Лікарські засоби із групи фенолів, аналіз, дослідження доброякісності, умови зберігання, застосування.

 

Феноли – це похідні ароматичних вуглеводнів, які містять у молекулі одну або більше гідроксогруп –ОН, які безпосередньо зв’язані з ароматичним ядром. За  кількістю гідроксогруп феноли поділяють на одно-, двох- і трьохатомні. Наприклад,

                                                                                    

                     фенол                           резорцин                                           пірогалол

Залежно від взаємного розташування фенольних гідроксилів у молекулах двох- і трьохатомних фенолів, можуть існувати різні ізомери (орто-, мета- і пара-). Наприклад:

                                                                                         

   пірокатехін                         резорцин                                                   гідрохінон

   о-діоксибензен                                м-діоксибензен                                      п-діоксибензен

Властивості. Більшість фенолів являє собою кристалічні речовини із сильним характерним запахом. Одноатомні феноли мало розчинні у воді, а двохатомні, на відміну від одноатомних, легко розчиняються у воді.

Хімічні властивості фенолів зумовлені, з одного боку, наявністю в молекулі гідроксогрупи –ОН з рухливим атомом Гідрогену, а з іншого боку – ароматичними властивостями бензенового циклу.

1. Кислотні властивості фенолів виражені сильніше, ніж у спиртів внаслідок взаємодії електронної пари атома Оксигену групи –ОН з p-електронами ароматичного кільця. В зв’язку з кислотними властивостями феноли легко розчиняються в розчинах лугів. Тому, на відміну від спиртів, які за звичайних умов з лугами не реагують, феноли  при цьому утворюють солі – феноляти, які у воді сильно гідролізують:

С₂Н₅ОН  + NaOH ≠

С₆Н₅ОН  + NaOH = С₆Н₅ОNa + H₂O

Підкреслюючи кислотні властивості, фенол називають карболовою кислотою. Однак кислотні властивості виражені настільки слабко, що навіть така слабка кислота, як карбонатна Н₂СО₃, витісняє фенол з їх солей (фенолятів):

2С₆Н₅ОNa + H₂O + СО₂ = 2С₆Н₅ОН  + Na₂СО₃

Тому на відміну від кислот, феноли не взаємодіють з карбонатами лужних металів.

2. Реакції заміщення, які зумовлені наявністю ароматичного ядра, відбуваються в орто- і пара-положенні до фенольного гідроксилу: галогенування (бромопохідні фенолів випадають в осад), нітрування (нітросполуки забарвлені в жовтий колір), сульфування та ін.

3. Реакції конденсації з альдегідами в присутності сульфатної кислоти з утворенням ауринових барвників.

Приклад – реакція з реактивом Маркі (суміш формальдегіду і конц. (Н₂SO₄):

 

4. Сполучення із солями діазонію в лужному середовищі з утворенням азобарвників.

Як реактив звичайно беруть 0,1 % розчин сульфанілової кислоти і 1 % розчин натрій нітриту в кислому середовищі:

 

5. Утворення забарвлених комплексних сполук із солями важких металів, зокрема з ферум(ІІІ) хлоридом. Структура комплексів, що утворюються, і їх забарвлення можуть бути різними: С₆Н₅ОFeCl₂ ; (С₆Н₅О)₂FeCl;    (С₆Н₅О)₃Fe та ін.

6. Окиснення фенолів (бромна вода, хлорне вапно) у присутності амоніаку з утворенням індофенолу, забарвленого в синій колір.

               Фенол              хінон               хінонімін           індофенол

Кількісне визначення фенолів

Найчастіше кількісне визначення фенолів проводять методом броматометрії. З цією метою можна використовувати як метод прямого, так і зворотного титрування.

1. Броматометрія, пряме титрування

Досліджуваний розчин фенолу підкислюють хлоридною кислотою HCl, додають калій бромід KBr і титрують стандартним розчином калій бромату  KBrО₃ до зникнення жовтого забарвлення, характерного для надлишку брому в реакції. Як індикатор у цьому методі використовують метиловий оранжевий, який знебарвлюється в точці еквівалентності від надлишку брому.

KBrO₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

2. Броматометрія, зворотне титрування, з йодометричним закінченням

До досліджуваного розчину додають калій бромід KBr, розчин хлоридної кислоти HCl і надлишок стандартного розчину калій бромату KBrО₃.

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

Частина брому Br₂ реагує з фенолом (див. вище), а не прореагований бром визначають йодометрично: додають калій йодид KI і йод І₂, що виділився, титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю до зникнення синього забарвлення:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

Фармакологічна дія

 Феноли виявляють антисептичну дію, яка грунтується на їх здатності звертати білки. Феноли мають бактерицидну дію, тобто здатні вбивати мікроорганізми або створювати несприятливі умови для їх життєдіяльності.

