Лекція №

Тема: Клінічна фармація в алергології

Алергія (від грец. аllos – інший, ergon – дію) – якісно змінена реакція організму на дію речовин антигенної природи (алергенів), яка спричинює різні порушення в організмі – запалення, спазм бронхів, некроз, шок та ін. Алергени можуть потрапляти в організм різними шляхами: контактним (через шкіру, слизові оболонки), інгаляційним, пероральним, парентеральним. Механізми алергічної реакції принципово подібні до механізмів специфічного імунітету, і різниця між ними виявляється на кінцевому етапі їх розвитку.

 

Імунна реакція на чужерідний агент не веде до пошкодження тканин, воно притаманне лише алергічній реакції.

За патогенетичними механізмами P. Gell, R. Coombs (1968) виділяють чотири типи алергічних реакцій: 1) анафілактичні або реагінові; 2) цитотоксичні; 3) імунокомплексні; 4) сповільнена гіперчутливість.

Перші три з них належать до реакцій негайного типу, які розвиваються через декілька хвилин після контакту з алергеном. Сповільнена гіперчутливість розвиваться через 24-28 год. і опосередковується сенсибілізованими лімфоцитами.

Розрізняють три стадії алергічних реакцій:

    імунологічну,

    біохімічну

    патофізіологічну (стадія функціональних і структурних порушень).

Імунологічна стадія охоплює всі зміни в імунній системі, що виникли з моменту поступлення алергена в організм до утворення антитіл і/або сенсибілізованих лімфоцитів і сполучення їх з потрапившим повторно або персистуючим в організмі алергеном. Відбувається сенсибілізація організму, тобто підвищення чутливості і набуття здатності бурхливо реагувати на повторне введення антигену. Перше введення антигену називається сенсибілізуючим, а повторне, яке безпосередньо спричинює прояв алергії, – завершальним.

Сутність другої, патохімічної стадії, полягає в утворенні біологічно активних медіаторів. Патофізіологічна (ІІІ) стадія або стадія клінічних проявів, характеризується патогенною дією утворених медіаторів на клітини, органи і тканини організму. Функціональні і структурні розлади в органах можуть розвиватися внаслідок прямого ушкодження клітин лімфоцитами і гуморальними антитілами, дії біологічно активних речовин, що утворюються під впливом комплексу антиген-антитіло, а також повторно, як реакція на первинні алергічні зміни в будь-якому органі.

Загальною ознакою гіперчутливості негайного типу є приступоподібність симптомів. Цим алергічним реакціям властивий зворотній розвиток і повільний темп розвитку ускладнень. У випадку загальних реакцій (анафілактичний шок) або набряку гортані може настати смерть. При алергічних реакціях сповільненого типу запальний процес протікає важче, може закінчитись рубцюванням, тобто органічними змінами в органах і тканинах.

Скарги. Хворих на алергію найчастіше турбують зміни з боку шкіри, органів дихання, очей, травного тракту. Крім того, ряд захворювань, як-от сироваткова хвороба, поліноз, харчова алергія супроводжуються підвищенням температури тіла, порушенням загального стану (загальною слабкістю, головним болем, подразливістю, порушенням сну). При сироватковій хворобі, медикаментозній алергії внаслідок ураження серця хворі можуть відчувати слабкість, задишку, серцебиття, біль в ділянці серця.

Гарячка (від субфебрильної до 39-40°С) виникає при сироватковій хворобі, харчовій алергії, алергічній реакції на укус комахи. При сироватковій хворобі вона знижується після появи висипань. Спостерігається гарячка і при алергічній реакції на медикаменти. Нерідко вона є єдиним симптомом цього захворювання, виникає на 7-14 день після початку прийому медикаментозного засобу і супроводжується м¢язовими болями (міалгіями).

Зміни шкіри у вигляді місцевої чи загальної гіперемії, набряклості, висипань є патогномонічними ознаками більшості алергічних захворювань і, як правило, супроводжуються її інтенсивним свербінням. Іноді (наприклад, при кропив¢янці) свербіння шкіри передує появі висипань. Початкова локалізація висипань найчастіше спостерігається в місці контакту з алергеном, але може поширюватись по всьому тілу (сироваткова хвороба) або відразу бути генералізованою (при анафілактичному шоку, харчовій алергії, полінозах та ін.).

Набряклість шкіри та пішкірної основи алергічної природи характеризується швидкою появою й таким самим швидким безслідним зникненням. Набряк може виникати в місці ввдення алергена, або в місцях з пухкою підшкірною основою,  наприклад, на обличчі, в ділянці шиї та ін.

Скарги, що вказують на ураження слизових оболонок верхніх дихальних шляхів і очей, найчастіше виникають через 10-15 хв після інгаляційного конакту з алергеном, проте можуть з¢являтись при інших способах введення алергена (при вжаленні комахою, харчовій алергії та ін.). Хворі відмічають “закладеність” носа, свербіння слизової носа, твердого піднебіння, глотки, вушних проходів, відчуття “піску” в очах, світлобоязнь. Виникають значні водянисті виділення з носа, сльозотеча, приступи пчихання, затруднення носового дихання. У разі розвитку бронхоспазму хворі скаржаться на приступи експіраторної задишки, сухий кашель, що з¢являються після контакту з алергеном.

