски новых возможностей диагностики и лечения, которые гарантировали бы обнаружение пораженной ОЖ даже в случае эктопического ее расположения, позволили бы избежать нерадикальной операции при множественных аденомах (гиперплазии) и сделали бы саму операцию более нацеленной и менее травматичной. Такие возможности появились благодаря прогрессу медицинской техники и науки. Так, использование одноизотопного метода радиодиагностики с радиофармпрепаратом^99mТс-MIBI и разработка нового типа регистрирующих приборов – портативной ручной гамма-камеры – позволяют локализовать месторасположение гиперфункционирующей ткани околощитовидной железы прямо во время операции и судить о полноте удаления околощитовидной железы (желез) по степени снижения излучения в зоне вмешательства. Другое направление интраоперационной диагностики – экспресс-определение концентрации ПГ в крови оперируемого пациента. Более чем 50-процентное снижение концентрации ПГ в течение 10-15 мин после удаления опухоли свидетельствует о полноте вмешательства и об отсутствии множественной патологии ОЖ. Подобные интраоперационные возможности и повышение точности дооперационной локализации причины ПГПТ создали условия для широкого внедрения в практику так называемых «нацеленных» паратиреоидэктомий, которые могут выполняться тремя способами, резко снижая травматичность операций и повышая их косметичность и переносимость. Это традиционные хирургические операции из небольших разрезов, расположенных точно над местом локализации аденомы, операции с помощью лапароскопической техники и комбинированные video-assisted операции под видео-контролем, объединяющие традиционный хирургический доступ (гораздо меньшего размера) с использованием эндоскопической техники и специальных инструментов. Основной недостаток и дискуссионный вопрос этих хирургических подходов – отсутствие возможности ревизии всех ОЖ; это не дает 100-процентной гарантии не пропустить множественный аденоматоз или гиперплазию нескольких желез. Кроме того, стоимость процедур и оборудования очень высока. Наиболее актуальной проблемой для стран, где ПГПТ остается редким эндокринным заболеванием, диагностируемым случайно либо в запущенных стадиях, является широкомасштабное внедрение лабораторного скрининга уровня кальция крови с помощью автоматических анализаторов. Поднятие образовательного уровня широкого круга врачей и возможности гормонального подтверждения диагноза позволят кардинально изменить представление о распространенности заболевания, выявлять и лечить ПГПТ на этапе начальных лабораторных и клинических проявлений.

Вторичный гиперпаратиреоз

(Панькив В.И. Гиперпаратиреоз: диагностика, клинические признаки и симптомы, современные подходы к лечению. // Международный эндокринологический журнал 1 (49) 2013)

Эпидемиология

По данным разных авторов, частота вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) среди пациентов с ХПН, получающих лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, составляет от 45 до 70 %.

Этиология

ВГПТ характеризуется избыточной секрецией ПТГ в ответ на гипокальциемию, гиперфосфатемию и низкий уровень кальцитриола. Все это имеет место при ХПН, которая является наиболее частой причиной ВГПТ. Другие, более редкие причины ВГПТ — мальабсорбция пищевого кальция при патологии ЖКТ, дефицит витамина D или нарушения его метаболизма, высокая экскреция кальция почками.

Патогенез

Уменьшение массы действующих нефронов при ХПН ведет к гиперфосфатемии, сопровождающейся снижением ионов кальция в крови. Гипокальциемия и гиперфосфатемия стимулируют синтез ПТГ ОЩЖ. Кальций воздействует на процессы синтеза ПТГ через кальциевые рецепторы, представленные в ОЩЖ, количество и чувствительность которых уменьшается. При нарастании ХПН возникает дефицит синтезируемого в почках кальцитриола, уменьшается число рецепторов к кальцитриолу в ОЩЖ. В результате ослабевает супрессивный эффект кальцитриола на синтез и секрецию ПТГ и возникает резистентность скелета к кальциемическому действию, что также сопровождается гиперсекрецией ПТГ. Дефицит кальцитриола уменьшает всасывание кальция в кишечнике, ведет к гипокальциемии и развитию остеомаляции. Гипокальциемия дополнительно стимулирует выработку ПТГ, что способствует усиленной костной резорбции и разрушению кости. Длительная стимуляция ПТГ приводит к гиперплазии ОЩЖ.

