Тема: Лікарські препарати із групи альдегідів, кетонів та їх похідних. Солі карбонових кислот та насичені амінокислоти аліфатичного ряду як лікарські засоби

 

План

            1. Лікарські препарати з групи альдегідів (формальдегіду розчин (35 %), гексаметилентетрамін, хлоралгідрат.)

2. Лікарські засоби з групи кетонів.

Лікарські засоби з групи насичених амінокислот аліфатичного ряду: кислота глютамінова, метіонін, цистеїн, ацетилцистеїн, аміналон, кислота амінокапронова.

            3. Солі карбонових кислот як лікарські засоби: калію ацетат, кальцію лактат, натрію оксибутират, натрію цитрат, кальцію глюконат.

 

 

Лікарські препарати з групи альдегідів

Альдегіди – похідні вуглеводнів, які містять у молекулах альдегідну групу   – СОН    , з’єднану з вуглеводневим радикалом. Загальна формула альдегідів     R – CОН

У молекулах кетонів карбонільна група зв’язана з двома алкільними радикалами: R–CО-R₁.

            Наявність однакової функціональної карбонільної групи зумовлює багато загальних реакцій ідентифікації альдегідів і кетонів.

Фізичні властивості альдегідів залежать від їх молярної маси. Низькомолекулярні альдегіди являють собою газ (формальдегід) або рідини, які легко розчинні у воді, спирті, ефірі; мають неприємний задушливий запах; їх розчини мають нейтральну реакцію.

Вищі гомологи – нерозчинні у воді тверді сполуки з приємним квітковим запахом (коричний альдегід, ванілін).

Хімічні властивості. За рахунок дуже поляризованого подвійного зв’язку в карбонільній групі  = С = О  альдегіди мають високу реакційну здатність і для них характерні реакції окиснення, відновлення, приєднання, полімеризації. МКЯ рекомендує багато з цих реакцій для якісного і кількісного визначення лікарських препаратів із групи альдегідів.

I. Реакції окиснення (відновні властивості альдегідів)

     1. Реакція “срібного дзеркала”

 При додаванні  до амоніачного розчину аргентум нітрату AgNO₃ (реактиву Толленса)  розчину альдегіду і нагріванні через деякий час на стінках посудини утворюється наліт відновленого металевого срібла у виді дзеркала:

2AgNO₃ + 2NH₄OH  = [Ag(NH₃)₂]NO₃  + 2H₂O

RCНO + 2[Ag(NH₃)₂]NO₃  + H₂O = 2Ag¯ + RCOONH₄ + NH₃­ + 2NH₄NO₃

Цю реакцію використовують для підтвердження тотожності субстанції, яка містить у молекулі альдегідну групу.

 2. Реакція з реактивом Несслера

При додаванні до розчину альдегіду  розчину калій тетрайодомеркурату лужного K₂[HgІ₄] і нагріванні випадає в осад відновлена ртуть Hg темно-сірого кольору:

R–CHO + K₂[Hg₄] + 3KOH = Hg¯ + R–COOK + 4KI  + 2H₂O

Цю дуже чутливу реакцію реакцію використовують для виявлення альдегідів як домішок у лікарських препаратах.

3. Реакція з реактивом Фелінга

 До розчину досліджуваного альдегіду додають розчин Фелінга і нагрівають; поступово випадає осад купрум(І) оксиду Cu₂O цеглясто-червоного кольору.

Реактив Фелінга містить продукти взаємодії сегнетової солі (натрій-калій тартрату) KNaС₄H₄O₆ з купрум гідроксидом Cu(OH)₂. Для цього перед реакцією зливають два розчини:  а) розчин Фелінга I – розчин купрум (ІІ) сульфату CuSO₄ ; б) розчин Фелінга II – лужний розчин натрій-калій тартрату  KNaС₄H₄O₆. При цьому відбуваються такі реакції:

CuSO₄ + 2NaOH = Cu(OH)₂¯ + Na₂SO₄

 

 

Йони Cu²⁺ окиснюють у лужному середовищі молекули альдегіду до солі карбонової кислоти, відновлюючись до  Cu⁺ (2СuОН¯ ® Cu₂O¯ + H₂O):

R–CHO + 2 KNa[Cu(C₄H₄O₆)₂] + 3NaOH + 2KOH = Cu₂O¯ + R–COONa + 4KNaС₄H₄O₆ + 3H₂O

            4. Йодоформна проба

             При взаємодії альдегідів з розчином иоду I₂ у лужному середовищі випадає жовтий осад йодоформу CHI₃ зі специфічним запахом:

СН₃CHO + 3I₂ + Н₂O ® CHI₃¯ + 3НI + НCOOН

II. Реакції приєднання

Ці реакції характерні тим, що продукти приєднання альдегідів характеризуються характерною для кожного альдегіду температурою плавлення.

До реакцій приєднання належить взаємодія альдегідів з воднем (реакція гідрування), ціанідною кислотою HCN, амоніаком NH₃, натрій гідрогенсульфітом NaHSO₃, фенолами (резорцин, пірогалол, саліцилова кислота, фуксинсульфітна кислота й ін.).

1. Реакція гідрування альдегідів веде до утворення первинних спиртів за схемою:

2. Приєднання натрій гідрогенсульфіту NaHSO₃ з утворенням гідросульфітних похідних альдегідів – кристалічних речовин, які мають певну температуру плавлення:

При нагріванні з розведеними кислотами гідросульфітні похідні альдегідів знову розпадаються  на альдегід і нестійку сульфітну кислоту:

Цю реакцію використовують не тільки для ідентифікації, але і для очищення альдегідів і виділення їх із суміші з іншими речовинами, що не реагують з NaHSO₃.

3. Приєднання ціанідної кислоти HCN призводить до утворення оксинітрилів:

4. Приєднання амоніаку NН₃ з утворенням амінопохідного, який розкладається під дією кислоти:

5. Реакція із саліциловою кислотою (у присутності концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄) з утворенням ауринового барвника червоного кольору:

 

6. Взаємодія альдегідів (і кетонов) з фуксинсульфітною кислотою

Цей реактив одержують у результаті пропускання сульфур діоксиду SO₂ крізь розчин фуксину (червоного кольору), в результаті чого фуксин знебарвлюється. При додаванні цього реактиву до розчину альдегіду виникає червоно-фіолетове забарвлення (через деякий час). При підкисленні мінеральною кислотою забарвлення зникає. Виключення складає формальдегід, у присутності якого забарвлення зберігається, що використовується для відрізнення формальдегіду від інших карбоніловмісних сполук (альдегідів і кетонів).

 Процеси, що відбуваються в цій реакції, можна пояснити так. Парафуксин (барвник червоного кольору) взаємодіє із сульфітною кислотою Н₂SO₃ і знебарвлюється внаслідок руйнування структури й утворення лейкосульфокислоти. При додаванні альдегіду RCHO виникає забарвлення, оскільки альдегід відновлює структуру барвника. Реакція йде з утворенням безбарвної проміжної сполуки, від якої відщеплюється сульфогрупа і утворюється ауриновий барвник червоно-фіолетового кольору:

III. Реакції полімеризації

 У загальному вигляді реакцію полімеризації можна представити так:

Ця реакція оборотна: при нагріванні з мінеральними кислотами полімерні молекули розпадаються до мономерів – альдегідів. Реакція полімеризації альдегідів характерна тим, що вони у водних розчинах утворюють гідратну форму й у такій формі з’єднуються між собою в довгі ланцюги, відщеплюючи воду.

1. Полімеризація формальдегіду призводить до утворення параформу – сполуки білого кольору:

У спрощеному вигляді цю реакцію можна представити так:

1.      Іноді утворяться циклічні полімери, наприклад, тримеризація ацетальдегіду веде до утворення паральдегіду:

Отже, як видно з приведених прикладів, для полімеризації альдегідів характерний зв’язок атомів Карбону через Оксиген.

IV. Реакції конденсації

1. Альдольная конденсація. При дії на альдегіди невеликої кількості розведеного лугу утворяться альдегідоспирти, тобто зв’язок між молекулами альдегідів здійснюється через атоми Карбону:

V. Реакції заміщення (своєрідний тип конденсації).

Це реакції взаємодії альдегідів з амінами і їхніми похідними, наприклад, гідроксиламіном, фенілгідразином, семікарбазидом, тіосемікарбазидом.  Продукти, що утворилися, випадають у вигляді осадів, для яких після висушування можна визначити температуру плавлення і використовувати для ідентифікації випробовуваного альдегіду.

1. Реакція з гідроксиламіном H₂N–OH (для альдегідів і кетонів) з утворенням оксимів:

     a) для альдегідів:

Оксими при кип’ятінні з розведеними кислотами гідролізують, утворюючи знову альдегід:

     б) для кетонів:

2. Реакція з фенілгідразином H₂N–NH–C₆H₅ (для альдегідів і кетонів); утворюються фенілгідразони:

Гідроліз фенілгідразону в присутності хлоридної кислоти:

3. Реакція із семікарбазидом H₂N–NH–C(O)–C₆H₅ (для альдегідів і кетонів) з утворенням семікарбазонів:

Кислотний гідроліз семікарбазонів:

4. Реакція з тіосемікарбазидом  H₂N–NH–C(S)–C₆H₅ (для альдегідів і кетонів) з утворенням тіосемікарбазонів:

 

 

Фармакологічна дія альдегідів

Висока реакційна здатність альдегідів відбивається на їх фізіологічних властивостях.

Характерна для альдегідів і кетонів карбонільна група  додає речовинам снотворної дії. В альдегідах зберігається наркотична дія, властивим спиртам. Однак альдегідна група підсилює токсичність речовини. Альдегіди виявляють також і дезинфікуючі властивості. Збільшення алкільного радикалу, а також наявність ненасичених зв’язків збільшують фізіологічну активність, але одночасно і токсичність.

Введення галогену в молекулу альдегіду підвищує його наркотичну дію. Наприклад, наркотичні властивості хлоралю Cl₃C–CHO більш виражені, ніж  ацетальдегіду CH₃–CHO.

Токсичність альдегідів можна значно зменшити шляхом утворення гідратної форми. Однак така властивість виявляється тільки для хлорованих альдегідів. Наприклад, хлораль утворює малотоксичну гідратну форму і під назвою хлоралгідрат застосовується в медичній практиці як снодійний засіб:

Формальдегід HCHO виявляє антисептичну дію в зв’язку зі здатністю утворювати сполуки з білковими речовинами; паральдегід і хлоралгідрат – анестезуюча дія. Тіосемікарбазони застосовуються для лікування туберкульозу.

У цій групі лікарських препаратів ми розглядаємо розчин формальдегіду, гексаметилентетрамін і хлоралгідрат.

                                          

 

                                               Формальдегіду розчин (35 %)                ДФУ, доповн. 1

Formaldehydi solutio (35 per centum)

FORMALDEHYDE SOLUTION (35 PER CENT)

Формалін

Formalinum 

Формальдегіду розчин (35 %) містить не менше 34,5 % (м/м) і не більше 38,0 % (м/м) формальдегіду  (СН₂О, НCHO; М. м. = 30,03 г/моль) з метанолом  як  стабілізатором.

Формальдегід (мурашиний альдегід, метаналь)  має структурну формулу:

Одержання

Вперше формальдегід одержаний у 1868 р. в результаті пропускання повітря, насиченого парами метанолу CH₃OH, над розжареною платиновою спіраллю.

Сучасний метод окиснення метилового спирту розроблений Орловим – учнем Марковникова.

1.      Окиснення метанолу

Крізь нагрітий до 50 °С метанол пропускають струмінь повітря. Повітря насичується парами метанолу і проходить крізь трубки, які нагріті до температури 500–600 °С і містять різні каталізатори (Cu-спіраль, Ag, C та ін.):

         Продукт реакції – формальдегід НСНО поглинають водою.

            2. Окиснення метану (метод Медведєва):

            Властивості ДФУ, доповн. 1.

               Опис. Формальдегіду розчин – прозора, безбарвна рідина.

               Розчинність.  ДФУ, доповн. 1. Змішується з водою Р і 96 % спиртом Р.

  (При зберіганні може мутніти).

ДФ Х. Формальдегід – це безбарвний газ з різким неприємним запахом, який змішується з водою і спиртом  в усіх співвідношеннях.

Формалін (36,5–37,5 % HCHO) – це прозора, безбарвна рідина зі своєрідним різким запахом. Змішується з водою і спиртом у будь-яких співвідношеннях. При зберіганні формаліну поступово виділяється білий осад полімерної сполуки параформу (–СН₂–О–)_n. Полімеризація відбувається при температурі нижче 9 °С. Щоб запобігти полімеризації, препарат стабілізують додаванням метанолу (не більше 1 %).

            Ідентифікація

А. ДФУ, доповн. 1. Реакція з розчином натрієвої солі хромотропової кислоти в присутності сульфатної кислоти

Методика. До розчину S (розчин субстанції у воді, вільній від СО₂, Р) додають розчин хромотропової кислоти натрієвої солі Р, води Р і кислоти сульфатної Р  H₂SO₄; протягом 5 хв з’являється фіолетово-синє або фіолетово-червоне забарвлення.

 

 

В. ДФУ, доповн. 1. Взаємодія з фенілгідразину гідрохлоридом і калій фериціанідом

Методика. До 0,1 мл розчину S додають 10 мл води Р, 2 мл свіжоприготованого розчину 10 г/л фенілгідразину гідрохлориду Р і 1 мл розчину калій фериціаніду Р K₃[Fe(CN)₆] ; з’являється інтенсивне червоне забарвлення.

 

С. ДФУ, доповн. 1. Реакція “срібного дзеркала”

Методика. 0,5 мл субстанції змішують у пробірці з 2 мл води Р і 2 мл розчину аргентум нітрату Р2 AgNO_3.  До одержаного розчину додають розчин аміаку розведений Р2 NH₄OH до злегка лужної реакції і нагрівають на водяному нагрівнику (50–60 °С); утворюється  сірий осад або срібне дзеркало.

2AgNO₃ + 2NH₄OH  = [Ag(NH₃)₂]NO₃  + 2H₂O

НCНO + 2[Ag(NH₃)₂]NO₃  + H₂O = 2Ag¯ + НCOONH₄ + NH₃­ + 2NH₄NO₃

D. ДФУ, доповн. 1. Окиснення формальдегіду лужним розчином йоду; спостерігається знебарвлення розчину йоду:

НCHO + I₂ + Н₂O « 2НI + НCOOН

Оскільки реакція оборотна, кислоти, що виділяються, треба нейтралізувати лугом.

Нефармакопейні реакції

1. Реакція із саліциловою кислотою

До розчину 0,02–0,03 г кислоти саліцилової в 5 мл  кислоти сульфатної концентрованої H₂SO₄ додають 2 краплі препарату і нагрівають; з’являється червоне забарвлення.

Хімізм процесів, що відбуваються, можна представити такими рівняннями.

1) Утворення метилен-біс-саліцилової кислоти:

 

2) Подальше окиснення одержаного продукту з утворенням хіноїдної структури, яка має червоне забарвлення:

            3) Процес окиснення може йти далі з утворенням ауринового барвника червоного кольору:

2.      Реакція Канніццаро

 При нагріванні формальдегіду з лугами КОН відбувається реакція дисмутації (самоокиснення-самовідновлення) з утворенням метанолу CH₃OH (продукт відновлення) і солі форміатної кислоти (продукт окиснення):

2НCHO + КОН ® СН₃ОН + НCOOК

 

Випробування на чистоту (ДФУ, доповн.1).

Розчин S. 10 мл субстанції, якщо необхідно, фільтрують і доводять водою, вільної від СО₂, Р до об’єму 50 мл.

1. Кольоровість розчину. Розчин S має бути безбарвним.

2. Кислотність. До розчину S додають розчин фенолфталеїну Р; червоне забарвлення розчину має з’явитися при додаванні не більше 0,4 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду.

3. Метанол. Від 9,0 % (об/об) до 15,0 % (об/об). Визначення проводять методом газової хроматографії, використовуючи еталон Р1 як внутрішній стандарт. Хроматографування проводять на газовому хроматографі з полуменево-іонізаційним детектором, поперемінно хроматографируючи випробовуваний розчин і розчин порівняння. Розраховують вміст метанолу у відсотках.

4. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

Визначення домішок згідно ДФ Х

1. Кількісне визначення форміатної кислоти (утворюється внаслідок окиснення формальдегіду, реакція Канніццаро); має бути не більше 0,2 %.

2 мл препарату титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH у присутності фенолфталеїну до рожевого забарвлення:

E_m (НСООН) = M. м.

            Кількісне визначення

1.  ДФУ, доповн. 1. Йодометрія в лужному середовищі*, зворотне титрування

1,000 г субстанції поміщають у мірну колбу місткістю 100 мл, що містить 2,5 мл води Р і 1 мл розчину натрій гідроксиду розведеного Р, струшують і доводять об’єм розчину водою Р до 100,0 мл. До 10 мл одержаного розчину додають 30 мл 0,05 М розчину йоду I₂, перемішують і додають 10 мл розчину натрій гідроксиду розведеного Р. Через 15 хв додають 25 мл кислоти сульфатної розведеної Р, 2 мл розчину крохмалю Р і титрують 0,1 М розчином натрій тіосульфату.

I₂⁰  +  2 NaOH = NaI^-1  +  NaI⁺¹O  +  H₂O

NaI^-1  +  1NaІ⁺¹O  +  H₂SO₄  =  1I₂⁰  +  Na₂SO₄  +  H₂O

1I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

E_m(HCHO) = M. м./2

 

* Йодометрію проводять у лужному середовищі, тому що в кислому середовищі при взаємодії йоду I₂ з формальдегідом НСНО утворюється йодидна кислота НI, яка є відновником і реакція йде в зворотному напрямку.

Методика в ДФ Х. 2 мл препарату (точна наважка) поміщають у мірну колбу місткістю 250 мл, доводять об’єм розчину водою до мітки і перемішують. До 5 мл одержаного розчину в колбі з притертим корком додають 10 мл 0,05 М розчину йоду I₂ (точно!) і 5 мл 1 М розчину натрій гідроксиду NaOH, струшують і залишають у темному місці на 10 хв. Потім додають 5 мл 0,5 М розчину сульфатної кислоти H₂SO_4. Надлишок йоду I₂ титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю (до знебарвлення).

2. Зворотна алкаліметрія (після окиснення формальдегіду НСНО в лужному середовищі гідроген пероксидом Н₂О₂):

Надлишок лугу відтитровують стандартним розчином хлоридної кислоти HCl у присутності фенолфталеїну до знебарвлення розчину:

1NaOH + 1HCl = NaCl + H₂O

E_m (HCHO) = М. м.

 

3. Непряма ацидиметрія (за замісником) після взаємодії з натрій сульфітом Na₂SO₃:

 Натрій гідроксид NaOH, що виділився, кількість якого еквівалентна досліджуваному препаратові НСНО, відтитровують стандартним розчином хлоридної кислоти HCl у присутності фенолфталеїну (до знебарвлення):

1NaOH + 1HCl = NaCl + H₂O

E_m (HCHO) = М. м.

 

Цей метод використовують для кількісного визначення формальдегіду в препараті “Формідрон”.

4. Рефрактометрія (для розведених водних розчинів). Грунтується на вимірюванні показника заломлення за допомогою рефрактометра.

,

де С- концентрація розчину, %;

n– показник заломлення розчину;

n₀ – показник заломлення розчинника в таких самих умовах;

F – фактор, що дорівнює величині приросту показника заломлення при збільшенні концентрації на 1%.

 

           Зберігання

У щільно закупорених контейнерах, у захищеному від світла місці, при температурі нижче 9 °С (щоб запобігти полімеризації формальдегіду до параформу – див. вище).

           Застосування. Антисептичний, дезинфікуючий і дезодоруючий засіб

Застосовують для миття рук, обтирання шкіри при підвищеній пітливості у вигляді 0,5–1 % розчинів; для дезинфекції інструментів – 0,5 % розчин, для спринцювань – 1:2000 – 1:3000. Входить до складу лізоформу – мильного розчину формальдегіду, який застосовують у гінекологічній практиці, а також  формалінової мазі (для зниження пітливості).

 

 

 

 

 

 

                                                          Гексаметилентетрамін                                                ДФ Х

Hexamethylentetraminum

                                                                         (CH₂)₆N₄                                                       М. м.  = 140,19 г/моль         

                                                                            C₆H₁₂N₄

Methenaminum*                                                                                                         Не менш 99,0 %

Уротропін

Urotropinum                                                                                                                                                                                               

            Хімічна назва:  тетраазаадамантан (гетероциклічна сполука).

Одержання

Уротропін вперше одержав М. Бутлеров у 1860 р. випарюванням суміші формальдегіду НСНО й аміаку NH₃ у вакуумі при температурі не вище 40 °С. Тільки через 35 років після відкриття уротропін почали застосовувати у медичній практиці. В даний час гексаметилентетрамін одержують наведеними нижче методами.

1.      Взаємодія формаліну з амоніачною водою

До 40 %-ного розчину формальдегіду НСНО додають 25 %–ний розчин амоніаку NH₃, суміш перемішують і підтримують температуру 40–50 °C.

 Процеси, що відбуваються, можна представити такими рівняннями:

            1. Приєднання молекули аміаку до молекули формальдегіду з наступною дегідратацією до альдіміну:

       2. Тримеризація альдіміну з наступною конденсацією продукту з формальдегідом НСНО і амоніаком NH₃ до гексаметилентетраміну:

У загальному вигляді одержання гексаметилентетраміну можна представити таким сумарним рівнянням:

6НСНО +  4NH₃ = (CH₂)₆N₄ + 6H₂O

Після реакції середовище має бути лужним і має відчуватися запах амоніаку. До суміші додають активоване вугілля, фільтрують, фільтрат випарюють у вакуумі до кашкоподібної маси. При охолодженні викристалізовуються кристали гексаметилентетраміну. Їх відсмоктують, промивають і сушать при температурі 30–35 °C. Одержаний препарат перекристалізовують зі спирту, тому що у воді він частково гідролізує з утворенням вихідних речовин.

