Занятие 3

Занятие 3

 

Тема: Влияние вида лекарственной формы на процесс всасывания лекарственных веществ. Влияние технологических факторов на скорость высвобождения лекарственных веществ из лекарственных форм (методы “in vitro“).

 

Многочисленными исследованиями о влиянии лекарственной формы на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов установлено, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается только при назначении его в рациональной лекарственной форме. Кроме того, в этом случае можно избежать многих побочных эффектов лекарственных препаратов на организм.

Лекарственная форма – это рациональная с фармакологической точки зрения, удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивает его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочных эффектов.

По современным представлениям лекарственная форма – это материальная норма проявления диалектического единства действующих веществ и вспомогательных, а также технологических операций, обеспечивающих оптимальную терапевтическое действие лекарственного препарата.

Лекарственная форма представляет структурную единицу как фармакотерапии, так и промышленного производства.

Важнейшей задачей при разработке и изготовлении лекарственной формы является обеспечение оптимальных условий для высвобождения и последующего всасывания субстанции. Этим условиям подчинены все остальные требования, которым должна отвечать лекарственная форма.

Фармация рассматривала лекарственную форму как средство транспортировки лекарственного вещества в организм. В связи с этим, в основном, учитывалась удобство введения лекарственных веществ через естественные пути и поэтому оказалось, что пероральная дорога введения составляет 70-80% всех лекарственных средств. Сравнительные исследования той или иной лекарственной формы не проводились, поэтому на практике ситуации, оказалось, что из всех лекарственных форм наибольшей популярностью пользуются таблетки (50% всех ГЛС). В педиатрической практике до 70% изготавливают жидкие лекарства. Это можно объяснить тем, что пероральная дорога – удобный, хотя и не всегда эффективен. При введении «Per os» многие лекарственные вещества подвергаются энзиматических расщеплению, теряют активность, раздражают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вступают в химическое взаимодействие при различных рН среды от 2 до 8. При этом продукты разложения вызывают различные осложнения.

Резорбционние процессы вследствие индивидуальности каждого препарата и патологии больного различные, отсюда лекарственные средства имеют и разную биодоступность.

Степень влияния лекарственной формы на процессы всасывания определяется способностью высвобождения активной субстанции с пероральной лекарственной формы и возможностью контакта со слизистыми оболочками желудка, кишечника и взаимодействия с их секретами. Отсюда по мере высвобождения и, соответственно, лучшей биологической доступности все пероральные лекарственные средства можно расположить в следующий ряд:

Лекарственная форма влияет на терапевтическую активность в комплексе с другими фармацевтическими факторами. Это можно проследить на примере таблеток и капсул «Прополтина» (табл. 2.1).

Таблица 2.1

Динамика растворения таблеток и капсул «Прополтин»

Максимальное содержание суммы фенольных соединений в капсулах «Прополтина» наблюдался в исследуемых пробах после полного их растворения, то есть через 6-8 минут. Содержание суммы фенольных соединений в таблетках «Прополтин» в этот период времени составил 16,2 ± 3,1%, достигнув максимальной концентрации в пробах через 30 мин (среднее время растворения таблеток).

Расхождение в полученных результатах связана с наличием в таблеток кишечнорастворимой оболочки. Сама оболочка растворилась при визуальном наблюдении через 3-5 минут. Кроме того, вспомогательные вещества в таблетках «Прополтина» (сахар, крахмал, кальция стеарат, магния карбонат основной) и в капсулах «Прополтина», которые содержат магния карбонат основной и аэросил, оказывают существенное влияние на биодоступность ФГПП. Таблетки растворяются в кишечнике, капсулы – в желудке.

На основании многочисленных биофармацевтических исследований и научного обоснования влияния данного фактора можно создавать лекарственные препараты с заданными фармакокинетическими свойствами, в которых заложен определенный фармакологический эффект: синергизм, потенцирование, антагонизм, пролонгация, дифференцированная или направлено действие, расширение антибактериального спектра и др.. При этом заданный терапевтический эффект обеспечивается не столько структурой лекарственной формы, но и возможностью использовать физиологические особенности организма. Поэтому среди современных лекарственных форм широко применяются таблетки: ретард, дурулы, сэндвичи, дуплекс, энтеросолюбильные, перлингвальные, сублингвальный, Буккальный, имплантации и др.. Или, например, в зависимости от ситуации можно применять различные ректальные формы: суппозитории слойные, полые, такие, что отекают, ректиолы, шприцы, тампоны, клизмы и др..

Появились в медицинской практике и новые лекарственные формы на основе микро-и монокапсулювання, спансулы, депо-препараты, псевдопорошкы и псевдосуспензии, а также липосомы, иониксены, коллаген и др.., Которые с успехом применяют в фармакотерапии.

Выбор рациональной лекарственной формы оказывает положительное влияние на терапевтическое действие лекарственных препаратов. Так, замена таблетированных форм теофиллина, эуфиллина, дипрофиллина, дигоксина, на ректальные суппозитории значительно увеличивает их биологическую доступность.Употребление ректальных форм этих препаратов позволяет уменьшить их дозу. По данным Нагорного В.В., Головкина В.А., Кечин И.Л., суппозитории можно заменить введение этих препаратов в виде инъекций, так ректальная дорога введения по биодоступности приравнивается к инъекционной, что позволяет не травмировать больного. Кроме того, при внутривенной пути введения препараты быстро выводятся из организма, а после ректального назначения некоторых лекарственных препаратов в виде суппозиторий и микроклизм (например, ксантиверина) наблюдается пролонгация его действия. Для достижения пролонгированного действия нитроглицерина рекомендуется вместо таблеток применять пластырь «нитродерм». Широко известен противоишемический препарат «тринитролонг» лучше вводить в виде пластинок. Эта лекарственная форма позволяет индивидуально дозировать препараты, обеспечивая бесперебойную и максимальную терапевтическое действие. Согласно статистике около 30% больных испытывают трудности при приеме таблеток и капсул, поэтому измельчают таблетки и вскрывают капсулы. 23% пациентов предпочитают растворимым лекарственным формам. С учетом этого промышленность налаживает выпуск растворимых форм. Так, вместо обычных капсул амокциллина (биодоступность 75%) выпускается препарат «Флекмоксина Солютаб» (биодоступность 95%).

Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарственного препарата в организм.

Каждая дорога введения имеет свои преимущества, но не каждый из них эффективен. По тем или иным причинам иногда даже введение препарата не обеспечивает биодоступности. Например, при терапии хориогонина в виде инъекций наблюдались изменения эмоционального состояния больного, аллергические реакции, а введение препарата в виде суппозиториев предоставило побочных явлений. При явлениях сердечной декомпенсации рациональными лекарственными формами препаратов сердечных гликозидов следует считать инъекции и ректальные формы, поскольку пероральный прием вызывает раздражения кишечника (язва, кровотечение, боли), что связано с нарушением всасывающей способности слизистых оболочек у таких больных. Длительная терапия метиндол в суппозиториях протекает без осложнений, при хорошем лечебном эффекте, тогда как употребление препарата в таблетках сопровождается диспептическими явлениями, расстройствами центральной нервной системы и др.. осложнениями.

Таким образом, лекарственная форма должна быть выгодной и рациональной не только с экономической, эстетической, удобной для употребления сторон, но прежде всего с точки зрения фармакодинамики препарата и обеспечения современных требований фармакотерапии.

Влияние пути введения

Пероральный способ введения лекарств

Большинство лекарственных веществ назначают перорально, то есть через рот. Этот путь введения лекарств наиболее простой и удобный. В то же время, при этом пути введения количество факторов, которые могут повлиять на биодоступность лекарств, больше.

Влияние ферментов желудочно-кишечного тракта. Лекарственные препараты оказывают неодинаковое воздействие на организм в зависимости от того, когда они принимаются: до еды, во время или после еды, что объясняется изменением рН среды желудочно-кишечного тракта, наличием в нем различных ферментов и активных веществ , выделяемых с желчью для обеспечения процесса пищеварения.

В период приема пищи и после него кислую среду желудка достигает рН 2, 9-3, 0, а тонкого кишечника 8, 0-8, 4. Это значительно влияет на ионизацию, стабильность лекарств, скорость их прохождения по пищеварительному тракту и всасывание в кровь . Так, ацетилсалициловая кислота при рН секретирующие желудка от 1 до 3 находится практически полностью в неионизированной форме и вследствие этого (за счет высокой растворимости в липидах) практически полностью всасывается. Прием аспирина вместе с пищей увеличивает количество препарата превращается в форму соли, скорость его всасывания в желудке снижается до значений, примерно совпадают со скоростью всасывания аспирина в тонком кишечнике, а биодоступность в целом, снижается. Многие лекарственные вещества, принятые после еды, могут потерять или значительно снизить активность, взаимодействуя с пищеварительными соками.

Под действием кислой среды и ферментов желудка инактивируются эритромицин, бензилпенициллин, панкреатин, питуитрин, инсулин и ряд других препаратов. Гексаметилентетрамин полностью распадается на аммиак и формальдегид. Препараты сердечных гликозидов (ландыша, строфанта, морского лука) полностью разрушаются, а в наиболее устойчивых из них – препаратов наперстянки – существенно снижается активность под действием ферментов желудочно-кишечного тракта. Однако при наличии протеолитических ферментов быстрее всасываются тетрациклины и изониазид. Желудочный сок стимулирует всасывание и ацетилирования (переход в неактивную форму) сульфаниламидных препаратов.

Серьезным препятствием для всасывания многих лекарственных веществ является муцин, который выделяется после приема пищи и выстилает тонкой, высоковязкой пленкой слизистую оболочку рта, желудка и кишечника. Стрептомицина сульфат, атропина сульфат, препараты белладонны, скопаламина гидробромид, платифиллин гидротартрат, спазмолитин, апрофен, метацин образуют с муцинов плохо всасываются комплексы.

Желчь повышает растворимость некоторых жирорастворимых веществ (вы ¬ Тамино) и в то же время способна образовывать труднорастворимые и невсасывающиеся комплексы с неомицина сульфатом полимиксина В сульфатом. Желчные кислоты могут связываться с натрия парааминосалицилатом, активаты углем, белой глиной и т.д., а их дефицит приводит к на ¬ ру ¬ шению всасывания других лекарств (дифенин, рифампицин, бутадиону и др.)..

Итак, большинство принятых внутрь лекарственных веществ подвергаются значительному воздействию ферментов и различных высокоактивных веществ желудочно-кишечного тракта, выделяются в ходе и после приема пищи, что может существенно повлиять на их биодоступность.

Влияние состава и температуры пищи

На эффективность действия лекарственных веществ большое влияние оказывают состав и температура пищи. Обычная смешанная пища содержит вещества растительного, животного и минерального происхождения: белки, жиры, углеводы, аминокислоты, жирные кислоты, глицерин, дубильные вещества (в чае, хурме), кофеин (в чае, кофе), серотонин (в крапиве, арахисе, бананах , ананасах), тирамин (в сыре, бананах, фасоли, сельди, кофе, пиво, вино, печени цыплят), оксалаты (в ревенем, сельдерее, щавель, шпинат), стерины, фитостерины, ионы тяжелых металлов и другие химически и фармакологически активные вещества. Кроме того, в пищу вводятся различные пищевые добавки: консерванты (сорбиновая, уксусная, лимонная кислоты), антиоксиданты, эмульгаторы, красители, пидслащивающие вещества, которые могут активно взаимодействовать с лекарственными веществами и влиять на их биологическую доступность: в одних случаях повышать растворимость и всасывание лекарств, в других, образуя нерастворимые или труднорастворимые комплексы (например, белками, дубильные вещества, дипептид) с составными частями пищи, уменьшать их всасывание.

В зависимости от состава пища по-разному влияние на перистальтику и секреторную функцию пищеварительного тракта, влияет на степень и скорость всасывания лекарств.

Белковая пища (яйца, сыр, молоко, горох, фасоль) снижает фармакологический эффект дигитоксин, хинидина, циметидина кофеина, теофиллина, препаратов тетрациклина и пенициллина, антикоагулянтов, сердечных гликозидов и сульфаниламидов.

Жиры (особенно содержащие высшие жирные кислоты) уменьшают выделение желудочного сока, замедляют перистальтику желудка, что приводит к задержке пищеварительных процессов и транспортировки пищевой массы. Под влиянием пищи, богатой жирами, значительно увеличивается всасывание многих лекарственных веществ, особенно жирорастворимых, например, про ¬ ты ¬ воглистних, антикоагулянтов, сульфаниламидов, гризеофульвина, ана ¬ при ¬ ли ¬ на, дифенин, жирорастворимых витаминов А, D, Е, К, карбамазепина, препаратов лития, седуксена, метронидазола и т.д. Дефицит жиров в пище замедляет метаболизм Этилморфина гидрохлорида. Предварительный прием жирной пищи снижает активность салола и бесалол.

