Хроническая надпочечниковая недостаточность.

Острая недостаточность коры надпочечников. Гормонально активные опухоли надпочечников.

Надпочечники представляют собой парный внебрюшинный орган, располагающийся у верхних полюсов почек, латеральнее позвоночника, на уровне Th_l и L₁ позвонков. Каждый надпочечник имеет массу в среднем 4 г, которая не зависит от пола и массы тела (рис.1).

Рис. 1 Макропрепарат: надпочечники

Каждая железа снабжается кровью трех артерий за счет a.suprarenalis superior (от a. phrenica inferior), a. suprarenalis media (от aorta abdorainalis), a. suprarenalis inferior (от a. renalis). Иннервация надпочечников осуществляется за счет n. splanchnicus major через plexus celiacus et renalis plexus. Кроме чревных нервов к надпочечникам идут волокна блуждающего и диафрагмального нервов (рис.2).

Рис. 2. Левый надпочечник: 1 – верхние надпочечниковые артерии и вены; 2 – надпочечник; 3 – нижние надпочечниковые артерия и вена; 4 – почечная артерия; 5 – почка; 6 – почечная вена; 7 – нижняя полая вена; 8 – аорта; 9 – центральная вена надпочечника (по Р. Д. Синельникову)

 

Рис. 3 Строение надпочечника

На долю коркового слоя у взрослого человека приходится около 90% ткани. Этот слой состоит из трех зон: наружной – клубочковой, средней – пучковой и внутренней – сетчатой (рис.3). Клубочковая зона находится непосредственно под капсулой, занимает примерно 15% объема коркового слоя и вырабатывает гормон альдостерон. На долю пучковой зоны приходится около 75% коркового вещества, ее клетки богаты холестерином и вырабатывают в основном кортизол (гидрокортизон). Клетки сетчатой зоны также продуцируют кортизол и вырабатывают половые гормоны – андрогены и эстрогены.

Гормоны коркового вещества надпочечников по химической структуре являются производными циклопентанопергидрофенантрена, в основе их химической структуры лежит стероидное кольцо из 17 атомов углерода. Синтез всех кортикостероидных гормонов, включая альдостерон, осуществляется из общего предшественника холестерина посредством каскада ферментативных реакций. Первый этап — активный транспорт холестерина на внутреннюю поверхность митохондриальной мембраны — идет при участии транспортного белка StAR (острый стероидогенный регулятор). Дальнейшие этапы синтеза альдостерона включают 5 ферментативных реакций: холестерин → прегненолон (фермент CYP11A1), прегненолон → прогестерон (фермент HSD3B2), прогестерон → дезоксикортикостерон (фермент CYP21A2), дезоксикортикостерон → кортикостерон (фермент CYP11В1), кортикостерон → альдостерон (фермент CYP11В2) (рис.4). В настоящее время из коркового вещества выделено 50 стероидных соединений, 8 из которых биологически активные.

 

Рис.4 Синтез стероидных гормонов

Основным глюкокортикоидом у человека является кортизол, избыток или недостаток которого сопровождается угрожающими жизни сдвигами. Из минералокортикоидов основным у человека является альдостерон, регулирующий водно-солевой обмен.

Минералокортикоиды

Альдостерон – наиболее активный минералокортикостероид, синтезирующийся в коре надпочечников из холестерола. Основная точка приложения действия альдостерона — почки, он действует также на слюнные железы, желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую систему. Альдостерон не имеет специфических транспортных белков, но за счёт слабых взаимодействий может образовывать комплексы с альбумином. Гормон очень быстро захватывается печенью, где превращается в тетрагидроальдостерон-3-глюкуронид и экскретируется с мочой.

Синтез и секреция альдостерона клетками клубочковой зоны непосредственно стимулируются:

·  низкой концентрацией Na⁺ и высокой концентрацией К⁺ в плазме крови. Ионы калия непосредственно регулируют секрецию альдостерона, действуя независимо от системы ренин—ангиотензин. Пероральная нагрузка калием у здорового человека увеличивает секрецию и экскрецию альдостерона, а также его уровень в плазме крови. Кроме того, в определенных условиях уровень альдостерона в плазме возрастает при увеличении содержания калия в сыворотке всего на 0,1 мэкв/л.

·  На секрецию альдостерона влияют также простагландины, АКТГ. Физиологические количества АКТГ остро стимулируют секрецию альдостерона, но при инфузии АКТГ более 10— 12 ч этот эффект исчезает. В большинстве исследований признается незначительная роль АКТГ в регуляции синтеза и секреции альдостерона. Например, у лиц, в течение нескольких лет получающих высокие дозы стероидов, что должно было бы полностью подавлять продукцию АКТГ, секреторные реакции альдостерона на ограничение натрия остаются нормальными. Таким образом, хроническая недостаточность АКТГ сама по себе не сказывается на реактивности клеток клубочковой зоны.

·  Однако наиболее важное влияние на секрецию альдостерона оказывает ренин-ангиотензиновая система (рис.5). Ренин-ангиотензиновая система восстанавливает объем циркулирующей крови, вызывая индуцированную альдостероном задержку натрия при возникновении объемного дефицита и снижая альдостеронзависимую задержку натрия в условиях увеличения объема внеклеточной жидкости

·  В регуляции секреции альдостерона принимают участие также нейротрансмиттеры (дофамин и серотонин) и некоторые пептиды, такие как предсердный натрийуретический фактор, g-меланоцитстимулирующий гормон (g-МСГ), бета-эндорфин и неидентифицированный гипофизарный фактор, стимулирующий продукцию альдостерона

 

Рис.5 Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Механизм действия альдостерона

Основной минералокортикоид альдостерон обладает двумя важными свойствами. Он является главным регулятором объема внеклеточной жидкости и главным регулятором обмена калия. Эти эффекты опосредуются связыванием альдостерона в тканях-мишенях со специфическими белковыми рецепторами минералокортикоидов. Объем жидкости регулируется за счет прямого действия на транспорт натрия в почечных канальцах. Альдостерон влияет преимущественно на дистальные извитые канальцы, где он вызывает снижение экскреции натрия и увеличивает экскрецию калия. Реабсорбция ионов натрия сопровождается падением трансмембранного потенциала и тем самым усиливает отток положительно заряженных ионов из клетки в просвет канальца. Основной внутриклеточный ион с одиночным положительным зарядом — это калий. Поскольку его концентрация в клетке в 40—80 раз выше, чем в просвете канальца, калий пассивно следует по электрическому градиенту, восстанавливая нормальный положительный заряд содержащейся в просвете канальца жидкости. Реабсорбированные ионы натрия переносятся затем из эпителиальных клеток канальцев в интерстициальную жидкость, а оттуда — в капиллярную кровь почек. Вода пассивно следует за переносимым натрием.

Панькив В.И., Международный эндокринологический журнал 3 (51) 2013 http://www.mif-ua.com

 

Глюкокортикоиды

 

Основным глюкокортикоидом у человека является кортизол, избыток или недостаток которого сопровождаются угрожающими жизни сдвигами (рис.6), другие, менее активные, представлены кортизоном, кортикостероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегидрокортикостероном. В регуляции секреции кортизола принимают участие по меньшей мере 4 механизма, регулирующих функцию гипоталамо-гипофизарной системы: циркадный, стресс, принцип обратной связи, стимуляция цитокинами.

Выработка гормонов надпочечников находится под контролем ЦНС и тесно связана с функцией гипофиза. Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ, кортикотропин) является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Кортикотропин усиливает образование и выделение глюкокортикоидов. Последние, в свою очередь, влияют на гипофиз, угнетая выработку кортикотропина и уменьшая, таким образом, дальнейшую стимуляцию надпочечников (по принципу отрицательной обратной связи). Длительное введение в организм глюкокортикоидов (кортизона и его аналогов) может привести к угнетению и атрофии коры надпочечников, а также к угнетению образования не только АКТГ, но и гонадотропных и тиреотропного гормонов гипофиза (см. физиологию АКТГ ниже).

Механизм действия глюкокортикоидов на молекулярном уровне до конца не выяснен. Считают, что действие глюкокортикоидов на клетки-мишени осуществляется, главным образом, на уровне регуляции транскрипции генов. Оно опосредуется взаимодействием глюкокортикоидов со специфическими глюкокортикоидными внутриклеточными рецепторами (альфа-изоформа). Эти ядерные рецепторы способны связываться с ДНК и относятся к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции. Рецепторы глюкокортикоидов обнаружены практически во всех клетках. В разных клетках, однако, количество рецепторов варьирует, они также могут различаться по молекулярной массе, сродству к гормону и другим физико-химическим характеристикам. При отсутствии гормона внутриклеточные рецепторы, которые представляют собой цитозольные белки, неактивны и входят в состав гетерокомплексов, включающих также белки теплового шока (heat shock protein, Hsp90 и Hsp70), иммунофилин с молекулярной массой 56000 и др. Белки теплового шока способствуют поддержанию оптимальной конформации гормоносвязывающего домена рецептора и обеспечивают высокое сродство рецептора к гормону.

После проникновения через мембрану внутрь клетки глюкокортикоиды связываются с рецепторами, что приводит к активации комплекса. При этом олигомерный белковый комплекс диссоциирует — отсоединяются белки теплового шока (Hsp90 и Hsp70) и иммунофилин. В результате этого рецепторный белок, входящий в комплекс в виде мономера, приобретает способность димеризоваться. Вслед за этим образовавшиеся комплексы «глюкокортикоид + рецептор» транспортируются в ядро, где взаимодействуют с участками ДНК, расположенными в промоторном фрагменте стероид-отвечающего гена — т.н. глюкокортикоид-отвечающими элементами (glucocorticoid response element, GRE) и регулируют (активируют или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (геномный эффект). Это приводит к стимуляции или супрессии образования м-РНК и изменению синтеза различных регуляторных белков и ферментов, опосредующих клеточные эффекты.

Исследования последних лет показывают, что ГК-рецепторы взаимодействуют, кроме GRE, с различными факторами транскрипции, такими как активаторный белок транскрипции (AP-1), ядерный фактор каппа В (NF-kB) и др. Показано, что ядерные факторы AP-1 и NF-kB являются регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, молекул адгезии, протеиназ и др.

Кроме того, недавно открыт еще один механизм действия глюкокортикоидов, связанный с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB — IkBa.

Однако ряд эффектов глюкокортикоидов (например быстрое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ) развиваются очень быстро и не могут быть объяснены экспрессией генов (т.н. внегеномные эффекты глюкокортикоидов). Такие свойства могут быть опосредованы нетранскрипторными механизмами, либо взаимодействием с обнаруженными в некоторых клетках рецепторами глюкокортикоидов на плазматической мембране. Полагают также, что эффекты глюкокортикоидов могут реализовываться на разных уровнях в зависимости от дозы. Например, при низких концентрациях глюкокортикоидов (>10^-12 моль/л) проявляются геномные эффекты (для их развития требуется более 30 мин), при высоких — внегеномные.

Физиология АКТГ

К основным факторам, контролирующим секрецию АКТГ, относятся КРГ, концентрация свободного кортизола в плазме, стресс и цикл сон —бодрствование. В течение дня уровень АКТГ в плазме меняется вследствие его импульсной секреции, но в целом существует суточная периодичность с максимумом тотчас перед пробуждением и минимумом незадолго до отхода ко сну. При изменении цикла сон —бодрствование характер секреции АКТГ уже через несколько дней приобретает соответствие новому циклу. Уровни АКТГ и кортизола возрастают также после еды. Стресс (например, введение пирогенов, хирургическая операция, гипогликемия, физическая нагрузка и тяжелые эмоциональные переживания) в свою очередь повышает секрецию АКТГ. Связанная со стрессом секреция АКТГ нарушает суточную периодичность продуцирования гормона, но и сама снимается предварительным введением больших доз глюкокортикоидов. Секреция АКТГ при стрессе и нормальная импульсная и ритмическая его секреция регулируются КРГ; это так называемая открытая петля механизма обратной связи. На секрецию КРГ в свою очередь влияют гипоталамические нейротрансмиттеры. Например, серотонинергическая и холинергическая системы стимулируют секрецию КРГ и АКТГ; относительно игибиторных влияний a-адренергических агонистов и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на секрецию КРГ данные противоречивы. Кроме того, может иметь место и непосредственное действие этих нейротрансмиттеров на гипофиз. Имеются также данные о пептидергической регуляции секреции АКТГ. Например, бета-эндорфин и энкефалин тормозят, а вазопрессин и ангиотензин II усиливают секрецию АКТГ. Наконец, секрецию АКТГ регулирует уровень свободного кортизола в плазме.

Кортизол снижает чувствительность кортикотрофов гипофиза к КРГ, т. е. в присутствии кортизола нужно большее количество КРГ, чтобы вызвать данный прирост секреции АКТГ. Глюкокортикоиды ингибируют и секрецию КРГ. Этот сервомеханизм демонстрирует ведущую роль концентрации кортизола в крови в регуляции секреции АКТГ. Ингибирование продукции АКТГ протекает в две фазы:1) ранняя быстрая отрицательная обратная связь опосредуется, вероятно, мембранным эффектом, сохраняется меньше 10 мин и зависит от скорости повышения уровня глюкокортикоидов; и 2) зависимая от времени поздняя реакция по механизму обратной связи обусловливается, по-видимому, торможением синтеза белка-предшественника. Торможение секреции АКТГ, приводящее к атрофии надпочечников при длительной терапии глюкокортикоидами, может быть связано в основном с подавлением секреции КРГ на уровне гипоталамуса, поскольку в таких условиях экзогенное введение КРГ продолжает вызывать подъем уровня АКТГ в плазме. Кортизол влияет по механизму обратной связи и на вышележащие центры головного мозга (гиппокамп, ретикулярную систему и перегородку), а также, вероятно, на саму кору надпочечников.

Биологический период полужизни АКТГ в крови не достигает и 10 мин. Действие АКТГ также проявляется быстро; концентрация стероидов в венозной крови надпочечников возрастает уже через несколько минут после его поступления в кровь. АКТГ стимулирует стероидогенез путем активации связанной с мембраной аденилатциклазы. Аденозин-3, 5-монофосфат (циклический АМФ) в свою очередь активирует ферменты протеинкиназы, приводя тем самым к фосфорилированию белков, активирующих биосинтез стероидов.

