антибактеріальні лікарські засоби
ПРОТИМІКРОБНІ ХІМІОТЕРАПЕВТИЧНІ ЗАСОБИ
Антибіотики (лат. апіг — проти і bios — життя) — це речовини мікробного, рослинного й тваринного походження, котрі мають високу протимікробну активність, в основі якої лежить принцип антагонізму. Антибіотики широко застосовують у медицині, а також у різних галузях народного господарства.
Механізм дії антибіотиків складний, вони порушують різні сторони метаболізму. Так, стрептоміцин порушує окремі фази вуглеводного обміну; левоміцетин пригнічує активність ферментів типу естераз; тетрациклін вступає у процеси комплексоутворення з іонами магнію та кальцію.
У деяких антибіотиків переважає бактерицидна дія — пеніциліни, аміноглікозиди; у інших — бактеріостатична — тетрацикліни, левоміцетин, макроліди.
Антибіотики класифікують за різними ознаками.
За походженням:
1.Плісняві гриби (пеніциліни, цефалоридини та ін.).
2.Променисті гриби (стрептоміцин, левоміцетин, тетрациклін).
3.Бактерії (граміцидин).
4.Рослини(новоіманін).
5.За хімічним складом:
1.β-Лактамні (група пеніциліну, цефа-лоспорину, монобактами, карбапенеми).
2.Лнтибіотики-макроліди і азаліди (еритроміцин, олеандоміцину фосфат, спірамі-цин, рокситроміцин, азитроміцин, кларитроміцин).
3. Група тетрацикліну (тетрацикліну гідрохлорид, метацикліну гідрохлорид, доксицикліпу гідрохлорид).
4. Група левоміцетину (левоміцетин, левоміцетину стеарат, левоміцетину сукци-нат).
5.Аміноглікозиди (стрептоміцину, нео- міцину, гентаміцину сульфат, каиаміцин,мономіцин, амікоцику сульфат, тобраміцин, снзоміцину сульфат).
6.Поліпептиди (граміцидин С, поліміксини, бацитрацин).
7.Глікопептиди (ванкоміцин, ристоміцин).
8.Полієни (амфотерицин, амфоглюкамін, ністатин, леворин).
9.Анзаміцини (рифампіцин, рифаміцин).
10.Похідні кислоти аурелової (олівоміцин, мітоміцин).
11.Препарати стероїдної структури (фузидин-натрій).
12.Лінкозаміди (лінкоміцину гідрохлорид).
13.Похідні антрацикліну (рубоміцину,доксорубіцину, ідарубіцину гідрохлорид).
14. Антибіотики різних груп (фузафунгін).
За спектром протимікробної дії:
1. Переважно на грампозитивні бактерії (пеніциліни, макроліди).
2. Переважно на грамнегатнвні бактерії (поліміксини).
3. Широкого спектра дії (тетрацикліни, левоміцетини; напівсинтетичні пеніциіни — ампіцилін та ін., цефалоспорини,аміпоглікозиди, напівсинтетичні макроліди, азаліди — рокситроміцин, азтреонамта ін.).
4. Вибіркової дії:
а) протимікозні (ністатин, леворин, амфотерицин, гризеофульвін та ін.);
б) протипухлинні (рубоміцину гідрохлорид, блеоміцин).
За переважним механізмом дії:
1. Порушують синтез оболонки мікробної клітини:
а) блокують активність ферментів: транспептидази, карбоксипептидази, що призводить до припинення полімеризації пептидоглікану;
б) гальмують входження в мономери пептидоглікану одного із елементів (ристоміцину сульфат, ванкоміцин).
2. Порушують функцію клітинної оболонки (мембрани):
а) взаємодіють із білково-ліпідними комплексами, викликають дезорганізацію структури (ністатин, амфотерицин);
б) порушують проникність низькомолекулярних речовин (поліміксин).
3. Порушують синтез білка (тетрацикліни, левоміцетини).
4. Порушують синтез нуклеїнових кислот:
а) порушують синтез РНК на рівні РНК-полімерази (рифампіцин, рифаміцин);
б) порушують синтез ДНК на рівні ДНК-матриці (рубоміцнну гідрохлорид, брунеоміцин).