2. Пропускання амоніаку NH₃  над нагрітим параформальдегідом (полімер формальдегіду, параформ):

6(СН₂O)_n +  4 NH₃ = n(CH₂)₆N₄ + 6nH₂O

Очищення одержаного продукту проводять аналогічно.

            Властивості

    Опис. Безбарвні кристали або білий кристалічний порошок, досить гігроскопічний, без запаху, спочатку солодко-пекучого, а потім гіркуватого смаку. При нагріванні сублімує. Горить блідим полум’ям.

    Розчинність. Легко розчинний у воді (1,5 ч.) і спирті (10 ч.), розчинний у хлороформі, майже нерозчинний в ефірі. З кислотами утворює солі (кристалічні речовини). Водні розчини препарату мають слабколужну реакцію (рН = 7,8–8,2). У лужному розчині гексаметилентетрамін стійкий, а при нагріванні водних розчинів, а також у кислих розчинах гідролізує з утворенням формальдегіду НСНО й амоніаку NH₃:

(CH₂)₆N₄ +  6H₂O  =  6НСНО  +  4NH₃

Ідентифікація

1. Кислотний гідроліз

 Водний  розчин препарату (1:10) нагрівають з  кислотою сульфатною розведеною H₂SO₄; з’являється запах формальдегіду НСНО:

(CH₂)₆N₄ + 2H₂SO₄ + 6H₂O  6НСНО­ + 2(NH₄)₂SO₄

При подальшому додаванні 30 %–ного розчину натрій гідроксиду NaOH і нагріванні виділяється амоніак NH₃ – газ зі специфічним запахом:

(NH₄)₂SO₄  + NaOH Na₂SO₄ + 2NH₃­ + 2H₂O

2. Реакція із саліциловою кислотою після кислотного гідролізу

Оскільки гексаметилентетрамін при кислотному гідролізі утворює формальдегід НСНО, тому він дає кольорову реакцію (подібно формальдегіду) із саліциловою кислотою в присутності сульфатної кислоти H₂SO₄ з утворенням ауринового барвника червоного кольору (див. формальдегіду розчин).

Випробування на чистоту

1. Недопустимі домішки параформу (продукт полімеризації формальдегіду (–CH₂–O–)_n) і солей амонію виявляють нагріванням з реактивом Несслера; не має з’являтися жовте забарвлення (за рахунок утворення  [NH₂Hg₂I₂]I) або каламуті (Hg):

NH₃ + KOH + K₂[Hg₄] [NH₂Hg₂I₂]I¯ + 5KI + H₂O

НСНО + 3KOH + K₂[Hg₄]  HCOOK  + Hg¯ + 4KI + 2H₂O

2. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів – у межах відповідних еталонів.

Кількісне визначення

1.      ДФ Х. Зворотне кислотно-основне титрування

     Близько 0,12 г препарату (точна наважка) розчиняють у конічній колбі в 10 мл води, додають 50 мл 0,05 М розчину сульфатної кислоти H₂SO₄ (надлишок), суміш кип’ятять на невеликому вогні 30 хв (до повного видалення формальдегіду) і охолоджують. До охолодженої суміші додають 2 краплі метилового червоного і не прореагировану сульфатну кислоту H₂SO₄ титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH до жовтого забарвлення:

(CH₂)₆N₄   +  2H₂SO₄ +  6H₂O     6НСНО­  +  2(NH₄)₂SO₄

                                               надлишок

H₂SO₄ +  2NaOH   =  Na₂SO₄   +  2H₂O

                                            не прореаг.

Паралельно за тих самих умов проводять контрольний доспід.

1моль (CH₂)₆N₄    2 моль H₂SO₄    4 моль NaOH

                                                    E_m((CH₂)₆N₄) = М. м./4, k(NaOH) = 1

 

2. Пряма ацидиметрія стандартним розчином хлоридної кислоти HCl у присутності змішаного індикатора (метилового оранжевого і метиленового синього) до переходу забарвлення від зеленого до синьо-фіолетового:

(CH₂)₆N₄ +  HCl (CH₂)₆N₄×HCl

E_m(CH₂)₆N₄) = М. м., k(HCl) = 1

 

Цей метод менш точний за перший, але може використовуватися в експрес-аналізі лікарських сумішей, що містять гексаметилентетрамін.

3. Йодхлорометрія, зворотне титрування

До досліджуваного розчину додають надлишок розчину йодмонохлориду ICl, потім додають кристалічний  калій иодид KI і  иод I₂, що виділився, титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності індикатора крохмалю (додають під кінець титрування і титрують до зникнення синього забарвлення):

(CH₂)₆N₄   +  2ICl (CH₂)₆N₄×2ICl¯

                                                                   надлишок

ICl   +   KI    I₂  +  KCl

I₂ + 2Na₂S₂O₃ 2NaІ + Na₂S₄O₆

1моль (CH₂)₆N₄   2моль ICl   2моль I₂   4моль Na₂S₂O₃

E_m(CH₂)₆N₄) = М. м./4, k(Na₂S₂O₃) = 1

 

4. Аргентометрія за методом Фольгарда (зворотне титрування)

До досліджуваного розчину додають надлишок стандартного розчину аргентум нітрату AgNO₃. Не прореагований AgNO₃ титрують стандартним розчином амоній тіоціанату NH₄SCN у присутності індикатора ферум(ІІІ) амоній сульфату FeNH₄(SO₄)₂ до появи рожевого абарвлення:

2(CH₂)₆N₄   +  3AgNO₃ 2(CH₂)₆N₄×3AgNO₃¯

                                                               надлишок

AgNO₃ + NH₄SCN  AgSCN¯ + NH₄NO₃

                                      не прореаг.

3NH₄SCN + FeNH₄(SO₄)₂   Fe(SCN)₃ + 2(NH₄)₂SO₄

                                надлишкова крапля                                рожеве забарвл.

2моль (CH₂)₆N₄   3 моль AgNO₃   3 моль NH₄SCN

E_m(CH₂)₆N₄) = 2М. м./3, k(NH₄SCN) = 1

 

Зберігання

У щільно закупореному контейнері. Розчини зберігають при температурі не вище +20 °С.

Застосування. Дезинфікуючий і антисептичний засіб. Антидот при отруєннях важкими металами

Дія препарату грунтується на утворенні формальдегіду при кислотному гідролізі, що виявляє антисептичну і дезинфікуючу дію (див. вище).

Застосовують при інфекційних процесах у сечовивідних шляхах (цистити, пієліти), однак реакція сечі має бути кислою (щоб відбувався гідроліз до формальдегіду). Тому одночасно призначають речовини, що зрушують реакцію сечі в кислу сторону (амонію хлорид).

Препарат застосовують також при менінгіті, енцефаліті, арахноїдіті.

Застосовують перорально в таблетках по 0,5–1 г на прийом або внутрішньовенно по 5–10 мл 40 % розчину. Для внутрішньовенного введення розчин готують асептично.

Гексаметилентетрамін є складовою частиною комбінованих таблеток “Кальцекс” (разом з кальцію хлоридом) і ”Уробесал” (разом з фенілсаліцилатом і екстрактом беладонни).

У зв’язку з наявністю більш ефективних засобів гексаметилентетрамін у даний час широко не застосовується.

 

 

 

                                                                 Хлоралгідрат                                     ДФ Х

Cloralum hydratum

C₂H₃Cl₃O₂                                                                                                        М. м. = 165,40 г/моль

 

Хімічна назва: 2,2,2-трихлоретандіол-1,1 або 1,1-діокси-2,2,2-трихлоретан

Це сполука трихлорацетальдегіду (хлоралю) з водою (гідратна форма хлоралю):

Хлоралгідрат містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % 2,2,2-трихлор­етандіолу-1,1, у перерахунку на суху речовину.

Вперше хлоралгідрат одержав Лібіх у 1832 р., але в медицині його почали застосовувати лише через 35 років.

Одержання хлоралгідрату з етанолу

Одержання хлоралгідрату з етанолу С₂H₅OH складається з двох основних стадій:

   1. Хлорування спирту, окиснення і конденсація

Газ хлор Cl₂ одержують на аноді при електролізі розчину натрій хлориду NaCl:

2NaCl + 2H₂O ® 2NaOН + H₂­ + Cl₂­

      а) Хлорування спирту проводять спочатку на холоді, а потім при нагріванні і наявності каталізатора FeCl₃. Якщо беруть спирт 96 %-ний, то каталізатором служать Fe-стружки, а якщо безводний, то феррумІІІ) хлорид FeCl₃. При цьому відбувається окиснення спирту до альдегіду:

CH₃CH₂OH     +    Cl₂⁰    CH₃CНO    +    2HCl^-1

                                               96 %                    окисник               ацетальдегід

 

CH₃CH₂OH + Cl₂⁰ CH₃CH(OH)₂ + HCl

                                          безводний                                  гідратна форма

 

      б) Ацетальдегід, що утворився, CH₃СНО або його гідратна форма CH₃CH(OH)₂ взаємодіють з етанолом С₂Н₅ОH з утворенням напівацеталю:

     в) Одержаний напівацеталь хлорується з утворенням трихлорнапівацеталю або хлоралалкоголяту:

      г) При дії сульфатної кислоти H₂SO₄ хлоралалкоголят перетворюється в хлораль:

 

Сульфатна кислота H₂SO₄ одночасно руйнує усі побічні продукти (неповного хлорування альдегіду) з виділенням летких хлорпохідних (хлороформ СHCl₃, хлороводень HCl).

    д) З реакційної суміші відганяють хлораль, який являє собою оліїсту рідину, яка кипить при 97 °С. Для очищення хлораль піддають дробній дистиляції (перегонці).

2. Гідратація хлоралю

Хлораль не змішується з водою, тому безпосередньо одержати гідратну форму не вдається. Щоб одержати хлоралгідрат, хлораль спочатку розчиняють у хлороформі, а потім до одержаного розчину додають розраховану кількість дистильованої води:

Тому що хлоралгідрат важко розчиняється в хлороформі, кристалізація його з хлороформного розчину протікає дуже повільно. Після кристалізації хлоралгідрату хлороформ зливають, кристали відсмоктують, провітрюють на повітрі і перевіряють на чистоту.

 

Властивості

   Опис. Безбарвні прозорі кристали або дрібнокристалічний порошок з характерним різким запахом і злегка гіркуватим своєрідним смаком. Гігроскопічний за підвищеної вологості. На повітрі повільно вивітрюється. Температура плавлення  49–55 °С.

   Розчинність. Дуже легко розчиняється у воді, 96 % спирті й ефірі, легко розчиняється в хлороформі.

У водних розчинах і в кристалічному вигляді на світлі препарат повільно розкладається з утворенням трихлорацетатної кислоти й отруйного дихлорацетатальдегіду Cl₂CHCHO:

 

Ідентифікація

1. Реакція “срібного дзеркала”

Методика. До 0,2 г препарату додають 1 мл 1 М розчину натрій гідроксиду NaOH, а потім реактив Толленса (2 мл розчину аргентум нітрату AgNO₃ і 10-12 крапель розчину амоніаку NH₃ розведеного); випадає осад чорного кольору (Ag):

1. Реакція “срібного дзеркала”

Методика. До 0,2 г препарату додають 1 мл 1 М розчину натрій гідроксиду NaOH, а потім реактив Толленса (2 мл розчину аргентум нітрату AgNO₃ і 10-12 крапель розчину амоніаку NH₃ розведеного); випадає осад чорного кольору (Ag):

2. Реакція з лугами

Методика. До 0,2 г препарату додають 1 мл 1 М розчину натрій гідроксиду NaOH; утвориться каламутна рідина з запахом хлороформу CHCl₃:

При подальшому нагріванні з лугом і додаванні до рідини розчину аргентум нітрату AgNO₃ випадає білий сирнистий осад AgCl, розчинний у розведеному амоніаку NH₄OH:

CHCl₃ + 4NaOH = 3NaCl + HCOONa + 2H₂O

NaCl + AgNO₃ = AgCl¯ + NaNO₃

3. Температура плавлення 49-55ºС.

 

 

Випробування на чистоту

1.                               Прозорість і кольоровість розчину. 1 г препарату розчиняють у 10 мл свіжопрокип’яченої та охолодженої води. Одержаний розчин повинен бути прозорим і безбарвним.

2.                               Кислотність. До 2 мл препарату додають 1 краплю розчину метилового оранжевого; розчин повинен забарвитись у жовтий колір.

3.                               Хлориди. 4 мл цього розчину розводять водою до 10 мл. Одержаний розчин повинен витримувати випробування на хлориди (не більше, ніж 0,005% у препараті).

Cl^–  + Ag ⁺ ® AgCl¯

                                                   білий сирнистий осад

AgCl + 2NH₄OH = [Ag(NH₃)₂]⁺ + Cl^– + 2H₂O

Через кілька хвилин опалесценція випробовуваного розчину має перевищувати опалесценцію еталону.

4.                               Органічні домішки. Розчин 0,5 г препарату в 5 мл сульфатної кислоти повинен бути безбарвним.

5.                               Хлоралалкоголят (специфічна недопустима домішка) – (трихлорнапівацеталь) – це проміжний продукт синтезу, який визначають за допомогою реакції утворення йодоформу CHI₃ після лужного гідролізу.

Методика випробування. 1 г препарату нагрівають з 6 мл води і 0,5 мл розчину натрій гідроксиду NaOH і фільтрують. До фільтрату додають 0,05 М розчин йоду I₂ до жовтого забарвлення і залишають на 1 год; не має відчуватися запах йодоформу CHI₃  і не має з’являтися жовтий осад:

6.                               Сульфатна зола і важкі метали. Сульфатна зола з 0,5 г препарату не повинна перевищувати 0,1% і повинна витримувати випробування на важкі метали (не більше, ніж 0,001% у препараті).

Солі важких металів, зокрема Плюмбуму, утворюють у кислому середовищі з тіоацетамідом світло-коричневий розчин або коричневий осад за рахунок реакції комплексоутворення з імідною формою реагенту згідно з рівнянням:

 

Через кілька хвилин коричневе забарвлення випробовуваного розчину має бути не інтенсивнішим за забарвлення еталону.

 

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Алкаліметрія, зворотне титрування

Методика. Близько 0,15 г препарату (точна наважка) розчиняють у 15 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду  NaOH (надлишок), перемішують і через 2 хв не прореагований 0,1 М розчин NaOH відтитровують 0,1 М розчином хлоридної кислоти HСl у присутності фенолфталеїну (до зникнення малинового забарвлення):

Cl₃C–CH(OH)₂ + NaOH = CHCl₃­ + HCOONa + H₂O

                                                            надлишок

NaOH + HCl = NaCl + H₂O

                                                      не прореаг.

Паралельно за тих самих умов проводять контрольний дослід.

E_m(Сl₃CCH(OH)₂₎ = М. м.

 

2. Йодометрія, зворотне титрування (метод Кольтгофа). Окиснення хлоралгідрату розчином йоду I₂ в лужному середовищі натрій карбонату Na₂CO₃  до натрій трихлорацетату відповідно до рівняння:

2Cl₃C–CH(OH)₂ + 2I₂ + 3Na₂CO₃ = 2Cl₃CCOONa + 3CO₂­ + 3H₂O

                                                  надлишок

З цією метою лужний розчин препарату змішують з 0,05 М  розчином йоду I₂ (взятий у надлишку),  через 1 год суміш підкислюють хлоридною кислотою HCl і не прореагований йод відтитровують 0,1 М розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ в присутності крохмалю (до зникнення синього забарвлення):

I₂    +    2 Na₂S₂O₃   =   2NaІ   +   Na₂S₄O₆

                                    не прореаг.

1 моль препарату Сl₃CCH(OH)₂)  1 моль I₂  2 моль Na₂S₂O₃

E_m(Сl₃CCH(OH)₂) = М. м./2

 

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, у прохолодному, захищеному від світла місці.

Застосування. Заспокійливий, снодійний, анальгезуючий, протисудомний засіб

Введення галоїдів у молекулу ацетальдегіду, який вже виявляє снодійну дію, ще більше підсилює цю властивість, але збільшує токсичність. Гідратна форма пом’якшує токсичність альдегідної групи і препарату в цілому.

Хлоралгідрат рідко застосовують як седативний засіб у дозах по 0,2–0,5 г; як снодійний засіб у дозах по 0,5–1 г. Сон настає дуже швидко (через 15–20 хв) і триває 6–8 год. Часто при цьому знижується кров’яний тиск, тому застосовують препарат тільки під контролем лікаря. Найчастіше вводять препарат у клізмах в розведеному вигляді з обволікаючими речовинами (через подразнюючу дію на слизову оболонку шлунка і кишечника). Частіше препарат застосовують при психічних порушеннях і як протисудомний засіб при спазмофілії, правці. У великих дозах, близьких до токсичних, має наркотичні властивості.

В. р. д. для дорослих всередину й у клізмі – 2 г.

В. д. д. для дорослих всередину й у клізмі – 6 г.

 

 

 

Лікарські препарати – похідні кетонів

                                                    Кетаміну гідрохлорид                    ДФУ

Ketamini hydrochloridum

  KETAMINE HYDROCHLORIDE

Ketamine

Калипсол

 

 

C₁₃H₁₇Cl₂NO                                                                                                        М. м. = 274,2 г/моль

          Хімічна назва: (RS)–2-(2-хлорфеніл)-2-(метиламіно)циклогексанону гідрохлорид

          Кетаміну гідрохлорид містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % (RS)–2-(2-хлорфеніл)-2-(метиламіно)циклогексанону гідрохлориду.

         

Властивості

            Опис. Кристалічний порошок білого кольору. Плавиться при температурі близько  260 ° С з розкладанням.

             Розчинність. Легко розчинний у воді Р и метанолі Р, розчинний у 96 % спирті Р.

          Ін. літ-ра. Білий або майже білий кристалічний порошок зі слабким характерним запахом. Легко розчинний у воді і спирті. рН водних розчинів 3,5 – 4,5.

          Ідентифікація (ДФУ)

          А. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр поглинання субстанції має відповідати еталонному спектру ДФУ кетаміну гідрохлориду.

            В. Реакція (а) на хлорид-іони

       ДФУ: реакція з розчином аргентум нітрату AgNO₃ у присутності кислоти нітратної HNO₃; утворюється білий сирнистий осад AgCl, який нерозчинний в нітратній кислоті, але легко розчинний у розведеному розчині амоніаку NH₄OH; допускається наявність декількох великих часток, що розчиняються повільно:

AgNO₃ + HCl = AgCl↓ + HNO₃

AgCl + 2NH₄OH = [Ag(NH₃)₂]Cl + 2H₂O

            Не фармакопейні реакції

                1. Черних. Питоме оптичне обертання.  Кут обертання розчину субстанції від  –0,2°  до

+ 2 °.

            2. Метод тонкошарової хроматографії, використовуючи системи:

–        метанол–амоніаку рохчин концентрований (100:1,5)  R_f = 0,63;

–        циклогексае–толуол–діетиламін (75:15:10)  R_f = 0,37;

–        хлороформ–метанол (90:10)  R_f = 0,63.

3. Реакція з 2,4-динітрофенілгідразином

                При взаємодії субстанції з 2,4-динітрофенілгідразином утворюється характерне жовто-оранжеве забарвлення:

 

Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин S (розчин субстанції у воді, вільній від СО₂) має бути прозорим.  

2. Кольоровість розчину. Розчин S має бути безбарвним.

3. рН розчину. Розчин S має бути рН від 3,5 до 4,1. Вимірюють потенціометрично.

4. Супутні домішки напівпродуктів синтезу визначають методом рідинної хроматографії, поперемінно хроматографуючи випробовуваний розчин субстанції і розчини порівняння. На хроматограмі випробовуваного розчину сума площ усіх піків, крім основного, не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину порівняння. Не враховують піки, площа яких становить менше 0,2 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння.

5. Важкі метали – не більше 20 ppm.

6. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

7. N. Залишкові кількості органічних розчинників.

Кількісне визначення

1. Алкаліметрія, потенціометричне титрування

0,200 г субстанції розчиняють у 50 мл метанолу Р, додають 1,0 мл 0,1 М розчину кислоти хлоридної HCl і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH з потеціометричною фіксацією кінцевої точки титрування. У розрахунок беруть об’єм титранта між двома стрибками потенціалів на кривій титрування.

R×HCl + NaOH = R + NaCl + H₂O

E_m(C₁₃H₁₇Cl₂NO) = М. м.

          2. N. Ацидиметрія, неводне титрування

0,200 г субстанції розчиняють у 1 мл кислоти форміатної безводної Р НСООН, додають 20 мл кислоти ацетатної безводної Р СН₃СООН, 5 мл розчину меркурій(ІІ) ацетату Р (СН₃СОО)₂Hg і титрують 0,1 М розчином кислоти перхлоратної HClО₄ у присутності індикатора розчину кристалічного фіолетового Р до синьо-зеленого забарвлення.

2R×HCl + 2HClО₄ + (CH₃COO)₂Hg ® 2RH⁺×ClО₄^– + HgCl₂ + 2CH₃COOH

E_m(C₁₃H₁₇Cl₂NO) = М. м.

3. Не фармакопейний метод. Аргентометрія, зворотне титрування за методом Фольгарда (за зв’язаною HCl)

            Cуть методу: до певного об’єму досліджуваного розчину субстанції додають надлишок стандартного розчину аргентум нітрату AgNO₃:

R × HCl +  AgNO₃  =  AgCl¯  +  R × HNO₃

                                                                        надлишок

Не прореагований аргентум нітрат AgNO₃  відтитровують стандартним розчином амоній тіоціанату NH₄CNS в присутності індикатора ферум(ІІІ) амоній сульфату (ферум-амонійного галуну) NH₄Fe(SO₄)₂ до рожевого забарвлення:

AgNO₃ + NH₄CNS = AgCNS + NH₄NO₃

                                                 не прореаг.

3NH₄CNS + NH₄Fe(SO₄)₂ = Fe(CNS)₃ + 2(NH₄)₂SO₄

                                       зайва крапля                                  рожеве заб.

          E_m(C₁₃H₁₇Cl₂NO) = М. м.

