Засоби для наркозу. Спирт етиловий. Снодійні засоби. Наркотичні і ненаркотичні анальгетики

 

ЗАСОБИ ДЛЯ НАРКОЗУ

Засоби для наркозу – лікарські речовини, що пригнічують функціональну активність центральної нервової системи, спричинюють тимчасову втрату больової та інших видів чутливості з одночасною втратою свідомості й розслаблення скелетної мускулатури. Наркозні засоби викликають тимчасовий зворотний функціональний параліч ЦНС.

Лікарські речовини, що викликають наркоз, використовуються для загального знеболення і проведення хірургічних втручань на органах і системах організму людини. Засоби для наркозу неоднаково діють на різні відділи ЦНС, а саме: спочатку послаблюється функція кори великих півкуль і підкірки, потім – спинного мозку в останню чергу під впливом великих (токсичних) доз пригнічуються функції довгастого мозку, де знаходяться життєво важливі центри (дихальний, судиноруховий).

 

Механізм дії наркозних засобів – порушення (блокування) синаптичних (міжнейронних) передач збудження в різних відділах ЦНС. Електрофізіологічними дослідженнями встановлено, що засоби для наркозу гальмують передачу нервових імпульсів у неспецифічній аферентній системі стовбура мозку (ретикулярна формація).

Засоби для наркозу в анестетичних кон­центраціях ослаблюють пресинаптичне виділення, зворотне захоплення і швид­кість кругообігу ацетилхоліну (АХ), норадреналіну (НА), серотоніну (СТ), меншою мірою — дофаміну (ДА), гаммааміномасляної кислоти (ГАМК) і опіоїдних пеп­тидів (ОП). Поряд з цим зміна пресинаптичних механізмів зворотного захоплен­ня і швидкості обміну медіаторів викли­кає збільшення рівня АХ, НА, СТ, ГАМК, зниження концентрації ДА і ОП у нерво­вій тканині. Однак ці показники не доз­воляють думати про напрям функціо­нування” міжневронної передачі під час наркозу. Анестетичні речовини конкурент­но блокують м- і н-холінорецептори, a і ß-адренорецептори, рецептори ДА, N-метиласпартату і глютамату. При цьому збу­джуються опіатні, а₂-адренергічні, ГАМК-і бензодіазепінові рецептори.

Засоби для наркозу в цілому порушу­ють адренергічну, посилюють ГАМК- і опіатну передачу нервових імпульсів. При цьому пригнічуються холіно-, дофаміно- і активізуються серотонінергічні медіаторні процеси. Засоби блокують рецептори збуджувальних медіаторних амінокислот (глутамат, аспартат) і активують — гальмуючих (гліцин, таурин).

Синаптичні утворення центральної нер­вової системи мають неоднакову чутли­вість до засобів для наркозу. Це може бути зумовлено багатьма причинами, зокрема поліморфізмом клітин нервової тканини, різноманітністю фосфоліпідів у мембра­нах, ступенем їх змін під впливом нарко­тичних засобів, різною чутливістю хіміч­них синапсів на різних рівнях головного і спинного мозку тощо.

Однією з найбільш аргументованих теорій наркозу, що пояснює механізми послідовної зміни його стадій (фаз) вибірковою чутливістю окре­мих утворень нервової системи до наркотичних речовин є еволюційна теорія (Г. О. Батрак, С. І. Хрустальов). Використання еволюційного методу для оцінки впливу засобів для наркозу на різні відділи ЦНС дало змогу постулювати положення, згідно з яким «під час наркозу по­над усе пригнічуються більш давні малолабільні утворення підкіркової ділянки і зберігається функція філогенетично молодших утворень, та­ких як кора великого мозку і дихальний центр, які забезпечують корелятивні функції і життя організму як цілого»

Первинне активне гальмування еволюційно більш давнього сітчастого утвору стовбура голов­ного мозку викликає, з одного боку, зменшення аферентної стимуляції кори великого мозку, зни­ження її тонусу і відображувальної функції, в результаті — втрату свідомості, з другого — деаферентація кори великого мозку розгальмо­вує структури підкіркової ділянки. В експери­менті виявляється короткочасне високочастотне зрушення домінуючого ритму біоелектричної ак­тивності у мигдалику, морському конику, хвос­татому ядрі. Поширюючись на кіркові та інші структури мозку, високоамплітудна швидка ак­тивність формує теленцефалічну, а інколи і генералізовану фазу судомного збудження. Клі­нічно вона виявляється при використанні засобів для наркозу, що діють повільно і мають подраз­нювальні властивості (наприклад, ефір для нар­козу). У механізмах наступного розслаблення скелетної мускулатури лежить пригнічення ви­щих рухових центрів середнього мозку і мозоч­ка, а також субординаційне гальмування сегмен­тарних рефлексів у поєднанні з прямою дією засобів для наркозу на чутливі елементи спин­ного мозку.

Засоби для наркозу поділяються на:

1) засоби для інгаляційного наркозу (рідкі або газоподібні речовини, які вводяться через дихальні шляхи);

2) засоби для неінгаляційного наркозу, які вводяться внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом’язово, ректально.

 

ЗАСОБИ ДЛЯ ІНГАЛЯЦІЙНОГО НАРКОЗУ

(ефір для наркозу, закис азоту, фторотан, метоксифлуран).

За глибиною наркозу розрізняють 4 стадії: аналгезія, збудження, наркозний сон і пробудження.

Перша стадія – аналгезія (приглушення) триває до 3 хвилин, характеризується втратою больової чутливості при збереженні свідомості. Аналгезія достатня для короткочасних оперативних втручань (розтин флегмони, абсцесу).

Друга стадія – збудження, характеризується втратою свідомості і контролю функцій вищих центрів. Рефлекторна діяльність посилюється, тонус м’язів підвищується, посилюється рухове і мовне збудження.

Третя стадія – хірургічного (наркозного) сну. В цій стадії є чотири рівні хірургічного наркозу: 3 1 – поверхневий наркоз; 3 2 – легкий наркоз; 3 3 – глибокий наркоз; 3 4 – надглибокий наркоз при цьому хворі втрачають свідомість, реакція на больові подразники відсутня, зіниці звужені, дихання стає поверхневим, якщо не припинити дачу наркозної речовини, то людина може померти внаслідок зупинки дихання.

Четверта стадія – пробудження, розвиваються ті самі ознаки, що й при засипанні, але в зворотному порядку. При передозуванні можлива агональна стадія.

Ефір для наркозу в порівняно з іншими засобами, має високу наркотичну дію порівняно, мало токсичний. Проте керувати глибиною наркозу важче, ніж наркозом іншими інгаляційними засобами.

Ефір для наркозу посилює секрецію травних залоз у період введення в наркоз; підвищує вміст глюкози в крові за рахунок розщеплення глікогену в печінці. Збільшується виділення адреналіну і норадреналіну. Подразнюючи слизові оболонки ротової порожнини і дихальних шляхів, посилює виділення секреції, викликає спазм голосових зв’язок і кашель.

 

Фармакокінетика. Позитивною якістю ефіру для наркозу є велика широ­та терапевтичної (наркотичної) дії (від 0,4 до 2 г/л у крові), швидке виведення з організму за достатньої вентиляції легень і пов’язане з цим порівняно просте керу­вання глибиною наркозу. В організмі розподіляється нерівномірно, більше — у тка­нинах мозку. Не піддається біотрансформації: 90 % виділяється в незміненому ви­гляді легенями, решта —через нирки, шкі­ру, травний канал. Подача об’ємної част­ки 2-3 % парів ефіру для наркозу в періоді підтримання викликає анальгезію, 3—4 % — поверховий наркоз, 5-6 % — виражений (глибокий) наркоз (ІІІ₂-ІІІ₃). При цьому для хірургічного наркозу потрібно мати вміст ефіру в крові 1100-1300 мг/л.

Фармакодинаміка. Під впливом ефіру для наркозу артеріальний тиск змі­нюється мало, частота скорочень серця зростає. У стадії глибокого наркозу пригнічувальна дія на міокард компенсується посиленням продукції адреналіну і норадреналіну, проте чутливість серця до катехоламінів не змінюється. Ефір не має різкого ушкоджувального впливу на па­ренхіматозні органи, сприяє розслаблен­ню скелетних м’язів.

Побічна дія. Недоліком ефіру для наркозу є неприємне для хворого і трива­ле (15-20 хв) введення в наркоз з вираже­ним збудженням. Останнє зумовлено, по-перше, подразнювальною дією ефіру на ре­цептори верхніх дихальних шляхів, по-друге, безпосереднім впливом на рухові структу­ри центральної нервової системи. Подразнювальна дія ефіру для наркозу на слизо­ві оболонки може викликати блювання, а в післянаркозний період — сприяти виник­ненню бронхопневмонії. Пригнічує функ­цію нирок (протеїнурія). Може спостеріга­тися ацидоз, кетонемія. Вибухонебезпечний.

 

Фторотан відрізняється від інших інгаляційних речовин тим, що не горить і не утворює вибухових сумішей з киснем, закисом азоту. Наркоз розвивається швидко, не викликає блювання і подразнення слизових оболонок, незначно пригнічує дихання.

Частота фторотанового гепатиту становить 1 : 2500 — 1:10 000, причому фторотанового гепатоцелюлярного некрозу — у 30-50 % хворих, що про­являється через 5-20 днів після наркозу. Серед найімовірніших механізмів гепатотоксичності фторотану слід назвати два. По-перше, ушкодження гепатоцитів вини­кає внаслідок ковалентного зв’язування ре­активних проміжних продуктів біотрансформації фторотану з молекулами ліпопротеїдів і білками, що змінює їх третин­ну структуру і функціональну цілісність. По-друге, порушення кровотоку печінки внаслідок прямої ушкоджувальної дії пре­парату і особливо його метаболітів на ен­дотелій судин. Гепатотоксичну дію фто­ротану поглиблює гіпоксія.

 

Нефротоксичний ефект може виявля­тися тимчасовою олігурією, що пов’язано із зменшенням кровотоку нирок. Фторотан сприяє розслабленню міометрія, лег­ко проникає крізь плацентарний бар’єр. Може використовуватися в комплексі з ефіром для наркозу (азеотропна суміш), діазоту оксидом, наркотичними анальгетиками, щоб забезпечити умови для прове­дення операції.

При застосування фторотану можлива гіпотензія, підвищення чутливості міокарда до адреналіну, внаслідок чого можливі аритмії.

Фторвмісний засіб для інгаляційного наркозу ізофлуран

 

 

 

 

 

 

Азоту оксид (N₂O; закис азоту — застар.) — газ без кольору і запаху, со­лодкуватий на смак, не горить, але підтри­мує горіння.

Фармакокінетика. В організмі не змінюється, ніяких сполук з гемоглобіном не утворює, не розкладається, швидко (че­рез 2-5 хв після надходження) в незміненому вигляді виділяється через легені. При концентрації об’ємна частка 30-40 % у вдихуваній суміші викликає аналь­гезію, 60-80 % — втрату свідомості. По­дальше збільшення концентрації супрово­джується гіпоксією. Релаксація скелетної мускулатури недостатня. Наркоз не дося­гає достатньої глибини.