5. Пригнічують тканинне дихання мікроорганізмів
β-ЛАКТАМНІ АНТИБІОТИКИ
Препарати групи пеніциліну
В основі молекул цих антибіотиків лежить гетероциклічне β -лактамне кільце, з’єднане різними бічними радикалами.
До групи β-лактамннх антибіотиків належить невелика кількість препаратів, які отримують шляхом біологічного синтезу (природних) і напівсинтетичних (пеніциліни, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми). Ці антибіотики мають високу протимікробну активність, але до більшості з них швидко розвивається стійкість мікроорганізмів, оскільки вони продукують ферменти β-лактамази (пепіцилінази), які гідролізують β-лактамне кільце антибіотиків. Внаслідок цього антибіотики втрачають протимікробні властивості й розвиваються резистентні штами мікроорганізмів.
Більшу стійкість до дії β-лактамаз мають карбапепеми і монобактами.
Останнім часом створено специфічні інгібітори β-лактамаз (кислота клавуланова, сульбактам, тазобактам), застосування яких разом з антибіотиками підвищує стійкість і активність останніх.Пеніцилін продукують плісняві гриби, головним чином роду Penicillinum.
Класифікація. Препарати групи пеніциліну поділяють на такі, що отримують біосинтетичним шляхом (природні), і напівсинтетичні.
Антибіотики групи пеніциліну, що отримують біосинтетичним шляхом, поділяють на такі:
1. Препарати для парентерального введення (руйнуються в кислому середовищі шлунка):
а) препарати короткочасної дії (бензилпеніциліну натрієва і калієва сіль);
б) препарати подовженої дії (бензилпеніциліну новокаїнова сіль, 6іцилін-1 (ре-тарпен, екстенцилін), біцилін-5).
2. Препарати для ентерального введення (феноксимегилпеніцилін – пеніцилін фау, феноксиметилпеніцилін-бензатин — оспен).
Препарати короткочасної дії. Бензилпеніциліну натрієва сіль менш токсична і при внутрішньом’язовому введенні викликає менше місцеве подразнення тканин, що є підставою для застосування її у педіатричній практиці. Вводять внутрішньом’язово, внутрішньовенно, ендолюмбально, у вигляді аерозолю, інтраназально, в кон’юнктиву) та ін. Бензилпеніциліну калієву сіль вводять тільки внутрішньом’язово або застосовують місцево у зв’язку з більшою подразною дією і токсичним впливом на ЦНС
Для перорального застосування випускають феноксиметилпеніцилін (пеніцилін фау), який є кислотостабільним і не пригнічується β-лактамазою. Дія препарату триває 4 — 6 год. Феноксиметил-пеніцилін бензатин діє протягом 8 год
Бензилпеніциліну новокаїнова сіль (новоцин та ін.) створює терапевтичні концентрації тривалістю 8— 12 год, вводять 2 рази на добу. Однак вміст бензилпеніциліну новокаїнової солі в організмі дещо менший, ніж при введенні калієвої або натрієвої солі. Через це, а також через вміст новокаїну, який підвищує анафілактичні властивості препарату, його застосовують рідше.
Біцилін-1 — М,М-дибензилетилендіа-мінова сіль бензилпеніциліну, для якої є властивим тривале перебування в організмі, оскільки у місці введення створюється депо, з якого антибіотик надходить у кров у невеликій кількості. Дорослим біцилін-1 вводять до 600 000 ОД раз на тиждень або по 1 200 000 ОД кожні 2 тижні тільки внутрішньом’язово, шприцем з довгою голкою.
Препарат використовують для профілактики рецидивів та ускладнень ревматизму у зв’язку з високою чутливістю до нього гемолітичного стрептокока. Його також рекомендують для лікування хворих на сифіліс, іноді на скарлатину, хронічний тонзиліт, при ускладненнях після тонзилектомії.
Побічна дія. Відомі випадки мікроемболії, психічного збудження. При введенні біциліну-1 можуть розвиватися стійкі алергічні ускладнення. Ослаблені хворі та люди похилого віку (понад 55 років), жінки після 3 місяців вагітності повинні залишатися протягом 3 год під наглядом лікаря внаслідок особливої небезпеки анафілактичного шоку.