Зберігання

          Список отруйних і наркотичних речовин. У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

          Застосування. Засіб для неінгаляційного мононаркозу і комбінованого наркозу

       Особливістю наркотизуючої дії кетаміну є швидкий і нетривалий ефект зі збереженням при наркотичних дозах самостійної адекватної вентиляції легень. Він показаний в екстренній хірургії в хворих із травматичним шоком і крововтратою  в зв’язку зі швидким введенням у наркоз і відсутністю пригнічення дихання і кардіостимулюючим ефектом. Застосовується при ендоскопічних процедурах, у стоматологічній, офтальмологічній і оториноларингологічній практиці, в акушерстві при кесаровому розтині. У педіатрії застосовують для вводного наркозу при різних видах комбінованого знеболювання. Використовують для знеболювання при транспортуванні хворих, обробці опікової поверхні та ін.

       Вводять кетаміну гідрохлорид внутрішньовенно (струйно одномоментно 1 % розчин або фракційно і крапельно 0,1 % розчин) дорослим з розрахунку 2–3 мг/кг маси тіла  або внутрішньом’язево – 4–8 мг/кг маси тіла у вигляді 5 % розчину.

       Можна поєднувати з нейролептиками (дроперидолом та ін.) і анальгетиками (фентанілом, промедолом та ін.), при цьому зменшуючи дозу кетаміну.     Не можна змішувати розчини кетаміну з барбітуратами, тому що утворюється осад.

       Препарат звичайно спричиняє підвищення артеріального тиску і прискорення серцевих скорочень, можуть виникати галюцинаторні явища, мимовільні рухи, гіпертонус.

       Форма випуску: 5 % розчин в ампулах (Solutio Ketamini hydrochloridi 5 % pro injectionibus) по 2 і 10 мл. За рубежем випускається також у флаконах по 20 мл 1 % розчину і по 10 мл 5 % розчину.

Виробники: 13 країн, в т. ч. Україна (“Біолік”, ”Фармак”), Росія, США та ін.

                                                                   

                                                                   Галоперидол                              ДФУ

Haloperidolum

  HALOPERIDOL

Hаlореrіdоlе

Апо-галоперидол

Галоприл

 

C₂₁H₂₃ClFNO₂                                                                                                        М.м. = 375,9 г/моль

          Хімічна назва: 4-[4-(4-хлорфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-іл]-1-(4-флуорфеніл)бутан-1-он або 4-[4-(п-хлорфеніл)-4-оксипіперидино]-4^/-флуорбутирофенон.

          Галоперидол містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % 4-[4-(4-хлорфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-іл]-1-(4-флуорфеніл)бутан-1-ону, у перерахунку на суху речовину.

          Властивості

             Опис. Порошок білого або майже білого кольору.

             Розчинність. Практично нерозчинний у воді Р, мало розчинний у метанолі Р, 96 % спирті Р і  метиленхлориді Р.

          Ідентифікація (ДФУ)

          Перша ідентифікація: В, Е.

          Друга ідентифікація: А, С, D, Е.   

А. Температура плавлення. Від 150 °С  до 153 °С.

В. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр поглинання субстанції, отриманий у дисках, має відповідати спектру ФСО галоперидолу.

С. Тонкошарова хроматографія з використанням пластинок із шаром силікагелю октадецилсилільного. Випробовуваний розчин – відповідний розчин субстанції в метанолі Р. Розчин порівняння – розчин ФСЗ галоперидолу в метанолі Р. Пластинку поміщають у хроматографічну камеру із системою розчинників тетрагідрофуран Р – метанол Р – розчин 58 г/л натрію хлориду (10:45:45). Потім сушать на повітрі протягом 15 хв і переглядають в УФ-світлі при λ = 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину має проявитися основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння, яка  відповідає їй за розміром і забарвленням.

D. Реакція з динітробензолом у присутності спиртового розчину лугу

 Субстанцію розчиняють в етанолі Р, додають розчин динітробензолу Р і розчин калій гідроксиду спиртовий Р КОН;  з’являється фіолетове забарвлення, яке через 20 хв переходить у коричнево-червоне.

Е. Реакції на хлорид-іони після мінералізації

 Субстанцію поміщають у фарфоровий тигель, додають натрій карбонат безводний Р Na₂CO₃, нагрівають на відкритому полум’ї протягом 10 хв і охолоджують. Потім до одержаного залишку додають кислоту нітратну розведену Р HNO₃ і фільтрують. До порції фільтрату додають води Р і одержаний розчин дає реакцію (а) на хлориди.

   ДФУ: реакція з розчином аргентум нітрату AgNO₃ у присутності кислоти нітратної HNO₃; утворюється білий сирнистий осад AgCl, який нерозчинний в нітратній кислоті, але легко розчинний у розведеному розчині амоніаку NH₄OH; допускається наявність декількох великих часток, що розчиняються повільно:

Cl^–  + Ag⁺  ® AgCl↓

AgCl + 2NH₄OH = [Ag(NH₃)₂]Cl + 2H₂O

Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Субстанцію розчиняють у розчині 1 % (об/об) кислоти молочної Р. Одержаний    розчин має бути прозорим.  

2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину субстанції в розчині 1 % (про/об) кислоти молочної Р має бути не інтенсивнішим за відповідний еталон.

3. Супутні домішки напівпродуктів синтезу визначають методом рідинної хроматографії, поперемінно хроматографуючи розчин випробовуваної субстанції в метанолі Р і розчини порівняння, одержані з використанням ФСЗ галоперидолу.

На хроматограмі випробовуваного розчину площа будь-якого піка, крім основного, не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину порівняння. Не враховують піки, площа яких становить менше 0,1 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння.

4. Втрата у масі при висушуванні. Не більше 0,5 %. 1,0 г субстанції сушать при температурі від 100 °С до 105 °С.

5. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять у платиновому тиглі з 1,0 г субстанції.

6. N. Залишкові кількості органічних розчинників.

Кількісне визначення

          1. Ацидиметрія, неводне титрування

            0,300 г субстанції розчиняють у 50 мл суміші кислоти ацетатної льодяної Р СН₃СООН – метилетилкетону Р Н₃СС(О)С₂Н₅ (1:7) і титрують 0,1 М розчином кислоти перхлоратної HClО₄ у присутності індикатора розчину нафтолбензеїну Р.

Галоперидол +  СН₃СООН  ®  Галоперидол×Н⁺ × СН₃СОО^–

СН₃СООН + HClO₄ ® СН₃СООН₂⁺×ClO₄^–

Галоперидол×Н⁺ × СН₃СОО^– + СН₃СООН₂⁺×ClO₄^–  ® Галоперидол×ClO₄ + 2СН₃СООН 

E_m(C₂₁H₂₃ClFNO₂) = М. м.

            Зберігання

          Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці, за кімнатної температури.

          Застосування. Нейролептичний засіб 

       Це один з найактивніших сучасних нейролептиків. Виявляє седативний ефект, потенціює дію снотворних, наркотичних засобів, анальгетиків. Володіє сильною протиблювотною дією. На відміну від аміназину не спричиняє у хворих млявості й апатії, а навпаки, посилює активність.

Застосовують при параноїдній шизофренії для блокування різного роду порушень, особливо при маніакальних станах, гострому маренні, епілептичних і алкогольних психозах, які супроводжуються галюцинаціями і психомоторним порушенням; розладах поведінки у похилому і дитячому віці та ін.

Призначають всередину у вигляді таблеток  (0,0015 г і 0,005 г) або крапель (0,2 % розчин) через півгодини після їди або внутрішньом’язово (0,5 % розчин по 1 мл).

На початку лікування можуть спостерігатися приступи  порушення рухів і судорожні скорочення різних груп м’язів (при цьому вводять внутрішньом’язево аміназин 0,05 г або кофеїн), виникати тривога і страх, може знижуватися артеріальний тиск. При передозуванні можливе безсоння, при тривалому лікуванні – поява симптомів нецукрового діабету, загострення глаукоми, розвиток лімфомоноцитозу.

Препарат протипоказаний при істерії, захворюваннях ЦНС із екстрапірамідною симптоматикою, серцево-судинних захворюваннях, важких захворюваннях нирок.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,005–0,01.

Лікарські форми: таблетки; таблетки, покриті оболонкою; розчин для ін’єкцій; порошок для ін’єкцій.

За рубежем випускається пролонгована форма галоперидолу для внутрішньом’язового застосування – галоперидолу деканоат (1 ін’єкція в 4 тижні).

Виробники: 17 країн, в т.ч. Україна, Японія, Індія, Німеччина, США та ін.

 

 

 

 

 

Лікарські засоби з групи амінокислот

Амінокислоти – похідні карбонових кислот, які містять у молекулі одну або більшее аміногруп –NH₂. Вони є біфункціональними сполуками, тому що містять у молекулах, з одного боку, карбоксильні групи –СООН (кислотні групи), а з іншого – аміногрупи –NH₂ (основні групи).

Амінокислоти належать до найважливіших біологічно активних речовин. α-Амінокислоти є структурними одиницями білків і широко поширені в природі. З білкових гідролізатів отримано понад 20 α-амінокислот загальної формули:

З них незамінними (вітагенними) є 10 амінокислот: аргінін, валін,  гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, треонін, триптофан, фенілаланін. Вони не можуть синтезуватися в організмі, а мають надходити з їжею. Білки як одна з трьох основних складових продуктів харчування (разом з жирами і вуглеводами) під дією ферментів гідролізують до окремих амінокислот, з яких в організмі синтезуються специфічні для даного органу білки.

Найбільша кількість певних амінокислот міститься у таких білкових речовинах:

1) глютамінова кислота – гліадин пшениці (45,7 %), b-лактоглобулін, міозин (білок м’язів), казеїн (білок молока);

2) цистеїн – білки покривних тканин (ріг, вовна, волосся, пір’я);

3) цистин (його відновленням  одержують цистеїн) – ріг (6–7 %),  волосся людини (13–14 %);

4) метіонін – β-лактоглобулін, міозин, казеїн.

Типи амінокислот

1. Залежно від природи радикалу R амінокислоти поділяють на аліфатичні, ароматичні і гетероциклічні.

а) Аліфатичні амінокислоти містять радикал R – відкритий карбоновий ланцюг, наприклад:

 

цистеїн

б) Ароматичні – похідні бензену, наприклад:

 

тирозин

в) Гетероциклічні – містять у циклах, крім атомів Карбону, гетероатоми, наприклад, імідазольне кільце міститься у молекулі гістидину:

 

гістидин

2. Залежно від положення аміногрупи –NH₂  амінокислоти поділяють на: α-, β-, γ-, δ-амінокислоти та ін. Приклади:

                 а)  α-аланін;                                   б)  β-аланін (входить до складу деяких вітамінів);

                                               

в) γ-аміномасляна кислота, препарат аміналон (застосовують при порушенні мозкового кровообігу);

        г) ε-амінокапронова кислота, застосовують для зупинки кровотечі при хірургічних операціях, особливо в акушерстві.

3. Залежно від кількості аміногруп –NH₂ і карбоксильних груп –СООН амінокислоти поділяють так:

а) моноаміномонокарбонові, водні розчини яких мають нейтральне середовище (рН » 7) (рН = 5,5 – 6,5), напр., метіонін:

 

б) моноамінодикарбонові, водні розчини яких мають кислу реакцію (рН < 7) (рН = 3,1–3,7), напр., глютамінова кислота:

 

в) диаміномонокарбонові (рН > 7), напр., лізин (це ε-амінокапронова кислота, у якої крім того в α-положенні є NH₂-група):

Властивості амінокислот

Амінокислоти мають амфотерний характер через наявність у їх молекулах кислотної групи –СООН і основної аміногрупи –NH₂. Тому амінокислоти утворюють  солі як при взаємодії з кислотами, так і з лугами:

          В ароматичних амінокислотах кислотні властивості виражені сильніше за основні, що зумовлено наявністю бензенового кільця.

За рахунок взаємного впливу груп –СООН і  –NH₂ амінокислоти  у водних розчинах (і навіть у твердому стані) існують у вигляді біполярних йонів (цвіттер-іонов, внутрішніх солей):

                                                                         (висока t˚ плавл. 220–315 ˚С)

            Розчинність

Аліфатичні амінокислоти найчастіше розчинні у воді:

а) легко розчинні: гліцин, аланін, серин, цистеїн, ацетилцистеїн, орнітин, лізин;

б) розчинні: валін, треонін, метіонін;

в) помірно розчинні: лейцин, ізолейцин;

г) мало розчинні: кислота аспарагінова, кислота глютамінова в холодній воді (легко розчинна в киплячій воді).

Вони дуже мало або практично нерозчинні в органічних розчинниках (96 % спирті, ефірі).

У розчинах мінеральних кислот і лугів розчиняються: кислота аспарагінова, лейцин, ізолейцин.

Ароматичні амінокислоти важче розчиняються у воді:

а) дуже легко розчинні: гістидину гідрохлорид;

б) помірно розчинні: фенілаланін, триптофан;   

в) розчинні: гістидин;

г) дуже мало розчинні: тирозин.

Дуже мало розчинні в 96 % спирті й ефірі: фенілаланін, тирозин, гістидин, гістидину гідрохлорид, триптофан.

Розчинні в розчинах мінеральних кислот і лугів: тирозин, триптофан.

Хімічні властивості

1. При нагріванні амінокислоти утворюють різні продукти:

    а) α-амінокислоти утворюють 2,5-дикетопіперазини внаслідок міжмолекулярної конденсації:

 

2,5-дикетопіперазин

   б) β-амінокислоти в результаті дезамінувания (відщеплення молекули амоніаку NH₃)  перетворюються в ненасичені кислоти:

               в) γ-амінокислоти утворюють лактами внаслідок внутрішньомолекулярної циклізації:

 

                                              лактам

2. Реакція естерифікації (по карбоксильній групі –СООН). При взаємодії зі спиртами  в присутності концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄ утворюються естери:                 

                                                           

3. Реакція алкілування і ацилування (по аміногрупі –NH₂):

                               

       залишок кислоти            (ацил-)            

4. Реакція поліконденсації (утворення поліпептидів):

                                                                                                                              амідна або

                                                                                                                                       пептидна група

Певна послідовність амінокислотних залишків, з’єднаних пептидним зв’язком, дає первинну структуру білка.

5. Реакція окиснення (утворюються різні продукти):

а) аліфатичні амінокислоти окиснюються нітритною кислотою НNО₂ до оксикислот:

         При більше жорсткому окисненні відбувається дезамінування (відщеплення NH₃), декарбоксилювання (відщеплення СО₂) з утворенням альдегіду (див. реакцію з нінгідрином):

 

б) ароматичні амінокислоти в присутності нітритної кислоти НNО₂ (NаNО₂ + НСl) діазотуються (утворюється сіль діазонію), які з фенолами (напр., β-нафтолом) у лужному середовищі або з амінами у кислому середовищі утворюють азобарвники:

                                                                                                 сіль діазонію

                                                                                          β-нафтол     

                                                                   азобарвник

6. Реакція відновлення приводить до утворення аміноспирту:

                                                                                    аміноспирт

7. Декарбоксилювання під дією лугу  і температури з утворенням первинного аміну:

 

8. Реакція з формальдегідом (формаліном); утворюється N-метиленове похідне, що містить азометинову групу  –N = CН₂

                                                                                          

або у вигляді біполярного йона:

Ця реакція використовується при кількісному визначенні α-амінокислот методом формольного титрування (алкаліметрія за методом Серенсена). Формальдегід блокує NH₂-групу і сполука втрачає амфотерний характер (звільняється група –СООН), після чого можна її титрувати розчином лугу.

Ідентифікація амінокислот

1. ДФУ, ідентифікація А. Поляриметрія, вимірювання питомого оптичного обертання для всіх амінокислот, крім гліцину, який є оптично неактивною сполукою (не містить хірального (асиметричного) атома Карбону).

2. Утворення внутрішньокомплексних сполук з йонами важких металів, зокрема Со, Аg, Нg, солями Купруму:

а) α-амінокислоти утворюють дуже міцні хелати темно-синього кольору:

                                                                                         темно-синє забарвлення

б) β-амінокислоти із солями Сu²⁺ також утворюють забарвлені комплекси, але вони дуже неміцні;

в) γ-амінокислоти цієї реакції не дають.

3. Реакція з нінгідрином – загальна реакція ідентифікації всіх амінокислот, яка відрізняє їх від пептидів і білків. Реакцію з нінгідрином можна зобразити такими двома стадіями.

а) Нінгідрин – 1,2,3-трикетогідринденгідрат – на першій стадії окиcнює амінокислоту (руйнує молекулу) з утворенням аміаку NH₃, вуглекислого газу СО₂ і альдегіду, відновлюючись до дикетооксигідриндену.

б) На другій стадії аміак NH₃, що виділився, конденсується з нінгідрином і продуктом його відновлення – дикетооксигідринденом з утворенням енольної форми дикетогідринденкетогідринаміну, який в присутності аміаку NH₃ утворює амонієву сіль синьо-фіолетового кольору.

Хімізм цієї реакції поданий на наступній сторінці.

Цю реакцію ДФУ рекомендує використовувати для ідентифікації цистеїну, орнітину гідрохориду.

4. Специфічні реакції для сульфуровмісних амінокислот (цистеїн, метіонін, цистин, препарат ацетилцистеїн):

а) реакція з натрій нітропруcидом Na₂[Fe(CN)₅NO] у лужному середовищі (NаОН, NH₃ конц.). У цих умовах виникає йоногенно зв’язаний Сульфур S^2– (див. метіонін), який реагує з Nа-нітропрусидом за схемою:

S^2– + [Fe(CN)₅NO] ^2– ® [Fe(CN)₅NOS] ^4–

Цистеїн (середовище NаОН) дає жовте забарвлення, яке переходить у червоне; ацетилцистеїн (середовище NH₃ конц.) – темно-фіолетове; метіонін (середовище NаОН, потім Н₃РО₄ + НСl) – темно-червоне забарвлення.

б) окиснення йона Сульфуру S^2– до SО₄^2– у молекулі цистеїну під дією концентрованого розчину гідроген пероксиду Н₂О₂ і FeCl₃ з наступним виявленням сульфат-аніонів катіонами Ва²⁺:

SO₄^2– + Ba²⁺ ® BaSO₄¯

                                                                       білий осад або помутніння

Випробування на чистоту (ДФУ)

1. Визначення речовин, що виявляються нінгідрином (для всіх амінокислот, крім гліцину й ацетилцистеїну) здійснюють методом тонкошарової хроматографії в тонкому шарі силікагелю Р.

2. Супутні домішки (для ацетилцистеїну, триптофану) визначають методом рідинної хроматографії.

Хімізм реакції взаємодії амінокислот з нінгідрином

As all amino acids glutamic acid reacts with ningidrin:

 

 

 

 

               амонієва сіль енольної форми дикетогідринденкетогідринаміну   

                                                синьо-фіолетове забарвлення

 

3. ДФУ, N. Залишкові кількості органічних розчинників (для усіх амінокислот).

4. ДФУ, N. Пірогени або бактеріальні ендотоксини (для усіх амінокислот).

5. ДФУ, N.  Вимірювання рН розчинів потенціометричним методом (для аланіну, фенілаланіну, гістидину, валіну, метіоніну, треоніну, лейцину, ізолейцину, глютамінової кислоти, лізину гідрохлориду).

 

 

Кількісне визначення

1. Метод К’єльдаля, який грунтується на визначенні вмісту Нітрогену в органічній сполуці після її мінералізації. В основі методу лежать такі процеси.

а) Речовину мінералізують у спеціальному приладі кип’ятінням у присутності калій сульфату К₂SO₄, купрум сульфату СuSO₄ і концентрованої сульфатної кислоти Н₂SO₄. При цьому молекула амінокислоти руйнується і Нітроген переходить в амоній гідрогенсульфат NH₄НSO₄.

б) При додаванні 30 % розчину натрій гідроксиду  NaOH утворюється амоніак NH₃:

NH₄HSO₄ + 2NaOH ® NH₃­+ Na₂SO₄ + 2H₂O

в) ДФ Х. Одержаний амоніак NH₃ відганяють у колбу-приймач, яка містить розчин ортоборатної кислоти H₃ВО₃. При цьому утворюється амоній метаборат NH₄ВО₂ і амоній тетраборат (NH₄)₂В₄О₇.

NH₃ + H₃BO₃ = NH₄BO₂ + H₂O

   2NH₃ + 4H₃BO₃ = (NH₄)₂B₄O₇ + 5H₂O

г) Солі, що утворилися, рН яких >7, можна відтитрувати розчином хлоридної кислоти НСl (пряма ацидиметрія) у присутності змішаних індикаторів  (суміш метилового червоного і метиленового синього (2:1)):

NH₄BO₂ + HCl + H₂O = NH₄Cl  + H₃BO₃

(NH₄)₂B₄O₇ + 2HCl + 5H₂O = 2NH₄Cl  + 4H₃BO₃

            Можна використовувати метод зворотної ацидиметрії: до одержаних боратів амонію додати надлишок стандартного розчину хлоридної кислоти НСl і не прореаговану НСl відтитрувати стандартним розчином натрій гідроксиду NаОН у присутності фенолфталеїну (до появи рожевого забарвлення).

Паралельно проводять контрольний дослід.

Молярна маса еквівалента субстанції залежить від кількості атомів Нітрогену в досліджуваній субстанції. Оскільки досліджувані нами амінокислоти є моноамінокарбоновими кислотами, тому їх 

E_m = М. м.

ДФУ. Зміни в методиці визначення Нітрогену після мінералізації сульфатною кислотою

Згідно ДФУ, близько 40 мл відгону (NH₃) збирають у приймач, що містить 20,0 мл 0,01 М розчину кислоти хлоридної HCl і достатню кількість води Р для того, щоб кінець холодильника був занурений.

NH₃ + HCl = NH₄Cl + H₂O

Відгін титрують 0,01 М розчином натрій гідроксиду  NaOH, використовуючи як індикатор змішаний розчин метилового червоного Р (спиртовий розчин суміші метилового червоного Р і метиленового синього Р; зміна забарвлення від червоно-фіолетового до зеленого в інтервалі рН 5,2–6,2) до переходу забарвлення з червоно-фіолетового у зелене. 

