СУЛЬФАНІЛАМІДНІ СЕРЕДНИКИ  ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Сульфаніламідні препарати — це синтетичні хіміотерапевтичні засоби, похідні сульфанілової кислоти, які здатні знач­ною мірою пригнічувати розвиток грампозитивних і грамнегативних бактерій, хламідій, деяких найпростіших і патоген­них грибів.

Перший сульфаніламід синтезував у 1908 р. випускник фармацевтичного факультету Віденського університету П. Гельмо. Проте лікувальні властивості нової хімічної сполуки не було досліджено. У 1932 р. німецькі хіміки фірми «Фар-беніндустрі» синтезували червону фарбу, проти­мікробні властивості якої дослідив Г. Домагк. Він показав, що червона фарба виявляє виражену протимікробну дію у мишей, заражених гемолітичним стрептококом. Пронтозил (таку назву отримала червона фарба) запобігав смерті мишей, яким вводили 1000-кратну дозу гемолітич­ного стрептокока.

Експериментальні дослідження слід було підтвердити клінічними спостереженнями. драматичний випадок у сім’ї Г. Домагка прискорив ці спостереження. Його дочка захворіла на тяжку форму септицемії з несприятливим на той час прогнозом. Г. Домагк змушений був дати їй проптозил, хоч ця речовина ще не використовувалася для лікування. Дочку було врятовано від неминучої загибелі, Г. Домагк дав згоду на випробування пронтозилу у різних клініках Німеччини. Звідусіль вчений отримував позитивні відгуки. Еклюзивне право її встановлювала на нього високі ціни. Працівники Пастерівського інституту із Парижі показали, що дієвим началом пронтолилу, або червоного стрептоциду, є ного біла фракція — пара-амінобензолсульфамід, який синтезував у 1908 р. II. Гельмо. Це був стрептоцид (білий стрептоцид). Оскільки білий стрептоцид не був запатентований, його могли використовувати всі.

Відкриття лікувальних властивостей стрептоциду та інших препаратів цієї групи започаткувало новин етап у лікуванні хворих на інфекційні захворювання — сульфаніламідну терапію.

Продуктом для синтезу сульфаніламідів є кислота сульфанілова, яку отримують з ПАБК.

Сульфаніламіди мають одну спільну формулу.

На сьогодні синтезовано понад 15 000 похідних сульфанілової кислоти, з яких близько 40 впроваджено в медичну практику як антибактеріальні засоби.

Під впливом сульфаніламідних препа­ратів спостерігається бактеріостатичний ефект іn vivo та іn vitro тільки відносно клітин бактерій, що розмножуються. Для протимікробної активності потрібна наявність вільної амідної групи МН₂ у 4-му положенні.

Спектр протимікробної дії сульфаніламідних препаратів досить широкий: грам-позитивні та грамнегативні коки, кишкова паличка, шигели, холерний вібріон, клостридїї, найпростіші (збудники малярії, гшевмоцисти, токсоплазми), хламідії (збудники орнітозу), збудники сибірки, дифтерії, чуми, патогенні гриби (актиноміцети, кокцидії), великі віруси (збудники трахоми, пахової гранульоми).

Механізм хіміотерапевтичної дії сульфаніламідних препаратів грунтується на спільній структурі їх з пара- амінобензой-ною кислотою (ПАБК), завдяки чому вони, конкуруючи а нею, залучаються до метаболізму бактерій.

Шляхом конкуренції з ПАБК сульфаніламіди перешкоджають використанню її мікроорганізмами для синтезу кислоти дигідрофоліевої. Кислота дигідрофолієва за участю редуктази перетворюється на метаболічно активний кофермент —кислоту тетрагідрофолісву, що бере участь у процесах синтезу піримідинових основ ДНК та РНК. Мікробна клітина має деяку кількість накопиченої ПАБК, тому дія сульфаніламідів спостерігається після певного латентного періоду, протягом яко­го відбувається 5,5 ± 0,5 генерації.

