Основи медичної генетики
До хромосомних захворювань відносять форми патології, що клінічно проявляються множинними вродженими вадами розвитку, генетичним грунтом яких є відхилення від нормального вмісту в клітинах організму кількості хромосомного матеріалу, тобто обумовлені геномними чи хромосомними мутаціями.
Більшість хромосомних захворювань мають спорадичний характер, тобто виникають внаслідок геномної (хромосомної) мутації в гаметі здорового батька або матері, чи в перших поділах зиготи, а не успадковуються в поколіннях, що пов’язано з високою смертністю хворих в дитячому віці, а також статевим недорозвитком і нездатністю давати потомство. Фенотипічну основу хромосомних захворювань формують порушення раннього ембріонального періоду. Саме тому патологічні зміни складаються ще в пренатальному періоді розвитку організму і або обумовлюють загибель ембріона чи плода, або створююють основну клінічну картину захворювання вже в новонароджених. Виняток становлять аномалії статевого розвитку, що формуються в основному в періоді статевого дозрівання.
Сучасний період відрізняється виділенням цитогенетично і клінічно більш різних синдромів, що обумовлені дисбалансом по окремих сегментах практично всіх 22 аутосом і 2 статевих хромосом. Роль хромосомної патології в загибелі ембріона і плода у людини в загальній кількості множинних вад розвитку у новонароджених велика. В середньому близько 40 % діагностованих спонтанних абортів обумовлені хромосомними порушеннями, близько 6 % всіх мертвонароджених мають зміни хромосомного апарату. На 1000 мертвонароджених немовлят 3-5 мають хромосомні хвороби. Якщо ж всі випадки множинних вроджених вад прийняти за 100 %, то 35-40 % будуть припадати на порушення стану хромосом.
Все це визначає необхідність знання акушерами, педіатрами, дитячими ендокринологами, сімейними лікарями, психоневрологами, ортопедами, патологоанатомами і іншими спеціалістами етіології, клінічної картини, принципів діагностики, лікування і профілактики цієї великої групи патологічних станів.
Діагностика спадкових захворювань повинна базуватися на основі генеалогічного аналізу (ретельного вивчення сімейного анамнезу декількох поколінь), близнюкового методу, цитологічних досліджень, методів біохімічної генетики, дерматогліфіки, ендокринологічних методів, а головне – на основі виявлення типових симптомів спадкових захворювань.
Основним носієм спадкових властивостей живих організмів є хромосомний аппарат ядра клітини. Для кожного біологічного виду характерний постійний хромосомний комплекс, який складається із визначеної кількості хромосом. Так, для одного з видів круглих червів (кінська аскарида) типова наявність 2 хромосом, тоді як для деяких ракоподібних характерна наявність 200 хромосом. У більшості вищих організмів кожна клітина містить диплоїдний (2 n) хромосомний набір. Хромосоми відрізняються одна від одної формою і розмірами. Сукупність кількісних і якісних ознак хромосом, що виявляється мікроскопічно в поодинокій клітині, називається каріотипом.
Нормальне диплоїдне число хромосом у людини дорівнює 46. Через недосконалість цитологічної техніки загальне число хромосом у людини довго (з 1912 до 1956 року) вважали рівним 48. І лише в 1956 році шведські цитологи Н.Tjio i A. Levan застосовували удосконалену цитологічну методику, довели, що модельна кількість хромосом у людини дорівнює 46. Ці дані були підтверджені в тому ж році англійськими вченими С.Е. Ford i J.L. Hamerton. З цього часу почався бурхливий розвиток цитогенетики.
Хромосомний комплекс людини складається з 23 пар. З них 22 пари аутосом, а 23-я пара – статеві хромосоми, основна роль яких – у визначенні статі. Так, жіноча стать представлена двома Х-хромосомами – ХХ, а чоловіча – ХY-хромосомами. Слід відмітити, що багато спадкових захворювань як генних, так і хромосомних, пов’язані із змінами в статевих хромосомах (Х і Y).
46 хромосом містять соматичні клітини. Статеві клітини мають хромосомний набір вдвічі менший – 23 хромосоми. Аутосоми однакові як у чоловіків, так і у жінок.
