Занятие 6

Занятие 6

 

Тема: ВЛИЯНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА СКОРОСТЬ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ И СТАБИЛЬНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ.

 

Технологический процесс

Технологические (производственные) процессы – это методы, которые состоят из определенных технологических приемов и операций.

До 60-х годов нашего столетия способу приготовления лекарственных препаратов как фактору, который влияет на эффективность препарата, не придавали существенного значения. Это в значительной мере способствовало отчуждению науки о методах приготовления лекарственных средств от клинических дисциплин, превращению ее в одну из отраслей общей технологии, общего товароведения.

При таком подходе к лекарственным препаратам не учитывалось, что от фармацевтической технологии может зависеть их поведение в организме. В аптеках и на заводах лекарственные препараты готовились в точном соответствии с положениями общей технологии и оценивались исходя из товароведческих принципов по массе, консистенции, геометрической форме, содержанию действующих веществ и др.

Открытие в условиях клиники зависимости терапевтической эффективности лекарственных препаратов от способов их приготовления означало принципиально новое понимание процессов фармацевтической технологии. Часто изменения в веществе нельзя определить химическими методами, и только биологическая оценка является достоверной при определении доброкачественности лекарственного средства.

Биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов, способов получения лекарственных препаратов в развитии эффекта. До становления биофармации этому вопросу практически не уделялось внимание.

В настоящее время доказано, что способ получения лекарственного препарата во многом определяет стабильность лекарственного вещества, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность.

В зависимости от физико-химических, физико-механических и других характеристик лекарственных форм применяют специфические методы их приготовления и аппаратуру. Например, при приготовлении суппозиториев имеют место измельчение, просеивание лекарственных веществ, расплавление основы, смешивание, выливание суппозиторной массы в формы, охлаждение и т.д.; при получении таблеток – измельчение, сушка, просеивание, смешивание, грануляция, опудривание гранулята, прессование, покрытие таблеток оболочками.

Среди разнообразия технологических операций производственного процесса приготовления лекарственных форм далеко не все операции равнозначны как в отношении физико-механических свойств лекарственных форм, так и в аспекте их влияния на фармакокинетику препаратов. Неравнозначны и значимость лекарственных форм в фармакотерапии, и их распространенность, и степень изученности их производственных процессов. Благодаря популярности таблеток, их преимуществом перед другими лекарственными формами, таблетки стали одной из основных лекарственных форм в середине ХХ века, и оказались наиболее изученными в фармацевтическом и биофармацевтическом отношении. Более того, широкому исследованию подвергаются все стадии получения таблеток с целью выяснения их влияния на физико-механические свойства таблеток и фармакотерапевтическую их эффективность. Особенно тщательному экспериментальному изучению подверглись такие операции как грануляция, давление прессования, сушка и т.д. Теоретически и опытным путем уже в 60-е годы нашего столетия была обоснованна необходимость рационального селективного подхода к использованию стадий таблетирования при приготовлении таблеток.

В меньшей степени было изучено влияние технологических операций на физико-механические и биофармацевтические характеристики при получении других лекарственных форм (суспензии, эмульсии, линименты , аэрозоли и др.).

В технологическом процессе приготовления лекарственных форм имеются и повторяющиеся, общие для ряда стадий производства лекарственных препаратов операции. В производственных процессах при приготовлении лекарственных средств в аптеках или на заводах применяются различные технологические приемы: измельчение, растворение, сушка, фильтрование, стерилизация, замораживание и др.

Технологические стадии имеют свои параметры и режимы, которые указываются в технологическом регламенте. Несоблюдение этих параметров приводит к изменению лекарственных веществ в период обработки, поскольку все виды механического, лучевого, теплового, звукового и др. воздействий вызывают деструкцию (механокрекинг) молекул. Известны явления криолиза, пиролиза, фотолиза, радиолиза, механолиза, вызывающие механические превращения в веществе, которые ответственны за инактивацию действующих веществ или за токсичность полученных соединений.

В результате механокрекинга молекул появляются свободные радикалы, которые в свободнорадикальной реакции могут вступать в химическую связь с кислородом, образуя токсичные перекисные соединения или между собой неактивные полимеры.

Вопросами механохимических превращений в веществе при различного рода воздействиях на него занимается новая область науки – механохимия.

Качество упаковки и срок хранения лекарственного препарата, наличие оболочки также оказывает существенное влияние на терапевтическую активность.

Немаловажную роль при приготовлении лекарственных препаратов играют и субъективные факторы. Особенно это касается мелкосерийного производства. Например, в аптеке выбор технологических операций и приемов зависит от квалификации и уровня знаний специалиста, его производственного опыта, аналитического склада мышления, ситуации и т.д., и все эти факторы могут влиять на качество производимой продукции.

Фармацевт должен иметь высокий уровень подготовки, чтобы учитывать различные переменные факторы при приготовлении лекарственных препаратов. Изучение биофармации является обязательным для подготовки высококвалифицированного специалиста, работающего в области биофармации.

 

Поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы

К поверхностно-активным веществам относятся различные по химической природе и строению вещества, способные в незначительных концентрациях сильно снижать поверхностное натяжение растворителя. Молекулы ПАВ обычно состоят из двух частей, противоположных по своей природе и особенностями. На одном конце молекулы находится гидрофильная (полярная) группа, которая является источником сильных взаимодействий, что и способствует растворению ПАВ в воде. Вторая часть молекулы – гидрофобная – представляет собой длинный углеводородный цепь, характеризует поверхностную активность данного вещества.Последняя тем выше, чем длиннее углеводородный цепь и чем меньше гидрофильная (полярная) группа.

В зависимости от особенностей химического строения и способности к ионизации все ЮАР можно разделить на четыре основные группы: анионактивные, катионактивными, неионогенные и амфотерные (рис. 10.6).

Анионактивные ЮАР благодаря высокой смачивающей и эмульгирующей способности используются для получения устойчивых лекарственных систем с неполярными или анионными лекарственными веществами. В частности, эмульсии, полученные на основе анион-активных эмульгаторов, почти всегда устойчивы в слабощелочной или нейтральной среде, нестабильные в кислой среде и в присутствии электролитов.

 

 

Катионактивными ЮАР имеют высокую бактерицидную активность, их действие практически не зависит от микробной контаминации и проявляется в широком диапазоне рН среды. Именно этим свойством катионных ПАВ обусловлено их применение в клинической хирургии как дезинфектантов и стерилизующих агентов. Из этой группы соединений практическое применение в фармации находят бензалкония хлорид, цетилпиридиний хлорид, этоний.

Неионогенные ПАВ по сравнению с другими ПАВ наиболее индифферентны по отношению к организму. К этому классу ЮАР относят высшие жирные спирты и кислоты, сложные эфиры гликолей и жирных кислот, СПЭН (эфиры высших жирных кислот и сорбита). Чаще неионогенные эмульгаторы используются в виде полиоксиетиленгликолевих эфиров высших жирных спиртов, кислот и СПЭН. В эту же группу входят жироцукры, которые в зависимости от строения молекул могут выполнять роль эмульгаторов в / в и в / в. Наибольшее применение в фармации нашли такие неионогенные эмульгаторы: твин-80, препарат ОС-20 пентол, эмульгатор Т-2, МГД, спирты синтетические жирные первичные фракции С _{16-С 2].}

Амфотерные ПАВ можно разделить на две основные группы: белки (желатин, желать из-за, казеин, казеинат натрия) и липиды (лецитин, бетаин, кефалин, стерины). Однако из-за легкого поражения микроорганизмами данная группа эмульгаторов имеет весьма ограниченное применение.