Таким чином, конкурентний антагонізм між сульфаніламідами і ПАБК значною мірою переважає в бік ПАБК. Тому для протимікробної дії потрібно, щоб концентрація сульфаніламіду в середовищі перевищувала концентрацію ПАБК у 2000 — 5000 разів. Тільки в такому разі мікроб­ні клітини будуть поглинати сульфаніла­мід замість ПАБК. Ось чому сульфаніла­мідні препарати потрібно вводити у до­сить значних дозах. Спочатку призна­чають 0,5 — 2 г препарату для створення достатньої концентрації а організмі, а по­тім систематично вводять у дозах, що за­безпечать бактеріостатичну концентрацію. Як наслідок, порушується синтез пурино­вих та піримідинових сполук, нуклеоти-дів і нуклеїнових кислот, що призводить до пригнічення обміну білків мікроорга­нізмів, порушує розвиток і поділ їхніх клітин.

Застосування сульфаніламідних препаратів у знижених дозах сприяє утворенню штамів мікроорганізмів, стійких до дії препаратів. Протибактеріальна дія суль-фаніламідних препаратів знижується за наявності гною, крові, продуктів розпаду тканин організму, в яких містяться в достатніх кількостях ПАБК та фолієва кислота.

Засоби, які внаслідок своєї біотрансформації в організмі утворюють ПАБК (наприклад, новокаїн), а також сполуки, що містять пуринові та піримідинові основи, зменшують протибактеріальну дію сульфаніламідів. 1 навпаки, ті сполуки, що здатні пригнічувати редуктазу дигідрофоліевої кислоти, є синергістами сульфаніламідів, оскільки порушують наступну стадію метаболізму – синтез кислоти тетрагідрофолієвої з дигідрофолієвої. Прикладом може бути, наприклад, триметоприм, який використовують для створення ефективних протимікробних засобів.

Чутливість мікроорганізмів до сульфаніламідних препаратів зумовлена їх здатністю синтезувати ПАБК. Найчутливіший до стрептоциду гемолітичний стрептокок. Мікроорганізми, які не потребують ПАБК (засвоюють кислоту дигідрофолієву), не чутливі до дії сульфаніламідів. Менш чутливі до сульфаніламідів стафілокок, ентерокок, протей, збудник туляремії. У перші роки широкого застосування сульфаніламідні препарати виявляли високу ефективність відносно стафілокока, менінгокока, гонокока та ін. Зараз більшість клінічних штамів цих мікроорганізмів набули стійкості до дії сульфаніламідних препаратів внаслідок здатності синтезувати ПАБК або в результаті мутації.

Більшість сульфаніламідних препаратів отримують па основі молекули стрептоциду шляхом введення аліфатичних, ароматичних і гетероциклічних радикалів. Заміщення водню біля азоту сульфаніламідної групи дає змогу отримувати про­тимікробні сполуки з аліфатичними групами (сульфацил), ароматичними радикалами (сульфадимезин,  етазол, норсульфазол).

Якщо замінити водень біля азоту амінної групи в 4-му положенні, протибактеріальна активність сполуки значною мірою зменшується. Це пояснюється зменшенням подібності сульфаніламіду до ПАБК. Фталазол, наприклад, набуває протибактеріальної активності після від­новлення аміногрупи, що відбувається в кишках.

Спектр протибактеріальної дії різних сульфаніламідних препаратів дещо відрізняється внаслідок здатності їх пригнічувати також інші ферментні системи. Норсульфазол має тіазолове кільце, імітує дію тіаміну і пригнічує синтез кокарбоксилази, що бере участь у декарбоксилюванні кислоти піровиноградної. Відповідно норсульфазол діє на гонокок, стафілокок, кишкову групу бактерій, слабше — на пневмо-, менінго- і особливо стрептокок. Сульфадимезин активніший відносно коків і грамнегативних паличок, менш активний щодо гоно- і стафілокока. Етазол має помірний бактеріостатичний ефект на більшість коків, активніший від­носно кишкової флори.