 У медичній практиці застосовують: фенол, резорцин, тимол, ксероформ, фенолфталеїн, нітрофунгін та ін.

Фенолфталеїн

Phenolphthaleinum

 

 

Хімічна назва: a,a-ди-(4-оксифеніл)-фталід.

Властивості

Це білий або слабко жовтуватий дрібнокристалічний порошок без запаху і смаку, дуже мало розчинний у воді, розчинний у спирті (1:12).

Виявляє проносну дію (в основному на товстий кишечник) і застосовують (рідко) при хронічному закріпі у вигляді таблеток “Пурген” по 0,1 г (для дорослих) або 0,05 г (для дітей) фенолфталеїну.

У фармацевтичному аналізі фенолфталеїн – широко застосовуваний індикатор у вигляді спиртового розчину, інтервал переходу якого лежить в інтервалі рН 8,0 (безб.) – 9,8 (малин.).

 

        Нітрофунгін

          Nitrofungin

Нітрофунгін – розчин, що містить: 2-хлор-4-нітрофенолу – 1 г,

                                                            триетиленгліколю  –   10 г,

                                                            спирту 50 %            –    до 100 мл.

Це рідина лимонно-жовтого кольору із запахом спирту, забарвлює шкіру в слабко-жовтий колір.

Діюча речовина – 2-хлор-4-нітрофенол         

який виявляє протигрибкову дію. Застосовують для лікування грибкових захворювань шкіри: епідермофітії, трихофітії, кандидозів шкіри та ін. шляхом змазування уражених грибком місць 2–3 рази в день, а з профілактичною метою – 1–2 рази в тиждень.

 

                                                         Фенол                          ДФУ, Черних, С. 1004

Phenolum

PHENOL

Acidum carbolicum

Кислота карболова                                        

С₆Н₆О                                                                                                                         М. м. = 94,1 г/моль

Хімічна назва: гідроксибензен, оксибензол.

Фенол містить не менше 99,0 % і не більше 100,5 % С₆Н₆О. 

Одержання

1. З кам’яновугільної смоли

 При сухій перегонці (коксуванні) кам’яного вугілля без доступу повітря при температурі 1000 °С одержують кокс – тверду порувату речовину, що містить Карбон і золу, а також леткі продукти, при охолодженні яких до 25–70 °С виділяється кам’яновугільна смола. При переробці кам’яновугільної смоли одержують різні продукти (олії), у тому числі і фенол. З цією метою обробляють лугом; утворюється фенолят С₆Н₅ОNa, який легко розчинний у воді і легко відокремлюється від нерозчинних у воді домішок та інших компонентів кам’яновугільної смоли:

С₆Н₅ОН +  NaОН = С₆Н₅ОNa + Н₂О

Одержаний розчин феноляту обробляють вуглекислим газом СО₂ або розведеною мінеральною кислотою, наприклад, хлоридною       кислотою HCl. При цьому одержують фенол, який частково розчиняється у воді:

С₆Н₅ОNa + Н₂О + СО₂ = С₆Н₅ОН + NaНСО₃

С₆Н₅ОNa + HCl = С₆Н₅ОН + NaCl

Одержаний продукт переганяють і збирають фракцію, що кипить при 180–200 °С.

2. Безуглий. Синтетичний метод з бензену, який складається з ряду стадій.

      а) Сульфування бензену за допомогою сульфатної кислоти Н₂SO₄ з утворенням бензенсульфокислоти:

 

     б) Нейтралізація продукту кальцій гідроксидом Са(ОН)₂ з утворенням кальцієвої солі   бензенсульфокислоти:

Надлишок вапна усувають за допомогою сульфатної кислоти:

Са(ОН)₂  + Н₂SO₄ = СаSO₄¯ + 2Н₂О

   в) Після фільтрування фільтрат обробляють розчином натрій карбонату Na₂CO₃; утворюється натрієва сіль бензенсульфокислоти (натрій бензенсульфонат):

   г) Одержаний розчин випарюють і сплавляють з лугом NaOH; утворюється натрій фенолят:

   д) При обробці феноляту сульфатною кислотою Н₂SO₄ одержують фенол:

Одержаний продукт переганяють і збирають фракцію, що кипить при 178–182 °С.

3. Черних. Синтез з бензену за схемою:

 

  4. Черних. Синтез з хлорбензену за схемою:

5. Черних. Синтез з бензолсульфокислоти за схемою:

Властивості

   Опис. ДФУ, Черних. Безбарвні або блідо-рожеві або блідо-жовтуваті тонкі голчасті кристали або кристалічна маса з характерним запахом, що розпливається на повітрі.

      N: На поверхні субстанції допускається наявність окремих або зрощених голчастих кристалів.

    Розчинність. Розчинний у воді Р, дуже легко розчинний у 96 % спирті Р, гліцерині Р, метиленхлориді Р.