Фармакодинаміка. Діазоту оксид є найбезпечнішим засобом для наркозу. Його вплив на систему кровообігу, дихальну систему, печінку і нирки незначний. Функцію симпатико-адреналової системи стимулює незначно. У разі тривалого наркозу може підвищитись рівень вуглецю діоксиду, внаслідок чого розвивається гіпоксія, особливо якщо під час наркозу було введено міорелаксанти. У випадках тривалого використання діазоту оксиду (2-4 дні) виникає пригнічення функції кісткового мозку і зменшується кіль­кість лейкоцитів. Як правило, застосовують як компонент комбінованого знеболювання.

Засоби для неінгаляційного наркозу (ректальний ефірно-олійний) вперше запропонував у 1847 р. видатний хірург М.І.Пирогов. М.П.Кравков у 1903 р. випробував спочатку на тваринах, а потім разом з С.П.Федоровим запровадив у хірургічну практику внутрішньовенне введення гедоналу.

Наркоз при якому використовується кілька способів введення засобів для наркозу (інгаляційні та неінгаляційні засоби) називається комбінованим наркозом.

Недоліком неінгаляційного наркозу є те, що регулювати глибину такого наркозу важче.

Для неінгаляційного наркозу використовують гексенал, тіопентал натрію, натрію оксибутират і ін.

Гексенал . Наркоз при введенні гексеналу розвивається швидко без стадії збудження, тривалість дії до 30 хвилин. Використовують свіжо приготовлені розчини 1 – 2%. Вводять внутрішньовенно крапельно.

Гексеналовий наркоз не можна вводити при захворюваннях печінки цукровому діабеті, сепсисі, бронхіальній астмі тому, що біотрансформація його відбувається у печінці а це може призвести до отруєння.

Тіопентал-натрій вводять внутрішньовенно крапельно, як і гексенал. Діє подібно до гексеналу.

Натрію оксибутират пригнічує проведення збудження по моно – і полісинаптичних шляхах спинного мозку, викликає деполяризацію центральних закінчень аферентних нервових волокон, підвищує стійкість організму до гіпоксії. Виявляє також заспокійливу дію, викликає сон.

Застосовують переважно для вводного і базисного наркозу.

При введенні великої кількості натрію оксибутирату можлива гіпокаліемія. Для профілактики гіпокаліемії застосовують розчин калію хлориду.

Пропанідид (сомбревін) – препарат короткочасної дії. Наркоз настає через 30 – 40 секунд і триває до 5 хвилин. Застосовують при тонзило- і аденектомії, вправленні вивихів.

Пропанідид (еспонтол)

Побічні ефекти : тахікардія, підвищення артеріального тиску, гіперемія і болючість по ходу вен в які його вводили.

Предіон (віадрил) – наркотична активність недостатня, тому його використовують для вводного наркозу. Ефект розвивається через 5 – 15 хвилин і триває до 30 хвилин.

Кетамін (кеталар, каліпсол) – хірургічний наркоз не розвивається. Ефект розвивається через 30 – 60 секунд і триває до 10 хвилин при внутрішньовенному введенні. При внутрішньом’язовому введенні ефект розвивається через 2 – 6 хвилин і триває до 30 хвилин. Скелетні м’язи під дією кетаміну не розслаблюються. Застосовують для вводного наркозу.

Фармакокінетика. При внутріш­ньовенному введенні (2-3 мг/кг) ефект настає через 20-60 с і триває 5-Ю хв, а при внутрішньом’язовому — через 2-6 хв і триває 15—30 хв. Для підтримання анес­тезії вводять 1/2-1/4 початкової дози. Біотрансформація препарату відбувається в печінці. Виводиться з організму нирка­ми (91-96 %) у вигляді чотирьох мало­активних метаболітів уже в першу добу. Т_1/2 близько 2 год.

Фармакодинаміка. Після введен­ня одноразової дози розвивається стан нар­козу — повна анальгезія у поєднанні з амнезією. Міорелаксація слабко вираже­на, можуть спостерігатись мимовільні рухи кінцівок. Ковтальний, гортанний, кашльо-вий рефлекси зберігаються і навіть поси­люються. Препарат дещо підвищує арте­ріальний тиск, збільшує кількість серцевих скорочень. Може спостерігатись са­лівація. Підвищується внутрішньоочний і внутрішньочерепний тиск. Ритм дихаль­них рухів і просвіт бронхіол не зміню­ються. Під час введення у наркоз і вихо­ду з нього можуть виникати марення, га­люцинації і неприємні сновидіння. Аналь­гезія після наркозу спостерігається про­тягом 6-8 год.

Така клінічна картина наркозу кетамі­ну гідрохлоридом інколи позначається терміном «дисоціативна анестезія». Це означає, що речовини, подібні до нього, пригнічують одні утворення мозку (сіт­частий утвір середнього і проміжного мозку) і збуджують інші (лімбічна систе­ма, кора великого мозку). Механізм ос­новних клінічних проявів дії кетаміну такий:

 

1.  Анальгезуюча дія кетаміну визнача­ється властивостями його як агоніста цопіатних рецепторів утворень таламуса,агоніста к-опіатних рецепторів спинногомозку, агоніста рецепторів серотоніну пе­реважно центральної сірої речовини се­реднього мозку, таламуса і кори великогомозку.

2.  Гіпногенна дія, що викликає розви­ток наркотичного сну і післянаркозної
амнезії зумовлена холіноблокуючими вла­стивостями на різних рівнях нервової си­стеми: ГАМК-міметичні ефекти переваж­но на рівнях стовбурових структур моз­ку, властивості антагоністів — рецепторів збуджувальних амінокислот — N-метил-D-аспартату і глютамату.

3.  Збудження системи кровообігу —викликається переважно центральними непрямими і периферичними ß – адреноміметичними властивостями.

4. Психотоміметичиа дія зумовлена здатністю кетаміну активізувати нігростріарну, мезолімбічну і мезокортикальну дофамінергічні системи мозку, виявляти властивості агоніста опіатних і серотонінових рецепторів переважно струк­тур лімбічної системи і кори великогомозку.

Показання: короткочасні операції, що не потребують релаксації м’язів. (При операціях тривалістю понад 10-15 хв слід застосовувати м’язові релаксанти; під час тривалих операцій потрібно комбінувати з іншими засобами для наркозу.)

Побічну дію кетаміну можна змен­шити введенням бензодіазепінових тран­квілізаторів, барбітуратів, невролептиків і агоніста пресинаптичних гальмівних a-адренорецепторів — клофеліну.

Сомбревін (пропанідид) наркоз настає швидко через 30 – 40 секунд без стадії збудження. Тривалість до 3 хвилини. Швидко гідролізується холінестеразою плазми крові.

Фармакокінетика. При внутріш­ньовенному введенні дозою 4-10 мг/кг викликає через 10-30 с глибокий сон і ко­роткочасну анальгезію; пробудження — че­рез 3-5 хв. Для продовження наркозу мож­на повторно вводити 2/3-3/4 початкової дози. В організмі швидко метаболізується шляхом гідролізу холінестеразою плазми крові на неактивні сполуки. Виводиться головним чином нирками і не кумулює.

Фармакодинаміка. Викликає нар­коз короткочасної дії (10-15 хв). Після введення пропанідиду можуть спостеріга­тись мимовільні рухи (посмикування, тре­мор) , деяке зниження артеріального тис­ку, тахікардія, ларингоспазм, короткочасне тахіпное з наступним пригніченням дихан­ня. На паренхіматозні органи не впливає.

Показання: короткотривалі опера­ції в амбулаторних умовах, діагностичні дослідження, репозиція уламків кісток, зняття швів.

Протипоказання: ураження нирок, печінки, шок.

Побічна дія. Можуть спостерігати­ся нудота, блювання, біль голови, посиле­на салівація, подразнення вен (флебіт, тромбофлебіт). Пропанідид є гістамінолібератором, що може бути причиною роз­витку анафілактичного шоку.

Натрію оксибутират — γ-оксимасляної кислоти (ГОМК) натрієва сіль. Є синтетичним аналогом природного мета­боліту, виявленого у тканинах мозку. Має седативну, наркозну, антигіпоксичну дію. Слабкий анальгетик, активний міорелак-сант.

Фармакокінетика. Активність натрію оксибутирату як засобу для нар­козу є недостатньою, тому його вводять у великих дозах. Легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, малотоксичний, може знижувати рівень AT. На паренхі­матозні органи не впливає. Інколи спри­чинює гіпокаліємію. Виявляє також гіпо­термічну, протисудомну дію, підвищує стій­кість до йонізуючого випромінювання, го­лоду, гіпербаричного кисню. Утилізуєть­ся в організмі як метаболічний субстрат, 98 % виділяється через легені у вигляді вуглекислого газу.

Основним місцем дії натрію оксибутира­ту є тканинний метаболізм. І насамперед вуглеводний обмін (адреналін — антаго­ніст, інсулін — синергіст). Цей позасинаптичний механізм невротропних ефектів доповнюється синаптичним медіаторним компонентом дії. Натрію оксибутират у гіпнотичній і наркотичній дозі підвищує концентрацію ацетилхоліну і дофаміну, знижує — серотоніну, не знижує кількість адреналіну, норадреналіну, опіоїдних пеп­тидів, ГАМК і глутамату у тканинах моз­ку. Препарат порушує виділення біоген­них амінів внаслідок безпосередньої блокади пресинаптичних н-холіно-, ГАМК типу А- і збудження гальмівних ß-адренорецепторів, блокує постсинаптичні a-адрено-, дофаміно-, конкурентно — м-холіно-і збуджує конкурентно рецептори ГАМК.

ІНШІ ВИДИ загального знеболювання

Однією з основних умов для ефектив­ного проведення оперативного втручання є адекватний анестезіологічний захист орга­нізму хворого від операційної травми, за­безпечений мінімальною дією лікарських засобів із арсеналу засобів для наркозу.

Потреба у розробленні, вивченні і впро­вадженні нових видів загальної анестезії визначається насамперед індивідуальною чутливістю організму хворого, а також недоліками й ускладненнями, зумовлени­ми застосуванням лікарських засобів для анестезіологічного забезпечення операцій. Крім мононаркозу і комбінованого нар­козу все частіше використовують інші ви­ди загального знеболювання.

Транквіланестезія, транквіланальгезія (атаральгезія) — багатокомпонентне зба­лансоване загальне знеболювання, що грун­тується на використанні транквілізаторів переважно бензодіазепінового ряду в по­єднанні із засобами для наркозу або нар­котичними анальгетиками. Невролептанальгезія грунтується на спільному вико­ристанні невролептиків переважно бути-рофенонового ряду (стан невролепсії) і наркотичних анальгетиків або засобів для наркозу.

Центральна анальгезія — досягається введенням переважно наркотичних аналь­гетиків у великих дозах з обов’язковою штучною вентиляцією легень.

Тотальна внутрішньовенна анесте­зія — досягається введенням неінгаляцій-них засобів для наркозу з препаратами, що забезпечують надійний рівень вегета­тивного захисту: невролептиками, транк­вілізаторами, наркотичними і ненаркотичними анальгетиками

 

СПИРТ ЕТИЛОВИЙ

Спирт етиловий пригнічує життєдіяльність будь-яких клітин організму. Найбільш чутлива до спирту етилового тканина головного мозку, а саме – кора головного мозку. Внаслідок пригнічення її вищих затримуючих центрів, етанол викликає алкогольне збудження (ейфорію), яке не приводить до підвищення творчої активності, а лише до розгальмування підкоркової діяльності, і зниження самоконтролю.

Виділяють декілька стадій в дії етилового спирту (етанолу).