Помимо использования в качестве эмульгаторов и стабилизаторов, ПАВ применяются и как солюбилизаторы, увеличивающие растворимость труднорастворимых или практически нерастворимых веществ, образуя стабильные, термодинамически устойчивые водные системы.

Молекулы ПАВ в водных растворах могут накапливаться на поверхности. При этом углеводородный конец данной молекулы, благодаря тепловому движению, расталкивает молекулы воды и попадает в водную фазу. Но поскольку взаимное притяжение молекул между собой значительно сильнее, чем притяжение их к углеводородной цепи, последние соединяются, тем самым выталкивая наружу (на поверхность) углеводородную цепь, появившийся между ними (рис. 10.7).

 

 

Таким образом, по мере увеличения количества молекул ПАВ на поверхности будет уменьшаться поверхностное натяжение, пока вся поверхность не будет полностью покрыта молекулами ПАВ.

Концентрация, после которой не происходит дальнейшее изменение поверхностного натяжения, называется критической концентрацией мицеллообразования (ККМ). При концентрации раствора ПАВ выше ККМ их избыток образует мицеллы, которые представляют собой новую коллоидную фазу.Мицеллы возникают вследствие сцепления вандерваальсова силами углеводородных цепей, образующих неполярных ядро с гидрофильной оболочкой из полярных групп (рис. 10.8).

 

 

В неводных растворах расположение мицелл “противоположное” расположению их в воде: углеводородные цепи направлены наружу, к поверхности раздела “мицелла – вода”, а полярные группы находятся внутри или в ядре мицеллы. Итак, внутреннюю часть мицеллы можно рассматривать как своеобразную полярную микрофазы. Такие системы способны солю-билизуваты полярные соединения. Таким образом, кроме прямого, известны случаи и обратной солюбилизации, используемый в фармацевтической практике для создания лекарств пролонгированного действия (например, масляный раствор цианокобаламина).

Неионогенные ПАВ, имея ряд преимуществ по сравнению с другими группами эмульгаторов (устойчивость в жесткой воде, относительно низкая токсичность, выборочная эмульгирующая и смачивающая способность) чаще всего применяются в фармацевтической практике как солюбилизаторы.

Солюбилизаторы дают возможность готовить лекарственные препараты с новыми высокоэффективными антибиотиками, цитостатиками, гормонами, практически нерастворимыми в воде.

Таким образом, используя неионогенные ПАВ как солюбилизаторы, можно разработать оптимальные составы различных лекарственных препаратов в виде устойчивых дисперсных систем, в которых труднорастворимые лекарственные вещества могут быть солюбилизовани. А это позволит в значительной степени увеличить биодоступность многих лекарственных препаратов, расширить их ассортимент и заменить спиртовые, масляные растворы действующих веществ водными, что значительно уменьшит число отрицательных воздействий на организм больного.

10.6. Консерванты (противомикробные стабилизаторы)

Консерванты – вспомогательные вещества, применяемые для предотвращения контаминации и размножения микроорганизмов в лекарствах.

Применение консервантов требует особой осторожности и повышенного внимания, так как они могут иметь аллергическую, канцерогенное, эмбриотропным и мутагенное действие. Учитывая эти особенности консервантов, а также их большой химической активностью, в настоящее время консерванты применяют только в том случае, когда физическими методами и специальными технологическими приемами невозможно предотвратить возможную микробной контаминации лекарств.

К консервантов, вводят в состав лекарственных препаратов, выдвигаются следующие требования: они должны быть без запаха, вкуса, цвета равномерно распределяться врачебной системе, хранить химическую стойкость и антимикробную активность в средах с различными рН и при различной температуре обладать при низких концентрациях быстрой антимикробным действием на широкий спектр микроорганизмов или быть особенно эффективными в отношении отдельных видов; не должны способствовать образованию устойчивых форм микроорганизмов, не проявлять токсическое, аллергизирующим и раздражающим действием на организм человека; действовать в течение всего срока хранения и применения лекарств.

Консервирование не исключает строгого соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Использование консервантов позволяет сохранить стерильной-ность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. При этом необходимо помнить, что их ингибирующее действие на микроорганизмы зависит от многих причин: от свойств лекарственного препарата и его компонентов, способов приготовления, упаковки, хранения и др..

На эффективность действия консервантов влияет температура, рН среды, в которой они находятся, фазовое состояние системы лекарственного препарата.Так, известно, что в гетерогенной системе “твердое тело – жидкость” изменение антимикробного эффекта консерванта с увеличением его концентрации несущественна. Другая ситуация складывается в жидкой системе, например, “масло – вода”, в которой консервант в силу различной растворимости может неравномерно распределяться между фазами, в результате чего один из них почти полностью теряет консервант и в ней возможно развитие микроорганизмов. В связи с этим при использовании консервантов должны обязательно учитываться их гидрофильность и ли-пофильнисть, а также значение коэффициента их межфазного распределения.

При определении концентрации консерванта необходимо учитывать потерю его активности во времени, может происходить за счет его адсорбции элементами тары как в процессе приготовления, так и при хранении. Многие неионогенных ПАВ, присутствуя в лекарственном препарате, могут образовывать комплексы с консервантами, снижая при этом их свободную концентрацию и соответственно уменьшая антимикробное действие.

Эффективным считается консервант, обеспечивает гибель 99% бактерий за С недели и при котором не увеличивается количество грибов в течение 6 недель.

В качестве консервантов (противомикробных стабилизаторов) для парентеральных, офтальмологических, дерматологических, пероральных и других лекарств могут использоваться вспомогательные вещества, характеристика и свойства которых приведены в приложении 12.

Согласно существующей химической номенклатуры консерванты можно разделить на следующие группы: альдегиды, гуанидина производные, кислоты неорганические и их соли, кислоты органические и их производные, ртути органические соединения, спирты ароматические и алифатические, фенол и его производные, четвертичные и аммониевые основания и их соли , эфиры п-оксибензойных кислоты.

Иногда при консервировании лекарств применяют смесь консервантов. Однако при этом необходимо учитывать следующее: при сочетании консервантов, действующих на различные микроорганизмы, достигается расширение антимикробного спектра действия, который, в свою очередь, позволяет снизить концентрацию ингредиентов, при использовании смеси консервантов обеспечивается возможность интенсивного воздействия на определенные виды микроорганизмов, устойчивых в отдельных консервантов.

Чаще смеси консервантов рекомендуют для консервирования офтальмологических препаратов в связи с высокой устойчивостью опасного для этой лекарственной формы микроорганизма Рхеисиотопа.ч аегы ^ ипохае. Примером сочетанного применения консервантов является сочетание четвертичных аммониевых соединений с хлоргексиды-ном, нипагин с нипазол, хлорбутанола с парабенами и др..

Актуальным является поиск новых эффективных консервантов, которые хорошо растворялись в воде, имея при этом высокую антибактериальную активность. Такими веществами являются ионогенные ПАВ, из которых наиболее перспективные соли четвертичных аммониевых и пиры-диниевих соединений этоний и др.. Они обладают высокой бактерицидной и фунгицид-ной активностью, эффективны в отношении простейших, вирусов. Однако необходимо помнить, что эта группа соединений имеет и ряд недостатков, которые затрудняют их применение в фармации (химическая несовместимость с различными группами веществ, высокая токсичность и раздражающее действие на ткани).

Основные консерванты, используемые в настоящее время для снижения микробной контаминации при производстве различных лекарств, представлены в приложении 12.