Біцилін-5 — це суміш чотирьох частин біциліну-1 і однієї частини бензилпеніциліну новокаїнової солі. Препарат найчастіше застосовують для профілактики ревматизму протягом року. Така профілактика запобігає подальшому розвитку процесу і ураженню серця. Введення біциліну-5 різко зменшує кількість носіїв гемолітичного стрептокока в осередках скарлатини.
При вадах серця з тривалим чи рецидивуючим перебігом та при ревмокардиті з частими ремісіями і хронічним перебігом потрібно проводити введення біциліну-5 протягом не менше 5 років. Перші З роки після перенесеного ревматизму його вводять щомісяця, а наступні 2 роки — навесні та восени.
Завдяки синтезу пеніцилінової кислоти до медичної практики увійшли понад 20 напівсинтетичних препаратів пеніциліну. Деякі з них стійкі в кислотному середовищі, добре абсорбуються в кишках, стійкі до руйнування пеніциліназою, мають широкий спектр дії, виділено препарати, які нагадують левоміцетін і тетрациклін. Низька токсичність дає змогу використовувати їх у значно більших дозах. Нанів-синтетичні препарати можуть викликати, наприклад, кандидоз, диспепсичні явища. Можуть викликати перехресну алергію з препаратами бензилпеніциліну, хоча й виражену менше (виникає рідше).
Класифікація. Залежно від фармакологічних властивостей та антибактеріальної активності сучасні напівсинтетичні пеніциліни поділяють на групи:
1. Стійкі до дії β-лактамаз (пеніциліназ) — метицилін, диклоксацилін, нафіци-лін. Ці препарати ефективні щодо штамів стафілокока, стійких до бензилпеніциліну. Препарати вводять парентерально.
2. Стійкі до дії β-лактамаз і кислотостійкі (оксациліну натрієва сіль).
3. Напівсинтетичні пеніциліну широкого спектра дії: а) препарати, які не впливають на синьогнійну паличку (ампіцилін, ампіокс, амоксицилін);
б) препарати, які впливають на синьо-гнійну паличку (карбеніциліну динатрієва сіль, карфеніцилін, тикарцилін, піпера-цилін, азлоцилін, мезлоцилін).
Ампіцилін (пентрексил, пентарцин та ін.) і ампіциліну тригідрат призначені для перорального прийому, ампіциліну натрієва сіль — для парентерального.
Ампіокс — комбінований препарат, до складу якого входить 2 частини ампіциліну тригідрату та 1 частина оксациліну натрієвої солі. Препарат широкого спектра, діє бактерицидно на пеніциліназоутворюючий стафілокок.
Створено препарати, що поєднують ампіциліну натрієву сіль з інгібітором (лактамази сульбактамом: — застосовують внутрішньовенно і внутрішньом’язово, сультаміцилін — усередину.
Амоксицилін – напівсинтетичний пеніцилін широкого спектра дії, що має бактерицидну активність відносно всіх штамів гемолітичних стрептококів, пневмококів, ентерококів, лістерій, актиноміцетів, стафілококів, гонококів, менінгококів, сальмонел, бруцел, лептоспір, трепонем та ін. Добре абсорбується з травного каналу, не руйнується в кислому середовищі шлунка, не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Через 60 хв визначається у крові у високій концентрації і зберігається протягом 6—8 год. Виводиться з сечею, частково з жовчю.
Показання: застосовують при інфекціях, що викликані чутливими до амо-ксициліну мікроорганізмами (гостра і хронічна інфекції сечових, жовчних шляхів, ангіна, бронхіт, отит, фарингіт, пневмонія, гонорея). У поєднанні з метронідазолом іастосовують при хронічному гастриті, а також пепсичній виразці шлунка і дванадцятипалої кишки.
Карбеніциліну динатрієва сіль — препарат широкого спектра дії, який перевищує спектр дії ампіциліну. До неї чутливі грампозитивні й особливо грам-негативні бактерії, а також синьогнійна паличка, протей, сальмонели, шигели, ешери-хії, інші ентеробактерії, збудники холери.
Карфеніцилін і тикарцилін подібні за дією до карбеніциліну, проте карфеніцилін є також кислотостійким, і його можна вводити всередину.