При потраплянні алергена в організм ентеральним шляхом спостерігаються ознаки ураження шлунково-кишкового тракту: з¢являються відчуття свербіння в роті, глотці, що примушує хворого виплюнути харчову грудку. Пізніше виникають нудота, блювота, біль в животі, пронос.

Хворі з алергозами можуть відмічати зміни суглобів – їх припухлість, болючість, обмеження рухів. Клінічні прояви алергічного артриту характеризуються гостротою, інтенсивним болем, симетричним ураженням відразу декількох суглобів.

 

Основні синдроми

 

Анафілактичний шок (від грец. anaphylaxis – зворотній захист) – це синдром, що виникає гостро і проявляється загальними тяжкими реакціями негайного типу, що в основному характеризуються початковим збудженням з наступним гальмуванням функції ЦНС, бронхоспазмом, артеріальною гіпотонією.

Причниною розвитку анафілактичного шоку може бути введення в організм лікарських і профілактичних препаратів, сироваток і вакцин, гормонів, переливання крові і кровозамінників, неправильне проведення гіпосенсибілізації, вжалення комахами та ін. Майже будь-який лікарський чи профілактичний засіб у сенсибілізованих осіб може викликати шокову реакцію, проте найчастіше вона розвивається при застосуванні антибіотиків, особливо пеніцилінового ряду. Частіше анафілаксія спостерігається при парентеральному введенні препарата, особливо внутрішньовенно; реакція розвивається на протязі години (іноді негайно, “на кінчику голки”).

Патогенез. Анафілактичний шок є реакцією негайного типу і найчастіше розвивається як І тип гіперчутливості. В результаті активації біологічно активних речовин і вивільнення значної кількості медіаторів підвищується проникність судинної стінки з розвитком набряків та гіперсекреції, виникає спазм гладких м¢язів, порушення вегетативної регуляції серцево-судинної системи.  В результаті розвивається цілий комплекс патологічних змін у внутрішніх органах.

Клініка. Анафілактичний шок виникає дуже швидко – через декілька секунд або хвилин з моменту надходження в організм алергена. Існує закономірність: чим менше часу пройшло з цього моменту до перших проявів шоку, тим важча клінічна його картина. Першими симптомами, на які вказує хворий, може бути відчуття жару з різким почервонінням шкіри обличчя, запаморочення, біль голови пульсуючого характеру, відчуття страху, неспокою, стиснення в грудях, холодний піт, шум у вухах. В деяких випадках одночасно з¢являється свербіння шкіри, кропив¢янка, алергічні набряки, серцебиття. Спазм гладких м¢язів дихальних шляхів проявляється приступами кашлю, експіраторною задишкою, шлунково-кишкового тракту – спастичними болями по всьому животу, нудотою, блювотою, проносами. При вираженому набряковому синдромі з локалізацією патологічного процесу на слизовій оболонці гортані може розвинутися асфіксія.

При огляді хворого може спостерігатись загальне збудження або, навпаки, в¢ялість, депресія, неспокій. В продромальному періоді шкіра і склери хворого гіперемовані, згодом риси обличчя загострюються, з¢являється різка блідість шкіри (а згодом –  ціаноз), холодний липкий піт, іноді – піна з рота.

Гемодинамічні розлади бувають від помірного зниження артеріального тиску до важкої гіпотензії (артеріальний тиск дуже низький або не визначається) з тривалою втратою свідомості. При обстеженні пульс частий, нитковидний, тони серця глухі, може виявлятись акцент ІІ тону над легеневою артерією. В легенях вислуховується шорстке дихання, розсіяні сухі хрипи. Порушення з боку ЦНС проявляються тонічними і клонічним корчами, парезами, паралічами. При миттєвому розвитку шоку продромальні прояви не виникають – у хворого раптово розвивається важкий колапс з втратою свідомості, корчами, який нерідко закінчується летально.

В перебігу анафілактичного шоку можуть спостерігатись 2-3 хвилі різкого падіння артеріального тиску, тому такі хворі повинні обов¢язково лікуватись у стаціонарі до повного зняття симптомів алергічної реакції.

Прогноз захворювання завжди серйозний – в найближчі хвилини може настати смерть хворого від асфіксії, серцево-судинної недостатності, незворотнього ураження внутрішніх органів.

Лікування. Наслідки анафілактичного шоку часто визначаються своєчасною, енергійною і адекватною терапією, направленою на виведення хворого з асфіксії, нормалізацію гемодинаміки, зняття спазмів, зменшення судинної проникності, попередження ускладнень.

Етіотропна терапія полягає в попередженні подальшого надходження алергена в кров. Потрібно припинити введення лікарського препарату або видалити жало, якщо вжалила комаха. Вище місця ін¢єкції (вжалення) накладають джгут, місце ураження обколюють адреналіном і накладають на нього лід. Якщо анафілактичний шок викликаний пеніциліном, вводять пеніциліназу – фермент, що його руйнує. Хворого кладуть в таке положення, що попереджає западіння язика і аспірацію блювотними масами (голова повернута набік), виймають зубні протези при їх наявності. Забезпечують доступ свіжого повітря, дають кисень.