 

Глюкортикоиды вызывают множество эффектов, т.к. оказывают влияние на большинство клеток организма.

Углеводный обмен

Глюкокортикоиды считаются контринсулярными гормонами. Они стимулируют глюконеогенез в печени, уменьшают проницаемость клеточных мембран для глюкозы, вызывают гилергликемию, возможна глюкозурия. Под действием глюкокортикоидов латентный сахарный диабет может трансформироваться в клинически оформленный, так называемый стероидный диабет.

Минеральный обмен

ГК замедляют выделение из организма натрия и воды, одновременно усиливают выведение калия. Эти эффекты характерны для глюкокортикоидов, обладающих минералокортикоидной активностью (гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон, флоринеф).

www.mif-ua.com

ГК уменьшают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу иона из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию, в результате чего возможно развитие, не только гиперкальциурии, но и гипокальциемии. Указанные изменения кальциевого обмена могут вызвать у детей и подростков нарушение формирование костной системы, а у лиц пожилого возраста – стимулировать остеопороз.

Белковый обмен

Глюкокортикоиды угнетают синтез белка, усиливают процессы катаболизма, особенно в мышечной и костной тканях, а также в коже. Клинически это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, появлением стрий, замедлением заживления ран. Распад белкового матрикса костей, наряду с нарушениями кальциевого обмена, также способствует развитию остеопороза.

Жировой обмен

Под действием ГК в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях лица, шеи, плечевого пояса и туловища – липогенез, что приводит к перераспределению подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу.

Противовоспалительный эффект

Этот эффект коррелирует с глюкокортикоид-активностью препаратов и является одним из основных показаний для их применения в клинической практике. Глюкокортикоиды эффективны при остром, подостром и хроническом воспалении, независимо от его генеза. Они тормозят все три фазы воспаления.

Определяющим же в механизме противовоспалительного действия глюкокортикоидов считают их способность усиливать синтез липомодулина, который обладает способностью ингибировать фосфолипазу А2. Кроме того, ГК:

– стабилизируют мембраны лизосом и клеточные мембраны;

– тормозят циклооксигеназы и, соответственно, экссудацию.

– тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и снижают их фагоцитарную активность;

– тормозят липооксигеназы, за счет чего ограничивают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена.

В настоящее время именно противовоспалительное действие ГК определяет показания к их применению при целом ряде заболеваний, патогенез которых включает в себя клинически значимое воспаление.

Противоаллергическое действие

При аллергических реакциях первого (немедленного) типа ГК уменьшают секрецию тучными клетками медиаторов воспаления, в том числе гистамина, и снижают чувствительность к этим медиаторам органов-мишеней, прежде всего, гладких мышц сосудистой стенки и бронхиального дерева.

При острых аллергических реакциях первого типа ГК следует вводить одновременно с блокаторами Н2- гистаминовых рецепторов (так называемые антигистаминные препараты). Это связано с тем, что противоаллергическое действие глюкокортикоидов, в отличие от антигистаминных препаратов, развивается через 1-2 часа после их введения. При хронических аллергических процессах эффективность антигистаминных препаратов на фоне действия ГК более чем сомнительна.

Иммуносупрессивное действие

Депрессивное действие ГК распространяется, главным образом, на Т-звено иммунитета. Под влиянием ГК развивается лимфопения, в основном, Т-клеточная; появляются и прогрессируют инволютивные изменения в лимфоидной ткани вилочковой железы, селезенки, лимфатических узлов, пейеровых бляшек.

В настоящее время ГК широко применяются для проведения иммуносупрессивной терапии. Это обусловлено тем, что только эта группа препаратов обладает уникальным сочетанием быстро развивающегося и мощного иммунодепрессивного действия с противовоспалительным эффектом, благодаря чему в относительно короткие сроки достигается подавление иммунного воспаления и наступает клиническая ремиссия.

Именно поэтому, одним из основных показаний к назначению ГК являются заболевания, патогенез которых включает в себя иммунное воспаление.

По сравнению с традиционными иммунодепрессантами (циклофосфамид, хлорбутин, азатиоприн, метотрексат и др.), ГК являются малотоксичными препаратами.

Следует помнить также о том, что прием ГК может привести к развитию вторичного иммунодефицитного состояния, которое клинически проявляется, прежде всего, активизацией вирусной инфекции. Наиболее склонны к появлению этого осложнения лица пожилого возраста, алкоголики, больные сахарным диабетом, дети. В педиатрии длительная терапия ГК ограничивает возможность вакцинации.

Чем выше дозы глюкокортикоидов и продолжительнее курс терапии, тем тяжелее иммунодефицит. Клинически значимыми в этом отношении считаются средние дозы преднизолона, начиная с 0,5 мг/кг для взрослых и 1 мг/кг для детей при продолжительности курса терапии более 3-4 недель.

Противошоковое действие

Этот эффект ГК оказывают при шоках различной этиологии, в том числе травматическом и инфекционном, отчасти за счет устранения ГК-недостаточности, характерной для указанных патологических состояний. Кроме того, на фоне адекватной инфузионной терапии ГК при шоках устраняют гиповолемию, увеличивают и стабилизируют АД, возможно оказывают кардиотоническое действие.

Пермиссивное действие

ГК усиливают действие катехоламинов на адренорецепторы, что связывают, как с восстановлением чувствительности адренорецепторов (например, бета-2-адренорецепторов при бронхиальной астме), так и с образованием новых рецепторов. Это может способствовать не только восстановлению терапевтических эффектов симпатомиметиков (при бронхиальной астме, гиповолемии, гипотензии), но и появлению ряда побочных эффектов (ПЭ), таких как тахикардия, артериальная гипертензия (АГ), возбуждение ЦНС – ГК способствуют созреванию легких и формированию системы сурфактанта у плода.

Противоастматическое действие

Известно, что основным звеном патогенеза всех форм бронхиальной астмы (БА) является воспаление в стенке бронхиального дерева. Поэтому в основе фармакодинамики противоастматического эффекта ГК также лежит противовоспалительное действие. Наряду с этим эффектом, ГК при бронхиальной астме:

– снижают секрецию слизи в воздухоносных путях;

– восстанавливают чувствительность бета-2-адренорецепторов гладких мышц бронхиального дерева.

– оказывают прямое бронхолитическое действие.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Глюкокортикоиды повышают чувствительность всех видов адренорецепторов к катехоламинам и усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они нормализуют проницаемость капилляров, венул, восстанавливают тонус артериол и сократимость миокарда.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Глюкокортикоиды снижают эффективность механизмов защиты слизистой оболочки и одновременно увеличивают активность факторов агрессии, в частности повышают кислотность желудочного сока, а также активность ферментов желудочного и панкреатического сока. В итоге, возможно, как обострение имеющейся язвенной болезни, так и формирование свежих язв, нередко осложняющихся кровотечением.

 

Андрогены надпочечникового происхождения.

Кора надпочечников выделяет следующие андрогенные стероиды: дегидроэпиандростерон, его сульфат и андростендион. Основным андрогеном, секретируемым надпочечниками, является дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его С-3-эфир с серной кислотой. За сутки секретируется 15—30 мг этих соединений. В небольших количествах секретируются также 11b-андростендион,11b-гидроксиандростендион и тестостерон. ДГЭА служит главным предшественником 17-кетостероидов мочи. Две трети их количества, выявляемого в моче мужчин, образуется при метаболизме надпочечниковых стероидов, а оставшаяся треть — из андрогенов семенников. У женщин 17-кетостероиды мочи почти полностью имеют надпочечниковое происхождение.Все эти вещества являются слабыми андрогенами, однако в периферических тканях они могут превращаться в сильный андроген тестостерон. В печени и жировой ткани из андрогенов надпочечникового происхождения образуется эстрогенное вещество — эстрон. Кроме кортикотропина, стимулирующего секрецию андрогенов, в надпочечнике существуют и другие регулирующие факторы (особенно в пубертатном периоде). Вклад надпочечных андрогенов в общий андрогеновый пул взрослого мужчины незначителен в сравнении с тестостероном яичек, в то время как у женщин кора надпочечников является основным источником андрогенов. Избыток секреции андрогенов у женщин приводит к вирилизации. У мужчин же как избыток, так и недостаток секреции андрогенов надпочечниками могут проходить незамеченными. У женщин андрогены надпочечных желез играют роль в поддержании нормального роста волос в паховой области и на лобке, а также, возможно, в формировании либидо.

 

Хроническая надпочечниковая недостаточность

Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (ПХНН) (недостаточность коры надпочечников, первичный гипокортицизм) — клинический синдром, обусловленный недостаточной секрецией гормонов коры надпочечников в результате разрушения последней различными деструктивными процессами. Первичный гипокортицизм аутоиммунной и туберкулезной этиологии обозначается термином «болезнь Аддисона».

Различают первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность.

Первая вызывается поражением коркового слоя надпочечников, вторая сопрповоджается снижением или прекращением секреции АКТГ гипофизом. Причины деструкции коры надпочечников: Для развития ПХНН необходимо разрушение 90 % коры обоих надпочечников.

1. Туберкулез – поражаются оба надпочечника, более 90% ткани коры НП, следовательно имеются клинические проявления казеозного туберкулеза при всех НП (коркового и мозгового слоев).

2. Первичная атрофия коры НП. В основе лежит аутоиммунный процесс –  аутоиммунная деструкция коры надпочечников:

– изолированную;

– при аутоиммунном полигландулярном синдроме (АПС) 1-го типа;

– при АПС 2-го типа;

www.rmj.ru 

3. Адренолейкодистрофия;

4. Ятрогенную ПХНН (вследствие двусторонней адреналэктомии);

5. Метастатическое и опухолевое поражение надпочечников;

6. Геморрагический инфаркт надпочечников (ДВС-синдром, синдром Уотерхауса — Фридериксена);

7. Гемохроматоз. Отложение избытка железа в клетках коры НП и их гибель.

8. Амилоидоз.

9. Саркоидоз.

10. Редкие причины: амилоидоз, грибковые инфекции, сифилис, ВИЧ-ассоциированный комплекс.

Этиология Аутоиммунная деструкция коры надпочечников в настоящее время является основной причиной ПХНН. На ее долю в развитых странах приходится до 90 % случаев и более ПХНН. В 40 % случаев и более ПХНН аутоиммунного генеза встречается в рамках АПС.

Деструкция надпочечников туберкулезным процессом занимает второе место в ряду этиологических факторов ПХНН. Туберкулез надпочечников развивается вследствие гематогенного распространения микобактерий.

Адренолейкодистрофия (АЛД) (болезнь Зимерлинга — Кройцфельдта, меланодермическая лейкодистрофия) — это заболевание с Х-сцепленным рецессивным типом наследования; основным проявлением АЛД является поражение белого вещества центральной нервной системы (ЦНС) и коры надпочечников в результате нарушения метаболизма и аккумуляции в этих тканях длинноцепочечных жирных кислот (ДЖК). Предположительная распространенность заболевания составляет 1 на 100 000–150 000 мужчин. Первичный гипокортицизм, развившийся при АЛД, имеет наиболее тяжелый прогноз по сравнению с ПХНН другого генеза, что определяется сопутствующей неврологической патологией. Помимо коры надпочечников при АЛД нередко отмечают поражение яичек с развитием первичного гипогонадизма.

В последние десятилетия отмечается рост аутоиммунного поражения надпочечников. В зарубежной литературе это заболевание описывается под названием «аутоиммунная болезнь Аддисона».

Аутоантитела к ткани надпочечника обнаруживаются у большинства больных. Предполагается генетическая предрасположенность при этой форме заболевания. Аутоантитела являются иммуноглобулинами класса М, обладают органоспецифичностью, чаще встречаются у женщин. Аутоиммунная болезнь Аддисона часто сочетается с другими заболеваниями: хроническим тиреоидитом, гипопаратиреозом, анемией, сахарным диабетом, гипогонадизмом, бронхиальной астмой. В 1926 г. Шмидт описал синдром, при котором имеется аутоиммунные поражения надпочечников, щитовидной железы и половых желез.

 

Томас Аддисон          

Поражение надпочечников метастазами опухолей встречается достаточно часто. Метастазы рака молочной железы поражают надпочечники примерно в 58 % случаев, бронхогенного рака легкого — в 36–40 %, меланомы — в 33 % случаев. Однако ПХНН при этом развивается очень редко, поскольку для этого необходимо разрушение 90 % коры обоих надпочечников. Латентно протекающая ПХНН выявляется у 8–12 % больных ВИЧ-инфекцией. Наиболее часто ПХНН развивается в результате поражения надпочечников инфильтративным процессом с последующей деструкцией ткани (цитомегаловирусная инфекция, грибковые инфекции, саркома Капоши, лимфома и т.д.)

Вторичная (центральная) форма недостаточности коркового вещества надпочечников является следствием гипоталамо-гипофизарной недостаточности, характеризующейся уменьшением секреции кортикотропина в результате воспалительного поражения мозга, нарушения кровоснабжения аденогипофиза, травмы черепа. Центральная изолированная форма гипокортицизма встречается  крайне редко. Хроническая недостаточность коркового вещества надпо­чечников возможна при нарушении синтеза и секреции  кортиколиберина.

Патогенез. Деструктивные, атрофические процессы в корковом веществе надпочечников ведут к снижению секреции глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов, что приводит к нарушению всех видов обмена в организме. В результате недостатка глюкокортикоидов, обеспечивающих глюконеогенез, уменьшаются запасы гликогена в мышцах и печени, понижается уровень глюкозы в крови и тканях, что приводит к адинамии и мышечной слабости. Относительный гиперинсулинизм проявляется снижением гликемии, повышением толерантности к глюкозе и снижением ее к инсулину. Характерна плоская гликемическая кривая. Ослабляется пермиссивное действие глюкокортикоидов на контринсулярный гормон – глюкагон, а также – адреналин. У больных часто возникают гипогликемические состояния. Глюкокортикоиды активно влияют на синтез и катаболизм белка, проявляя одновременно антикатаболическое и катаболическое действие, способствуют глюконеогенезу из белка, увеличивают поступление глюкозы из печени в кровь.