Загальна семіотика хромосомних патологій
Майже всі хромосомні захворювання супроводжуються багаточисленними ураженнями скелету, порушеннями психіки, вродженими вадами зовнішніх і внутрішніх органів, затримкою росту, ураженням нервової, ендокринної та інших систем, зниженою регенераторною функцією, підвищеною захворюваністю і смертністю.
Діагностичні ознаки хромосомних аномалій можна розділити на 3 групи:
А – комплекс ознак, що дозволяють запідозрити хромосомну аномалію. Це загальні ознаки: фізичний недорозвиток, ряд дизморфій мозкового і лицьового черепа, клишоногість, ряд аномалій внутрішніх органів (серця, легень, нирок).
В – ознаки, які зустрічаються в основному при певних хромосомних захворюваннях. Їх комбінація дозволяє в більшості випадків діагностувати хромосомну аномалію. Зокрема, при трисомії 18-ї хромосоми (хвороба Едвардса) – це доліхоцефалія (89,6 %), флексорне положення кистей (96,1 %), “стопа-качалка” (76,2 %), короткий і широкий палець стопи (70,6 %). При трисомії по 13-й хромосомі (хвороба Патау) – це щілина верхньої губи і піднебіння (68,7 %), флексорне положення кистей (44,4 %), косоокість (31,4 %), дефект скальпа (30,5 %).
С – ознаки, характерні лише для окремих хромосомних аномалій: крик кішки при синдромі 5 р; алопеція при синдромі 18 р.
Вважають, що 0,5 % всіх новонароджених мають хромосомні аномалії. Приблизно 1:400 хлопчиків і 1:600 дівчаток мають порушення статевих хромосом..Серед них найчастіше зустрічаються синдром Клайнфельтера і Шерешевського-Тернера. Серед аномалій аутосом найчастіше зустрічається хвороба Дауна 1: 700-1:800, інші -–в декілька разів рідше. У недоношених дітей хромосомні аномалії зустрічаються в 4 рази частіше, ніж у доношених. Ще більше хромосомних захворювань в матеріалі абортів – в середньому 40 %. До аномалій статевих хромосом відносяться синдроми Клайнфельтера, Шерешевського-Тернера, трисомії – Х і інших.
Синдром Клайнфельтера – спостерігається у осіб чоловічої статі, що обумовлено порушенням статевих хромосом в бік збільшення кількості Х-хромосом. Синдром відносять до первинних форм чоловічого гіпогонадизму.
Поширеність: 1.13 випадків на 1000 хлопчиків.
Етіопатогенез: В основі захворювання лежить патологічний комплекс статевих хромосом. Замість нормального каріотипу з 46-а хромосомами при синдромі Клайнфельтера є 47 хромосом. У осіб чоловічої статі при цьому є дві Х-хромосоми (замість однієї Х і однієї Y в нормі), тобто набір статевих хромосом – ХХY. Крім цього, при даному синдромі можлива різноманітність цитогенетичних варіантів і їх поєднання. Виявлено декілька типів полісомії по Х і Y- у осіб чоловічої статі: 47 XXY; 49 XXXY; 49 XXXXY; 47 XYY; 48 XYYY; 48XXYY; 49 XXXYY. Найбільш поширений полісомний по Ч-хромосомі синдром Клайнфельтера (ХХY).
Клініка синдрому найбільш виразна у період статевого дозрівання. У хлопчиків відмічається високий зріст, подовжені кінцівки, євнухоїдна будова тіла, слабо розвинена мускулатура, а також атрофія яєчок, недостатній розвиток вторинних статевих ознак. Часто в період стетевого дозрівання з’являється гінекомастія (збільшення грудних залоз). Як правило, відмічаються різні ступені розумової відсталості і психічних захворювань – шизофреноподібні стани, маніакально-депресивний психоз і інші. У осіб 3-4 Х-хромосомами спостерігаються скелетні аномалії, більш виражені гіпогеніталізм, крипторхізм, розумова неповноцінність, аж до ідіотії. Обмінних порушень при цьому захворюванні не встановлено. Серцево-судинна діяльність не порушена. Відмічається вміст хоріогонадотропіну. Діагноз базується на клінічних даних, а також на визначенні патологічного каріотипу, може бути підтверджений при дослідженні статевого хроматину в клітинах. В зв’язку з наявністю додаткової Х-хромосоми визначається статевий хроматин, якого в нормі в клітинах у осіб чоловічої статі немає.