Наличие в пище большого количества углеводов (сахар, конфеты, варенье) замедляет моторику желудка, задерживает всасывание в кишечнике изониазид, кальция хлорида. Влияние углеводов пищи может быть и опозасобдован ным – через промежуточный обмен.

Пища замедляет всасывание феноксиметилпенициллина, натриевой соли оксациллина ампициллина, рифампицина, линкомицина гидрохлорида, кислоты ацетилсалициловой, глибенкламида, изониазида и т.д. Лекарственные вещества, содержащие серу, при взаимодействии с ионами тяжелых металлов, которые постоянно находятся в пище, образуют нерастворимые соединения , обладающих низкой биологической доступностью. Всасывание лекарственных веществ из пищеварительного канала задерживают и низкомолекулярные продукты гидролиза пищевых веществ: глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты, глицерин, а также стерины, содержащиеся в пище.

Богатая витаминами и минеральными веществами пища должна выраженное влияние на метаболизм лекарств. Пища, содержащая аскорбиновую кислоту, стимулирует функцию оксидаз, ускоряя метаболизм лекарственных веществ, а иногда снижает их токсичность, содержит фолиевую кислоту, ускоряет метаболизм пиридоксина гидрохлорида, снижает эффективность леводопы. У больных , употребляющих в пищу продукты, богатые витамином К (шпинат, белокочаннаякапуста), заметно меняется протромбиновое время, а также метаболизм антикоагулянтов, барбитуратов, нозепама, фенацетин. В некоторых случаях пища повышает биодоступность лекарств, например, верошпирон, дикумарин, бета-блокаторов и др.

Определенное влияние оказывает и температура пищи. Очень холодная (ниже 7 ° C), а также чрезмерно горячая (выше 70 ° C) еда и напитки вызывают расстройства органов пищеварения. От холодной пищи повышается выделительная функция и кислотность содержимого желудка с последующим снижением и ослаблением переваривающей способности желудочного сока. Употребление чрезмерно горячей пищи приводит к атрофии слизистой желудка, сопровождающееся резким снижением секреции ферментов желудочно-кишечного тракта. Эти изменения секреции желудочно-кишечного тракта в свою очередь влияют на биодоступность лекарств.

Влияние характера жидкости, которая используется для запивание лекарств

Определенную роль в биодоступности лекарственных веществ играет характер жидкости, которой запивают лекарство. Часто, чтобы замаскировать неприятный вкус и запах лекарственных веществ, используют различные фруктово-ягодные и овощные соки, тонизирующие напитки, сиропы, молоко. Большинство фруктово-ягодных и овощных соков кислые и могут разрушать кислотонеустойчивие соединения, например, ампициллина натриевую соль, циклосерин, эритромицин (основание), калиевую соль пенициллина. Соки могут замедлить всасывание ибупрофена, фуросемида, усилить фармаклогичний эффект адебит, барбитуратов, диакарб, невиграмон , нитрофурановых, салицилатов. Фруктовые соки и напитки содержат дубильные вещества, которые осаждают дигитоксин, кофеин-бензоат натрия. 
В состав тонизирующих напитков «Байкал», «Пепси-кола» входят ионы железа, которые в желудочно-кишечном тракте образуют нерастворимые комплексы с линкомицина гидрохлорид, олеандометацина фосфатом, тетрациклина гидрохлоридом, натрия тиосульфата, унитиол, замедляя всасывание последних.

Широко используются для этих целей чай и кофе содержат, кроме кофеина и теофиллина, танин и различные дубильные вещества и могут по-тен ¬ царствовать фармакологический эффект парацетамола, ацетилсалициловой кислоты, образовывать труднорастворимые соединения аминазин, атропина сульфатом, галоперидолом, кодеином, морфина гидрохлоридом и папаверина гидрохлоридом. Поэтому не рекомендуется ими запивать принимаемые лекарства, за исключением снотворных барбитуратов, которые запивают 1/2 стакана теплого, некрепкого и несладкого чая.

При подслащивания лекарств сиропами или молочным сахаром резко замедляется всасывание изониазида, ибупрофен, кальция хлорида, тетрациклина гидрохлорида, фуросемида.

Некоторые лекарства, обладающие раздражающим действием на слизистую желудочно-кишечного тракта, запивая молоком. С молоком и молочными продуктами смешивают лекарства для приема их младенцами. Молоко может менять лекарственное субстанцию ​​и уменьшать биодоступность, например, бензилпенициллина, цефалексин. Стакан цельного молока снижает на 50-60% концентрацию в крови тетрациклина гидрохлорида, окситетрациклина и метациклин гидрохлорида, предоставляя несколько меньшее влияние на ВСАсивання доксициклина гидрохлорида. не рекомендуется запивать молоком препараты, имеющие кислотостойкой покрытия (энтеросолюбильной), на ¬ пример бисакодил, панкреатин, Панкурмен, из-за опасности преждевременного растворения предохранительной оболочки. По той же причине нецелым ¬ со ¬ об ¬ ра ¬ вно запивать указанные препараты щелочными минеральными водами (Боржоми, Лужанская, Свалява, Смирновская). Напротив, щелочными пройдет ¬ рал ¬ ными водами следует запивать панкреатин , ПАСК, салицилаты, цитрамон, фтазин, новоцефалгин и сульфаниламидные препараты. Последние ацетилируются в организме, а ацетильние соединения в нейтральной и кислой среде не растворяются и выпадают в осадок в виде камней. В щелочной же среде ацетилированные сульфаниламиды находятся в растворенном состоянии и легко выводятся из организма.

Прием детьми лекарств в смеси с молоком может привести к нарушению точности их дозирования. Запивают молоком те лекарственные средства, которые раздражают поверхность слизистой желудочно-кишечного тракта, не изменяют свою активность при рН молока (6, 4), не связываются с белками и кальцием молока (бутадион, индометацин, преднизолон, резерпин, трихопол, соли калия , нитрофураны, вибрамицин, етоксид, мефенаминовая кислота, препараты йода и т.д.).

Некоторые больные, принимая лекарство, не запивают его совсем, что не рекомендуется делать, поскольку капсулы, таблетки, драже, прилипая к отдельным частям внутренней поверхности пищевода и желудочно-кишечного тракта, разрушаются, не достигая места всасывания. Кроме того, они вызывают раздражение у месте прилипания, а отсутствие достаточного количества жидкости задерживает их всасывание.

Влияние пищевых продуктов (диеты)

В подавляющем большинстве случаев при назначении лекарств необходимо подбирать и соответствующую диету, чтобы компоненты пищи не изменяли биодоступности препаратов и не вызывали нежелательных побочных явлений.

Нерациональное питание в период болезни влияет на весь ход лечения, может способствовать заболеванию отдельных органов и вызвать рецидивы.Например, избыток натрия хлорида в пище способствует повышению артериального давления, животных жиров – развития атеросклероза, заболеваний органов пищеварения. нерациональная диета может привести к инактивации препаратов, образования трудноусвояемых комплексов, например, в случае сочетания ионов кальция (творог, кефир, молоко) с тетрациклинами . В то же время, употребляя в пищу овощи и фрукты, можно регулировать функцию кишечника, пополнять дефицит макро-и микроэлементов, фитонцидов, эфирных масел и ароматических веществ, влияющих на иммунные статус, регулировать секрецию пищеварительных желез, лактацию и т.д.

Дефицит в организме калия можно заполнить приемом кураги, изюма, свеклы, яблок, тыквы, сухофруктов. Повысить эффективность противоанемическое лекарственных средств можно употреблением продуктов с высоким содержанием железа (земляника, абрикосы, яблоки, свекла, гранаты) в сочетании с аскорбиновой кислотой. При лечении воспалительных заболеваний почек и мочевыводящих путей рекомендуется употребление арбузов. Использование низкокалорийные овощей (капусты, моркови, репы, огурцов, помидоров, баклажанов, кабачков и т.д.) уменьшает калорийность рациона, препятствует всасыванию холестерина, усиливает его выведение из организма, способствует опорожнению кишечника.

Правильный подбор лечебного питания при назначении лекарств позволяет существенно повысить их биодоступность, а следовательно, уменьшить их дозировку, избежать нежелательных побочных явлений при сохранении должной эффективности.

Ректальный путь введения лекарств

Ректальный путь введения лекарств через прямую кишку обеспечивает их быстрое всасывание (через 7-10 мин). Он используется для как местного, так и общего действия. При ректальном пути введения лекарственных веществ уже через 5-15 мин в крови создается минимальная терапевтическая концентрация. Это объясняется наличием в прямой кишке густой сети кровеносных и лимфатических сосудов, хорошей всасывания лекарственных веществ, растворимых как в воде, так и в жирах, через слизистую оболочку прямой кишки. Вещества, абсорбируется из нижней части прямой кишки, через нижние геморроидальные вены попадают в системный кровоток, минуя печеночный барьер. Тот факт, что при ректальном пути введения лекарств не подвергаются деструкции ферментной системой печени в результате “эффекта первого прохождения”, что существенно повышает их биодоступность по сравнению с пероральным введением.

При ректальном пути введения на биодоступность могут повлиять индивидуальные особенности кровоснабжения прямой кишки, состояние ее слизистой (с возрастом, при систематическом употреблении слабительных, при систематическом недостатке растительной клетчатки в пище, функциональное состояние слизистой кишки ухудшается).

Железы слизистой оболочки толстой кишки выделяют жидкий секрет щелочной (рН иногда превышает 9). Изменение рН кишечника, так же, как изменения рН желудка, существенно влияют на степень ионизации и всасывания лекарственных веществ.

На процесс кишечной абсорбции влияют вегетативная нервная система ( a 2 и b -адренергические агонисты стимулируют всасывание, а холинергические агонисты-секрецию), эндокринная система, биологически активные пептиды. Эндокринная, вегетативная нервная и нейропептидная системы регулируют также двигательную активность толстой кишки, что в свою очередь, определяет продолжительность нахождения лекарств в кишечнике.

Ряд заболеваний прямой кишки (геморрой, трещины аноректальной области, проктит) также ухудшают биодоступность лекарственных препаратов, вводимых ректально.

Ингаляционный путь введения лекарств

При ингаляционном пути введения лекарственное вещество через слизистую оболочку бронхов быстро всасывается в системный кровоток, не поддаваясь первичного метаболизма в печени. При этом пути введения на биодоступность препаратов могут повлиять сопутствующие заболевания бронхо-легочной системы, курение (как фактор, способствующий развитию хронического бронхита с соответствующей перестройкой структуры стенки бронхов), а также состояние кровообращения в бронхопульмональной системе.

Влияние температуры тела и окружающей среды

Температура тела и окружающей среды значительно влияет на течение физиологических и биохимических процессов в организме.

В условиях повышения температуры и влажности воздуха теплоотдача из организма в окружающую среду усугубляется и может осуществляться только при напряжении механизмов физической терморегуляции (расширение периферических сосудов, усиление потоотделения. Затруднение теплоотдачи приводит к перегреву организма. Повышение температуры тела сопровождается резким возбуждением ЦНС, дыхания и кровообращения , усилением обмена веществ. Обильное потоотделение приводит к обезвоживанию организма, сгущение крови, уменьшению объема циркулирующей жидкости, нарушение электролитного баланса. Все это, в свою очередь, влияет на процессы всасывания, распределение и метаболизма лекарств, их биодоступность.

Еще большие изменения функций органов и систем развиваются при лихорадке. Меняется возбудимость дыхательного центра, что может вызвать снижение альвеолярной вентиляции и парциального напряжения кислорода в крови. Повышается частота сердечных сокращений. Спазм сосудов кожи в начале развития лихорадочной реакции увеличивает общее периферическое сосудистое сопротивление току крови, вызывает подъем артериального давления. В дальнейшем в связи с расширением сосудов, усилением потоотделения и потерей жидкости организмом во вторую стадию лихорадки артериальное давление падает, иногда значительно. Возникновение лихорадки сопровождается также значительными изменениями метаболизма: повышается распад мышечного белка, увеличивается глюконеогенез, изменяется синтез белков в печени, скорость биохимических процессов в гепатоцитах, клетках других органов.

При повышении температуры всасывание, метаболизм и транспорт лекарственных веществ протекают быстрее, а при снижении они замедляются. Локальное охлаждение тканей организма приводит к спазму сосудов. Это резко замедляет всасывание, что обязательно следует учитывать при местном введении лекарственного препарата. Влияние температурного фактора на фармакокинетику лекарств обязательно необходимо учитывать в клинической практике в тех случаях, когда лекарства назначаются больным с резко нарушенной терморегуляцией.