Патогенетична терапія. Вводять глюкокортикоїди і їх аналоги (преднізолон та ін.), які сприяють зменшенню проявів алергічної реакції, антигістамінні засоби (дімедрол, супрастін).

В якості симптоматичної терапії для нормалізації артеріального тиску застосовують адреналін, норадреналін або мезатон. Ці препарати вводять малими дозами в різні ділянки тіла кожні 10-15 хв., при відсутності ефекту – внутрішньовенно крапельно. Застосовують серцеві засоби (кордіамін, кофеїн, серцеві глікозиди). Для зняття бронхоспазму призначають еуфілін внутрішньовенно. Поява стридорозного дихання при відсутності ефекту від лікування є показом до накладання трахеостоми.

Профілактика анафілактичного шоку багато в чому залежить від детально зібраного алергологічного анамнезу, направленого на виявлення у хворого ознак атопії та спадкової схильності до неї, алергічних реакцій на певні медикаменти в минулому. Слід пам¢ятати, що часто розвитку анафілактичного шоку у хворого передують прояви алергічної реакції, що виникали у нього раніше при контакті з даним алергеном. У схильних до алергічних реакцій хворих після введення будь-якого лікарського препарату потрібен контроль за загальним станом на протязі 30 хв. Не можна робити внутрішньошкірні проби хворим з підвищеною чутливістю до лікарських засобів.

Осіб, що перенесли анфілактичний шок, попереджають про смертельну небезпеку повторного введення алергена, що викликав цей стан. В амбулаторній карті, а при лікуванні в стаціонірі – в історії хвороби повинна бути відповідна відмітка про наявність гіперчутливості із зазначенням алергена. Для надання невідкладної медичної допомоги при анафілактичному шоку в кожнй медичній установі повинен бути набір необхідних препаратів та інструментарію.

Кропив¢янка (алергічний дерматоз, urticaria). Кропив¢янка – швидка поява більш чи менш розповсюджених сверблячих пухирів на шкірі, що являють собою набряк обмеженої ділянки головним чином сосочкового шару шкіри. У здорових осіб такий вид висипань може виникати при опіку кропивою. Одним з видів кропив¢янки є набряк Квінке (гігантська кропив¢янка, ангіоневротичний набряк). В якості алергена частіше всього виступають лікарські препарати, харчові продукти, укуси різних комах, фізичні фактори. У патогенезі синдрому основне місце займають судинні реакції,  збільшення проникності судинної стінки. 

 

Часто кропив¢янка є провом псевдоалергічної реакції і виникає внаслідок звільнення гістаміну, активації комплемента й калікреїн-кінінової системи без втягення  в патологічний процес імунних механізмів. Причинними факторами в цьому випадку можуть бути лікарські препарати (антибіотики, рентгенконтрастні речовини тощо), сироватки, гама-глобуліни, бактерійні полісахариди, фізичні фактори, ксенобіотики, харчові продукти. Провідною патогенетичною ланкою цього виду кропив¢янки є захворювання органів травлення і в першу чергу гепатобіліарної системи. Внаслідок порушення детоксикуючої функції печінки, зниження кишкового бар¢єру ксенобіотики легко проникають в кров і спричинюють появу в шкірі медіаторів, які підвищують проникність судин. Кропив¢янка також може виникати при гельмінтозах, у хворих із злоякісними пухлинами (як паранеопластична реакція),  при розладах функції ендокринних залоз.

Клініка. Захворювання починається раптово з інтенсивного свербіння шкіри різних ділянок, інколи всієї поверхні тіла. Швидко в цих місцях з¢являються гіперемовані ділянки висипань, які виступають над шкірою. Пізніше виникають пухирці, які блідуть, може настати відшарування епідермісу. Атака гострої кропив¢янки може супроводжуватись загальною слабкістю, головним болем, нерідко підвищенням температури тіла до 38-39°С.

При огляді шкіри відмічаються мономорфні висипання у вигляді пухирів. Велична елементів різна (від просяного зерна до досить великих), вони можуть розміщуватись окремо або зливатися, утворюючи елементи з різними контурами і фестончастими краями. Пухирі можуть бути у формі вузликів, кілець та ін., після розрішення деяких з них залишаються пігментовані ділянки. Кропив¢янка може мати геморагічний характер за рахунок виходу з судинного русла формених елементів крові. Пухирі можуть виникати не спонтанно, а в місцях тертя шкіри одягом, при дотику до неї (субклінічна форма кропив¢янки).

При даному захворюванні можуть уражатись і внутрішні органи.  При локалізації висипань на слизовій оболонці дихальних шляхів виникають кашель, стридорозне дихання, при ураженні кишківника – проноси,  суглобів – артралгії. 

З діагностичних проб інформативними є елімінаційна проба за даними анамнезу, шкірні проби, ефективність антигістамінних препаратів (при існинній кропив¢янці). У хворих даною патологією значно зростає рівень гістаміну крові, знижуються показники проби з навантаженням гістаміном. Особливо це характерно для псевдоалергічної кропив¢янки.