1. Концентрація алкоголю у крові 0,015 – 0,05 г/л (15 – 50 мг %) – погіршується зір.

2. Вміст алкоголю у крові 0,05 – 0,075 г/л (50 – 75 мг %) – головокружіння, м’язове розслаблення, починається порушення координації.

3. Концентрація алкоголю у крові 0,075 – 0,1 г/л (75 – 100 мг %) – без наслідків.

4. Концентрація алкоголю у крові 1 – 2 г/л (100 – 200 мг %) – легке сп’яніння, емоціональна нестійкість.

5. Вміст алкоголю у крові 2 – 3 г/л (200 – 300 мг %) – сильне сп’яніння, безладна, невиразна мова.

6. Вміст алкоголю у крові 2 – 4 г/л (300 – 400 мг %) – оціпеніння.

7. Концентрація алкоголю 4 – 5 г/л (400 – 500 мг %) – важкий стан, небезпечний для життя, втрачається свідомість, розвивається кома.

8. Концентрація алкоголю більше 5 г/л може призвести до смерті.

При місцевій дії спирт етиловий подразнює шкіру і слизові оболонки від його властивості осаджувати білки і відбирати воду від тканин. Слабкі розчини етилового спирту діють на слизові оболонки як в’яжуча речовина, що пояснюється зневодненням (дегідратацією) білкових речовин слизової оболонки і осадженням білків протоплазми. Крім того, спирт етиловий діє наркотично на всяку живу протоплазму і в першу чергу – на бактерії. Спирт має велику бактерицидну дію, що пояснюється осадженням білків мікроорганізмів. Менш концентрований етиловий спирт, навпаки, швидко й глибоко проникає у тканини. Цим пояснюється, що в таких випадках більшу дезинфекційну силу має 60 – 70% розчин спирту. Проте, для стерилізації інструментів більшу дезинфікуючу силу має 96% розчин спирту.

Подразнення тканин алкоголем (слизові оболонки і шкіра) проявляється розширенням судин, почервонінні, відчуття тепла, пощипуванням і печінням через подразнення закінчень чутливих нервів, а надалі, навпаки, настає оніміння через параліч цих нервів.

У шлунково-кишковому тракті всмоктується швидко. Розподіляється по всьому організму, проникає через біологічні бар’єри. Уже невелика доза (10 – 15 мл алкоголю або 1 склянка вина) знижує збудливість центрів кори мозку, які складають чутливу й інтелектуальну його сферу, внаслідок чого сприйняття зовнішніх вражень, особливо відчуття на дотик, слух і зір знижується. Разом із тим послаблюється увага, здатність до міркування, критики, що несприятливо відбивається на продуктивності розумової праці. При цьому послаблюються процеси гальмувальних центрів і через те настає ейфорійний стан: людина стає веселою, життєрадісною, більш жвавою і товариською; обличчя її червоніє, очі блищать.

При вживанні більшої кількості етилового спирту ще дужче пригнічуються чутливість й інтелектуальна сфера, знижується свідомість. Зникає критичне ставлення до своїх думок, слів і вчинків, переоцінюються власні сили і здібності, настає рухове пожвавлення, балакучість.

При прийомі великих доз настає невпевненість і втрата координації рухів (ураження мозочка), знижуються рефлекси (ураження спинного мозку). Сп’яніла людина лежить, засинає, температура тіла знижується. Поступово настає параліч дихального і судинорухового центрів. Дихання стає рідким, поверхневим, хрипучим.

Нарешті настає глибокий наркоз з втратою свідомості, вольових рухів, чутливості, рефлексів і м’язового тонусу. І остання стадія сп’яніння – колапс (параліч), коли настає різкий занепад кровообігу, дихання, параліч нервових центрів і смерть від зупинки дихання.

Серце після введення невеликої дози алкоголю працює частіше, що пояснюється стадією збудження і пожвавлення рухів. Невеликі дози алкоголю впливають на серце тонізуюче, що пояснюється впливом алкоголю на обмін речовин в організмі. Проникаючи в клітинні елементи і швидко окислюючись в них, алкоголь подібно цукру може бути джерелом енергії, яка підвищує функцію ослабленого серця. Але тривале вживання алкоголю позначається на серці дуже шкідливо і часто веде до переродження серцевого м’язу.

Виділяється із організму за рахунок окислення у печінці (80 – 95%) і виводиться у незміненому виді нирками всього 1%, легенями – 5%.

Тривале застосування етилового спирту приводить до імпотенції, гінекомастії, еритематозних змін. В будь-яких випадках має місце значне зниження тестостерону, зв’язане з прямим токсичним впливом етанолу і ацетальдегіду на клітини Лейдига (пригнічення перетворення андростендіолу в тестостерон), а також значне підсилення катаболізму тестостерону в печінці.

Під впливом етанолу розвивається розширення судин, брадикардія, гіпотонія. Посилюється діурез за рахунок зменшення виділення вазопресину. Температура тіла знижується. Підвищується вміст цукру у кров за рахунок збільшення викиду катехоламінів. Збільшується виділення брадикініну. Підвищується концентрація ліпопротеїдів високої щільності. Пригнічується секреція вазопресину, збільшується вміст кортикотропіну, глюкокортикоїдів і катехоламінів. Пізніше концентрація катехоламінів зменшується.

Окислення алкоголю відбувається у дві стадії.

1. Утворення оцтового альдегіду (зворотна реакція, яка каталізується алкогольдегідрогеназою).

2. Утворення оцтової кислоти (незворотна реакція, каталізується ацетальдегіддегідрогеназою). В нормальних умовах іде окислення спирту.

Спирт етиловий     Ацетальдегід                      Оцтова кислота

Гостре отруєння алкоголем залежить від швидкості всмоктування, тривалості прийому, дози, функції печінки, стану організму.

При помірній і середній стадії сп’яніння необхідне рефлекторне збудження ЦНС – вдихати розчин аміаку, вводити кофеїн.

При важких отруєннях втрачається свідомість і рефлекси, пригнічуються життєво-важливі центри. Артеріальний тиск знижується, пригнічується дихання, розвивається синюшність шкіри. Для допомоги вводять аналептики (бемегрид, етимізол, кофеїн), промивають шлунок, вводять сечогінні засоби, глюкозу, кислоту аскорбінову, фруктозу, зігрівають тіло.

Хронічне отруєння настає при регулярному прийомі алкоголю. Повторний прийом веде до привикання. Одночасно із звиканням розвивається залежність (пристрасть – психічна і фізична), яка характеризується розвитком психозу, важким переживанням, неспокоєм без споживання алкоголю і сильним потягом до повторних прийомів.

Тривале застосування етанолу призводить до розвитку хронічних запальних процесів шлунково-кишкового тракту (езофагіт, гастрит, пептичні виразки, панкреатит), печінки (гепатит, цироз, холецистит), переродження серцевого м’яза, кардіоміопатії, міопатії скелетних м’язів, порушення психіки з галюцинаціями. Настає Корсаковський психоз, атрофія мозку, алкогольна полінейропатія, алкогольний синдром плода.

Лікування хворих на алкоголізм основане на розвитку відрази до алкоголю. Для цього використовують блювотні засоби: апоморфін, еметин, відвар трави баранцю. З допомогою цих речовин виробляється умовно-рефлекторна реакція на алкоголь.

В останні роки використовують тетурам (антабус, аверсан, дисульфірам), інмекарб, мебікарб, метронідазол, транквілізатори, еспераль (радотер) – препарат тривалої дії. Таблетки еспералю імплантують у підшкірну клітковину. Фармакологічні ефекти тетураму і його аналогів пов’язані з тим, що перетворюючись у диетилтіокарбамат, дисульфірам блокує фермент альдегіддегірогеназу і сприяє накопиченню ацетальдегіду в печінці та крові після прийому алкоголю. Це лежить в основі виникнення антабус-алкогольної реакції, яка виражається соматичними розладами, (відчуття страху, болі в ділянці серця, зниження артеріального тиску, нудота, блювання), які роблять неможливим сумісний прийом тетураму й етилового спирту.

 

Метронідазол менш токсичний, ніж тетурам, але і його сенсибілізуюча дія до алкоголю набагато слабша. Блокує алкогольдегідрогеназу.

Застосовують при алкоголізмі також препарати тимонейролептичної дії(терален, труксал, тіоридазин), похідні фенотіазину(трифтазин, етаперазин) – при білій гарячці.

Транквілізатори – похідні бензодіазепіну (сибазон), похідні ненасичених біциклічних сполук (інмекарб, мебікарб).

СНОДІЙНІ ЗАСОБИ

Снодійними засобами називають фармакологічні речовини, які за відповідних умов сприяють розвитку сну.

Основна вимога до снодійних засобів полягає в тому щоб вони викликали сон, максимально наближений до нормального фізіологічно сну.

Сон є активним життєво необхідним фізіологічним процесом, характеризується повною відсутністю свідомості, зниженням збудливості і пригнічення рефлекторної діяльності. Мозковий кровообіг підвищується, дихання стає рідшим, температура тіла падає. Обмінні процеси у головному мозку (утворення АТФ, креатин фосфату, синтез глюкози) підвищуються. Вихід соматотропного гормону під час сну збільшується.

У стані сну відбуваються ритмічні чергування двох фаз: повільно хвильової та швидко хвильової (парадоксальної). На долю повільно хвильової фази припадає 75 – 80% від загальної тривалості сну. Характерною ознакою повільно хвильової фази є наявність на електроенцефалограмі повільних, високо амплітудних хвиль.

ФШвидко хвильовий сон порівняно з повільно хвильовим більш ”тендітний”.

Як відомо, підтримування стану сну чи бадьорості залежить у першу чергу від функції активуючої системи мезодіенцефальної ретикулярної формації. При її пригніченні розвивається сон, при збудженні – настає стан бадьорості.

Сон розвивається в результаті пригнічуючої дії на ретикулярну формацію гіпногенної системи. Гіпногенна система є холінергічною, вона складається із висхідної (спинноталамічні шляхи, бульбарні центри, вароліїв міст) і низхідної частини (кортикальні відділи, лімбічна система). Обидві частини гіпногенної зони проявляють гальмуючий вплив на мезодіенцефальну ретикулярну формацію. Фази сну (швидка і повільно хвильова) залежать від того, чи розповсюджується гальмування ретикулярної формації на таламокортикальну систему (швидко хвильовий сон), чи ні (повільно хвильовий сон), оскільки ядра таламуса мають синхронізуючий вплив на кору головного мозку.

Снодійні засоби у дозах, які викликають сон, пригнічують активуючу систему ретикулярної формації ствола мозку. Звідси виходить, що принципова різниця між медикаментозним і фізіологічним сном полягає у тому, що останній є активним процесом, результатом діяльності гіпногенної системи, в той час як медикаментозний сон є наслідком гальмування ретикулярної формації ствола мозку.

Порушення сну є поширеною патологією. Виділяють такі форми розладу сну:

1. Розлади процесу засинання. Цією формою розладу частіше всього страждають молоді люди. В основі її лежить гіперфункція лімбічної системи мозку, яка відповідає за емоції.

2. Передчасне пробудження (скорочений сон). Ця форма безсоння буває у людей похилого віку, причиною цієї форми безсоння є зниження активності гіпногенної системи.

3. Пробудження серед ночі. Як правило така форма безсоння комбінується з соматичними захворюваннями (болі).