Корректирующие вещества

Очень часто запах и вкус лекарств бывают настолько неприятными, вызывающие непереносимость у больных, препятствуя их применению. Поэтому при изготовлении таких лекарств очень часто используют различные ароматизаторы или вкусовые добавки, т.е. корригенты запаха и вкуса. Это касается главным образом лекарств, применяемых в педиатрической практике (капли, мази, полоскания, сублингвальные и защечные таблетки) и лекарств для верхних дыхательных путей.

К коригент относятся вспомогательные вещества, использование которых позволяет исправлять вкус и запах различных лекарств. К ним, помимо общих требований, предъявляемых еще и дополнительные: прежде они должны быть если не полезными, то, по крайней мере, индифферентными для организма; должны предоставлять лекарствам приятный вкус, цвет, запах, хорошо смешиваться с ними, не снижать их активность и стабильность.

В фармацевтической промышленности обычно используют те же корригенты запаха и вкуса, что и в пищевой. Это могут быть эфирные масла, ароматные воды, ваниль, сахар и сиропы на его основе, а также ряд синтетических подсластителей и ароматизаторов. Следует отметить, что корректировка органолептических свойств лекарственных препаратов должно осуществляться только в тех случаях, когда запах и вкус неприятные и препятствуют их приемке. Не рекомендуется излишне корректировки вкуса и запаха лекарств.

При подборе корректирующих веществ следует учитывать основные положения теории вкуса. Если не учитывать сложные комбинации вкусовых и обонятельных ощущений, то принято различать четыре основных вкуса: кислый, соленый, горький, сладкий. Физическое ощущение кислого и соленого вкуса можно объяснить взаимодействием ионов с вкусовыми рецепторами. Хлорид, бромид, йодид натрия, хлориды калия и аммония имеют соленый вкус, обусловленный взаимодействием катиона и аниона полностью диссоциированной соли с рецепторами (чисто соленый вкус имеет только хлорид натрия). Бромид калия и йодид аммония имеют горько-соленый вкус, а соли более тяжелых металлов и группы имеют преимущественно горький вкус.

Ощущение горького и сладкого не связаны с определенными химическими свойствами веществ. Сладкие соединения имеют разнообразную структуру. Это могут быть поли-оксипохидни (моно-и дисахариды), некоторые аминокислоты, имиды, производные мочевины и др.. Для всех этих соединений общим является присутствие в молекулах сладких веществ протона с слабокислотная функцией (протон спиртовой оксигруппы, имидогрупы, амидной группы) и протоноакцепторного центра (атом кислорода спиртовой оксигруппы, карбонильной, сульфо-или нитрогруппы и электроотрицательным атом хлора).

Адаптация (снижение вкусовой чувствительности) к сладким и соленым веществ происходит у человека быстрее, чем к горькому и кислому, причем горькие вещества вызывают негативные реакции, а сладкие – положительные. Поэтому последние наибольшей степени подавляют неприятные вкусовые ощущения, и является целью применения коригент вкуса при производстве лекарств.

Необходимо отметить, что все подслащивающие вещества различаются по характеру вкуса, интенсивностью сладости. За стандарт сладости принята сахароза, а степень сладости подсластителей определяют, сравнивая ее раствор с раствором сахарозы.

Все применяемые в фармацевтической промышленности подслащивающие вещества можно разделить на две группы: естественного происхождения и синтетические.

Основной подсластителей природного происхождения сахар (используются также сахароза, глюкоза, фруктоза, лактоза и др.).. Эти вещества имеют свои преимущества и недостатки. Фруктоза и многоатомные спирты (ксилит, маннит, сорбит) медленно всасываются в ЖКТ, незначительно влияя на содержание сахара в крови. Благодаря сладкому вкусу, способности образовывать вязкие растворы они используются в производстве микстур, капель, сиропов. Однако низкая степень сладости (близка к сахарозе), технологические трудности при производстве фруктозы, а также побочное слабительное действие многоатомных спиртов препятствуют их широкому использованию.

Другой нетоксичным веществом, что умиляет и имеет цукроподибний вкус, но с пониженной степенью сладости, есть декстраты – продукт полимеризации глюкозы, используется как сиропоутворююча вещество. Больными он переносится гораздо лучше, чем сорбит.

Известной сладким веществом является глицирризин, получаемый из экстракта корня солодки. Обычно применяется вместе с сахарозой. Глицирризин или его аммониевая соль (глицирам) сладкие из природных подсластителей. их недостатком является то, что долго сохраняется лакричный послевкусие. Кроме того, необходимо помнить, что глицирам – физиологически активное вещество, что ограничивает его использование в качестве подслащивающих агента.

Как заменитель сахара в фармацевтической промышленности широко используется сахарин в чистом виде и в виде натриевой соли. Сахарин стабилен в пределах рН 2-7. Его недостатком является привкус и горький привкус.

Как пидсолоджувани применяются также производные циклогексана – цикломаты и дипептиды – производные а-аспарагиновой кислоты. Наиболее широко используется аспартам, в частности, в диетическом питании и фармацевтической промышленности.

В ряде стран как пидсолоджувани применяются дульцин (п-фенетолсечовина) и глицин. Глицин имеет мягкий приятный сладкий вкус с прохладительными эффектом, усиливает ощущение сладости других подсластителей (в 1,5 раза слаще сахарозы), способен маскировать горечь или соленость, может реагировать с восстановленными сахарами.

Однако почти все применяемые пидсолоджувани в разной степени имеют недостатки: низкая степень сладости (глицин), не является безвредными (сахарин, цикломаты, дульцин), полностью не изучены. Поэтому чаще используют смеси подсластителей. Необходимо также помнить, что при смешивании подсластителей может наблюдаться аддитивность: сладость будет меньше или больше ожидаемой, что позволяет значительно уменьшить содержание подсластителей в препарате.

Мировое производство коригент неуклонно растет. По мнению многих ученых, в ближайшее время стремление к природным коригент будет снижаться, прогнозируется создание новых синтетических веществ, имитирующих природные. Они по вкусу и запаху идентичны природным, однако более доступные, дешевые и могут быть стандартизированы.

Корригенты вкуса и запаха, используемых в фармацевтической промышленности и включены в фармакопеи ряда ведущих стран, представлены в приложении 13.

Применяемые в настоящее время корригенты запаха (КЗ) принято классифицировать следующим образом:

•                 природные КЗ, полученные путем физических преобразований сырья растительного и животного происхождения (эфирные масла, концентраты фруктовых соков);

•                 КЗ, идентичные природным, выделенные из растительного или животного сырья химическим путем или синтезированные, но полностью соответствуют веществам, имеющимся в природных продуктах (цитраль, синтетический ментол, ванилин);

•                 синтетические КЗ, не идентичны природным (этилванилин).

Синтетические КЗ, обычно имитируют естественные запахи, в большинстве случаев представляют собой комплексы с 50-60 соединений. Многие соединений в чистом виде имеют запах, резко отличается от того, который получается при подмешивании к ним других пахучих веществ. Суммарный запах лекарств может быть обусловлен синергизмом или антагонизмом между запахами всех ингредиентов, входящих в его состав. При выборе КЗ необходимо учитывать следующие факторы: возможность физического взаимодействия между КЗ и лекарственным веществом, что может привести к изменению цвета или запаха готового препарата химическое взаимодействие, что может значительно повлиять на интенсивность, характер и стабильность запаха влияние на запах внешних факторов (температуры , материала упаковки и др.)..

В зависимости от способа применения лекарств рекомендуют использовать КЗ, имеют различный характер запаха. КЗ с цветочным, пряным запахом не применяются при производстве пероральных препаратов, но могут быть использованы для препаратов наружного применения. Жидкие лекарственные формы часто содержат значительное количество КО, которые вводятся с целью совместить оттенки запаха или внести оттенок свежести.