Перебіг. Тривалість гострого періоду – від кількох годин до кількох діб. Захворювання може рецидивувати, перейти в хронічну форму. Хронічна рецидивуюча кропив¢янка має хвилеподібний перебіг, іноді триває дуже довго (навіть до 20-30 років) з різними періодами ремісій.

Лікування. Етіотропне лікування направлене на швидке виведення алергенів з організму шляхом повторних очисних клізм, ентеросорбції. Хороший ефект дає елімінаційна дієта в умовах госпіталізації, відміни медикаментозного лікування, голодування. При підозрі на медикаментозний генез кропив¢янки призначають голодування, сольове проносне (одноразово), прийом води до 2 літрів на день, очисні клізми. В подальшому на короткий період призначають молочно-рослинну безсольову дієту. При алергії до пір¢я протипоказані харчові продукти з курячого м¢яса і яєць. При алергії до пилку дерев виключають продукти, які мають загальні з цим пилком антигенні властивості (горіхи, березовий, вишневий, яблучний соки та інші), при алергії до злакових трав – –хліб та інші продукти з борошна. При псевдоалергічній кропив¢янці терапія направлена на лікування основного захворювання.

Патогенетична терапія включає застосування антигістамінних препаратів (супрастін, дімедрол, піпольфен). Працюючим рекомендується призначати діазолін, фенкарол. Антигістамінні препарати призначають до отримання терапевтичного ефекту (на 14 днів). При харчовій кропив¢яниці ефективне лікування аутосироваткою, гістаглобуліном. Кортикостероїди застосовують при тяжкому перебігу, розвитку набряку гортані.

Симптоматична терапія направлена на зняття окремих симптомів хвороби – свербіння, набряку. У разі розвитку колапсу вводять адреналін, мезатон, серцеві засоби. Для зменшення свербіння застосовують гарячий душ, обтирання оцтом, напівспиртовим розчином.

Набряк Квінке (ангіоневротичний набряк, гігантська кропив¢янка) – це приступи перехідного обмеженого набряку шкіри, що розповсюджується на всі її шари, деколи і на підшкірну основу, слизові оболонки. Описаний Quincke H. I. у 1882 р. Набряк Квінке може бути алергічним і псевдоалергічним (див. патогенез кропив¢янки). Він розвивається внаслідок накопичення в шкірі значних концентрацій медіаторів запалення і збільшення під їх впливом проникності судинної стінки.

       Клініка. Набряк Квінке розвивається гостро, без передвісників, через декілька хвилин після впливу алергену, має вигляд великого блідого щільного несверблячого інфільтрату, при натискуванні на який не залишається ямки, розміри його рідко перевищують розміри долоні. Локальні ураження часто спостерігаються в місцях з пухкою підшкірною клітковиною, можуть виникати і на слизових оболонках. Найчастіша локалізація їх – губи, щоки, повіки, калитка, слизова оболонка порожнини рота (язик, м¢яке піднебіння, мигдалики). Тривалість набряку – від кількох хвилин до кількох годин.

Найбільш небезпечним є набряк в ділянці горла, який зустрічається в 25% випадків. Він проявляється охриплістю голосу, “гавкаючим” кашлем, затрудненням дихання аж до асфіксії, набуханням шийних вен.

При локалізації набряку на слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту хворих турбує нудота, блювота спочатку їжею, а потім – жовчю. Виникає гострий біль, спочатку локалізований, а потім розлитй по всьому животі, здуття живота, пронос. Може бути позитивним симптом Щоткіна-Блюмберга. При локалізації патологічного процесу в сечовивідних шляхах розвивається затримка сечі. При появі набряку на обличчі в процес можуть втягуватись мозкові оболонки і виникати менінгеальні симптоми (ригідність м¢язів потилиці, різкий головний біль, корчі).

Лікування: аналогічно до кропив¢янки. В якості патогенетичної терапії застосовують антигістамінні засоби, глюконат кальцію, глюкокортикоїди. Проводять дегідратуючу терапію сечогінними засобами з введенням 40% розчину глюкози внутрішньовенно.

При набряку гортані хворі потребують невідкладної медичної допомоги, при необхідності – накладання трахеостоми.

Сінна лихоманка (алергічний риніт, поліноз, від лат. pollеn – пилок). Це алергічне захворювання, що виклакається пилком рослин і характеризується гострими запальними змінами слизових оболонок, головним чином дихальних шляхів та очей. Захворювання має чітко повторювану сезонність, що співпадає з періодом цвітіння деяких рослин, наприклад, весною – вільхи, горішника, клена, ясена, берези, влітку – лукових злакових трав (тимофіївки, пирію, жостеру та ін.), пізнього літа і восени – полину, лободи. Крім того, симптоми полінозу можуть виникнути при вживанні в їжу продуктів, спільних за антигенними властивостями з цими рослинами. Розвитку сінної лихоманки сприяє спадкова схильність до гіперпродукції імуноглобуліну Е. Симптоми, подібні до полінозу, можуть виникати внаслідок алергії на гербіциди, дефоліанти, які в сільському господарстві застосовують в певну пору року, в цьому випадку алергічні прояви мають сезонний характер, але не пов¢язані з гіперчутливістю до пилку рослин.