Лікування розладів сну повинно бути причинно обумовленим, і тільки після ліквідації причини можна призначати симптоматичні засоби, тобто снодійні препарати. Наприклад, часто порушення сну обумовлене зловживанням кави, (гіподинамія). В цих випадках призначати снодійні засоби недоцільно.

Розлади засинання нерідко бувають одним із проявів неврозу. Таким людям призначають седативні засоби.

Снодійні засоби слід призначати лише у тому випадку, коли етіотропне лікування безсоння неможливе або не дає позитивного ефекту.

До снодійних засобів ставляться такі вимоги:

1. Швидкість і надійність.

2. Відсутність неприємного смаку, запаху, подразнення.

3. Достатньо швидка інактивація і виведення із організму.

4. Відсутність від’ємного впливу на органи і системи.

5. Відсутність тератогенної дії.

Механізм дії снодійних засобів.

1. Снодійні засоби пригнічують висхідну активуючу систему ствола мозку.

2. Снотворні засоби гальмують рухові зони великих півкуль.

3. Снодійні засоби пригнічують вегетативні центри (гіпоталамус).

Класифікація снодійних засобів

1.Снодійні засоби з наркотичним типом дії.

А.Похіднісечовини (похідні барбітурової кислоти – барбітурати):

а) тривалої дії – фенобарбітал (ефект триває 6 – 8 годин);

б) середньої тривалості дії – етамінал натрію, барбаміл (тривалість ефекту 4 – 6 годин);

в) короткочасної дії – гексобарбітал (тривалість ефекту 2 – 4 години).

Б.Похідні аліфатичного ряду – хлоралгідрат, бромізовал, карбромал (тривалість дії 6 – 8 годин).

В.Похідні піперидину і піридину – ноксирон (тривалість дії 3 – 4 години).

2.Транквілізатори (анксіолітики) – похідні бензодіазепіну – нітразепам, феназепам (тривалість дії 6 – 8 годин).

3.Похідні імідазопіридину – золпідем – івадал (тривалість дії до 4 годин).

4.Похідні циклопіролону – зопіклон (тривалість дії до 4 годин).

5.Похідні хінозоліну – метаквалон (тривалість дії 2 – 4 години).

6.Похідні ГАМК – оксибутират натрію (тривалість дії 6 – 8 годин).

 

Найбільш часто вживані снодійні

Барбітурати – снодійна сила барбітуратів зростає із збільшенням алкільного радикалу, але при цьому зменшується тривалість їх впливу. Введення у молекулу барбітурової кислоти фенільного радикалу сприяє підсиленню і продовженню дії, а також сприяє розвитку проти судомної активності.

Вплив на ЦНС. Барбітурати викликають різної глибини пригнічення функції ЦНС, а саме; у малих дозах (10 – 20 мг) проявляють седативну дію (використовують при гіпертонічній хворобі), у більших (50 – 100 мг) проявляють снодійний ефект.

Механізм снодійної дії барбітуратів – пригнічення полісинаптичних структур головного мозку, послаблення активуючої імпульсації з ретикулярної формації на кору головного мозку, зниження реактивності нейронів кори, посилення дії ендогенних гальмуючих медіаторів нервової системи – ГАМК.

Спинний мозок. Під впливом барбітуратів пригнічуються як полі-, так і моносинаптичні рефлекси спинного мозку.

Серцево-судинна система. Терапевтичні дози барбітуратів знижують артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень.

Шлунково-кишковий тракт. Під впливом барбітуратів рухова активність кишечника не змінюється. Терапевтичний ефект барбітуратів при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки пояснюється седативною дією.

Печінка. У терапевтичних дозах барбітурати не впливають на нормальну функцію печінки. При тривалому застосуванні барбітуратів настає звикання (толерантність). Толерантність пов’язана з прискоренням біотрансформації їх у печінці, оскільки барбітурати стимулюють (індукують) утворення в мікросомах печінки ферментів, які руйнують їх. Тому не доцільно призначати тривало діючі снодійні засоби з однієї хімічної групи.

Індуковані барбітуратами ферменти печінки, які сприяють детоксикації, не володіють специфічністю і можуть руйнувати і інші лікарські речовини, послаблюючи їх лікувальні властивості. Не слід одночасно призначати барбітурати з антикоагулянтами непрямої дії (кумарини), так як останні швидко руйнуються у печінці індукованими ферментами, внаслідок чого зменшується їх ефективність (підвищення зсідання крові). Після відміни барбітуратів антикоагулянтна дія зростає, що можу бути причиною кровотеч.

Застосовують барбітурати при безсонні, судомах, епілепсії, гіпертонічній хворобі.

Побічні ефекти барбітуратів – непереносимість, яка супроводжується головними болями, нудотою, блюванням, алергічні реакції, амнезія.

Для похідних барбітурової кислоти при повторному застосуванні властива матеріальна кумуляція. Найбільш чітко кумуляція проявляється у препаратів тривалої дії (фенобарбітал), що зв’язано з повільним виділенням з організму.

У людей із звиканням до барбітуратів часто спостерігається перехресна резистентність до групи препаратів, що пригнічують ЦНС, в тому числі до наркотичних засобів і засобів для неінгаляційного наркозу. Але толерантність розвивається тільки по відношенню до гіпнотичної дії барбітуратів, а їх токсична доза суттєво не збільшується.

 

До барбітуратів при тривалому застосуванні розвивається лікарська залежність.

При комбінованому застосуванні барбітуратів та інших лікарських речовин, таких як спирт етиловий, бензодіазепіни, антигістамінні засоби – може розвиватись явне пригнічення функції ЦНС. Депресивний ефект барбітуратів посилюється при застосуванні їх одночасно з антидепресантами (інгібітори МАО). Барбітурати індукують активність мікросомальних ферментів печінки, що приводить до зниження ефекту.

Гостре отруєння барбітуратами може статися внаслідок випадкового або навмисного прийому великих доз.

Симптоми отруєння – пригнічення функції ЦНС, колапс, пульс слабкий і рідкий, шкіра холодна і волога, дихання повільне і поверхневе. Зіниці ока звужені, а потім розширюються.

Хронічне отруєння розвивається при застосуванні барбітуратів тривалої дії. Отруєння проявляється сонливістю, слабістю, порушенням координації, головокружінням, можливі галюцинації, психомоторне збудження, судоми, порушення кровообігу, травлення, функції печінки і нирок.

Лікування хронічного отруєння зводиться до поступового зниження дози снодійного препарату і до повної відміни його. Одночасно проводять симптоматичне лікування

Лікування отруєння . В першу чергу необхідно промити шлунок слабким розчином калію перманганату (0,05% – 1000 мл), провести інтубацію трахеї, штучне дихання і вентиляцію легень без збільшення кількості кисню. Форсований діурез – сечогінні засоби. Катетеризацію сечового міхура. Зігрівання тіла. Гемодіаліз, перитонеальний діаліз.

Похідні аліфатичної структури . Головним ефектом дії хлоралгідрату у малих дозах є седативний вплив, у великих дозах (1г) – снодійний. Хлоралгідрат подразнює слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, тому його необхідно призначати разом із обволікувальними засобами (слизі). Хлоралгідрат пригнічує роботу серця, судинорухового і дихального центрів. Інактивується у печінці, з’єднуючись із глюкуроновою кислотою, і виділяється нирками.

Карбромал і бромізовал діють подібно хлоралгідрату.

Похідні піперидину і піридину добре всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, діють короткочасно. Застосовують при порушенні процесу засинання. Інактивуються у печінці.

Похідні бензодіазепіну викликають седативний, снодійний ефекти, знімають стан збудження, викликають розслаблення м’язів, не впливають на дихання, кишечник і серцево-судинну систему. У похідних бензодіазепінового ряду відсутній ефект після дії. У порівнянні з барбітуратами вони викликають сон більш близький до фізіологічного. Мають більшу широту терапевтичної дії. Основна їх перевага – менш токсичні.

Похідний імідазопіридину – золпідем (івадал) відноситься не тільки до ряду самих розповсюджених, але і до самих вивчених в клінічних умовах снодійних. Золпідем – снодійне нового покоління – скорочує час засипання, збільшує загальний час сну, забезпечує повноцінний нічний сон, зберігає денну працездатність: (солодкість сну – свіжість пробудження). Ефективність золпідема вивчена на багатьох хворих. В процесі лікування золпідемом скорочується число нічних пробуджень, збільшується загальна тривалість і ефективність сну. Своєчасне лікування порушень сну золпідемом дозволяє відновити нормальний сон і зняти страх безсоння, формування неправильних звичок, пов’язаних зі сном, зміну і закріплення неадекватного ритму “сон – бадьорість”. Золпідем у шлунково-кишковому тракті всмоктується добре. Біодоступність 70%. Тривалість снодійного ефекту до 4 годин.

Таким чином, саме сучасне небензодіазепінове снодійне нового покоління – золпідем – відкриває широкі можливості в лікуванні переходячої, короткочасної та хронічної диссомнії (безсоння). Високоселективна дія препарату, поєднана з безпечним профілем, дозволяє рекомендувати препарат для застосування у людей з епізодичними порушеннями сну у зв’язку із стресовими умовами життя (переїзди, напружена праця, конфлікти та інше).

Препарат ефективний як в стаціонарних так і в амбулаторних умовах. Застосування золпідему дозволяє досягти високої ефективності, відновлення природної структури сну, роблячи можливим прийом препарату на ніч, і на ранок не відчуваючи наслідків його прийому, тобто звести до мінімуму проблеми, пов’язані з прийомом снодійних.

Похідний циклопіролону – зопіклон – діє також на бензодіазепінові рецептори. Проявляє короткочасну снотворну дію. Біодоступність 80%. Всмоктується у кишечнику добре. Виділяється в основному нирками.

Похідний хіназолінону – метаквалон снодійний ефект подібний до барбітуратів короткодіючих. Крім того їм властива протикашльова, місцево анестезуюча, спазмолітична та антигістамінна дія.

Похідні ГАМК – натрію оксибутират відрізняється від інших снодійних засобів значно меншою токсичністю, а також тим, що не викликає зміни структури сну (співвідношення фаз “швидкого” і “повільного” сну залишається нормальним). Таким чином, сон, викликаний оксибутиратом натрію, максимально наближений до фізіологічного. З цієї причини після пробудження у людей не спостерігається ефекту після дії. Такі властивості натрію оксибутирату роблять його снодійним засобом вибору. Крім того натрію оксибутират підвищує стійкість організму до кисневого голодування.

ПРОТИЕПІЛЕПТИЧНІ ЗАСОБИ

Протиепілептичні засоби застосовують для попередження або зменшення судом чи відповідних їм еквівалентів, які виникають при різних формах епілепсії.

Класифікація протиепілептичних засобів.

1.Протиепілептичні засоби, які застосовуються при епілептичному статусі – тривало протікаючі судомні припступи великі епілептичні приступи (сибазон, клоназепам).

2.Протиепілептичні засоби, які застосовуються при психомоторних приступах (гексамідин, хлоракон, фенобарбітал, карбамазепін, клоназепам).

3.Протиепілептичні засоби, які використовуються для попередження малих приступів епілепсії (триметин, етосуксимід, клоназепам).

