Лекція №31
Алкалоїди, похідні ізохіноліну. Соціальне значення наукових досліджень з пошуку анальгетиків типу морфіну.
Алкалоїди – похідні ізохіноліну
Із багатьох алкалоїдів, похідних ізохіноліну, в медицині в основному використовуються дві групи препаратів: похідні 1-бензилізохіноліну та морфінану (фенантренізохіноліну).
Джерелом отримання алкалоїдів, похідних 1-бензилізохіноліну та морфінану, є опій – молочний сік незрілих плодів снотворного маку (Papaver somniferum). До складу опію (20-25%) входить понад 20 алкалоїдів (морфін, наркотин, папаверин, кодеїн, тебаїн та ін.). Алкалоїди містяться в опії у вигляді солей меконової (b-окси-g-пірон-a-дикарбонової), молочної та сірчаної кислот. Наркотин і папаверин як дуже слабкі основи знаходяться у вільному стані.
Схема розділення основних алкалоїдів опію за методом Каневської-Клячкіної
Осад, добутий змішуванням водного екстракту опію з спиртовим розчином амоніаку, переробляють за схемою:
Алкалоїди – похідні 1-бензилізохіноліну
Папаверину гідрохлорид Дротаверину гідрохлорид
(Papaverini hydrochloridum) (Drotaverini hydrochloridum)
НО-ШПА (Nospanum)
1-(
диметоксиізохіноліну гідрохлорид 1,2,3,4-тетрагідро–ізохіноліну
гідрохлорид
Фізичні властивості
Папаверину гідрохлорид (ДФУ)
Кристалічний порошок або кристали білого чи майже білого кольору. Помірно розчинний у воді, мало розчинний у 96 %-ному спирті. Може сплавлятися з КОН (утворюються диметоксиізохінолін та диметокситолуол) і піддаватися оксидації КMnO4 (продукти оксидації – піридин-трикарбонова кислота та 3,4-диметоксибензоатна (вератрова) кислота).
Дротаверину гідрохлорид
Кристалічний порошок жовтого кольору, без запаху. Розчинний у воді та етанолі, нерозчинний у ефірі.
Ідентифікація папаверину гідрохлориду
1. Визначення питомого поглинання методом УФ-спектроскопії
2. Визначення температури плавлення основи папаверину після осадження розчином амоніаку.
3. Після нагрівання субстанції з оцтовим ангідридом та кислотою сульфатною розчин забарвлюється у жовтий колір із зеленою флуоресценцією.
4. Субстанція дає реакції на хлориди.
5. Нефармакопейні реакції:
а) з кислотою сульфатною концентрованою субстанція при нагріванні забарвлюється у фіолетовий колір;
б) при змішуванні етанольних розчинів папаверину і йоду випадають темно-червоні кристали гідройодиду дийодпапаверину C29H19O4NJ2•HJ;
в) при взаємодії з реактивами Драгендорфа, Майєра, пікриновою кислотою та ін. утв-ться осади;
г) з кислотою нітратною концентрованою утворюється жовте забарвлення, що переходить в оранжеве при нагріванні;
д) з бромною водою папаверин утворює жовтий осад бромпапаверину гідроброміду;
е) при взаємодії з реактивом Маркі спочатку утворюється червоне забарвлення, потім жовте і яскраво-оранжеве. Утворений при цьому сульфат метилендипапаверинію дає під дією бромної води та аміаку фіолетовий осад, який розчиняється в спирті і дає фіолетово-червоне забарвлення.
Кількісне визначення папаверину гідрохлориду
Алкаліметрія у суміші спирту та 0,01М розчину кислоти хлоридної з потенціометричним фіксуванням кінцевої точки титрування. У розрахунок беруть об’єм титранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування (Е=М.м).
Ацидиметрія в неводному середовищі, пряме титрування в присутності ртуті (II) ацетату (Е=М.м).
Алкаліметрія у водно-спиртовому середовищі без використання хлороформу, бо папаверин є дуже слабкою основою (Е=М.м).
Аргентометрія за методом Фольгарда.
Спектрофотометрія (в лікарських формах) (Е=М.м).
Зберігання, застосування
Папаверину гідрохлорид
У ЩЗК, у захищеному від світла місці.