NH₄Cl + NaOH = NaCl + NH₄OH

HCl + NaOH = NaCl + H₂O

                                                         не прореаг.

Випробування повторюють, використовуючи замість випробовуваної речовини 50 мг глюкози Р.

Вміст Нітрогену у відсотках обчислюють за формулою:

% N = 0,01401 (n₂–n₁) / m,

де:

m  – маса наважки випробовуваної субстанції, у грамах; 

n₁  – об’єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду  NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання випробовуваної речовини, у мілілітрах;

n₂  – об’єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду  NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання глюкози, у мілілітрах.

2. ДФУ. Кислотно-основне титрування. Для різних амінокислот пропонуються різні методики кислотно-основного титрування.

  1) Пряма ацидиметрія у водному середовищі (титрант – стандартний розчин хлоридної кислоти НСl) з фіксацією точки еквівалентності потенціометрично (гістидин, водний розчин якого має лужну реакцію рН = 7,0–8,5).

E_m = М. м.

2) Пряма алкаліметрія у водному середовищі (титрант – стандартний розчин натрій гідроксиду NаОН) з фіксацією точки еквівалентності потенціометрично (гістидину гідрохлорид, рН = 3,0–5,0);  за допомогою індикатора бромтимолового синього (від   жовтого до синього забарвлення) (кислота аспарагінова, рН < 4,0; кислота глютамінова, рН = 3,1–3,7).

E_m = М. м.

  3) Пряма ацидиметрія у неводному середовищі (титрант –  перхлоратна кислота НСlО₄, середовище – суміш безводної форміатної кислоти НСООН і безводної або льодяної  ацетатної кислоти  СН₃СООН у співвідношенні 1:10).

Фіксація точки еквівалентності:

а)  потенціометрично (гліцин, фенілаланін, тирозин, треонін, метіонін, орнітину гідрохлорид, лізину гідрохлорид);

б) у присутності індикатора нафтолбензеїну (від коричнувато-жовтого до зеленого забарвлення) (аланін, серин, триптофан, валін, лейцин, ізолейцин).

E_m = М. м.

3. Алкаліметрія за методом Серенсена (формольне титрування)

Пряма алкаліметрія вільних монокарбонових α-амінокислот утруднена, тому що вони існують у виді біполярних йонів  R–CH(NH₃⁺)–COO^–, тобто не містять вільної карбоксильної групи –СООН. Тому до розчину амінокислоти додають нейтралізований за фенолфталеїном розчин формальдегіду  НСНО (формалін). При цьому  утворюється N-метиленове похідне і звільняється карбоксильна група        –СООН, яку можна відтитрувати стандартним розчином натрій гідроксиду NaOH у присутності індикатора фенолфталеїну (до появи рожевого забарвлення).

.

            Молярна маса еквівалента залежить від числа карбоксильных груп –СООН у досліджуваному препараті:

           для моноаміномонокарбонових кислот

 E_m = М. м.

           для моноамінодикарбонових кислот (наприклад, глютамінової кислоти)

 

                

E_m = М. м./2

 

4. Окисно-відновне титрування для сульфуровмісних амінокислот (цистеїн, ацетилцистеїн  (для метіоніну – ДФУ не наводить цього методу).

     1) ДФУ. Йодометрія

         а) Йодометрія, пряме титрування  (ацетилцистеїн).

Точну наважку субстанції розчиняють у воді Р, додають кислоту хлоридну розведену НСl, охолоджують у льодяному охолоджувачі, додають розчин калій йодиду КI і титрують стандартним розчином йоду І₂ у присутності крохмалю (до появи синього забарвлення).

E_m = М. м.

  б) Йодометрія, зворотне титрування (цистеїн, метіонін).

Наважку субстанції розчиняють у кислоті хлоридній розведеній Р НСl, охолоджують у льодяному охолоджувачі, додають кристалічний калій иодид КІ і надлишок стандартного розчину йоду І₂. Після витримування розчину протягом 15 хв у захищеному від світла місці не прореагований йод І₂ титрують розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃, використовуючи наприкінці титрування індикатор крохмаль (до зникнення синього забарвлення).

                                                                                                          

                                    цистеїн                                               цистин                                                    

I₂    +   2Na₂S₂O₃   =   2NaІ   +   Na₂S₄O₆

                                               не прореаг.

E_m = М. м.

Паралельно проводять контрольний дослід.

2) Йодхлорометрія, зворотне титрування (метіонін).

До досліджуваного розчину субстанції додають надлишок стандартного розчину йодмонохлориду ІCl, індикатор крохмаль. Не прореагований йодмонохлорид ІCl реагує з утвореною йодидною кислотою НI з виділенням йоду       І₂, який титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ до зникнення синього забарвлення.

                                                                    надлишок

 

ICl   +   HI   =  I₂  +   HCl;       I₂  +  2Na₂S₂O₃  =  2NaI  +  Na₂S₄O₆

не прореаг.

E_m = М. м.

 

Застосування амінокислот

Застосування амінокислот у медичній практиці грунтується на їх участі в азотистому обміні, у синтезі необхідних для нормального функціонування організму білків, пептидів, ферментів, гормонів, утворенні кінцевих продуктів азотистого обміну (амоніак, сечовина) і інших життєво важливих процесах. Це „основной будівельний матеріал” специфічних тканинних білків та інших ендогенних сполук.

Замінні амінокислоти синтезуються в організмі людини, а незамінні (10 амінокислот) організмом не синтезуються і надходять з їжею.

Деякі амінокислоти, крім того, відіграють роль нейромедіаторів (глютамінова, аспарагінова кислоти, гліцин, таурин, g-аміномасляна кислота й ін.). Фенілаланін  і тирозин є попередниками в синтезі дофаміну, норадреналіну; триптофан –  серотоніну; гістидин – гістаміну. Похідними амінокислот є енкефаліни, ендорфіни, динорфіни та інші нейропептиди, а також звільняючі фактори (рилізинг-фактори) гіпоталамусу, гормони гіпофізу і т.д.

Деякі амінокислоти застосовуються самостійно як лікарські засоби.

Глютамінову кислоту застосовують для лікування захворювань центральної нервової системи: епілепсії, психозів, реактивних станів; у педіатрії – при затримці психічного розвитку, церебральних паралічах, хворобі Дауна. Застосовують також для попередження нейротоксичних явищ, які можуть виникати при застосуванні ізоніазиду, ізонікотинової кислоти та ін.

Кальцію глютамінат застосовують при психічних розладах, туберкульозному менінгіті. Форма випуску: порошок. Вводять внутрішньовенно у вигляді  10 % розчину.

Метіонін містить  рухливу Н₃С-групу і бере участь у процесах переметилювання (передача Н₃С-групи на інші сполуки). З цим пов’язаний ліпотропний ефект – видалення з печінки надлишку жиру. Метіонін бере участь у синтезі адреналіну, креатиніну; активує дію гормонів, вітамінів В₁₂, С, фолієвої кислоти, ферментів.

Застосовується для лікування і профілактики токсичних уражень печінки (цироз, отруєння, хронічний алкоголізм, цукровий діабет); при дистрофії у дітей. Не рекомендують приймати при вірусному гепатиті. При атеросклерозі знижує вміст у крові холестерину і збільшеує рівень фосфоліпідів. Форма випуску: порошок, таблетки, покриті оболонкою, по 0,25 г.

Гістидин входить до складу карнозину – азотистої екстрактивної речовини м’язів. В організмі зазнає  декарбоксилювання з утворенням гістаміну. Застосовується для лікування гепатитів, виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки; позитивно впливає на ліпопротеїновий обмін у хворих на атеросклероз. Вводять внутрішньом’язево і внутрішньовенно по 5 мл 4 % розчину щодня протягом 25–30 днів, а потім 5–6 ін’єкцій кожних 2–3 місяці.

Гліцин покращує метаболічні процеси у тканинах мозку, виявляє седативну, снодійну, психостимулюючу, ноотропну дію; послаблює потяг до алкоголю, зменшеує явища абстиненції, дратівливість, депресію, нормалізує сон. Застосовують також при комплексній терапії порушень мозкового кровообігу, при порушенні сну, розумовій відсталості у дітей, чстаречому слабоумстві. Форма випуску: таблетки по 0,1 г. Список сильнодіючих речовин.

Цистеїн містить реакційно здатну сульфгідрильну HS-групу. Окисно-відновна пара – цистеїн-цистин (продукт дегідрування). Нормалізує обмін речовин кришталика ока. Застосовується для затримки розвитку катаракти і просвітління хрусталика в початкових стадіях захворювання. Протипоказаний при глаукомі. Розчини нестійкі. Форма випуску: порошок у банках по 10 г. Входить до складу комбінованих очних крапель: „Віцеїн”, „Вітайодуроль”.

Тауфан (таурин) – 2-аминоетансульфонова кислота      H₂N – CH₂ – CH₂ – SO₃H. Утворюється в організмі в процесі перетворення цистеїну. Міститься в деяких харчових продуктах. Виявляє протисудомну активність, кардіотропну дію, стимулює процеси при дистрофії сітківки ока, при травмах рогівки. Форма випуску: 4 % розчин по 5 мл і в ампулах по 1 мл.

Церебролізин – безбілковий гідролізат речовини мозку. Містить амінокислоти (85 %) і низькомолекулярні пептиди (15 %). Застосовують при захворюваннях центральної нервової системи, після крововиливу. Вводять внутрішньом’язево або внутрішньовенно. Форма випуску: ампули по 1; 5; 10 мл.

Ацетилцистеїн – ефективний  муколітичний (секретолітичний) засіб: зріджуючи мокротиння і збільшеуючи об’єм, полегшує його виділення, відхаркування; зменшеує запальні явища. Дія зумовлена здатністю вільних НS-групп розривати S–S-зв’язки кислих мукополісахаридів мокротиння  і  зменшеувати в’язкість слизу, гною. Застосовується при захворюванні органів дихання з гнійною інфекцією (бронхіти, пневмонія, бронхоектазія та ін.). Форма випуску: 20 % розчин для інгаляцій по 5 або 10 мл і 10 % розчин для ін’єкцій по 2 мл і 5 % розчин по 10 мл. Список сильнодіючих речовин. Таблетки шипучі АЦЦ–100, АЦЦ–200.

Аміналон (гамалон) – γ-аміномасляна кислота     H₂N – CH₂ – CH₂ – CH₂ – COOH

Це біогенна речовина мозку, основний медіатор гальмівного типу; активує енергетичні процеси мозку, поліпшує кровопостачання й утилізацію глюкози тканинами мозку.  Застосовується при ослабленні пам’яті, атеросклерозі судин мозку в геріатричній практиці і при лікуванні дітей з розумовою відсталістю. Форма випуску: таблетки по 0,25 г, покриті оболонкою; приймають перед їдою.

Кислота амінокапронова                      H₂N – (CH₂)₅ – CООН

e-Амінокапронова кислота – речовина, що пригнічує фібриноліз, тому виявляє кровоспинну дію. Застосовують при хірургічних втручаннях, масивних переливаннях консервованої крові. З обережністю треба приймати при порушеннях мозкового кровообігу. Форми випуску: порошок (по 2–3 г 3–5 разів в день, запиваючи солодкою водою), або 5 % розчин в ізотонічному розчині натрію хлориду (стерильний).

Препарати для парентерального  харчування, які забезпечують білкове харчування організму – це продукти глибокого гідролізу білків, що на відміну від нативных білків не викликають сенсибілізації побічних ефектів. Вони містять набір амінокислот, у т.ч.  незамінні,  включаючи триптофан. Вводять внутрішньовенно крапельно (повільно), або через зонд у шлунок.

Одержують з білків крові великої рогатої худоби (гідролізин, фібриносол), людини (амікровін, інфузамін), з казеїну молока (амінотроф, амікін) та ін.

 

 

 

 

 

                                              Кислота глутамінова                                           ДФУ

   Acidum glutaminicum                           

GLUTAMIC ACID

 

C₅H₉NO₄                                                                                                          М.м. = 147,1 г/моль

                       

Хімічна назва: (S)-2-амінопентан-1,5-дикарбонова кислота; a-аміноглутарова кислота.

Кислота глютамінова містить не меншее 98,5 % і не більшее 100,5 % (S)-2-амінопентан-1,5-дикарбонової кислоти, у перерахунку на суху речовину.

Одержання

1. Гідроліз білкових речовин з наступним виділенням глютаминової кислоти з гідролизатів хроматографічним методом.

ДФУ. Виробництво. Якщо субстанція одержана в результаті процесу, що включає стадії ферментації, вона має витримувати випробування статті “Продукти ферментації”.

2. Синтетичний метод, оснований на конденсації ацетиламіномалонового естеру з акрилонітрилом.

       Синтез складається з ряду стадій.

1) Одержання ацетиламіномалонового естеру шляхом нітрозування малонового стеру з наступним відновленням отриманого продукту:

 2) Ацетилування одержаного продукту, конденсація з акрилонітрилом і наступними перетвореннями до одержання  кислоти глютамінової:

 

 

Властивості

   Опис. ДФУ. Кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали.

      ДФ Х. Безбарвні кристали або кристалічний порошок білого кольору з ледь помітним запахом, кислого смаку.

   Розчинність. Легко розчинний у киплячій воді Р, мало розчинний у холодній воді Р, практично не розчинний у кислоті ацетатній Р, ацетоні Р, 96 % спирті Р й ефірі Р.

Ідентифікація

Перша ідентифікація: А, В.

Друга ідентифікація: А, С, D.

А. Поляриметрія. Вимірювання питомого оптичного обертання. Від +30,5 ° до +32,5 °, у перерахунку на суху речовину. Визначення проводять, використовуючи розчин S (субстанцію розчиняють при слабкому нагріванні в 1 М розчині кислоти хлоридної). 

В. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр поглинання субстанції, одержаний у дисках, має відповідати спектру ФСЗ кислоти глютамінової.

С. Тонкошарова хроматографія. На хроматограмі випробовуваного розчину має виявлятися основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння, яка відповідає їй за розміром і забарвленням.

D. Реакція з натрій гідроксидом

0,2 г субстанції при слабкому нагріванні розчиняють у 2 мл 1  М розчину кислоти хлоридної Р HCl, додають 0,1 мл розчину фенолфталеїну Р, від 3,0 до 3,5 мл 1 М розчину натрій гідроксиду  NaOH до появи рожевого забарвлення. Потім додають суміш 3 мл розчину формальдегіду Р НСНО, 3 мл води, вільної від СО₂, Р и 0,1 мл розчину фенолфталеїну Р, до якої попередньо додали  1 М розчин натрій гідроксиду NaOH до появи рожевого забарвлення; розчин знебарвлюється. До одержаного розчину додають 1 М розчин натрій гідроксиду NaOH до появи рожевого забарвлення. Загальний обьем витраченого 1 М розчину натрій гідроксиду NaOH має бути від 4,0 мл до 4,7 мл.

Не фармакопейні реакції

1. ДФ Х. Реакція з нінгідрином

 Розчин субстанції у свіжопрокип’яченій воді Р нагрівають зі свіжоприготованим розчином нінгідрину; з’являється синьо-фіолетове забарвлення. Хімізм реакції представлений у загальних реакціях ідентифікації амінокислот (реакція 3).

2. ДФ Х. Реакція з резорцином у присутності концентрованої сульфатної кислоти     

Декілька кристалів препарату змішують з такою ж кількістю резорцину C₆H₄(OH)₂ і кількома краплями кислоти сульфатної концентрованої H₂SO₄ і нагрівають до появи зелено-коричневого забарвлення. Охолоджують, додають воду і розчин аміаку Р1; з’являється червоно-фіолетове забарвлення із зеленою флуоресценцією.

Хімізм реакції кислоти глютамінової з резорцином поданий на наступній сторінці.

3. Реакція з лужним розчином купрум сульфату; утворюється хелатна сполука інтенсивно-синього кольору (див. реакцію 2 у загальних реакціях ідентифікації амінокислот).

Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин S має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Розчин S має бути безбарвним.

3. Питоме оптичне обертання. Від +30,5 ° до +32,5 °, у перерахунку на суху речовину (див. ідентифікація А).

            4. Речовини, що виявляються нінгідрином. Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії, використовуючи ТСХ пластинки із шаром силікагелю Р. На хроматограмі випробовуваного розчину будь-яка пляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (0,5 %). Результати аналізу вважаються ймовірними, якщо на хроматограмі розчину порівняння виявляються дві чітко розділені плями.

5. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, амонію солей, Феруму, важких металів – у межах відповідних еталонів.

Хімізм реакції глютамінової кислоти з резорцином

6. Втрата у масі при висушуванні. При висушуванні 1,000 г субстанції при температурі від 100 °С до 105 ° С  втрата  маси має бути не більшее 0,5 %.

                7. Сульфатна зола. Не більшее 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

8. N. рН розчину. Від 3,1 до 3,7. Вимірюють потенціометрично.

9. N. Залишкові кількості органічних розчинників.

10. N. Пірогени або бактеріальні ендотоксини.

Кількісне визначення

1. ДФУ. Алкаліметрія, пряме титрування

Близько 0,13 г субстанції (точна наважка) розчиняють при слабкому нагріванні в 50 мл води, вільної від СО₂, Р, охолоджують і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH в присутності індикатора бромтимолового синього Р1 до переходу жовтого забарвлення в блакитне.

E_m(C₅H₉NO₄) = М. м.

k (NaOH)  = 1

2. Метод К’єльдаля, який грунтується на визначенні % вмісту Нітрогену в кислоті глютаміновій після її мінералізації.

В основі методу лежать такі процеси.

а) Визначувану речовину мінералізують у спеціальному приладі кип’ятінням у присутності калій сульфату, купрум сульфату і концентрованої сульфатної кислоти. При цьому молекула глютамінової кислоти руйнується і Нітроген переходить в амоній гідрогенсульфат NH₄НSO₄.

б) При додаванні 30 % розчину натрій гідроксиду  NaOH утворюється амоніак NH₃:

NH₄HSO₄ + 2NaOH ® NH₃­+ Na₂SO₄ + 2H₂O

в) Згідно ДФУ, близько 40 мл відгону (одержаний NH₃) збирають у приймач, що містить 20,0 мл 0,01 М розчину кислоти хлоридної і достатню кількість води Р для того, щоб кінець холодильника був занурений.

NH₃ + HCl = NH₄Cl + H₂O

г) Одержаний амоній хлорид титрують 0,01 М розчином натрій гідроксиду, використовуючи як індикатор змішаний розчин метилового червоного Р (спиртовий розчин суміші метилового червоного Р і метиленового синього Р; зміна забарвлення від червоно-фіолетового до зеленого в інтервалі рН 5,2–6,2) до переходу забарвлення з червоно-фіолетового у зелене. 

NH₄Cl + NaOH = NaCl + NH₄OH

HCl + NaOH = NaCl + H₂O

                                           не прореаг.

Випробування повторюють, використовуючи замість випробовуваної речовини 50 мг глюкози Р.

Вміст Нітрогену у відсотках обчислюють за формулою:

% N = 0,01401 (n₂–n₁) / m,

де:

m  – маса наважки випробовуваної субстанції, у грамах; 

n₁  – об’єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду  NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання випробовуваної речовини, у мілілітрах;

n₂  – об’єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду  NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання глюкози, у мілілітрах.

 

Вміст загального Нітрогену має бути не менше 9,4 % і не більше 9,55 %.

E_m(C₅H₉NO₄) = М. м.

 

3. Алкаліметрія за методом Серенсена (формольное титрування)

За рахунок взаємного впливу груп –СООН і  –NH₂ амінокислоти  у водних розчинах (і навіть у твердому стані) існують у вигляді біполярних йонів (цвіттер-іонов, внутрішніх солей):

Тому для звільнення одної з карбоксильних груп–СООН (а їх в молекулі кислоти глютамінової є дві) до розчину досліджуваної субстанції додають нейтралізований за фенолфталеїном розчин формальдегіду  НСНО (формалін). При цьому  утворюється N-метиленове похідне і звільняється карбоксильна група–СООН, яку можна відтитрувати стандартним розчином натрій гідроксиду у присутності індикатора фенолфталеїну (до появи рожевого забарвлення).

           

               

Молярна маса еквівалента залежить від числа карбоксильных груп –СООН у досліджуваному препараті.. Для моноамінодикарбонових кислот ( глютамінової кислоти) E_m(C₅H₉NO₄) = М. м./2.

 

Зберігання. У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

Застосування. Для лікування захворювань центральної нервової системи

Застосовують для лікування психічних і нервових захворювань (епілепсія, психози, реактивні стани); при церебральних паралічах; у педіатрії при затримці психічного розвитку, хворобі Дауна.

Форма випуску: таблетки кислоти глютамінової  0,25 г, покриті оболонкою Tabulettae Acidi glutaminici obductae 0,25. Таблетки блакитного кольору з малопомітними вкрапленнями. На поперечному розрізі видно два шари.

                                                      

                                                          Метіонін                           ДФУ

Methioninum

МETHIONINE                                                                                               

С₅H₁₁NO₂S                                                                                                     М. м. = 149,2 г/моль

Хімічна назва: (2RS)-2-аміно-4-(метилтіо)бутанова кислота, a-аміно-g-метилтіомасляна кислота.

Метіонін містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % (2RS)-2-аміно-4-(метилтіо)бутанової кислоти, у перерахунку на суху речовину.

Одержання

Понад 3 % метіоніну входить до складу b-лактоглобуліну, міозину, казеїну. Вперше його виділив у 1923 р. Мюллер.

1. Гідроліз білкових речовин з наступним висолюванням з гідролізатів продуктів гідролізу (тирозину, лейцину і метіоніну) за допомогою натрій хлориду. Одержані амінокислоти розділяють хроматографічним методом.

ДФУ. Виробництво. Якщо субстанція одержана в результаті процесу, що включає стадії ферментації, вона має витримувати випробування статті “Продукти ферментації”.

2. Синтетичний метод, оснований на конденсації ацетиламіномалонового естеру з b-метилтіоетанолом. Синтез складається з таких стадій.