Влияние магнитного поля и метеорологических факторов

Магнитное поле оказывает значительное влияние на высшие центры нервной и гуморальной регуляции, биотоков сердца и мозга, проницаемость биологических мембран. Мужчины более чувствительны к активности магнитного поля Земли, чем женщины. Особенно чувствительны к магнитным бурям в атмосфере Земли больные с нарушениями со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем. В дни магнитных бурь у них отмечается обострение болезни, наблюдаются гипертонические кризы, нарушения сердечного ритма, приступы стенокардии, снижается работоспособность и т.д. В свою очередь, изменения в работе сердца, интенсивность кровообращения и особенно проницаемости биомембран могут существенно изменять биодоступность лекарств при различных путях введения, как в сторону ее снижения, так и повышения.

Метеорологические факторы (абсолютная влажность воздуха, атмосферное давление, направление и сила ветра, среднесуточная температура и т.д.) влияют на эластичность кровеносных сосудов, вязкость и время свертывания крови. Снижение атмосферного давления на 10-12мм рт. ст. может привести к сосудистым нарушениям, дождливая погода вызывает депрессию. Особенно неблагоприятное воздействие на здоровье человека оказывают грозы, ураганы. В кубическом сантиметре воздуха обычно содержится от 200 до 1000 положительных и отрицательных ионов. Они влияют на интенсивность работы сердца, дыхания, давление крови и на обмен веществ. Большая концентрация положительных ионов вызывает у людей депрессию, удушье, головокружение, снижение общего тонуса, усталость и обморок. А повышенная концентрация отрицательных ионов действует на организм благотворно: способствует улучшению психического состояния и настроения. Очевидно это связано с тем, что они препятствуют образованию серотонина (нейропередатчика, связанного с ощущением боли). При грозе увеличивается количество отрицательных ионов в атмосфере. Состояние центральной нервной системы, общего тонуса организма регулируют интенсивность кровообращения в различных органах и тканях, и, в определенной степени, интенсивность биотрансформации лекарственных веществ в метаболиты. Это находит свое отражение в изменении абсолютной и общей биодоступности лекарств.

Влияние возраста и пола человека

Возраст человека также влияет на биодоступность лекарств. Для молодых больных характерны более высокие показатели всасывания, выведения, наименьшее время достижения максимальной концентрации лекарства, для старых – более высокое значение периодов полувыведения лекарств.

При назначении лекарств детям необходимо помнить, что у детей до полутора лет биодоступность лекарств, принятых внутрь лишь немного отличается от таковой у взрослых. Однако всасывание (и активное, и пассивное) происходит очень медленно. В результате в плазме крови создаются небольшие концентрации, часто недостаточны для достижения терапевтического эффекта. У детей нежная, легко раздражающего слизистая прямой кишки, возникающие рефлексы ведут к быстрому опорожнению кишечника и уменьшение биодоступности вводимых ректально препаратов. При ингаляционном пути введения слизистая дыхательных путей также легко поддается раздражению и реагирует на него обильным отделением секрета и набуханием, что существенно затрудняет всасывание лекарств. В то же время, при нанесении лекарств на кожу детей следует иметь в виду через нее значительно легче, чем у взрослых происходит всасывание каких-либо веществ.

С давних времен замечены различия в действии лекарств, обусловленные полом. Время пребывания лекарства в организме женщин значительно больше, чем у мужчин, соответственно и уровень концентрации лекарственных веществ в крови женщин выше. Считается, что это связано с относительно большим содержанием «инертной» жировой ткани у женщин, которая играет роль депо.

Влияние биоритмов

Одним из наиболее мощных факторов, влияющих на человека и эффективность лекарственной терапии, является действие биоритмов. Каждая клетка нашего организма чувствует время – чередование дня и ночи. Для человека характерно повышение в дневные часы и снижение в ночные физиологических функций (ЧСС, МОК, артериального давления, температуры тела, потребления кислорода, содержания сахара в крови, физической и умственной работоспособности).

Биологические ритмы охватывают широкий диапазон периодов: возрастные, годовые, сезонные, месячные, недельные, суточные. Все они строго координированы. Циркадный или круглосуточный ритм у человека проявляется прежде всего в изменении периодов сна и бодрствования. Существует и биологическая ритмика организма с гораздо меньшей частотой, чем суточная, что отражается на реактивности организма и влияет на действие лекарств. Такова, например, гормональная ритмика (женский половой цикл). Установлены суточные ритмы ферментных систем печени, участвующих в метаболизме многих лекарственных веществ, которые в свою очередь связаны с внешними регуляторами ритмов.

В основе биологической ритмики организма лежит ритмика обмена веществ. У человека обменные (преимущественно катаболические) процессы, обеспечивающие биохимическую основу активности, ночью достигают минимума, тогда как биохимические процессы, обеспечивающие накопление субстратных и энергетических ресурсов, достигают максимума. Главным фактором, определяющим биологическую ритмику, являются условия существования организма.Сезонные и особенно суточные ритмы выступают как бы в роли дирижеров всех колебательных процессов организма, и поэтому внимание ученых всего сосредоточена на изучении этих ритмов.

Учет физиологических ритмов является необходимым условием для обоснования оптимального времени приема лекарств.

Опыт фармакотерапии обусловил необходимость применения лекарственных веществ в определенный период времени суток, месяца, сезона и т.д., например, прием снотворных или седативных веществ в вечерние или ночные часы, тонизирующих и возбуждающих средств – в утренние или дневные часы, противоаллергических препаратов для профилактики сезонных (весенних или летних) аллергических заболеваний.

Бурное развитие медицины и биологии во второй половине ХХ века позволило установить, объяснить и предсказать влияние факторов времени или, вернее, той фазы биоритмы организма, при которой использовалось лекарство, на его эффективность, выраженность побочных действий и выявить механизм этого влияния.

Вопрос о действии лекарственных веществ на организм в зависимости от времени суток, сезонов года изучает хронофармакологии, которая устанавливает принципы и правила рационального применения лекарств, выискивает схемы их применения для лечения десинхроноз. Хронофармакологии тесно связана с хронотерапии и хронобиологи. Задача хронотерапии в общем виде можно сформулировать как организацию лечебного процесса, основанного на учете индивидуального биоритмологических статуса и его коррекции с помощью всех методов, имеющихся в распоряжении современной медицины.

При рассогласовании биоритмов организма с датчиками времени развивается десинхроноз, который является признаком физиологического дискомфорта.Он всегда возникает при перемещениях с запада на восток или с востока на запад, жизни при необычных режимах труда и отдыха (сменная работа), исключение геофизических и социальных датчиков времени ( полярные день и ночь, космические полеты, глубоководные погружения), воздействии стрессорных факторов (холод, тепло, ионизирующее излучение, биологически активные вещества, психическое и мышечное напряжение, вирусы, бактерии, состав пищи). Поэтому ритмы здорового и больного человека значительно различаются .

В течение суток наблюдается неодинаковая чувствительность организма к оптимальным и токсическим доз лекарств. В эксперименте установлена ​​10-кратная разница летальности крыс от элениум и других препаратов этой группы в 3ч ночи по сравнению с 8ч утра. Транквилизаторы проявляют максимальную токсичность в активную фазу суток, совпадает с высокой двигательной активностью. Их маленькая токсичность отмечена во время нормального сна. Острая токсичность адреналина гидрохлорида, эфедрина гидрохлорида, мезатон и других адреномиметиков увеличивается днем и ночью значительно уменьшается. А острая токсичность атропина сульфата, платифиллин гидротартрат, метацин и других холинолитиков значительно выше ночью, в неактивную фазу суток. Большая чувствительность к снотворным и наркозный средств наблюдается в вечерние часы, а к анестетика в стоматологии – в 14-15ч дня (в это время и рекомендуется удалять зубы).

Значительным колебаниям в течение суток подвергается интенсивность всасывания, транспорта и распада различных лекарственных веществ. Например, время полураспада преднизолона при введении его больным в утренние часы примерно в 3 раза больше, чем при введении во вторую половину дня. Изменение активности и токсичности препарата может быть связано с периодичностью ферментных систем печени и почек.

Существенную роль в суточных изменения фармакокинетики играет интенсивность обменных реакций и сложные взаимодействия желез внутренней секреции. Важным фактором является восприимчивость биосистем к действию. В связи с периодичностью всасывания, преобразования, вывода лекарств и чувствительности актуален вопрос синхронности времени наибольшей активности препарата и максимальной чувствительности к нему. При совпадении этих максимумов эффективность препарата будет значительно увеличиваться.

Поскольку в период акрофазы (время максимума функции) суточного, сезонного или других ритмов установлена ​​повышенная работоспособность или активность систем, а также наибольшая чувствительность клеток и тканей к веществам, введение лекарственных препаратов перед началом или в начале акрофазы позволяет достичь терапевтического эффекта меньшими дозами и снизить их негативное побочное действие.

Влияние патологических процессов и индивидуальных особенностей организма

Существенное значение в реакции организма на лекарства должны его исходное состояние.

Влияние патологических состояний и заболеваний желудочно-кишечного тракта и печени на процессы всасывания и метаболизма лекарственных препаратов рассмотрены выше.

Многие патологические процессы приводят к нарушению барьерной функции биологических мембран, изменения проницаемости биологических барьеров. В первую очередь, это патологические процессы, способствующие свободнорадикального (перекисное) окисление липидов, воспалительные процессы, приводящие к активации фосфолипаз и гидролиза ними мембранных фосфолипидов. Важное значение имеют также процессы, сопровождающиеся изменением электролитного гомеостаза тканей. что приводит к механическому (осмотического ) растяжению мембран. Общая стрессорных реакция организма также приводит к обязательному изменению свойств всех биологических барьеров, что не может не повлиять на биодоступность лекарств и эффективность лекарственной терапии у данной категории больных.

Наличие патологических процессов также обусловливает измененную реактивность клеток и тканей по отношению к лекарственным веществам (часто в комбинации с воздействием и на фармакокинетику). Например, стресс может усилить процесс возбуждения и ослабить торможения в коре головного мозга. При заболеваниях почек бывает замедление экскреции, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени нарушаются процессы всасывания и распределения лекарств.

В широких пределах может колебаться индивидуальное чувствительность к лекарственным веществам. Например, в бутадион в 6-7 раз, в дикумарин в 10-13 раз. Различия в чувствительности к лекарствам связаны с неодинаковой интенсивностью их метаболизма из-за генетических факторов, индивидуальными особенностями рецепторного механизма .

Влияние алкоголя

Алкоголь отрицательно влияет на проявление терапевтического эффекта многих лекарств и является причиной появления опасных осложнений. Влияние этанола на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных препаратов осуществляется различными путями. Непосредственно на биодоступность влияют следующие факторы: 
• Изменение проницаемости гистогематические барьеров вследствие нарушения текучести липидных мембран при их взаимодействии с этанолом.

• Изменение структуры и функции клеточных мембран, нарушению проникновения лекарственных веществ через биомембраны.

• Изменение структуры и функции ферментов (Na +-K +-АТФазы, CA + +-АТФ-азы, 5-нуклеотидазы, ацетилхолинэстеразы, аденилатциклазы, ферментов митохондриальной электрон-транспортной цепи).

• Повышение секреции желудочной слизи и снижение всасывания лекарств в желудке.

• Переключение системы микросомальной неспецифической ферментативной оксидазные окисляет системы печени (системы МЭОС) на окисление этанола, в результате чего происходит снижение степени окисления других эндогенных и экзогенных лигандов.

• Индукция ферментов печени и, как следствие, изменение скорости и уровня биотрансформации лекарственных веществ.

При одновременном назначении лекарственных препаратов и этилового спирта их взаимодействие может происходить сразу по нескольким механизмов, имеет важное клиническое значение.

Эффект взаимного влияния алкоголя и лекарственных средств на организм зависит от их концентрации в крови, фармакодинамических свойств лекарственных веществ, дозы и времени введения. В небольших количествах (до 5%) алкоголь увеличивает выделение желудочного сока, а в концентрации более 30% отчетливо снижает его выделения и тормозит процессы пищеварения. Всасывание многих лекарственных веществ увеличивается в результате повышения их растворимости под влиянием этанола. Обладая липофильными свойствами, алкоголь облегчает проникновение лекарственных веществ через фосфолипидный мембраны клеток, а в больших концентрациях, поражая слизистую оболочку желудка, еще больше увеличивает всасывание лекарств. Будучи сосудорасширяющим средством, этанол ускоряет проникновение лекарственных препаратов в ткани. Угнетение многих ферментов, которое наступает при употреблении алкоголя, усиливает действие лекарств и приводит к тяжелым интоксикации при приеме обычных лечебных доз. Это касается нейролептиков, анальгетиков, противовоспалительных, снотворных, мочегонных средств; антидепрессантов; инсулина; нитроглицерина. Сочетание приема вышеперечисленных групп лекарственных препаратов и алкоголя сопровождается тяжелыми отравлениями, часто со смертельным исходом. Смерть наступает вследствие резкого угнетения жизненно важных центров головного мозга – дыхательного и сердечно-сосудистого.