Спазмолітичний засіб. При спазмах гладкої мкскулатури органів черевної порожнини, бронхів, периферичних судин, судин головного мозку. Приймають внутрішньо по 40-80 мг 3-4 рази в день, вводять парентерально по 1-2 мл 2% розчину. Випуск – порошок, таблетки 40 мг, ампули 2% – 2,0, суппозиторії
Дротаверину гідрохлорид
У ЩЗК, у захищеному від світла місці.
Спазмолітичний засіб. При спазмах шлунку і кишківника, спастичних обструкціях, нападах жовчно- і сечокам’яної хвороби, спазмах периферичних судин. Приймають внутрішньо по 40-80 мг 2-3 рази в день, вводять в/м по 2-4 мл 2% розчину. Випуск – таблетки 40 мг, ампули 2% – 2,0. Сильнодіюча речовина. Входить до складу таблеток Нікошпан (з нікотиновою кислотою), Бішпан (з ізопропамідом)
Алкалоїди – похідні морфінану
Основний алкалоїд опію – морфін є похідним морфінану:
Морфінан Морфін: 3,6-диокси-N-метил-
4,5-епоксиморфінен-7
У молекулі морфіну знаходяться 5 асиметричних атомів вуглецю. Висока реакційна здатність оксигруп, дозволяє отримати велику кількість його напівсинтетичних похідних:
Морфіну гідрохлорид (Morphini hydrochloridum)
Тригідрат гідрохлорид 3,6a-діокси-4,5a-епокси-17 метилморфінену-7
Властивості. Білі голчаті кристали або білий кристалічний порошок, що трохи жовтіє при зберіганні. Повільно розчинний у воді, важко розчинний у спирті, дуже мало розчинний в хлороформі та ефірі.
Ідентифікація морфіну гідрохлориду
1. Субстанція дає реакцію на хлориди.
2. З реактивом Фреде – виникає фіолетове забарвлення, що переходить у синє, при стоянні – в зелене.
3. При додаванні до розчину субстанції амоніаку виділяється білий кристалічний осад, що розчиняється в розчині натрію гідроксиду (внаслідок утворення натрійної солі завдяки наявності фенольного гідроксилу).
4. З реактивом Маркі – виникає пурпурове забарвлення, що швидко переходить у синьо-фіолетове (відмінність від кодеїну).
5. Питоме обертання від -97° до -99° (2 % водний розчин).
6. З розчином феруму (III) хлориду – синє забарвлення (реакція на фенольний гідроксил).
7. Реакція окиснення калію гексаціанофератом (III) у кислому середовищі з утворенням оксидиморфіну. При подальшому додаванні до реакційної суміші розчину феруму (III) хлориду утворюється “берлінська блакить” (синє забарвлення):
8. З солями діазонію утворюється азобарвник (завдяки наявності фенольного гідроксилу).
9. Реакція Пелагрі. При взаємодії з H2SO4 або HCl концентрованими утворюється апоморфін, який від додавання HNO3 концентрованої набуває інтенсивно-червоного забарвлення. Якщо апоморфін розчинити у воді, нейтралізованій Na2CO3 і додати до утвореного розчину1-3 краплі розчину йоду, то утвориться зелене забарвлення. Якщо зелений розчин збовтати з ефіром, то ефірний шар забарвиться в червоний колір, а водний залишиться зеленим.
10. Морфін, аналогічно як інші феноли, легко оксидується. Так при взаємодії з HJO3 він виділяє вільний йод.Лужні розчини морфіну дуже легко оксидуються з утворенням оксидиморфіну(дегідроморфіну, псевдоморфіну, оксиморфіну):
Кількісне визначення морфіну гідрохлориду
Ацидиметрія в неводному середовищі в присутності ртуті (II) ацетату, індикатор – кристалічний фіолетовий (Е = М.м.).
Аргентометрія за методом Фольгарда (Е = М.м.).
Алкаліметрія в спиртово-хлороформному середовищі (Е = М.м.).
Зберігання, застосування морфіну г/хл
У ЩЗК із темного скла, у захищеному від світла місці.