Клинические признаки и симптомы

Вторичный гиперпаратиреоз

Формы почечных остеодистрофий, связанных с развитием ВГПТ:

а) Фиброзный остеит:

— длительно бессимптомно;

— боли в костях;

— кожный зуд;

— миопатия;

— диффузная кальцификация;

— кальцифилаксия;

— анемия;

— переломы костей;

— костные деформации;

— уровень ПТГ > 500 нг/мл;

— высокая активность ЩФ;

— гиперфосфатемия

б) Остеомаляция (при ХПН, гемодиализе):

— нарушения минерализации;

— резко замедлено ремоделирование костной ткани;

— интенсивные оссалгии;

— частые патологические переломы;

— поражение ЦНС (вплоть до диализной деменции и угнетения кроветворения).

Третичный гиперпаратиреоз:

— протекает как выраженная форма ВГПТ.

Переход ВГПТ в ТГПТ:

— спонтанная смена гипонормокальциемии на гиперкальциемию;

— содержание ПТГ в крови превышает норму в 10–20 раз.

Клинические рекомендации

Вторичный гиперпаратиреоз:

— ограничение потребления фосфора с пищей;

— препараты кальция;

— связывающие фосфат антациды;

— активные метаболиты витамина D;

— кальцимиметики;

— лекарственные средства, связывающие фосфаты.

При неэффективности консервативной терапии:

— хирургическая ПТЭ;

— нехирургическая ПТЭ (чрескожные инъекции кальцитриола/этанола в гиперплазированные ОЩЖ под контролем УЗИ).

Третичный гиперпаратиреоз:

— хирургическая ПТЭ.

Клинические признаки и симптомы

Основными формами почечных остеодистрофий, связанных с развитием ВГПТ, являются фиброзный остеит и остеомаляция.

Фиброзный остеит. Заболевание длительное время протекает бессимптомно. С прогрессированием заболевания могут появляться боли в костях, кожный зуд, миопатия, диффузная кальцификация, кальцифилаксия, при тяжелом гиперпаратиреозе усугубляется анемия, обусловленная фиброзом костного мозга, возникают переломы костей, костные деформации. Характерны высокий уровень ПТГ (более 500 нг/мл), высокая активность ЩФ, гиперфосфатемия.

Остеомаляция характеризуется прежде всего нарушениями минерализации, процессы ремоделирования костной ткани резко замедлены. Максимальной выраженности ВГПТ достигает у больных, длительное время находящихся на гемодиализе, в то время как первые признаки остеомаляции проявляются уже на начальных стадиях ХПН. Во время гемодиализа дополнительное неблагоприятное влияние на скелет оказывает аккумуляция в организме алюминия, который попадает туда при приеме содержащих алюминий гелей, некоторых растворов и с не очищенной от алюминия водопроводной водой, используемой для гемодиализа. Алюминиевый генез остеомаляции в настоящее время встречается редко. Для клинической картины характерны интенсивные оссалгии, частые патологические переломы в сочетании с поражением ЦНС — от бессимптомных изменений на электроэнцефалограмме до диализной деменции и угнетения кроветворения.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Определение в крови уровня фосфора, общего и ионизированного кальция, ЩФ, ПТГ. Исследования позволяют оценить тяжесть нарушений фосфорно­кальциевого обмена, их направленность, являются обязательными для выбора лечебной тактики и контроля терапии. При ВГПТ наблюдается умеренная гипокальциемия или нормальный уровень общего кальция. Учитывая возможность гипопротеинемии, нарушений кислотно­щелочного равновесия при заболеваниях, приводящих к ВГПТ (ХПН, синдром мальабсорбции и др.), целесообразно исследовать и уровень ионизированного кальция. Содержание фосфора в крови при ВГПТ, обусловленном ХПН, чаще повышено. При ВГПТ, вызванном патологией ЖКТ, уровень фосфора в крови нормальный или пониженный.

Важным показателем компенсации фосфорно­кальциевого обмена и прогноза ВГПТ является произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора, которое в норме должно быть ниже 4,5 ммоль/л.

Наиболее информативным для прогноза тяжести ВГПТ является определение ПТГ и ЩФ, а также произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора в крови.

Определение показателей костного метаболизма:

— маркеры костного образования (остеокальцин, ЩФ и ее костный изофермент, пропептид коллагена I типа) всегда повышены при терминальной ХПН. Наиболее информативным маркером, пригодным для оценки динамики костных изменений, является костная ЩФ;

— маркеры костной резорбции, определяемые в крови, — кислая тартратрезистентная фосфатаза, карбокси­ и аминотерминальный телопептиды коллагена I типа — определяются в значительно повышенных концентрациях у пациентов с терминальной стадией ХПН. Их исследование пока имеет лишь теоретическое значение.