         Черних та ін. літ-ра. Фенол – безбарвні тонкі довгі голчасті кристали або безбарвна кристалічна маса, яка на повітрі розпливається і поступово рожевіє. Запах препарату специфічний. Температура плавлення 42,3 °С. Температура замерзання не нижче 39,5 °С. Розчинний  у воді, легко розчинний в спирті, хлороформі, ефірі, гліцерині, ацетоні.

Ідентифікація

А. ДФУ, Черних. Окиснення препарату натрій гіпохлоритом у присутності амоніаку (індофенолова реакція)

Субстанцію розчиняють у розчині амоніаку концентрованого Р NH₃ і додають розчин натрій гіпохлориту NaClО концентрованого Р; утворюється синє забарвлення, яке згодом стає інтенсивнішим.     

                                                                                                           

В. ДФУ, Черних. Реакція з нейтральним розчином ферум(ІІІ) хлориду (реакція на фенольний гідроксил)

При додаванні до водного розчину препарату розчину ферум(ІІІ) хлориду Р1 FeCl₃ з’являється фіолетове забарвлення, яке зникає при додаванні 2-пропанолу Р:

 

Цією реакцією можна відрізнити розчин фенолу від розчину саліцилової кислоти (фенолокислоти); у цьому випадку забарвлення зберігається в присутності ацетатної кислоти.                                                                                              

С. ДФУ, Черних. Реакція з бромною водою (реакція на бензенове кільце)

 При додаванні до водного розчину фенолу бромної води Br₂  утворюється осад блідо-жовтого кольору 2,4,6-трибромфенолу:

ДФУ. N

         Перша ідентифікація: D

         Друга ідентифікація: А, В, С.

D. ІЧ-спектроскопія

ІЧ-спектр поглинання розчину субстанції в карбон тетрахлориді ССl₄ для хроматографування має відповідати еталонному спектру ДФУ фенолу.

 Не фармакопейні реакції

1. Утворення азобарвника із солями діазонію

 Лужний розчин фенолу із солями діазонію утворює азобарвники, забарвлені у вишнево-червоний або оранжево-червоний колір. Азосполучення протікає, в основному, у пара-положенні від НО–групи (орієнтант І роду), а якщо це положення зайняте, то заміщення відбувається в орто-положенні:

2. Взаємодія з нітратною кислотою

При взаємодії з нітратною кислотою HNO₃ залежно від її концентрації і кількості можуть утворюватися мононітропохідні (орто- або пара-) або 2,4,6-тринітрофенол (жовтий барвник – пікринова кислота):

а) з 20 % розчином нітратної кислоти:

б) з концентрованою нітратною кислотою:

 

3. Реакція з реактивом Маркі (розчин формальдегіду НСНО в концентрованій сульфатній кислоті H₂SO₄); утворюється ауриновий барвник червоного кольору.

Випробування на чистоту (ДФУ)

1. Прозорість розчину S (розчин субстанції у воді Р). Розчин S має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S має бути не інтенсивнішим за відповідний еталон.

3. Кислотність. При додаванні до розчину S розчину метилового оранжевого Р одержаний розчин має мати жовте забарвлення.

4. Температура твердненя. Не менше 39,5 °С.

5. Сухий залишок. Не більше 0,05 %. 5,000 г субстанції випарюють на водяному нагрівнику досуха, потім сушать при температурі від 100 ° до 105 °С протягом 1 години.

6. N. Крезоли та інші леткі домішки. Визначення проводять методом газової хроматографії, використовуючи тимол Р як внутрішній стандарт.

7. N. Загальні домішки  хлоридів, важких металів – у межах відповідних еталонів.

8. N. Вода. Не більше 0,5 %. Визначення проводять з 0,8 г субстанції напівмікрометодом (метод Фішера).

Реактив Фішера – це розчин сульфур діоксиду SO₂, йоду I₂ і піридину C₅H₅N у метанолі. В основі методу лежить окиснення  SO₂  йодом I₂ у присутності води:

SO₂ + I₂ + 2Н₂О ® H₂SO₄ + 2HI

Для того, щоб зв’язати йодидну кислоту HI, а також зменшити летючість SO₂, реакцію треба проводити в присутності піридинуу, який, як слабка основа, зв’язує їх у нелеткі сполуки:

Кінець титрування визначають візуально за зміною забарвлення від жовтого до червонувато-коричневого або  потенціометрично.

Кількісне визначення

1. ДФУ, Черних. Броматометрія, зворотне титрування, з йодометричним закінченням

 До певного об’єму досліджуваного водного розчину субстанції в колбі з притертим скляним корком додають надлишок стандартного розчину бромід-бромату ( 0,0167 М розчин КBrO₃, KBr), кислоти хлоридної Р, закривають корком, витримують протягом 30 хв, періодично перемішуючи і залишають на 15 хв. Потім додають розчину калій йодиду KI, перемішують і титрують 0,1 М розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ до появи слабко-жовтого забарвлення. Потім додають 0,5 мл крохмалю Р, 10 мл хлороформу Р і продовжують титрування, енергійно перемішуючи до повного знебарвлення розчину.