1) Одержання ацетиламіномалонового естеру шляхом нітрозувания малонового естеру з наступним відновленням і ацетилуванням одержаного продукту (схеми реакцій див. кислота глютамінова).

  2) Одержання b-метилтіоетанолу з етиленгліколю за схемою:

HO–CH₂–CH₂–Cl + NaSCH₃ ® HO–CH₂–CH₂–S–CH₃ + NaCl

    3) Конденсація ацетиламіномалонового естеру з b-метилтіоетанолом з наступним гідролізом сполуки, що утворилася:     

Вихід продукту 80 %.

Властивості

      Опис. ДФУ. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору або безбарвні кристали.

      Розчинність. Розчинний у воді Р, дуже мало розчинний у 96 % спирті Р, практично нерозчинний в ефірі Р.

ДФ Х та ін. л-ра. Білий кристалічний порошок з характерним запахом (зі слабким неприємним запахом меркаптосполук) і злегка солодкуватим смаком. Оптично активна речовина. Питомий кут оптичного обертання +23,40 °. Плавиться при температурі 272–276 °С. Важко розчинний у воді, до 5 % розчиняється в гарячій воді (50–60 °С), практично нерозчинний в органічних розчинниках, легко розчинний у розведених мінеральних кислотах, розчинах їдких лугів і аміаку, розчинний у розчині натрій карбонату.

рН водного розчину від 5,6 до 6,5. Водні розчини стійкі, їх стерилізують при 100 °С  протягом 30 хв.

Ідентифікація

Перша ідентифікація: А, В.

Друга ідентифікація: А, С, D.

А. Поляриметрія. Вимірювання питомого оптичного обертання. Від +22,5 ° до +24,0 °, у перерахунку на суху речовину. Визначення проводять, використовуючи розчин S (субстанцію розчиняють у воді, вільній від СО₂, Р).

В. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр поглинання субстанції, одержаний у дисках, має відповідати спектру ФСЗ метіоніну.

С. Тонкошарова хроматографія. Система розчинників: кислота ацетатна льодяна – вода – бутанол (20:20:60); проявлення пластинки нінгідрином. На хроматограмі випробовуваного розчину має виявлятися основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння, яка відповідає їй за розміром і забарвленням.

D. Ідентифікація метилсульфідної групи за допомогою натрій нітропрусиду після нагрівання з розчином лугу

0,1 г субстанції і 0,1 г гліцину Р розчиняють у 4,5 мл розчину натрій гідроксиду розведеного NaOH Р, додають 1 мл розчину 25 г/л натрій нітропрусиду Na₂[Fe(CN)₅NO], Р. Одержаний розчин нагрівають при температурі 40 °С протягом 10 хв, охолоджують і додають 2 мл суміші кислоти фосфатної Р Н₃РО₄ з кислотою хлоридною Р HCl (1:9); поступово з’являється темно-червоне забарвлення.

2H₃С-S-СН₂–CH₂–CH(NH₂)–COOH + 5NaOH ®

® Н₃CSNa + Na₂S + CH₃OH + 2NH₃­ +  2HO–CH₂–CH₂–CH(OH)–COONa

Na₂S + Na₂[Fe(CN)₅NO]  ® Na₄[Fe(CN)₅NOS]

При цьому одержують плав, що містить натрій метилтіонат Н₃CSNa.

Не фармакопейні реакції

1. ДФ Х. До охолодженого плаву додають води і підкислюють кислотою сульфатною розведеною; з’являється запах сірководню H₂S і меркаптану CH₃SH

Na₂S + CH₃SNa + 2H₂SO₄ = H₂S­ + CH₃SH ­ + Na₂SO₄ + NaHSO₄

2. ДФ Х. Реакція з нінгідрином; з’являється синьо-фіолетове забарвлення (див. загальні реакції ідентифікації амінокислот, реакція 3).

Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин S має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Розчин S має бути безбарвним.

            3. рН розчину. Від 5,5 до 6,5. Вимірюють рН розчину S потенціометрично.

4. Питоме оптичне обертання. Від +22,5 ° до +24,0 °, у перерахуванку на суху речовину. Вимірюють оптичне обертання розчину субстанції в кислоті хлоридній Р1.

5. Речовини, що виявляються нінгідрином. Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії, використовуючи ТСХ пластинки із шаром силікагелю Р. Система розчинників: кислота ацетатна льодяна – вода – бутанол (20:20:60); проявлення пластинки нінгідрином. На хроматограмі випробовуваного розчину будь-яка пляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (0,5 %). Результати аналізу вважаються ймовірними, якщо на хроматограмі розчину порівняння виявляються дві чітко розділені плями.

6. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, амонію солей, Феруму, важких металів – у межах відповідних еталонів.

7. Втрата у масі при висушуванні. При висушуванні 1,000 г субстанції при температурі від 100 °С до 105 °С  втрата маси має бути не більшее 0,5 %.

            8. Сульфатна зола. Не більшее 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

9. N. Залишкові кількості органічних розчинників.

10. N. Пірогени або бактеріальні ендотоксини.

Кількісне визначення                             

1. Фармакопейний метод (ДФУ). Ацидиметрія, неводне титрування з  потенціометричною фіксацією точки еквівалентності

Методика. 0,125 г субстанції розчиняють у 5 мл кислоти форміатної безводної Р НСООН, додають 30 мл кислоти ацетатної безводної Р СН₃СООН і титрують 0,1 М розчином кислоти перхлоратної Р HClO₄  потенціометрично.

H₃С-S-СН₂–CH₂–CH(NH₂)–COOH + HClO₄ ® [H₃С-S-СН₂–CH₂–CH(NH₃⁺)–COOH] ClO₄^–

E_m(C₅H₁₁NO₂S) = М. м.

2. ДФ Х. Метод К’єльдаля – визначення загального вмісту Нітрогену в субстанції.

Вміст загального Нітрогену в субстанції має бути не менше 9,2 % і не більше 9,5 %.

Метод К’єльдаля, який грунтується на визначенні вмісту Нітрогену в органічній сполуці після її мінералізації. В основі методу лежать такі процеси.

а) Речовину мінералізують у спеціальному приладі кип’ятінням у присутності калій сульфату К₂SO₄, купрум сульфату СuSO₄ і концентрованої сульфатної кислоти Н₂SO₄. При цьому молекула амінокислоти руйнується і Нітроген переходить в амоній гідрогенсульфат NH₄НSO₄.

б) При додаванні 30 % розчину натрій гідроксиду  NaOH утворюється амоніак NH₃:

NH₄HSO₄ + 2NaOH ® NH₃­+ Na₂SO₄ + 2H₂O

в) згідно ДФ Х, одержаний амоніак NH₃ відганяють у колбу-приймач, яка містить розчин ортоборатної кислоти H₃ВО₃. При цьому утворюється амоній метаборат NH₄ВО₂ і амоній тетраборат (NH₄)₂В₄О₇.

NH₃ + H₃BO₃ = NH₄BO₂ + H₂O

2NH₃ + 4H₃BO₃ = (NH₄)₂B₄O₇ + 5H₂O

г) Солі, що утворилися, рН яких >7, можна відтитрувати розчином хлоридної кислоти НСl (пряма ацидиметрія) у присутності змішаних індикаторів  (суміш метилового червоного і метиленового синього (2:1)):

NH₄BO₂ + HCl + H₂O = NH₄Cl  + H₃BO₃

(NH₄)₂B₄O₇ + 2HCl + 5H₂O = 2NH₄Cl  + 4H₃BO₃

            Можна використовувати метод зворотної ацидиметрії: до одержаних боратів амонію додати надлишок стандартного розчину хлоридної кислоти НСl і не прореаговану НСl відтитрувати стандартним розчином натрій гідроксиду NаОН у присутності фенолфталеїну (до появи рожевого забарвлення).

Паралельно проводять контрольний дослід.

Молярна маса еквівалента субстанції залежить від кількості атомів Нітрогену в досліджуваній субстанції.

E_m = М. м.

 

Згідно ДФУ, в методиці методу К’єльдаля відбулися деякі зміни.

На етапі (в) після утворення газоподібного амоніаку (становить відгон) близько 40 мл відгону (NH₃) збирають у приймач, що містить 20,0 мл 0,01 М розчину кислоти хлоридної HCl і достатню кількість води Р для того, щоб кінець холодильника був занурений.

NH₃ + HCl = NH₄Cl + H₂O

Відгін титрують 0,01 М розчином натрій гідроксиду  NaOH, використовуючи як індикатор змішаний розчин метилового червоного Р (спиртовий розчин суміші метилового червоного Р і метиленового синього Р; зміна забарвлення від червоно-фіолетового до зеленого в інтервалі рН 5,2–6,2) до переходу забарвлення з червоно-фіолетового у зелене. 

NH₄Cl + NaOH = NaCl + NH₄OH

HCl + NaOH = NaCl + H₂O

                                           не прореаг.

Випробування повторюють, використовуючи замість випробовуваної речовини 50 мг глюкози Р.

 

Вміст Нітрогену у відсотках обчислюють за формулою:

% N = 0,01401 (n₂–n₁) / m,

де:

m  – маса наважки випробовуваної субстанції, у грамах; 

n₁  – об’єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду  NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання випробовуваної речовини, у мілілітрах;

n₂  – об’єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду  NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання глюкози, у мілілітрах.

Молярна маса еквівалента субстанції залежить від кількості атомів Нітрогену в досліджуваній субстанції. Оскільки метіонін є моноамінокарбонова кислота, тому її

E_m(C₅H₁₁NO₂S) = М. м.

3. ДФ Х. Йодометрія, зворотне титрування в середовищі фосфатного буферного розчину (калій гідрогенфосфату К₂НРО₄ і калій дигідрогенфосфату КН₂РО₄) і присутності калій йодиду KI

 

 

Надлишок йоду І₂ титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃, додаючи наприкінці титрування розчин крохмалю (до зникнення синього забарвлення):

I₂  +  2Na₂S₂O₃  =  2NaІ  +  Na₂S₄O₆

Паралельно проводять контрольний дослід.

E_m(C₅H₁₁NO₂S) = М. м.

4. Нефармакопейний метод. Йодохлорометрія, зворотне титрування

 До досліджуваного розчину субстанції додають надлишок стандартного розчину йодмонохлориду ІCl, індикатор крохмаль. Не прореагований йодмонохлорид ІCl реагує з йодидною кислотою НI, що утворилася, з виділенням йоду     І₂, який титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ до зникнення синього забарвлення.

                                          1моль                                     надлишок

ICl   +   HI   =  I₂  +   HCl;

                                                       не прореаг.

I₂  +  2Na₂S₂O₃  =  2NaI  +  Na₂S₄O₆

 

E_m(C₅H₁₁NO₂S) = М. м./2

 

            5. Нефармакопейний метод. Алкаліметрія за методом Серенсена (формольное титрування)

Пряма алкаліметрія вільних монокарбонових α-амінокислот утруднена, тому що вони існують у виді біполярних йонів  R–CH(NH₃⁺)–COO^–, тобто не містять вільної карбоксильної групи –СООН. Тому до розчину амінокислоти додають нейтралізований за фенолфталеїном розчин формальдегіду  НСНО (формалін). При цьому  утворюється N-метиленове похідне і звільняється карбоксильна група            –СООН, яку можна відтитрувати стандартним розчином натрій гідроксиду NaOH у присутності індикатора фенолфталеїну (до появи рожевого забарвлення).

.

            Молярна маса еквівалента залежить від числа карбоксильных груп –СООН у досліджуваному препараті:

           для моноаміномонокарбонових кислот

 E_m(C₅H₁₁NO₂S) = М. м.

 

Зберігання. У щільно закупорених контейнерах, у захищеному від світла місці.

Застосування. Метаболічний засіб. Незамінна амінокислота. Для лікування дистрофії і захворювань печінки

Метіонін необхідний для підтримування росту й азотистої рівноваги в організмі. Відіграє важливу роль в обміні речовин, що зумовлено наявністю в його молекулі рухливої метильної Н₃С-групи. Виявляє гепатопротекторний, метаболічний, детоксикаційний ефекти.  Застосовують для лікування і запобігання токсичних уражень печінки (цироз, отруєння хлороформом, препаратами Арсену, бензеном, алкогольна гепатопатія); для лікування дистрофії, що виникає в результаті білкової недостатності у дітей і дорослих після дизентерії та інших інфекційних; при комбінованій терапії цукрового діабету та ін. 

Застосовують орально по 0,5–1,5 г препарату 3–4 рази в день протягом 1–30 днів.

Форми випуску: порошок, таблетки по 0,25 г, покриті оболонкою.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,5-1,5.

Фармацевтичний маркетинг: Україна (1), Росія (1), Китай (1), Франція (1).

            Цистеїн                         ДФУ, N

Cysteinum

  CYSTEINE                

                                                                                   

  C₃H₇NO₂S                                                                                                               М. м. = 121,2 г/моль

 

Цистеїн містить не менше 98,0 % і не більше 101,0 % (R)-2-аміно-3-меркаптопропанової кислоти, у перерахунку на суху речовину.

Хімічна назва: (R)-2-аміно-3-меркаптопропанова кислота; a-аміно-b-меркаптопропіонова кислота.

Одержання

Міститься у великих кількостях в білках покривних тканин (ріг – 6–7 %; вовна, волосся – 13–14 %; пір’я). Цистеїн може синтезуватися в організмі з метіоніну.

ДФУ. Виробництво. Якщо субстанція отримана в результаті процесу, що включає стадії ферментації, вона повинна витримувати випробування статті “Продукти ферментації”.

1. Відновлення цистину, який можна одержати з рогу тварин або вовни:

 

                                                     Цистин                                                                                             Цистеїн

 

2. Взаємодія серину з фосфор пентасульфідом (реакція тіонувания):

               

        a-аміно-b-оксипропіонова кислота                                         a-аміно-b-меркаптопропіонова кислота

Властивості

            Опис. Кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали з характерним запахом.

Ін. л-ра (підр. М.М. Туркевича). Обертає площина поляризації вліво (–16,5 °, водний розчин). У водних розчинах легко окиснюється киснем повітря з утворенням нерозчинного цистину.

Розчинність. Легко розчинний у воді Р і 96 % спирті Р, практично нерозчинний в ефірі Р.

Ідентифікація

Перша ідентифікація: А, В.

Друга ідентифікація: А, С, D, Е.

А. Поляриметрія. Вимірювання питомого оптичного обертання. Від + 8,0 ° до + 9,5 °, у перерахунку на суху речовину. Визначення проводять, використовуючи розчин субстанції в розчині 220 г/л  кислоти хлоридної Р.

В. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр поглинання субстанції, одержаний в дисках, має відповідати спектру ФСЗ цистеїну.

С. Реакція з нінгідрином

Близько 10 мг субстанції розчиняють у 2 мл води Р, додають 0,1 М розчин кислоти хлоридної до рН близько 4,0, 0,5 мл розчину 2,5 г/л нінгідрину Р, нагрівають на водяному нагрівнику протягом 10 хв; з’являється жовте або жовто-коричневе забарвлення. Одержаний розчин охолоджують до кімнатної температури, додають краплями від 1 мл до 2 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду; з’являється червоно-фіолетове забарвлення.

Хімізм реакції взаємодії цистеїнуз нінгідрином:

де R = CH₂ – SH

                                                червоно-фіолетове забарвлення

 

D. Ідентифікація меркаптогрупи за допомогою натрій нітропрусиду після нагрівання з розчином лугу

Близько 5 мг субстанції розчиняють у 5 мл води Р, додають 2 мл розчину натрій гідроксиду розведеного NaOH Р і 0,2 мл розчину 25 г/л натрій нітропрусиду Na₂[Fe(CN)₅NO], Р; з’являється  жовте  забарвлення, яке протягом 2 хв переходить у червоне.

2HS – CH₂ – CH(NH₂) – COOH + 4NaOH ®  Na₂S + 2NH₃­ +  2HO – CH₂ –CH(OH) – COONa

Na₂S + Na₂[Fe(CN)₅NO]  ® Na₄[Fe(CN)₅NOS]

Е. Реакція з гідроген пероксидом і розчином ферум(ІІІ) хлориду з наступним виявленням сульфат-аніонів.

0,1 г субстанції обережно змішують з 1 мл розчину гідроген пероксиду концентрованого Р Н₂О₂, 0,1 мл розчину ферум(ІІІ) хлориду Р FeCl₃ і охолоджують. До одержаного розчину додають 1 мл кислоти хлоридної розведеної Р HCl, 5 мл води Р, 1 мл розчину барій хлориду Р1 BaCl₂; протягом 3 хв з’являється помутніння або осад.

S^2– ® SO₄^2–

окиснення

SO₄^2– + Ba²⁺ ® BaSO₄¯

Не фармакопейні реакції

1.      Реакція із солями Купруму(ІІ); утворюється чорний осад.

S^2– + Cu²⁺ ® CuS¯

2.      Відновлення фосфорно-вольфрамової кислоти; утворюється синє забарвлення.

 

Випробування на чистоту

Вимірюють оптичне обертання розчину субстанції в розчині 220 г/л кислоти хлоридної.

 

 

Визначають методом газової хроматографії.

 

Загальні домішки хлоридів, сульфатів, амонію солей, Феруму, важких металів – у межах відповідних еталонів.

 

 

Кількісне визначення

 1. ДФУ. Йодометрія, зворотне титрування

Наважку субстанції розчиняють у кислоті хлоридній  розведеній Р НСl, охолоджують у льодяному охолоджувачі, додають кристалічний калій йодид КІ і надлишок стандартного розчину йоду І₂. Після витримування розчину протягом 15 хв у захищеному від світла місці не прореагований йод І₂ титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃, використовуючи наприкінці титрування індикатор крохмаль (до зникнення синього забарвлення).

                                                                                                          

                                         цистеїн                                           цистин                                                  

I₂    +   2Na₂S₂O₃   =   2NaІ   +   Na₂S₄O₆

                                              не прореаг.

Паралельно проводять контрольний дослід.

E_m(C₃H₇NO₂S) = М. м.

 

2. Йодометрія, пряме титрування

Наважку субстанції розчиняють у розчині кислоти хлоридної  HCl,  додають калій йодид KI і титрують стандартним розчином йоду I₂ у присутності крохмалю до появи синього забарвлення.

 

 E_m(C₃H₇NO₂S) = М. м.

 

3. ДФ Х. Метод К’єльдаля – визначення загального вмісту Нітрогену в субстанції.

Вміст загального Нітрогену в препараті має бути не менше 9,2 % і не більше 9,5 %.

Метод К’єльдаля грунтується на визначенні вмісту Нітрогену в органічній сполуці після її мінералізації. В основі методу лежать такі процеси.

а) Речовину мінералізують у спеціальному приладі кип’ятінням у присутності калій сульфату К₂SO₄, купрум сульфату СuSO₄ і концентрованої сульфатної кислоти Н₂SO₄. При цьому молекула амінокислоти руйнується і Нітроген переходить в амоній гідрогенсульфат NH₄НSO₄.

б) При додаванні 30 % розчину натрій гідроксиду  NaOH утворюється амоніак NH₃:

NH₄HSO₄ + 2NaOH ® NH₃­+ Na₂SO₄ + 2H₂O

в) Після утворення газоподібного амоніаку (становить відгон) близько 40 мл відгону (NH₃) збирають у приймач, що містить 20,0 мл 0,01 М розчину кислоти хлоридної HCl і достатню кількість води Р для того, щоб кінець холодильника був занурений.

NH₃ + HCl = NH₄Cl + H₂O

Відгін титрують 0,01 М розчином натрій гідроксиду  NaOH, використовуючи як індикатор змішаний розчин метилового червоного Р (спиртовий розчин суміші метилового червоного Р і метиленового синього Р; зміна забарвлення від червоно-фіолетового до зеленого в інтервалі рН 5,2–6,2) до переходу забарвлення з червоно-фіолетового у зелене. 

NH₄Cl + NaOH = NaCl + NH₄OH

HCl + NaOH = NaCl + H₂O

                                           не прореаг.

Випробування повторюють, використовуючи замість випробовуваної речовини 50 мг глюкози Р.

 

Вміст Нітрогену у відсотках обчислюють за формулою:

% N = 0,01401 (n₂–n₁) / m,

де:

m  – маса наважки випробовуваної субстанції, у грамах; 

n₁  – об’єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду  NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання випробовуваної речовини, у мілілітрах;

n₂  – об’єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду  NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання глюкози, у мілілітрах.

Молярна маса еквівалента субстанції залежить від кількості атомів Нітрогену в досліджуваній субстанції. Оскільки цистеїн є моноамінокарбонова кислота, тому її

E_m(C₃H₇NO₂S) = М. м.

 

4. Алкаліметрія за методом Серенсена (формольное титрування)

Пряма алкаліметрія вільних монокарбонових α-амінокислот утруднена, тому що вони існують у виді біполярних йонів  R–CH(NH₃⁺)–COO^–, тобто не містять вільної карбоксильної групи –СООН. Тому до розчину амінокислоти додають нейтралізований за фенолфталеїном розчин формальдегіду  НСНО (формалін). При цьому  утворюється N-метиленове похідне і звільняється карбоксильна група            –СООН, яку можна відтитрувати стандартним розчином натрій гідроксиду NaOH у присутності індикатора фенолфталеїну (до появи рожевого забарвлення).

.

            Молярна маса еквівалента залежить від числа карбоксильных груп –СООН у досліджуваному препараті:

           для моноаміномонокарбонових кислот, в тому числі цистеїну,

E_m(C₃H₇NO₂S) = М. м.

 

Зберігання. У щільно закупорених контейнерах, у банках з темного скла, у захищеному від світла місці.

Застосування. Для лікування початкових форм катаракти

Застосовують 5 % водний розчин при початкових формах катаракти. Входить до складу очних крапель “Віцеїн”, ”Вітайодуроль”.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                

 Ацетилцистеїн                          ДФУ

Acetylcysteinum         

  ACETYLCYSTEINE

  C₅H₉NO₃S                                                                                                               М. м. = 163,20 г/моль             

           

 

Ацетилцистеїн містить не менше 98,0 % і не більше 101,0 % (R)-2-ацетамідо-3-меркаптопропанової кислоти, у перерахунку на суху речовину.