Механізм дії протиепілетичних засобів полягає у зниженні збудливості нейронів епілептогенного осередку, пригнічення патологічної імпульсації епілептичних розрядів на мозкові центри і через еферентні нерви на м’язову систему. Є дані про те, що протиепілептичні засоби блокують натрієві канали (дифенін, вальпроати, ламотриджин, карбамазепін), а інші активують ГАМК-ергічну систему (фенобарбітал, бензодіазепіни). Під впливом засобів протиепілептичної дії відбувається збільшення рефрактерного періоду, зниження лабільності, зменшення деяких слідових реакцій і в цілому – пригнічення міжнейронної передачі збудження та обмеження розповсюдження імпульсації, яка генерується епілептогенним осередком.

Пригнічення міжнейронної передачі збудження протиепілептичними засобами може бути пов’язано як з пригніченням процесу збудження нейронів, так і з підсиленням гальмівного впливу.

 

Вимоги до протиепілептичних засобів.

Протиепілептичні засоби повинні:

1. Володіти високою активністю і тривалістю дії;

2. Добре всмоктуватись у шлунково-кишковому тракті;

3. Ефективні при різних формах епілепсії;

4. Малотоксичними і з великою широтою терапевтичної дії.

При епілептичному статусі (тривалі і великі судомні приступи) ефективні діазепам і клоназепам. Крім того застосовують фенобарбітал, дифенін.

Фенобарбітал (див.вище) – похідний барбітурової кислоти (наявність фенільного радикалу в молекулі його, наділяє останній протисудомною активністю), ефективність фенобарбіталу при епілепсії пов’язана з пригніченням впливу на збудливість нейронів епілептогенного осередку, на розповсюдження нервових імпульсів. Слід враховувати, що до фенобарбіталу розвивається лікарська залежність і тому рецепти виписуються на бланках Ф № 3.

Дифенін сприяє активному виведенню із нервових клітин іонів натрію, що знижує збудливість нейронів і запобігає їх активації при надходженні до них імпульсів із епілептогенного осередку. Підвищує вміст ГАМК у мозку. Із шлунково-кишкового тракту всмоктується добре. Метаболізується у печінці. У печінці викликає індукцію мікросомальних ферментів. Не викликає сонливості.

Побічні ефекти – атаксія, тремор, ністагм, гінгівіт, анемія, остеопатія, дизартрія, диплопія, тератогенна дія.

При психомоторних припадках застосовують гексамідин, хлоракон, дифенін, фенобарбітал.

Клоназепам активний при всіх формах епілепсії, проявляє транквілізуючу, релаксуючу, анксіолітичну і протисудомну дію, має мінімальні побічні ефекти.

Гексамідин за хімічною будовою подібний до фенобарбіталу, але менш активний. Може викликати атаксію, висипи на шкірі.

Хлоракон має виражену протиепілептичну дію. Пригнічує передачу імпульсів з пірамідних і сегментарних спинальних шляхів на мотонейрони спинного мозку.

Карбамазепін(тегретол, фінлепсин) за хімічною будовою належить до похідних дибензаміну. Пригнічує активність Na +, К–Атфази, знижує підвищений рівень цАМФ, що лежить в основі механізму протиепілептичної дії. Перевагою цього препарату є те, що протиепілептичний ефект розвивається одночасно з позитивною психотропною дією. Застосовують при великих епілептичних приступах. Карбамазепін подібно до фенобарбіталу викликає індукцію мікросомальних ферментів печінки і прискорює руйнування багатьох лікарських засобів (неодикумарин, теофілін, пероральні контрацептиви). Після застосування карбамазепіну у хворих покращується настрій, вони стають більш активні.

Побічні ефекти – тривале застосування карбамазепіну може призвести до диспепсичних розладів, головного болю, сонливості, порушення акомодації і пригнічення психомоторних реакцій.

Натрію вальпроат(конвулекс) використовують при міоклонічній епілепсії. Ефективний при великих і малих припадках. Сприяє накопиченню у тканині мозку ГАМК.

Карбамазепін та вальпроати малотоксичні, і при їх застосуванні не порушуються пізнавальні функції і поведінка.

Триметин – похідний оксазолідину, пригнічує полісинаптичні рефлекси спинного мозку, знижує лабільність нейронів, застосовують для попередження малих припадків епілепсії.

Етосуксимід за показаннями і застосуванням подібний до триметину, але менше токсичний. Застосовують при малих припадках.

При малих епілептичних приступах застосовують також бензодіазепіни (клоназепам), та препарати вальпроєвої кислоти (натрію вальпроат, депаркін).

Ламотриджин – протиепілептична дія здійснюється за рахунок пригнічення потенціалзалежних натрієвих каналів і вивільнення збуджуючої глутамінової кислоти.

ПРОТИПАРКІНСОНІЧНІ ЗАСОБИ

Хвороба Паркінсона та синдром паркінсонізму – це хронічне прогресуюче нейродегенеративне захворювання нервової системи, яке проявляється характерними руховими розладами – акінезією, тремором, м’язовою ригідністю. По даним світової статистики, частота паркінсонізму складає від 60 до 190, а в Україні – 133 випадки на 100 тисяч населення. У зв’язку із збільшенням тривалості життя людей захворюваність паркінсонізмом росте.

Паркінсонізм представляє собою поліетіологічне захворювання, яке виникає при самих різних пошкодженнях нервової системи – дегенеративні, інфекційні, токсичні, травматичні, судинні та інші. Згідно сучасній класифікації виділяють первинний (ідіопатичний) паркінсонізм або хворобу Паркінсона, симптоматичний паркінсонізм та паркінсоноподібний синдром

Паркінсонізм вважають хворобою нейромедіаторного обміну. Специфічною біохімічною особливістю захворювання є недостатність продукції дофаміну в базальних гангліях і розвиток ДОФА-дефіцитного нейромедіаторного дисбалансу допаміну, що утворюється в процесі біосинтезу норадреналіну. Зменшення вмісту допаміну в базальних гангліях веде до порушення функції екстрапірамідної системи мозку і розвитку паркінсонізму.

 Лікарські речовини, які послаблюють ригідність м’язів і тремтіння рук, голови, зменшують надмірне слиновиділення і виявляють лікувальну дію при хворобі Паркінсона та інших гіперкінезах.

Класифікація протипаркінсонічних засобів .

1. Лікарські речовини, які активують дофамінергічний вплив:

а) Попередники дофаміну (леводопа);

б) Засоби, які підвищують концентрацію дофаміну у синаптичній щілині (мідантан);

в) Засоби, які стимулюють дофамінові рецептори (бромокриптин, лізирид, каберголін);

г) Інгібітори МАО (депреніл, селегінін).

д) Інгібітори КОМТ – периферичні (ентакапон) та центральні (толкапон).

2. Засоби, які пригнічують холінергічний вплив – алкалоїди беладонни (атропін), скополії (скополамін) та синтетичні сполуки – циклодол, тригексифенідин, бензтропін, біперидин.

Самостійні групи протипаркінсонічних засобів складають інгібітори допа-декарбоксилази і різні засоби, які послаблюють прояви симптомів даного захворювання, а саме – м’язові релаксанти, антидепресанти та інші засоби, які не належать до специфічних препаратів.

Більшість протипаркінсонічних засобів належать до антихолінергічних речовин, які зменшують чутливість органів і тканин до ацетилхоліну.

Алкалоїди беладонни з давніх часів застосовують для лікування хвороби Паркінсона, паркінсонізму та інших нейродегенеративних захворювань. Холінолітична дія, тобто здатність зменшувати чутливість органів і тканин до ацетилхоліну є характерною фармакологічною особливістю цих алкалоїдів. Препарати алкалоїдів беладонни володіють більш вираженою дією на периферичні холінорецептори і в меншій мірі – на центральні. Тому терапевтична ефективність цих препаратів при паркінсонізмі відносно невелика, крім того, вони викликають різні побічні ефекти.

Велику групу лікарських речовин для лікування хвороби Паркінсона складають речовини, які взаємодіють з дофамінергічною системою мозку. Вони підвищують активність дофамінергічної системи або посилюють дію дофаміну, пригнічуючи процес його інактивації шляхом гальмування його зворотного захвату пресинаптичними нервовими закінченнями.

Основним препаратом, що компенсує зниження вмісту дофаміну при хворобі Паркінсона, є леводопа.

Леводопа представляє собою лівоповертаючий ізомер диоксифенілаланіну, який є попередником дофаміну. Проникає через гематоенцефалічний бар’єр, а потім у нейрони, де леводопа перетворюється у дофамін. Накопичення в базальних гангліях дофаміну послаблює прояви паркінсонізму.

Леводопа – найбільш ефективний засіб для лікування хвороби Паркінсона і симптоматичного паркінсонізму. Дія леводопи розвивається повільно і максимального ефекту можна досягти приблизно через 30 днів від початку лікування. Препарат призначають після їди. Лікування проводять тривало.

Леводопа із шлунково-кишкового тракту всмоктується швидко. Метаболіти леводопи виводяться нирками.

Побічні ефекти – нудота, втрата апетиту, ортостатична гіпотензія, серцеві аритмії, психічні розлади.

Для зменшення побічних ефектів комбінують з карбідопою.

Комбінований препарат леводопи з карбідопою – синемет. Комбінація леводопи з бенсеризадом – мадопар. Така комбінація підвищує кількість леводопи, що надходить у ЦНС.

Не можна комбінувати леводопу з інгібіторами моноаміноксидази (може розвинутись гіпертензія).

Мідантан сприяє вивільненню дофаміну із нейронів і пригнічує його нейрональний захват.

Відомо, що сам дофамін є агоністом Д 2-рецепторів, функції яких зв’язані з покращенням або відновленням рухової активності при паркінсонізмі. У зв’язку з цим одним із напрямків у розробці нових протипаркінсонічних засобів є пошук препаратів, стимулюючих Д 2-рецептори дофаміну. Серед таких препаратів – похідні алкалоїдів спорині (бромокриптин і лізурид).

Бромокриптин є селективним агоністом дофамінових Д 2-рецепторів. Бромокриптин – напівсинтетичний препарат – похідний ергокриптину, активно впливає на обіг дофаміну і норадреналіну в ЦНС, зменшує виділення серотоніну, гальмує секрецію пролактину і соматотропіну. Із шлунково-кишкового тракту всмоктується біля 30%.

Депреніл (селегілін) селективний інгібітор МАО, зменшує руйнування дофаміну у головному мозку і потенціює дію леводопи. Сприяє дії дофаміну.

Циклодол є центральним холіноблокатором. Пригнічує стимулюючий вплив холінергічної іннервації на базальні ганглії завдяки пригніченню центральних холінорецепторів. Застосовують циклодол при хворобі Паркінсона, паркінсонізмі та інших порушеннях екстрапірамідної системи. Із шлунково-кишкового тракту всмоктується добре.

Пригнічуючи М-холінорецептори, може приводити до побічних ефектів (сухість шкіри і слизових оболонок, тахікардія і ін.). При передозуванні циклодолом можуть розвиватись порушення з боку ЦНС (збудження, галюцинації).

Застосування циклодолу протипоказане при порушеннях сечовиділення, викликаного гіпертрофією простати, захворюваннях серця, печінки, нирок.

Протипаркінсонічні засоби знімають або послаблюють синдром хвороби Паркінсона, лікувальний ефект зберігається тільки під час прийому препаратів.

До нової генерації протипаркінсонічних засобів належать інгібітори КОМТ – ферменту, який бере участь у розпаді дофаміну. Інгібітори КОМТ центральної (тасмар) та периферичної (ентакапон) дії доцільно включати в комплексну патогенетичну терапію на всіх етапах хвороби Паркінсона.