Клініка. При розпитуванні хворих можна вияснити, що симптоми хвороби виникають періодично в одну і ту ж пору року, причому в дощову погоду наступає полегшення, а в суху сонячну – погіршення самопочуття. Позитивний синдром кліматичної елімінації – при переїзді в іншу місцевість, де немає рослин, до яких сенсибілізований організм хворого, симптоми захворювання не виникають.

Хворі скаржаться на свербіння і почервоніння повік, відчуття “піску в очах”, світлобоязнь, сльозотечу, у тяжких випадках – блефароспазм. Може виникати свербіння шкіри, слизової оболонки глотки, носа, вушних проходів. Хворих турбує профузний нежить, невпинні приступи пчихання, затрудення носового дихання. Ці явища супроводжуються підвищенням температури тіла, загальною втомлюваністю, зниженням апетиту, пітливістю, подразливістю, плаксивістю, порушенням сну (так звана “пилкова інтоксикація”). При потраплянні алергена з їжею виникають нудота, блювота, діарея, різкі болі в животі в поєднанні з кропив¢янкою і набряком Квінке.

Об¢єктивно у хворого спостерігається припухлість навколо очей, набряк і гіперемія кон¢юнктив, склер, повік, ін¢єкція судин очного яблука, сльозотеча, гнусавий голос. Дихання через ніс утруднене.

При ріноскопії можна виявити набряк слизової оболонки носа, нижніх раковин, блідість слизової, водянисті виділення.

При тяжкому прогресуючому перебігу полінозу через 2-4 роки від початку захворювання може розвинутися бронхіальна астма.

Точній верефікації діагнозу допомагає проведення шкірних проб з алергенами різних рослин.

Лікування. Етіотропна терапія полягає в елімінації алергена (найчастіше – виїзд з місцевості, де виникають симптоми полінозу, на період цвітіння рослин, що обумовлюють його розвиток). В період загострення захворювання застосовують антигістамінні препарати (дімедрол, супрастін, діазолін та ін.) у вигляді ін¢єкцій, крапель, мазей, електрофорезу, при неефективності – всередину. При тяжкому перебігу призначають глюкокортикоїдні гормони зовнішньо в очних краплях, інтраназальні та інтратрахеальні інгаляції або всередину. В лікуванні пилкової бронхіальної астми для попередження загострень застосовують кромолін-натрій (інтал). Для корекції зрушень імунітету призначають препарат вілозен (екстракт вилочкової залози).

Засобом патогенетичної терапії є специфічна гіпосенсибілізація, яку проводять в стадії ремісії. До методів профілактичної неспецифічної терапії належить введення гістаглобуліну, гама-глобуліну.

Синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз, necrolysis epidermalis toxica) – описаний англійським лікарем Лайєллом (Lyell) у 1956 р. Синдром являє собою ураження шкіри токсико-алергічної природи, що характеризуєтья некрозом поверхневих шарів епідермісу. Найчастішою причиною виникнення синдрому Лайєлла є розвиток гіперчутливості сповільненого типу у відповідь на вживання ряду медикаментозних засобів (антибіотики, сульфаніламіди, бабітурати, сироватки та ін.). Рідше, переважно в дітей, етіологічним чинником є стафілококовий екзотоксин.

Клініка. Захворювання розвивається гостро. На шкірі голови, тулуба, кінцівок, на видимих слизових оболонках з¢являється еритема, а згодом – великі “в¢ялі” пухирі, які лускають, епідерміс відшаровується, залишаючи ерозивні ділянки. Спостерігається відшаровування епідермісу поблизу від пухирів (симптом Нікольського). Ураження шкіри нагадує опік І-ІІ ступеня і може охопити значні її ділянки. Висипання супроводжуються значним погіршенням загального стану, слабкістю, гарячкою з ознобом, головними та м¢язово-суглобовими болями, втратою апетиту. Загальний стан хворого прогресивно погіршується, температура тіла підвищується до 39-40°С, розвиваються порушення діяльності серцево-судинної системи, функцій нирок, печінки. Може наступити кома.

Прогноз. Нерідко є неблагоприємним; смерть хворого може наступити внаслідок розвитку шоку, важких уражень внутрішніх органів або сепсису. Близько 30% хворих швидко гинуть.

Лікування. Провідна роль належить лікуванню кортикостероїдними гормонами, які вводять парентерально у великих дозах. З метою дезінтоксикації проводять внутрішньовенні інфузії бікарбонату натрію, гемодезу, сухої плазми. Якщо перебіг захворювання не тяжкий, зстосовують також антигістамінні засоби, препарати кальцію, калію, вітаміни. Ерозивні місця змащують розчином бриліантового зеленого.

 

Клінічна фармакологія засобів, які використовуються в імуноалергології

ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Імунна система є багатокомпонентною, і при захворюваннях, пов’язаних з ураженням імунної системи, спостерігаються специфічні для кожного захворювання порушення окремих ланок імунної системи. При деяких захворюваннях домінує патологія гуморального імунітету (ревматоїдний артрит, склеродермія), при інших – клітинного імунітету (первинний біліарний цироз), можливі порушення одночасно і клітинного і гуморального імунітету в різних співвідношеннях (хвороба Крону, міастенія).