Широко используются КЗ при приготовлении лекарства для лечения верхних дыхательных путей. В мази для носа часто вводят масла мяты, розовой герани, хвойную, розмариновое. Мази, содержащие антибиотики, обычно не ароматизируются.

При приготовлении капель для носа на масляной основе для смягчения неприятного органолептического эффекта к лекарственному препарату добавляют эфирные масла определенной антисептическим действием: укропное, лавандовое, лесной сосны, бергамотовое, апельсиновую, мятную, анисовое, гераниевое.

В капли для носа на водной основе рекомендуют добавлять ароматизированную воду: розовое, хвойную, розмариновое или растворимые эфирные масла.

Лекарства для слизистой оболочки горла и ротовой полости на водной основе обычно ароматизируют, используя экстракты цитрусовых, спиртовые настойки лимона, эфирные масла (мятное, гвоздичное, апельсиновую) и соки – вишневый, малиновый.

В аэрозольные препараты для лечения верхних дыхательных путей ароматизированные добавки не вводятся, потому что, попадая в легочные альвеолы, они могут стать раздражителями и даже вызвать аллергию.

При приготовлении твердых лекарственных форм (таблетки, жевательные Резинки) гранулированный продукт или покрывают ароматизирующим раствором (используя мятную или розовую воду, спиртовые растворы эфирных масел), или добавляют в смесь порошкообразные ароматизирующие вещества, например, ванилин.

В последние годы в ряде зарубежных стран предлагаются к испытанию новые корригенты запаха, преимущественно синтетические, которые из-за своей дешевизны постепенно вытесняют натуральные.

Красители

Красители – цветные вспомогательные вещества, имеющие мелкодисперсную состояние и способны равномерно распределяться по всей поверхности лекарств, равномерно их окрашивая.

Поскольку многие лекарства, различных по фармакологической направленности действия, могут быть приготовлены в одинаковой лекарственной форме и соответственно будут очень похожи, то для предотвращения возможных ошибок при их применении некоторым из них за счет добавления соответствующих вспомогательных веществ – красителей (коригент цвета) предоставляется разный цвет. Кроме этого, при окраске фармацевтической продукции решаются и другие задачи: маскировка неприятного цвета некоторых препаратов, защита светочувствительных препаратов от вредного разрушающего действия света, способствует увеличению срока их годности.

Окраске подвергаются растворы для внутреннего применения (сиропы, микстуры, эликсиры), желатиновые капсулы, драже, таблетки. Сильнодействующие лекарства и дезинфе-куя растворы также нередко подвергаются предупредительному окраске.

Красители, используемые в фармацевтическом производстве, должны быть безвредными в применяемых дозах, биологически неактивными, в том числе неканце-рогенный, НЕ взаимодействовать с лекарственными веществами, не иметь неприятного вкуса, запаха растворяться в воде, жирах или равномерно в них распределяться выдерживать температуру стерилизации (120 ° С), обладать высокой свитловитривалистю и красящей способностью.

Красители, применяемые для окраски фармацевтических препаратов, можно разделить на три группы: минеральные, природные и синтетические.

К минеральным красителей (пигментов) относятся карбонат кальция, двуокись титана, гидроксид железа, оксид железа, угля медицинское, алюминий, серебро. Для них характерна нерастворимость и возможность использования в виде тонко диспергированных порошков.

В фармацевтической практике они в основном применяются в составе защитных покрытий (сахарной и пленочных) лекарств с твердой дисперсионной средой, а также для предоставления окраски и непрозрачности твердым и мягким желатиновым капсулам. Однако необходимо помнить, что эти добавки в свою очередь способствуют увеличению хрупкости покрытий.

Природные (натуральные) красители получают из различных частей растений. их цвет обусловлен наличием в их составе антоцианов, каротиноидов, флавоноидов, хлорофиллов и других соединений.

Основными недостатками красителей природного происхождения является их малая стойкость к свету, окислителей, восстановителей, к изменению рН среды, температурным воздействиям; изменчивость состава, который может меняться в зависимости от климатических условий, места произрастания растений и времени сбора. Кроме того, для красителей данной группы характерно то, что они менее стабильны по всем показателям по сравнению с теми, что содержатся в растениях. А это, в свою очередь, можно объяснить тем, что в процессе их выделения, как правило, разрушаются нативные комплексы красителей с белками, углеводами, мукополисахаридов и другими высокомолекулярными природными соединениями.

Наиболее перспективными из данной группы красителей являются каротиноиды и хлорофиллы. Каротиноиды выпускаются как жирорастворимые, так и водорастворимые. Используются для окраски в желтый, оранжевый, темно-красный цвета таблеток с сахарным покрытием, и мягких желатиновых капсул.

Всего в фармацевтической практике используются синтетические красители: азокрасители, трифенилметанови, индигоидни, Ксантен, хинолиновые (приложение 14). Важной характеристикой красителей для практического применения является их красящая способность, а также устойчивость к свету, окислителей, восстановителей, изменения рН.

В последние годы созданы цветные вещества нового типа, в которых хромофоры химически связаны с различными минеральными и органическими полимерными соединениями. Примером таких красителей является руберозум, церульозум и флаварозум, разрешенные к применению в фармацевтическом производстве. Общий перечень вспомогательных веществ и красителей, разрешенных для применения в производстве лекарств, утвержденный приказом Минздрава Украины от 15 января 2003 № 8.

I N Vivo

In vivo – в переводе с латыни: в живом (или на живом) – означает, что событие происходит внутри организма. В науке in vivo означает эксперименты, проводимые на живых тканях и целых организмах или внутри них. Примерами экспериментов in vivo могут быть эксперименты на лабораторных животных или клинические испытания.

Исследования in vivo

Такие типы исследований значительно приближают экспериментатора к предмету исследования. Модели in vivo позволяют гораздо лучше проследить за общим эффектом эксперимента, чем подобные эксперименты in vitro.

Если целью является разработка лекарств, или сбор информации о биологических системы, природа и качества химических средств не могут быть определены независимо от систем, на которых проводятся тестирования. Компоненты, которые присоединяются к изолированным рекомбинантных белков – это одно, химические соединения, влияющие на живую клетку – это второе. А фармакологические препараты, в которых организм может быть не благоприятным или, наоборот, формировать на них ответ в различных своих системах – это третье. Если свойства фармакологических препаратов in vitro и in vivo были одинаковыми, то разработка лекарств была бы не сложнее, чем простое производство этих препаратов (Christopher Lipinksi (Кристофер Липински) и Andrew Hopkins (Эндрю Хопкинс)).

В прошлом Гвинейский свинка была одним из самых распространенных объектов для in vivo исследований. Однако сейчас в биологических экспериментах эти животные преимущественно вытеснены меньше, дешевле и способными к быстрому размножению крысами и мышами.

In vitro

In vitro (в переводе с латинского языка – «в стекле») это техника выполнения эксперимента в пробирке, или, более общо, в контролируемой среде вне живого организма. Хорошо известным примером является оплодотворение в пробирке (оплодотворение In vitro). Большое количество экспериментов в клеточной биологии происходит вне организма и вне клеток.Таким образом, ни условия эксперимента, ни результаты не отражают всего происходящего в живых клетках или внутри организма.