При снижении продукции глюкокортикоидных гормонов угнетается синтез белков в печени, а недостаточное образование андрогенов ослабляет анаболические процессы. В силу этих причин у больных уменьшается масса тела, в основном за счет мышечной ткани. Также ослабевают процессы липогенеза, синтез триглицеридов. Сдвиги водно-электролитного баланса связаны с дефицитом минералокортикоидов и снижением минералокортикоидного действия глюкокортикоидов. Недостаток альдостерона приводит к уменьшению реабсорбции натрия дистальными отделами канальцев почек, повышается экскреция его с мочой и уменьшается его содержание в клетках. Одновременно происходит задержка калия в клетках и плазме крови. Усиливается потеря натрия потовыми и сальными железами.

Гипернатрийурия вызывает повышение осмотического давления мочи в нефроне, уменьшение реабсорбции воды, потерю жидкости, что также приводит к снижению массы тела. Снижение уровня натрия в клетках приводит к их дегидратации. Увеличивается просвет мелких сосудов, снижается периферическое сопротивление. Уменьшение секреции глюкокортикоидов, минералокортикоидов, гипонатриемия обуславливают сдвиги нормального биопотенциала клеток, снижают вазоконстрикторное действие норадреналина на сосуды и адреналина на сердечную мышцу, что наряду с гиперкалиемией уменьшает сердечный выброс и ведет к развитию артериальной гипотензии. Физиологическая компенсация артериального давления невозможна из-за выпадения альдостерона из последовательного механизма ренин-ангиотензин-альдостерон.

Дегидратация, уменьшение массы циркулирующей крови, снижение тонусов сосудов, измене­ние микроциркуляции являются главной причиной артериальной гипотензии при болезни Аддисона. Дефицит кортикостероидов, артериальная гипотензия, гипонатриемия, гипохлоремия приводят к угнетению секреции пепсина и соляной кислоты в желудке, трипсина в поджелудочной железе, в результате чего снижается аппетит, ухудшается пищеварение. Уменьшается стимулирующее влияние кортизола на кроветворные органы: угнетается эритропоэз и лейкопоэз. Из-за ослабления катаболического влияния гормонов на лимфоидную ткань увеличивается содержание лимфоцитов в крови. Вследствие умень­шения секреции андрогенов ослаблен синтез белка, что проявляется уменьшением массы тела. Снижением тонуса мышц, Нарушается развитие вторичных половых признаков, уменьшается рост волос на лобке, в подмышечных впадинах. Снижение уровня кортизола по принципу двойной обратной связи гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников способствует повышению актив­ности аденогипофиза, увеличению секреции кортикотропина, что проявляется усилением меланотропной активности (пигментацией кожи и слизистых оболочек) и влиянием на психоэмоциональные процессы в ЦНС.

 

Клиника. Степень гормональной недостаточности коркового вещества надпочечников, возрастные особенности организма, наличие сопутствующих заболеваний и этиологический фактор определяют клинические признаки и степень тяжести болезни Аддисона.

Ранние проявления – тетрада симптомов:

1. Утомляемость, слабость к вечеру.

2. Снижение аппетита, вплоть до анорексии.

3. Снижение массы тела.

4. Гипотония: лежа АД в норме, измерить его надо сидя. Может быть тошнота, рвота, диарея.

Затем присоединяются:

5. Пигментация кожи (раньше называли болезнь бронзовой). Пигментация вначале появляется на открытых частях тела, сосках, рубцах, складках кожи, буккальная пигментация – на слизистых щек, вдоль корней зубов на деснах. На коже могут быть участки депигментации – это бывает при аутоиммунных поражениях НП.

6. Наклонность к гипогликемии – чувство дурноты, головная боль. После еды состояние улучшается.

7. Часто головокружение и обмороки – ортостатический коллапс.

Может быть депрессия, которая может сменяться раздражительностью. Может закончиться психозом. Резко ухудшается состояние при стрессе.

 Как правило, все больные жалуются на быструю утомляемость, мышечную слабость. Возникающая к концу дня, мышечная слабость со временем нарастает, приобретая характер адинамии, что является классическим симптомом болезни Аддисона.

В тяжелых случаях трудно передвигаться, говорить и даже принимать пищу. Характерна общая астения. Сон не приносит облегчения, отмечается общая физическая и психическая вялость, что связано с нарушением всех видов обмена – электролитного, белкового, углеводного. Уменьшение или исчезновение ее наступает после компенсации надпочечниковой недостаточности. Ранний признак хронического гипокортицизма – постепенно или быстро прогрессирующая потеря массы тела, что связано с дегидратацией, снижением анаболических процессов, уменьшением аппетита, интоксикацией (туберкулезной). Похудение обычно коррелирует со степенью нарушения аппетита и выраженностью желудочно-кишечных нарушений. Последние отличаются большим разнообразием: боли в животе без четкой локализации, тошнота, рвота, не приносящая облегчения

Стул чаще нерегулярный, склонность к поносу. Диспепсический синдром нередко служит причиной поздней или ошибочной диагностики. У таких больных первоначально диагностируют пищевую токсикоинфекцию, гипоацидный гастрит, спастический колит, язвенную болезнь, заболевание печени и желчного пузыря, рак желудка. В тяжелых случаях боль в животе сопровождается напряжением мышц передней брюшной стенки, что может служить поводом к диагнозу «острого живота» вплоть до хирургического вмешательства. Гипото­ния – один из ранних и обязательных проявлений хронической надпочечни­ковой недостаточности, что проявляется головокружением при смене положения тела, вплоть до обморочного состояния. Это связано с нарушением тонуса сосудов, водно-электролитного баланса (гипонатриемией).

В тяжелых случаях заболевания и развитии аддисонического криза артериальная гипотензия достигает крайней степени – коллапса. Обычно систолическое АД менее 110-90 мм. рт. ст., диастолическое АД-70 и ниже. В редких случаях АД может оставаться нормальным или повышенным (у больных, страдающих кроме надпочечниковой недостаточности, гипертонической болезнью). Наиболее часто это сочетание встречается после двухсторонней адреналэктомии по поводу болезни Иценко-Кушинга. Гиперпигментация кожи и слизистых – отличительный признак хронической первичной надпочечниковой недостаточности.

Гиперпигментация десен

Симптом «грязных локтей»

Гиперпигментация основных линий ладони

В начале заболевания пигментируются открытые участки тела, подвергающиеся инсоляции (лицо, шея, тыл кисти), места трения одежды, более интенсивно окрашиваются места физиологического отложения пигмента (соски грудных желез, кожа наружных половых органов, анального отверстия).

Характерна пигментация кожных рубцов, ладонных линий. Пигментация кожи носит бронзовый, золотисто-коричневый, реже – землистый оттенок, постепенно распространяясь на всю поверхность. В 40-60% отмечается локальная пигментация слизистых оболочек (внутренней поверхности щек, губ, десен, неба, слизистой влагалища, прямой кишки).

Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек

Гиперпигментация кожи является патогномоническим симптомом первичной надпочечниковой недостаточности, что связано с повышением секреции АКТГ в 5-10 раз и никогда не обнаруживается при вторичной надпочечниковой недостаточности. Быстрое усиление пигментации кожи и слизистых свидетельствует о нарастании тяжести заболевания и является прогностическим симптомом наступления аддисонического криза – острой надпочечниковой недостаточности. У 5-20% больных на фоне пигментированной кожи возникают депигментированные пятна (витилиго), на что впервые обратил внимание Аддисон. Наряду с гиперпигментацией нередко (в 25%) отмечается потемнение волос, их выпадение.

Витилиго

Нервно-психические нарушения в виде быстрой психической утомляемости, апатии, ослабления памяти, раздражительности, нарушении сна, депрессии встречаются у большей половины больных. С развитием заболевания появляются снижение инициативы, оскудение мышления, негативизм. Снижается порог восприятия вкусовых, обонятельных, зрительных и слуховых раздражителей, которые нормализуются лишь после заместительной глюкокортикоидной терапии. Острые психические состояния, сопровождающиеся галлюцинациями, наблюдаются редко. У больных с недостаточной секрецией гормонов коры надпочечников обнаруживаются изменения на ЭЭГ – замедление волны во всех отведениях, уменьшение числа а и (3-волн, что связано с нарушением метаболизма в мозговой ткани, вызванным снижением уровня глюкозы крови и хронической гипогликемией. Повышение секреции АКТЕ, по принципу обратной связи, также оказывает влияние на поведенческие реакции, процессы запоминания. Одним из признаков болезни Аддисона у мужчин являются снижение либидо и потенции, у женщин – олиго- и опсоменорея, в тяжелых случаях – аменорея. Обнаружено уменьшение секреции гонадотропинов, особенно ФСГ. Недостаток надпочечниковых гормонов нарушает репродуктивную функцию, вызывает патологию беременности.

 

Диагноз хронической надпочечниковой недостаточности ставится на основании данных анамнеза, клинической картины, результатов лабораторных исследований с учетом состояния других органов и систем. Анамнез заболевания характеризуется длительностью течения, ухудшением самочувствия в осенне-весенний период, повышенной чувствительностью к загару, уменьшением массы тела, гипотонией, меланодермией, психическими отклонениями. Наличие гиперпигментации всегда свидетельствует о наличии первичной надпочечниковой недостаточности. О туберкулезном поражении надпочечников свидетельствует наличие очагов туберкулезного поражения. С помощью компьютерной томографии и эхографии можно диагностировать туберкулез­ный процесс, внутринадпочечные кальцинаты, опухоли, метастазы, грибковые поражения. Аспирационная биопсия надпочечников позволяет уточнить характер поражения. Наличие надпочечниковых аутоантител свидетельствует в пользу болезни Аддисона. Для постановки диагноза первичной надпочечни­ковой недостаточности применяются как прямые, так и косвенные методы ис­следования. К косвенным показателям относятся гликемическая кривая после нагрузки глюкозой (низкое содержание глюкозы натощак, спонтанные гипо­гликемии); исследование содержания калия и натрия в плазме крови (низкий уровень калия и высокий уровень натрия в сыворотке); эозинопеническая проба Торна. Прямыми методами исследования определяются содержание в крови АКТГ и кортикостероидов – кортизола, альдостерона, исследо­вание экскреции с мочой кортизола, 17-ОКС и 17-КС до и после назначения АКТГ. Повышается уровень АКТГ в плазме, нарушается ритм его суточной секреции. Исходное содержание в плазме кортизола, альдостерона и суточное количество 17-ОКС в моче не всегда правильно отражают функцию коры надпочечников. Поэтому более достоверными будут показатели в условиях проведения стимулирующих тестов (кратковременные и длительные пробы с АКТГ) для определения потенциальных резервов коры надпочечников. Диагностика первичной надпочечниковой недостаточности должна проводиться очень тщательно, так как заместительная терапия кортикостероидами назначается пожизненно и в случае ошибочного диагноза не может быть отменена из-за подавления секреции АКТГ и развития вторичной надпочечниковой недостаточности, наблюдаемой у больных, получающих кортикостероиды по поводу других заболеваний.

Определение уровня кортизола крови имеет ограниченное диагностическое значение, поскольку у многих больных ПХНН он нередко оказывается на нижней границе нормы.

Простым, но недостаточно надежным методом диагностики ПХНН является определение суточной экскреции свободного кортизола с мочой. При развернутой клинической картине первичного гипокортицизма обнаружение значительного снижения суточной экскреции свободного кортизола с мочой позволяет подтвердить диагноз и приступить к лечению.

При стертой клинической картине ПХНН, а также при пограничных или сомнительных результатах определения экскреции кортизола пациентам показано проведение теста с 1-24-АКТГ (первые 24 аминокислоты 39-аминокислотной молекулы АКТГ). Проведение теста с 1-24-АКТГ целесообразно в любой ситуации, когда врач не имеет опыта работы с больными ПХНН или у пациента отсутствует хотя бы один из таких симптомов, как выраженная меланодермия, похудение, артериальная гипотония и диспепсия. Стимуляционный тест с исследованием уровня кортизола плазмы через 30 и 60 мин после внутривенного введения 250 мг (25 ЕД) 1-24-АКТГ на 5 мл физиологического раствора — классическое исследование в диагностике первичного гипокортицизма. Повышение уровня кортизола более 500 нмоль/л надежно исключает ПХНН.

В связи с частым отсутствием препаратов 1-24-АКТГ короткого действия можно использовать синтетический аналог АКТГ тетракозактид (препарат-депо): в 21–22 ч пациенту глубоко внутримышечно вводят 250–1000 мкг лекарственного средства; на следующий день в 8–9 ч утра исследуют уровень кортизола плазмы. Обнаружение уровня кортизола > 500–550 нмоль/л позволяет исключить ПХНН.

Результаты общего клинического и биохимического анализов крови имеют ограниченное значение в диагностике ПХНН. Для ПХНН характерны гиперкалиемия и, реже, гипонатриемия, нормохромная или гипохромная анемия, умеренная лейкопения, относительный лимфоцитоз и эозинофилия. Кроме того, при ПХНН отмечают повышение активности ренина плазмы и уровня АКТГ.

Диагностические критерии ХНН

•   Анамнез (этиологический фактор, ухудшение состояния в жаркое время года)

•   Клиника: астения, гиперпигментация, желудочно-кишечные расстройства, снижение массы тела, гипогликемические состояния, нарушение функции ЦНС, задержка физического и полового созревания, выпадения волос на лобке и под мышками(отсутствие секреции андрогенов), гипотония.

•   Лабораторные данные:

–   Обязательные: гиперкалиемия, гипонатриемия, гипохлорэмия

–   Метаболический ацидоз

–   Плоская сахарная кривая, гипогликемии

–   Снижение уровня кортизола крови или экскреции кортизола в суточной моче. Снижение секреции 17 КС и 17 ОКС в суточной моче

–   При вторичной и третичной ХНН снижение ТТГ, сТ3, СТГ, ФСГ, ЛГ, пролактина

–   УЗД надпочеников (уменшение размеров, кальцинаты)

–   Рентген черепа

–   ЕКГ признаки гиперкалиемии, гипоксии.

Дополнительные методы диагностики:

•   Увеличение ренина плазмы

•   Уровень АКТГ в крови повышен при первичной ХНН, при вторичной и третичной – понижен.

•   Проведение диагностический тестов:

•   Тест с синактеном (АКТГ): – короткий – отсутствие увеличения в 2-3 раза уровня кортизола в плазме свидетельствует об отсутствии резервов коры надпочечников.

 – Пролонгированный (5-дневный) – при первичной ХНН уровень кортизола все время низкий, при вторичной повышения уровня кортизола до уровня нормы на 3-5 день стимуляции.