Алкоголь усиливает действие антикоагулянтов (ацетилсалициловой кислоты, дикумарин, неодикумарин, синкумар, фенилин и др.). Он настолько усиливает их действие, может возникнуть обильное кровотечение и кровоизлияния во внутренние органы и мозг.

Алкоголь многонаправленного влияние на всасывание и обмен гормональных препаратов. В частности, усиливается сахароснижающей действие инсулина и синтетических препаратов для лечения диабета, в результате чего может развиться диабетическая кома.

Особенно недопустимо применение алкоголя и лекарственных средств, влияющих на функцию центральной нервной системы: успокоительных, снотворных, противосудорожных (бромидов, хлоралгидрата, дифенин и др.), а также транквилизаторов (хлордиазепоксид, диазепама, оксазепамом, мепробаматом т.д.), антигистаминных препаратов и др. не рекомендуется приема алкоголя одновременно с нитроглицерином, поскольку это может привести к коллапсу.Противодиабетические сульфамидами, левомицетин, гризеофульвин, метронидазол дают антабусный эффект (тетурам-алкогольная реакция), так как нарушается метаболизм этанола в организме.

Под влиянием алкоголя снижается эффективность витаминотерапии. Происходит инактивация и снижение концентрации антибиотиков в тканях. Алкоголь усиливает токсичность сульфаниламидов и антигельминтное средств, несовместим с противосудорожными средствами.

Из приведенных примеров видно, что отрицательное действие алкоголя при лечении лекарственными препаратами разнообразное и проявляется в разной степени. Но во всех случаях эффективность фармакотерапии снижается или даже утрачивается.

Влияние курения

На действие лекарственных препаратов могут влиять вещества, поступающие в организм при курении. Никотин, как Н-холиномиметики приводит к активации симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников, нарушение функции ЦНС. Стимуляция мозгового слоя надпочечников ведет к сужению периферических сосудов, нарушает кровоснабжение многих органов и тканей. Активация парасимпатических ганглиев повышает секрецию кислого желудочного сока, играющего роль при всасывании лекарств. Никотин, бензпирен и их производные изменяют активность ферментов метаболизма. Курение стимулирует окислительный метаболизм фенацетин, пропранолола, теофиллина, ноксирон, аминазина, диазепама вследствие чего их эффективность снижается.Курение снижает терапевтический эффект дексаметазона, фуросемида (лазикса), пропоксифена и пероральных контрацептивов. В состав ароматизированных сигарет входят кумарины, которые могут усилить действие антикоагулянтов – производных кумарина.

В целом ряде случаев влияние курения на биодоступность и терапевтическую эффективность лекарств требует дальнейшего изучения.

Таким образом, при назначении лекарственных препаратов и оценке их терапевтической эффективности и токсичности необходимо обязательно учитывать действие многочисленных факторов внешней и внутренней среды.

Технологический процесс

Технологические (производственные) процессы – это методы, которые состоят из определенных технологических приемов и операций.

До 60-х годов нашего века способа приготовления лекарственных препаратов как фактору, который влияет на эффективность препарата, не придавали существенного значения. Это в значительной степени способствовало отчуждению науки о методах приготовления лекарственных средств от клинических дисциплин, превращению ее в одну из отраслей общей технологии, общего товароведения.

При таком подходе к лекарственным препаратов не учитывалось, что от фармацевтической технологии может зависеть их поведение в организме. В аптеках и на заводах лекарственные препараты готовились в точном соответствии с положениями общей технологии и оценивались исходя из товароведческой принципов по массе, консистенции, геометрической форме, содержанию действующих веществ и др..

Открытие в условиях клиники зависимости терапевтической эффективности лекарственных препаратов от способов их приготовления означало принципиально новое понимание процессов фармацевтической технологии. Часто изменения в веществе нельзя определить химическими методами, и только биологическая оценка является достоверной при определении доброкачественности лекарственного средства.

Биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов, способов получения лекарственных препаратов в развитии эффекта. До становления биофармации этому вопросу практически не уделялось внимание.

В настоящее время доказано, что способ получения лекарственного препарата во многом определяет стабильность лекарственного вещества, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и наконец его терапевтическую эффективность.

В зависимости от физико-химических, физико-механических и других характеристик лекарственных форм применяют специфические методы их приготовления и аппаратуру. Например, при приготовлении суппозитории имеют место измельчения, просеивания лекарственных веществ, расплавление основы, смешивание, литье суппозиторной массы в формы, охлаждения и т.д., при получении таблеток – измельчение, сушка, просеивание, смешивание, грануляция, опудривание гранулята, прессования, покрытия таблеток оболочками.

Среди разнообразия технологических операций производственного процесса приготовления лекарственных форм далеко не все операции равнозначны как относительно физико-механических свойств лекарственных форм, так и в аспекте их влияния на фармакокинетику препаратов. Неравнозначные и значимость лекарственных форм в фармакотерапии, и их распространенность и степень изученности их производственных процессов. Благодаря популярности таблеток, их преимуществом перед другими лекарственными формами, таблетки стали одной из основных лекарственных форм в середине ХХ века, и оказались наиболее изученными в фармацевтическом и биофармацевтическом отношении. Более того, широкому исследованию подвергаются все стадии получения таблеток с целью выяснения их влияния на физико-механические свойства таблеток и фармакотерапевтическую их эффективность. Особенно тщательному экспериментальному изучению подверглись такие операции как грануляция, давление прессования, сушки и т.д. Теоретически и опытным путем уже в 60-е годы нашего века была обоснованна необходимость рационального селективного подхода к использованию стадий таблетирования при приготовлении таблеток.

В меньшей степени было изучено влияние технологических операций на физико-механические и биофармацевтических характеристики при получении других лекарственных форм (суспензии, эмульсии, линименты, аэрозоли и др.)..

В технологическом процессе приготовления лекарственных форм является и производства лекарственных препаратов операции, повторяющиеся, общие для ряда стадий. В производственных процессах при приготовлении лекарственных средств в аптеках или на заводах применяются различные технологические приемы: измельчение, растворение, сушка, фильтрация, стерилизация, замораживание и др..

Технологические стадии имеют свои параметры и режимы, которые указываются в технологическом регламенте. Несоблюдение этих параметров приводит к изменению лекарственных веществ в период обработки, поскольку все виды механического, лучевого, теплового, звукового и др.. действий вызывают деструкцию (механокрекинг) молекул. Известны явления криолиза, пиролиза, фотолиза, радиолиза, механолиза, вызывающих механические преобразования в веществе, которые ответственны за инактивацию действующих веществ, или токсичность полученных соединений.

В результате механокрекинга молекул появляются свободные радикалы, которые в свободнорадикальные реакции могут вступать в химическую связь с кислородом, образуя токсичные перекисные соединения или между собой неактивные полимеры.

Вопросами механохимическим преобразований в веществе при различного рода действиях на него занимается новая отрасль науки – механохимия.

Качество упаковки и срок хранения лекарственного препарата, наличие оболочки также оказывает существенное влияние на терапевтическую активность.

Важную роль при приготовлении лекарственных препаратов играют и субъективные факторы. Особенно это касается мелкосерийного производства.Например, в аптеке выбор технологических операций и приемов зависит от квалификации и уровня знаний специалиста, его производственного опыта, аналитического склада мышления, ситуации и т.д., и все эти факторы могут влиять на качество производимой продукции.

Фармацевт должен иметь высокий уровень подготовки, чтобы учитывать различные переменные факторы при приготовлении лекарственных препаратов.Изучение биофармации является обязательным для подготовки высококвалифицированного специалиста, работающего в области биофармации.

Простая химическая модификация

Под термином простая химическая модификация лекарственных средств понимают, когда один и тот же вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в различных химических соединениях (соль, основание, кислота, эфир, комплексное соединение и др.), в которых полностью сохраняется ответственна за фармакологический эффект часть молекулы вещества.

Например: новокаин – основание и соль новокаина гидрохлорид кодеин – основание и кодеина фосфат – соль; кофеин – основание и кофеин-бензоат натрия – соль; альгиновая кислота и натриевая и кальциевая соли альгиновой кислоты.

С точки зрения официальных стандартов замена одних веществ другими правомерна и не должна вызывать возражений и влиять на терапевтическую эффективность, так как вещества имеют аналогичное фармакологическое действие. Однако клиническое применение простых модификаций лекарственного вещества показывает разные результаты, обусловленные их фармакокинетикой. Так, алкалоид хинин – основание может быть использован в медицинской практике в виде различных солей: хинина сульфата (растворимость 1:800), хинина хлорида (растворимость 1:34), хинина бромида (растворимость 1:16). Эти вещества имеют различную фармакокинетику, сохраняя основное действие. При замене иона водорода в кислоте аскорбиновой на ион натрия препарат приобретает способность изменять большей степени электролитный баланс организма и выявлять не характерны для аскорбиновой кислоты свойства – подавлять функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом. Растворы этмозин , амфотерицина Б и партусистен нельзя готовить на физиологическом растворе, так как происходит явление высаливания. Применять как растворитель раствор глюкозы не рекомендуется при приготовлении растворов веществ щелочного характера. Она уменьшает активность эуфиллина, гексаметилентетрамин, кофеин-бензоат натрия и др.. лекарственных препаратов вследствие изменения рН среды. Сердечные гликозиды нельзя также разбавлять раствором глюкозы, потому что они легко подвергаются гидролизу. С раствором глюкозы и натрия хлорида нельзя сочетать эссенциале для инъекций (опалесценция).

Простая химическая модификация (замена препарата в виде соли с одним катионом, аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира и т.п.) чаще имеют место в заводском производстве.

Биофармации уделяет изучению фактора простой химической модификации самое серьезное внимание, потому учета его влияния на фармакокинетику лекарственных веществ позволяет значительно повысить эффективность врачебного вмешательства, уменьшить расход лекарственных препаратов, резко повысить стабильность многих лекарственных веществ и их препаратов.

На основании биофармацевтических опытами доказано – произвольная замена любого иона в молекуле лекарственного вещества, исходя из чисто технологических или экономических соображений, недопустима.

  Основные показатели биологической доступности лекарств

При изучении биодоступности лекарственных препаратов наиболее важны следующие параметры:

максимум (пик) концентрации лекарственного вещества в крови;

время достижения максимальной концентрации;

площадь под кривой изменения концентрации лекарственного вещества в плазме или сыворотке крови во времени.

Основные параметры фармакокинетики, которые используются при изучении биодоступности лекарственных препаратов представлены на рисунке 3.1.

 

Рис. 3.1. Основные параметры фармакокинетики, которые используются при изучении биодоступности лекарственных препаратов.

1 – максимальная концентрация (К), 2 – пик, 3 – время достижения максимальной концентрации, 4 – площадь под кривой «концентрация – время».

Практическое значение показателя максимальной концентрации хорошо иллюстрирует рис. 3.2, на котором две кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же вещества, содержащегося в различных лекарственных формах (А и Б). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация (МЭК), при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие (4 мкг / мл). При этом видно, что в лекарственной форме Б лекарственное вещество хотя и полностью всасывается, но терапевтического действия не предоставляет, поскольку не достигает МЭК.

 

Рис. 3.2. Динамика концентрации (К) лекарственного вещества после употребления его в двух лекарственных формах.

МЭК – минимальная эффективная концентрация.

1 – лекарственная форма А, 2 – лекарственная форма Б, Р – максимальная концентрация лекарственного вещества.

На рис. 3.3 представлена ​​кинетика лекарственного вещества, МЭК, что, 4 мкг / мл и минимальную токсическую концентрацию (МТК) 8 мкг / мл при применении в двух лекарственных формах А и Б. При использовании лекарственной формы А концентрация вещества превышает МТК и, следовательно, оказывает токсическое действие. При употреблении лекарственной формы Б лекарственное вещество содержится в крови в терапевтической концентрации, но, достигая токсической концентрации, не оказывает повреждающего действия на организм.