In vitro исследования

Этот тип исследований помогает описать эффекты, которые не могут быть постоянными внутри организма. Такие эксперименты позволяют сфокусироваться на отдельных органах, тканях, клетках, клеточных компонентах, белках, а также других биомолекул. Но условия экспериментов обычно довольно однотипны, с незначительными отклонениями. Это довольно простые эксперименты. Они дают какое-то представление о том, что происходит в живых объектах, но самостоятельно малоинформативны. In vitro эксперименты могут быть хорошим дополнением к In vivo или In situ экспериментов.

Большое количество In vitro методов (которые значительно дешевле, чем In vivo) способствовала тому, что в клеточной биологии довольно значительная часть информации, особенно на первых этапах исследований, собирается именно с их помощью.

Основные показатели биологической доступности лекарств

При изучении биодоступности лекарственных препаратов наиболее важны следующие параметры:

максимум (пик) концентрации лекарственного вещества в крови;

время достижения максимальной концентрации;

площадь под кривой изменения концентрации лекарственного вещества в плазме или сыворотке крови во времени.

Основные параметры фармакокинетики, которые используются при изучении биодоступности лекарственных препаратов представлены на рисунке 3.1.

Рис. 3.1. Основные параметры фармакокинетики, которые используются при изучении биодоступности лекарственных препаратов.

1 – максимальная концентрация (К), 2 – пик, 3 – время достижения максимальной концентрации, 4 – площадь под кривой «концентрация – время».

Практическое значение показателя максимальной концентрации хорошо иллюстрирует рис. 3.2, на котором две кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же вещества, содержащегося в различных лекарственных формах (А и Б). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация (МЭК), при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие (4 мкг / мл). При этом видно, что в лекарственной форме Б лекарственное вещество хотя и полностью всасывается, но терапевтического действия не предоставляет, поскольку не достигает МЭК.

Рис. 3.2. Динамика концентрации (К) лекарственного вещества после употребления его в двух лекарственных формах.

МЭК – минимальная эффективная концентрация.

1 – лекарственная форма А, 2 – лекарственная форма Б, Р – максимальная концентрация лекарственного вещества.

На рис. 3.3 представлена ​​кинетика лекарственного вещества, МЭК, что, 4 мкг / мл и минимальную токсическую концентрацию (МТК) 8 мкг / мл при применении в двух лекарственных формах А и Б. При использовании лекарственной формы А концентрация вещества превышает МТК и, следовательно, оказывает токсическое действие. При употреблении лекарственной формы Б лекарственное вещество содержится в крови в терапевтической концентрации, но, достигая токсической концентрации, не оказывает повреждающего действия на организм.

Вторым важным параметром является время достижения максимальной концентрации вещества в биологической жидкости Р, поскольку отражает скорость всасывания вещества и скорость наступления терапевтического эффекта. С рис. 3.3 следует, что Р при использовании лекарственной формы А достигается через 1 ч, а в лекарственной форме Б – через 4 ч. Предположим, что в данном случае лекарственное вещество снотворным средством. Оно достигает минимальной терапевтической концентрации и предоставляет снотворный эффект в первом случае через 30 мин, а во втором случае – только через 2 ч. С другой стороны, действие снотворного вещества в первом случае (при использовании лекарственной формы А) продолжается 5, 5 ч, в втором случае (при использовании лекарственной формы В) – длится 8 ч.

Таким образом, с учетом особенностей фармакокинетики одного и того же снотворного средства в различных лекарственных формах различаются показания к их применению. Лекарственное форму А целесообразно применять в случае нарушения засыпания, тогда как лекарственную форму Б – в случае нарушения продолжительности сна.

Третьим, наиболее важным параметром биодоступности является площадью под кривой «концентрация – время» (AUC), которая отражает количество лекарственного вещества, поступившего в кровь после однократного введения препарата.

Рис. 3.3. Определение минимальной токсической концентрации (МТК) и минимальной эффективной концентрации (МЭК) лекарственного вещества по динамике его концентрации в крови при употреблении его в двух лекарственных формах (А и Б).

АuСА = 34, 4 (мкг / мл), АuСБ = 34, 2 (мкг / мл). ч.

1 – лекарственная форма А, 2 – лекарственная форма Б, Р – максимальная концентрация лекарственного вещества.

На рисунке 3.3 представлены кривые, характеризующие показатели биодоступности двух различных лекарственных форм одного и того же вещества. Данные кривые имеют различную форму, различные копья и неодинаковое время достижения МЭК. В то же время, площади под этими кривыми одинаковы (AUC для лекарственной формы А равна 34, 4 мкг / мл • ч, для Б – 34, 2 мкг / мл • ч), так оба лекарственной формы обеспечивают поступление в кровь равенстве лекарственной вещества. Однако они отличаются по степени абсорбции и скорости достижения МЭК лекарственного вещества, оказывает большое влияние как на количественные, так и на качественные параметры их терапевтического действия, а это означает, что их нельзя отнести к биоэквивалентных лекарственных препаратов. Эту качественную характеристику следует учитывать при назначении и использовании лекарств аналогичного состава и действия, но производимых различными фармацевтическими фирмами.

На рисунке 3.4 представлены кривые, отражающие кинетику одной и той же вещества при использовании его в трех различных лекарственных формах – А. Б и В.

Рис. 3.4. Относительная биодоступность лекарственного вещества при употреблении его в трех лекарственных формах

1 – лекарственная форма А, 2 – Б, 3 – В;

АuСА = 39, 9 (мкг / мл), АuСБ = 14 0 (мкг / мл). ч.

Площадь под кривой, характеризующий лекарственную форму А, больше, чем под кривой Б и значительно больше, чем под кривой В. Из этого следует, что лекарственная форма А обеспечивает всасывание в кровь лекарственного вещества гораздо лучше, чем лекарственные формы Б ‘Ю Ч И .

Таким образом, для сравнения различных генерических препаратов, лекарственных форм, решение вопроса о замене препарата на аналог необходимо учитывать параметры биодоступности. Различия в степени абсорбции и скорости достижения максимальной концентрации лекарственного вещества могут оказать существенное влияние не только на количественные параметры терапевтического действия препарата, но и на его качественную характеристику.

ТЕСТ “РАСТВОРЕНИЯ” ДЛЯ ТВЕРДЫХ лекарственных форм

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Данный тест используется для определения степени растворения действующих веществ твердых дозированных форм (например, таблетки, капсулы и суппозитории).

Для проведения теста возможно использование прибора с лопастью-мешалкой, корзиной или, в специальных случаях, с проточной кюветой, если нет других указаний в отдельной статье. В каждом конкретном случае применения теста «Растворение» должно быть указано следующее:

1.                 используемый прибор; в тех случаях, когда применяется прибор с проточной кюветой, должен быть указан также тип проточной кюветы (см. Рис. 2.9.3.-4/5/6)

2.                 состав, объем и температура среды растворения;

3.                 скорость вращения или скорость протекания среды растворения;

4.                время метод и объем испытуемого раствора, отбираемого или условия для непрерывного контроля;

5.                метод анализа;

6.                 количество или количества действующих веществ, обладающих раствориться в течение указанного времени.

Оборудование. Выбор используемого прибора зависит от физико-химических характеристик лекарственной формы. Все части прибора, которые могут вступать в контакт с препаратом или средой растворения, должны быть химически инертен, не адсорбировать, не реагировать или иным образом искажать результаты теста. Все металлические части прибора, которые могут вступать в контакт с препаратом или средой растворения, должны быть изготовлены из соответствующего нержавеющей стали или покрытые подходящим материалом для того, чтобы эти части не взаимодействовали или каким-либо иным образом не искажали результаты теста. Прибор должен быть сконструирован так, чтобы свести к минимуму любые колебания и вибрацию, обусловленные проточной системой или элементом, плавно вращается.