Піперацилін, азлоцилін, мезлоцлін більше впливають на клебсієли та
синьогнійну паличку, ніж карбеніцилін, карфеніцилін і тикарцилін.
Відома також комбінація піперациліну з інгібітором р-лактамаз тазобактамом, тазоцин, який є високоефективним препаратом при внутрішньочеревних інфекціях (перитоніт), пневмонії, інфекціях шкіри, м’яких тканин, урологічних, гінекологічних.
Оксациліну натрієва сіль (оксазоцилін, простафілінта ін.) — напівсинтетичний антибіотик з переважною дією на грам-позитипні мікроорганізми, не руйнується в кислому середовищі шлунка, тому його застосовують через рот і парентерально.
Показання: інфекційні процеси, викликані стафілококом, стійким до пеніциліну; стафілококові септичні процеси, пневмонія, інші захворювання органів дихання, сечових шляхів, печінки, жовчних шляхів, кісток (остеомієліт, остит) тощо.
Препарати групи цефалоспорину
До групи цефалоспорину належать напівсинтетичні антибіотики, ядро молекул яких складає 7-аміноцефалоспоринова кислота. Це антибіотики широкого спектра дії. Подібно до групи препаратів пеніциліну, пригнічують біосинтез клітинної оболонки, але мають більше точок взаємодії на оболонці, здатні до неповної перехресної алергії з ними. Виявляють бактерицидну дію. Стійкі порівняно з пеніцилінами до руйнівної дії 3-лактамаз, грам-негативних бактерій. Їх можна розділити на ентеральні та парентеральні.
Класифікація. Усі препарати групи цефалоспорину також поділяють на препарати 4 генерацій, або поколінь:
1.Цефалоридин (цепорин), цефазолін (кефзол, тотацеф), цефалексин (пепорекс);діють переважно на грампозитивні і де які грамнегативні бактерії.
2.Цефамандол (кефазол), цефуроксим(ультраксим, кетоцеф), цефтріаксон (ло-виникати алергічні реакції, лейкопенія, біль, Інфільтрати при внутрішньом’язовому введенні, флебіт — при внутрішньовенному.
Цефалексин (цепорекс) відрізняється від попереднього препарату кислото стійкістю (можливістю перорального застосування) і меншою нефротоксичністю. За тривалого приймання може розвинутись кишковий дисбактеріоз, транзиторне підвищення активності трансаміназ у крові, інколи нейтропенія. Антибіотик третього покоління цефотаксим (клафоран) має широкий спектр дії, активний відносно багатьох грампози-тивних і грамнегативних бактерій. Чутливі до нього приблизно 50 % штамів синьогнійної палички, грамнегативні анаеро би слабко чутливі. Препарат не абсорбується в кишківнику. гацеф); мають широкий спектр протимікробної дії, стабільність до р-лактамаз, діють переважно на ентеробактерії, не впливають на синьогнійну паличку.
3.Цефоперазон (цефобід), цефотаксим (клафоран), цефтазидим (фортум); препарати широкого спектра дії з переважним впливом на синьогнійну паличку і протей.
4.Цефпіром (кейтен), цефокситин (ме-фоксин), цефепім (максипім) мають переважний вплив на бактероїди та інші анаероби,
Цефазолін (кефзол, тотацеф) краще впливає на грамиегативні бактерії. Його особливістю більш високий вміст у крові, жовчі й особливо в сечі. Нефротоксичність цефазоліну менша, порівняно з першим препаратом групи цефалоспорину це-фалоридином. При призначенні кефзолу трапляються випадки суперінфекції, кан-дидозу і синьогнійної інфекції. Застосовується тільки парентерально: внутрішньом’язово, внутрішньовенно (крапельно або струминно).
Побічна дія: іноді алергічні реакції, висип, еозинофілія, підвищення температури тіла, диспепсичні явища, кандидоз, рідко – лейкопенія.
Цефпіром (кейтен) — антибіотик четвертого покоління цефалоспоринів. Має в молекулі позитивний і негативний заряди, що дає змогу йому проникати крізь мембрани грамнегативних бактерій, забезпечує стійкість відносно β-лактамаз і широкий спектр антибактеріальної дії (висока ефективність відносно грампозитивних і грамнегативних аеробних і анаеробних мікроорганізмів).