  Наявні в даний час імунодепресивні засоби володіють певною специфічністю дії або на лимфоидную тканину в цілому, або на окремі імунокомпетентні клони клітин. Однією з фундаментальних властивостей імунодепресивних засобів є їх антипролиферативная активність, т. е. все імунодепресанти є цитостатиками.

 У зв’язку з високою динамічністю імунної системи і наявністю сильних регуляторних механізмів ефекти імунодепресантів в значній мірі залежать від стану самої системи у момент введення препаратів, а також від схеми їхнього застосування. Тому поділ імунотропних засобів на імуностимулятори і імунодепресанти умовний: всі класичні імунодепресанти можуть викликати не тільки пригнічення імунної системи, але і імуностимулюючий ефект.

Циклоспорин А

Фармакодинаміка циклоспорину А полягає в спотворенні клітинної опосередкованій імунній реакції. Зі всіх популяцій імунокомпетентних клітин циклоспорин селективно впливає на Т-лімфоцити.

Циклоспорін має високу спорідненість до еритроцитів і білок плазми. При концентрації 500 нг/мл з еритроцитами зв’язано 50%, з гранулоцитами – 4%, з лімфоцитами – 5% і 32% знаходиться в незв’язаному вигляді.

  З альбумінами пов’язане 10% і з липопротеидами 84% циклоспорину. У хворих з пересадженою печінкою і брунькою рівень вільної фракції в 2 разу нижче, ніж у здорових осіб, і у міру відновлення функції пересаджених органів збільшується.

 Азатіопрін не тільки діє на пролиферацию, але і ингибирует дозрівання і бластогенез клітин-попередників  в кістковому мозку. При застосуванні азатіоприна особливо страждають клітки-попередники  для Т-клеточно опосередкованою цитотоксичности.

  Окрім сказаного, азатіоприн порушує процеси розпізнавання антигена за рахунок гальмування розвитку клітинних рецепторів на лимфоидних клітках.

  Первинну імунологічну відповідь препарат блокує сильніше, ніж повторний. Він особливо ефективний на ранніх етапах імуногенезу.

6-меркаптопурин. Застосування меркаптопурина (леупурин, меркалейкин, микаптин) різко знизилося після введення в клінічну практику азатіоприна.

  Первинна фармакологічна реакція меркаптопурина майже ідентична азатіоприну. Існують дві теорії, що пояснюють механізм його дії.

 Згідно першої, 6-меркаптопурин метаболизируется в 6-тиоинозин-5-фосфат, який блокує перетворення инозин-5-фосфата в аденозин-5-фосфат. Внаслідок цього обривається ланцюжок реакцій утворення пурінів, необхідних для побудови нуклеінівих кислот. Згідно другої, до 6-меркаптопурину в цитоплазмі приєднується рибоназа і таким чином утворюється у великих концентраціях нуклеозид-6-меркаптопуринрибозид. Клітка розпізнає 6-меркаптопуринрибозид як надлишок аденозина, схожого з ним по хімічній будові. За принципом зворотного зв’язку в клітці повністю припиняється ендогенний синтез аденина і аденозина, тобто їх антиметаболит постійно утворюється

Циклофосфан (циклофосфамід, мітоксан, цитоксан, ендоксан) відноситься до синтетичних хлоретиламінів.

Фармакодинаміка. Циклофосфан є імунодепресантом, виявляючим супресорную активність як відносно профілюючих, так і імунокомпетентних клітин, що “покояться”. Клітками-мішенями  для нього є бета-лімфоцити, Т-хелперниє лімфоцити, попередники Т-супресорних лімфоцитів, зрілі Т-супресорниє лімфоцити, попередники еффекторних клітин, хоча всі вони розрізняються по чутливості.

  В дозах 2-5 мг/кг.сут препарат є цитотоксичним для В-лімфоцитов і пригноблює їхню стимулюючу пролиферацию, виснажуються В-клеточно-

Метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин) явялется синтетичним антагоністом фолиевой кислоти.

  За принципом дії, як і азатіоприн і 6-меркаптопурин, метотрексат відноситься до групи цитостатічних антиметаболитов, порушуючих пролиферацию швидкодійних клітин.

 Препарат необоротно конкурентно блокує фермент дигидрофолатредуктазу, унаслідок чого не утворюється достатньої кількості фолиевой кислоти, що є універсальним внутріклітинним переносником метильних груп. В результаті відбувається блок ключової реакції синтезу ДНК на етапі метилирования уридина в тимидин. Вважається також, що метотрексат може оборотно конкурентно ингибировать тимидинсинтетазу.

 Препарат впливає на гуморальний і клітинний імунітет, але більш виразимий перший з ефектів. Для нього характерна велика активність супроти тимусзависимого, ніж тимуснезависимих антигенів.