Желательно использовать прибор, позволяющий наблюдать за испытуемым препаратом и мешалкой при проведении теста «Растворение».

Прибор с лопастью. Прибор (см. Рис. 2.9.3.-1) включает:

цилиндрический сосуд из боросиликатного стекла или другого подходящего прозрачного материала с полусферическим дном и номинальным объемом 1000 мл крышку, которая замедляет испарение, у крышке должно быть центральное отверстие для оси мешалки и другие отверстия для термометра и устройств, используемых для выбора жидкости;

мешалку, состоящий из вертикального вала, на конец которого прикреплена лопасть в форме части круга, отрезанного двумя параллельными хордами; лопасть должна проходить через диаметр вала таким образом, чтобы нижняя часть лопасти находилась вровень с нижней частью вала; вал должно располагаться так, чтобы его ось была на расстоянии не более 2 мм от оси сосуда, а нижняя часть лопасти была на высоте (25 ± 2) мм от внутренней поверхности дна сосуда; верхняя часть вала имеет присоединяться к мотору, снаряженного регулятором скорости; мешалка должно вращаться плавно, без заметных колебаний;

водяную баню, поддерживающий постоянную температуру среды растворения (37.0 ± 0.5) ° С.

часть с отверстием диаметром 2 мм должен быть приваренной к валу и снаряженной тремя

 

 

Прибор с корзиной. Прибор (см. Рис. 2.9.3.-2) включает:

сосуд, идентичную описанной выше сосуде для прибора с лопастью; мешалку, состоящий из вертикального вала, в нижней части которого прикреплен цилиндрический корзина, состоящая из двух частей: верхняя упругими зажимами или другим подходящим приспособлением, позволяющим удалять нижнюю часть корзины для ввода испытуемого препарата и прочно удерживать нижнюю часть концентрически с осью сосуда при вращении, нижняя часть корзины представляет собой сварную в виде цилиндра оболочку с узким ободком листового металла сверху и снизу, а если нет других указаний в отдельной статье, сетка состоит из проволоки диаметром 0.254 мм и Г квадратными отверстиями со стороной 0.381 мм и; корзину с золотым покрытием толщиной 2.5 мкм можно использовать для проведения испытаний в разведенном кислотной среде Дно корзины должно быть на высоте (25 ± 2) мм от внутренней поверхности дна сосуда; верхняя часть вала имеет присоединяться к мотору, снаряженного регулятором скорости; мешалка должно вращаться плавно, без заметных колебаний, – водяную баню, поддерживающий постоянную температуру среды растворения (37.0 ± 0.5) ° С.

 

 

Проточный прибор. Прибор (см. Рис. 2.9.3.-3) включает:

резервуар для среды растворения; насос, прокачивает среду растворения вверх через проточную кювету; проточную кювету (см. Рис. 2.9.3.-4/5/6) из прозрачного материала, установленную вертикально, с фильтрующей системой, предотвращающей потерю частиц, которые не растворились.

 

Проточная кювета, показана на рис. 2.9.3.-6, специально предназначена для липофильных твердых дозированных форм, таких как суппозитории и мягкие капсулы.

 

Она состоит из трех прозрачных частей, которые вставляются друг в друга. Нижняя часть (7) сделана из двух соединенных камер, подключенных к устройству переполнения.

Среда растворения проходит камерой А и поднимается вверх. Движение потока в камере В направлен вниз, затем в маленькой капиллярной трубки, ведущей вверх к фильтрующего устройства. Средняя часть (2) кюветы имеет полость, предназначенную для сбора липофильных вспомогательных веществ, которые всплывают в среде растворения. Металлическая решетка служит грубым фильтром. В верхней части (3) есть место, куда помещается фильтр из бумаги, стекловолокна или целлюлозы;

– Водяную баню, поддерживающий постоянную температуру среды растворения (37.0 ± 0.5) ° С.

Среда растворения. Если средой растворения является буферный раствор, его рН устанавливается с точностью до ± 0.05 от указанного значения. Перед проведением

 

 

испытания из среды растворения выводятся растворенные газы, поскольку они могут вызвать образование пузырей, которые существенно влияют на результаты.

МЕТОДИКА

Приборы с лопастью и корзиной

Помещают указанный объем среды растворения в сосуд, собирают прибор, нагревают среду растворения в (37.0 ± 0.5) ° С и удаляют термометр.

Помещают одну единицу испытуемого препарата в прибор. Для прибора с лопастью: перед началом вращения лопасти помещают препарат на дно сосуда; твердые дозированные формы, при этом могут всплывать, помещают на дно сосуда горизонтально с помощью подходящего устройства, например, проволоки или стеклянной спирали.

Для прибора с корзиной: препарат помещают в сухой корзину, который опускают в соответствующее положение перед началом вращения.

Следует принять меры для недопущения наличии пузырьков воздуха на поверхности препарата. Вращение лопасти или корзины с указанной скоростью (± 4%) начинают немедленно.

Проточный прибор

Для кювет, представленных на рис. 2.9.3.-4/5 . Чтобы защитить вход в камеру, предназначен для жидкости, на дно конуса помещают один шарик диаметром (5 ± 0.5) мм, а далее – стеклянные шарики необходимого размера, лучше диаметром (1 ± 0.1) мм. С помощью специального держателя помещают одну единицу испытуемого пре-парата в кюветы на / или внутри полученного слоя стеклянных шариков. Собирают фильтрующую головку.

Нагревают среду растворения до температуры (37.0 ± 0.5) ° С. Используя насос, пропускают с указанной скоростью (± 5%) среда растворения через дно кюветы для получения соответствующего непрерывного потока через открытый или закрытый цепь.

Для кюветы, представленной на рис. 2.9.3.-6 . Помещают одну единицу испытуемого препарата в камеру А. Кювета закрывают подготовленным фильтрующим устройством. В начале испытания в камере А удаляют воздух через маленькой отверстие, соединенный с фильтрующим устройством. Нагревают среду растворения до соответствующей температуры, учитывая температуру плавления препарата. Используя подходящий насос, пропускают с указанной скоростью (± 5%) нагретый среду растворения через дно кюветы, получая непрерывный поток через открытый или закрытый цепь. Камера В заполняется средой растворения, когда среда растворения начнет переливаться через край, воздух начнет выходить через капилляр.

Препарат распределяется в среде растворения согласно своим физико-химических свойств. В обоснованных и разрешенных случаях испытанию могут подвергаться значимые части суппозиториев большого размера.

ОТБОР ПРОБ И ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ

При использовании прибора с лопастью или корзиной за указанное время или с указанными интервалами, или непрерывно осуществляют отбор указанного объема или объемов с участка посередине между поверхностью среды растворения и верхней частью корзины или лопасти на расстоянии не ближе 10 мм от стенки сосуда . При использовании прибора с проточной кюветой отбор проб всегда проводят у выходного отверстия кюветы, независимо от того, открыт цепь или закрыт.

Следует компенсировать отобранный объем жидкости добавлением такого же объема среды растворения или соответствующими изменениями в расчетах, исключая те случаи, когда используются непрерывные измерения при проведении испытаний с лопастью или корзиной (отобрана жидкость при этом возвращается обратно в сосуды), или когда отбирается только одна порция жидкости.

Отобранную жидкость фильтруют, используя инертный фильтр с соответствующим размером пор, не вызывает значительной адсорбции действующего вещества из раствора и не содержит таких веществ, экстрагируемых средой растворения и могли бы повлиять на результаты указанного аналитического метода.Анализ фильтрата проводят методом, указанным в отдельной статье.