Вторым важным параметром является время достижения максимальной концентрации вещества в биологической жидкости Р, поскольку отражает скорость всасывания вещества и скорость наступления терапевтического эффекта. С рис. 3.3 следует, что Р при использовании лекарственной формы А достигается через 1 ч, а в лекарственной форме Б – через 4 ч. Предположим, что в данном случае лекарственное вещество снотворным средством. Оно достигает минимальной терапевтической концентрации и предоставляет снотворный эффект в первом случае через 30 мин, а во втором случае – только через 2 ч. С другой стороны, действие снотворного вещества в первом случае (при использовании лекарственной формы А) продолжается 5, 5 ч, в втором случае (при использовании лекарственной формы В) – длится 8 ч.

Таким образом, с учетом особенностей фармакокинетики одного и того же снотворного средства в различных лекарственных формах различаются показания к их применению. Лекарственное форму А целесообразно применять в случае нарушения засыпания, тогда как лекарственную форму Б – в случае нарушения продолжительности сна.

Третьим, наиболее важным параметром биодоступности является площадью под кривой «концентрация – время» (AUC), которая отражает количество лекарственного вещества, поступившего в кровь после однократного введения препарата.

 

Рис. 3.3. Определение минимальной токсической концентрации (МТК) и минимальной эффективной концентрации (МЭК) лекарственного вещества по динамике его концентрации в крови при употреблении его в двух лекарственных формах (А и Б).

АuСА = 34, 4 (мкг / мл), АuСБ = 34, 2 (мкг / мл). ч.

1 – лекарственная форма А, 2 – лекарственная форма Б, Р – максимальная концентрация лекарственного вещества.

На рисунке 3.3 представлены кривые, характеризующие показатели биодоступности двух различных лекарственных форм одного и того же вещества. Данные кривые имеют различную форму, различные копья и неодинаковое время достижения МЭК. В то же время, площади под этими кривыми одинаковы (AUC для лекарственной формы А равна 34, 4 мкг / мл • ч, для Б – 34, 2 мкг / мл • ч), так оба лекарственной формы обеспечивают поступление в кровь равенстве лекарственной вещества. Однако они отличаются по степени абсорбции и скорости достижения МЭК лекарственного вещества, оказывает большое влияние как на количественные, так и на качественные параметры их терапевтического действия, а это означает, что их нельзя отнести к биоэквивалентных лекарственных препаратов. Эту качественную характеристику следует учитывать при назначении и использовании лекарств аналогичного состава и действия, но производимых различными фармацевтическими фирмами.

На рисунке 3.4 представлены кривые, отражающие кинетику одной и той же вещества при использовании его в трех различных лекарственных формах – А. Б и В.

 

Рис. 3.4. Относительная биодоступность лекарственного вещества при употреблении его в трех лекарственных формах

1 – лекарственная форма А, 2 – Б, 3 – В;

АuСА = 39, 9 (мкг / мл), АuСБ = 14 0 (мкг / мл). ч.

Площадь под кривой, характеризующий лекарственную форму А, больше, чем под кривой Б и значительно больше, чем под кривой В. Из этого следует, что лекарственная форма А обеспечивает всасывание в кровь лекарственного вещества гораздо лучше, чем лекарственные формы ударяя.

Таким образом, для сравнения различных генерических препаратов, лекарственных форм, решение вопроса о замене препарата на аналог необходимо учитывать параметры биодоступности. Различия в степени абсорбции и скорости достижения максимальной концентрации лекарственного вещества могут оказать существенное влияние не только на количественные параметры терапевтического действия препарата, но и на его качественную характеристику.

Технология лекарственных препаратов.

Технологические (производственные) процессы – это методы, состоящие из определенных технологических приемов и операций.

До 60-х годов нашего столетия способу приготовления лекарственных препаратов как фактору, что влияет на эффективность препарату, не добавлены существенного значения. Это в значительной степени способствовало отчуждению науки о методах приготовления лекарственных средств от клинических дисциплин, превращению ее в одну из отраслей общей технологии, общего товароведения.

При таком подходе к лекарственным препаратов не учитывалось, что от фармацевтической технологии зависит их поведение в организме. В аптеках и на заводах лекарственные препараты готовились в точном соответствии с положениями общей технологии и оценивались исходя из товароведных принципов по массе, консистенции, геометрической форме, содержанию действующих веществ и др..

Открытие в условиях клиники зависимости терапевтической эффективности лекарственных препаратов от способов их приготовления означало принципиально новое понимание процессов фармацевтической технологии. Часто изменения в веществе нельзя определить химическими методами, и только биологическая оценка является достоверной при определении доброкачественности лекарственного средства.

Биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов, способов получения лекарственных препаратов в развитии эффекта. До становления биофармации этому вопросу практически не уделялось внимание.

В настоящее время доказана, что способ получения лекарственного препарату во многом определяет стабильность лекарственного вещества, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в остаточном итоге его терапевтическую эффективность.

В зависимости от физико-химических, физико-механических и других характеристик лекарственных форм применяют специфические методы их приготовления и аппаратуру. Например, при приготовлении суппозиториев имеют место измельчения, просеивания лекарственных веществ, расплавление основы, смешивание, литье суппозиторной массы в формы, охлаждение и т.д., при получении таблеток – измельчение, сушка, просеивание, смешивание, грануляция, опудривания гранулята, прессования, покрытия таблеток оболочками.

Среди разнообразия технологических операций производственного процесса приготовления лекарственных форм далеко не все операции равнозначны как в отношении физико-механических свойств лекарственных форм, так и в аспекте их влияния на фармакокинетику препаратов. Неравнозначные и значимость лекарственных форм в фармакотерапии, и их распространенность и степень изученности их производственных процессов. Благодаря популярности таблеток, их преимуществом перед другими лекарственными формами, таблетки стали одной из основных лекарственных форм в середине XX века, и оказались наиболее изученными в фармацевтическом и биофармацевтическом отношении. Более того, широкому исследованию подвергаются все стадии получения таблеток с целью выяснения их влияния на физико-механические свойства таблеток и фармакотерапевтической эффективность. Особенно тщательному экспериментальному изучению подверглись такие операции как грануляция, давление прессования, сушки и т.д. Теоретически и опытным путем уже в 60-е годы нашего столетия были обоснованием необходимости рационального селективного подхода к использованию стадий таблетирования при приготовлении таблеток.

В меньшей степени было изучено влияние технологических операций на физико-механические и биофармацевтических характеристики при получении других лекарственных форм (суспензии, эмульсии, линименты аэрозоли и др.)..

В технологическом процессе приготовления лекарственных форм имеются и повторяющиеся, общие для ряда стадий производства лекарственных препаратов операции. В производственных процессах при приготовлении лекарственных средств в аптеках или на заводах применяются различные технологические приемы: измельчение, растворение, сушки, фильтрации, стерилизация, замораживание и др..

Технологические стадии имеют свои параметры и режимы, указываются в технологическом регламенте. Несоблюдение этих параметров приводить к изменению лекарственных веществ в период обработки, поскольку все виды механического, лучевого, теплового, звукового и др.. воздействий вызывают деструкцию (механокрекинг) молекул. Известны явления криолиза, пиролиза, фотолиза, радиолиза, механолиза, вызывающих механические преобразования в веществе, ответственные за инактивацию действующих веществ или токсичность полученных соединений.

В результате механокрекинга молекул появляются свободные радикалы, в свободнорадикальные реакции могут вступать в химическую связь с кислородом, образуя токсичные перекисные соединения или между собой неактивные полимеры.

Вопросами механохимической преобразований в веществе при различного роде воздействиях на него занимается новая область науки – механохимия.

Качество упаковки и срок хранения лекарственного препарату, наличие оболочки также влияет на терапевтическую активность.

Немаловажную роль при приготовлении лекарственных препаратов играют и субъективные факторы. Особииво это касается мелкосерийного производства.Например, в аптеке выбор технологических операций и приемов зависит от квалификации и уровня знаний специалиста, его производственного опыта, аналитического составляющие мышления, ситуации и т.д., и все эти факторы могут влиять на качество продукции.

Фармацевт должен иметь высокий уровень подготовки, чтобы учитывать различные переменные факторы при приготовлении лекарственных препаратов.Изучение биофармации является обязательным для подготовки высококвалифицированного специалиста, работающего в области биофармации.

 

Пути совершенствования таблеток как лекарственной формы.

Продукты пролонгированного действия.

Для достижения фармакологического эффекта необходимо постоянно поддерживать концентрацию ЛР в организме, для чего ЛП принимают несколько раз в сутки. Порой можно забыть выпить таблетку. Увеличение дозы ЛР может иметь токсическое действие.

Чтобы решить эту проблему созданы ЛП пролонгированного действия, которые обеспечивают более длительный период терапевтического действия ЛР, высвобождая дозу ЛР непрерывно в течение определенного периода времени, и при этом сохраняя постоянный оптимальный уровень этого вещества в организме, устраняя увеличение или уменьшение его концентрации. Основные принципы продления времени пребывания лекарственного вещества в организме:

1.                 Замедление всасывания.

2.                 Замедление биотрансформации.

3.                 Уменьшение скорости выделения.

Требования к лекарственным ЛП пролонгированного действия.

1.              Должны обеспечить в течение определенного периода оптимальный уровень ЛР в организме.

2.              Концентрация не должна сильно колебаться.

3.              Химические, физические, технологические приемы, применяемые для достижения пролонгации, не должны оказывать вредное воздействие на организм.

4.              ДУ для пролонгированного действия должны полностью выводиться из организма.

5.              Производство должно быть экономически выгодным.

6.              Применение цх препаратов должен быть удобным и простым.

Пролонгирования действия таблетно препаратов можно достичь несколькими способами: одним из них является ведение в состав таблетки соединений, препятствующих их быстрому механическому разрушению и растворению в организме и тем самым продолжали период всасывания ЛР. Это достигается с помощью гидрофобных веществ, для которых противоположное действие разрыхляющих веществ.

С этой целью используют гидрофобные вещества: моно-и дистеарины, монопальмитин, глицерилстеарат, трилаурин, белый воск, смесь фталат целлюлозы, триацетин, гидрогенизированного масла, семена хлопка, масло подсолнечное, парафин. Они называется пролонгаторами и используются для того, чтобы заменить 3, 4 приема лекарств на один (уменьшить частоту употребления, исключить нерегулярность). Период действия препарата обычного 3-5 ч, а пролонгированных 12-24 час. Введение пролонгаторов предупреждает быстрое механическое разрушение таблетки, приблизительное растворения ее в организме и тем самым продлевает период всасывания ЛР, содержащейся в ней.

Получение пролонгированного лекарственной формы возможно путем нанесения специальных оболочек, получения многослойных таблеток и таблеток с нерастворимым каркасом.

Многослойные таблетки.

При приготовлении таблеток допускаются сочетание ЛР, между которыми возможна химическое взаимодействие. В присутствии влаги и при гранулировании она проходит быстрее. Поэтому эти ЛР надо полностью разделять. Для этого используют многослойные таблетки, в которых, не совместимые ЛР находятся в отдельных слоях. Их можно получить в циклических машинах таблетно, с многократным насыпкой. В них можно проводить трехразовое насыпки с различными гранулята: сначала спрессовывается первый гранулят, затем пуансон опускается и оставляет пространство для второго гранулята, который тоже спрессовывается, пуансон снова опускается и т.д.

Благодаря шорохуватости поверхности слоев, они при прессовании становятся сплошными и в конце таблетка выталкивается. Каждый слой может иметь свою окраску для визуального контроля. Благодаря таким таблеткам достигается пролонгирование действия ЛР. Сначала будет действовать и ЛР, которая находится в оболочке.

Тритурационные таблетки.

– Это таблетки, которые формируются из увлажненной массы путем ее втирания в специальную форму с последующим сушкой.

ЛР смешивают с лактозой или глюкозой, увлажняют Н ₂ О, спиртом или др.. Втирают плотно в специальные пластинки, поршнями-пуансонами выталкиваются, сушат при температуре 40 градусов. Их масса 20-40 мг.

Их изготавливают:

1.                 при необходимости получения маленьких таблеток,

2.                 когда при прессовании возможен взрыв (нитроглицерин),

3.                 при наличии в таблетках ядовитых веществ, которые образуют пыль, что вредно для работников

4.                 когда дозирования ЛР очень мало, а введение большого количества наполнителя нецелесообразно.

5.                 надо получить таблетки, которые быстро и легко растворяются в воде.

Тритурационные таблетки перспективные для изготовления глазных капель, инъекционных растворов, растворов для наружного применения.

После сортировки и анализа тритурационные таблетки упаковывают в стеклянные трубочки. Некоторые таблетки в таком виде стерилизуют.

ТЕСТ “РАСТВОРЕНИЯ” ДЛЯ ТВЕРДЫХ лекарственных форм

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Данный тест используется для определения степени растворения действующих веществ твердых дозированных форм (например, таблетки, капсулы и суппозитории).