Хімізм процесів можна зобразити такими рівняннями.

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

 Бром Br₂, що виділився,  реагує з фенолом С₆Н₅ОН з утворенням білого осаду 2,4,6-трибромфенолу:

                                             1 моль    6 екв.

Не прореагований бром Br₂ реагує з калій йодидом KI з утворенням йоду I₂:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

Йод I₂, що виділився, титрують розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності індикатора крохмалю і хлороформу до зникнення синього забарвлення (додають крохмаль під кінець титрування):

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

   I₂ + 2е ® 2I^–

2S₂O₃^2– – 2е ® S₄O₆^2–

Паралельно проводять контрольний дослід.      

                                    Е_m(C₆Н₆О) = М. м./6;               k(KBrO₃) = 6        

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У повітронепроникному контейнері, у захищеному від світла місці.

Застосування. Антисептичний, дезинфікуючий засіб

Розчини фенолу володіють сильною бактерицидною активністю відносно вегетативних форм мікроорганізмів; на спори впливає незначно. Чистий фенол може спричинити опіки. Застосовують фенол у вигляді 3 % або 5 % розчину для дезинфекції і дезинсекції приміщень, дезинфекції предметів домашнього і лікарняного побуту, інструментів, білизни, виділень; у вигляді 0,1 % розчину для консервування лікарських засобів, сироваток. Для дезинфекції приміщень застосовують мильно-карболовий розчин.

Іноді призначають при деяких шкірних захворюваннях  і при запаленні середнього вуха.

Виявляє подразнюючу і припікаючу дію на шкіру і слизові оболонки, легко адсорбується харчовими продуктами.

Інтервал разових терапевтичних доз: 2,0–5,0 %.

Форма випуску: 3 % і 5 % розчини фенолу в гліцерині; 2 % мазь фенолова.

Входить до складу розчину “Фукорцин” (разом з кислотою борною, резорцином, ацетоном, спиртом, водою, фуксином основним); застосовується  як зовнішній антисептичний і протигрибковий засіб.

Випускають “Орасепт” (США) – аерозоль для змазування слизової оболонки горла (містить 1,4 % фенол, гліцерол, воду). ”Фармасептик” – розчин такого самого складу; застосовують для полоскання горла.

Виробник: США.

 

 

                                     Резорцин                       ДФУ, Черних, С. 802

Resorcinolum

RESORCINOL

Resorcinum

С₆Н₆О₂                                                                                                                   М. м. = 110,11 г/моль

Хімічна назва: бензол-1,3-діол, бензен-1,3-діол, 1,3-діоксибензол, м-діоксибензол

Резорцин містить не менше 98,5 % і не більше 101,0 % бензол-1,3-діолу, у перерахунку на суху речовину.

Одержання

Синтез з бензену шляхом сульфування за допомогою H₂SO₄ з наступним сплавленням з лугом NaOH, а потім дією кислоти за такою схемою:

Властивості

   Опис. ДФУ. Кристалічний порошок або кристали безбарвні, або блідого рожево-сірого кольору. Червоніють під дією світла і повітря.

    Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р і 96 % спирті Р, легко розчинний в ефірі Р.

  Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Білий або білий зі слабким жовтуватим відтінком кристалічний порошок або безбарвні кристали зі слабким характерний запахом і слабкосолодкуватим смаком.  При нагріванні сублімується. Температура плавлення 109–112 °С. Температура кипіння 276,5 °С. Під дією світла і повітря поступово забарвлюється (окиснюється) у рожевий  або бурий колір. Дуже легко розчинний у воді (на відміну від інших фенолів), спирті, легко розчинний в ефірі, дуже мало розчинний у хлороформі, розчинний у гліцерині і жирних оліях.

Ідентифікація

А. ДФУ. Температура плавлення. Від 109 °С  до 112 °С.

В. ДФУ. Взаємодія з хлороформом у лужному середовищі

 До водного розчину субстанції додають розчин натрій гідроксиду NaOH концентрований Р і хлороформ Р,  нагрівають і охолоджують; з’являється інтенсивне темно-червоне забарвлення, яке при додаванні невеликого надлишку кислоти хлоридної Р переходить у блідо-жовте.

 

 

 

 

С. ДФУ. Сплавлення з калій гідрофталатом з утворенням флуоресцеїну в лужному середовищі (специфічна реакція)

Ретельно змішують однакові кількості роздрібнених порошків субстанції і калій гідрофталату Р до одержання однорідного порошку. Одержану суміш нагрівають на полум’ї до появи оранжево-жовтого забарвлення. Потім охолоджують, додають розчин натрій гідроксиду NaOH розведений Р, воду Р і струшують до розчинення. В одержаному розчині виявляється інтенсивна зелена флуоресценція.