Діагностичні критерії: гіпогеніталізм, гіпогонадизм, характерні аномалії каріотипу.
Своєрідним різновидом синдрому Клайнфельтера є полісомія по Y-хромосомі (XXXY). Вперше його описав Ж.С. Хаушка в 1962 році у фенотипічно нормальних чоловіків. Частота даного синдрому в нормальній популяції втасновлена в межах 0,1-0,15 % , проте в популяції психічно хворих вона значно вища (від 0,45 до 15 %).
Клінічно синдром XYY нагадує синдром Клайнфельтера. Однак у чоловіків з хромосомним комплексом XYY зріст значно вищий – в середньому він більше 180-
Лікування синдрому Клайнфельтера. В силу того, що хвороба проявляється в період пубертату, основним із проявів якої є статевий інфантилізм, пацієнтам призначають препарати чоловічих статевих гормонів: пропіонат тестостерона внутрішньом’язово 2-3 рази в тиждень. В легких випадках статевого недорозвитку використовують метилтестостерон по 10 мг 2-3 рази на добу сублінгвально. Однак, слід пам’ятати, що пацієнтам із глибоким розумовим недорозвитком, терапія андрогенами не проводиться, оскільки вона може спонукати до асоціальної поведінки. Помірна гінекомастія купується застосуванням статевих чоловічих гормонів, а в разі випадків показане хірургічне лікування.
Медико-генетичне консультування. Високим ризиком є вік майбутньої мами старше 35 років. В сім’ї де є дитина із синдромом Клайнфельтера випадки повторного народження хворого хлопчика рідкісні.
Прогноз для життя сприятливий; хлопчики безплідні.
Пренатальна діагностика. Методи масової скринінгової діагностики не інформативні. При селективній діагностиці (за показами) враховують дані УЗД плода, амніоцентезу, визначення каріотипу плода.
Синдром Шерешевського – Тернера – клінічний симптомокомплекс, який спостерігається у дівчат. Характеризується своєрідним фізичним розвитком, відставанням в статевому розвитку.
Поширеність: 1 випадок на 7700 або 1 випадок на 3000-3500 новонароджених дівчаток.
Етіопатогенез: Захворювання описане в 1925 р. ендокринологом Н.А. Шерешевським, який вважав, що воно пов’язане з недорозвитком передньої частки гіпофіза і яйників в комбінації з іншими вродженими аномаліями розвитку. Класичний опис належить Х.Х. Тернеру (1938). В 1954 р. Polani і співавтори встановили відсутність типового для жіночої статі статевого хроматину у цих хворих і передбачили, що комплекс статевих хромосом відповідає чоловічому типу – ХY. Цитогенетично синдром ХЩ відкрив С.Е. Форд в 1959 році.
Синдром Тернера у чоловіків описав Флавей. Хворі з чоловічим синдромом Шерешевського-Тернера фенотипічно хлопчики карликового зросту з короткою шиєю, аплазією яєчок, дисгенезією канальців і зниженим інтелектом. Y-хромосома зберігає до деякого ступеня свою активність. Крім того, у дівчат з недорозвитком гонад, у хлопчиків з гермафродитизмомо і частими пухлинами статевих залоз визначається мозаїчний хромосомний набір ХО/ХY, всі вони хроматин-негативні, як і інші варіанти синдрому Шершевського-Тернера з хромосомними наборами ХО, 46 ХY, ХО/ХY і т.д.
При різних видах мозаїцизму клінічні ознаки у цих хворих менш виражені, ніж при синдромі ХО (набряк при народженні і крилоподібна шийна складка відмічається в окремих випадках, зріст хворих може залишатись нормальним, більш часті спонтанні менструації). Хроматин-позитивні варіанти синдрому Шерешевського-Тернера представлені каріотипами ХО/ХХ/ХХХ, ХО/ХХХ, дохромосомним мозаїцизмом ХХ1 і ХХ/ХХ1, каріотипом з кільцевою Х-хромосомою: ХО/ХХ2, ХО/ХХ/ХХ2 , ХО/ХХ2/ ХХ2/Х2 і статевою хромосомою з делецією довгого плеча Х1ХО/ХХ. Гонади таких хворих недорозвинуті, виражена інфантильність.