Сульфаніламід — це білий порошок, мало розчинний у воді, розчинний у водних розчинах основ.

Вибір сульфаніламідних препаратів визначається властивостями збудника, спектром протимікробної дії, а також особливостями фармакокінетики.

Класифікація. Залежно від особливостей фармакокінетики (абсорбція у травному каналі і тривалість виведення з організму) сульфаніламідні препарати по­діляють на такі групи:

І. Препарати, які добре абсорбуються з травного каналу, у зв’язку з чим їх призначають для системного лікування при захворюваннях, що викликані чутливими мікроорганізмами. Т ¹_/2 цих препаратів у крові різна, тому їх можна поділити на окремі підгрупи.

1. Препарати короткочасної дії з Т_1/2 до 10 год (етазол_, норсульфазол, сульфадимезин). їх призначають 4 — 6 разів на добу, добова доза 4—6 г, курсо­ва – 20-30 г.

2. Препарати середньої тривалості дії з Т, ₂ 10—24 год (сульфазин, метил-сульфазин). їх призначають по 1—3 г на добу 2 рази; курсова доза 10— 15 г.

Препарати короткої та середньої тривалості дії використовують переважно при гострих інфекційних процесах.

3.Препарати тривалої дії з Т, ,₂ понад 24 год (сульфапіридазин, сульфади­ метоксин,   сульфамонодиметоксин). Призначають першої доби 1—2 Г, далі по 0,5- 1 г 1 раз на добу.

4.Препарати надтривалої дії з Т, _/2 60 — 120 год (сульфален). Сульфален призначають у дозі 1 г першої доби, далі по 2 г раз на тиждень або по 0,2 г за ЗО хв до їди, щодня при хронічних захворюваннях.

 II.  Препарати, які практично не абсорбуються у травному каналі (фтазин, фталазол, сульгін), призначають при коліті, ентероколіті тільки всередину. Ці препарати утворюють у кишках значну концентрацію діючої речовини (фталазол розпадається з утворенням норсульфазолу).

За тривалого застосування сульфаніламіди пригнічують сапрофітну мікрофлору, яка відіграє значну роль у синтезі вітаміну К₂, порушення балансу якого може призвести до гіпопротромбінемії.

III.   Препарати місцевої дії (стрептоцид,  етазол,  сульфацил-натрій).

Стрептоцид, етазол як найдрібніші порошки використовують для присипок, у формі лініменту, сульфацил-натрій  — для очних крапель, які добре V. Комбіновані препарати сульфаніламідів з триметопримом (бактрим — бісептол).

Сульфаніламіди, які добре абсорбуються у кров, здатні утворювати комплекси з альбумінами плазми, а частково циркулювати у вільному стані. Зв’язок з білками нестійкий. Ступінь зв’язку зростає з підвищенням гідрофобності молекул. Ацетильовані форми більше пов’язані з білками, ніж вільні сполуки.

При зниженні рівня білка у плазмі крові у ній значно зростає вміст вільної фракції сульфаніламідів.

З крові сульфаніламіди добре проникають у різні тканини і рідини організму. Найбільшу проникність має сульфапіридазин. У значних кількостях сульфаніламіди містяться в нирках, печінці, легенях, шкірі, у менших — в жировій тканині, в кістках не виявляються. Концентрація сульфаніламіду в плевральній, перитонеальній, синовіальній та інших рідинах ста­новить 50 — 80% її у крові. Процес запалення значно полегшує проникнення сульфаніламідів крізь гематоенцефалічний бар’єр до тканини мозку. Досить легко вони проходять через плаценту, визначають­ся в слині, поті, в молоці матері, у тканинах плода.