1.     http://www.youtube.com/watch?v=fdyoJma-35g&feature=related

2.     http://www.youtube.com/watch?v=xuVY7wS25rc&feature=related

3.     http://www.youtube.com/watch?v=HdJ_f_EtBKI&feature=related

4.     http://www.youtube.com/watch?v=ZPnpmVWU0Hk&feature=related

 

 

АНАЛЬГЕТИКИ

Н а р к о т и ч н і    а н а л ь г е т и к и

Анальгетики (болетамувальні засоби) – лікарські речовини, які знімають або зменшують відчуття болю і від’ємні зміни у діяльності органів, викликані больовим подразненням (речовини, які усувають больову чутливість, не виключаючи свідомості і не пригнічуючи інші види чутливості). Під впливом анальгетиків вибірково пригнічуються больові реакції при збереженні функції органів відчуття, свідомості і координації рухової діяльності ЦНС.

Біль сприймають спеціалізовані закінчення тонких аферентних нервових волокон – ноцицептори (больові рецептори), які розміщені в усіх тканинах внутрішніх органів.

Нейропептиди – широкий клас сполук пептидної природи, що синтезуються переважно в клітинах центральної нервової системи, і здатні суттєво впливати на біохімічні та нейрофізіологічні процеси в головному мозку.

Опіоїдні пептиди найбільшу увагу в молекулярній психобіології та фармакології привертають увагу нейропептиди, що є ендогенними лігандами морфі нових (опіатних) рецепторів мозку. Опіоїдні пептиди, подібно до наркотичного анальгетика морфіну і близьких до нього сполук, мають найбільш сильно виражену знеболювальну (аналгетичну) активність і специфічну дію на головний мозок людини, що проявляється розвитком складного психоемоційного стану ейфорії з покращанням настрою, відчуттям душевного комфорту, позитивним сприйняттям довкілля.

Локалізація опіатних рецепторів

Максимальна кількість опіатних рецепторів знаходиться у лімбічнй системі, височній долі, супраорбітальній звивині, парагіпокампі, фронтальній зоні кори головного мозку. У стволі мозку найбільша кількість опіатних рецепторів локалізована в ядрах tractus solidarius, які містять вісцеральні сенсорні волокна від блукаючого нерва.

Висока щільність опіатних рецепторів відмічена у гіпоталамусі, гіпофізі. Очевидно, що цей шлях може мати значення для регуляції біосинтезу або дії ендорфінів, які синтезуються у задній долі гіпофіза.

У спинному мозку опіатні рецептори знайдені у синапсах тонких мієлінових волокон, які відповідають за проведення сенсорної інформації.

Класифікація опіатних рецепторів .

Опіатні рецептори їх типи та ефекти:

1. М’ю-рецептори відповідають за біль та фізичну залежність, ейфорію, пригнічення дихання.

2. Дельта-рецептори – підвищення артеріального тиску, тахікардія.

3. Капа-рецептори – анальгезія, міоз, седативна дія.

4. Епсілон-рецептори.

5. Сігма-рецептори – галюцинації, стимуляція шлунково-кишкового тракту.

Встановлено, що морфін є агоністом м’ю-рецепторів, енкефалін – агоніст дельта-рецепторів, кетоциклозацин – агоніст капа-рецепторів, бета-ендорфін – агоніст епсілон-рецепторів.

Для кожного типу рецепторів є “типовий” агоніст, який має щодо нього більш виражену специфічну спорідненість, ніж до іншого типу. Слід зазначити, що в ряді випадків типовими агоністами є опіати, а не опіоїдні пептиди. Водночас немає лігандів опіатних рецепторів з абсолютною специфічністю.

Першими лігандами опіатних рецепторів, які стали відомими, були екзогенні агоністи та антагоністи. Хімічна структура деяких агоністів (морфін який є алкалоїдом опію), антагоністів (налоксон, пентазоцин) – синтезовані сполуки. Таким чином, опіатні рецептори локалізовані як у ЦНС, так і на периферії на пре- і постсинаптичній мембрані.

Морфін та його похідні діють на ділянки скупчення опіатних рецепторів, що веде до зменшення проведення ноцицептивної імпульсації на станціях її переключення.

Опіатні рецептори різних ділянок ЦНС мають неоднакову чутливість до ендорфінів та енкефалінів. Клітини гіпофіза мають приблизно у 40 разів більшу спорідненість з бета-ендорфінами, ніж з енкефалінами, тоді як клітини головного мозку мають більшу спорідненість з енкефалінами.

Опіатні рецептори – мішень дії лікарських речовин .

З відкриттям опіатних рецепторів усі наркотичні анальгетики (на основі особливостей їх взаємодії з опіатними рецепторами) поділяють на агоністів, антагоністів і анальгетиків з властивостями агоністів та антагоністів (часткові агоністи).

Як наркотичні агоністи застосовують морфін, кодеїн і синтетичні анальгетики морфіноподібного ряду – оксикодон, леворфанол, крім того, промедол і похідне промедолу – фенадон.

Часткові агоністи (які не викликають психоміметичного ефекту) – пропірам, профадол і бупренорфін. Бупренорфін тривало перебуває у плазмі крові, і до нього повільно розвивається толерантність та фізична залежність. Анальгетичний ефект у 10 разів слабший, ніж у морфіну.

До часткових агоністів належить пентазоцин.

Чистими антагоністами опіатних рецепторів є налоксон і налтрексон. Вони не володіють аналгетичною активністю, але дозволяють успішно боротися з гострим отруєнням морфіном та його аналогами. При хронічному отруєнні ці антагоністи не проявляють лікувальної дії, блокують рецептори, можуть викликати абстиненцію.

Механізм дії . Основна дія морфіну – вибірковий болезаспокійливий ефект, який полягає у взаємодії з опіатними рецепторами (м ’ю-рецепторами), які пов’язані з аденілатциклазою внаслідок чого пригнічується її активність, при цьому гальмується надходження іонів кальцію в клітини . Головною дією є вплив на ЦНС. Якщо при застосуванні засобів для наркозу біль зникає лише в стадії глибокого наркозу, то морфін знижує больові відчуття при повному збереженні свідомості. Морфін вибірково пригнічує центри кори головного мозку і підкірки, яким належить провідна роль у сприйманні і відтворенні больових відчуттів, змінюючи структуру фосфоліпідів, мембран нейронів, що є рецепторами морфіноподібних сполук. Морфін усуває негативні психічні емоції (страх, переживання, пригніченість), послаблює відчуття голоду, спраги, втоми, холоду. З цими ефектами пов’язане виникнення морфінної ейфорії – відчуття фізичного і душевного комфорту. Після введення морфіну спостерігається загальне заспокоєння людини, послаблюється увага, виникає апатія, байдужість, зникає бажання працювати фізично чи розумово, знижується рухова активність, настає сонливість.

Морфін уже в малих дозах вибірково пригнічує центр дихання, завдяки чому зменшується частота дихання. Дихання стає неправильним, своєрідно переривчастим (так зване Чейн-Стоксове), поки не наступить смерть від паралічу дихального центру.

Морфін звужує зіниці ока, що пояснюється збудженням центрів очно-рухових нервів, знижує збудливість кашльового центру.

Під впливом морфіну скорочуються сфінктери, внаслідок чого затримується проходження хімусу по кишечнику, сповільнюється виділення жовчі і панкреатичного соку, сечовиділення стає нечастим.

Морфін підвищує тонус блукаючого нерва і тому сповільнює частоту серцевих скорочень.

Одноразове введення морфіну в сонну артерію приводить до блокування спонтанних розрядів. Це блокування є наслідком підвищення дофамінергічної активності (блокатори дофамінергічної активності запобігають такій дії). Підвищення дофамінергічної активності при введенні морфіну може бути результатом збільшення біосинтезу дофаміну (збільшення його вивільнення і зниження зворотного поглинання). При введенні морфіну підвищується швидкість обміну дофаміну у мозку. Одночасно з дофаміном у механізмі дії опіатів включається й інший представник катехоламінів – норадреналін. Показано, що морфінна аналгезія супроводжується значним зниженням рівня норадреналіну у стовбурі мозку на фоні попереднього введення блокатора синтезу катехоламінів із тирозину.

Одноразове введення морфіну приводить до підвищення поглинання холіну синаптосомами смугастого тіла. Це є прямим доказом збільшення рівня холінергічної активності. Паралельно підвищенню поглинання холіну відбувається значне зниження вивільнення ацетилхоліну із клітин кори головного мозку.

Збільшення активності нейронів головного і спинного мозку, які містять серотонін, супроводжується аналгезією і підвищенням антиноцептивної активності речовин, в той час як зниження активності цих нейронів корелюється з гіпералгезією і зменшенням аналгетичної активності фармакологічних препаратів.

Одноразове введення морфіну викликає значне підвищення вмісту ГАМК у тканинах головного мозку. Тривале введення морфіну приводить до зниження як концентрації ГАМК у мозку, так і активності глутаматдекарбоксилази.

Вміст гістаміну у гіпоталамусі, ніжках мозку, корі головного мозку не змінюється після одноразового введення морфіну у великих дозах, тоді як тривале введення морфіну служить причиною зниження концентрації ендогенного гістаміну.

Таким чином, одноразове введення опіатів підвищує дофамінергічну активність, посилює швидкість кругообігу норадреналіну, сприяє зміні вивільнення ацетилхоліну із клітин мозку, збільшенню активності нейронів головного і спинного мозку, які містять серотонін, спонукає до активації ГАМК-ергічної системи різних відділів мозку.

При тривалому введенні опіатів в організм відбуваються відповідні зміни, направлені на зменшення зрушення гомеостазу, викликаного даним агентом.

Класифікація наркотичних анальгетиків.

І. Природні сполуки.

1. Які містять суму діючих речовин – алкалоїди і допоміжні компоненти (порошок опію, омнопон);

2. Похідні піперидинфенантрену:

а) алкалоїди опію – морфін, кодеїн;

б) напівсинтетичні препарати – етилморфін.

ІІ. Синтетичні замінники морфіну .

1. Похідні гептанону – фенадон, декстраморамід;

2. Похідні фенілпіперидину – промедол, фентаніл;

3.Похідні бензоморфану – пентазоцин.

 

Опієм називається молочний сік, який отримують із недозрілих головок снодійного маку. У ньому міститься до 25 різних алкалоїдів. За хімічною будовою вони є похідними піперидинфенантрену (морфін та його аналоги) й похідні ізохіноліну (папаверин). Морфін – основний алкалоїд опію, який був отриманий у чистому вигляді В.А.Сертюрнером (1783–1841 рр.) в 1806 році. У опію кількість морфіну складає до 10%.

Головною дією морфіну є вплив на ЦНС.

Механізм болетамувальної дії наркотичних анальгетиків пояснюється тим, що вони пригнічують процеси міжнейронної передачі больових імпульсів в центральній частині аферентних шляхів, проведення больових імпульсів у таламусі, сповільнюють проведення больових імпульсів у ретикулярній формації головного мозку, а від неї – до кори головного мозку, порушення суб’єктивно-емоціонального сприйняття, оцінки болю та реакції на неї. Наркотичні анальгетики змінюють психічну оцінку відчуття болю, знімаючи страх відчуття болю. На відміну від загальних анестетиків, препарати даної групи викликають аналгетичний ефект без порушення свідомості, без м’язового

розслаблення і без порушення збудливості рецепторного апарату. Вони порушують динамічну рівновагу між окремими ділянками кори і тому викликають стан ейфорії.