В основі захворювання лежить патологічний набір хромосом (45 хромосом). Статеві хромосоми представлені однією Х-хромосомою (комплекс позначається ХО). В ряді випадків можуть бути морфологічні зміни в Х-хромосомі при нормальному кількісному відношенні каріотипів. Крім того, є хворі з каріотипом, характерним для синдрому Шерешевського-Тернера – ХО-хромосоми визначаються лише в частині клітин, а в інших є інші каріотипи – ХХ, XY, ХХХ, ХХY, тощо. Близько 80% хворих хроматин-негативні. Таких хворих називають “мозаїками”. Відсутність або зміна Х-хромосоми призводить до порушення синтезу білків і ферментів, що визначає порушення обміну в організмі і призводить до багаточисленних аномалій.
Клініка. Найбільш частим симптомом є низький зріст. Ще в дитинстві ці хворі відстають від ровесників і до моменту статевого дозрівання їх зріст складає 130-
В неврологічному статусі патологічних змін немає. В 50 % випадків хворі з синдромом Шерешевського–Тернера розумово відсталі. Вони пасивні і астенічні, схильні до психогенних реакцій і реактивних психозів. Часто спостерігається порушення слуху (близько 40 %), спостерігаються отити. Це пояснюється аномальним розміщенням слухової трубки через неправильне формування каудального відділу зовнішнього слухового проходу.
Діагноз синдрому Шерешевського-Тернера у новонароджених поставити важко, оскільки ще не проявляються характерні ознаки. Проте найбільш характерні ознаки у вигляді короткої шиї з надлишком шкіри і шкірними складками, лімфатичного набряку стоп, гомілок, кистей рук і передпліч присутні, що дозволяє запідозрити дану хромосомну патологію. В шкільному віці і особливо у підлітків проявляється відставання в рості, слабкий розвиток статевих ознак, аменорея, характерний зовнішній вигляд. З віком діагноз грунтується на клінічній картині і визначенні статевого хроматину. Визначення патологічного каріотипу (45 хромосом при статевому наборі ХО тощо), відсутність статевого хроматину або недостатня кількість його підтверджують діагноз захворювання.
Діагностичні критерії: статевий інфантилізм, первинна аменорея, низький ріст, шкірні складки на шиї, вроджені вади серцево-судинної, сечовидільної систем) розвитку.
Лікування синдрому Шерешевського-Тернера проводиться етапно. На першому етапі використовують анаболічні препарати, спрямовані на збільшення росту. На другому – з 14-15 років проводиться замісна терапія естрогенами – спочатку постійно до появи першої mensis, а далі курсами, що імітують нормальний менструальний цикл.
Медико-генетичне консультування. Повторне народження у сім’ї дитини із синдромом Шерешевського-Тернера дуже рідкісне.
Прогноз для життя в цілому сприятливий, за винятком тяжких вад серця, ренальної гіпертензії.
Пренатальна діагностика. Масовий скринінг дає можливість при 14-18 тижневій вагітності виявити наступні зміни при УЗД плода: шийно-потиличну цистогігрому; крилоподібні складки на шиї та її вкорочення, лімфатичний набряк м’яких тканин, гіпертелоризм. В цьому ж терміні у крові вагітної та амніотичній рідині підвищується вміст альфа-протеїну. Вище наведені факти потребують обов’язкового медико-генетичного консультування для вирішення питання про народження дитини.
Аномалії аутосом
Аномалії аутосом можуть бути різного типу – трисомії, моносомії, а також порушення структури окремих хромосом (транслокації, делеції, фрагментації, кільцеподібні хромосоми тощо), мозаїцизм. Порушення у великих і середніх хромосомах в рехультаті нерозходження в мейозі і утворення трисомії призводять до ураження плода, несумісного з життям, і є причиною спонтанних абортів і мертвонароджень. Це має місце в 6-8 % спонтанних абортів. Особливо часті хромосомні аберації у спонтанних викиднів перших трьох місяців вагітності. Найбільш часто при кількісному порушенні хромосом зустрічаються трисомії. В постнатальному періоді зі збереженням життя хоча б на короткий період часу сумісні повні трисомії по небагатьох хромосомах: 8, 9, 13, 18, 21 і 22, причому по аутосомах 8 і 9 часті випадки мозаїцизму, що без сумнівну зменшує летальний ефект дисбалансу генетичного матеріалу.