Методы, выявляющие костные нарушения:

— остеоденситометрия выявляет снижение костной плотности при потерях массы кости 3–5 %, является ранним диагностическим тестом. Наиболее информативна двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия с измерением МПКТ в проксимальных отделах бедренной кости и костях предплечья, т.е. в участках скелета с преобладанием кортикальной костной ткани;

— рентгенологическое обследование — рентгено­графия кистей, костей таза, позвонков, трубчатых костей — позволяет выявить признаки ГПТ, остеопороза или остеомаляции и таким образом помогает при дифференциальной диагностике почечных остеодистрофий в стадии клинических проявлений.

Визуализация ОЩЖ при подозрении на их гиперплазию или третичный гиперпаратиреоз проводится с помощью УЗИ, КТ, МРТ, радионуклеидных методов.

Поскольку выполнение инвазивного исследования затруднительно, в диагностике нарушений костного обмена радиоиммунным методом определяют костную фракцию ЩФ. При ее значении > 27 ЕД/л прогностическая ценность повышения ПТГ более чем 260 пг/мл в диагностике высокообменной костной патологии (характерной для ВГПТ) возрастает с 84 до 94 %.

Цель лечения:

— предотвращение или замедление развития костных осложнений ВГПТ;

— предотвращение или замедление развития сосудистых осложнений ВГПТ;

— достижение нормального (при патологии ЖКТ) или оптимального (при ХПН) уровня ПТГ;

— нормализация содержания кальция и фосфора в крови, произведения концентраций кальция и фосфора до 4,5.

Терапия гиперфосфатемии при хронической почечной недостаточности

Одной из важных задач является профилактика и лечение гиперфосфатемии.

Ограничение потребления фосфора с пищей. К продуктам, содержащим большое количество фосфора, относятся молоко и его производные, бобы, соя, фасоль, соевые продукты, сухой горох, чечевица, овощные смеси, белковые продукты, яйца, печень, ливер, лососевые рыбы, сардины, тунец, хлебные и крупяные изделия (кукурузный хлеб, ячмень, отруби, вафли, хлеб с отрубями), некоторые напитки (пиво, кола, кофе), шоколад, орехи.

Кроме того, снижению уровня фосфора в крови способствует прием карбоната кальция: внутрь во время или после еды, запивая 200 мл воды, 500–1000 мг 3 р/сут, затем 1250–2500 мг 3 р/сут, длительно. Дозу можно увеличивать каждые 2–4 недели под контролем уровня фосфора до оптимальной дозы — 4 г/сут (максимальная доза — 6 г/сут). Не следует применять цитрат кальция и другие лекарственные средства, в состав которых входит цитрат, т.к. они способствуют всасыванию алюминия в кишечнике.

Новое лекарственное средство, связывающее фосфаты, — севеламер. Его механизм действия заключается в связывании фосфатов в ЖКТ. За счет этого снижается содержание фосфора в крови пациентов с ХПН, находящихся на лечении гемодиализом. Кроме того, севеламер снижает уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности. К настоящему времени севеламер в Украине не зарегистрирован.

Возможно назначение связывающих фосфат антацидов (в настоящее время применяются редко) при выраженной гиперфосфатемии и неэффективности других лекарственных средств сроком на 1 месяц.

В процессе терапии следует избегать развития гипофосфатемии.

Активные метаболиты витамина D показаны:

— при гипокальциемии;

— ВГПТ;

— остеомаляции;

— ХПН у детей;

— ХПН и противосудорожной терапии;

— проксимальной миопатии.

Дозы активных метаболитов витамина D зависят от тяжести ВГПТ, возникновения побочных эффектов и подбираются индивидуально. Применяют как альфакальцидол, так и кальцитриол. Различают следующие режимы введения: ежедневный (постоянный), интермиттирующий, пульс­терапию — недельная доза лекарственного средства вводится 1–2 р/нед. Пульс­терапия может осуществляться с помощью как пероральных форм, так и лекарственных средств для внутривенного введения. По данным разных авторов, постоянная и интермиттирующая схемы лечения одинаково эффективны для снижения уровня ПТГ. Внутривенная пульс­терапия наиболее эффективна при тяжелых формах ВГПТ и уровне ПТГ более 600 нг/мл.