 

Этиологическая диагностика

— Исключение туберкулезной этиологии ПХНН (рентгенография органов грудной клетки, консультация фтизиатра).

— При отсутствии данных о туберкулезном процессе устанавливают диагноз предположительно идиопатической (аутоиммунной) болезни Аддисона. Веским аргументом в пользу этого диагноза служит наличие у пациента сопутствующих аутоиммунных эндокринопатий, т.е. АПС. Специфическими иммунологическими маркерами аутоиммунной деструкции коры надпочечников являются аутоантитела к ферментам надпочечникового стероидогенеза — -гидроксилазе (Р450с17) и ферментуa21-гидроксилазе (Р450с21), 17 отщепления боковой цепи (P450scc). При изолированной ПХНН наибольшее диагностическое значение имеют антитела к Р450с21. Метод применяется редко.

— Адренолейкодистрофию можно заподозрить при сочетании ПХНН с различного рода неврологической симптоматикой (в частности, с периферической нейропатией). Лабораторным маркером АЛД является повышение уровня длинноцепочечных жирных кислот в биологических жидкостях. Определяют уровни тетракозановой (С24:0), пентакозановой (С25:0) и гексакозановой (С26:0) кислот в плазме, а также их отношение к уровню бегеновой кислоты (С22:0). При подозрении на АЛД обязательным исследованием является МРТ головного мозга для выявления демиелинизирующего процесса.

— Традиционно в этиологической диагностике ПХНН инструментальным методам, позволяющим визуализировать надпочечники (рентгеновское исследование, компьютерная томография, МРТ), отводится небольшая роль. Тем не менее при туберкулезе возможно выявление увеличенных надпочечников, иногда кальцинатов.

 

Дифференциальный диагноз следует проводить между первичной и вторичной надпочечниковой недостаточностью, когда вовлекаются в процесс другие эндокринные железы со снижением уровня секреции тропных гормонов гипофиза; с заболеваниями, протекающими с гиперпигментацией – пеллагрой, дерматомиозитом, склеродермией, метастазах меланомы, циррозе печени, гемохроматозе, при хроническом отравлении тяжелыми металлами, после лечения препаратами, содержащими мышьяк, серебро, золото, висмут гипотонией, желудочно-кишечными расстройствами, нервной анорексией, нефритом, неврастенией, функцональным и органическим гиперинсулинизмом. Следует помнить о наследственной, национальной пигментации, индивидуальной чувствительности к солнечным лучам.

 

Дифференциальный диагноз первичной и вторичной ХНН

 

 

Лечение ХНН

Проводится пожизненно

•   1. Этиотропное

– медикаментозное (терапия туберкулеза, сепсиса, грибковых заболеваний)

– лучевое (опухоли гипофиза, гипоталамуса)

-хирургическое (удаление опухоли, аневризмы)

2. Патогенетическое

3. Симптоматическое

 

Патогенетическое:

Заместительная терапия ПХНН подразумевает обязательное комбинированное назначение ГКС и минералокортикоидов.

Заместительная терапия минералокортикоидами

Современная заместительная терапия ПХНН минералокортикоидами подразумевает использование только одного лекарственного средства — 9а-фторкортизола (флудрокортизона): утром после еды 0,05–0,10 мг 1 р/сут внутрь (возможно увеличение дозы до 0,2 мг), длительно.

Заместительная терапия ГКС

В качестве глюкокортикоидного компонента терапии могут назначаться различные лекарственные средства, при этом нужно иметь в виду следующее:

— циркадный характер секреции ГКС в норме;

— короткий период полужизни естественного и основного ГКС человека кортизола и лекарственных средств, содержащих кортизол;

— отсутствие объективных (лабораторных) критериев адекватности заместительной терапии ГКС, пригодных для повседневной практики. Наиболее используемым в мире глюкокортикоидным лекарственным средством для заместительной терапии ПХНН является таблетированный гидрокортизон (короткого действия). Отрицательным свойством синтетических лекарственных средств является их относительно узкий терапевтический диапазон. Лекарственным средством выбора у детей и подростков является именно гидрокортизон, поскольку терапия синтетическими препаратами может вызвать задержку роста у детей. У взрослых возможно назначение ГКС средней продолжительности действия (преднизолона).

www.mif-ua.com

Для заместительной терапии существуют несколько важных усло­вий. Доза и время введения препарата должны назначаться с учетом продукции и суточного ритма выделения кортикостероидов у здорового человека: 2/3 суточной дозы вводится в 7-9 ч утра и 1/3 – во второй половине дня; препараты всегда назначаются после еды; при стрессах, инфекциях, операциях, травмах доза глюко- и минералокортикоидов увеличивается в 2-3 раза по сравнению с поддерживающей дозой. Компенсация состояния и буду­щее больного обусловлены правильным подбором дозы препаратов, их комби­нацией, аккуратностью приема, самоконтролем, а также наличием другой патологии, отягощающей хроническую надпочечниковую недостаточность.

Назначают гидрокортизон внутрь 10–20 мг утром и 5–10 мг после обеда (2-разовый режим) или 10–15 мг утром, 5–10 мг после обеда, 5 мг вечером (3-разовый режим), длительно или преднизолон внутрь 5 мг утром и 2,5 мг после обеда, длительно. Профилактика декомпенсации заболевания и развития острой надпочечниковой недостаточности при ПХНН подразумевает увеличение дозы ГКС при возникновении сопутствующих заболеваний, а также переход на парентеральное введение в случае тяжелых заболеваний, операций. Следует заметить, что при быстрой стабилизации состояния пациента, например при плановых операциях, нет необходимости в долгой терапии большими дозами гидрокортизона. Нужно по возможности быстрее переходить на таблетированные лекарственные средства, пусть в несколько большей дозе, чем до операции. Передозировка ГКС в послеоперационном периоде приводит к замедленному заживлению операционной раны и развитию в связи с этим осложнений. При родоразрешении — как при per vias naturalis, так и при оперативном — принята аналогичная тактика заместительной терапии.

Таким образом, при легких простудных и иных заболеваниях (без высокой лихорадки) дозу ГКС увеличивают в 2–3 раза. Например, если пациент получал 7,5 мг преднизолона (5 мг утром, 2,5 мг после обеда), доза увеличивается до 15 мг (10 мг утром, 5 мг после обеда).

При тяжелых заболеваниях, например при гриппе с лихорадкой, отменяют пероральные ГКС, назначают гидрокортизон (суспензия) в/м 75 мг утром, 50 мг в обед, 25 мг вечером, до нормализации состояния. При малых и кратковременных вмешательствах (экстракция зуба и т.д.) назначают гидрокортизон (суспензия) в/м 50 мг однократно за 15–30 мин до манипуляции.

При больших оперативных вмешательствах назначают гидрокортизон (суспензия) в/м 100 мг перед началом операции + гидрокортизон в/в капельно 200–300 мг во время операции (в зависимости от длительности вмешательства).

После стабилизации сопутствующего заболевания, гемодинамики и общего самочувствия пациента переходят на схему для тяжелых заболеваний.

 

Симптоматическое лечение:

•   Диета повышенное количество калорий, белков, витаминов, особенно аскорбиновой кислоты, которая стимулирует биосинтез кортикостероидов (увеличение белка, жиров,  легкоусвояемых углеводов) Прием пищи частый, уменьшение продуктов с повышеным содержанием калия (чернослив, абрикосы, изюм, инжир, мандарины, печеная картошка).

•   Увеличение соли до 3-10 г в сутки

•   Анаболические стероиды 3-4 курса в год

•   Витамины.

 

Оценка эффективности лечения

Адекватность терапии оценивается отдельно по минералокортикоидному и глюкокортикоидному компонентам.

По минералокортикоидному компоненту:

— нормальные уровни калия и натрия плазмы;

— нормальный или умеренно повышенный уровень активности ренина плазмы;

— нормальное (комфортное) АД;

— отсутствие отечности, задержки жидкости (признаки передозировки лекарственных средств).

По глюкокортикоидному компоненту:

— клиническая картина; надежные объективные (лабораторные) критерии отсутствуют;

— минимально выраженные жалобы на слабость и низкую работоспособность;

— отсутствие выраженной гиперпигментации кожи и постепенный регресс пигментации;

— поддержание нормальной массы тела, отсутствие жалоб на постоянное чувство голода и признаков передозировки (ожирение, кушингоид, остеопения);

— отсутствие гипогликемических эпизодов, нормальное АД.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Передозировка по глюкокортикоидному компоненту заместительной терапии может сопровождаться развитием синдрома Кушинга (ожирение, остеопороз, артериальная гипертензия, миокардиодистрофия, рабдомиолиз).

При передозировке минералокортикоидов может развиваться задержка жидкости, отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия.

Ошибки и необоснованные назначения

Типичной ошибкой является использование в лечении ПХНН только монотерапии ГКС. При ПХНН противопоказаны лекарственные средства, способствующие дегидратации (мочегонные), усугубляющие гипонатриемию и гиперкалиемию.

 

 

Острая надпочечниковая недостаточность

Этиология и патогенез. Аддисонический криз чаще развивается у лиц с первичной или вторичной надпочечниковой недостаточностью, когда они подвергаются воздействию стресса, инфекций, травм, хирургических вмешательств или дегидратации, связанной с потерей соли, рвотой, поносами.

Острая надпочечниковая недостаточность может возникать в результате тромбоза или эмболии первично поврежденных надпочечников (синдром Уотерхауса — Фридериксена). При этом геморрагический инфаркт надпочечных желез возникает на фоне менингококковой инфекции, пневмококковой или стрептококковой бактериемии, при полиомиелите или гриппе. Синдром Уотерхауса — Фридериксена наблюдается у пациентов разного возраста, в том числе у новорожденных после родовой травмы и инфекционно-токсического воздействия.

Особую группу лиц составляют больные неэндокринными заболеваниями, в течение длительного времени принимающие глюкокортикоиды (за счет угнетения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы). Острое кровоизлияние в надпочечники может возникнуть при стрессе, травме, объемной операции, сепсисе, ожогах, лечении препаратами кортикотропина и антикоагулянтами, а также во время беременности.

Существует мнение, что острая надпочечниковая недостаточность является формой проявления нарушения общего адаптационного синдрома вследствие тяжелого сепсиса и перенапряжения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Таким образом, адреналовый криз обусловлен быстрым (молниеносным) уменьшением или прекращением секреции гормонов коркового вещества надпочечников. Отсутствие секреции глюко- и минералокортикоидов приводит к потере ионов натрия, хлоридов, жидкости, уменьшается их всасывание в кишечнике. Возникающая гиперкалиемия приводит к нарушению сократительной способности миокарда. Превалируют эффекты инсулина, снижается уровень глюкозы крови. Гипогликемия не сопровождается усилением продукции глюкозы печенью, что иногда приводит к гипогликемической коме. Для острой надпочечниковой недостаточности характерно снижение функции почек, что сопровождается повышением уровня небелкового азота крови, снижением скорости клубочковой фильтрации, нарушением реабсорбции воды и электролитов.

Клиника. Острая надпочечниковая недостаточность чаще развивается на фоне болезни Аддисона, когда больной подвергается стрессу, инфекционным заболеваниям, травме, оперативному вмешательству или проводится неадекватная терапия хронической надпочечниковой недостаточности.

Продолжительность адреналового криза составляет от нескольких часов до двух суток в зависимости от степени надпочечниковой недостаточности.

Острый гипокортицизм проявляется сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными и нервно-психическими нарушениями. Для него характерны: гипотензия и шок, высокая температура, дегидратационный синдром, тошнота, рвота, анорексия, слабость, апатия, депрессивные состояния, гипогликемия.

Анорексия, тошнота и рвота возрастают и приводят к снижению объема циркулирующей жидкости, гиповолемическому шоку, который сопровождается снижением давления, цианозом, одышкой, нитевидным пульсом. Боль в животе может имитировать клинику «острого живота». Температурная реакция, встречающаяся часто, возникает в результате инфекции или гипокортицизма. Гиперпигментация может помочь в постановке диагноза, как и имеющиеся гипонатриемия, гиперкалиемия, лимфоцитоз, эозинофилия, гипогликемия.

Диагноз острой надпочечниковой недостаточности устанавливается на основании анамнеза (наличие туберкулеза, аутоиммунных процессов, заболевания и травмы центральной нервной системы, операции и лучевая терапия гипоталамо-гипофизарной области, глюкокортикоидная терапия), характерной клинической картины и дополняется лабораторными данными. Гипонатриемия и гиперкалиемия, типичные для надпочечниковой недостаточности, возникают не во всех случаях острого состояния, а гиперазотемия обнаруживается всегда, отмечается снижение уровня глюко- и минералокортикоидов. При проведении компьютерной томографии можно обнаружить двустороннее увеличение надпочечников.

Лечение. Показано немедленное введение глюкокортикоидов, минералокортикоидов и проведение противошоковой терапии. Гидрокортизона гемисукцинат вводят внутривенно струйно и капельно. Начиная лечение с внутривенного струйного введения 100–150 мг гидрокортизона сукцината, параллельно внутривенно капельно назначают по 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы со 100–150 мг гидрокортизона сукцината.

Глюкокортикоидная терапия

1. Назначение гидрокортизона гемисукцината или фосфата внутривенно каждые 6 часов 100–150 мг в первые сутки.

2. При стабилизации состояния пациента дозу уменьшают на 50 мг каждые 6 часов.

3. Доведение терапии глюкокортикоидами до поддерживающих доз к 4–5-му дню (15–20 мг утром и 10 мг в 16–17 часов, возможно per os) и добавление минералокортикоидов 0,05–0,1 мг/сут утром.

4. При нестабильном состоянии или при появлении осложнений дозу гидрокортизона увеличивают до 200–400 мг/сут.

Общие мероприятия

1. Коррекция электролитов, регидратация, ликвидация гипогликемии (внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, 5% раствора глюкозы).

2. Ликвидация причин, вызвавших острую надпочечниковую недостаточность.

Прогноз при возникновении острой надпочечниковой недостаточности при несвоевременных диагностике и лечении — летальный. Это во многом зависит от причин и степени обратимости поражения коры надпочечников.

 

Гормонально-активные опухоли надпочечниковых желез.