Біотрансформація сульфаніламідів різна для різних препаратів. Сульфаніламіди в організмі частково ацетилюються, окислюються, утворюють неактивні глюкуроніди або не змінюються. Ацетилювання відбувається в печінці і залежить не тільки від препарату, а й від ацетилюючої здатності печінки. Найменше ацетилюють-ся етазол, уросульфан, більше — сульфідин, стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин. При ацетилюванні втрачається ак­тивність препарату і зростає його токсичність. Ацетильовані сульфаніламіди мають низьку розчинність і в кислому середовищі можуть утворювати конкременти, які здатні випадати в осад (крнсгалурія), травмувати або навіть перекривати ниркові канальні. Препарати, які ацетилюються незначно, виводяться з організму в активній формі і мають значну протимікробну активність у сечових шляхах (етазол, уросульфан). Утворення неактивних глюкуронідів властиве сульфадиметоксину. Глюкуроніди добре розчинні й не випадають в осад.

Метаболіти сульфаніламідів не мають протимікробної активності. Виводяться нирками шляхом клубочкової фільтрації і частково канальцевої секреції. Препарати тривалої і надтривалої дії мало інактивуються в організмі і в значних кількостях реабсорбуються в канальцях, чим і пояснюється тривалість їх дії.

Побічна дія при застосуванні сульфаніламідних препаратів може бути різною і небезпечною, але за правильного лікування трапляється рідко. Ускладнення загальні для всієї групи: алергічні реакції, вплив на кров тощо. Вони зумовлені передозуванням препаратів або підвищеною чутливістю хворого. Передозування частіше трапляється у дітей і осіб похилого віку, особливо після 10—14-ї доби лікування препаратами тривалої дії. Мо­жуть розвиватися ознаки інтоксикації (нудота, блювання, запаморочення), ушкодження епітелію канальців нирок, утворення в них кристалів (олігурія, білок, еритроцити в сечі), гепатит. Щоб запобігти утворенню кристалів у сечових шляхах, слід призначати значну кількість лужного питва (до 3 л) або натрію гідрогенкарбонат, мінеральні лужні води. Призначення сульфаніламідних препаратів потребує обережності при захворюваннях нирок і пе­чінки.

Ускладнення, що пов’язані з підвищеною чутливістю організму, можуть бути алергічного характеру (висип, дерматит, ексудативна еритема, сироваткова хвороба, ураження судин, інколи — анафілактичний шок). Спостерігаються ураження крові — гемолітична анемія, лейкопенія, агранулоцитоз, зрідка — апластична анемія, пригнічувальний вплив на ЦНС.

Показання до застосування сульфаніламідів — захворювання, то викликані чутливими до них мікроорганізмами. Сульфаніламіди, що добре абсорбуються, застосовують при інфекційних захворюваннях сечової системи, жовчних шляхів, вуха, горла, носа, легень, призначають хворим на трахому, актиномікоз, токсоплазмоз, малярію, менінгіт тощо. Якщо збудник чутливий до препарату, лікувальний ефект виявляється протягом 1 —3 діб: зникають ознаки інфекційного токсикозу (га­рячка, порушення кровообігу, дихання), поліпшується загальний стан.

Сульфаніламіди, що погано абсорбуються, застосовують при кишкових інфекціях (ентерит, коліт, дизентерія, черевний тиф тощо).

Антибактеріальна активність сульфаніламідних препаратів значно слабша порівняно з антибіотиками. Зважаючи на це, а також враховуючи зростання кількості стійких штамів, останнім часом сульфаніламідні препарати застосовують менше. їх можна призначати разом з антибіотиками.

Щоб запобігти утворенню сульфаніламідостійких штамів мікроорганізмів, застосовують комбінації сульфаніламідних препаратів з іншими хіміотерапевтичними засобами.