Хімічна назва: (R)-2-ацетамідо-3-меркаптопропанова кислота; a-ацетамідо-b-меркаптопропіонова кислота.

Одержання

Ацетилування цистеїну, який одержують відновленням цистину:

           

Властивості (ДФУ)

            Опис. Кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали.

            Розчинність. Легко розчинний у воді Р і 96 % спирті Р, практично нерозчинний в метиленхлориді Р.

Ідентифікація

Перша ідентифікація: А, С.

Друга ідентифікація: А, В, D, Е.

А. Поляриметрія. Вимірювання питомого оптичного обертання. Від + 21,0 ° до + 27,0 °, у перерахунку на суху речовину. До субстанції додають розчин натрій едетату Р Na₂-ЕДТА, перемішують, додають розчин натрій гідроксиду Р NaOH, перемішують до розчинення субстанції і доводять об’єм одержаного розчину фосфатним буферним розчином  рН 7,0 до визначеного об’єму.

В. Температура плавлення. Від 104 °С до 110 °С.

С. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр поглинання субстанції, одержаний у дисках з калій бромідом Р, має відповідати спектру ФСЗ ацетилцистеїну.

D. Рідинна хроматографія. Хроматографування проводять на рідинному хроматографі з УФ-детектором. На хроматограмі випробовуваного розчину час утримування і площа основного піка мають відповідати часу утримування і площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння.

Е. Ідентифікація меркаптогрупи за допомогою натрій нітропрусиду в середовищі аміаку концентрованого

До 0,5 мл розчину S (розчин субстанції у воді, вільній від СО₂, Р) додають 0,05 мл розчину 50 г/л натрій нітропрусиду Na₂[Fe(CN)₅NO], Р і 0,05 мл розчину аміаку концентрованого Р; з’являється  темно-фіолетове забарвлення.

Na₂S + Na₂[Fe(CN)₅NO]  ® Na₄[Fe(CN)₅NOS]

Не фармакопейні реакції

1. Реакція з нінгідрином; з’являється червоно-фіолетове забарвлення.

Хімізм реакції наведено у загальних реакціях ідентифікації амінокислот (реакція 3).

2. Утворення етилацетату

До розчину препарату додають етанол С₂Н₅ОН і кислоту сульфатну концентровану  Н₂SO₄; відчувається приємний фруктовий запах етилацетату.

R-NHCOCH₃ + HOC₂H₅ ® R-NH₂ + CH₃COOC₂H₅

Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин S (розчин субстанції у воді, вільній від СО₂, Р) має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Розчин S має бути безбарвним.

            3. рН розчину. Від 2,0 до 2,8. Вимірюють рН розчину S потенціометрично.

4. Питоме оптичне обертання. Від +21,0 ° до +27,0 °, у перерахунку на суху речовину. До субстанції додають розчин натрій едетату Р Na₂-ЕДТА, перемішують, додають розчин натрій гідроксиду Р NaOH , перемішують до розчинення субстанції і доводять об’єм одержаного розчину фосфатним буферним розчином  рН 7,0 до визначеного об’єму.

5. Супутні домішки. Визначення проводять методом рідинної хроматографії. По черзі хроматографують розчини порівняння і випробовувані розчини й обчислюють за допомогою формул вміст конкретних домішок (L-цистину, L-цистеїну та їх похідних). Вміст кожної домішки не має перевищувати 0,5 %, а також їх сумарний вміст не має перевищувати 0,5 %.

6. Загальні домішки важких металів – у межах еталона.

7. Цинк (не більше 10 ppm). Вимірювання проводять за допомогою атомно-абсорбційної спектрометрії. З цією метою субстанцію розчиняють у розчині кислоти хлоридної до визначеного об’єму і вимірюють поглинання за довжини хвилі 213,8 нм, використовуючи як джерело випромінювання лампу з порожнім цинковим катодом, повітряно-ацетиленове полум’я і метод корекції неселективного поглинання.

8. Втрата у масі при висушуванні. При висушуванні 1,000 г субстанції у вакуумі при температурі 70 °С протягом 3 год втрата маси має бути не більше 1,0 %.

            9. Сульфатна зола. Не більше 0,2 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

10. N. Залишкові кількості органічних розчинників. Визначають методом газової хроматографії.

 

Кількісне визначення

1.      ДФУ. Йодометрія, пряме титрування

Титрують до появи синього забарвлення.

E_m(C₅H₉NO₃S) = М. м.

 

2. ДФ Х. Метод К’єльдаля – визначення загального вмісту Нітрогену в субстанції.

Вміст загального Нітрогену в препараті має бути не менше 9,2 % і не більше 9,5 %.

Метод К’єльдаля грунтується на визначенні вмісту Нітрогену в органічній сполуці після її мінералізації.

В основі методу лежать такі процеси.

а) Речовину мінералізують у спеціальному приладі кип’ятінням у присутності калій сульфату К₂SO₄, купрум сульфату СuSO₄ і концентрованої сульфатної кислоти Н₂SO₄. При цьому молекула амінокислоти руйнується і Нітроген переходить в амоній гідрогенсульфат NH₄НSO₄.

б) При додаванні 30 % розчину натрій гідроксиду  NaOH утворюється амоніак NH₃:

NH₄HSO₄ + 2NaOH ® NH₃­+ Na₂SO₄ + 2H₂O

в) Після утворення газоподібного амоніаку (становить відгон) близько 40 мл відгону (NH₃) збирають у приймач, що містить 20,0 мл 0,01 М розчину кислоти хлоридної HCl і достатню кількість води Р для того, щоб кінець холодильника був занурений.

NH₃ + HCl = NH₄Cl + H₂O

Відгін титрують 0,01 М розчином натрій гідроксиду  NaOH, використовуючи як індикатор змішаний розчин метилового червоного Р (спиртовий розчин суміші метилового червоного Р і метиленового синього Р; зміна забарвлення від червоно-фіолетового до зеленого в інтервалі рН 5,2–6,2) до переходу забарвлення з червоно-фіолетового у зелене. 

NH₄Cl + NaOH = NaCl + NH₄OH

HCl + NaOH = NaCl + H₂O

                                           не прореаг.

Випробування повторюють, використовуючи замість випробовуваної речовини 50 мг глюкози Р.

 

Вміст Нітрогену у відсотках обчислюють за формулою:

% N = 0,01401 (n₂–n₁) / m,

де:

m  – маса наважки випробовуваної субстанції, у грамах; 

n₁  – об’єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду  NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання випробовуваної речовини, у мілілітрах;

n₂  – об’єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду  NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання глюкози, у мілілітрах.

Молярна маса еквівалента субстанції залежить від кількості атомів Нітрогену в досліджуваній субстанції.

E_m(C₅H₉NO₃S) = М. м.

 

3. Алкаліметрія за методом Серенсена (формольное титрування) Пряма алкаліметрія вільних монокарбонових α-амінокислот утруднена, тому що вони існують у виді біполярних йонів  R–CH(NH₃⁺)–COO^–, тобто не містять вільної карбоксильної групи –СООН. Тому до розчину амінокислоти додають нейтралізований за фенолфталеїном розчин формальдегіду  НСНО (формалін). При цьому  утворюється N-метиленове похідне і звільняється карбоксильна група    –СООН, яку можна відтитрувати стандартним розчином натрій гідроксиду NaOH у присутності індикатора фенолфталеїну (до появи рожевого забарвлення).

.

            Молярна маса еквівалента залежить від числа карбоксильных груп –СООН у досліджуваному препараті, тобто для ацетилцистеїну:

E_m(C₅H₉NO₃S) = М. м.

 

Зберігання. У щільно закупорених контейнерах, у банках з темного скла, у захищеному від світла місці. Список сильнодіючих речовин.

Застосування. Муколітичний засіб

Ацетилцистеїн розріджує мокротиння і сприяє її виділенню. Муколітична дія зумовлена здатністю вільних HS-груп розривати дисульфідні зв’язки –S–S– кислих мукополісахаридів мокротиння, що призводить до деполяризації мукопротеїдів і зменшення в’язкості слизу. Препарат розріджує також гній.

Ефективний при інфекційно-алергійній бронхіальній астмі, гострому і хронічному бронхіті, пневмонії. Профілактично призначають для попередження ускладнень при операціях на дихальних органах, а також після інтратрахеального наркозу. Рекомендується також при бронхоскопії для промивань бронхіального дерева.

Застосовують у вигляді інгаляцій по 2–5 мл 20 % розчину 3–4 рази в день; для промивань бронхів – 5–10 % розчин; внутрішньотрахеально по 1 мл 10 % розчину. Можна вводити внутрішньом’язево по 1–2 мл 10 % розчину дорослим, при необхідності вводять і внутрішньовенно (тільки дорослим).

Синоніми: АЦЦ–100; АЦЦ–200; Бронхолітин, Мукобене, Мукосольвін та ін. Вітчизняний препарат – порошки ациїн.

Похідне ацетилцистеїну – карбоцистеїн, флудитек.

 

Аміналон

Aminalonum

Acidum gamma–aminobutyricum

Gammalonum                             

Гамалон

C₄H₉NO₂                                                                                                        М. м. = 103,12 г/моль

Хімічна назва: 4-амінобутанова кислота, g-аміномасляна кислота

Одержання

Лужний гідроліз піролідону-2 з наступною нейтралізацією солі g-аміномасляної кислоти за допомогою ацетатної кислоти згідно до схеми:

 

Властивості

            Опис. Білий кристалічний порошок зі слабким гірким смаком і слабким специфічним запахом амінокислот. Гігроскопічний.

             Розчинність. Легко розчинний у воді, дуже мало розчинний у спирті, практично нерозчинний в хлороформі, ацетоні. рН водного розчину 6,5 – 7,5.

 

Ідентифікація

Аминалону властиві всі реакції, характерні для амінокислот алифатичного ряду.

1.      Нінгидринова реакція

Розчин субстанції у свіжопрокип’яченій воді Р нагрівають зі свіжоприготованим розчином нінгідрину; з’являється синьо-фіолетове забарвлення.

Реакцію з нінгідрином можна зобразити такими двома стадіями.

а) Нінгідрин – 1,2,3-трикетогідринденгідрат – на першій стадії окиcнює амінокислоту (руйнує молекулу) з утворенням аміаку NH₃, вуглекислого газу СО₂ і альдегіду, відновлюючись до дикетооксигідриндену.

б) На другій стадії аміак NH₃, що виділився, конденсується з нінгідрином і продуктом його відновлення – дикетооксигідринденом з утворенням енольної форми дикетогідринденкетогідринаміну, який в присутності аміаку NH₃ утворює амонієву сіль синьо-фіолетового кольору.

 

2.      Реакція з лужним розчином купрум сульфату; утвориться хелатна  сполука інтенсивно-синього кольору.

 

            3. Сплавляння з калій тіоціанатом; виділяється сірководень H₂S, що виявляють за почорнінням пломбового папірця:

S^2– + Pb²⁺ ® PbS¯

            4. Нагрівання з аллоксаном у середовищі диметилформаміду; з’являється яскраво-малинове забарвлення.

 

 

Кількісне визначення

1. Ацидиметрія, неводне титрування.  Титрант – перхлоратная кислота HClО₄ , середовище – безводна ацетатна кислота СН₃СООН, індикатор – кристалічний фіолетовий (від фіолетового до синьо-зеленого забарвлення).

HOOC–(CH₂)₃–NH₂ + HClО₄ = HOOC–(CH₂)₃–NH₃⁺ClО₄^–

Паралельно проводять контрольний досвід.

Е_m(C₄H₉NO₂) = М.м.

 

2. Метод К’єльдаля – визначення загального змісту Нітрогену в субстанції (див. загальні методи кількісного визначення амінокислот, метод 1).

Е_m(C₄H₉NO₂) = М.м.

3. Алкаліметрія, пряме титрування досліджуваного розчину субстанції стандартним розчином натрій гідроксиду NaOH у присутності розчину бромтимолового синього до переходу жовтого забарвлення в блакитнувато-зелене.

H₂N–(CH₂)₃– COOH + NaOH = H₂N–(CH₂)₃– COONa  + H₂O

Е_m(C₄H₉NO₂) = М.м.

 

Зберігання

У щільно закупореному контейнері, у сухому прохолодному, захищеному від світла місці.

Застосування. Ноотропний засіб

Аміналон – синтетичний препарат, аналогічний японському препаратові гамалону. Аміналон (ГАМК) – ноотропний засіб, який виявляє стимулюючий вплив на функцію мозку. Він є біогенною речовиною, що міститься в центральній нервовій системі (виявлена в ЦНС у середині 50-х років ХХ ст.); є важливим нейромедіатором, що бере участь у процесах центрального гальмування.

Під впливом ГАМК активуються також енергетичні процеси мозку, підвищується дихальна активність тканин, поліпшується утилізація мозком глюкози, поліпшується кровопостачання.  Поліпшує пам’ять, мислення, має м’яку психостимулюючу дію. Застосовується при судинних захворюваннях головного мозку (атеросклероз, гіпертонічна хвороба, після інсульту і травм мозку) головним чином у геріатричній практиці, а також для лікування дітей з розумовою відсталістю. Лікувальний ефект розвивається повільно і тому потрібний відносно тривалий курс лікування (від 2–3 тижнів до 2–6 місяців). Аміналон мало токсичний, добре переноситься хворими різного віку.

Приймають всередину (до їжі) по 0,5 – 1,25 г 3 рази в день протягом тривалого часу.

Форма випуску: таблетки по 0,25 г, покриті оболонкою (білого або білого з кремоватим відтінком кольору).

 

 

Кислота амінокапронова

Acidum aminocapronicum

Аміnосарrоіс асіd

Acidum aminocaproicum

Амикар

Аминокапрон

Эпсикапрон

                                                                                                                                  М. м. = 131,18 г/моль

Хімічна назва: 6-аміногексанова кислота, ε-амінокапронова кислота

 

Властивості

            Опис. Безбарвні кристали або білий кристалічний порошок без запаху і смаку. При нагріванні амінокапронової кислоти до температури 210–220 °С  утворюється капролактам.

            Розчинність. Легко розчинний у воді, дуже мало розчинний у спирті й ефірі. Гігроскопічний. Розчини стерилізують при температурі +100 °С протягом 30 хв.

Зберігання

        Порошок  зберігають у щільно закупорених банках темного скла, у сухому прохолодному місці; флакони – при температурі від 0 °С до +20 °С.

Застосування. Кровоспинний засіб

Кислота амінокапронова є речовиною, що пригнічує фібриноліз. Блокуючи активатори плазміногену і частково пригнічуючи дію плазміну, виявляє специфічну кровоспинну дію при кровотечах, пов’язаних з підвищенням фібринолізу.

Застосовують у хірургічній практиці (після операцій на легенях, передміхуровій, підшлунковій і щитовидній залозах та ін.) і особливо в акушерстві (при передчасному відшаруванні плаценти, тривалій затримці в матці мертвого плоду й ін.).

Кислоту амінокапронову вводять також при масивних переливаннях консервованої крові, якщо існує можливість розвитку вторинної гіпофібриногенемії.

Призначають всередину по 2–3 г 3–5 разів у день (порошок розчиняють у солодкій воді або запивають нею) або вводять внутрішньовенно стерильний 5 % розчин препарату на ізотонічному розчині натрію хлориду крапельно до 100 мл. Можна поєднувати з вливанням розчину глюкози, гідролізатів, протишокових розчинів. Препарат мало токсичний, швидко виводиться із сечею.

Кислота амінокапронова має також антиалергічну активність, пригнічує утворення антитіл, підвищує детоксикаційну функцію печінки.

Протипоказами до застосування кислоти амінокапронової є схильність до тромбозу й емболії, захворювання нирок з порушенням їх функції, вагітність, порушення мозкового кровообігу.

Форма випуску: порошок, стерильний 5 % розчин у ізотонічному розчині натрію хлориду.

     

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Солі аліфатичних карбонових кислот як лікарські засоби

 

 

 

            Калію ацетат                                  ДФУ, доповн. 1

Kalii acetas

POTASSIUM ACETATE

Kalium aceticum                                                   

                                                                                CН₃СООК                                  

Структурна формула:

С₂Н₃КО₂                                                                                                                                       М. м. = 98,15 г/моль

             Хімічна назва: калій ацетат.

Калію ацетат містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % CН₃СООК, у перерахунку на суху речовину.

Одержання

1. Нейтралізація ацетатної кислоти СН₃СООН калій карбонатом (поташем) К₂СО₃ або калій гідрогенкарбонатом КНСО₃ (на відміну від фенолів карбонові кислоти утворюють солі не тільки з лугами, але і гідрогенкарбонатами):

2СН₃СООН + К₂СО₃ = 2СН₃СООК + Н₂О + СО₂­

СН₃СООН + КНСО₃ = СН₃СООК + Н₂О + СО₂­

Отриманий розчин випарюють досуха.

Ацетатну кислоту СН₃СООН для одержання препарату можна одержати трьома способами:

1) сухою перегонкою деревини;

2) ацетатним бродінням рідин, що містять спирт етанол;

3) окисненням ацетальдегіду СН₃СНО, який одержують за реакцією Кучерова:

                                                ацетилен                            ацетальдегід       ацетатна кислота

Властивості

    Опис. ДФУ, доповн. 1. Кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали. Розпливається на повітрі.

     Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р, легко розчинний у 96 % спирті Р.

  ДФ Х та ін. л-ра. Калію ацетат – білий кристалічний порошок, солонуватий на смак, без запаху або зі слабким запахом ацетатної кислоти. Гігроскопічний (розпливається на повітрі). Запах ацетатної кислоти зумовлений тим, що у вологому повітрі під дією вуглекислого газу СО₂ утворюється СН₃СООН:

2СН₃СООК + Н₂О + СО₂­ = 2СН₃СООН + К₂СО₃

Це зворотна реакція до одержання калію ацетату.

Добре розчинний у воді (0,4 ч.) (як усі солі лужних металів), розчинний у спирті (4 ч.). Водні розчини мають нейтральну або слабколужну реакцію (за рахунок гідролізу):

СН₃СООК + Н₂О « СН₃СООН + КОН

СН₃СОО ^– + НОН « СН₃СООН + ОН^–

Плавиться при температурі 292 °C.

 

Ідентифікація субстанції калію ацетату (згідно вимог доповнення 1 до ДФУ)

A. ДФУ. Реакція з щавлевою (оксалатною) кислотою

Випробовувану субстанцію нагрівають з однаковою кількістю кислоти щавлевої Р Н₂С₂О₄; виділяється ацетатна кислота СН₃СООН, яку виявляють  за запахом або кислою реакцією:

СН₃СООК + Н₂С₂О₄  = СН₃СООН + КНС₂О₄

 

  а) ДФУ. Реакція з тартратною (винною) кислотою

 До водного розчину субстанції додають розчин натрій карбонату  Na₂CO₃ Р и нагрівають; осад не утворюється. До гарячого розчину додають розчин натрій сульфіду Na₂S Р; осад не утворюється. Розчин охолоджують у льодяній воді, додають розчин винної кислоти Н₂С₄Н₄О₆ і відстоюють; утворюється білий кристалічний осад:

Н₂С₄Н₄О₆ + К⁺ → КНС₄Н₄О₆¯ + Н⁺

Осад розчиняється в мінеральних кислотах і в розчинах лугів.

 

Інші можливі реакції

1. Реакції на катіони Калію:

  б) ДФУ. Реакція з розчином натрій кобальтинітриту

До водного розчину субстанції додають кислоти ацетатної розведеної Р СН₃СООН  і свіжоприготованого розчину натрій кобальтинітриту Р (натрій гексанітрокобальтату) Na₃[Co(NO₂)₆]; відразу утворюється жовтий або оранжево-жовтий осад:

2СН₃СООК + Na₃[Co(NO₂)₆] → K₂Na[Co(NO₂)₆]↓ + 2СН₃СООNa

2К⁺ + Na⁺ + [Co(NO₂)₆]^3–  → K₂Na[Co(NO₂)₆]↓

  в) ДФУ, N. Фотохімічна реакція

Сіль Калію, внесена у безбарвне полум’я, забарвлює його у фіолетовий колір (при розгляданні крізь синє скло – у пурпурно-червоний):

К⁺ + hn   ®   *К⁺   ® К⁺ +   hn₁

 

 

2. Реакції на ацетат-іон СН₃СОО^–:

B. ДФУ. Реакція з лантан нітратом і розчином йоду в середовищі амоніаку розведеного

Близько 30 мг випробуваної субстанції розчиняють у 3 мл води Р. До одержаного розчину або до 3 мл розчину, зазначеного в окремій статті, послідовно додають 0,25 мл розчину лантан нітрату Р (50 г/л La(NO₃)₃×6Н₂О), 0,1 мл 0,05 М розчину йоду І₂ і 0,05 мл розчину амоніаку NН₃ розведеного Р2 (33–35 г/л NН₃). Суміш обережно нагрівають до кипіння; протягом кількох хвилин утворюється синій осад або з’являється синє забарвлення:

            Синє забарвлення з’являється за рахунок адсорбції йоду основним ацетатом лантану*:

LaOH(CH₃COO)₂  +  I₂  =  LaOH(CH₃COO)₂×I₂

*Лантан ацетат  легко розчиняється у воді. При дії на його розчини амоніаку NH₃ виділяються основні ацетати, які можуть бути отримані у вигляді гелів. Цікавою властивістю такого гелю основного ацетату лантану LaOH(СН₃СОО)₂ є утворення ним з йодом І₂ синього забарвлення, аналогічного тому, що дає крохмаль. Таке ж забарвлення дають і пропіонати.

            C. ДФУ, N. Реакція з розчином ферум(ІІІ) хлориду

До 2 мл нейтрального розчину, що містить досліджувану субстанцію в кількості, еквівалентній близько 20–60 мг ацетат-іона СН₃СОО‾, додають 0,2 мл розчину 30г/л ферум(ІІІ) хлориду Р FeCl₃; з’являється червоно-буре забарвлення, яке зникає при додаванні розведених мінеральних кислот.