Классификация опухолей надпочечников по гистологическому строению:

Опухоли коры надпочечников

·  Эпителиальные опухоли коркового вещества – карцинома, аденома коры надпочечников

·  Мезенхимальные опухолевые образования коркового вещества – липома, ангиома, фиброма, миелолипома

Опухоли мозгового вещества

·  Нейробластома

·  Симпатогониома

·  Ганглиома

·  Феохромоцитома

Согласно классификации Николаева О.В. различают следующие виды опухолевых образований надпочечников:

·  Кортикостерома

·  Андростерома

·  Альдостерома

·  Кортикоандростерома

·  Кортикоэстрома

·  Смешанные опухоли

Перечисленные выше опухолевые образования могут иметь как доброкачественный, так и злокачественный характер.

 

Классификация гормонально-активных опухолей коры надпочечников

1.          Альдостерома – опухоль, продуцирующая альдостерон, вызывает первичный альдостеронизм.

2.          Глюкостерома – выделяет в основном глюкокортикоиды, клинически проявляется синдромом Иценко-Кушинга.

3.          Андростерома – секретирует преимущественно андрогены (мужские половые гормоны); приводит к развитию вирилизации у женщин.

4.          Кортикоэстрома – выделяет эстрогены (женские половые гормоны); вызывает гинекомастию и вирилизацию у мужчин.

5.          Смешанные опухоли – глюкоандростеромы и другие.

Феохромоцитома

Феохромоцитома – опухоль, развивающаяся из клеток мозгового слоя надпочечников, симпатических ганглиев, параганглиев. В основе патогенеза заболевания лежит действие секретируемых опухолью катехоламинов – адре­налина и норадреналина. Кроме того, в условиях опухолевого перерождения хромаффинной ткани, относящейся к APUD-системе, могут секретироваться и другие амины и пептиды, например серотонин, АКТГ и т.д. Этим, по-видимому, и объясняется разнообразие клинической картины заболевания, что и дало возможность еще в 1965 г. назвать феохромоцитому «великим имитатором». У 90% больных феохромоцитомы локализуются в надпочечниках (в 10-12% они бывают двусторонними), в 8-10% случаев вненадпочечниковая локализация. Вненадпочечниковые скопления хромафинной ткани обнаруживаются в составе симпатической нервной системы (параганглии), в цепочке клеток кпереди от брюшной аорты, в полости черепа, в средостении, в стенке мочевого пузыря.

Места локализации феохромоцитомы

Периодическое или постоянное поступление в кровь больших количеств катехоламинов вызывает наиболее постоянный синдром артериальной гипертензии. Выделяются следующие формы течения феохромоцитом: пароксизмальная (классическая) – на фоне нормотонии наблюдаются кризы артериальной гипертензии; смешанная – на фоне постоянно повышенного давления периодически возникают гипертензивные кризы с еще более возросшим артериальным давлением; при постоянной форме наблюдается стойкая гипертония без кризов.

В 80 % случаев феохромоцитомы возникают спорадически, в 10–20 % случаев носят семейный характер. При этом феохромоцитомы могут быть проявлением нескольких наследственных заболеваний, передающихся по аутосомно-доминантному типу, в том числе:

— множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2А, или синдрома Сиппла (в сочетании с медуллярным раком щитовидной железы (ЩЖ) и, достаточно редко, с гиперплазией и/или аденомами околощитовидных желез);

— МЭН 2В типа, или синдрома Горлина (в сочетании с медуллярным раком ЩЖ, марфаноподобной внешностью, множественными ганглионевромами слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ));

— болезни фон Реклингхаузена (в сочетании с кожным нейрофиброматозом);

— синдрома фон Хиппеля — Линдау (в сочетании с гемангиоматозом сетчатки, спинномозговыми гемангиомами и гемангиобластомами, реже с раком почки, множественными кистами почек, поджелудочной железы).

Поражение надпочечников при синдромах МЭН 2 носит, как правило, двусторонний характер, опухолей вненадпочечниковой локализации обычно не выявляется. При синдроме фон Хиппеля — Линдау и болезни фон Реклингхаузена в 15 % случаев опухоль из хромаффинных клеток имеет вненадпочечниковую локализацию.

По морфологии выделяют:

а) доброкачественные феохромоцитомы;

б) злокачественные феохромоцитомы (частота их обнаружения зависит от выбранных критериев злокачественности: по признакам полиморфизма, атипии, капсулярной и сосудистой инвазии распространенность злокачественных феохромоцитом достигает 65 %; по признакам метастазирования и инвазии в окружающие органы их частота не превышает 5 %);

в) мультицентрические феохромоцитомы (являются результатом тотального генетического поражения мозгового слоя надпочечников).

По клиническому течению выделяют три формы феохромоцитомы :

1) бессимптомная:

— «немая» форма (гистологически подтвержденная феохромоцитома при нормальном артериальном давлении (АД) и уровне катехоламинов);

— «скрытая» форма (гистологически подтвержденная феохромоцитома при повышенном уровне катехоламинов и нормальном АД);

2) клинически выраженная форма:

— пароксизмальная (кризовое течение АГ — у взрослых в 50 % случаев);

— персистирующая (постоянная АГ — у взрослых в 50 % случаев, у детей в 90 %);

— смешанная;

3) атипичная форма:

— гипотоническая форма;

— феохромоцитома в сочетании с гиперкортицизмом.

По тяжести течения выделяют феохромоцитомы:

а) легкого течения (бессимптомная форма или феохромоцитома с редкими кризами);

б) средней тяжести (частые кризы, отсутствие осложнений, патогенетически связанных с феохромоцитомой);

в) тяжелого течения (наличие осложнений со стороны сердечно-сосудистой и центральной нервной систем (ЦНС) или почек, а также осложнений сахарного диабета (СД)).

 

Патогенез

В клетках феохромоцитомы происходит синтез и накопление катехоламинов, как и в нормальных клетках мозгового вещества надпочечников. Выброс катехоламинов может провоцироваться изменениями кровотока, некрозом в ткани опухоли и другими причинами. Кроме того, феохромоцитомы накапливают и секретируют большое число пептидов, в том числе эндогенные опиоиды, адреномедуллин, эндотелин, эритропоэтин, нейропептид Y (вазоконстриктор) и др.

Основные патофизиологические изменения, происходящие в организме при феохромоцитоме, связаны с высокой концентрацией катехоламинов в крови.

Разнообразие адренергического рецепторного аппарата, большое количество органов, в которых он представлен, возможность смешанной опухолевой секреции — это факторы, объясняющие, почему клинические проявления феохромоцитомы, в основе которых лежат столь различные патофизиологические механизмы, чрезвычайно разнообразны.

www.mif-ua.com 

 

Клиника. Классическая форма феохромоцитомы проявляется присту­пами артериальной гипертензии, сопровождающейся рядом вегетативных и метаболических симптомов, напоминающих эффект от введения адреналина и норадреналина. Приступы могут провоцироваться приемом пищи, эмоцио­нальным напряжением, физической нагрузкой, пальпацией опухоли, переменой положения в постели и т.д. В первой фазе приступа превалируют чаще всего симптомы возбуждения симпатической нервной системы. Иногда приступу предшествует аура в виде парестезии в конечностях, мышечной дрожи, «стреляющих» болей в животе. Затем появляется нарастающая мучительная головная боль, сердцебиение, одышка, сжимающая боль за грудиной и в области сердца. Нередко отмечается «мерцание» в глазах, диплопия, боль в животе, пояснице. Больные приходят в состояние нервного возбуждения, кричат, испытывают мучительный страх приближающейся смерти, кожные покровы резко бледнеют, покрываются холодным потом. Это состояние сопровождается подъемом артериального давления до 200-300 и выше мм рт. ст. Диастолическое давление нередко повышается параллельно систолическому, пульс часто аритмичен. В конце приступа – противоположные симптомы возбуждения парасимпатической нервной системы: профузный пот, покраснение кожных покровов, слезо- и слюнотечение, нередко – тошно­та, рвота, полиурия, общая слабость. Давление возвращается к исходным цифрам, отмечается брадикардия. Вышеописанная клиническая картина характерна для пароксизмальной формы заболевания, однако, по мере развития заболевания может развиваться стойкая гипертония, как следствие вторичных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, почек.

При смешанной форме феохромоцитомы клиника кризов выражена не так отчетливо на фоне постоянно повышенного артериального давления.

Постоянная форма феохромоцитомы протекает по типу эссенциальной гипертонической болезни.

Изменения на глазном дне при феохромоцитоме

Феохромоцитомы, протекающие под маской других заболеваний, выделены в особую – замаскированную форму.

Ведущим и наиболее часто встречающимся является сердечно-сосудистый синдром в виде артериальной гипертензии, тахикардии, приглушенности сердечных тонов, систолического шума на верхушке, акцента ІІ-го тона на верхушке, изменения электрокардиографических показателей.

Признаки психо-нейровегетативного синдрома проявляются головной болью, головокружением, парестезией, дрожанием, потливостью, чувством страха, бледностью, утомляемостью и т.д.

Эндокринно-обменный синдром характеризуется нарушениями неко­торых видов метаболизма, особенно углеводного и жирового, нарушениями функций ряда эндокринных желез, возникающими под влиянием избытка катехоламинов. Клинически это проявляется в виде развития симптоматического диабета, исхудания, тиреотоксикоза, нарушения менструального цикла. Нередко наблюдаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты, болей в животе, слюнотечения, запоров – абдоминальный синдром.

У детей при наличии феохромоцитомы, помимо типичных ее призна­ков, имеется нарушение зрения. Наблюдаются значительные патологические изменения наружных слоев сетчатки с развитием ее отечности.

 

Лабораторная диагностика (Симпозиум «Феохромоцитома: этиология, патогенез, диагностика, клинические особенности, лечение» // Международный эндокринологический журнал 8 (40) 2011)

Лабораторная диагностика феохромоцитомы включает:

— определение концентрации катехоламинов (адреналина, норадреналина) или их метаболитов (ванилилминдальной и гомованилиновой кислот) в моче, собранной за сутки или за 3 ч, прошедших после начала приступа. Метод недостаточно специфичен: ложноположительные результаты возможны при приеме некоторых лекарственных средств ЛС (препаратов раувольфии, метилдопы), пищи с высоким содержанием ванилина, после физической и эмоциональной нагрузки, а также у больных с почечной недостаточностью. Все вышесказанное делает метод малоспецифичным;

— определение свободных катехоламинов в плазме. Перед забором крови больной должен спокойно лежать на спине не менее 30 мин. Метод недостаточно надежен из-за быстрого разрушения катехоламинов (в течение 10–15 с), а также из-за низкой специфичности (повышение уровня катехоламинов возможно при тревожности, сниженном объеме циркулирующей крови (ОЦК), ацидозе, артериальной гипотонии, гипоксии, физической нагрузке, курении, почечной недостаточности, повышенном внутричерепном давлении, ожирении, а также при приеме леводопы, метилдопы, введении гистамина или глюкагона);

— определение общей концентрации метанефринов (метанефрина и норметанефрина) в плазме и конъюгированных метанефринов в моче. Это самый надежный метод диагностики феохромоцитомы. Даже при невысоком уровне катехоламинов в крови уровень метанефринов в крови при феохромоцитоме всегда повышен. Метанефрины устойчивы в течение 24 ч, поэтому их определение не связано по времени с моментом выброса гормонов опухолью. Метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью (достигают 98 %);

— провокационные пробы. Для подтверждения гормональной активности опухоли длительное время использовались провокационные (гистамин, глюкагон, метоклопрамид, физическая нагрузка) и подавляющие (клонидин, фентоламин) тесты. (Например, при пробе с гистамином в/в введение 0,05 мг гистамина больным с феохромоцитомой через 2–3 мин вызывает выраженное повышение АД; при пробе с фентоламином в/в введение 5 мг фентоламина через 5 мин приводит к снижению систолического АД на 35 мм рт.ст. и более, диастолического АД — на 25 мм рт.ст. и более.) Эти пробы сопряжены с большим количеством осложнений, поэтому используются крайне редко.

Топическая диагностика

Локализацию опухоли обычно определяют с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ). Чувствительность всех методов достаточно высока, составляет 90—96 %. Для точной топической диагностики феохромоцитомы необходимо подтвердить ее локализацию двумя методами (например, УЗИ и КТ или УЗИ и МРТ).

Для установления вненадпочечниковой локализации опухоли или метастазов злокачественной феохромоцитомы, а также при рецидивах заболевания после оперативного лечения используют сцинтиграфию с мета-131I-бензил-гуанидином или мета-123I-бензилгуанидином.

Феохромоцитома

 

Лечение

Для проведения стабилизирующей предоперационной подготовки у больных с феохромоцитомой необходимо в первую очередь оценить тяжесть состояния пациента и определить приоритеты и критерии адекватности предстоящего лечения.

Для лечения больных с феохромоцитомой применяются как α-, так и β-адреноблокаторы, при этом длительность и селективность действия препаратов находятся в самом широком диапазоне.

Основным применяемым α-блокатором является доксазозин — селективный пролонгированный α1-адреноблокатор для перорального применения; он воздействует на весь спектр α1-адренорецепторов резистивных сосудов. Период полувыведения — до 22 часов. Эффективная доза достигается через 2–3 часа. Назначается в дозе от 4 до 20 мг/день на 1–2 приема с начальной дозой 2–4 мг/сут. При отсутствии гиповолемии препарат не вызывает гипотензии в межприступном периоде.

В отличие от препаратов из группы α-адрено-блокаторов с симптоматическим механизмом действия применение α-метилпаратирозина (метирозина, демсера) основано на блокировании синтеза тирозинкиназы, регулирующей синтез катехоламинов. Назначается в начальной дозе 250 мг 4 раза в день с последующим возможным увеличением дозы до 4 г/сут. Из побочных эффектов необходимо отметить псих­астенические проявления, в связи с которыми использование α-метилпаратирозина в качестве основного средства предоперационной подготовки ограниченно. α-метилпаратирозин считается средством выбора при лечении метастазов феохромоцитомы.

В сочетании с применением гипотензивных средств одним из основных этапов предоперационной подготовки является достижение β-блокирующего эффекта при наличии тахикардии или нарушений ритма. При существующем изобилии препаратов этой группы предпочтение отдается кардиоселективным средствам. Назначение β-блокаторов возможно после достижения α-блокирующего эффекта. При несоблюдении этого условия не исключено парадоксальное ухудшение течения кризовой гипертензии, что связано с нивелированием β2-дилатирующего эффекта адреналина.