Наприклад, комбінований препарат бактрим (бісептол, котримоксазол) містить 5 частин сульфаніламідного препарату сульфаметоксазолу І 1 частину триметоприму. Сульфаметоксазол і триметоприм кожний окремо здійснюють бактеріостатичну дію. Одночасне за­стосування їх у вигляді комбінованого препарату підсилює протимікробну дію і за­безпечує високий бактерицидний ефект на­віть відносно мікроорганізмів, стійких до сульфаніламідних препаратів,

Сульфаметоксазол блокує біосинтез кислоти дигідрофолієвої бактерій на рівні ПАБК. Триметоприм блокує наступну фазу метаболізму — відновлення кислоти дигідрофолієвої в тетрагідрофолієву шляхом пригнічення редуктази кислоти дигідрофолієвої. Триметоприм у 5 000 –10 000 разів більше споріднений з редук-тазами дигідрофелату мікроорганізмів, ніж з функціонально аналогічними редуктазами ссавців. Триметоприм має протимік­робний спектр, подібний до інших сульфаніламіді», але він у 20 — 100 разів актив­ніший, Бактрим пригнічує розвиток більшості (близько 95%) штамів стафілокока, піогенного та зеленого стрептокока, різних видів протею, кишкової палички, сальмонел, шигел. Резистентність до бактриму формується досить повільно.

При введенні всередину максимальна концентрація в крові визначається через  1 —3 год і зберігається протягом 7 год. Т¹ _/2 триметоприму становить 16 год, сульфаметоксазолу — 10 год. За наявності сульфаметоксазолу триметоприм у малій кіль кості зв’язується з білками плазми кроні і швидко надходить до тканин, де концентрація його перевищує концентрацію у сироватці крові. Сульфаметоксазол до 65 % зв’язується з альбумінами плазми крові. Сульфаметоксазол і триметоприм у значній кількості містяться в жовчі, хар­котинні, молоці матері, амніотичній рідині, середовищах ока, кістковому мозку, внут рішньоклітинно. Протягом доби з сечею виводиться з організму 60 % триметоприму та 25 — 50 % сульфаметоксазолу, при чому понад 60 % виводиться в незміиено-му стані.

Показання. Бактрим призначають при інфекційних захворюваннях сечостатевої системи, жовчних шляхів, вуха, гор­ла, носа, верхніх дихальних шляхів, легень, для профілактики менінгіту в колективах, де є носії менінгокока, для лікування при інфекційних захворюваннях, що викликані гемофільною паличкою інфлюенци, хворим на бруцельоз, черевний тиф, холеру. може розвиватися лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, еозинофілія. Можлива мегабластна реакція кісткового мозку у вагітних, хворих на алкоголізм (усувається кислотою фолієвою). Ця реакція відбувається за типом гіперчутливості і звичайно є протипоказанням до призначення. Можливі перехресні реакції алергії у осіб, які сенсибілізовані до сульфаніламідів. Описано випадки порушення репродуктивної функції у чоловіків. Інколи розвивається кандидоз ротової порожнини і дисбактеріоз, особливо у тяжко хворих та осіб похилого віку.

Протитуберкульозні лікарські засоби

Етіотропне лікування хворих на туберкульоз стало можливим із середини 40-х років після дослідження антибіотичних властивостей актиноміцетів: (Н. О. Красильникон, 1939 р.); відкриття стрептоміцину (3. Ваксман, 1944 р.)

ГІДРАЗИД КИСЛОТИ ІЗОНІКОТИНОВОЇ, ЙОГО ПОХІДНІ

Найбільшу протитуберкульозну активність має гідразид кислоти ізонікотинової – ізоніазид (тубазид, ГІНК). Синтезовано також його похідні: фтивазид, салюзид та ін. Найчастіше застосовують ізоніазид. Фармакокінетика, Ізоніазид добре абсорбується з травного каналу. Через 30 хв створює бактеріостатичну концентрацію, яка зберігається в крові протягом 6 — 24 год. Ізоніазид легко проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, у різні ткани­ни, створюючи бактеріостатичну концентрацію. Найвищу концентрацію ізоніази­ду визначають у нирках, легенях, печінці, м’язах. Добре проникає у плевральну та цереброспінальну рідину. У печінці аце-тилюється, гідролізується, окиснюється. Екскретує з сечею в незміненому вигляді (10-50%).