Властивість викликати ейфорію при систематичному введенні в організм рано чи пізно призводить до формування психічної, а потім і фізичної залежності, тобто наркоманії. До наркотичних анальгетиків швидко виникає толерантність. Це змушує наркоманів вводити їх у зростаючих дозах, що в свою чергу зумовлює розвиток психічного порушення. Кінцевим етапом будь-якої наркоманії є деградація особи, важкі трофічні і функціональні зміни в усьому організмі, (малюнок по Стрельчуку), кахексія.

Морфін і його замінники гальмують больове подразнення на шляхах його ірадіації на ЦНС, тобто на проміжних невронах спинного мозку, ретикулярної формації стовбура мозку, в таламусі і в півкулях головного мозку, де містяться основні больові центри. Добре проникають через усі гістогематичні бар’єри, виділяються з молоком, слизовою оболонкою шлунка.

Малюнок 1. Типове Чейн-Стоксове дихання у людини після морфіну (по М.П.Ніколаєву)

 

Морфін – високоефективний анальгетик. При введенні препарату ефект розвивається через 15 – 20 хвилин і триває 4 – 5 годин. При систематичному введенні виникає явна фаза ейфорії, фаза сну значно скорочується і розвивається ще одна фаза – абстиненції. Крім впливу на вищі відділи ЦНС, морфін діє також на ряд підкоркових утворень і центрів довгастого мозку (мал. 11). Пригнічує центри теплорегуляції і знижує температуру тіла; центри очно-рухового нерва збуджує, що приводить до звуження зіниці ока; пригнічує дихальний центр, внаслідок чого частота і глибина дихання зменшуються (дихання типу Чейн-Стокса (мал. 1); пригнічує кашльовий центр, збуджує центри блукаючих нервів. Ваготропна дія морфіну викликає підвищення тонусу гладкої мускулатури внутрішніх органів. Розвивається спазм сфінктерів по ходу шлунково-кишкового тракту та сечового міхура, зменшується перистальтика товстого кишечнику, що призводить до запорів. Морфін підвищує тонус сфінктерів Одді і сечового міхура (тому при отруєнні морфіном потрібно не забувати випустити сечу із сечового міхура), звужує бронхи, підвищує секрецію антидіуретичного гормону, від чого зменшується діурез, пригнічує рефлекторні судинозвужувальні реакції на коронарні судини. Спазм сфінктерів та мускулатури заднього проходу проявляється у білих мишей характерним підйомом хвоста, що поряд з іншими пробами, може бути використано як біологічна реакція на морфін (мал. 13)

Гостре отруєння морфіном характеризується наростаючим пригніченням дихання, ціанозом. Швидко розвивається коматозний стан. Смерть настає від паралічу дихального центру. При лікуванні гострого отруєння морфіном необхідно якомога швидше ввести його антагоніст – налорфін, зробити штучне дихання. Незалежно від шляхів введення морфіну і часу необхідно промити шлунок 0,05% розчином калію перманганату, оскільки морфін частково виділяється у шлунок. Калію перманганат переводить (окисляє) морфін у неактивну форму – оксиморфін. Для стимуляції дихання призначають кофеїн. Антагоністом морфіну є налорфіну гідрохлорид.

Слід пам ’ятати, що одночасне введення (в одному шприці) морфіну з барбітуратами, аміназином, пентазоцином несумісні а також з протипаркінсонічними, інгібіторами МАО, глюкокортикоїдами, міорелаксантами та бета-адреноблокаторами.

Кодеїн вигідно відрізняється від морфіну низькою токсичністю (вдвоє менше ніж у морфіну), відсутністю наркотичної дії (в 20 разів менше ніж у морфіну) і незначним пригніченням дихального центру; рідко викликає звикання та пристрасть. Застосовують головним чином як протикашльовий і болетамуючий засіб при плевриті.

Препарати опію – порошок і екстракт опію володіють слабшою порівняно з морфіном аналгезуючою активністю, призначають як протикашльовий засіб, а також при розладах шлунково-кишкового тракту не інфекційного походження (проноси) з явним больовим синдромом.

Омнопон – новогаленовий препарат опію. Вміст морфіну в омнопоні складає 50%. Оскільки в омнопон входять, крім алкалоїдів, фенантренового ряду, і алкалоїди ізохінолінової природи, то він, на відміну від морфіну, на гладку мускулатуру внутрішніх органів діє спазмолітично. Тому при болях, викликаних спазмом гладкої мускулатури кишечнику, жовчних та сечовивідних шляхів, має перевагу над морфіном.

Етилморфіну гідрохлорид за впливом близький до кодеїну. Застосовують всередину при хронічних бронхітах для гальмування кашлю. Крім того, застосовують при кератитах у вигляді крапель в око (проявляє анестезуючу дію, сприяє розсмоктуванню ексудату при запальних процесах).

Промедол як анальгетик у 4 рази слабший за морфін, але менше пригнічує дихальний центр. Препарат тонізує гладку мускулатуру жовчовивідних шляхів, шлунково-кишкового тракту, понижує тонус бронхів, розслаблює мускулатуру шийки матки. Промедол більш активний при спастичних, ніж при травматичних болях. Його можна використовувати в акушерській практиці для знеболення і прискорення пологів. До промедолу швидко розвивається пристрасть. Промедол несумісний з антигістамінними засобами, тубокурарином.

Фентаніл – препарат короткочасної дії (40 – 60 хвилин), але з більш вираженим аналгезуючим впливом. Використовують при інфаркті міокарда, травматичних болях. Активніший за морфін у 100 разів. Дихальний центр пригнічує як і морфін. Разом із дроперидолом використовують для отримання ефекту нейролептаналгезії.

Фенадон ефективніший при прийомі всередину. Діє тривало до 8 годин. Аналгезуючий ефект у 1,5 рази більший ніж у морфіну. Психічна залежність формується повільно. Використовують переважно для онкологічних хворих.

Пентазоцин – сильний анальгетик діє переважно на капа-рецептори. Володіє невисокою здатністю до звикання, не викликає ейфорії. Добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті, прямій кишці. Порівняно з морфіном, він у 3 – 4 рази сильніший, менш токсичний, мало впливає на моторику шлунково-кишкового тракту, тривалість дії при внутрішньом’язовому введенні – 2 години.

Трамадол (трамал, трамадолу гідрохлорид) володіє сильною анальгетичною активністю, діє швидко і тривало. За активністю поступається морфіну. Належить до агоністів-антагоністів. При парентеральному введенні ефект розвивається через 5 – 10 хвилин, при прийомі всередину – через 30 хвилин. Тривалість дії 3 – 5 годин. Парентеральне введення трамадолу несумісне з розчином сибазону, нітрогліцерину, бутадіону.

Застосовують при сильних гострих і хронічних болях: в післяопераційний період, травмах, у онкологічних хворих, а також перед операціями.

У терапевтичних дозах не пригнічує дихання, суттєво не впливає на шлунково-кишковий тракт, серцево-судинну систему.

Побічні ефекти наркотичних анальгетиків: запаморочення, нудота, пітливість, пригнічення активності ЦНС, пригнічення дихання.

Антагоністи наркотичних анальгетиків – лікарські речовини, які знімають ефекти морфіну та інших наркотичних анальгетиків, діють головним чином як конкурентні антагоністи.

Класифікація антагоністів наркотичних анальгетиків .

1. Чисті антагоністи (налоксон, налтрексон).

2. Часткові агоністи напівсинтетичні (налорфін);

При внутрішньовенному введенні 1 мл налоксону конкурентно знімаються ефекти 5 мг морфіну. Тривалість дії налоксону 3 – 4 години.

Налоксон є чистим опіатним антагоністом конкурентного типу. Не володіє морфіноподібною активністю. При тривалому введенні не спостерігається розвитку толерантності до нього. Зменшує важкість абстинентного синдрому, будучи введеним при відміні морфіну. Є препаратом вибору при лікуванні отруєнь наркотичними анальгетиками.

Налорфін – напівсинтетична сполука, похідне морфіну. У людей, які не отримували попередньо морфіну, налорфін у терапевтичних дозах викликає явний аналгетичний ефект, подібний з ефектом морфіну. На відміну від морфіну, не викликає лікарської залежності. При введенні налорфіну на фоні лікування морфіном або його аналогами, налорфін швидко знімає провокуючі ними ейфорію, аналгезію, сонливість, пригнічення дихання, міоз, порушення координації, блювання.

Механізм антагонізму налорфіну з морфіном полягає в тому, що налорфін діє як частковий агоніст – викликає аналгезію і пригнічення дихання, витісняє морфін із зв’язку з опіатними рецепторами (конкурентний антагонізм) у ЦНС.

Н е н а р к о т и ч н і  а н а л ь г е т и к и

Ненаркотичні анальгетики – лікарські речовини, які володіють аналгетичною, протизапальною і жарознижувальною активністю. На відміну від наркотичних анальгетиків, вони не викликають явищ наркоманії, лікарської залежності, не пригнічують дихання і активність ЦНС.

Класифікація ненаркотичних анальгетиків.

І.Похідні кислот.

1. Арилкарбонові кислоти:

а) Препарати саліцилової кислоти – саліцилати(кислота ацетилсаліцилова, метилсаліцилат, саліцилат натрію, трисаліцилат, дифлунісал, бенорилат);

б) Похідні фенілантранілової кислоти(мефенамова, флуфенамова, меклофенамова кислоти).

2. Арилалканові кислоти:

Препарати арилоцтової кислоти – диклофенак (вольтарен, ортофен); аклофенак, фенклофенак, фентіазак;

Препарати арилпропіонової кислоти – ібупрофен, флурбіпрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, фенопрофен, індопрофен, бенаксопрофен.

Препарати гетероарилоцтової кислоти – зомепірак, кеторолак трометамін, клоперак, толметин;

Препарати індол/інденоцтової кислоти – індометацин, суліндак, етодолак.

3. Енолікові кислоти:

Препарати піразолідиндіони – азапропазон, фенілбутазон (бутадіон), оксифенілбутазон, фепразон;

Препарати оксиками – піроксикам, ізоксикам, лорноксикам, судоксикам;

Препарати ізонікотинової кислоти(амізон).

ІІ.Не кислотні ненаркотичні анальгетики:

а) Похідні піразолону(анальгін, амідопірин).

б) Похідні аніліну(парацетамол, фенацетин).

в) Препарати інших груп– проквазон, тіарамід, буфексамак, епіразол, набуметон, флюрпроквазон, флуфізон, тинорид, колхіцин.

ІІІ.Комбіновані препарати –“артротек” (диклофенак+мізопростон), “цитрамон”, “пенталгін”, “ седалгін”, “ темпалгін”, “ цитропак”.

Механізм аналгезуючої дії ненаркотичних анальгетиків полягає у блокуванні утворення та активності кінінів; зменшують їх взаємодію з больовими рецепторами в ділянці запалення. Крім того, вони зменшують утворення простагландинів, які беруть участь у процесі формування болю. Зменшення запального набряку тканин також сприяє запобіганню подразнення больових рецепторів. Більшість ненаркотичних анальгетиків володіють і центральною болетамувальною активністю, гальмують передачу больових імпульсів у синапсах таламічної ділянки, блокують надходження їх у больові центри кори головного мозку.  Ненаркотичні анальгетики проявляють також жарознижувальну і протизапальну дію.