Методика в підр. Черниха. При нагріванні субстанції з фталевим ангідридом утворюється плав жовто-оранжевого кольору. Після розчинення плаву в розчину натрій гідроксиду NaOH з’являється інтенсивно-зелена флуоресценція (утворення гідроксиду флуоресцеїну).

 

 

Інші реакції ідентифікації

Дає всі реакції, характерні для фенолів (див. фенол).

1.     ДФ Х, Черних. Реакція з ферум(ІІІ) хлоридом

  При додаванні до водного розчину субстанції розчину ферум(ІІІ) хлориду FeCl₃ утворюється синьо-фіолетове забарвлення, яке при додаванні розчину амоніаку NH₄OH переходить у бурувато-жовте.

 

Випробування на чистоту (ДФУ)

1. Прозорість розчину. Розчин S (розчин субстанції у воді, вільній від СО₂, Р) має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S має бути не інтенсивніше за забарвлення відповідного еталону або не змінюватися при нагріванні на водяному нагрівнику протягом 5 хвилин.

3. Кислотність або лужність. До розчину S додають індикатор бромфеноловий синій; забарвлення розчину має змінитися при додаванні не більше 0,05 мл 0,1 М розчину кислоти хлоридної або 0,1 М розчину натрій гідроксиду.

4. Супутні домішки визначають методом тонкошарової хроматографії, використовуючи тонкий шар силікагелю G P. На хроматограмі випробовуваного розчину будь-яка пляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння.

5. Пірокатехін (о-діоксибензол). До розчину S додають розчин амоній молібдату  (NH₄)₂MoО₄ і перемішують; жовте забарвлення має бути не інтенсивніше за забарвлення еталону, приготованого аналогічно випробовуваному розчину з використанням розчину пірокатехіну Р.

Відповідно до методики ДФ Х, до розчину препарату додають розчин плюмбум ацетату (CH₃COO)₂Pb, який утворює з пірокатехіном, а не з резорцином, білий осад.

У вигляді цієї плюмбумової солі пірокатехін відокремлюють від резорцину і гідрохінону.

6. Втрата у масі при висушуванні. Не більше 1,0 %. 1,00 г субстанції сушать в ексикаторі протягом 4 годин.

7. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

8. N. Залишкові кількості органічних розчинників.

Кількісне визначення

1.     ДФУ, ДФ Х. Броматометрія, зворотне титрування, з йодометричним закінченням

До певного об’єму досліджуваного водного розчину субстанції в колбі з притертим скляним корком додають кристалічний калій бромід KBr Р, надлишок стандартного (0,0167 М) розчину калій бромату КBrO₃, хлороформ Р і кислоту хлоридну HCl Р1, закривають корком, струшують і залишають у захищеному від світла місці протягом 15 хв, періодично струшуючи. Потім додають розчин калій йодиду KI Р, ретельно перемішують, витримують протягом 5 хв і титрують стандартним (0,1 М)  розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю.

Хімізм процесів, що відбуваються в процесі досліду, можна зобразити такими рівняннями.

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

 Бром Br₂, що виділився, реагує з резорцином С₆Н₄(ОН)₂ з утворенням 2,4,6-трибромрезорцину:

 

                                          1 моль            6 екв.

Не прореагований бром Br₂ реагує з калій йодидом KI з утворенням йоду I₂:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

Йод, що виділився, титрують розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю до зникнення синього забарвлення (додають крохмаль під кінець титрування):

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

   I₂ + 2е ® 2I^–

2S₂O₃^2– – 2е ® S₄O₆^2–

Паралельно проводять контрольний дослід.      

E_m(С₆Н₆О₂) =М. м./6;                     k(KBrO₃) = 6        

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, у банках з оранжевого скла, у захищеному від світла місці.

Застосування. Антисептичний і протигрибковий засіб

Застосовують зовнішньо в дерматології для лікування екземи, себореї, сверблячки, грибкових захворювань у вигляді 2–5 % водних і спиртових розчинів і 5–10–20 % мазей. Разом з фенолом входить до складу розчину “Фукорцин”, який застосовують як антисептичний і противогрибковий засіб.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,001–0,002.

Лікарські форми: розчин для зовнішнього застосування.

Виробники: Україна (Львівська фарм. фабрика), Росія (Томський ХФЗ).

 

 

 

Тимол             ДФУ, доповн.1, Черних, С. 922

                                                        Thymolum

THYMOL

Acidum thymicum                              

 

C₁₀Н₁₄О                                                                                                               М. м. = 150,22 г/моль

                                                                                                     N. Не менше 99,0 %       

Хімічна назва: 5-метил-2-(метилетил)фенол; 2-ізопропіл-5-метилфенол, п-ізопропіл-м-крезол.