 

Гиперальдостеронизм

Гиперальдостеронизм — это синдром, обусловленный гиперсекрецией главного надпочечникового минералокортикоида — альдостерона.

Первичный гиперальдостеронизм — клинический синдром, развивающийся в результате избыточной продукции альдостерона корой надпочечников и проявляющийся артериальной гипертензией (АГ) в сочетании с гипокалиемией.

Псевдогиперальдостеронизм — группа заболеваний, характеризующихся АГ с гипокалиемическим алкалозом и низкой, нестимулируемой активностью ренина плазмы. Они сходны с классическим гиперальдостеронизмом, но отличаются от него низким уровнем альдостерона в плазме крови.

Вторичный гиперальдостеронизм — повышенная продукция альдостерона корой надпочечников, вызываемая стимулами, исходящими не из надпочечников; имитирует первичную форму болезни. Причиной служат АГ и состояния, сопровождающиеся отеками (например, сердечная недостаточность, цирроз печени с асцитом, нефротический синдром).

Эпидемиология

Распространенность гиперальдостеронизма составляет до 25 % среди больных АГ, причем гипокалиемия (т.е. «классический» первичный гиперальдостеронизм) имеется лишь у 41 % обследованных.

Первичный гиперальдостеронизм обычно встречается в возрасте 30–40 лет, у женщин чаще, чем у мужчин (соотношение 3 : 1). Для одной из форм первичного гиперальдостеронизма — глюкокортикоидзависимого гиперальдостеронизма характерно начало в подростковом или юношеском возрасте.

Наследственные формы псевдогиперальдостеронизма (синдром Лиддла) развиваются у детей дошкольного возраста.

Возраст дебюта и распространенность вторичного гиперальдостеронизма определяются фоновым заболеванием.

Классификация

Гиперальдостеронизм подразделяют на:

–        первичный гиперальдостеронизм:

–        псевдогиперальдостеронизм:

–        вторичный гиперальдостеронизм:

Этиология и патогенез

Первичный гиперальдостеронизм

Повышение реабсорбции натрия в почечных канальцах сопровождается увеличением его уровня в крови. Задержка натрия способствует задержке жидкости. Кроме того, повышенная концентрация натрия увеличивает чувствительность гладкомышечных клеток артериол к вазоактивным веществам, в т.ч. к ангиотензину II, катехоламинам и простагландинам. Все это наряду с избыточным потреблением соли способствует стойкому повышению артериального давления (АД), особенно диастолического. Задержка натрия в крови способствует развитию гиперволемии, подавляющей выработку ренина и ангиотензина II, что и наблюдается у больных первичным гиперальдостеронизмом. В связи с подавлением активности РААС при первичном гиперальдостеронизме наблюдается парадоксальное снижение концентрации альдостерона в крови в ответ на ортостаз. Ранее большинство экспертов оценивали распространенность ПГА менее 1 % от пациентов с эссенциальной гипертензией, также предполагалось, что гипокалиемия является непременным критерием диагноза. Накопленные данные привели к пересмотру показателей: проспективные исследования продемонстрировали частоту ПГА более 10 % среди пациентов с АГ. Таким образом, наиболее частым и общим проявлением ПГА является АГ, гипокалиемия выявляется в наиболее тяжелых наблюдениях.

Установлено, что примерно в 60 % случаев первичный гиперальдостеронизм обусловлен аденомой коры надпочечников, которая, как правило, бывает односторонней, размером не более 3 см (нечувствительна к ангиотензину II и не зависит от секреции АКТГ).

Вторая по частоте форма первичного гиперальдостеронизма — идиопатический гиперальдостеронизм встречается в 30–40 % случаев. Само название «идиопатический» говорит о том, что этиология гиперальдостеронизма неясна. Существует мнение, что идиопатический гиперальдостеронизм является заключительной стадией эволюции низкорениновой эссенциальной АГ. Развитие идиопатического альдостеронизма связано с двусторонней мелко- или крупноузелковой гиперплазией коры надпочечников. В клубочковой зоне гиперплазированных надпочечников секретируется избыточное количество альдостерона, что приводит к развитию АГ, гипокалиемии и снижению уровня ренина плазмы. Принципиальным отличием идиопатического гиперальдостеронизма является сохраненная чувствительность гиперплазированной клубочковой зоны к стимулирующему влиянию ангиотензина II. В данном случае образование альдостерона контролируется АКТГ.

Редкая форма первичного гиперальдостеронизма — гиперальдостеронизм, сочетающийся с двусторонней мелкоузелковой гиперплазией коры надпочечников; при этом прием ГКС приводит к снижению АД и нормализации обмена калия. При глюкокортикоидзависимом гиперальдостеронизме образуется дефектный фермент в результате неравного кроссинговера генов 11b-гидроксилазы и альдостеронсинтетазы. В норме ген, кодирующий альдостеронсинтетазу, экспрессируется только в клубочковой зоне, и только в этой зоне синтезируется альдостерон. В результате мутации пучковая зона, главным регулятором функции которой является АКТГ, приобретает способность синтезировать альдостерон, а также большое количество 18-оксикортизола и 18-гидроксикортизола.

Злокачественная опухоль коры надпочечников крайне редко является причиной первичного альдостеронизма.

Псевдогиперальдостеронизм

В основе патогенеза псевдогиперальдостеронизма лежат врожденный дефицит/дефект фермента 11b-ги-дроксистероиддегидрогеназы, врожденный дефицит Р450с11, некоторые наследственные болезни. Синдром Лиддла является аутосомно-доминантным заболеванием. В его основе лежит мутация гена, кодирующего b- и/или g-части амилоридчувствительных натриевых канальцев почек. Это приводит к торможению синтеза ангиотензина I, его переходу в ангиотензин II и снижению секреции альдостерона.

Вторичный гиперальдостеронизм

При вторичном гиперальдостеронизме усиление секреции альдостерона обусловлено вненадпочечниковыми факторами (например, повышением активности ренина плазмы — АРП). Главное звено патогенеза вторичного гиперальдостеронизма — усиление секреции ренина клетками юкстагломерулярного аппарата почек. К наиболее частым причинам усиления секреции ренина относятся:

— потеря натрия (ограничение хлорида натрия в диете, прием диуретиков, понос, сольтеряющие нефропатии);

— уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК) (при кровопотере, дегидратации) или перераспределение внеклеточной жидкости со снижением объема крови в крупных сосудах при отечных синдромах (нефротический синдром, цирроз печени с асцитом, застойная сердечная недостаточность);

— нормальная беременность (возможны очень высокие уровни АРП и альдостерона, особенно во II и в III триместрах);

— чрезмерное потребление калия (непосредственная стимуляция секреции альдостерона);

— в редких случаях — спонтанная гиперсекреция ренина (при синдроме Барттера или ренинсекретирующих опухолях).

Клинические признаки и симптомы

Первичный гиперальдостеронизм

Основные клинические проявления первичного гиперальдостеронизма включают:

— синдром АГ — практически у 100 % больных первичным гиперальдостеронизмом (постоянно повышенное АД, особенно диастолическое, или кризовый характер АГ; как следствие, развивается выраженная гипертрофия левого желудочка с соответствующими изменениями на ЭКГ). У 50 % больных наблюдают поражение сосудов глазного дна, у 20 % — нарушение функции зрения;

— интенсивные головные боли как при повышении АД, так и в результате гипергидратации головного мозга;

— признаки гипокалиемии обычно проявляются синдромом нарушения нейромышечной проводимости и возбудимости. При этом развиваются мышечная слабость, утомляемость, судороги в мышцах, в тяжелых случаях — парезы и миоплегии. Степень выраженности мышечной слабости различна — от умеренной усталости и быстрой утомляемости до псевдопаралитических состояний. Слабость мышц может быть распространенной либо охватывать определенные группы мышц, чаще нижних конечностей. Самым тяжелым проявлением гипокалиемической и нейротрофической миопатии служит рабдомиолиз. При глюкокортикоидзависимом гиперальдостеронизме, напротив, отмечают нормокалиемию;

— гипокалиемический метаболический алкалоз может проявляться парестезиями и иногда тетанией;

— полиурический синдром обусловлен изменением функции почечных канальцев в условиях гипокалиемии; в результате развиваются полиурия, изогипостенурия, никтурия, возникает чувство жажды и полидипсия;

— возможны психоэмоциональные нарушения (обычно включающие астенический, тревожно-депрессивный и ипохондрически-сенестопатический синдромы). В их основе лежит водно-электролитный дисбаланс;

— нарушение толерантности к глюкозе — примерно у 50 % больных первичным гиперальдостеронизмом (вследствие нарушения секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы в условиях гипокалиемии);

— возможны ортостатическая гипотония и брадикардия.

Указанные признаки не всегда присутствуют одно-временно; нередко наблюдается малосимптомное или даже бессимптомное течение заболевания.

Остальные виды гиперальдостеронизма встречаются чрезвычайно редко. Их особенности приведены ниже.

Вторичный гиперальдостеронизм

При вторичном гиперальдостеронизме ведущими клиническими симптомами будут проявления основной патологии, а не гиперальдостеронизма. Иногда возможны АГ, гипокалиемия, алкалоз.

Псевдогиперальдостеронизм

Псевдогиперальдостеронизм обычно сопровождается артериальной гипертензией, гипокалиемией, алкалозом.

Для синдрома Лиддла характерно раннее начало (в возрасте от 6 месяцев до 4–5 лет) с тяжелой дегидратацией, гипокалиемией, прогрессирующей АГ, полидипсией и значительным отставанием ребенка в физическом и психическом развитии.

Диагноз и рекомендуемые  клинические исследования

Первичный гиперальдостеронизм

В диагностике синдрома гиперальдостеронизма следует выделять три этапа.

Первый этап — скрининговое обследование пациентов с АГ для исключения первичного гиперальдостеронизма. При этом необходимо как минимум дважды определять уровень калия в крови у всех пациентов с АГ.

Для гиперальдостеронизма характерна выраженная гипокалиемия (< 2,7 мэкв/л), не связанная с приемом гипотензивных лекарственных средств (ЛС). Однако возможен и нормокалиемический гиперальдостеронизм (уровень калия > 3,5 мэкв/л).

Второй этап — диагностика синдрома первичного гиперальдостеронизма включает исследование уровня гормонов: АРП и альдостерона в крови или метаболитов альдостерона в суточной моче (альдостерон-18-глюкуронида).

При первичном гиперальдостеронизме обнаруживают:

— низкую АРП. Однако нередко низкая активность ренина может быть обусловлена приемом диуретиков и вазодилататоров, которые стимулируют секрецию ренина. Кроме того, низкий уровень ренина отмечают у 25 % больных гипертонической болезнью и пожилых;

— высокий уровень альдостерона в крови или повышенную суточную экскрецию с мочой метаболитов альдостерона (альдостерон-18-глюкуронида). Однако у 30 % больных первичным гиперальдостеронизмом уровень альдостерона в крови нормальный. Следует помнить, что уровень альдостерона в крови и моче снижается при старении, а также при гиперволемии, гипокалиемии или повышенном потреблении натрия.

–                  АРС в настоящее время — самый надежный и доступный метод скрининга ПГА. Несмотря на выявленные недостатки исследований диагностической ценности АРС (главным образом из-за неадекватного дизайна исследований по этой проблеме), многочисленные работы подтверждают диагностическое превосходство АРС в сравнении с отдельно применяемыми методами определения уровня калия или альдостерона (у обоих показателей низкая чувствительность), ренина (низкая специфичность).

–                 При сомнительных результатах исследований целесообразно провести стимуляционную пробу с нагрузкой натрием, основанную на увеличении ОЦК. Пациент при этом находится в горизонтальном положении. Введение 2 л изотонического раствора хлорида натрия со скоростью 500 мл/ч в норме приводит к снижению уровня альдостерона не менее чем на 50 % от исходного. Уровень альдостерона в плазме выше 5–10 нг/дл (или 138–276 пкмоль/л) свидетельствует об автономности секреции альдостерона, т.е. о первичном гиперальдостеронизме.

Измерение альдостерон-ренинового соотношения: методические рекомендации

А. Подготовка к определению АРС:

1. Необходима коррекция гипокалиемии после измерения калия плазмы. Для исключения артефактов и завышения реального уровня калия забор крови должен отвечать следующим условиям:
— осуществляется шприцевым способом;
— избегать сжимания кулака;
— набирать кровь не ранее чем через 5 секунд после снятия турникета;
— сепарация плазмы не менее 30 минут после забора.

2. Больной не должен ограничивать потребление натрия.

3. Отменить препараты, влияющие на показатели АРС, не менее чем за 4 недели:
a) спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид;
б) диуретики;
в) продукты из корня солодки.

4. Если результаты АРС на фоне приема вышеупомянутых средств не являются диагностическими и если контроль АГ осуществляется препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона (табл. 2), отмените по крайней мере на 2 недели другие лекарства, которые могут влиять на уровень АРС:
а) β-адреноблокаторы, центральные α-адреномиметики (клонидин, α-метилдопа), НПВС;
б) ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы ренина, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов.

5. При необходимости контроля АГ лечение проводится препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона (табл. 2).

6. Необходимо иметь информацию о приеме оральных контрацептивов (ОК) и заместительной гормональной терапии, так как эстрогенсодержащие препараты могут понизить уровень прямой концентрации ренина (ПКР), что обусловит ложноположительный результат АРС. Не отменяйте ОК, используйте уровень активности ренина плазмы (АРП), а не ПКР.

Б. Условия забора крови:

1. Забор в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении в течение 2 часов, после нахождения в сидячей позе около 5–15 минут.

2. Забор в соответствии с п. А.1, стаз и гемолиз требуют повторного забора.

3. Перед центрифугированием держать пробирку при комнатной температуре (а не на льду, так как холодовой режим увеличивает АРП), после центрифугирования плазменный компонент подвергнуть быстрой заморозке.

В. Факторы, влияющие на интерпретацию результатов:

1. Возраст > 65 лет влияет на снижение уровня ренина, АРС искусственно завышается.

2. Время дня, пищевая (солевая) диета, временной отрезок постурального положениия.

3. Лекарства.

4. Нарушения методики забора крови.

5. Уровень калия.

6. Уровень креатинина (почечная недостаточность приводит к ложноположительному АРС).