Анальгетичний (наркотичний) засіб. Сильна знеболююча дія. Виявляє протишокову дію при травмах, в більших дозах виявляє снодійний ефект. Використовується при підготовці і після операцій, при травмах, онкозахворюваннях. Приймають внутрішньо по 10-20 мг у порошку, або п/ш – 1%-1,0. Морфінізм – пристрасть до морфіну. Морфілонг-0,5 %-ний розчин морфіну гідрохлориду в 30 %-ному водному розчині полівінілпіролідону. Омнопон – суміш гідрохлоридів алкалоїдів опію (до 50% морфіну та ін.). Налорфін і Налоксон (ДФУ)– антидоти морфіну, амп. 1,0; викликає явище абстиненції у морфіністів.
Інші наркотичні анальгетики
Пентазоцин (Фортрал) – табл., амп., сильний анальгетик, менше пригнічує дихання, рідше спостерігається привикання та явище абстиненції.
Бупренорфіну г/хл (ДФУ) – табл. по 0,2 мг.
Буторфанолу гідротартрат (Бефорал, Морадол) – входить в автомобільні аптечки.
Промедол – табл., амп., шприц-тюбики., сильний анальгетик, для знеболювання родів.
Фентаніл – амп., для премедикації.
Трамадол (трамал) – капс., амп., суппозиторії.
Кеторолак (Кетанов, Кеторол, Кетолонг-Дарниця та ін.) – анальгезуючий ефект прирівняний до морфіну, не викликає привикання; табл., амп.
Кетопрофен (Кетонал, Ф-гель, Фастум гель) – табл., табл.ретард, капс., суппозиторії, амп., гель, крем)
Препарати кодеїну
Кодеїн (Codeinum) (ДФУ)
4,5α-епокси-3-метокси-17-метил-7,8-дидегідро-морфінан-6α-ол
Кодеїну фосфат (Codeini phosphas)
Фосфат 3-метокси-6α-окси-4,5α-епокси-17-метилморфінену-7
Фізичні властивості
Кодеїн
Кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали. Розчинний у киплячій воді, легко розчинний у 96 %-ному спирті, розчинний в ефірі.
Кодеїну фосфат
Білий кристалічний порошок, без запаху, гіркий на смак. На повітрі вивітрюється. Легко розчинний у воді, мало розчинний у спирті, дуже мало розчинний в ефірі та хлороформі.
Ідентифікація препаратів кодеїну
1-3. Визначають температуру плавлення, порівнюють ІЧ-спектри з фармакопейним зразком і визначають максимуми поглинання за допомогою УФ-спектроскопії.
4. Реакція на алкалоїди (з р-вом Драгендорфа).
5. При нагріванні з кислотою сульфатною концентрованою та розчином феруму (III) хлориду з’являється синє забарвлення (обумовлене утворенням апоморфіну) , яке переходить у червоне при додаванні однієї краплі кислоти нітратної концентрованої (реакція Пелагрі).
3. Нефармакопейні реакції:
а) з реактивом Маркі – виникає синьо-фіолетове забарвлення, яке посилюється при стоянні;
б) з кислотою нітратною концентрованою – виникає оранжеве забарвлення.
Кодеїну фосфат ідентифікують також:
а) за реакцією виявлення фосфат-йону з розчином аргентуму нітрату по утворенню жовтого осаду
PO43- + 3Ag+ ® Ag 3 PO4 ¯
б) на фосфат-йон з молібденовованадієвим реактивом
з’являється жовте забарвлення;
в) визначають температуру плавлення основи кодеїну, виділеного під дією розчину натрію гідроксиду (154-157 °С).
Кількісне визначення препаратів кодеїну
Кодеїн
Ацидиметрія в неводному середовищі. Наважку субстанції розчиняють в суміші кислоти оцтової безводної та діоксану, титрують розчином кислоти перхлоратної, індикатор – кристалічний фіолетовий (Е = М.м.).
Кодеїн як сильну основу визначають ацидиметрично у водно-спиртовому середовищі, індикатор – метиловий червоний (Е = М.м.).
Кодеїну фосфат
Ацидиметрія в неводному середовищі (Е = М.м.).
Алкаліметрія в присутності спирто-хлороформної суміші, індикатор – фенолфталеїн (Е = М.м./2).