Одержання

         1. З чебрецевої ефірної олії, яка містить 25–50 % фенолів, борнеол, цимол та інші природні сполуки. Оскільки частина тимолу міститься у вигляді естерів, олію кип’ятять з розчином лугу NaOH і відокремлюють речовини, що не розчинилися у водній фазі. При підкисленні водного розчину фенолятів хлоридною кислотою HCl випадають феноли у вигляді рідини, яку зневоднюють і піддають фракційній перегонці у вакуумі, відокремлюючи в такий спосіб тимол від інших фенолів. Одержаний препарат додатково очищають кристалізацією з розведеного спирту.

2. Черних. Синтетичний метод з 3-метилфенолу (м-крезолу)

м-Крезол сульфують за допомогою сульфатної кислоти H₂SO₄; сульфокислоту, що утворилася, конденсують з ізопропанолом при наявності 100 %-ної сульфатної кислоти і одержаний сульфотимол гідролізують перегрітою водяною парою до тимолу.

           м-Крезол                                                         ізопропеніл-м-крезол      тимол

 

3. Безуглий. Синтетичний метод з 3-метилфенолу (м-крезолу)

м-Крезол естерифікують по фенольному гідроксилу за допомогою ацетангідриду (СН₃СО)₂О; естер, що утворився, конденсують з ацетоном СН₃С(О)СН₃ і одержаний продукт відновлюють до тимолу.

Схема синтезу:

 

 

4. Черних. Синтетичний метод з п-ізопропілтолуену (п-цимолу)

п-Цимол нітрують за допомогою нітратної кислоти HNO₃; отриманий 2-нітроцимол відновлюють електролітично до гідроксиламінового похідного, яке перегруповується в 5-окси-2-аміно-п-цимол. Останній продукт діазотують за допомогою натрій нітриту NaNO₂ і хлоридної кислоти HCl і продукт діазотувания відновлюють за допомогою SnCl₂ до тимолу.

Cхема синтезу:

 

Властивості

  Опис.  ДФУ, доповн. 1. Безбарвні кристали.

      Черних. Великі безбарвні кристали або кристалічний порошок з характерним запахом і пряно-пекучим смаком. Леткий з водяною парою. Температура плавлення 49–51 °С. При розтиранні з камфорою, ментолом і хлоралгідратом утворює рідини.

   Розчинність. ДФУ, доповн. 1. Дуже мало розчинний у воді Р, дуже легко розчинний у 96 % спирті Р і ефірі Р, легко розчинний в ефірних і жирних оліях, помірно розчинний у гліцерині Р.

(Розчиняється в розведених розчинах гідроксидів лужних металів).

Черних. Мало розчинний у воді, легко розчинний у спирті, хлороформі, ефірі, жирних оліях, кислоті ацетатній безводній, а також у розчинах лугів з утворенням тимолятів.

Ідентифікація (ДФУ, доповн. 1)

Перша ідентифікація: В.

Друга ідентифікація: А, С, D.

А. Температура плавлення. Від 48 °С  до 52 °С.

В. ІЧ-спектроскопія. ІЧ–спектр поглинання субстанції має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ тимолу.

С. Реакція з натрій гідроксидом при нагріванні в присутності хлороформу

0,2 г субстанції розчиняють при нагріванні у 2 мл розчину натрій гідроксиду розведеного  Р NaOH, додають 0,2 мл хлороформу Р і нагрівають на водяному нагрівнику; з’являється фіолетове забарвлення.

D. Реакція із сумішшю концентрованих сульфатної і нітратної кислот (специфічна реакція)

 До розчину 2 мг субстанції в 1 мл кислоти ацетатної безводної CH₃COOH  додають 0,15 мл кислоти сульфатної Р H₂SO₄ і 0,05 мл кислоти нітратної Р HNO₃; з’являється синьо-зелене забарвлення (ДФ Х – у відбитому світлі спостерігають синьо-зелене забарвлення, у світлі, що проходить, – темно– червоне).

Не фармакопейні реакції

1. Черних. Поведінка у воді. У холодній воді тимол занурюється в воду; при підвищенні температури до 45 °С плавиться і спливає на поверхню.

2. ДФ Х, Черних. Тривале нагрівання тимолу з розчином натрій гідроксиду

         Препарат нагрівають на водяному нагрівнику з розчином натрій гідроксиду NaOH; утворюється безбарвний прозорий розчин, який набуває при подальшому нагріванні жовтувато-рожеве забарвлення. До підігрітого розчину додають декілька крапель хлороформу і збовтують; з’являється червоно-фіолетове забарвлення.

3. Тимол дає всі реакції ідентифікації на феноли, крім реакції з ферум(ІІІ) хлоридом.

Випробування на чистоту (ДФУ, доповн.1)

1. Прозорість розчину. Розчин субстанції у натрій гідроксиді розведеному  за ступенемм каламутності не має перевищувати відповідний еталон.