Фармакодинаміка. Ізоніазид високоефективний відносно мікобактерії туберкульозу, які розташовані як поза-, так і внутрішньоклітинно, діє на мікобактерії туберкульозу в стадії розмноження. Препарат утворює хелатні сполуки з йонами металів, пригнічуючи активність ферментів (каталази, пероксидази), припиняючи життєдіяльність мікроорганізмів. Порушує будову фосфоліпідів та синтез міконієвої кислоти у клітинній мембрані. Вступає в конкурентні зв’язки з вітамінами: тіаміном, піридоксином, кислотою нікотиновою. У ділянці туберкульозного запа­лення посилює фагоцитоз.

Туберкулоцидний ефект можливий за наявності в молекулі гідразидної групи, її носієм є кислота ізонікотинона, яка є мало токсичною для організму і забезпечує проникнення препарату в клітину. Залежно від концентрації в організмі ізоніазид може розширювати периферичні та вінцеві судини, через що знижується артеріаль­ний тиск, підвищується секреторна функ­ція шлунка, поліпшується апетит, підвищується утворення і виділення жовчі.

Похідні ГІНК призначають незалежно від приймання їжі. До них виробляється толерантність, тому найбільшої ефективності досягають комбінованим застосуван­ням похідної ГІНК із протитуберкульозними антибіотиками, препаратами ПАСК та засобами інших хімічних груп. При прийманні похідних ГІНК в організмі розвивається недостатність піридоксину, тому його призначають у помірних дозах.

Показання: усі форми активного туберкульозу у дорослих і дітей.

Препарат має найбільший ефект у випадках свіжого процесу з гострим перебігом. При змішаній інфекції разом з ізоніа-зидом слід призначати інші

антибактеріальні препарати: антибіотики широкого спектра дії, сульфаніламідні препарати.

Слід мати на увазі, що в організмі різних хворих препарати кислоти ізонікотинової інактивуються шляхом ацетилювання з різною швидкістю. Ступінь інактивації визначають за вмістом активного ізоніазиду в крові та сечі. Чим швидше препарат інактивуеться, тим більше його потребує організм для забезпечення туберку-лостатичної концентрації в крові. Тому хворим, в організмі яких відбувається швидка інактивація, призначають препарат у більших дозах. Добова доза для дорослих становить 10 мг/кг, за доброї переносності — 15 мг/кг (в середньому відповідно 0,6 — 0,9 г). Залежно від швидкості ацетилювання розрізняють швидкі та повільні ацетилятори.

Побічна дія: головний біль, порушення сну, ейфорія, нудота, блювання, алергічні реакції, психоз, гепатит, у чоловіків — гінекомастія, у жінок — менорагії. У таких випадках добову дозу препарату зменшують.

Протипоказання: епілепсія, схильність до судомних нападів, перенесений поліомієліт, порушення функції печінки та нирок, виражений атеросклероз.

Близькими за ефектом до ізоніазиду — тубазиду є метазид, салюзид, фти­вазид.

Флуренізид — новий протитуберку­льозний препарат тривалої дії з Імуномодулюючими властивостями.

ІНШІ АНТИБІОТИКИ

До протитуберкульозних засобів серед­ньої активності належать антибіотики: стрептоміцину сульфат, канаміцин, циклосерин, флориміцину сульфат, амікацин, фторхінолони та ін. Канаміцин має широкий спектр протимікробної дії, в тому числі протитуберкульозної. Використовується для лікування хворих на туберкульоз за неефективності інших антибіотиків і наявності супутніх інфекцій. Має високу ото- і нефротоксичність.