Зберігання, застосування кодеїну
У ЩЗК, що вберігає від дії світла.
Протикашлевий засіб, слабка анальгезуюча дія. Входить до складу таблеток Кодтерпін (терпінгідрат, натрію гідрокарбонат), Таблетки від кашдю, Пенталгін, Седалгін, Солпадеїн, мікстури Бехтерєва (натрій бромід, настойка горицвіту). Форма випуску – порошок, таблетки. В.р.д.-
Кодеїн фосфат як менш токсичний (80% кодеїну основи) можна приймати в більших дозах і дітям. Випуск – порошок. В.р.д.-0,1г; в.д.д.-
Етилморфіну гідрохлорид
(Aethylmorphini hydrochloridum)
Діонін (Dioninum)
(5R, 6S) 4,5α-епокси-3-етокси-N-метилморфін-7-ен-6-олу гідрохлорид
Властивості. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору. Розчинний у воді і 96 %-ному спирті, практично не розчинний в ефірі.
Ідентифікація етилморфіну г/хл
За фізико-хімічними константами: ІЧ-спектроскопія.
За температурою плавлення основи етилморфіну, виділеного під дією розчину натрію гідроксиду.
При нагріванні субстанції з H2SO4 концентрованою та розчином FeСl3 з’являється блакитне забарвлення (утворення апоморфіну), що переходить у червоне після від додавання кислоти нітратної концентрованої (реакція Пелагрі).
Субстанція дає реакції на хлориди.
Не фармакопейні реакції етилморфіну г/хл
а) Йодоформна проба. При нагріванні до кипіння суміші субстанції, кристалічного йоду та розчину натрію гідроксиду з’являється характерний запах йодоформу:
б) 3 кислотою нітратною концентрованою – з’являється оранжеве забарвлення.
в) УФ-спектрофотометрія (визначення максимуму поглинання та питомого поглинання при певній довжині хвилі).
Кількісне визначення етилморфіну г/хл
Ацидиметрія в неводному середовищі в присутності ртуті (II) ацетату, кінець титрування визначають потенціометрично (Е = М.м.).
Алкаліметрія у водно-спиртовому середовищі з додаванням хлороформу (Е = М.м.).
Зберігання
У ЩЗК із темного скла.
Застосування
Анальгезуючий (наркотичний) і протикашлевий засіб. Для лікування очей як протизапальний засіб (1-2% краплі або мазь). Порошок, табл. по 0,01 і
Алкалоїди – похідні апорфіну
Апоморфіну гідрохлорид (Apomorphini hydrochloridum)
3,4 диоксиапорфін
Глауцину гідрохлорид (Glaucini hydrochloridum) Глаувент
Алкалоїд з трави мачка жовтого
|
|
4,5,7,8- тетраметоксиапорфіну гідрохлорид
Ідентифікація апоморфіну гідрохлориду
1. Субстанція дає реакцію на хлориди.
2. З HNO3 конц.– виникає криваво-червоне забарвлення.
3. Луги виділяють з розчину субстанції вільний апоморфін у вигляді білого осаду, що розчиняється в надлишку лугу (внаслідок утворення натрійної солі завдяки наявності фенольного гідроксилу).
4. Реакція оксидації: при взаємодії з розчином йоду в присутності NaHCO3 та ефіру – ефірний шар забарвлюється в червоно-фіолетовий колір, а водний – стає зеленим.
5. Питоме обертання від -46° до -52° (в р-ні HCl).
6. З реактивом Маркі – фіолетове забарвлення, яке переходить в зелене.
Кількісне визначення апоморфіну г/хл
Ацидиметрія в неводному середовищі в присутності ртуті (II) ацетату, індикатор- кристалічний фіолетовий (Е = М.м.).
Зберігання
В ЩЗК, в темному місці.
Застосування
Апоморфіну г/хл – блювотний, відхаркувальний засіб. При отруєннях – по 0,2-0,5 мл 1% р-ну п/шк. Відхаркувальна дія – по 1-5 мг внутрішньо.
Глауцину г/хл – притикашлевий засіб, на відміну від кодеїну не пригнічує дихання, не викликає звикання, проявляє помірну гіпотензивну дію.