Достоверность исследования

Несмотря на развитие новых методик, предпочтительным является иммунометрический метод для определения активности ренина плазмы или прямой концентрации ренина. При определении АРП следует принимать во внимание такие факторы, как прием эстрогенсодержащих препаратов. Должны использоваться тщательно подобранные, попадающие в критические рамки аликвоты пула плазмы человека. Эта методика является предпочтительной в сравнении с использованием лиофилизированного контроля, поставляемого в коммерческих наборах для скрининга.

Третий этап — определение нозологической формы синдрома гиперальдостеронизма — включает:

— проведение фармакологических тестов, например нагрузочной маршевой пробы, при которой сравнивают уровни альдостерона, ренина и калия крови после ночного покоя и после 4-часовой ходьбы (для дифференциальной диагностики опухолевого и идиопатического генеза гиперальдостеронизма). При альдостероме, т.е. опухолевом происхождении гиперальдостеронизма, содержание альдостерона и АРП в крови после нагрузки будет ниже, чем до нагрузки. При идиопатическом гиперальдостеронизме концентрация альдостерона в указанные периоды почти не изменится. У здоровых людей в ответ на нагрузку отмечается повышение АРП и уровня альдостерона;

— оценку уровня 18-гидроксикортикостерона плазмы. 18-гидроксикортикостерон (18-ГКС) — результат гидроксилирования кортикостерона. Повышение уровня 18-гидроксикортикостерона является надежным признаком первичного гиперальдостеронизма. При идиопатическом гиперальдостеронизме уровень 18-гидроксикортикостерона в норме или незначительно повышен; У пациентов с АПА исходный утренний (в 8.00) уровень 18-ГКС плазмы, как правило, превышает 100 нг/дл, тогда как у пациентов с ИГА этот показатель ниже чем 100 нг/дл.

— выявление повышенной экскреции с мочой метаболитов кортизола (18-оксикортизола и 18-гидроксикортизола), характерное для первичного гиперальдостеронизма.

Топическая диагностика позволяет установить локализацию и характеристики опухолей надпочечников, выявить гиперплазию надпочечников:

— ультразвуковое исследование (УЗИ). Это самый доступный и безопасный метод топической диагностики. Его чувствительность составляет 92 %, а при проведении интраоперационного УЗИ — более 96 %;

— КТ и МРТ надпочечников. Чувствительность КТ при диагностике альдостеронпродуцирующих аденом составляет 62 %, тогда как чувствительность МРТ достигает 100 %;

— сцинтиграфия надпочечников с 131I-холестерином. Чувствительность радиоизотопной сцинтиграфии надпочечников с 131I-6-бета-йодметил-19-норхолестерином (NP-59) сопоставима с чувствительностью КТ и МРТ и составляет около 90 %. Но специфичность этого метода, в т.ч. при диагностике односторонней мелко- и крупноузловой гиперплазии, приближается к 100 %. Асимметричное накопление радиоизотопа в ткани обоих надпочечников позволяет идентифицировать альдостеронсекретирующую аденому. При идиопатическом гиперальдостеронизме после введения NP-59 отмечается умеренное его поглощение обоими надпочечниками через 72–120 ч. Радиоизотопная сцинтиграфия позволяет установить локализацию различных опухолей надпочечников при аденоме диаметром от 0,5 см, а также выявить диффузную либо диффузно-узловую гиперплазию обоих надпочечников при идиопатическом гиперальдостеронизме. Однако чувствительность этого теста сильно зависит от размера аденомы [95, 96]. Поскольку захват препарата незначителен при аденомах менее чем 1,5 см в диаметре, этот метод бесполезен при интерпретации микронодулярных изменений в сравнении с КТ высокого разрешения

— флебография надпочечников с селективным забором крови для исследования градиента концентрации альдостерона и ренина плазмы на разных уровнях венозного русла. Это высокоточный, но инвазивный и сложный метод дифференциальной диагностики при первичном гиперальдостеронизме.

Диагностика глюкокортикоидзависимого гиперальдостеронизма основывается:

— на выявлении нормокалиемии;

— обнаружении повышенного образования и экскреции 18-оксокортизола и 18-гидроксикортизола с мочой;

— отсутствии изменения содержания альдостерона в ходе маршевой пробы;

— резистентности к рутинной антигипертензивной терапии;

— результатах пробного лечения дексаметазоном (2 мг внутрь 1 р/сут в течение 4 недель) или преднизолоном (5 мг внутрь 2 р/сут в течение 4–6 недель). Эффективность терапии (исчезновение симптомов гиперальдостеронизма через 3–4 недели) указывает на глюкокортикоидзависимый гиперальдостеронизм.

Установить диагноз семейных форм гиперальдостеронизма возможно только с помощью генетической диагностики:

— семейная форма первичного гиперальдостеронизма 1-го типа (глюкокортикоидзависимый первичный гиперальдостеронизм). Наследование по аутосомно-доминантному типу. Химерическое удвоение гена как следствие неравного перекреста между геном lip-гидроксилазы (CYP11B1) и геном альдостеронсинтазы (CYP11B2);

— семейная форма первичного гиперальдостеронизма 2-го типа. Отсутствует полиморфизм гена рецептора 1-го типа к ангиотензину II, гена МЭН-1, гена альдостеронсинтетазы (GYP11B2), супрессорного гена р53 или супрессорного гена р16.

Вторичный гиперальдостеронизм

Синдром вторичного гиперальдостеронизма сопровождается гипокалиемией, алкалозом, высоким уровнем ренина и альдостерона в плазме крови при сохранении нормальных цифр АД. Такой синдром встречается при заболеваниях почек (нефрит, цистиноз, синдром Барттера, тубулопатии, характеризующиеся потерей кальция или магния, почечный канальцевый ацидоз).

Псевдогиперальдостеронизм

Наиболее точно диагноз отдельных форм псевдогиперальдостеронизма устанавливается с помощью молекулярно-генетического исследования путем обнаружения типичных мутаций или при установлении характерной аминокислотной последовательности измененных белков.

 

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится между различными формами первичного и вторичного гиперальдостеронизма, а также псевдогиперальдостеронизма (см. выше).

 

Лечение

Первичный гиперальдостеронизм

Основным методом лечения больных с альдостеромами является хирургический. В настоящее время все шире применяется проведение лапароскопического удаления пораженного надпочечника. Перед операцией необходима 4-недельная подготовка, включающая высокие дозы антагонистов альдостерона (спиронолактона). Такая терапия позволяет снизить АД, нормализовать содержание калия в организме и функцию РААС. При недостаточном снижении АД на фоне антагонистов альдостерона проводят подбор антигипертензивной терапии с использованием ЛС практически всех групп. Считают, что наиболее патогенетически обосновано назначение антагонистов кальция, которые блокируют стимулирующее действие ангиотензина II на синтез альдостерона благодаря блокаде входа кальция в клетку. Также для коррекции гипокалиемии используют калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид), возможно назначение препаратов калия.

При подозрении на двустороннюю гиперплазию надпочечников хирургическое вмешательство показано только в тех случаях, когда выраженную и сопровождающуюся клиническими симптомами гипокалиемию не удается купировать медикаментозно с помощью спиронолактона, триамтерена или амилорида. Предоперационная подготовка также направлена на устранение эффектов избытка альдостерона.

При первичном гиперальдостеронизме в сочетании с двусторонней мелко- или крупноузелковой гиперплазией коры надпочечников показана медикаментозная терапия. При ее неэффективности проводят двустороннюю тотальную адреналэктомию с последующей постоянной заместительной терапией ГКС.

При идиопатическом гиперальдостеронизме методом выбора является консервативное лечение. Для коррекции АД, устранения гипокалиемии рекомендуют антагонисты альдостерона, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, калийсберегающие диуретики. Лишь при неэффективности медикаментозной терапии рекомендуется прибегать к хирургическому вмешательству.

При альдостеронсекретирующей карциноме надпочечника показано оперативное лечение в сочетании с химиотерапией (при подозрении на метастазы).

Постоянная терапия в отсутствие необходимости или при невозможности оперативного лечения

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов

АМКР эффективно снижают АД и обеспечивают независимую от АГ органную защиту от избытка минералкортикоидов.

Спиронолактон

Более сорока лет является препаратом выбора в медикаментозном лечении ПГА. Появление гинекомастии при лечении спиронолактоном является дозозависимым эффектом. Точный уровень менструальных расстройств у пациенток в пременопаузе при терапии спиронолактоном неизвестен. Близкий по структуре препарат канренон (калия канреноат) характеризуется меньшим количеством сексуальных расстройств, связанных с побочными эффектами стероидов. Тиазидные диуретики (триамтерен, амилорид), назначенные в небольших дозах, позволяют снизить дозу спиронолактона и таким образом уменьшить его побочные эффекты.

Эплеренон

Эплеренон — новый селективный АМКР, в отличие от предшественников не является агонистом прогестерона, не имеет антиандрогенного эффекта, в связи с чем число неблагоприятных эндокринных побочных эффектов меньше, чем у спиронолактона. Применяется в лечении эссенциальной АГ в США и Японии и для коррекции постинфарктной сердечной недостаточности в многих странах. Активность эплеренона как АМКР составляет около 60 % активности спиронолактона; преимущества препарата несколько омрачаются высокой стоимостью и временным дефицитом текущих клинических доказательных исследований его эффективности при ПГА. Для оптимального эффекта препарат назначается дважды в день, что связано с более коротким периодом полувыведения, чем у спиронолактона.

Другие препараты

Повышение реабсорбции натрия в дистальном канальце петли нефрона является главным механизмом влияния альдостерона на уровень калия и натрия в плазме. Из доступных антагонистов натриевых каналов рассматриваются амилорид и триамтерен. Действие амилорида наиболее изучено в отношении ПГА. Несмотря на меньшую эффективность в сравнении со спиронолактоном, амилорид является хорошо переносимым калийсберегающим диуретиком и может улучшить течение АГ и корректировать уровень гипокалиемии у больных с ПГА, не вызывая побочных эффектов стероидного генеза. В отличие от АМКР амилорид не является протектором эндотелия.

В отношении эффективности у больных ПГА блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов исследования малочисленны. Антигипертензивное действие препаратов этих групп не зависит от уровня альдостерона. Исследования, в которых получены положительные результаты, осуществлены на небольших группах, методологически слабы, не оценивают отдаленных результатов терапии. Перспективно направление по разработке ингибиторов альдостеронсинтетазы.

Препараты каоия: калия хлорид внутрь 16–24 мэкв/сут (в пересчете на калий), длительно, под контролем уровня калия в крови, или калия цитрат/калия бикарбонат внутрь 16–24 мэкв/сут (в пересчете на калий), длительно, под контролем уровня калия в крови.

Терапия ГКС глюкокортикоидзависимой формы гиперальдостеронизма

Глюкокортикоидзависимая форма гиперальдостеронизма не требует оперативного вмешательства. Лечение таких больных дексаметазоном уже через 3–4 недели полностью нормализует АД и устраняет гормональные и метаболические нарушения (гипокалиемию, гиперальдостеронизм, гипоренинемию). Подбирают такую минимальную дозу ГКС, при приеме которой показатели АД остаются в нормальных пределах: дексаметазон внутрь 2 мг  1 р/сут, постоянно, или преднизолон внутрь 5 мг  2 р/сут, постоянно.

Псевдогиперальдостеронизм

Для лечения псевдогиперальдостеронизма используются небольшие дозы дексаметазона, которые устраняют все симптомы гиперминералокортицизма. Прием амилорида или спиронолактона также корригирует электролитные нарушения и гипертонию.

ЛС выбора при лечении больных с синдромом Лиддла является триамтерен: внутрь 50–100 мг 1–2 р/сут, постоянно.

Однако единственным радикальным методом лечения больных с синдромом Лиддла на сегодняшний день является пересадка почки.

Вторичный гиперальдостеронизм

Лечение вторичного гиперальдостеронизма определяется в каждом случае конкретным заболеванием (лечение хронической сердечной недостаточности, компенсация цирроза печени и т.д.).

Оценка эффективности лечения

Критериями эффективности лечения считают нормализацию уровня АД, концентрации калия в крови, результатов нагрузочных проб (например, маршевой), достижение соответствующего возрасту уровня ренина, альдостерона, отсутствие признаков рецидива опухоли по данным методов топической диагностики.

Первичный гиперальдостеронизм. Клинические рекомендации

Авторы: Funder John W. (Prince Henry’s Institute of Medical Research, Clayton, Australia), Carey Robert M. (University of Virginia Health System, Charlottesville, Virginia), Fardella Carlos (Facultad de Medicina Pontificia Universidad Catolica de Chile, Santiago; Chile), Gomez-Sanchez Celso E. (Montgomery VA Medical Center, Jackson, Mississippi), Mantero Franco (University of Padova, Padua, Italy), Stowasser Michael (University of Queensland, Brisbane, Australia), Young William F. Jr (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota), Montori Victor M. (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota). Коспонсоры разработки рекомендаций: Международное эндокринологическое общество, Европейское эндокринологическое общество, Международное общество по гипертензии, Европейское общество по гипертензии, Японское общество по гипертензии

 

Основные пункты рекомендаций

1. Показания к первичной диагностике первичного гиперальдостеронизма (ПГА)

1.1. Рекомендовано проведение диагностики ПГА в группах с относительно высокой распространенностью ПГА (1 ӨӨOO):
— артериальная гипертензия 1-й стадии по классификации Joint National Commission (JNC) — > 160–179/100–109 мм рт.ст.; артериальная гипертензия 2-й стадии (>  80/110 мм рт.ст);
— артериальная гипертензия, резистентная к медикаментозной терапии;
— сочетание артериальной гипертензии и произвольной (или вызванной мочегонными средствами) гипокалиемии;
— сочетание артериальной гипертензии и инциденталомы надпочечников;
— сочетание гипертензии и отягощенный семейный анамнез в отношении раннего развития артериальной гипертензии или острых цереброваскулярных нарушений в возрасте до 40 лет;
— родственники 1-й степени пациентов с ПГА, имеющие АГ(1 ӨOOO).

1.2. Для первичного выявления ПГА у пациентов указанных групп рекомендовано определение альдостерон-ренинового соотношения (АРС).