Количество действующего вещества, растворилась в течение указанного времени, выражается в процентах от содержания, указанного в разделе “Состав”.

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Если нет других указаний в отдельной статье, проведения теста «Растворение» не является обязательным для жевательных таблеток, поливитаминных препаратов и в других случаях, для которых обоснованно не информативность данного теста.

Под степенью растворения твердой дозированной формы понимают количество действующего вещества, в процентах, от содержания, указанного в разделе “Состав”, которая в условиях, описанных в отдельной статье, должна перейти в раствор.

Как среда растворения могут использоваться вода Р, 0.1 М раствор кислоты хлористоводородной , фосфатные буферные растворы с рН от 6.8 до 7.6 и другие водные растворители. Неводные растворители в средах растворения используют в исключительных случаях, и их применение требует дополнительного обоснования.

Обычными средами растворения является вода Р или 0.1 М раствор кислоты хлористоводородной. Для желудочно-растворимых твердых дозированных форм и форм с заданной степенью высвобождения условия проведения теста «Растворение» отмечают в отдельной статье.

Перед проведением испытания из среды растворения удаляют растворенные газы, например, фильтрованием под вакуумом или обработкой ультразвуком.

Обычный объем среды растворения – 900-1000 мл, температура среды растворения – (37.0 +0.5) ° С.

При использовании прибора с лопастью или с корзиной скорость вращения составляет обычно 50 об / мин для лопасти и 100 об / мин – для корзины.

Конечно в приборы для проведения теста «Растворение» помещают одну единицу испытуемого препарата, однако возможно вмещения и нескольких единиц одновременно. В этом случае при проведении оценки результатов данная совокупность единиц рассматривается как одна единица испытуемого препарата с соответствующими изменениями в расчетах.

Оборудование. Выбор используемого прибора зависит от физико-химических характеристик твердой дозированной формы. Наиболее распространенными являются приборы с корзиной и лопастью. Проточный прибор обычно целесообразно применять в том случае, когда действующие вещества исследуемого препарата плохо растворимые в воде и водных средах растворения.

Желательно применять прибор с указанными техническими параметрами, но, если необходимо, в них могут быть внесены обоснованные изменения.

ОТБОР ПРОБ И ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ

Если регламентируется степень растворения всего за один промежуток времени, тест может быть проведен и за меньший срок. Если же регламентируется степень растворения за два или более промежутков времени, отбор проб должен осуществляться без прекращения работы прибора по строго оговоренное время с точностью (± 2%).

Проводят параллельно исследования растворения для шести единиц испытуемого препарата. Если нет других указаний в отдельной статье, для каждой единицы испытуемого препарата за 45 мин в раствор должно перейти не менее 75% и не более 115% действующего вещества от ее содержимого, указанного в разделе “Состав”. Если одна из единиц испытуемого препарата не отвечает этому требованию, проводят исследования растворения еще шести единиц испытуемого препарата. Все дополнительные шесть единиц испытуемого препарата должны соответствовать вышеупомянутому требованию.

При использовании в тесте «Растворение» совокупности единиц, которая считается одной единицей испытуемого препарата, проводят параллельно исследования растворения для шести таких единиц. Полученные результаты пересчитывают на одну единицу дозированного лекарственного средства. Если нет других указаний в отдельной статье, для каждой единицы испытуемого препарата за 45 мин. к раствору должно перейти не менее 75% и не более 115% действующего вещества от ее содержимого, указанного в разделе “Состав”. Дополнительные испытания в данном случае не проводят.

В случае применения теста «Растворение» для твердых дозированных форм с несколькими действующими веществами возможна регламентация степени растворения лишь одной из действующих веществ, эта регламентация соответствует вышеуказанным требованиям, и при условии, что остальные действующих веществ имеет более высокую степень растворения.

 

Лекарственные средства на основе наночастиц

Успехи в фармакологии в значительной степени связаны с новыми лекарственными формами и химическими технологиями их получения. В связи с этим, необходимо отметить особую актуальность биофармацевтических исследований в создании лекарств нового поколения.

 Лекарства нового поколения принято называть терапевтическими системами. От традиционных лекарственных форм  они отличаются пролонгированным действием, контролируемым высвобождением действующих веществ и их целевым транспортом к мищени.

Проникновение действующего вещества в классических  лекарственных формах обеспечивается через эндотелиальные ткани,а лекарств нового поколения – на уровне лизосомального транспорта.

Общая характеристика, классификация и технология данных лекарственных форм приведена в учебниках под редакцией проф. Перцева И.М. и проф. Зупанца И.А. (1999 г.), проф. Чуешова В.И. (1999 г.), проф. Тихонова А.И. (2002 г.), а также в научной литературе.

В данной главе, с биофармацевтической точки зрения, рассматриваются лекарственные средства на основе наночастиц. Они предназначены для направленного транспорта лекарственных веществ и являются представителями четвертого поколения лекарств.

Наночастицы получают полимеризацией мицелл. В наиболее общей схеме их получения имеет место солюбилизация биологически активного вещества, при которой оно включается в мицеллы. При определенных условиях  (температура, рН среды, скорость перемешивания) солюбилизированнный раствор взаимодействует с раствором полимеризующего агента. Процесс полимеризации индуцируют с помощью g-лучей, УФ-облучения. Размеры частиц полученного легкого порошка составляют от 10 до 1000 нм, удельная поверхность 10 м2/г. Наночастицы, диспергированные в воде, могут давать прозрачные или опалесцирующие растворы, вводимые парентерально. Различные лекарственные вещества включаются в частицы в процессе полимеризации или адсорбируются на осажденных частицах, причем адсорбция представляет собой наиболее распространенный механизм связывания. Скорость высвобождения лекарственных веществ из наночастиц тесно связана со скоростью разрушения этих частиц и в некоторой степени может контролироваться выбором мономера.

В зависимости от агрегатного состояния и морфологических особенностей наночастицы делят на: нанокристаллы, нанокапсулы, наносферы и полимерные мицеллы.

Нанокапсулы – липосомы (контейнеры для доставки лекарственных средств) нетоксичны, при определенных условиях могут поглощаться клетками, их мембрана может сливаться с клеточной мембраной, что приводит к внутриклеточной доставке их содержимого (рис. 5.2).

Рис. 5.2. Способы проникновения содержимого липосом в клетку.

Липосомы могут использоваться для транспортировки как гидрофильных, так и гидрофобных лекарственных веществ. В зависимости от липидного состава, поверхностного заряда и размеров изменяются физико-химические свойства липосом и их биофармацевтические характеристики, такие, как скорость клиренса с участка инъекции и из плазмы крови, доставка к органу-мишени. Липосомы различного липидного состава включают разное количество лекарственного вещества.

Степень включения лекарственных веществ в липосомы зависит от строения, размеров, заряда, липидного состава липосом, а также от физико-химических свойств самих лекарственных веществ. Попав в организм, липосомы под воздействием различных систем разрушаются, высвобождая содержимое, В связи с этим, возможность использования липосом в качестве носителей лекарств в значительной степени зависит от быстроты разрушения липосом в организме.

На терапевтическую активность липосом как средства доставки лекарственного вещества значительное влияние оказывает ее размер, строение липидного слоя и соотношение лекарственное вещество:липид. От размеров липосом и продолжительности их обработки ультразвуком зависят концентрация лекарственных веществ, включенных в них и их распределение в организме.