Для проведения теста возможно использование прибора с лопастью-мешалкой, корзиной или, в специальных случаях, с проточной кюветой, если нет других указаний в отдельной статье. В каждом конкретном случае применения теста «Растворение» должно быть указано следующее:

1.                 используемый прибор; в тех случаях, когда применяется прибор с проточной кюветой, должен быть указан также тип проточной кюветы (см. Рис. 2.9.3.-4/5/6)

2.                 состав, объем и температура среды растворения;

3.                 скорость вращения или скорость протекания среды растворения;

4.                 время, метод и объем испытуемого раствора, отбираемого или условия для непрерывного контроля;

5.                 метод анализа;

6.                 количество или количества действующих веществ, обладающих раствориться в течение указанного времени.

Оборудование. Выбор используемого прибора зависит от физико-химических характеристик лекарственной формы. Все части прибора, которые могут вступать в контакт с препаратом или средой растворения, должны быть химически инертен, не адсорбировать, не реагировать или иным образом искажать результаты теста. Все металлические части прибора, которые могут вступать в контакт с препаратом или средой растворения, должны быть изготовлены из соответствующего нержавеющей стали или покрытые подходящим материалом для того, чтобы эти части не взаимодействовали или каким-либо иным образом не искажали результаты теста. Прибор должен быть сконструирован так, чтобы свести к минимуму любые колебания и вибрацию, обусловленные проточной системой или элементом, плавно вращается.

Желательно использовать прибор, позволяющий наблюдать за испытуемым препаратом и мешалкой при проведении теста «Растворение».

Прибор с лопастью. Прибор (см. Рис. 2.9.3.-1) включает:

цилиндрический сосуд из боросиликатного стекла или другого подходящего прозрачного материала с полусферическим дном и номинальным объемом 1000 мл крышку, которая замедляет испарение, у крышке должно быть центральное отверстие для оси мешалки и другие отверстия для термометра и устройств, используемых для выбора жидкости; мешалку, состоящий из вертикального вала, на конец которого прикреплена лопасть в форме части круга, отрезанного двумя параллельными хордами; лопасть должна проходить через диаметр вала таким образом, чтобы нижняя часть лопасти находилась вровень с нижней частью вала; вал должно располагаться так, чтобы его ось была на расстоянии не более 2 мм от оси сосуда, а нижняя часть лопасти была на высоте (25 ± 2) мм от внутренней поверхности дна сосуда; верхняя часть вала имеет присоединяться к мотору, снаряженного регулятором скорости; мешалка должно вращаться плавно, без заметных колебаний; водяную баню, поддерживающий постоянную температуру среды растворения (37.0 ± 0.5) ° С. часть с отверстием диаметром 2 мм должен быть приваренной к валу и снаряженной тремя

 

 

Прибор с корзиной. Прибор (см. Рис. 2.9.3.-2) включает:

сосуд, идентичную описанной выше сосуде для прибора с лопастью; мешалку, состоящий из вертикального вала, в нижней части которого прикреплен цилиндрический корзина, состоящая из двух частей: верхняя упругими зажимами или другим подходящим приспособлением, позволяющим удалять нижнюю часть корзины для ввода испытуемого препарата и прочно удерживать нижнюю часть концентрически с осью сосуда при вращении, нижняя часть корзины представляет собой сварную в виде цилиндра оболочку с узким ободком листового металла сверху и снизу, а если нет других указаний в отдельной статье, сетка состоит из проволоки диаметром 0.254 мм и Г квадратными отверстиями со стороной 0.381 мм и; корзину с золотым покрытием толщиной 2.5 мкм можно использовать для проведения испытаний в разведенном кислотной среде Дно корзины должно быть на высоте (25 ± 2) мм от внутренней поверхности дна сосуда; верхняя часть вала имеет присоединяться к мотору, снаряженного регулятором скорости; мешалка должно вращаться плавно, без заметных колебаний, – водяную баню, поддерживающий постоянную температуру среды растворения (37.0 ± 0.5) ° С.

 

 

Проточный прибор. Прибор (см. Рис. 2.9.3.-3) включает:

резервуар для среды растворения; насос, прокачивает среду растворения вверх через проточную кювету; проточную кювету (см. Рис. 2.9.3.-4/5/6) из прозрачного материала, установленную вертикально, с фильтрующей системой, предотвращающей потерю частиц, которые не растворились.

Проточная кювета, показана на рис. 2.9.3.-6, специально предназначена для липофильных твердых дозированных форм, таких как суппозитории и мягкие капсулы.

Она состоит из трех прозрачных частей, которые вставляются друг в друга. Нижняя часть (7) сделана из двух соединенных камер, подключенных к устройству переполнения.

Среда растворения проходит камерой А и поднимается вверх. Движение потока в камере В направлен вниз, затем в маленькой капиллярной трубки, ведущей вверх к фильтрующего устройства. Средняя часть (2) кюветы имеет полость, предназначенную для сбора липофильных вспомогательных веществ, которые всплывают в среде растворения. Металлическая решетка служит грубым фильтром. В верхней части (3) есть место, куда помещается фильтр из бумаги, стекловолокна или целлюлозы;

– Водяную баню, поддерживающий постоянную температуру среды растворения (37.0 ± 0.5) ° С.

Среда растворения. Если средой растворения является буферный раствор, его рН устанавливается с точностью до ± 0.05 от указанного значения. Перед проведением

 

 

испытания из среды растворения выводятся растворенные газы, поскольку они могут вызвать образование пузырей, которые существенно влияют на результаты.

МЕТОДИКА

Приборы с лопастью и корзиной

Помещают указанный объем среды растворения в сосуд, собирают прибор, нагревают среду растворения в (37.0 ± 0.5) ° С и удаляют термометр.

Помещают одну единицу испытуемого препарата в прибор. Для прибора с лопастью: перед началом вращения лопасти помещают препарат на дно сосуда; твердые дозированные формы, при этом могут всплывать, помещают на дно сосуда горизонтально с помощью подходящего устройства, например, проволоки или стеклянной спирали.

Для прибора с корзиной: препарат помещают в сухой корзину, который опускают в соответствующее положение перед началом вращения.

Следует принять меры для недопущения наличии пузырьков воздуха на поверхности препарата. Вращение лопасти или корзины с указанной скоростью (± 4%) начинают немедленно.

Проточный прибор

Для кювет, представленных на рис. 2.9.3.-4/5 . Чтобы защитить вход в камеру, предназначен для жидкости, на дно конуса помещают один шарик диаметром (5 ± 0.5) мм, а далее – стеклянные шарики необходимого размера, лучше диаметром (1 ± 0.1) мм. С помощью специального держателя помещают одну единицу испытуемого пре-парата в кюветы на / или внутри полученного слоя стеклянных шариков. Собирают фильтрующую головку.

Нагревают среду растворения до температуры (37.0 ± 0.5) ° С. Используя насос, пропускают с указанной скоростью (± 5%) среда растворения через дно кюветы для получения соответствующего непрерывного потока через открытый или закрытый цепь.

Для кюветы, представленной на рис. 2.9.3.-6 . Помещают одну единицу испытуемого препарата в камеру А. Кювета закрывают подготовленным фильтрующим устройством. В начале испытания в камере А удаляют воздух через маленькой отверстие, соединенный с фильтрующим устройством. Нагревают среду растворения до соответствующей температуры, учитывая температуру плавления препарата. Используя подходящий насос, пропускают с указанной скоростью (± 5%) нагретый среду растворения через дно кюветы, получая непрерывный поток через открытый или закрытый цепь. Камера В заполняется средой растворения, когда среда растворения начнет переливаться через край, воздух начнет выходить через капилляр.

Препарат распределяется в среде растворения согласно своим физико-химических свойств. В обоснованных и разрешенных случаях испытанию могут подвергаться значимые части суппозиториев большого размера.

ОТБОР ПРОБ И ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ

При использовании прибора с лопастью или корзиной за указанное время или с указанными интервалами, или непрерывно осуществляют отбор указанного объема или объемов с участка посередине между поверхностью среды растворения и верхней частью корзины или лопасти на расстоянии не ближе 10 мм от стенки сосуда . При использовании прибора с проточной кюветой отбор проб всегда проводят у выходного отверстия кюветы, независимо от того, открыт цепь или закрыт.

Следует компенсировать отобранный объем жидкости добавлением такого же объема среды растворения или соответствующими изменениями в расчетах, исключая те случаи, когда используются непрерывные измерения при проведении испытаний с лопастью или корзиной (отобрана жидкость при этом возвращается обратно в сосуды), или когда отбирается только одна порция жидкости.

Отобранную жидкость фильтруют, используя инертный фильтр с соответствующим размером пор, не вызывает значительной адсорбции действующего вещества из раствора и не содержит таких веществ, экстрагируемых средой растворения и могли бы повлиять на результаты указанного аналитического метода.Анализ фильтрата проводят методом, указанным в отдельной статье.

Количество действующего вещества, растворилась в течение указанного времени, выражается в процентах от содержания, указанного в разделе “Состав”.

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Если нет других указаний в отдельной статье, проведения теста «Растворение» не является обязательным для жевательных таблеток, поливитаминных препаратов и в других случаях, для которых обоснованно не информативность данного теста.

Под степенью растворения твердой дозированной формы понимают количество действующего вещества, в процентах, от содержания, указанного в разделе “Состав”, которая в условиях, описанных в отдельной статье, должна перейти в раствор.

Как среда растворения могут использоваться вода Р, 0.1 М раствор кислоты хлористоводородной , фосфатные буферные растворы с рН от 6.8 до 7.6 и другие водные растворители. Неводные растворители в средах растворения используют в исключительных случаях, и их применение требует дополнительного обоснования.

Обычными средами растворения является вода Р или 0.1 М раствор кислоты хлористоводородной. Для желудочно-растворимых твердых дозированных форм и форм с заданной степенью высвобождения условия проведения теста «Растворение» отмечают в отдельной статье.

Перед проведением испытания из среды растворения удаляют растворенные газы, например, фильтрованием под вакуумом или обработкой ультразвуком.

Обычный объем среды растворения – 900-1000 мл, температура среды растворения – (37.0 +0.5) ° С.

При использовании прибора с лопастью или с корзиной скорость вращения составляет обычно 50 об / мин для лопасти и 100 об / мин – для корзины.

Конечно в приборы для проведения теста «Растворение» помещают одну единицу испытуемого препарата, однако возможно вмещения и нескольких единиц одновременно. В этом случае при проведении оценки результатов данная совокупность единиц рассматривается как одна единица испытуемого препарата с соответствующими изменениями в расчетах.

Оборудование. Выбор используемого прибора зависит от физико-химических характеристик твердой дозированной формы. Наиболее распространенными являются приборы с корзиной и лопастью. Проточный прибор обычно целесообразно применять в том случае, когда действующие вещества исследуемого препарата плохо растворимые в воде и водных средах растворения.

Желательно применять прибор с указанными техническими параметрами, но, если необходимо, в них могут быть внесены обоснованные изменения.

ОТБОР ПРОБ И ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ

Если регламентируется степень растворения всего за один промежуток времени, тест может быть проведен и за меньший срок. Если же регламентируется степень растворения за два или более промежутков времени, отбор проб должен осуществляться без прекращения работы прибора по строго оговоренное время с точностью (± 2%).

Проводят параллельно исследования растворения для шести единиц испытуемого препарата. Если нет других указаний в отдельной статье, для каждой единицы испытуемого препарата за 45 мин в раствор должно перейти не менее 75% и не более 115% действующего вещества от ее содержимого, указанного в разделе “Состав”. Если одна из единиц испытуемого препарата не отвечает этому требованию, проводят исследования растворения еще шести единиц испытуемого препарата. Все дополнительные шесть единиц испытуемого препарата должны соответствовать вышеупомянутому требованию.

При использовании в тесте «Растворение» совокупности единиц, которая считается одной единицей испытуемого препарата, проводят параллельно исследования растворения для шести таких единиц. Полученные результаты пересчитывают на одну единицу дозированного лекарственного средства. Если нет других указаний в отдельной статье, для каждой единицы испытуемого препарата за 45 мин. к раствору должно перейти не менее 75% и не более 115% действующего вещества от ее содержимого, указанного в разделе “Состав”. Дополнительные испытания в данном случае не проводят.

В случае применения теста «Растворение» для твердых дозированных форм с несколькими действующими веществами возможна регламентация степени растворения лишь одной из действующих веществ, эта регламентация соответствует вышеуказанным требованиям, и при условии, что остальные действующих веществ имеет более высокую степень растворения.