Эффективные недельные дозы для достижения оптимального уровня ПТГ зависят от исходного уровня ПТГ и составляют при ПТГ от 260 до 400 пг/мл 1,5 мкг альфакальцидола, при ПТГ от 400 до 800 пг/мл — 2,5 мкг/нед, при повышении ПТГ более 800 пг/мл — до 4 мкг/нед.

В начале терапии альфакальцидолом или кальцитриолом и при подборе дозы необходимо контролировать уровень общего и ионизированного кальция и фосфора плазмы каждые 2 недели, ПТГ — 1 раз в 3 месяца. Подбор дозы обычно занимает 4–8 недель, в течение которых отмечают тенденцию к повышению уровня кальция в плазме.

При возникновении умеренной гиперкальциемии следует снизить дозу активных метаболитов витамина D в 2 раза, при выраженной гиперкальциемии — временно отменить. В процессе лечения мониторирование уровня кальция, фосфора, ЩФ в плазме проводят 1 раз в месяц, ПТГ — 1 раз в 6 месяцев.

Новые препараты витамина D — 22­оксикальцитриол, парикальцитриол, 1а­гидроксивитамин D₂ — в Украине не зарегистрированы.

Кальцимиметики — модуляторы кальцийчувствительных рецепторов — эффективно снижают уровень ПТГ при незначительных изменениях уровня кальция и фосфора. В экспериментах на животных было показано, что кальцимиметики через кальциевые рецепторы на клетках кости вызывают обратное развитие фиброзного остеита. Проведенные плацебо­контролируемые исследования цинакальцета в дозе от 30 до 180 мг ежедневно на 1000 пациентов с ВГПТ, получающих лечение гемодиализом, показали существенное снижение уровня ПТГ и кальция в крови.

Хирургическое лечение

При неэффективности консервативной терапии ВГПТ применяется как хирургическая, так и нехирургическая паратиреоидэктомия (ПТЭ). К нехирургической ПТЭ относят чрескожные инъекции кальцитриола или этанола в гиперплазированные ОЩЖ под контролем УЗИ.

При ВГТП с рентгенологическими костными проявлениями и гиперплазией ОЩЖ хирургическое вмешательство показано в следующих случаях:

— постоянно повышенный уровень кальция в крови (переход вторичного ГПТ в третичный);

— увеличение произведения концентрации кальция на концентрацию фосфора в сыворотке крови до 6–6,9 ммоль/л или выше в сочетании с прогрессирующей кальцификацией мягких тканей, несмотря на жесткое ограничение потребления фосфата;

— прогрессирующее поражение скелета, вызванное ВГПТ;

— постоянный, мучительный, не поддающийся обычным методам лечения зуд;

— кальцифилаксия.

Оценка эффективности лечения

— оптимальный уровень ПТГ в зависимости от стадии ХПН:

а) при снижении СКФ от 50 до 20 мл/мин — повышается в 1–1,5 раза от верхней границы нормы;

б) при снижении СКФ < 20 мл/мин — повышается в 1,5–2 раза;

в) при проведении гемодиализа или перитонеального диализа — повышается в 2–3 раза;

— нормализация уровней кальция, фосфора в крови и произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора в пределах 4–5;

— ликвидация зуда, уменьшение мышечной слабости;

— стабилизация МПКТ по данным денситометрии и отсутствие новых патологических переломов костей.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Побочные проявления терапии солями кальция: запоры, обострение мочекаменной болезни, редко — гиперкальциемия.

Побочные проявления терапии препаратами витамина D: гиперкальциемия, повышение уровня мочевины или креатинина, расстройства стула, тошнота, сонливость.

Побочные эффекты применения севеламера: вздутие живота, запоры, боли в животе, тошнота, аллергические реакции.

Ошибки и необоснованные назначения

ВГПТ может начинаться на достаточно ранних, додиализных стадиях развития ХПН, уже при снижении клиренса креатинина (скорости клубочковой фильтрации) ниже 60 мл/мин; это недооценивается многими интернистами, в связи с чем вовремя не назначается профилактическое лечение активными метаболитами витамина D.

Выявление только гиперплазии ОЩЖ при умеренно повышенных значениях ПТГ, которые могут регулироваться терапией активными метаболитами витамина D, не является показанием к ПТЭ.

Недопустимо назначение активных метаболитов витамина D (альфакальцидола и кальцитриола) при гиперфосфатемии и гиперкальциемии. Произведение кальция на фосфор не должно превышать 6 ммоль/л, иначе резко возрастает риск метастатической кальцификации.