 Застосовується метотрексат як імунодепресант для профілактики відторгнення кістковомозкового трансплантата при хронічній реакції “трансплантант супроти господаря”. Звичайно використовують його у вигляді курсів протягом 100 днів після инфузии кісткового мозку, з подальшим перекладом на комбінацію азатіоприна з преднилозоном.

   Імуностимулюючі засоби можна розділити на такі групи:

	Продукти мікроорганізмів і грибків (бронховаксом, бронхомунал, нуклеїнат натрію, продигіозан, пірогенал, імудон, ІРС-19  хрестин, лентинан, биостим, рибомунил); Головною мішенню їхньої дії є клітини моноцитарно-макрофагальної системи.
	Імуностимулятори тваринного походження: а)екстракти пептидів тимусу (тимостимулін, тактивін, тимоптин, тимактид, тимомодулін); б) препарати кістково-мозкового генезу (мієлопід=В-активін і ін.). Вони використовуються при захворюваннях з ураженням В-системи імунітету.
	Рекомбінантні імуностимулятори (філграстим=нейпоген, молграмостин=лейкомас, реаферон, ранколейкін, беталейкін і ін. Регулюють клітинний і гуморальний імунітет.
	Імуноглобуліни.
	Синтетичні імуностимулятори (левамізол, диуцифон, тимоген інозин пранобекс, імпрег, броміпірин і ін.), а аткож метил урацил та дібазол.

Прикладом імуностимуляторів мікробного походження можуть служити бронховаксом, містить екстракти 8 видів бактерій, і біостим, є екстрактом Klebsiella pneumoniae. Не так давно в Росії з’явився рибомуніл, до складу якого входять рибосоми основних збудників респіраторних інфекцій (K.pneumoniae, S.pneumoniae, S.pyogenes, Н.influenzae ) і глікопротеїди клітинних оболонок K.pneumoniae. Рібомуніл має подвійну дію на імунну систему людини, викликаючи вироблення специфічних антитіл і підвищуючи активність клітинного і гуморального імунітету (активація фагоцитарной функції нейтрофилов і макрофагів, природних кілерів, продукції інтерлейкінів, імуноглобулінов). Препарат використовують для профілактики рецидивирующих інфекцій верхніх і нижніх дихальних колій. За даними контрольованих досліджень, які проводилися у Франції і Німеччині, тривала терапія рибомунілом приводила до достовірного зниження частоти і тривалості респіраторних інфекцій і потреби в антибіотиках у дорослих і дітей.

  Вельми популярним в деяких країнах, у тому числі Росії, є екстракти вилочкової залози, які іноді називют тимічними гормонами (хоча вони такими не є). Препарати цієї групи (тактивін, тималін) підвищують активність Т-клеток і опірність до інфекцій.

  Існує також велике число засобів відомої хімічної структури, які володіють імуностимулюючими властивостями, надаючи дію на різні фази імунної відповіді (активацію і проліферацию Т-лімфоцитов і макрофагів, продукцію інтерферонів і т.д.). Багато хто з них є аналогами тимічних пептидів або надають схожу з ними дію (тимоміметічні засоби).

  Найпоширенішим препаратом з імуностимулюючими властивостями довго залишався левамізол, який застосовується в ревматології з 1974 р.

Левамізол (декаріс) – похідне имидотиазола, застосоване вперше як противоглистний препарат. Пізніше у нього були виявлені імуностимулюючі властивості. Механізм дії його полягає в тому, що левамізол відновлює еффекторні функції периферичних Т-клеток і фагоцитів (макрофагів, гранулоцитов) і стимулює перетворення Т-лімфоцитов-предшественников-попередників  у функціонуючі Т-клетки.

Протигістамінні засоби

Протигістамінні препарати – це група лікарських речовин, які зв’язуються з гістамінорецепторами, розміщеними в усіх тканинах організму.

Ендогенним лігандом цих рецепторів є гістамін – одни з найважливіших біологічних амінів, який відіграє суттєву роль як у регуляції багатьох фізіологічних функцій, так і у розвитку серйозних патологічних станів. Гіпотеза  про існування специфічних рецепторів гістаміну була підтверджена у 1937 році, коли вдалося синтезувати речовини – антагоністи гістаміну, які зараз  ми називаємо блокаторами Н₁-гістамінових рецепторів. На сьогодні відомо три підтипи гістамінових рецепторів (Н₁, Н₂ та Н₃), які відрізняються за будовою, локалізацією в організмі та ефектами, які з’являються при їх стимуляції.

На сьогоднішній день відома велика кількість сполук, які мають антигістамінну активність і вибірково блокують кожний з підтипів гістамінових рецепторів (табл. …). Блокатори Н₂-гістамінорецепторів розглядалися вище у розділі ’’Засоби, що впливають на функцію органів травлення’’ .

 Блокатори Н₁-гістамінорецепторів

Антагоністи Н₁-гістамінових рецепторів усувають більшість ефектів гістаміну, зокрема, пов’язаних із стимуляцією гладеньких м’язів шлунково-кишкового тракту, кровоносних судин, бронхів (табл. …).