Повна моносомія у новонароджених – виключно рідке явище, не доведене кінцево навіть для найбільш цінної хромосоми 21. Повні моносомії очевидно нежиттєздатні вже на стадії гамет і зиготи по всіх аутосомах, оскільки навіть в матеріалі спонтанних абортів описання таких знахідок поодинокі і відомі відносно лише до деяких аутосом.
Структурні перебудови притаманні всім без винятку аутосомам. По більшості аутосом вдалося виявити відносну клінічну специфічність фенотипічних відхилень порушень будови хромосоми, проте спостереження і накопичення досвіду ще не закінчено, оскільки природа невичерпна в утворенні все нових і нових випадків патології, вирішальна здатність цитогенетичних методів безперервно підвищується.
Синдром Патау
Синдром Патау – симптомокомплекс множинних аномалій, обумовлених трисомією 13 хромосоми.
Повна трисомія хромосоми 13 була описана в 1960 році майже зразу після відкриття трисомії 21 і з того часу залишається другою за частотою повною аутосомною трисомією. Діти частіше народжуються у матерів старшого віку.
Поширеність: 1 випадок на 7800-8000 народжених, з незначною перевагою народжуються хворі дівчатка.
Етіологія. Описані 2 цитогенетичних варіанти синдрому Патау: проста трисомія (13 d) або робертсонівська транслокація, які зустрічаються у співвідношенні 5,6:1. Фенотипічно обидві форми ідентичні.
Клініка. Зовнішній вигляд хворого з синдромом досить специфічний. Новонароджені мають нормальну масу тіла і нормальні розміри. Клінічно у них спостерігаються симптоми недорозвитку центральної нервової системи, мікроцефалія, неправильно сформовані низько розміщені вуха, аномалії очного яблука (мікрофтальмія і анофтальмія), одно- чи двобічне незарощення губи і піднебіння, полідактилія, підвищена рухливість суглобів, вроджені вади внутрішніх органів (серцево-судинної і сечовидільної систем, травного каналу), часто спостерігаються судоми. З інших клінічних симтомів слід відмітити гемангіоми пальців кисті, деформацію стопи, пупкові і пахово-калиткові грижі, крипторхізм, глухоту. Глухота у хворих з трисомією 13 зустрічається у 80 % випадків. Найчастіше змінені середнє вухо і нижня частина внутрішнього вуха. Діагностичні критерії: комплекс множинних аномалій: черепно-лицеві дисморфії: мікро- та тригоноцефалія, гіпотелоризм, розщелина губи та піднебіння, дефекти скальпа, вади кінцівок ( флексорне положення кистей, полідактилія, стопи – качалки); аномалії ц.н.с. та серцево-судинної системи, статевих органів. Обов’язкове цитогенетичне підтвердження діагнозу.
Лікування. Множинні аномалії та вади зводять на нівець будь-які лікувальні заходи.
Медико-генетичне консультування. У випадку простої трисомії ризик для наступних дітей низький (менше 1 %).
Прогноз несприятливий: 2/3 дітей помирають у перинатальному періоді; близько 1/3 помирає на 1 році життя.
Пренатальна діагностика. Під час масового УЗД при терміні 16-20 тижнів вагітності виявляють множинні вади розвитку. За таких обставин є реальна потреба пренатальної діагностики із проведенням амніоцентезу і каріотипування клітин плода.
Деяким вагітним рекомендована селективна діагностика за умови: вік майбутньої мами старше 30 років, багатовіддя; гіпотрофія плода; один із батьків – носій збалансованої транслокації 13 d. Саме їм у триместрі вагітності проводять амніоцентез та визначення каріотипу плода.
Синдром Едвардса
Синдром Едвардса – симптомокомплекс множинних аномалій (зовнішнніх та вісцеральних) обумовлених хромосомною патологією 18 пари. За частотою серед новонароджених трисомія 18 стоїть на третьому місці після трисомій 21 і 13 пар, обумовлюючи рано виявлений і добре вивчений синдром Едвардса.
Поширеність: 1 випадок на 800 народжених.
Етіологія. Трисомія 18 є майже у всіх випадках результатом простого нерозходження хромосоми, як правило, на стадії гамети, але часом і на стадії зиготи (мозаїцизм). Транслокаційні форми виключно нечасті.