9СН₃СООК + 3FeCl₃ + 2H₂O = [Fe₃(OH)₂(CH₃COO)₆]CH₃COO + 2CH₃COOH + 9KCl

                                                                     червоно-буре забарвлення

D. ДФУ, N. Реакція з етанолом у присутності концентрованої сульфатної кислоти (реакція естерифікації)

2 мл розчину, що містить випробовувану субстанцію в кількості, еквівалентній близько 20–60 мг ацетату-іона СН₃СОО‾, нагрівають з однаковою кількістю кислоти сульфатної концентрованої H₂SO₄ Р і 0,5 мл 96 % спирту С₂Н₅ОН Р; утворюється етилацетат CH₃COOC₂H₅, який виявляють за запахом (запах груш):

СН₃СООК + НОС₂Н₅ + Н₂SO₄ (к.)  ® CH₃COOC₂H₅ + KHSO₄ +  + H₂O

 

            Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин S (субстанцію розчиняють у воді дистильованій Р) має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Розчин S має бути безбарвним.

3. рН. рН розчину субстанції у воді, вільній від СО₂, Р має бути від 7,5 до 9,0. Визначають потенціометрично.

4. Речовини, що відновлюють. До розчину S, розведеному водою Р, додають кислоти сульфатної розведеної Р H₂SO₄, розчину калій перманганату Р KMnO₄. Розчин перемішують і обережно кип’ятять протягом 5 хв; розчин має зберегти рожеве забарвлення.

Наприклад, у випадку присутності сульфітів SO₃^2– буде спостерігатися знебарвлення розчину калій перманганату:

2МnO₄^–  + 5SO₃^2– + 6H⁺ ® 2Mn²⁺ + 5SO₄^2– + 3H₂O

5. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, Алюмінію, Ферумe, важких металів – у межах відповідних еталонів.

6. Натрій. Не більше 0,5 %. Визначення проводять методом атомно-емісійної спектрометрії. Інтенсивність емісії вимірюють за довжини хвилі 589 нм.

7. Втрата у масі при висушуванні. При висушуванні 1,000 г субстанції при температурі від 100 °С до 105 °С втрата маси має бути не більше 3,0 %.

Кількісне визначення

1. ДФУ, доповн. 1. Ацидиметрія, неводне титрування

80 мг субстанції розчиняють у 20 мл кислоти ацетатної безводної СН₃СООН Р і титрують 0,1 М розчином кислоти перхлоратной (хлорної) НClО₄, використовуючи як індикатор 0,2 мл розчину нафтолбензеїну Р. Титрують від  коричнувато-жовтого забарвлення до зеленого.

СН₃СООК  +  СН₃СООН  ®  (СН₃СООКН)⁺× СН₃СОО^–

                                                        протогенний

                                                                       розчинник

СН₃СООН  +  НClО₄ ® [CH₃COOH₂]⁺× ClО₄^–

                                              основа           титрант,

                                                                               кислота

(СН₃СООКН)⁺× СН₃СОО^– + [CH₃COOH₂]⁺× ClО₄^– ® KClО₄ + 3CH₃COOH

Сумарне рівняння:

CH₃COOK + HClО₄ ® CH₃COOH + KClО₄

E_m(CH₃COOK) = М. м.

Паралельно проводять контрольний дослід.

 

2. Ацидиметрія у водному середовищі, пряме титрування

Певний об’єм досліджуваного розчину субстанції титрують стандартним розчином кислоти хлоридної  НCl у присутності індикатора тропеоліну 00 (інтервал переходу 1,3–3,2) від жовтого до рожевого забарвлення.

СН₃СООК  +  HCl  ®  СН₃СООН  + KCl

E_m(CH₃COOK) = М. м.

 

3. Гравіметрія (ваговий метод)

Для цього наважку препарату висушують, а потім спалюють до постійної маси, калій карбонат К₂СО₃, що  утворився, прожарюють до постійної маси і перераховують на калію ацетат СН₃СООК.

2СН₃СООК  +  4О₂  ®  К₂СО₃ + СО₂ + Н₂О

Калій карбонат К₂СО₃  при прожарюванні не розкладається.

          Можна залишок після прожарювання (К₂СО₃) розчинити у воді й відтитрувати розчином хлоридної кислоти НCl у присутності метилового оранжевого (до рожевого забарвлення) і провести перерахунок на СН₃СООК.

К₂СО₃ + 2HCl® 2KCl + СО₂ + Н₂О

E_m(CH₃COOK) = М. м.

  Зберігання. У щільно закупореному контейнері, який захищає від дії вологи, у  прохолодному сухому місці.

Застосування. Сечогінний засіб

Застосовують як сечогінний засіб (по 1–3 г) при набряках, пов’язаних  з порушенням кровообігу. Джерело йонов Калію К⁺ (при гіпокаліємії).

У зв’язку з великою гігроскопічністю препарату ліки готують з 33–35 % розчину калію ацетату (Kalium aceticum solutum або Liquor Kalii acetici), який готують на нетривалий час. Це прозора безбарвна рідина зі слабким запахом ацетатної кислоти.

 

 

                                                 Натрію оксибутират                      

Natrii oxybutyras

Natrium oxybutyricum      

Oxybate sodium

НО-СН₂-СН₂-СН₂–СООNa

C₄H₇O₃Na                                                                                                            М. м. = 126,09 г/моль

Хімічна назва: натрію 4-гідроксибутаноат; натрієва сіль 4-оксибутанової кислоти; натрієва сіль g-оксимасляної кислоти.

            Одержання

            Дегідрування 1,4-бутандіолу з наступною обробкою продукту натрій гідроксидом за схемою:

    

 

              1,4-бутандіолу                                      g-бутиролактон                                                         Na–g-оксибутират

 

Властивості

    Опис. Білий або злегка жовтуватий кристалічний порошок, інколи блискучий, зі слабким специфічним запахом, гігроскопічний.

    Розчинність. Легко розчинний у воді Р, розчинний у 96 % спирті Р. Водні розчини (рН 7,7–8,7) стерилізують при 100 °С протягом 30 хв.

 Ідентифікація

1. Реакції на катіони Натрію:

а) ДФУ. Взаємодія з калій гексагідроксостибатом(V) K[Sb(OH)₆]; утворюється осад білого кольору:

Na⁺ + [Sb(OH)₆]^–  Na[Sb(OH)₆]

Осад розчиняється в мінеральних кислотах і в розчинах лугів.

б)  ДФУ. Взаємодія з метоксифенілацетатної кислоти реактивом (розчин кислоти метоксифенілацетатної у розчині тетраметиламоній гідроксиду і етанолі); утворюється білий кристалічний осад, розчинний у розчині амоніаку:

 

                                                                                      білий осад

в) Взаємодія з розчином цинк-ураніл-ацетату в середовищі ацетатної кислоти; утворюється осад жовтого кольору (кристали октаедричної форми):

Na⁺  + Zn[(UO₂)₃(CH₃COO)₈] + CH₃COO^– + 9H₂O  ®

® NaZn[(UO₂)₃(CH₃COO)₉]× 9H₂O¯

  г) ДФУ, N. Фотохімічна реакція. Сіль Натрію, змочена кислотою хлоридною Р і внесена у безбарвне полум’я, забарвлює його в жовтий колір:

Na⁺  + hn   ®   *Na⁺    ® Na⁺  +   hn₁

2. Взаємодія з хлоридною кислотою з наступним виявленням g-бутиролактону

До водного розчину субстанції додають розчин кислоти хлоридної HCl, ефір і збовтують. Ефірний шар відганяють, утворений g-бутиролактон  очищають від домішок і ідентифікують за показником заломлення  (1,4280–1,4360):

                                                                                          g-бутиролактон  

 

Випробування на чистоту

1. Специфічну домішку g-бутиролактону виявляють методом тонкошарової хроматографії на пластинках “Силудрол”.

2. Загальні домішки сульфатів, хлоридів, важких металів, Феруму, Арсену – в межах відповідних еталонів.

3. Залишкові кількості органічних розчинників.

Кількісне визначення

Ацидиметрія, неводне титрування

 Титрант – перхлоратна кислота HClО₄, середовище безводної ацетатної кислоти CH₃COOH , індикатор – нафтолбензеїн:

НО–(CН₂)₃–СООNa +  СН₃СООН  ®  (НО–(CН₂)₃–СООNaН)⁺× СН₃СОО^–

                                                        протогенний

                                                                     розчинник

СН₃СООН  +  НClО₄ ® [CH₃COOH₂]⁺× ClО₄^–

                                             основа            титрант,

                                                                              кислота

(НО–(CН₂)₃–СООNaН)⁺× СН₃СОО^– + [CH₃COOH₂]⁺× ClО₄^– ®

 NaClО₄ + 2CH₃COOH + НО–(CН₂)₃-СООН

Сумарне рівняння:

НО–(CН₂)₃–СООNa + HClО₄ ® НО–(CН₂)₃-СООН + NaClО₄

E_m(C₄H₇O₃Na) = М. м.

Паралельно проводять контрольний дослід.

 

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У повітронепроникному контейнері, у банках з оранжевого скла, у сухому, захищеному від світла місці.

Застосування. Засіб для неінгаляційного наркозу

Виявляє елементи ноотропної активності (подібно (g-аміномасляній кислоті), покращує кровопостачання та енергетичні процеси в головному мозку. Характерним є його виражена антигіпоксична дія, він підвищує стійкість організму, в т.ч. тканин мозку, серця, сітківки ока до кисневої недостатності. Виявляє седативну, снодійну і центральну міорелаксантну дію. Підсилює дію анальгезуючих, а також наркотичних засобів. Характеризується також протишоковою, протиглаукомною  дією.

Вводять в анестезіології внутрішньовенно до 10 мл 20 % розчину для вступного і базисного наркозу, особливо у хворих з гіпоксією; в офтальмології – при глаукомі для активації окисних процесів; в неврології і психіатрії – при токсичному і травматичному ушкодженні центральної нервової системи, психозах, порушеннях сну.

Форми випуску: порошок, розчин 20 % в ампулах. В Росії ще випускають натрію оксибутирату розчин 66,7 %.

 

                                                         Натрію цитрат                   ДФУ

Natrii citras

SODIUM CITRATE

Natrium citricum

 

C₆H₅Na₃O₇, 2H₂O                                                                                                 М. м. = 294,1 г/моль

Хімічна назва: тринатрію 2-гідроксипропан-1,2,3-трикарбоксилату дигідрат

Натрію цитрат містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % тринатрію 2-гідроксипропан-1,2,3-трикарбоксилату, у перерахунку на безводну речовину.

           Калію цитрат                           ДФУ, доповн. 1

 Kalii citras

POTASSIUM CITRATE

Kalium citricum

C₆H₅К₃O₇, H₂O                                                                                                       М. м. = 324,4 г/моль

Хімічна назва: трикалію 2-гідроксипропан-1,2,3-трикарбоксилату моногідрат.

Калію цитрат містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % трикалію 2-гідроксипропан-1,2,3-трикарбоксилату, у перерахунку на безводну речовину.

Одержання

Нейтралізація розчину лимонної кислоти* розчином натрій карбонату (калій карбонату)

 До визначеної кількості розчину лимонної кислоти додають точно розраховану кількість розчину натрій карбонату Na₂CO₃ (калій карбонату  К₂CO₃) до слабколужної реакції:

Одержаний розчин Na-цитрату фільтрують, згущують до невеликого об’єму і додають до нього спирт, в результаті чого випадає Na-цитрат у вигляді аморфної маси, яка швидко кристалізується.  Кристали, що виділилися, фільтрують і сушать.

*Лимонну (цитринову) кислоту одержують з листків бавовни, що містять 5–6 % лимонної кислоти. З 1 т відходів листків бавовни одержують 34–35 кг лимонної кислоти.

Властивості

 Опис. Натрію цитрат. ДФУ. Кристалічний порошок або гранульовані кристали білого кольору, злегка розпливаються у вологому повітрі.

   Розчинність. ДФУ.  Легко розчинний у воді Р, практично не розчинний у 96 % спирті Р.

Ін. л-ра. Солонуватий на смак. Легко розчинний у воді (1,5 ч.). рН водного розчину 7,0 – 7,5.

            Калію цитрат.  ДФУ, доповн.1. Гранульований порошок білого кольору або безбарвні кристали. Гігроскопічний.

   Розчинність.  ДФУ, доповн. 1. Легко розчинний у воді Р, практично не розчинний у 96 % спирті Р.

Ідентифікація

Розчин S (субстанцію розчиняють у воді, вільній від СО₂, Р) дає реакцію на цитрати і на йони Натрію (або Калію).

1.      ДФУ. Реакції на цитрат-іони

  а) Взаємодія з розчином калій перманганату в середовищі сульфатної кислоти і з натрій нітропрусидом

Наважку субстанції, еквівавалентну близько 50 мг кислоти лимонної, розчиняють у 5 мл води Р. До отриманого розчину або до 5 мл розчину, зазначеного в окремій статті, додають 0,5 мл кислоти сульфатної Р и 1 мл розчину калій перманганату Р KMnO₄. Розчин нагрівають до знебарвлення, додають 0,5 мл розчину 100 г/л натрій нітропрусиду Р Na₂[Fe(CN)₅NO) в кислоті сульфатній розведеній Р, 4 г кислоти сульфамінової Р. До суміші додають розчин амоніаку концентрований Р NH₃ до лужної реакції середовища, додаючи його краплями до повного розчинення кислоти сульфамінової. Додавання надлишку розчину амоніаку концентрованого Р призводить до появи фіолетового забарвлення, яке переходить у фіолетово-синє.

Хімізм процесів, що відбуваються, можна навести за допомогою таких рівнянь.

Калій перманганат KMnО₄ у середовищі сульфатної кислоти H₂SO₄ окиснює лимонну кислоту до ацетону відповідно до рівняння:

                                                                                       ацетондикарбонова к-та               ацетон

Кристалічна сульфамінова кислота, мабуть, руйнує надлишок окисника калій перманганату.

Натрій нітропрусид  Na₂[Fe(CN)₅NO] у лужному середовищі амоніаку концентрованого реагує з ацетоном з утворенням забарвленого продукту відповідно до рівняння (підр. В.П. Крамаренка):

Na₂[Fe(CN)₅NO] + СН₃С(О)СН₃ + 2NH₄OH = (NH₄)₂Na₂[Fe(CN)₅–O–N=CH–C(O)–CH₃] + 2H₂O

        фіолетово-синє забарвлення

б) ДФУ, N. Реакція з розчином кальцій хлориду

 До 1 мл нейтрального розчину, що містить 2–10 мг цитрат-іонів, додають 1 мл розчину 200 г/л кальцій хлориду Р CaCl₂; розчин залишається прозорим; при кип’ятінні розчину утворюється білий осад Са-цитрату, розчинний у кислоті хлоридній розведеній Р.

2Na₃-цитрат + 3CaCl₂ = Са₃(цитрат)₂¯ +  6NaCl

2C₆H₅O₇Na₃ + 3CaCl₂ = (C₆H₅O₇)₂Са₃¯ + 6NaCl

 в) ДФУ, N. Реакція з ацетангідридом при нагріванні

  До субстанції, еквівалентної 1–2 мг цитрат-іонів, додають 0,5 мл ангідриду ацетатного Р (СН₃СО)₂О і нагрівають; через 20–40 с з’являється червоне забарвлення.

 

      г) Не фармакопейна реакція. Взаємодія з бромною водою (реакція Штаре)

 При взаємодії препарату (або після окиснення за допомогою калій перманганату KMnО₄ до ацетонкарбонової кислоти) із бромною водою Br₂ випадає білий осад пентабромацетону:

 

   2. Натрію цитрат. Реакції на йони Натрію (див. натрію оксибутират).

а) В ДФУ – тільки дає реакцію (а) на натрій. Взаємодія з розчином калію піроантимонату

0,1 г випробовуваної субстанції розчиняють у 2 мл води Р, вільної від СО₂. До одержаного розчину додають 2 мл розчину 150 г/л калій карбонату Р  К₂СО₃ і нагрівають до кипіння; осад не утворюється. До розчину додають 4 мл розчину калій піроантимонату Р і нагрівають до кипіння. Потім охолоджують у льодяній воді і, якщо необхідно, потирають внутрішні стінки пробірки скляною паличкою; утворюється густий осад білого кольору:

Na⁺ + [Sb(OH)₆]^–  Na[Sb(OH)₆]

 

 б) ДФУ. Взаємодія з метоксифенілацетатної кислоти реактивом; утворюється білий кристалічний осад;

          в) Взаємодія з розчином цинк-ураніл-ацетату в середовищі ацетатної кислоти; утворюється осад жовтого кольору (кристали октаедричної форми);

  г) ДФУ, N. Фотохімічна реакція; забарвлення безбарвного полум’я в жовтий колір.

  3. Калію цитрат. Реакції на катіони Калію (див. калію ацетат).

 а) ДФУ. Реакція з тартратной (винної) кислотою; утворюється білий кристалічний осад;

 б) ДФУ. Реакція з натрій кобальтинітритом; утворюється жовтий або оранжево-жовтий осад;

 в) ДФУ, N. Фотохімічна реакція; забарвлення безбарвного полум’я у фіолетовий  колір.

 

Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин S (субстанцію розчиняють у воді, вільній від СО₂, Р) має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Розчин S має бути безбарвним.

3. Кислотність або лужність. До 10 мл розчину S додають 0,1 мл розчину фенолфталеїну; забарвлення розчину має змінитися при додаванні не більше 0,2 мл 0,1 М розчину кислоти хлоридної HCl  або 0,1 М розчину натрій гідроксиду NaOH.

4. Речовини, що легко обвуглюються. До 0,20 г подрібненої субстанції додають 10 мл кислоти сульфатної Р, нагрівають на водяному нагрівнику при температурі (90 ± 1) °С протягом 60 хв і швидко охолоджують. Забарвлення одержаного розчину має бути не інтенсивніше за забарвлення відповідного еталону.

5. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів, Арсену (N), Кальцію (N) – у межах відповідних еталонів.

6. Оксалати. Не більш 0,03 % (300 ppm). Субстанцію розчиняють у воді Р, додають кислоти хлоридної Р HCl, цинку Р Zn гранульованого і нагрівають на водяному нагрівнику протягом 1 хв. Після витримування протягом 2 хв рідину зливають у пробірку, що містить розчин фенилгідразину гідрохлориду Р і нагрівають до кипіння. Швидко охолоджують, поміщають у мірний циліндр, додають однакову кількість кислоти хлоридної Р HCl і розчин калій фериціаніду Р K₃[Fe(CN)₆], струшують і залишають на 30 хв. Рожеве забарвлення розчину має бути не інтенсивніше за забарвлення еталону.

7. Вода.

Методика визначення домішки води у субстанції калію цитрату, згідно доп. 1 до ДФУ:

 

Методика визначення домішки води у субстанції натрію цитрату, згідно ДФУ 1-е видання:

Реактив Фішера – це розчин сульфур діоксиду SO₂, йоду I₂ і піридину C₅H₅N у метанолі. В основі методу лежить окиснення  SO₂  йодом I₂ у присутності води:

SO₂ + I₂ + 2Н₂О ® H₂SO₄ + 2HI

Для того, щоб зв’язати йодидну кислоту HI, а також зменшити летючість SO₂, реакцію треба проводити в присутності піридину, який, як слабка основа, зв’язує їх у нелеткі сполуки:

Кінець титрування визначають візуально за зміною забарвлення від жовтого до червонувато-коричневого або  потенціометрично.

8. Пірогени. Якщо субстанція призначена для виробництва парентеральных лікарських засобів у великих об’ємах, вона має витримувати випробування “Пірогени”. Вводять на 1 кг маси кролика 10 мл свіжоприготованого розчину, що містить 10,0 мг/мл субстанції і 7,5 мг вільного від пірогенів кальцію хлориду Р в воді для ин’єкцій Р.

9. Натрій (у калію цитраті). Не більше 0,3 %. Визначення проводять методом атомно-емісійної спектрометрії. Інтенсивність емісії випробуваного розчину і розчину порівняння вимірюють за довжини хвилі 589 нм.

10. ДФУ, N. Натрію цитрат. Залишкові кількості органічних розчинників.

Кількісне визначення

1. Натрію цитрат. ДФУ. Ацидиметрія, неводне титрування.

    Калію цитрат. ДФУ, доповн. 1. Ацидиметрія, неводне титрування

0,150 г субстанції розчиняють у 20 мл кислоти ацетатної безводної Р СН₃СООН, нагріваючи до температури близько 50 °С, залишають до охолодження і титрують 0,1 М розчином кислоти перхлоратної HClО₄ до появи зеленого забарвлення, використовуючи як індикатор 0,25 мл розчину нафтолбензеїну Р.

C₆H₅Na₃O₇ +  СН₃СООН  ®  (C₆H₅Na₃O₇Н)⁺× СН₃СОО^–

                                                                  протогенний

                                                                     розчинник

СН₃СООН  +  НClО₄ ® [CH₃COOH₂]⁺× ClО₄^–

                                           основа               титрант,

                                                                              кислота

(C₆H₅Na₃O₇Н)⁺× СН₃СОО^– + 3[CH₃COOH₂]⁺× ClО₄^– ®

 3NaClО₄ + 4CH₃COOH + C₆H₈O₇

Сумарне рівняння:   

C₆H₅Na₃O₇   +  3HClО₄   ®   C₆H₈O₇   +   3NaClО₄

                                        Na-цитрат                               лимонна кислота                                      

Паралельно проводять контрольний дослід.

E_m(C₆H₅Na₃O₇, 2H₂O) = М. м./3

E_m(C₆H₅К₃O₇, H₂O) = М. м./3

Паралельно проводять контрольний дослід (в прямому титруванні це сліпа проба).

 

2. Натрію цитрат. ДФ Х. Йонообмінна хроматографія

            Близько 0,1 г препарату (точна наважка) розчиняють у 5 мл свіжопрокипяченої і охолодженої води і кількісно переносять у колонку з катіонітом у Н-формі. Рідині дають стікати зі швидкістю 20–25 крапель у хвилину. Колонку промивають свіжопрокипяченою і охолодженою водою (50–70 мл) до нейтральної реакції на метиловий оранжевий. Фільтрат і промивну воду збирають у колбу і  титрують 0,05 М розчином натрій гідроксиду NaOH, використовуючи як індикатор фенолфталеїн (до рожевого забарвлення).