Понятие о фармакокинетике и фармакодинамику

Для рациональной и безопасной фармакотерапии врачу и провизору необходимо знать фармакокинетику и фармакодинамику.

Знание механизма действия позволяет осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения конкретного заболевания. Кроме того, знание механизма действия необходимо также для правильного комбинирования лекарств и предвидения возможного возникновения нежелательных эффектов.

Знание фармакокинетики лекарственного средства дает врачу возможность осуществить индивидуальный подбор лекарственной терапии данному больному, исходя из особенностей функционирования его организма. Кроме того, знание фармакокинетики препарата позволяет предвидеть появление нежелательных эффектов, а также помогает выбрать оптимальный режим дозирования при данной дороге введения для того, чтобы обеспечить терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в области рецептора.

Активным средством в руках врача, с помощью которого он может влиять на ход того или иного заболевания, является лекарственный препарат.

Лекарственное средство в руках знающего врача приносит огромную пользу людям. Незнание лекарственных средств, неумение пользоваться ими, низкие морально-этические требования к себе могут привести к непоправимым последствиям для больного человека.

Нередко перед врачом стоит сложная задача – выбрать из большого арсенала лекарственных средств не только эффективно, но и наименее токсичное, а также уменьшить риск появления побочного действия. Это в значительной степени обусловлено тем, что при различных условиях одно и то же вещество может оказаться лекарством или ядом. Так, стрихнин, морфин, фосфакол и другие ядовитые и сильнодействующие лекарственные вещества в сравнительно небольших, так называемых терапевтических дозах оказывают лечебный эффект. С увеличением доз этих ЛС выше допустимых они могут проявлять токсическое действие, нередко приводит к тяжелым последствиям. Иногда обычные дозы ЛС вместо желаемого действия могут оказать негативное влияние на организм, связывают с индивидуальной чувствительностью больных к этому ЛС. Отсюда вытекает необходимость знания особенностей фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств в повседневной деятельности провизора.

Фармакодинамика-раздел фармакологии, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств и механизмы их действия.

Механизмы действия лекарственных средств.

Подавляющее большинство лекарственных средств оказывают лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.

Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток.Подробно механизмы действия лекарственных веществ изучаются в курсе общей или экспериментальной фармакологии. Ниже мы приводим лишь некоторые примеры основных механизмов действия лекарственных средств.

Действие на специфические рецепторы. Рецепторы – макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям.Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Всевозможные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистов. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинергическимы, чувствительные к адреналину – адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотина холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднородны.Установлено, что их отличие заключается в чувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренорецепторов, обозначаемые греческими буквами? 1,? 2,? 1,? 2.

Выделяют также H1-и Н2-гистаминовые, допаминовых, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы.

Влияние на активность ферментов. Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмина снижают активность холинэстеразы, разрушительной ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы.Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.

Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Прямая химическое взаимодействие. Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток.Например, этилендиаминтетрауксусной кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.

Связь “доза-эффект” Является важным фармакодинамическим показателем. Обычно этот показатель является не простым арифметическим отношением и может графически выражаться по-разному: линейно, изогнутой вверх или вниз кривой, Сигмоидальные линией.

Каждое лекарство обладает рядом желательных и нежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Лекарства могут иметь не одну, а несколько кривых отношения “доза-эффект” для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата. Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, точнее может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.

Методы для изучения фармакодинамики

Методы для изучения фармакодинамики должны обладать рядом важных свойств:

а) высокой чувствительностью-способностью проявлять большую часть тех отклонений от исходного состояния, на которое пытаются воздействовать, а также оценивать положительные изменения в организме.

б) высокой специфичностью-способностью относительно редко давать “ложноположительные” результаты.

в) высокой воспроизводимостью-способностью данным методом стабильно отображать характеристики состояния больных при повторных исследованиях в одинаковых условиях у одних и тех же больных при отсутствии какой-либо динамики в состоянии этих больных по другим клиническим данным.

Фармакокинетикаизучает особенности вступления препарата в организм в зависимости от пути введения, всасывания, связи с белками, плазмы крови, распределение и элиминацию лекарств и их метаболитов из организма.

Выбор дороги введения лекарств Выбор дороги введения лекарств зависит от способности растворяться в воде или липидах, их действующего вещества, локализации патологического процесса и степени тяжести заболевания. По классификации академика АМН СССР В.М. Карасик все дороги введения лекарственных средств можно разделить на 2 вида:

а) без нарушения целостности кожных покровов – через рот (внутрь), через прямую кишку, ингаляционно, интраназально, трансдермально и т.п.;

б) с нарушением целостности кожных покровов – подкожно, внутримышечно, внутривенно, в полости плевры, брюшины, суставов, интралюмбально, в желудочки мозга и т.п.

Лекарственные препараты могут преодолевать тканевые барьеры с помощью следующих механизмов:

1. Пассивная диффузия через “водные поры” по градиенту концентрации между эндотелиальными клетками капилляров только для солюбилизированных молекул, имеющих массу не более 30000 Дальтон. Между клетками эпидермиса, эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и т.п. промежутки меньше, и через них могут фильтроваться молекулы с массой не более 150 дальтон (например, ионы).

2.Пасивна диффузия через мембраны клеток по градиенту концентрации для липидорастворимых веществ. Это – наиболее важный механизм, так как для большинства лекарств характерна значительно большая растворимость в липидах, чем в воде.

Липидорастворимость препарата зависит от величины заряда его молекулы. Чем больше заряд, тем хуже вещество растворяется в жирах, и наоборот. Степень ионизации ксенобиотика зависит от рН среды, в которой он находится. Если препарат является слабой кислотой, то в кислой среде он будет находиться главным образом в неионизированном виде и лучше проникать через биологические мембраны, поэтому его следует назначать внутрь после еды, когда содержимое желудка максимально кислый.

И наоборот, лекарства, является слабым основанием, правильнее назначать внутрь до еды (за 1-1,5 ч) или через 1,5-2 ч после еды, когда кислотность содержимого желудка минимальна. Важно учитывать наличие у больных нарушений кислотности (гипер – или гипоацидные состояния), а также возрастные особенности.

Например, рН в желудке на высоте секреции соляной кислоты составляете детей месячного возраста 5,8 В возрасте 3-7ьмес около 5; 8-9 мес – 4,5, до 3 лет – 1,5-2,5, как у взрослых. Содержание кишечника имеет слабощелочную реакцию (7,3-7,6).

Кроме того, лекарства – слабые кислоты лучше запивать кислыми растворами, а слабые основания – щелочными минеральными водами или молоком, которые к тому же ускоряют опорожнение желудка и поступление его содержимого в двенадцатиперстную кишку.

В плазме крови в физиологических условиях поддерживается рН 7,3-7,4. Однако при назначении лекарственных средств необходимо знать, что рН в некоторых жидких средах и тканях человека отличаются. Например, рН женского молока 6,4-6,7; слюны – 5,4-6,7; мочи – 4,8 (утром) – 7,4 (вечером) у старших детей и взрослых; клеток скелетных мышц 6 7-6, 8, на поверхности кожи – 5,5; в очагах воспаления и некроза – кислая среда. При назначении препаратов это очень важно учитывать.Так, лекарство – слабое основание, попав в женское молоко, диссоциирует, что препятствует его возвращению в кровь, и происходит его кумуляция в молоке представляет опасность при кормлении ребенка грудью. Лекарственное средство – слабая кислота, попав в мочу, что имеет кислую реакцию (утром), будет лучше реабсорбироваться, что, с одной стороны, может способствовать задержке в организме, а с другой – уменьшать время нахождения препарата в моче, что нежелательно, если речь идет о использовании противомикробного препарата при инфекции мочевыделительной системы.

2. Облегченная диффузия через мембраны клеток с помощью специальных носителей: белков-ферментов и транспортных белков. Так осуществляется перенос глюкозы в ткани или транспортом аминокислот через гематоэнцефалический барьер и плаценту.

3. Активный транспорт через клеточные мембраны против градиента концентрации с участием транспортных систем и с затратой энергии. У детей и людей пожилого возраста такой путь проникновения лекарств плохо развита. Работа данного активного механизма зависит от состояния сердечно-сосудистой системы, гемодинамики в конкретном органе или ткани.

4. Пиноцитоз – поглощение внеклеточного материала мембранами с образованием везикул. Этот процесс особенно важен для лекарственных средств полипептидной структуры с молекулярной массой более 1000 килодальтон.

Характеристика наиболее часто применяемых путей введения лекарств

Наиболее частым, удобным и, как правило, экономически выгодной дорогой введения лекарств в организм является их прием через рот (внутрь).

При употреблении ксенобиотик, всасываясь, попадает в систему воротной (портальной) вены и в печень. Уже при первом прохождении через нее он может подвергнуться биотрансформации (подробнее – см.. Ниже). После этого и судьба дозы лекарства от введенного внутрь его количества, которая поступает по полой вене в системный кровоток в активной форме, соответствует понятию биоусвояемость (или биодоступность) лекарства. Следует подчеркнуть, что инактивация препарата может происходить и в просвете желудочно-кишечного тракта под влиянием пищеварительных соков, которых за сутки вырабатывается 2-2,5 л; ферментов микрофлоры некоторые лекарства могут связываться компонентами пищи. Биотрансформация ксенобиотика может происходить не только в печени, но и в других органах, в частности в клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Весь же комплекс процессов, приводящих к инактивизациы лекарственного вещества к его попадания в системный кровоток, называется пресистемной элиминацией.

При сублингвальном и суббукальном введении разновидности приема внутрь препарат не подвергается действиям пищеварительных и микробных ферментов, быстро всасывается (эффект наступает в 2-3 раза быстрее, чем при употреблении) и попадает в системный кровоток через верхнюю полую вену, минуя печень.Пресистемная элиминация при таком введении либо совсем отсутствует, либо очень мала.

К энтеральной дороги введения лекарств также относится его назначение через прямую кишку – ректально. В прямой кишке форуме пищеварительных ферментов, препарат после всасывания попадает в систему нижней полой вены и далее, минуя печень, в системный кровоток. Но существуют и отрицательные стороны этого способа введения: неудобство применения (особенно вне стационара) небольшая площадь всасывающей поверхности и порой непродолжительное время контакта лекарственного средства со слизистой оболочкой (ребенку бывает трудно удержать препарат в кишке) раздражающее действие (иногда возникает проктит).

В случае назначения пролекарства – неактивного вещества, которое должно под влиянием ферментных систем печени превратиться в активный препарат, его вводят только внутрь. В некоторых случаях возможна активация пролекарства ферментными системами крови, почек и т.п. В этих случаях возможны и другие пути введения.

Ингаляционно вводят газообразные вещества, жидкости и аэрозоли. При назначении последних очень важен размер твердых частиц. Частицы размером 60 мкм и более оседают на поверхности глотки и заглатываются в желудок, размером 20 мкм проникают в терминальные бронхиолы, размером 6 мкм – в респираторные бронхиолы, размером 2 мкм – в передальвеолярний проход и 1 мкм – в альвеолы. Всасывание происходит в основном доза, как правило, в несколько раз меньше, чем при употреблении; быстрое наступление эффекта.

Есть и некоторые недостатки инъекций:

– Больше опасность передозировки (особенно при введении препаратов с малой широтой терапевтического действия);

-Существует опасность возникновения тромбоза и гиперволемии (при внутривенном введении);

– В случае нарушения нормального локального кровотока или при токсикозе, обезвоживании, шоке, заболеваниях сердечно-сосудистой системы возможны кумуляция препарата или повреждение подкожной клетчатки, мышцы (при подкожном и внутримышечном введении), наконец, при инъекциях возможно инфицирование.

Следует помнить, что внутривенное введение гипертонических растворов может повредить эндотелий сосудов и нарушить функцию гистогематических барьеров.

В некоторых случаях (маленькие дети, низкое артериальное давление и т. п.) введение затруднено. Для облегчения венепункции место инъекции за 10-15 мин до процедуры обрабатывают нитроглицериновой мазью – 0,4% (0,1 г / 5 кг), а выше места венепункции устанавливают источник бестеплового света (трансиллюминации) для лучшей видимости вен .

Не рекомендуется давать лекарственные средства в вены головы, так как при этом может произойти нарушение мозгового кровотока.

Что касается введения препаратов новорожденным в вену пуповины, следует помнить, что Аранциев (венозный) проток, через который ксенобиотик попадает в нижнюю полую вену и далее в системный кровоток, минуя печень, функционирует после рождения всего 10-15 мин (в очень редких случаях дольше – до 48 ч). При введении в более поздние сроки лекарство вполне попадают в печень и подвергаются пресистемной элиминации.