Циклосерин діє бактерицидно на внурішньо- і позаклітинні форми мікобактерій туберкульозу, що перебувають у стадії розмноження.

Призначають у поєднанні з іншими протитуберкульозними засобами. Викликає нервово-психічні розлади.

Флориміцину сульфат (віоміцин) є виключно протитуберкульозним засобом, який отримують з гриба Streptomyces floridae. Препарат має поліпептидну будо­ву. За активністю займає останнє місце серед препаратів групи середньої ефектив ності.

Фармакокінетика. Флориміцину фосфат не абсорбується в кишках, його призначають лише внутрішньом’язово. У крові в максимальній кількості визна­чають через 1—2 год. Легко проникає з крові в різні органи і тканини. Виводиться з сечею, де утворює високі концентрації.

Фармакодинаміка. Механізм дії пов’язаний з порушенням синтезу білка мікроорганізмів. Діє на мікобактерії ту­беркульозу бактеріостатично.

Показання: різні форми туберку­льозу, стійкість збудника до препаратів І ряду, їх непереносність.

Протипоказання: ураження VIII пари черепних нервів, порушення функ­ції нирок, індивідуальна непереносність.

Побічна дія: нефро-, невро-, ототоксичність, алергія, порушення електро­літного обміну.

Ефективне поєднання з іншими проти туберкульозними (не ото- і нефротоксичними) препаратами.

ПОХІДНІ КИСЛОТИ ІЗОНІКОТИНОВОЇ

Етіонамід є тіоамідом кислоти етилізонікотинової.

Фармакокінетика. Етіонамід доб­ре абсорбується у травному каналі. Після прийому етіонаміду в таблетках з оболонкою максимальна концентрація його у крові визначається через 3 — 6 год. Виводиться нирками.

Фармакодинаміка. Етіонамід здатний пригнічувати ріст мікобактерій туберкульозу, стійких до ізоніазиду та інших препаратів І ряду, активний також відносно збудника лепри. Його застосовують разом з основними та резервними протитуберкульозними препаратами. Етіонамід є активним відносно мікобактерій туберкульозу, стійких до ізоніазиду і стрептоміцину сульфату. Дорослі препарат приймають усередину по 0,25 г 3 рази на добу за 30 хв до їди, запивають крохмальним слизом. Приймання після їди зменшує активність препарату внаслідок утворення стійких комплексів йонів важких металів (мідь, залізо, цинк та ін.), що містяться у їжі, із сіркою в молекулі етіонаміду. За наявності диспепсичних явиш (блювання, біль у животі, пронос) їх призначають ректально — у свічках і внутрішньовенно крапельно.

Показання: усі форми туберкульозу.

Побічна дія: диспепсичні явища при застосуванні всередину (погіршення апетиту, нудота, блювання, метеоризм, біль у животі, пронос), схуднення, висип на шкірі (кропив’янка, ексфоліативний дерматит), депресія, інсомнія — порушення сну.

Протипоказання: захворювання шлунка, кишок, печінки, цукровий діабет.

Протіонамід за активністю майже не відрізняється під етіонаміду, але хворі Його краще переносять. Його слід призначати у випадках стійкості мікобактерій туберкульозу до етіонаміду.

Фармакокінетика. У разі прий­мання всередину етамбутол добре абсор­бується, активна концентрація зберігаєть­ся у крові протягом 7 — 8 год. Виводиться з сечею.

Фармакодинаміка. Пригнічує розмноження мікроорганізмів, стійких до стрептоміцину сульфату, ізоніазиду, натрію пара-аміносаліцилату, етіонаміду, канамі-цину. Механізм дії зумовлений пригнічен­ням синтезу нуклеїнових кислот. За ефективністю належить до засобів середнього рівня.