2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину субстанції у натрій гідроксиді має бути не інтенсивнішим за забарвлення відповідного еталону

3. Кислотність. 1,0 г субстанції поміщають у конічну колбу місткістю 100 мл із притертим скляним корком, додають 20 мл води Р, кип’ятять до повного розчинення, охолоджують, закривають колбу та інтенсивно струшують протягом 1 хв. Потім до одержаного розчину додають декілька кристалів субстанції до початку кристалізації, інтенсивно струшують протягом 1 хв і фільтрують. До 5 мл фільтрату додають 0,05 мл розчину метилового червоного Р і 0,05 мл 0,01 М розчину натрій гідроксиду NaOH; розчин має бути жовтим.

4. Супровідні домішки. Визначення проводять методом газової хроматографії. Поперемінно хроматографують випробовуваний розчин і розчини порівняння. На хроматограмі випробовуваного розчину сума площ усіх піків, крім основного, не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину порівняння (а). Не враховують піки, площа яких менше площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с).

5. Сухий залишок. Не більше 0,05 %. 2,00 г субстанції випарюють на водяному нагрівнику та сушать при температурі від 100 °С   до 105 °С протягом 1 год.

Кількісне визначення

ДФУ, доповн. 1. N, Черних. Броматометрія, пряме титрування

0,500 г субстанції розчиняють у 5,0 мл розчину 100 г/л натрій гідроксиду Р NaOH і доводять об’єм розчину водою Р до 100,0 мл. 10,0 мл одержаного розчину переносять у колбу із скляним притертим корком, додають 0,5 г калій броміду Р  KBr, 45 мл  кислоти хлоридної розведеної Р  HCl, 0,3 мл розчину 1 г/л метилового оранжевого Р і, інтенсивно збовтуючи, титрують 0,02 М розчином калій бромату  KBrО₃ до зникнення рожевого забарвлення. Наприкінці титрування додають ще 0,2 мл того самого індикатора.

KBrO₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

 

 

                                           1 моль         4 екв.

Зайва крапля брому Br₂ (окисник) знебарвлює індикатор метиловий оранжевий.

E_m(C₁₀Н₁₄О) = М. м./4

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, який охороняє від дії світла.

Застосування. Антисептичний, дезинфікуючий і протигельмінтний засіб. Гомеопатичний засіб.

Приймають як антигельминтний засіб при лікуванні анкілостомідозів, трихоцефальозу і некаторозу. Максимальна разова доза – 1,0 г. Як антисептичний засіб застосовують при проносах і метеоризмі в дозах по 0,1 г декілька разів в день. Зовнішньо застосовують для дезинфекції і полоскань ротової порожнини, зіву і носоглотки. Входить до складу препаратів “Тимоліцид” і ”Олігосепт”.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,1–4,0.

Лікарські форми: таблетки.

Виробник: Канада.

                                                        Ксероформ                                               ДФ Х

Xeroformium

Bismuthi tribromphenolas basicus

 

С₁₂Н₅ Bi₃Br₆О₆                                                                                                      М. м. = 1351,6 г/моль

                                                            Не менше 50,0 %  і не більше 55,0 %  Bi₂O₃   

Хімічна назва: бісмуту трибромфенолят основний з бісмуту оксидом.

Одержання

Синтетичний метод з фенолу шляхом бромувания, взаємодії з лугом, а потім з 10 % розчином бісмут нітрату за схемою:

 

        Осад ксероформу відфільтровують, промивають водою і сушать.

Властивості

Опис. Дрібний аморфний порошок жовтого кольору зі слабким своєрідним запахом.        

 Розчинність. Практично нерозчинний у воді, 95 % спирті, ефірі, хлороформі. Розкладається  при взаємодії із сильними кислотами і лугами.

Ідентифікація

1. Реакції на йони Бісмуту Bi³⁺

     а) ДФУ, ДФ Х. Реакція з розчином натрій сульфіду в середовищі хлоридної кислоти

Методика в ДФУ. Випробовувану субстанцію розчиняють у кислоті хлоридній розведеній Р HCl. Одержаний розчин кип’ятять протягом 1 хв, охолоджують і, якщо необхідно, фільтрують. До частини одержаного фільтрату додають води Р; утворюється білий або світло-жовтий осад BiOCl, колір якого після додавання розчину натрій сульфіду Na₂S змінюється на коричневий (Bi₂S₃):

BiCl₃ + 2HOH ® BiOCl¯ + 2HCl

2Bi³⁺ + 3S^2–  ® Bi₂S₃¯

Методика в ДФ Х. При збовтуванні препарату з водою і розчином натрій сульфіду Na₂S з’являється чорне забарвлення:

2Bi³⁺ + 3S^2–  ® Bi₂S₃¯

б) ДФУ. Реакція з тіосечовиною у середовищі нітратної кислоти  

Досліджувану субстанцію розчиняють у розведеній нітратній кислоті HNO₃, кип’ятять протягом 1 хв, охолоджують і, якщо необхідно, фільтрують. До частини одержаного розчину додають розчин тіосечовини; утворюється жовтувато-оранжеве забарвлення або утворюється оранжевий осад. Потім додають розчин натрій флюориду NaF; розчин не знебарвлюється протягом 30 хвилин.