Na₃-цитрат  +  катіоніт×3Н⁺  = Н₃-цитрат  +  катіоніт×3Na⁺

Н₃-цитрат  + 3NaOH = Na₃-цитрат  + 3Н₂О

E_m(C₆H₅Na₃O₇, 2H₂O) = М. м./3

 

3. Натрію цитрат. ДФ ІХ. Гравіметрія (ваговий метод)

Близько 2 г препарату (точна наважка) поміщають у платиновий тигель, підсушують при температурі близько 100 °С, обережно нагрівають до обвуглення, потім прожарюють при 600 ° С до одержання білого залишку (Na₃-цитрат – гравіметрична форма). Залишок розчиняють у 75 мл води і титрують 1 М розчином хлоридної кислоти HСl до рожевого забарвлення (індикатор – метиловий оранжевий).

Na₃-цитрат ×2H₂O ® Na₃-цитрат + 2H₂O

Na₃-цитрат  + 3HCl® 3NaCl + Н₃-цитрат 

E_m(C₆H₅Na₃O₇, 2H₂O) = М. м./3

Зберігання

            Натрію цитрат. У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

            Калію цитрат. У повітронепроникному контейнері.

Застосування.  Антикоагулюючий засіб, гемоконсервант

             Застосовують як консервант крові при непрямому переливанні крові для  запобігання її зсідання у вигляді 4–5 % розчину. Принцип його дії полягає у тому, що натрій цитрат зв’язує іони Кальцію Са²⁺ крові в малодисоційований Са-цитрат (див. реакції ідентифікації), в результаті чого гальмується процес  утворення тромбопластину і перехід протромбіну в тромбін.

            Форми випуску: порошок, розчин для інфузій.

            Інтервал разових терапевтичних доз: 4,0 %.

Фармацевтичний маркетинг: США (1), Росія (1).

                               Кальцію  глюконат                   ДФУ

Calcii gluconas

CALCIUM GLUCONATE

Calcium gluconicum

C₁₂H₂₂CaО₁₄, Н₂О                                                                                        М. м. = 448,4 г/моль

Хімічна назва: кальцій D-глюконату моногідрат.

Кальцію глюконат містить не менше 98,5 % і не більше 102,0 % кальцію D-глюконату моногідрату.

                          

                                 Кальцію глюконат для ін’єкцій                    ДФУ, допов. 2

Calcii gluconas ad iniectabile

CALCIUM GLUCONATE FOR INJECTION

Calcium gluconicum pro injectionibus

C₁₂H₂₂CaО₁₄, Н₂О                                                                                         М. м. = 448,4 г/моль

Кальцію глюконат для ін’єкцій містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % кальцію D-глюконату моногідрату.

Одержання

Електрохімічне окиснення глюкози бромом у присутності кальцій карбонату

 

2HBr + CaCO₃ = CaBr₂ + H₂O + CO₂­

При електролізі кальцій броміду  CaBr₂  на аноді виділяється бром  Br₂, який знову вступає у взаємодію (процес циклічний).

 

 

Властивості

                  Опис. Кристалічний або гранульований порошок білого кольору.

      Розчинність. Помірно розчинний у воді Р, легко розчинний у киплячій воді Р.

Ін. л-ра. Білий зернистий або кристалічний порошок без запаху і смаку. Повільно розчиняється у холодній воді (1:50), легко – у киплячій воді (1:5), практично нерозчинний в спирті й ефірі. Містить 9 % Кальцію.

Водні розчини для ін’єкцій (рН 10 % розчину 6,0 –7,5) стерилізують при температурі 110 °С протягом 1 години.

 

Ідентифікація субстанції кальцію глюконату для ін’єкцій згідно вимог доповнення 2 до ДФУ

 

 

Ідентифікація субстанції кальцію глюконату згідно вимог ДФУ 1-е видання

Реакції на йони Кальцію

   а) ДФУ. Взаємодія зі спиртовим розчином  гліоксальгідроксианілу в лужному середовищі (NaOH і NaHCO₃, для зв’язування йонів Н⁺) у присутності хлороформу;

хлороформний шар забарвлюється в червоний колір (за рахунок утворення внутрішньокомплексної сполуки з Кальцієм, яка екстрагується хлороформом):

 b) ДФУ. Взаємодія розчину препарату в ацетатній кислоті з калій фероціанідом (калій гексаціанофератом(II) К₄[Fe(CN)₆]) у присутності амоній хлориду:

Ca²⁺+ 2NH₄⁺  + [Fe(CN)₆]^4– → (NH₄)₂Ca[Fe(CN)₆]↓

Осад нерозчинний в ацетатній кислоті СН₃СООН.

c) ДФУ, N. Реакція з амоній оксалатом (NH₄)₂C₂O₄ в присутності ацетатної кислоти

Ca²⁺ + C₂O₄^2– → CaС₂O₄↓

СaС₂О₄↓ + 2HCl → СaCl₂ + H₂C₂O₄

d) ДФУ, N. Фотохімічна реакція. 

Сіль Кальцію, змочена хлоридною кислотою Р і внесена у безбарвне полум’я, забарвлює його в оранжево-червоний колір.

Са²⁺ + hn ®  *Са²⁺ ® Са²⁺ + hn₁

3. Реакція на глюконат-іон

Взаємодія з розчином ферум(ІІІ) хлориду

Субстанцію розчиняють у воді Р і до одержаного розчину додають декілька крапель розчину ферум(III) хлориду; з’являється світло-зелене забарвлення:

Випробування на чистоту

1. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S (субстанцію розчиняють у воді Р, якщо необхідно, нагріваючи на водяному нагрівнику при температурі 60 °С) має бути не інтенсивнішим за відповідний еталон.

2. Прозорість розчину. Розчин S після охолодження за ступенем каламутності не має перевищувати відповідний еталон.

3. рН (для кальцію глюконату для ін’єкцій). Від 6,4 до 8,3. Субстанцію розчиняють при нагріванні у воді, вільній від СО₂, Р.  Вимірюють потенціометрично.

4. Органічні домішки і кислота борна

 Субстанцію поміщають у фарфорову чашку, попередньо промиту кислотою сульфатною Р, і поміщають у льодяний охолоджувач. Додають 2 мл охолодженої кислоти сульфатної Р і перемішують; не має з’явитися жовте або коричневе забарвлення. До одержаного розчину додають розчин хромотропу 11 В Р; з’являється фіолетове забарвлення, яке не переходить у темно-синє. Забарвлення одержаної суміші має бути не інтенсивнішим за забарвлення суміші розчину хромотропу 11 В Р і охолодженої кислоти сульфатної Р.

5. Сахароза і відновлюючі цукри

 0,5 г субстанції розчиняють у суміші 2 мл кислоти хлоридної Р і 10 мл води Р. Кип’ятять протягом 5 хв, охолоджують, додають 10 мл розчину натрій карбонату Р і витримують протягом 10 хв. Потім доводять об’єм розчину водою Р до 25 мл і фільтрують. До 5 мл фільтрату додають 2 мл розчину мідно-тартратного Р і кип’ятять протягом 1 хв, отриманий розчин витримують протягом 2 хв; не має утворитися червоний осад:

Сu²⁺ + 2OH^– → Сu(OH)₂↓;

2KNa[Cu(C₄H₄O₆)₂] + RCHO + 3NaOH + 2KOH → 2СuOH↓ + RCOONa + + 4KNaС₄H₄O₆ + 2H₂O;

2CuOH → Cu₂O↓ + H₂O.

            6. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів, магнію і лужних металів – у межах еталонів.

7. Оксалати (для кальцію глюконату для ін’єкцій). Не більше 100 ppm. Визначення проводять методом рідинної хроматографії.

8. Мікробіологічна чистота. Визначення проводять методом прямого висівання. В 1 г субстанції допускається наявність не більше 10³ мікроорганізмів (бактерій і грибів сумарно). Для  кальцію глюконату для ін’єкцій не допускається наявність Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa і Staphylococcus aureus.

9. N. Залишкові кількості органічних розчинників.

10. N. Для кальцію глюконату для ін’єкцій. Замість випробування “Бактеріальні токсини” допускається застосування випробування ”Пірогени”.

Кількісне визначення

1. ДФУ. Комплексонометрія, пряме титрування

Близько 0,8 г субстанції (точна наважка)  розчиняють у 20 мл гарячої води Р, охолоджують і доводять об’єм розчину водою Р до 300 мл. Додають 6,0 мл розчину натрій гідроксиду концентрованого  Р і близько 0,015 г індикаторної суміші кислоти кальконкарбонової  Р і титрують 0,1 М розчином натрій едетату Р до переходу фіолетового забарвлення розчину (CaInd) в синє (Н₂Ind).

Хімізм процесу:

Ca²⁺ + H₂Ind → CaInd + 2H⁺;

 

E_m(С₁₂Н₂₂СаО₁₄, Н₂О) = М. м.

 

3. Перманганатометрія, непряме титрування (оксалатний метод)

 Метод грунтується на осадженні йонів Кальцію в субстанції кальцію глюконату у вигляді малорозчинного кальцій оксалату СаС₂О₄ з наступним розчиненням осаду в розведеній сульфатній кислоті Н₂SO₄ і титруванні оксалатної кислоти, що виділилася, стандартним розчином калій перманганату KMnО₄ до блідо-рожевого забарвлення (безіндикаторний метод).

Хімізм цих процесів можна зобразити за допомогою рівнянь реакцій:

C₁₂H₂₂CaО₁₄ + (NH₄)₂C₂O₄ = СаС₂О₄¯ + C₁₂H₂₂(NH₄)₂О₁₄

Са²⁺ + С₂О₄^2– ® СаС₂О₄¯

СаС₂О₄¯ + Н₂SO₄ ® СаSO₄ + Н₂С₂О₄

2KMnО₄ + 5Н₂С₂О₄ + 3H₂SO₄ = 2MnSO₄ + 10CO₂­ + K₂SO₄ + 8H₂O

        MnО₄^– + 8H⁺ + 5 e ® Mn²⁺ + 4H₂O  5 2

          H₂С₂O₄ – 2e ® 2СО₂­  + 2H⁺          2 5

5H₂С₂O₄ + 2MnО₄^– + 6H⁺ ® 2Mn²⁺ + 10СО₂­ + 8H₂O

E_m(C₁₂H₂₂CaО₁₄, Н₂О) = М. м./2

 

Зберігання

У щільно закупореному контейнері.

Застосування. При нестачі Кальцію в організмі; антиалергічний, протизапальний, кровоспинний засіб; антидот при отруєннях солями Магнію і оксалатною кислотою.

Застосовують при гіпокальціємії різного генезу, гіпопаратиреозі, паренхіматозному гепатиті, токсичному ураженні печінки, нефриті, запальних і ексудативних процесах; як гемостатичний засіб при легеневих, шлунково-кишкових, носових  і маточних кровотечах (підвищує зсідання крові); як антидот при отруєннях солями Магнію, оксалатною кислотою; для лікування алергічних захворювань і медикаментозних алергій.

Порівняно з кальцію хлоридом, виявляє меншу подразнюючу дію і, на відміну від кальцію хлориду, можна вводити підшкірно і внутрішньом’язево.

            Призначають внутрішньовенно, внутрішньом’язево  (5–10 мл 10 % розчину) (Solutio Calcii gluconatis 10 % pro injectionibus) і всередину (перед їжею) (Tabulettae Calcii gluconatis 0,5) по 1–3 г 2–3 рази в день. Ампулу з розчином перед введенням підігрівають до температури тіла. У вену розчин кальцію глюконату вводять повільно (протягом 2–3 хв). Шприц перед наповненням не має містити залишків спирту, тому що в присутності останнього глюконат кальцію випаде в осад.

            Треба враховувати, що при внутрішньом’язевому введенні кальцію глюконату можуть розвиватися некрози. Вводити препарат у м’язи дітям не рекомендується. Для дітей випускаються таблетки по 0,25 г з додаванням какао і 5 % розчин із фруктовим сиропом.  

            Форми випуску: порошок,  розчин 10 % для ін’єкцій,  таблетки по 0,5 г.

            Інтервал разових терапевтичних доз: 0,5–3,0.

            Фармацевтичний маркетинг: Україна (12, в т. ч. “Галичфарм”), Росія (10), Білорусь (1), Китай (1), Латвія (1), Естонія (1).                                            

  Кальцію лактат пентагідрат                      ДФУ, доповн. 1

Calcii lactas pentahydricus

CALCIUM LACTATE PENTAHYDRATE

   Calcium lacticum pentahydricum

 

C₆H₁₀CaО₆, 5Н₂О                                                      М. м. = 218,2 г/моль (безводна речовина)

                                                                                      М. м.(C₆H₁₀CaО₆, 5Н₂О)  = 308,3 г/моль

            Хімічна назва: кальцію біс(2-гідроксипропаноату) пентагідрат; кальцію 2-гідроксипропаноату пентагідрат; кальцієвої солі 2-оксипропанової кислоти пентагідрат.   

            Кальцію лактат пентагідрат містить не менше 98,0 % і не більше 102,0 % кальцію біс(2-гідроксипропаноату) або суміші кальцію (R)-, (S)- і (RS)-2-гідроксипропіонатів, у перерахунку на суху речовину. Субстанція містить не менше 22,0 % і не більше 27,0 % води, яку визначають  за втратою у масі при висушуванні.

            Одержання

            1. Молочнокисле бродіння цукру (глюкози) у присутності кальцій карбонату і молочнокислих бактерій (при температурі 35–40 °С):

С₆Н₁₂О₆ ® 2СН₃-СН(ОН)–СООН

2СН₃-СН(ОН)–СООН + СаСО₃ ® (СН₃-СН(ОН)–СОО)₂Са + Н₂О + СО₂­

            Після закінчення ферментації розчин підігрівають, фільтрують і згущують до кристалізації.

            Властивості (ДФУ, доповн. 1)

               Опис. Кристалічний або гранульований порошок білого або майже білого кольору. Злегка вивітрюється.

              Розчинність. Розчинний у воді Р, легко розчинний у киплячій воді Р, дуже мало розчинний у 96 % спирті Р.

            Ін. л-ра. Білі зерна або білий дрібний порошок без запаху. На повітрі повільно втрачає кристалізаційну воду (вивітрюється). При 120 °С стає безводним.

            Повільно розчиняється у воді (20 ч.), легко розчинний у гарячій воді, дуже слабко розчиняється в спирті, не розчиняється в ефірі.

            Ідентифікація

            Втрата у масі при висушуванні. Не менше 22,0 % і не більше 27,0 %. 0,500 г субстанції сушать при температурі 125 °С. 

 

  а) ДФУ. Реакція з бромною водою в середовищі сульфатної кислоти розведеної.

            Наважку випробуваної субстанції, еквівалентну близько 5 мг молочної кислоти, розчиняють у 5 мл води Р. До отриманого розчину або до 5 мл розчину, зазначеного в окремій статті, додають 1 мл бромної води Р Br₂ , 0,5 мл кислоти сульфатної розведеної Р H₂SO₄ і нагрівають на водяному нагрівнику, періодично перемішуючи скляною паличкою до знебарвлення розчину. До розчину додають 4 г амоній сульфату Р (NH₄)₂SO₄ і перемішують, додають краплями, не перемішуючи, 0,2 мл розчину 100 г/л натрій нітропрусиду Р Na₂[Fe(CN)₅NO] в кислоті сульфатній розведеній Р, обережно додають, також не перемішуючи, 1 мл розчину амоніаку концентрованого Р NH₃ і відстоюють протягом 30 хв; на межі двох рідин утворюється темно-зелене кільце.

            Хімізм цих процесів можна зобразити за допомогою таких рівнянь:

            Знебарвлення бромної води в середовищі кислоти сульфатної розведеної:

(СН₃-СН(ОН)–СОО)₂Са + 2Br₂ + H₂SO₄ = 2CH₃CHO + 4HBr + 2CO₂ + CaSO₄

                        

 

            б) ДФ Х. Знебарвлення розчину калій перманганату в середовищі сульфатної кислоти розведеної

             При нагріванні суміші розчину препарату із  сульфатною кислотою розведеною H₂SO₄ і розчином калій перманганату KMnО₄ спостерігається знебарвлення розчину і чути гострий запах ацетальдегіду СН₃СНО (запах свіжих яблук).

5(СН₃-СН(ОН)–СОО)₂Са + 4KMnО₄ + 11H₂SO₄ = 10CH₃CHO + 4MnSO₄ + 5CaSO₄ + 10CO₂­ + 2K₂SO₄ + 16H₂O

 

b) ДФУ. Взаємодія розчину препарату в ацетатній кислоті з калій фероціанідом (калій гексаціанофератом(II) К₄[Fe(CN)₆]) у присутності амоній хлориду:

Ca²⁺+ 2NH₄⁺  + [Fe(CN)₆]^4– → (NH₄)₂Ca[Fe(CN)₆]↓

Осад нерозчинний в ацетатній кислоті СН₃СООН.

 

Інші реакції на кальцій

А. ДФУ. Взаємодія зі спиртовим розчином  гліоксальгідроксианілу в лужному середовищі в присутності хлороформу; хлороформний шар забарвлюється в червоний колір;

С. ДФУ, N. Реакція з амоній оксалатом; утворюється білий осад;

D. ДФУ, N. Фотохімічна реакція.  Забарвлення безбарвного полум’я в оранжево-червоний колір.

           

            Випробування на чистоту (ДФУ, доповн. 1)

1. Прозорість розчину. Розчин S (субстанцію при нагріванні розчиняють у воді, вільній від СО₂, Р) після охолодження за ступенем каламутності не має перевищувати еталон.

2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S має бути не інтенсивніше за відповідний еталон.

3. Кислотність або лужність. До 10 мл розчину S додають 0,1 мл розчину фенолфталеїну і 0,5 мл 0,01 М розчину кислоти хлоридної HCl; розчин безбарвний. Рожеве забарвлення розчину має з’явитися при додаванні не більше 2,0 мл  0,01 М розчину натрій гідроксиду NaOH.

4. Леткі жирні кислоти. Субстанцію перемішують з кислотою фосфатною Р в колбі з притертим корком. Колбу закривають і обережно нагрівають при температурі 50 °С протягом 10 хв; відразу після відкривання колби не має відчуватися неприємний запах, схожий на запах нижчих жирних кислот.

5. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів, Феруму, Магнію і лужноземельных металів, Арсену (N)  – у межах відповідних еталонів.

6. Барій. До розчину S додають розчин кальцій сульфату Р СаSO₄. Через 15 хв опалесценція отриманого розчину не має перевищувати опалесценцію суміші розчину S і води дистильованої Р.

            7. Втрата у масі при висушуванні. Не менше 22,0 % і не більше 27,0 %. 0,500 г субстанції сушать при температурі 125 °С.

            Кількісне визначення

            1. ДФУ, доповн. 1. Комплексонометрія, пряме титрування

            Близько 0,8 г субстанції (точна наважка)  розчиняють у 20 мл гарячої води Р, охолоджують і доводять об’єм розчину водою Р до 300 мл. Додають 6,0 мл розчину натрій гідроксиду концентрованого  Р і близько 0,015 г індикаторної суміші кислоти кальконкарбонової  Р і титрують 0,1 М розчином натрій едетату Р до переходу фіолетового забарвлення розчину (CaInd) в синє (Н₂Ind).

Хімізм процесу:

Ca²⁺ + H₂Ind → CaInd + 2H⁺;

 

E_m(C₆H₁₀CaО₆, 5Н₂О) = М. м.

 

2.      Перманганатометрія, непряме титрування (оксалатний метод).

Метод грунтується на осадженні йонів Кальцію в субстанції кальцію лактату пентагідрату у вигляді малорозчинного кальцій оксалату СаС₂О₄ з наступним розчиненням осаду в розведеній сульфатній кислоті Н₂SO₄ і титруванні оксалатної кислоти, що виділилася, стандартним розчином калій перманганату KMnО₄ до блідо-рожевого забарвлення (безіндикаторний метод).

Хімізм цих процесів можна представити за допомогою рівнянь реакцій:

(СН₃-СН(ОН)–СОО)₂Са + (NH₄)₂C₂O₄ = СаС₂О₄¯ + 2СН₃-СН(ОН)–СООNH₄

Са²⁺ + С₂О₄^2– ® СаС₂О₄¯

СаС₂О₄¯ + Н₂SO₄ ® СаSO₄ + Н₂С₂О₄

2KMnО₄ + 5Н₂С₂О₄ + 3H₂SO₄ = 2MnSO₄ + 10CO₂­ + K₂SO₄ + 8H₂O

        MnО₄^– + 8H⁺ + 5 e ® Mn²⁺ + 4H₂O  5 2

          H₂С₂O₄ – 2e ® 2СО₂­  + 2H⁺          2 5

5H₂С₂O₄ + 2MnО₄^– + 6H⁺ ® 2Mn²⁺ + 10СО₂­ + 8H₂O

E_m(C₆H₁₀CaО₆, 5Н₂О) = М. м./2

 

            Зберігання.    У щільно закупореному контейнері.

            Застосування. Джерело йонів Кальцію, антиалергічний, протизапальний, кровоспинний засіб.

Застосовують всередину у тих самих випадках, що кальцію хлорид і кальцію глюконат: антиалергічний, протизапальний, кровоспинний засіб; антидот при отруєнні важкими металами.  Порівняно з кальцію хлоридом, кальцію лактат не подразнює слизову оболонку шлунка. Порівняно з кальцію глюконатом, більш ефективний при пероральному застосуванні (містить більший відсоток Кальцію – 13 % Са).

            Приймають орально по 0,5–1 г на прийом у порошках, таблетках або у вигляді 5–10 % водного розчину (розчиняють у гарячій воді) 2–3 рази в день.

            Форма випуску: таблетки по 0,5 г  – Tabulettae Calcii lactatis 0,5.