Показання: усі форми туберкульозу. До етамбутолу може швидко розвинутись резистентність, тому його застосовують у поєднанні з іншими протитуберкульозними препаратами (ізоніазидом, стрептоміцину сульфатом та ін.).

Побічна дія: алергічні реакції, порушення функції травного каналу, печін­ки, нирок, розлади зору.

Протипоказання: захворювання очей (неврит зорового нерва, катаракта, за­пальні захворювання, діабетична ретинопатія), вагітність.

Піразинамід є одним із найактивніших препаратів другої групи В (у деяких країнах належить до групи А), хоча і поступається за активністю ізоніазиду. Впливає на мікобактерії туберкульозу, стійкі до інших препаратів. Його активність не зменшується у кислому середовищі казеозннх мас, тому його часто призначають при казеозному лімфаденіті, туберкульомах, казеознопнепмонічних процесах.

Натрію    пара-аміносаліцилат(ПАСК-натрій).

Протипоказання: захворювання нирок, печінки, виразкова хвороба шлун­ка і дванадцятипалої кишки, недостатність кровообігу в стадії декомпенсації, міксе­дема, амілоїдоз.

ПОХІДНІ ТІОСЕМИКАРБАЗОНУ

Із багатьох похідних тіосемикарбазону, що були досліджені Г. Домагком, практичне значення має тіоацетазон (тибоп тіосемикарбазон параацетамінобензальдегіду). Його протитуберкульозна активність незначнi

Фармакокінетика. Натрію парааміносаліцилат при застосуванні всередину добре абсорбується. У лужному середовищі абсорбція відбувається швидше, тому після прийому препарату хворому доцільно нити лужну мінеральну йоду або 2 % розчин натрію гідрогенкарбонату. Виділяється нирками.

Фармакодипаміка. Натрію парааміносаліцилат має бактеріостатичну активність відносно мікобактерій туберкульозу. Механізм дії пов’язаний із метабо-літною дією (конкуренцією з ПЛБК), за деякими даними також із біотином. За ту-беркулостатнчною активністю поступається ізоніазиду та стрептоміцину, признача­ється у поєднанні з іншими більш активними протитуберкульозними препаратами (ізоніазидом, іншими похідними кислоти Ізонікотннової, канаміцином та ін.).

Показання: усі форми туберкульозу.

Побічна дія: диспепсичні явища — нудота, блювання, біль у животі, діарея (зникають після зниження дози або короткочасного припинення приймання препарату), алергічні реакції (кропив’янка, астматичні явища); потрібно регулярно контролювати функцію печінки, нирок, картину крові.

Призначають усередину до 12 — 15 г препарату. Запивають молоком для зменшення подразнювальної дії. При актив­них формах туберкульозу вводять внутрішньовенно крапельно. Курсова доза ста­новить 1 000 г.

Фармакокінетика. Тіоацетазон абсорбується повільно, в шлунку частково розпадається на сполуки гідразину та ароматичний амін. Максимальна концентрація в крові визначається через 4 — 6 год після прийому. Виводиться протягом доби нирками, половина введеної дози — в незміненому вигляді. Можлива кумуляція препарату.

Фармакодинаміка. Тіоацетазон активний відносно мікобактерій туберку льозу і лепри. Під його вплизом пору­шується структура бактеріальної мембра­ни, мікобактерії втрачають свою звичайну форму.

Побічна дія: порушення функції травного каналу (диспепсичні яиища); нервової системи (головний біль тощо): ураження шкіри (дерматит), печінки (жоп-тяниця), нирок (білок та альбуміни у сечі), пригнічення гемопоезу.

У зв’язку з токсичністю тіоацетазоп застосовують рідше, ніж інші препарати, головним чином у випадках туберкульозу слизових, серозних оболонок, шкіри у поєднанні з препаратами І ряду.

Протипоказання: захворювання печінки, нирок, центральної нервової систе­ми, кровотворної системи, цукровий діабет