                                                   жовте заб.

в) Не фармакопейна реакція. Взаємодія з розчином калій йодиду

 При додаванні до підкисленого розчину препарату розчину калій йодиду KI утворюється чорний осад BiІ₃, який розчиняється в надлишку реактиву з утворенням комплексної солі калій тетрайодобісмутату  K[Bi₄]:

Bi³⁺ + 3I^– ® BiI₃¯

BiI₃ + KI = K[BiI₄]

2. Реакція з розчином натрій гідроксиду (на залишок трибромфенолу)

 Препарат збовтують з розчином натрій гідроксиду NaOH і фільтрують. При підкисленні фільтрату хлоридною кислотою HCl виділяється білий пластівчастий осад трибромфенолу.

Осад фільтрують, промивають водою, висушують і ідентифікують за температурою плавлення (92 °С). 

Випробування на чистоту

1. Вільний  трибромфенол (недопустима домішка)

         Препарат збовтують з 95 % спиртом (у спирті трибромфенол розчиняється) і фільтрують. При змішуванні фільтрату з водою розчин має залишатися прозорим протягом 15 хв. У випадку присутності домішки спиртовий розчин при розведенні водою каламутніє.

2. Недопустимі домішки Арсену і Телуру.

Кількісне визначення

ДФУ, ДФ Х. Комплексонометрія, пряме титрування,  після попередньої мінералізації

Субстанцію попередньо мінералізують у колбі К’єльдаля сумішшю нітратної кислоти HNO₃ і перхлоратної кислоти HClО₄.

Пряме титрування підігрітого до 70 °С досліджуваного розчину стандартним розчином Na-едетату в середовищі амоніаку концентрованого NH₄OH  і присутності індикаторної суміші ксиленолового оранжевого (1 ч. ксиленолового оранжевого і 99 ч. KNO₃) до переходу забарвлення від блідо-рожево-фіолетового (комплекс BiInd ) до жовтого (колір вільного індикатора H₃Ind).

У методиці, наведеній в ДФ Х, як індикатор використовують пірокатехіновий фіолетовий і титрують стандартним розчином натрій едетату до переходу забарвлення від синього до жовтого.

Хімізм процесів можна зобразити у вигляді рівнянь:

Bi³⁺ + H₃Ind ® BiInd + 3H⁺

 

Розрахунок ведуть на Bi₂O₃,  якого має бути 50,0–55,0 %.       

E_m = М. м./2 Bi₂O₃

Зберігання

У щільно закупореному контейнері, який оберігає від дії вологи і світла.

Застосування. В’яжучий, підсушуючий і антисептичний засіб

Застосовують зовнішньо як антисептичний, вяжучий і підсушуючий засобу у вигляді порошку, присипки, мазі (3-10 %).  Мазь 3 % застосовують при очних хворобах, 10 % – при захворюваннях шкіри (можна разом з цинку оксидом). Входить до складу бальзаму (мазі) Вишневського (разом з березовим дьогтем, касторовою олією), який застосовують для лікування ран, виразок, пролежнів, а також пасти Розенталя.

 

Ароматичні кислоти – похідні ароматичних вуглеводнів, у молекулах яких в ароматичному ядрі один або кілька атомів Гідрогену заміщено на карбоксильну групу –СООН.

Властивості. Ароматичні кислоти – кристалічні речовини, звичайно, мало розчинні у воді і легко розчинні в органічних розчинниках (спирті, бензолі, хлороформі). Константи їх кислотності К_а трохи більші, ніж у жирних кислот. Зокрема, бензойна кислота С₆Н₅СООН є сильнішою кислотою порівняно з ацетатною СН₃СООН, що пояснюється ефектом спряження групи –СООН із бензеновим ядром –С₆Н₅. Кислоти ароматичного ряду володіють загальними хімічними властивостями, характерними для карбонових кислот: утворюють солі, ангідриди, галогенангідриди, естери, аміди та ін.

Фармакологічна дія і медичне застосування. Введення карбоксильної групи у молекулу ароматичного вуглеводню знижує токсичність сполуки й одночасно зумовлює появу припікаючої, подразнюючої дії на тканини. Застосовують ароматичні кислоти як слабкі антисептичні засоби, а їх солі – як носії специфічних аніонів. Солі цих кислот легко розчинні у воді, що зменшує подразнюючу дію.

Бензойна кислота в організмі легко реагує з амінокислотою гліколем (кислота a-аміноацетатна) з утворенням гіпурової кислоти, кількість якої свідчить про функціональний стан печінки.