Меропенем (меронем) – антибіотик групи карбапенемів, за будовою близький до Іміиенему. Має позитивні властивості іміпенему і циластатину.
Фармакокінетика. Меропенем при парентеральному введенні швидко створює бактерицидну концентрацію в крові — через 30 хв. Слабко зв’язується з білками плазми крові (2 %). Добре проникає в тканини та рідини організму. Через 6 год рівень препарату в плазмі крові значно знижується (до 1 мкт/мл).
Препарат частково метаболізується в організмі. Близько 70 % виводиться у незміненому вигляді. У осіб похилого віку екскреція гальмується.
Фармакоди наміка. Препарат широкого спектра дії. Впливає на більшість грампозитивних, грамнегативних, аеробних та анаеробних бактерій. Порушує синтез клітинної оболонки.
Показання: інфекції дихальних шляхів (пневмонія, в тому числі госпітальна — нозокоміальна, бронхіт), сечоних шляхів, черевної порожнини, гінекологічні інфекції (ендометрит), шкіри, м’яких тканин, менінгіт, септицемія. Разом з противірусними і протнмікозними засобами призначають при полімікробних інфекціях,
Азтреонам (азактам) — антибіотик групи монобактамів, який, на відміну від пеніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемів, має моноциклічну лактамну систему.
Фармакокінетика. При парентеральному введенні препарат швидко створює бактерицидні концентрації у крові.
Фармакодинаміка. Антибіотик широкого спектра дії. Механізм дії пов’язаний з порушенням синтезу оболонки мікроорганізмів. Стійкий до дії β-лактамаз. Тип дії — бактерицидний. Впливає переважно на грамнегативні аеробні мікроорганізми, у тому числі на штами – продуценти (β-лактамаз. Pseudomonas spp. (за винятком pseudomonas aeruginosa ) стійкі до азтреонаму. Практично неактивний відносно грамнозивтивних аеробних та анаеробних бактерій. Між азтреонамом та іміноглікозидами існує перехресна стійкість. Азтреонам не порушує баланс мікрофлори кишок. Поєднує ефекти пеніцилінів, цефалоспоринів, кліндаміцину, метронідазолу, аміноглікозидів.
Показання: тяжкі бактеріальні інфекції сечових шляхів (пієлонефрит, цистит, уретрит, простатит, гонорея), дихальних шляхів (пневмонія, емпієма плеври), менінгіт, сепсис, захворювання органів черевної порожнини і малого таза, післяопераційні інфекційні ускладнення, перитоніт, захворювання кісток, суглобів, шкіри, м’яких тканин.
Протипоказання. Тяжкі порушення функції нирок, печінки, підвищена чутливість до азтреонаму.
Побічна дія: висипи на шкірі, множинна еритема, петехії, кропив’янка, свербіж, підвищення протромбінового часу, а також активованого часткового тромбопластинового часу, тромбоцитопенія, еозинофілія, диспепсія, нудота, блювання, порушення смаку, підвищення активності ферментів печінки, флебіт, тромбофлебіт, головний біль, потьмарення свідомості, міалгія, біль у кістках, стоматит, набряки молочних залоз.
Макроліди і азаліди
Макроліди (еритроміцин, олеандоміцину фосфат, спіраміцин) — це антибіотики, які в основі молекули містять макроциклічне лактонне кільце, пов’язане з одним чи кількома вуглеводневими залишками.
Макроліди поділяють на препарати, які отримують біосинтетичним шляхом, або природні (еритроміцину, олеандоміцину фосфат), та напівсинтетичні. Вони є резервними антибіотиками, до яких чутливі грампозитивні, грамнегативні коки, міко-млазми, бруцели, рикетсії, клостридії, коринебактерії. Неактивні до грамнегативних бактерій, вірусів, грибів. Діють бактеріостатично. Малотоксичні, майже не викликають алергічних реакцій.
Фармакокінетика. Еритроміцин добре абсорбується у травному каналі, проте, зважаючи на його здатність руйнуватися в кислому середовищі шлунка, препарат слід приймати за годину до їди. Він також швидко абсорбується у прямій кишці. Максимальна концентрація визначається через 3 — 4 години, тримається протягом 6 — 7 годин. Слабко зв’язується з білками плазми. Більше накопичується в печінці, легенях, селезінці, лімфатичних вузлах. Добре проникає крізь плаценту, гірше – через гематоен-цефалічний бар’єр. Виводиться з сечею і жовчю.