Механізм жарознижувальної дії ненаркотичних анальгетиків полягає у пригніченні центру теплорегуляції, який розміщений у гіпоталамічній ділянці. При лихоманці центри теплорегуляції збуджені. Пригнічення центрів теплорегуляції призводить до розширення шкірних судин, збільшення потовиділення, внаслідок чого підвищується і тепловіддача, температура тіла знижується. Крім того, в механізмі жарознижувальної дії значну роль відіграє гальмування вивільнення ендогенних пірогенних речовин (антипростагландинова і антисеротонінова дії).

 

Механізм протизапальної дії ненаркотичних анальгетиків полягає у пригніченні всіх стадій запалення. Ненаркотичні анальгетики пригнічують активність “медіаторів запалення” (брадикінін) і гальмують взаємодію їх з рецепторами. Крім того, вони знижують активність гіалуронідази, що викликає зменшення проникливості мембран і ексудації. 

Ненаркотичні анальгетики зменшують міграцію лейкоцитів із судинного русла, гальмують продукцію АТФ, порушуючи окисне фосфорилювання, зменшують проліферацію фібробластів.

 

Похідні саліцилової кислоти наділені явною ліпоїдотропністю і мають подразнювальну дію на слизові оболонки. В малих дозах саліцилова кислота (1 – 2% мазь, присипка, паста) проявляє кератопластичну дію, а у великих дозах (5 – 10%) – кератолітичну. Саліцилати при прийомі всередину подразнюють слизові оболонки шлунка і кишечнику, тривале застосування може призвести до утворення виразок (ульцерогенна дія) шлунково-кишкового тракту.

Вплив саліцилатів на ЦНС. Саліцилати, на відміну від наркотичних анальгетиків, викликають полегшення болю без снодійного ефекту і впливу на психічну діяльність. Аналгезуюча дія саліцилатів, очевидно, має як периферичний, так і центральний механізми. Саліцилати діють як у ділянці таламусу, так і гіпоталамусу. Одноразова доза саліцилатів викликає тільки аналгетичний ефект. Тривале застосування у великих дозах зменшує судинний стаз, набряк і проявляє протизапальну дію.

Саліцилати не впливають на причину розвитку процесу (при ревматизмі), але мають неспецифічні протизапальні властивості і підсилюють функцію захисної гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи, в результаті чого у крові збільшується вміст глюкокортикостероїдів.

Жарознижувальна дія саліцилатів . При лихоманці термостатичні механізми перебувають на вищому рівні активності. Саліцилати нормалізують механізми терморегуляції, діючи центрально, тому температура тіла знижується. Нормальної температури тіла вони не знижують. Саліцилати не впливають на продукцію тепла, вони підвищують тепловіддачу за рахунок розширення судин шкіри, а також за рахунок підсилення потовиділення.

Саліцилати пригнічують клінічні прояви і покращують клінічну картину при гострій атаці ревматизму. Пригнічують активність калікреїну, фосфорилювання – тобто процес накопичення енергії. Гальмують біосинтез мукополісахаридів, в результаті чого зменшується набряк і запальна реакція.

Імунологічна дія саліцилатів . Саліцилати пригнічують реакції антиген-антитіло, в тому числі систему анафілаксії, викликаної введенням яєчного білка. Саліцилати мають позитивну дію при ревматичній лихоманці, завдяки впливу на імунологічні процеси. Крім того, саліцилати пригнічують клітинний імунітет.

Урикозурична дія саліцилатів. Саліцилати проявляють двофазну дію на екскрецію уратів. У малих дозах (1 – 2 грами на добу) порушують секрецію уратів в дистальних відділах ниркових канальців, і рівень уратів у крові підвищується. У великих дозах (5 і більше грамів на добу) блокують реабсорбцію уратів в проксимальних канальцях і, оскільки цей ефект значно підвищує блокаду їх секреції, то з’являється урикозурія. Але великі дози саліцилатів мають небажані ефекти, тому їх не використовують при подагрі.

Вплив саліцилатів на кров . Кислота ацетилсаліцилова пригнічує агрегацію тромбоцитів, які відіграють роль у процесі утворення тромбу. Крім того, саліцилати пригнічують синтез простагландинового ендопероксида тромбоксана А, який викликає агрегацію тромбоцитів (див. с.245). Одноразова доза кислоти ацетилсаліцилової може впливати на активність тромбоцитів на протязі 4 – 7 днів. Це може мати практичне значення для попередження тромбемболічної хвороби, в тому числі інсульту.

Вплив саліцилатів на ендокринну систем у. Саліцилати у великих дозах стимулюють гіпоталамічні симпатичні центри і викликають підсилення виділення адреналіну із мозкової речовини наднирників, крім того, збільшують рівень кортикостероїдів у крові і сечі. При тривалому застосуванні саліцилатів порушується процес зв’язування тироксину з білками крові (альбумінами). Не зв’язаний тироксин швидше надходить у тканини, і при високому рівні вільного тироксину в тканинах пригнічується секреція тиреотропного гормону передньою долею гіпофіза.

Великі дози саліцилатів у здорових людей викликають гіперглікемію і глюкозурію, очевидно, цей ефект зв’язаний з вивільненням вільних жирних кислот із жирової тканини, що знижують рівень холестерину при застосуванні великих доз і тривалий час.

Із шлунково-кишкового тракту саліцилати добре всмоктуються, ефект розвивається через 30 хвилин і триває 4 – 6 годин. Виділяються нирками.

Побічні ефекти саліцилатів. Серед побічних ефектів слід відмітити: алергічні реакції (висипи на шкірі, кропивниця, свербіння), тромбоцитопенічна пурпура, гемоліз еритроцитів по типу ідіосинкразії, диспептичні прояви (нудота, блювання, проноси) ульцерогенна дія, кровотечі. Великі дози саліцилатів знижують рівень протромбіну.

Вплив саліцилатів на шлунково-кишковий тракт . При прийомі саліцилатів спостерігаються неприємні відчуття в епігастральній ділянці, нудота, блювання, подразнення слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки, підвищення секреції соляної кислоти, що в кінцевому рахунку призводить до ульцерогенної дії (виразки), кровотечі.

Тривале застосування саліцилатів може викликати жирову інфільтрацію нирок і печінки.

Похідні антранілової кислоти близькі по структурі і фармакологічним властивостями до похідних саліцилової кислоти. Особливість дії похідних антранілової кислоти – більша аналгезуюча активність.

Похідні індолоцтовоії кислоти – найбільш активні протизапальні засоби. Мають високу жарознижувальну, аналгезуючу й ульцерогенну дію.

Похідні фенілоцтової кислоти мають найбільш виражену анальгетичну та протизапальну дію. Широко застосовуються при артритах, хворобі Бехтєрева, гломерулонефриті. Курс лікування 5 – 6 тижнів. Ефект розвивається через 15 – 20 хвилин і триває 5 годин після прийому препарату всередину.

Побічна дія – підсилення секреції шлунково-кишкового тракту.

Похідні пропіонової кислоти проявляють виражену аналгетичну дію і менше – протизапальну. Застосовують тривалий час при артритах, артрозах. При довгому застосуванні проявляють ульцерогенну дію.

Похідні ізонікотинової кислоти – амізон, виявляє аналгезуючу, протизапальну, жарознижувальну та інтерфероногенну (противірусну) активність.

Аналгезуюча дія проявляється за рахунок гальмування ноцицептивних реакцій на рівні ретикулярної формації стовбура мозку. Протизапальна активність перевищує піразолони та ібупрофен. На відміну від інших неопіоїдних анальгетиків, амізон малотоксичний, бо в порівнянні з похідними піразолону (амідопірин та ін.) не володіє гемотоксичними властивостями (не впливає негативно на картину крові і кісткового мозку), не має місцево подразнювальної дії на слизові оболонки шлунково-кишкового тракту, не володіє канцерогенними, мутагенними, тератогенними, ембріотоксичними і алергізуючими властивостями.

Протизапальний ефект амізону значною мірою обумовлений властивістю стабілізувати клітинні та лізосомальні мембрани, нормалізує енергетичний метаболізм у вогнищі запалення, послаблює судинні запальні реакції, гальмує дегрануляцію базофілів.

Жарознижуючі властивості амізону обумовлені нормалізуючим впливом на теплорегулюючі центри проміжного мозку.

Амізону властива також антиоксидантна активність, він нормалізує рівень простагландинів і циклічних нуклеотидів, чим і пояснюється виражений протизапальний ефект.

Застосовують при болях викликаних запальним процесом (невралгія, остеохондроз, колагенози, подагра, менінгоенцефаліт), при грипі, герпесі і гепатиті. Позитивним для амізону є те, що не проявляє ульцерогенної дії.

Похідні піразолону . Препарати цієї групи мають анальгетичну, жарознижуючу та протизапальну дію, яка зростає від анальгінудоамідопірину.

Застосовування : невралгія, ревматизм, артрити, головні болі.

Побічні ефекти – алергічні реакції, лейкопенія, агранулоцитоз, анемія, гематурія.

Похідні енолікової кислоти – фенілбутазон (бутадіон) має протизапальну, жарознижувальну та болетамувальну дію, також проявляє протиподагричну активність, тобто зменшує кількість сечової кислоти у крові за рахунок збільшення виведення її з організму.

Побічні ефекти – ульцерогенна дія, пригнічення лейкопоезу, кровотечі.

Похідні аніліну – парацетамол та інші володіють вираженою болетамувальною і жарознижувальною дією. Протизапальна дія відсутня.

Побічні ефекти : при тривалому застосуванні у великих дозах може сприяти переходу гемоглобіну у метгемоглобін, крім того, може призводити до дистрофічних змін у нирках і печінці.

Кетанов (кеторолак трометамін) – нестероїдний ненаркотичний анальгетик з силою дії опіатів.

Механізм дії – впливає на циклооксигеназний шлях обміну арахідонової кислоти, інгібує біосинтез простагландинів – медіаторів запалення, пригнічує агрегацію тромбоцитів і подовжує тривалість кровотечі.

При прийомі всередину швидко всмоктується. Максимальна концентрація у крові настає через 30 хвилин. Прийом їжі не впливає на ступінь абсорбції препарату. При тривалому застосуванні терапевтичних доз не спостерігається кумуляції. Зв’язується з білками крові на 99%.

Застосування – післяопераційні болі, гострі травматичні болі м’язів і кісток, різні больові синдроми.

Побічні ефекти – сонливість, посилення потовиділення, блювання.

Піроксикам проявляє виражену аналгезуючу і жарознижувальну дію. Ефект при прийомі всередину розвивається через 30 – 50 хвилин і триває до 45 годин. На відміну від саліцилатів, не подразнює слизову оболонку шлунково-кишкового тракту.

Cписок рекомендованої літератури

1.        Скакун М.П., Посохова К.А. Фармакологія. Підручник. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. – 740 с.

2.        Чекман І.С., Горчакова Н.О.. Казак Л.І.Фармакологія. Підручник для студентів медичних факультетів. Видання 2-ге – Вінниця: Нова книга, 2011. – 784 с.

3.        Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений. – Москва, 2006 – 670 с.

 

 

1. http://www.youtube.com/watch?v=oKHQJc5mG8Y&feature=related

2. http://www.apchute.com/moa.htm