Вещество, заключенное в липосомы, защищено от воздействия ферментов, что увеличивает эффективность препаратов, подверженных биодеструкции в биологических жидкостях. В Государственной Академии Тонкой Химической Технологии им. М.В.Ломоносова (Москва) разрабатывается липосомальная форма антипаркинсонического препарата – ДОФА. При использовании традиционных лекарственных форм ДОФА на 80% декарбоксилируется в кровотоке, что снижает его эффективность и приводит к серьезным побочным явлениям. В липосомах же ДОФА не доступен для ферментативной деструкции.

Преимуществом наночастиц как лекарственный формы является постепенное высвобождение лекарственного вещества, инкорпорированного в них, что увеличивает время его действия. Это наблюдалось для препаратов ДОФА, инулина, цефазолина. Степень же  фармакологического   действия лекарственных веществ зависит от химического состава липосом.

Одно из важных свойств липосом (как и других наночастиц) – соотношение размеров наночастиц и диаметра пор капилляров – стало основой для создания эффективных антираковых препаратов.

Так как размер наночастиц больше диаметра пор капилляров, их объем распределения ограничивается областью введения. Например, при внутривенном введении они не выходят за пределы кровотока, т.е. плохо проникают в органы и ткани. В результате чего, резко понижается токсическое действие субстанции, ассоциированной с наночастицами. Это свойство послужило основой для направленной доставки химиотерапевтических препаратов в опухоли и очаги воспаления Так как капилляры, снабжающие эти области кровью, как правило, сильно перфорированы,то наночастицы будут накапливаться в опухоли. Это явление получило название – пассивное нацеливание. Таким образом, существует две причины, вследствие которых липосомальные препараты антиканцерогенных субстанций очень эффективны: уменьшение токсичности и пассивное нацеливание.

Доказано, что липосомальные препараты обладают более пролонгированным действием, они менее токсичны, чем растворы, так как в меньшей степени накапливаются в сердце, тогда как в крови их концентрация выше

Липосомы в незначительном количестве проникают в миокард и скелетные мышцы, вероятно, вследствие особенностей строения эндотелия этих органов. Липосомы не поступают в систему органов выделения и поэтому не подвергаются гломерулярной фильтрации.

Использование липосом позволяет изменять фармакокинетику включенных в них веществ – скорость удаления из зоны введения и из крови, распределение и перераспределение в органах и тканях, эффективность доставки к определенным тканям и органам.

Уменьшение токсичности в случае использования липосомальных препаратов, например, доксорубицина, позволяет повысить дозу без заметных токсических эффектов. Все это дает качественно новые результаты при лечении липосомальными препаратами. В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке появилось несколько липосомальных противораковых препаратов, таких как антрациклины, дауномицин и доксорубицин, а также винкристин, аннамицин и третиноин.

Доказана лучшая доступность мозга для липосомальных препаратов ДОФА и цитостатиков. Уменьшением объема распределения и, следовательно, увеличением концентрации ДОФА в кровотоке объясняется существенное увеличение проникновения его через гемато-энцефалический барьер.

Но липосомы как и другие наночастицы довольно быстро захватываются РЭС. Это происходит вследствие взаимодействия липосом с белками плазмы – опсонинами (в основном, компонентами комплемента). Опсонины «метят» лекарственные средства и делают их мишенями для клеток РЭС. В результате чего увеличение времени их циркуляции еще больше повышает эффективность липосомальных препаратов. С этой целью было предложено их поверхность модифицировать полимерами с гибкой гидрофильной цепью, например, полиэтиленгликолем (ПЭГ). Для этого используются специальные модифицированные липиды, например, фосфатидилэтаноламин (ФЭ), коньюгированный с ПЭГ.

Очень эффективны липосомы для препаратов, мишенью которых являются клетки РЭС, так как именно эти клетки интенсивно поглощают наночастицы. Такая ситуация складывается при внутриклеточной микробной инфекции и при вакцинации. Доказано что, доставка амфотерцина В непосредственно в зараженные клетки приводит к прекрасным результатам при системных грибковых инфекциях, висцеральном лейшманиозе. С этой целью применяют такие препараты, как AmBiosome, ABLC, Amphocil.

В случае использования липосомальных вакцин иммунный ответ усиливается вследствие того, что антигены, ассоциированные с липосомами, попадают непосредственно в антигенпредставляющие клетки. Кроме антигена (вирусный капсид) в липосому включают белки, способствующие слиянию мембран липосом и клеток, напрмер, гемаглютинин вируса гриппа. Для таких препаратов часто используют термин «виросомы».

Использование липосом дает возможность конструировать поливалентные вакцины: например, против нескольких штаммов гриппа (сингапурский, Пекинский и Йамагата), гепатита А и В, дифтерии, столбняка. В Швейцарии одобрено несколько таких вакцин.

Еще одной областью применения липосом становится генная терапия, при которой важна адресная доставка в нужный тип клеток. Липосомы в данном случае не только защищают генетический материал от нуклеаз, но и выступают как инициатор эндоцитоза. Известно, что основным процессом механизма действия виросом является слияние ее мембраны с мембраной эндосомы, происходящее под действием гемагглютинина. При этом содержимое липосомы попадает в цитозоль, т.е. избегает лизосомальных ферментов. Именно этот путь считается предпочтительным для липосом, нагруженных генетическим материалом. В качестве «молекулярного адреса» наиболее часто выбирают иммуноглобулины, имеющие соответствующие мишени на целевых клетках.

Таким образом, постепенно складывается модель «идеальной» липосомы, как средства направленной доставки лекарственного вещества в клетку. Использование липосом для органо– и органеллоизбирательной или преимущественной доставки лекарственных веществ и субстратов клеточного обмена может в значительной степени изменить фармакокинетику и эффективность терапевтического действия.

Липосомы могут быть весьма полезны для солюбилизации веществ, плохо растворимых как в воде, так и в масле, например, таксола, бетулиновой кислоты.

Основной недостаток липосом как лекарственной формы – относительная небольшая стабильность при хранении. Этого недостатка лишены полимерные наночастицы, имеющие практически те же области возможного применения. Но в отличие от липосом полимерные наночастицы состоят из менее безопасного материала, чем фосфолипиды. Этим в основном сдерживается их продвижение в качестве лекарственной формы.

В последнее время получают распостранение нанокристаллы. Такая форма очень полезна для увеличения биодоступности плохо растворимых лекарств. Биодоступность такого рода субстанций возрастает в несколько раз при переходе от обычных порошков к нанокристаллам (наносуспензиям). Очень перспективным представляется использование в виде нанокристаллов рентгенконтрастных веществ. Например, при коронарографии изображение сосудов сердца держится не более нескольких десятков секунд. Затем, вследствие выхода вещества из сосудистого русла, картина быстро теряет контрастность. Введение же нанокристаллических рентгенконтрастных веществ позволяет наблюдать сосудистую систему в течении нескольких десятков минут. Более широко данная проблема освещена в отечественной и зарубежной научной литературе.

Сегодня  биофармацевтические исследования по созданию лекарственных препаратов перешли на качественно другой уровень – уровень конструирования целенаправленных систем доставки лекарственного вещества к органу-мишени.

Основные направления технологических исследований по разработке терапевтических систем направленного действия представлены на схеме 5.10.

Таким образом, анализ вышеизложенного, определяет биофармацию как экспериментально-теоретическую базу для разработки лекарственных препаратов оптимального состава. Учитывая физико-химические свойства вспомогательных веществ, используя специальные технологические приемы можно регулировать скорость и степень процессов всасывания лекарственного вещества, скорость его распределения в тканях и выведения, добиваться пролонгации действия, регулировать в заданном направлении биодоступность препарата. Все это позволяет на основе одной и той же субстанции создавать более эффективные и менее токсичные лекарственные формы.

 

Основные термины биофармации