 

Класифікація антигістамінних засобів і основні сфери їх застосування

 

Підтип гістамі-норецептора	Препарати		Сфера  застосування
	Поко- ління	Назва
Н1	І                  ІІ                 ІІІ	Н1-гістаміноблокатори Димедрол (дифенгідрамін) Супрастин (хлорпірамін) Дипразин (піпольфен, прометазин) Фенкарол (квіфенадин) Діазолін Ципрогептадин (перитол) Терфенадин (трилудан) Астемізол (гісманал)Лоратадин (кларитин) Цетиризин (зіртек) Акривастин (семпрекс) Левокабастин (ливостин) Азеластин (алергодил) Ебастин (кестин) Тексофенадин (Белфаст)	Полінози, алергічні риніти і кон’юнктивіти, кропивниця, набряк квінке, сироваткова хвороба, свербляч дерматози, профілактика ускладнень при специфічній гіпосенсибілізації

 

Блокатори Н₁-гістамінових рецепторів другого покоління

 

Антигістамінні засоби 2 покоління, крім прямого впливу на Н₁-рецептори, впливають й на інші стадії алергічних реакцій. Вони здатні стабілізувати тучні клітини, мають произапальну активність, знижують виділення гістаміну.

    До блокаторів Н₁-гістамінових рецепторів другого покоління належать астемізол, лоратадин, цетиризин та ін.

    Астемізол (гісманал), крім здатності блокувати Н₁-гістамінорецептори, пригнічує IgE-індуковане вивільнення лейкотрієну С4 та гістаміну, має слабку антисеротонінову активність. Ефект астемізолу зберігається протягом декількох тижнів, що пояснюють незворотним його зв’язуванням з Н₁-рецепторами.У печінці препарат метаболізується до норастемізолу, який має значну антигістамінну дію.

     Препарат не проникає через ГЕБ, не має М-холіноблокуючих властивостей. Може провокувати розвиток аритмій (шлуночкової тахікардії і фібриляції, зупинки серця). Викликає підвищення апетиту із збільшенням маси тіла.

    Лоратадин (кларитин) – Н₁-гістаміноблокатор, який також гальмує вивільнення гістаміну із базофілів. Тривалість дії препарату до 48 год. у середньотерапевтичних дозах не проникає через ГЕБ і не має седативного впливу.

    Цетиризин (зіртек) – високоселективний антагоніст периферичних Н₁-гістамінових рецепторів. Дія препарату розвивається через 40-60 хв., триває ефект близько 42 год. З побічних ефектів найчастіше відмічаються головний біль, запаморочення, слабкі М-холіноблокуючі властивості.

 

Невідкладна допомога при анафілактичному шоку

 

Анафілактичний шок – один з найважчих проявів анафілаксії. Він характеризується збудженням із наступним пригніченням ЦНС, брон­хоспазмом, гострою судинною недостатністю. Це ускладнення потребує проведення реанімаційних заходів при перших його ознаках. Засобом вибору у такій ситуації є адреналіну гідрохлорид, який коригує зниження артеріального тиску і знімає бронхоспазм. Препарат у вигляді 0,1 % розчину вводять внутрішньом’язово по 0,3-0,5 мл кожні 5-10 хвилін до покращання стану хворого. В разі необхідності адреналіну гідрохлорид вводять повільно внутрішньовенно, попередньо розчинивши 0,5 мл 0,1 % розчину в 10 разів, при зупинці серця – внутрішньосерцево. В останніх двох випадках можливий розвиток шлуночкової фібриляції, що в даній небезпечній ситуації є менш грізним ускладненням, ніж сам анафілактичний шок. Високо ефективне негайне крапельне введення (40-50 крапель за хвиліну) такої суміші: 5 мл 0,1 % розчину адреналіну гідрохлориду, 500 мг гідрокортизону (або 60 мг преднізолону, або 12 мг дексаметазону) в 500 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Глюкокортикостероїди використовуються як протиалергічні та протишокові засоби. Але їх дія розвивається через 30-60 хв після введення. Добова доза ГКС у перерахунку на преднізолон може становити 200-1200 мг. Такі ін’єкції продовжують 1-3 дні. Для усунення бронхоспазму, крім адреналіну гідрохлориду, застосовують еуфілін (внутрішньовенно 10-20 мл 2,4 % розчину). На початку лікування можна використати аерозольні форми бронхолітиків: орципреналіну сульфату (алупенту), саль­бутамолу та ін. Проводиться інтенсивна оксигенотерапія. Для стимуляції дихального центру можна використовувати кордіамін (2-4 мл), кофеїн-бензоат натрію (1-2 мл 10 % розчину). При наявності гострого набряку легень як прояву гострої серцевої недостатності до складу коктейлю для внутрішньовенного крапельного введення додають 1 мл 1 % розчину фуросеміду. Протигістамінні засоби використовують лише в дошоковому періоді. За відсутності гострої серцевої недостатності проводять швидке внутрішньовенне введення сольових розчинів, плазми та ін. для корекції гемодинамічних розладів. Нормалізація кислотно-лужної рівноваги здійснюється внутрішньовенним введенням натрію гідрокарбонату. Судоми усуваються введенням сибазону (внутрішньовенно або внутрішньом’язово 2-4 мл 0,5 % розчину) та ін.