Кроме осложнений, возможных при внутривенном введении, в этом случае существует опасность возникновения некроза печени.

Введение должно быть болюсным медленным или лучше инфузионных (капельным). При введении высокоактивных препаратов и низких доз лекарств необходимы очень точный расчет дозы и учет величины “мертвого” объема шприца, в связи с чем лучше пользоваться разведенными растворами, кроме того, это уменьшает опасность локального повреждения эндотелия сосудов.

Таким образом, правильно выбранная дорога введения обеспечивает создание оптимальной концентрации лекарств в организме и скорости наступления эффекта.

Связывание с белками плазмы крови ираспределение лекарственных средств Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной. Лекарства связываются, главным образом, с альбумином, в меньшей степени – с кислыми al-гликопротеидами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами). Во концентрацией лекарства в плазме крови понимают сумму свободной и связанной с белками его фракций. Особенно важно обращать внимание на связывание с белками плазмы крови, если оно превышает 70-80%, так как в некоторых случаях данный показатель может меняться. Например, связывание с белками может уменьшаться:

– При заболеваниях печени, почек, сепсисе, ожогах, белковом голодании (уменьшается синтез или увеличивается потеря белка);

– При повышении в крови уровня билирубина, остаточного азота, жирных кислот или одновременном введении нескольких препаратов (одно лекарство вытесняют другое из связи с белком);

– У недоношенных новорожденных, новорожденных и пожилых людей (онтогенетически обусловленный низкий уровень белка).

Уменьшение связанной фракции лекарства на 10-20% приводит к увеличению свободной фракции на 50-100%, что имеет особое значение при использовании препаратов с малой широтой терапевтического диапазона. Имеет значение не только процент связывания, но и степень родства (аффинитета) ксенобиотика к белку.

Связывание с белками плазмы крови, несомненно, оказывает влияние на распределение лекарственных средств в организме. В ткани и клетки поступает только свободная фракция, именно она и предоставляет фармакодинамическое действие. Однако на распределение влияют и другие факторы: степень сродства к рецептору, соотношение ионизированной и неионизированной фракции вещества, наличие лигандинов (эндогенных веществ, связывающих лекарства в клетках), относительная масса мышечной ткани, жира, внеклеточной жидкости, скорость суточной обминюваности внеклеточной жидкости, общее содержание воды в организме и т.п.

Распределение лекарственного средства с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем – объемом распределения

Это – условный объем жидкости, необходимый для равно мерного распределения в нем лекарственного средства, оказывается в терапевтической концентрации в плазме крови. В большинстве руководства и справочников при характеристике лекарства приводятся величины удельного объема распределения (л / кг).

Если объем распределения меньше 0,5 л / кг, лекарственный препарат находится преимущественно в плазме крови и во внеклеточной жидкости, если больше – лекарства распределены во всей водной фазе и в маловаскуляризованных тканях.

Если объем распределения более 1 л / кг, вещество преимущественно содержится в липидах, мышцах и других тканях. В этом случае применение гемосорбции при отравлении бесполезно.

Особому правилу подчиняется проникновение лекарств в мозг, через гематоэнцефалический барьер. Гематоэнцефалический барьер – динамично функционирующая мембрана между кровью и мозгом, регулируемая самим мозгом. Через данный барьер существуют следующие виды транспорта:

– Для глюкозы, аминокислот обнаружены специальные носители, синтезируемых эндотелием;

– Для инсулина, трансферрина – специальные рецепторы, которые их захватывают, а затем интернализуются и освобождают эти вещества в интерстициальное пространство мозга;

– При соприкосновении белков плазмы крови с поверхностью эндотелиальных клеток сосудов мозга происходит конформационная изменение белка и отщепление связанного с ним вещества.

Между клетками эндотелия капилляров гипофизарной и эпифизарных областей, срединного возвышения, хориоидального сплетения и acea postrema существуют “водные поры”, которые могут пропускать молекулы, имеющие массу до 30000 дальтон.

О функции гематоэнцефалического барьера можно судить по наличию в крови специальных кислых белков. При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т.п.) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышена.

Элиминация лекарственных средств Элиминация – удаление лекарственного вещества из организма путем как биотрансформации, так и экскреции. Различают пресистемную и системную элиминацию.

Системная элиминация – удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.

Биотрансформация лекарств может происходить в печени, стенке кишечника, почках и других органах. Различают два этапа биотрансформации, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение.

I этап – несинтетической (преобладает катаболический направление реакций), идет перестройка молекул субстрата. Из лекарственных веществ путем окисления или, реже, восстановления образуются полярниши (а значит, более гидрофильные) и менее активные метаболиты. Происходит это под влиянием монооксигеназной системы, основными компонентами которой являются цитохромы Р-450 и Р-В5, а также НАДФ (никотинамидадениндинуклеотида фосфорилированный). Однако под влиянием этой системы из ряда ксенобиотиков могут образовываться высоко реакционно-способные вещества, в том числе эпоксиды и азотсодержащие оксиды, которые при слабости систем (эпоксидгидраз, глутатионпероксидаз), что обезвреживают их, способны взаимодействовать со структурными и ферментными белками и повреждать их. Они становятся чужеродными для организма и на них начинается выработка антител (аутоагрессия).Епоксидиазотсодержащие оксиды и другие реакционно-способные метаболиты могут связываться и повреждать мембраны клеток, нарушат синтез нуклеиновых кислот, а значит, вызвать канцерогенез, мутагенез, тератогенез.

2 этап – синтетический (анаболическое направленность реакций), образование конъюгатов с остатками различных кислот или других соединений. Парные соединения, образовавшиеся неактивные и высокополярны. Сульфатирования осуществляется полностью уже до рождения ребенка; метилирования – к концу 1-го месяца жизни; глюкуронидация – к концу 2-го; соединение с цистеином и глутатионом – в 3 мес, с глицином – в 6 мес. Недостаточное функционирование одного пути образования парных соединений в некоторых случаях может компенсироваться другим. Из-за незрелости ферментных систем печени в плазме крови новорожденных и грудных детей дольше остаются биотрансформации, не подверглись, выходные жирорастворимые вещества, способные проникать в ткани и вызывать фармакологические эффекты. В то же время, в печени детей этого возраста могут образовываться другие (иногда активные) метаболиты, которые не обнаруживаются у взрослых (например, теофиллин превращается в кофеин).

Лекарственные препараты могут влиять на скорость биотрансформации в печени, угнетая ее (индометацин, циметидин, аминазин, левомицетин, эритромицин, тетрациклин, новобиоцин, ПАСК и др..) Или ускоряя (фенобарбитал, зиксорин, дифенилгидантоин (дифенин), бутадион, амидопирин, рифампицин, Теофиллин, ноксирон, хлордиазепоксид и др.).. Длительно назначая и комбинируя лекарственные препараты, необходимо учитывать такую ​​возможность.

На биотрансформацию лекарств влияет печеночный кровоток. Если препараты (ацетилсалициловая кислота, имизин, Изадрин, лидокаин, пропранолол (анаприлин), морфин, верапамил) способны быстро инактивироваться, то при остром гепатите, когда скорость кровотока НЕ ​​снижена (и даже может возрастать), их биотрансформация не меняется.

Она уменьшается при цирротического процессе, с обеднением кровотока. Когда препараты (карбамазепин, дифенилгидантоин (дифенин), варфарин, дигитоксин, аминазин, хинвдин) медленно трансформируются в печени, важнее функция печеночных клеток, уровень активности ферментов которых снижался при гепатите.

Экскреция – удаление ксенобиотика из организма может быть осуществлено печенью, почками, кишечником, легкими, железа мы внешней секреции. Главное значение имеют печень и почки.

Печень экскретируется с желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в ней метаболиты. При этом большинство веществ обратно не всасываются и выводятся кишечником.

Однако глюкурониды и некоторые другие парные соединения, выделяющиеся с желчью, могут гидролизоваться кишечными или бактериальными ферментами, при этом образуются липидорастворимые вещества, которые вновь реабсорбируются и попадают в кровь, поддерживая в ней и тканях свою концентрацию, а затем вновь экскретируют с желчью . Так осуществляется энтерогепатическая циркуляция.

При печеночной недостаточности корректировка режима до зирования препаратов крайне сложно, поэтому на практике она производится эмпирически, основываясь на клинических эффектах. При невозможности модификации дозировки от препарата надо отказываться и искать ему замену.

Вывод лекарств почками состоит из их фильтрации, секреции и реабсорбции.

Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ не должно быть больше 5-10 тыс., они не должны быть связаны с белками плазмы крови. Секреция – процесс активный (с затратой энергии при участии специальных транспортных систем), не зависящий от связывания препаратов с белками плазмы крови. Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ – пассивно. У детей младшего возраста (до 3 лет) эти процессы осуществляются медленнее, чем в более старшем возрасте. Способность почек к выведению лекарств путем фильтрации проверяется по экскреции эндогенного креатинина, поскольку оба процесса происходят параллельно с одинаковой скоростью.

Фильтрация – основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови. В связи с этим в фармакокинетике элиминирующую функцию почек оценивают по скорости именно этого процесса.

При почечной недостаточности корректировка режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина (С / кр). Клиренс – это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл / мин.

Кроме того, для определения клиренса эндогенного креатина на существуют специальные номограммы. Они составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного.

Определив клиренс, врач пользуется соответствующими рекомендациями по дозировке и кратности назначения соответствующего препарата.

Конечно, для контроля за коррекцией доз и режимом введения наиболее информативно определение уровня лекарства в плазме крови при известных терапевтических и токсических концентрациях вещества, но сделать это бывает не всегда возможно.

Количественно элиминацию ксенобиотика можно оценить и с помощью коэффициента элиминации. Он отражает ту часть (в процентах) лекарственного вещества, на которую происходит уменьшение его концентрации в организме в единицу времени (чаще за сутки).

Связь между объемом распределения и клиренсом вещества выражается периодом полувыведения (t 1/2). Период полувыведения вещества – это время, за которое концентрация в плазме крови снижается наполовину. Как показатель распределения или элиминации лекарств t 1/2 играет второстепенную роль. Точное представление о величине t 1/2 не всегда подсказывает тактику введения препарата больному, поскольку уменьшение наполовину концентрации лекарства в плазме крови может сопровождаться как сохранением еще новой концентрации, терапевтически действует, так и возникновением уровня препарата, значительно меньшего, чем терапевтический уровень.

Известно, что при введении постоянной дозы препарата, поддерживающего при одинаковом интервале дозирования в среднем через 4-5 t 1/2 в плазме крови создается его равновесная концентрация. Поэтому после начала лечения в ответ на жалобы, продолжающихся больного надо начинать реагировать через 4-5 t 1/2, т.е. надо увеличивать дозу или менять препарат. Именно через этот период можно оценивать результат терапии после отмены препарата. Наконец, исчезновение большинства нежелательных эффектов (кроме аллергических) происходит тоже в это время.

Знание и строгий учет всех вышеперечисленных фармакокинетических параметров лекарств обеспечивает сохранение их концентрации в плазме крови в пределах терапевтического диапазона.

Это имеет особенно важное значение для препаратов с малой широтой терапевтического действия.

Факторы, количественно и качественно меняют эффект лекарств

1. Физиологические факторы:

а) возраст – дети часто более чувствительны к изменениям, вызываемых лекарствами, в водном и электролитного обмене, кислотно-щелочной балансе; пожилые больные могут необычно реагировать из-за нарушений распределения, инактивации и выведения лекарства вследствие возрастных анатомических и физиологических изменений в организме, а также из-за сопутствующих заболеваний;

б) пол – женщины, особенно во время беременности, могут быть чувствительными к лекарствам;

в) хронестезия и хронергия; хропестезия – циклические изменения в чувствительности биологических систем организма к лекарствам (циркадные изменения – в течение суток; циркатригентантные – в течение месяца цирканнуальные – в течение года); хропергия – ритмические изменения в биосистемного эффектах, в частности в эффективности лекарств, учет хронергиы позволяет определять время достижения оптимального эффекта при минимальном риске побочных эффектов, например гормональных препаратов.

2. Особенности индивидуальной фармакокинетики лекарств.

3. Время приема лекарств в зависимости от приема и характера пищи, влияния факторов внешней среды.

4. Генетические факторы, влияющие на биоусвояемость и эффективность лекарств.

5. Лекарственное взаимодействие при приеме нескольких лекарств.

6. Сопутствующие патологические изменения в органах (печень, почки, желудочно-кишечный тракт).

7. Чувствительность больного к лекарству.

8. Приверженность больного лечению, назначаемый врачом.

Таким образом, незнание фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств может вызвать серьезные отклонения и утяжеляют состояние больного человека.