АРС в настоящее время — самый надежный и доступный метод скрининга ПГА. Несмотря на выявленные недостатки исследований диагностической ценности АРС (главным образом из-за неадекватного дизайна исследований по этой проблеме), многочисленные работы подтверждают диагностическое превосходство АРС в сравнении с отдельно применяемыми методами определения уровня калия или альдостерона (у обоих показателей низкая чувствительность), ренина (низкая специфичность).

При определении АРС, как и при других биохимических тестах, возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

Определение АРС является наиболее чувствительным при заборе крови в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении в течение около 2 часов, после нахождения в сидячей позе в течение 5–15 минут.

Перед выполнением теста пациент не должен придерживаться бессолевой диеты.

В большинстве наблюдений АРС может быть индивидуально интерпретировано при понимании характера воздействия длительной терапии или других возможных негативных влияний на АРС. Исключение всех влияющих на результат АРС антигипертензивных средств возможно у пациентов с умеренной гипертензией, однако может повлечь серьезные проблемы при тяжелом течении АГ. В этих наблюдениях рекомендовано применение антигипертензивных средств, минимально влияющих на АРС.

2. Подтверждение диагноза ПГА

2.1. У пациентов с положительным АРС до проведения дифференциального диагноза форм ПГА рекомендовано проведение одного из 4 подтверждающих ПГА тестов (1 ӨOOO).

3. Дифференциальная диагностика форм ПГА

3.1. Проведение КТ надпочечников для определения подтипа ПГА и исключения адренокортикального рака рекомендовано всем пациентам с ПГА (1 ӨӨOO). Наибольшая ценность КТ выявляется при опухолях, имеющих размер более 2,5 см, когда рассматриваются показания к удалению надпочечника в связи со злокачественным потенциалом образования. Целесообразно использовать КТ при навигации канюлирования надпочечниковых вен при ССВЗК. МРТ не имеет преимущества перед КТ в оценке форм ПГА, при этом является более дорогим исследованием и имеет меньшее пространственное разрешение, чем КТ.

3.2. Если больному показано оперативное лечение, то для подтверждения диагноза ПГА рекомендовано проведение сравнительного селективного венозного забора крови (ССВЗК) опытным (!) специалистом (1 ӨӨӨО).

3.3. У больных с дебютом ПГА в возрасте до 20 лет и с отягощенным семейным анамнезом по ПГА или ОНМК в возрасте до 40 лет предлагается генетическое тестирование на глюкокортикоидзависимый ПГА (ГЗГА) (2 ӨӨОО).

4. Лечение

4.1. В качестве оптимального варианта лечения одностороннего ПГА (альдостеронпродуцирующая аденома надпочечника (АПА) и односторонняя надпочечниковая гиперплазия (ОНГ)) рекомендована лапароскопическая адреналэктомия (1 ӨӨOO). При неоперабельности или отказе от операции рекомендовано лечение антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМКР) (1 ӨӨOO).

4.2. При двусторонней гиперплазии надпочечников рекомендовано вести больных с применением АМКР (1 ӨӨОО): в качестве первичного препарата предлагается спиронолактон или, как альтернатива, эплеренон (2 ӨООО).

4.3. Пациентам с ГЗГА рекомендовано использование минимальной титрованной дозы глюкокортикоидов, которая нормализует АД и уровень калия. Лечение с применением АМКР не является предпочтительным при ГЗГА (1 ӨООО).

 

 

Глюкостерома

Глюкостерома — обычно доброкачественная односторонняя гормонально-активная опухоль пучковой зоны коры надпочечников, продуцирующая кортизол. Патогенез симптомов при глюкостероме обусловлен биологическим действием кортизола.

Клиника при этом неотличима от таковой при болезни Иценко — Кушинга, обусловленной вторичной гиперпродукцией кортизола. Клиническая картина. Жалобы на слабость, нарушение половой функции, ожирение, полосы растяжения на коже живота, гипертрихоз у женщин, облысение в мужчин, боль головы, в спине и конечностях.

Гирсутизм

Объективно: диспластическое ожирение с преобладающим откладыванием жира в области лица, шеи (“жировой горб”) верхней половины туловища и живота, при непропорционально худых конечностях. Такой тип ожирения носит название кушингоидного. Лицо округлое, лунообразное, багряно-красное. Кожа сухая, тонкая, атрофическая с мраморным рисунком и полосами растяжения на животе, в дистальных отделах верхних и нижних концовок. При возвратном развитии заболевания (после лечения) стрии становятся беловатыми.

Появляются также многочисленные кожные высыпания (акнэ, петехии, экхимозы). У женщин отмечается усиленный рост волос на лице, туловище и выпадение его на голове, которое обусловлено гиперпродукцией андрогенных гормонов в коре надпочечников.

 

Стрии у больного с синдромом Иценко-Кушинга

Результатом катаболического влияния глюкокортикоидов есть выраженный остеопороз, с патологической ломкостью костей, а также атрофия мышц. Артериальная гипертензия выявляется в 90% случаев. Нарушение мозгового кровообращения, ретинопатия и нефросклероз являются частыми осложнениями артериальной гипертензии, которая связана с повышением активности альдостерон-ренин-ангиотензивной системы.

При синдроме Иценко- Кушинга определяеться тахикардия, послабление тонов, акцент ІІ тона над аортой, послабление сократительной функции миокарда – все эти признаки являются следствием электролитно- стероидной кардиомиопатии.

На ЭКГ – признаки гипокалиэмии – снижение зубца Т и сегмента ST, удлинение интервала QT.

Изменения со стороны почек (никтурия, полиурия, гипоизостенурия), связано с артериальной гипертензией и нефросклерозом. Нередко в почках обнаруживают камни, которые связаны с повышенной экскрецией кальция. У женщин меняется менструальный цикл – олигоменорея, аменорея. У мужчин – признаки демаскулинизации. В семье наблюдается бездетность.

Сахарный диабет – в 15- 25% случаев, обусловленный контринсулярным влиянием кортизона и свободных жирных кислот, уровень которых в крови при данном заболевании повышен.

Нарушение функции нервной системы наблюдается в большинстве случаев в виде депрессии, агрессивности, раздражимости, снижение памяти, нередко реактивных состояний, психоза. Частый симптом – боль головы.

Анализ крови: лейкоцитоз, эритроцитоз, эозинопения, лимфопения. Склонность к кровоточивости.

Рентгенологично обнаруживают изменения турецкого седла. Ультразвуковое исследование и компьютерная томография обнаруживают двустороннюю гиперплазию надпочечников.

При исследовании гормонального зеркала – увеличение уровня кортизола в плазме крови (в норме – 289- 400 нмоль/л), а также экскреции с мочой его метаболита – 17 ОКС – свыше 20 мкмоль/сутки.

Если глюкостерома развивается в детском возрасте, то наблюдается задержка роста.

Злокачественная глюкостерома (карцинома надпочечников) встречается редко, преимущественно у женщин старше 40 лет или в детском возрасте.

При злокачественной глюкостероме в отличие от доброкачественной у больных появляются гипокалиемия, выраженные отеки, постепенное похудание и очень высокая экскреция 17-ОКС и 17-КС с мочой.

Предположительный диагноз глюкостеромы основывается на клинической картине болезни. Однако окончательно решить вопрос о генезе эндогенного гиперкортицизма можно только на основании результатов лабораторных тестов. Так, при глюкостероме содержание кортизола в крови и выделение 17-ОКС с мочой значительно превышают норму; уровень АКТГ в крови понижен.

Для дифференциации с болезнью Иценко—Кушинга используют пробу с дексаметазоном: после исследования выделения 17-ОКС с мочой в течение двух дней дают больному перорально 2 мг дексаметазона 4 раза в день. Затем в течение второго дня приема собирают и исследуют мочу на 17-ОКС. Если во второй суточной порции мочи не наблюдается уменьшения содержания 17-ОКС более чем на 50% по сравнению с исходным, то проба подтверждает диагноз глюкостеромы. При болезни Иценко — Кушинга, характеризующейся гиперплазией коры надпочечников, экскреция 17-ОКС с мочой падает на 50% и более (положительная проба).

Для подтверждения диагноза глюкостеромы можно воспользоваться другим вариантом дексаметазоновой пробы: после исследования базального уровня кортизола больному перорально дают 4 таблетки дексаметазона в 22 часа и определяют уровень кортизола утром натощак. При наличии глюкостеромы содержание кортизола в крови после приема дексаметазона снижается незначительно, не достигая 50 % (отрицательная проба). Для гиперплазии коры надпочечников характерна положительная проба, за исключением аденоматоза коры надпочечников. Нормальное или повышенное содержание АКТГ свидетельствует против диагноза глюкостеромы. Окончательно диагноз устанавливают на основании данных сканирования надпочечников, компьютерной томографии или рентгенографии надпочечников.

Гиперплазия коры надпочечников при наличии клиники эндогенного гиперкортицизма может наблюдаться как при болезни Иценко — Кушинга, так и при эктопическом АКТГ-синдроме. Эктопический АКТГ-синдром характеризуется клинической картиной, аналогичной синдрому Иценко—Кушинга, обусловленной гиперпродукцией АКТГ злокачественной опухолью, исходящей из гормонально-неактивной ткани (тимома, овсяно-клеточный рак легких, карциноид и т. д.).

Опухоли надпочечников (кортико-стеромы) преимущественно продуцируют избыточное количество кортизола, но могут встречаться и смешанные, которые секретируют кортизол и андрогены, кортизол и альдостерон. В этих случаях, кроме признаков, характерных для глюкостеромы, появляются признаки вирилизации у женщин (гирсутизм, вирилизация клитора, гипертрихоз, аменорея) или проявления первичного альдостеронизма.

Лечение глюкостеромы только оперативное, при наличии неоперабельной опухоли или метастазов (чаще в печень, легкие) используют хлодитан 2—6 г в день, блокирующий биосинтез глюкокортикоидов в ткани опухоли.

 

Андростерома

Андростерома — доброкачественная или злокачественная опухоль, исходящая из сетчатой зоны коры надпочечников и продуцирующая андрогены (тестостерон, андростерон).

Клиника. Андрогенные опухоли у женщин вызывают маскулинизацию, проявляющуюся появлением оволосения по мужскому типу на туловище, бороды и усов, вирилизации клитора, аменореи, увеличением массы скелетных мышц, огрубением голоса, фолликулита, атрофией грудных желез. У мужчин усиливаются проявления вторичных половых признаков. Если андростерома развивается в детском возрасте, то у мальчиков возникает преждевременное половое созревание, увеличивается половой член, но яички остаются маленькими. Ребенок вначале быстро растет, затем зоны роста закрываются и рост прекращается. У больных сохраняется низкий рост с диспропорцией скелета (сравнительно короткие ноги при нормальном туловище).

Диагностика. В крови обнаруживают повышение уровня дегидроэпиандростерона, тестостерона и увеличение экскреции с мочой 17-КС с повышением их надпочечниковой фракции (у мужчин). Пробы с дексаметазоном и хорионическим гонадотропином отрицательны. При рентгенографии надпочечников, компьютерной томографии и сканировании надпочечников (после введения I131-холестерина) выявляется опухоль надпочечника.

Лечение только оперативное.

 

Кортикоэстрома

Кортикоэстрома — редкая опухоль сетчатой зоны коры надпочечников, продуцирующая эстрогены.

Клиника. Гиперпродукция эстрогенов опухолью вызывает у мужчин явления феминизации (отложение жира на туловище по женскому типу, гинекомастия, замедление роста волос на лице, атрофию или гипоплазию тестикул, изменение тембра голоса, импотенцию). У женщин гиперэстрогения  проявляется  только  мено-  и метроррагией. Если опухоль развивается в детском возрасте, то у девочек наблюдаются признаки преждевременного полового созревания.

Диагноз устанавливают на основании обнаружения большого количества эстриола, эстрадиола и суммарных эстрогенов в моче.

Дифференцировать кортикоэстрому необходимо с опухолями яичников (арренобластомой и липоидоклеточной опухолью). Арренобластома представляет собой опухоль из сертолиевых и лейдиговских клеток, происходящих из зачатков яичников, секретирующую андрогены, диаметром до 6—15 см. Опухоль чаще развивается у женщин 20—35 лет, ее наличие характеризуется признаками вирилизации. В отличие от андростеромы выделение с мочой 17-КС повышается незначительно, а экскреция тестостерона возрастает в несколько раз.

Проба с дексаметазоном отрицательна. Диагноз устанавливают на основании осмотра больной гинекологом или по данным гинекографии.

Липоидоклеточные опухоли яичников (маскулинобластома и др.) возникают из дистопированных клеток коры надпочечников и способны продуцировать не только андрогены, но и глюкокортикоиды, что клинически может сопровождаться возникновением кушингоподобного синдрома. Опухоли имеют небольшие размеры (1—2 см в диаметре) и возникают чаще в климактерическом периоде. Течение в 20 % случаев злокачественное, с метастазированием. Диагноз основывается на увеличении выделения с мочой 17-КС, отрицательной пробе с дексаметазоном, выявлении опухоли яичников с помощью гинекографии или сканирования с i311-холестерином.

Лечение хирургическое.

 

Рекомендованные источники информации:

а) Основные:

1.                   Внутренние болезни: руководство к практическим занятиям по факультетской терапии: учеб. пособие / под ред. В.И. Подзолкова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 640 с.

2.                   Дедов И.И. Эндокринология: учебник / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 432 с.

3.                   The Merck Manual. Руководство по медицине. Диагностика и лечение / гл. ред. Марк Х. Бирс ; пер. с англ. под ред. А. Г. Чучалин. – Литтерра, 2011. – 3695 с.

б) Дополнительные:

1.                   Эндокринные заболевания. Справочник для практикующих врачей / Под ред. Мельниченко Г.А. – Литтерра, 2009 г. – 128 с.

2.                   Клинические рекомендации. Эндокринология. / Под ред. Дедова И.И. Мельниченко Г.А. – ГЭОТАР – МЭД, 2008 г. – 304 с.

3.                   Девид Гарднер, Долорес Шобек «Базисная и клиническая эндокринология» / Перевод с английского под общей редакцией член-корреспондента РАМН, профессора Г.А.Мельниченко, 2011.- 696 с.

4.                   Эндокринология по Вильямсу. Нейроэндокринология / Перевод с английского под ред акад. РАМН и РАН И.И.Дедова, член-кор. РАМН Г.А.Мельниченко. – ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 472 с.