Призначають перорально або місцево. Для внутрішньовенного введення існує форма – еритроміцину фосфат.
До олеандоміцину фосфату мікрофлора швидко стає стійкою, тому його комбінують з тетрацикліном (олетегрин).
Останнім часом отримано нові напівсинтетичні макроліди (кларитроміцин, рокситроміцин, диритроміцин, флуритроміцин). Ці макроліди мають широкий спектр дії, їх призначають при інфекціях дихальних, сечових шляхів, отиті, синуси-ті, дифтерії, коклюші, хворобі легіонерів та ін.
Кларитроміцин — антибіотик групи макролідів.
Фармакокінетика. Препарат добре абсорбується з травного каналу. Максимальна концентрація у крові досягається через 1—2 год й утримується 8 — 12 год. Метаболізується з утворенням 14-гідро-ксикларитроміцину, який має слабшу хіміотерапевтичну дію порівняно з кларитромщином. Виділяється головним чином нирками і з жовчю. Має високу протимікробну активність відносно коків, мікоплазми, хламідій, токсоплазми.
Кларитроміцин хворі переносять добре. Інколи виникає біль у ділянці живота, нудота, пронос. Хіюрим з недостатністю нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) дозу кларитроміцину зменшують у 2 рази. 3 обережністю призначають хворим з порушенням функції печінки.
Протипоказання: захворювання печінки.
Близькими до макролідів є азаліди. Шляхом введення в макроциклічне лак-тонне кільце еритроміцину адаметильної групи було синтезовано нову сполуку з 15-членним кільцем, яка має принципово нові властивості — азитроміцин (сумамед).
Азитроміцин є першим представником груші антибіотиків-азалідів.
Добре проникає в дихальні шляхи, органи сечостатевої системи (у передміхурову залозу), шкіру і м’які тканини.
Азитроміцин — антибіотик широкого спектра дії. Тип дії – бактирицидний. Є високоефективним препаратом щодо грампозитивних мікроорганізмів, у тому числі тих, що продукують β-лактамазу (стафілококи, стрептококи, пневмококи), так і грамнегативних мікроорганізмів (ентерококи, кишкова та гемофільна палички, шигели, сальмонели), а також мікоплазми, легіонел, бактероїдів.
Порівняно з еритроміцином ефективніший відносно грамнегативних мікроорганізмів, більш стійкий у кислому середовищі шлунка, повільніше виводиться, довше діє, краще переноситься.
Показання: захворювання, що викликані чутливими до препарату мікроорганізмами: інфекції верхніх дихальних шляхів (ангіна, сииусит, тонзиліт, середній отит), скарлатина, інфекції нижніх дихальних шляхів (бактеріальна, атипова пневмонія, бронхіт), інфекції шкіри та м’яких тканин (бешиха, імпетиго, вторинно інфікований дерматит), інфекції сечостатевих шляхів (неускладнений уретрит, цервіцит); хвороба Лайма (борелід) — для лікування у початковій стадії, захворювання шлунка і дванадцятипалої кишки, асоційовані з Helicobacter pylori.
Препарати групи лінкоміцину
Близькою до макролідів і азалідів за спектром, механізмом і фармакологічними властивостями є група лінкоміцину: лінкоміцину гідрохлорид, кліндаміцин.
Лінкоміцину гідрохлорид дуже активно впливає на більшість штамів патогепих стафілококів, а також на пневмокок, стрептокок, клостридії, збудників сибірки, дифтерії, бактероїди, пастерели та деякі інші бактерії, спірохети, актиноміце-
ти, мікоплазми. Стійкі до його дії менінгококи, гонококи, гемофільна паличка. Стійкість до препарату розвивається повільно. Дія лінкоміцину гідрохлориду головним чином бактеріостатична, у високих концентраціях — бактерицидна. Можливий антагонізм з антибіотиками-макролідами. Лінкоміцин накопичується у кістковій тканині.
Кліндаміцин має широкий спектр дії. є активнішим у 2-10 разів, ніж лінкоміцин.