Прогноз

Прогноз ВГПТ зависит от течения, длительности и адекватности терапии основного заболевания. Своевременно начатое и адекватное лечение ВГПТ с хорошо организованным мониторингом позволяет улучшить качество жизни пациентов и предотвратить развитие переломов костей.

Прогноз после ПТЭ благоприятный: исчезают боли в костях, зуд, улучшается трофика кожи в местах ишемических некрозов вследствие кальцифилаксии. Осложнения: гипокальциемия, требующая постоянного назначения препаратов кальция, альфакальцидола или кальцитриола; редко — послеоперационное кровотечение, повреждение возвратного нерва, инфекция. Частота рецидивов ВГПТ после ПТЭ колеблется от 15 до 40 %, т.к. с помощью операции не устраняется основная причина заболевания и при оставлении даже небольшого объема паратиреоидной ткани возможно повторное развитие гиперплазии ОЩЖ.

Третичный гиперпаратиреоз

Этиология и патогенез

Спонтанная смена низкого или нормального уровня кальция на гиперкальциемию при ВГПТ указывает на переход вторичного ГРПТ в третичный. При третичном ГПТ (ТГПТ) содержание ПТГ в крови превышает нормальное в 10–20 раз.

Изредка у пациентов с ВГПТ, имевших гипокальциемию на фоне ХПН, наблюдается гиперкальциемия, возникающая после трансплантации почки. Хорошо функционирующая новая почка нормализует концентрацию фосфора, что приводит к повышению уровня кальция. Кроме того, в ответ на повышение уровня ПТГ оставшимися гиперплазированными ОЩЖ и снижение уровня фосфора новая почка активно продуцирует кальцитриол. С течением времени, как правило, происходит инволюция гиперплазированных ОЩЖ. Этот процесс может занять месяцы, а иногда годы.

Клинические признаки и симптомы

Клинически ТГПТ протекает как выраженная форма ВГПТ.

Клинические рекомендации

Если повышенные уровни кальция и ПТГ не нормализуются, прогрессируют клинические признаки ВГПТ, а также ТГПТ развился на фоне ХПН, терапии перитонеальным диализом или гемодиализом, единственным методом лечения является ПТЭ.

Осложнения и побочные эффекты лечения

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относят повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторную или стойкую кальциемию. Редко возникают послеоперационные кровотечения.

Ошибки и необоснованные назначения

Отсутствие тщательного поиска при клинико­лабораторных признаках ТГПТ аденомы или гиперплазии ОЩЖ не позволяет своевременно и адекватно провести необходимую при этом состоянии ПТЭ.

Продолжение терапии активными метаболитами витамина D при стойкой тенденции к гиперкальциемии и гиперфосфатемии (не отслеживается переход ВГПТ в ТГПТ).

 

 

Рекомендованные источники информации:

а) Основные:

1.                    Внутренние болезни: руководство к практическим занятиям по факультетской терапии: учеб. пособие / под ред. В.И. Подзолкова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 640 с.

2.                     Дедов И.И. Эндокринология: учебник / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 432 с.

3.                      The Merck Manual. Руководство по медицине. Диагностика и лечение. / гл. ред. Марк Х. Бирс ; пер. с англ. под ред. А. Г. Чучалин. – Литтерра, 2011. – 3695 с.

 

б) Дополнительные:

1.                    Эндокринные заболевания. Справочник для практикующих врачей / Под ред. Мельниченко Г.А. – Литтерра, 2009 г. – 128 с.

2.                     Девид Гарднер, Долорес Шобек «Базисная и клиническая эндокринология» / Перевод с английского под общей редакцией член-корреспондента РАМН, профессора Г.А.Мельниченко, 2011.- 696 с.

3.                     Эндокринология по Вильямсу. Заболевания щитовидной железы /  Перевод с английского под ред акад. РАМН и РАН И.И.Дедова, член-кор. РАМН Г.А.Мельниченко. – ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 392 с.

4.                     Web-сайты:

a.                    http://www.thyronet.ru

b.                    По материалам консенсуса Европейской группы по изучению офтальмопатии Грейвса (EUGOGO) 

c.                     Клинические рекомендации по диагностике и лечению тиреотоксикоза Американской Тиреоидной Ассоциации и Американской Ассоциации Клинических Эндокринологов

d.                    Диагностика и лечение заболеваний щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде по материалам клинических рекомендаций Американской Тиреоидной Ассоциации