Клініка: Для синдрому характерний різкий пренатальний недорозвиток і багаточисленні вади кісткової системи, зокрема, кісток обличчя, але не різко виражені. Характерні є відхилення в дерматогліфічному рисунку, із вад внутрішніх органів часто спостерігаються: шлунково-кишкового тракту (дивертикул Меккеля, пілоростеноз, атрезія жовчних шляхів, ануса), недорозвитк легень, дефект міжшлуночкової перетинки, вади розвитку клапанів аорти і легеневої артерії, вади розвитку статевих органів, патологія органів зору.
Діагностичні критерії: пренатальна гіпоплазія, множинні аномалії розвитку та стигми дисембріогенезу, серед яких : антимонголоїдний розріз очей, низько посаджені деформовані вушні раковини, мікрогенія, єдина пупкова артерія.
Лікування : здебільшого симптоматичне, неефективне.
Медико-генетичне консультування. Визначення ризику повторного народження хворої дитини проводять із врахуванням генеалогічного, акушерського анамнезів та каріотипу батьків.
Прогноз несприятливий: 60 % дітей помирає у віці до 3 місяців; до річного віку доживає менше 10 % хворих.
Пренатальна діагностика. Масове УЗД вагітної у І триместрі може виявити: багатовіддя, гіпотрофію плода, множинні аномалії. Селективна діагностика показана у випадку: один із батьків є носієм.
Хвороба Дауна
Хвороба Дауна – вроджене захворювання, що обумовлене хромосомною аберрацією, в основному 21-ї пари хромосом, що проявляється рядом фізичних недоліків, нерідко недоумкуватістю і різким зниженням резистентності до інфекційних захворювань. Хвороба описана в 1866 році Down. Серед розумово відсталих дітей ці хворі складають 10-12 %.
Поширеність: 1 випадок на 1550 народжених.
Етіологія і патогенез хвороби протягом багатьох років були не з’ясовані. Вважалось, що в основі хвороби лежить полігландулярна недостатність, тобто порушення функції кількох залоз внутрішньої секреції (щитоподібної залози, гіпофіза і інших ), різке відставання в розвитку ЦНС. В 1959 році була встановлена істинна суть захворювання. Виявилось, що при хворобі Дауна найчастіше (в 94% випадків ) є трисомія 21-ї пари хромосом. Таке порушення каріотипу (трисомія) відбувається в тому випадку, коли у матері при дозріванні статевої клітини під впливом часто невідомих причин відбулося нерозходження 21-ї пари хромосом і утворилась яйцеклітина, що містить 24 хромосоми. При заплідненні такої яйцеклітини нормальним сперматозоїдом, що містить 23 хромосоми, розвивається дитина з 47 хромосомами, у якої виявляється хвороба Дауна. Діти з хворобою Дауна, що містить в каріотипі 47 хромосом, народжуються переважно у матерів похилого віку (в 20 років – 1 випадок на 700, понад 45 – 1 на 20-45 новонароджених). Менша частина хворих (3-5 %) має каріотип з 46 хромосом, при чому одна з них (переважно в 13, 15-й або 22-й парах) має зайву 21 –у хромосому (46 хромосом з транслокацією), а також мозаїчні трисомії, хромосомні транслокації – 13-15/21, 21/22, 2/21, 4-5/21, 20/21. Хворі з таким каріотипом народжуються переважно у молодих матерів, які є носіями такої ж транслокації, але мають всього 45 хромосом. Звичайно хромосомна аберація виникає не у матері хворого, а у будь-кого із попередніх поколінь. Клінічних відмінностей в перебігу хвороби Дауна при трисомії або транслокації хромосом не встановлено. При стертих формах захворювання встановлена мозаїка каріотипу, при цьому частина клітин містить нормальний каріотип, а частина клітин –зайву 21-у хромосому.
Питання про причини виникнення хромосомних аберацій, що обумовлюють хворобу Дауна, остаточно не з’ясованою. У матері як до, так і після народження дитини з хворобою Дауна спостерігається підвищена частота спонтанних викиднів і мертвонароджень. Якщо народжуються різнояйцеві близнята, то наявність синдрому Дауна визначається переважно у одного з них; при народженні однояйцевих близнят хвороба Дауна спостерігається у двох. Хромосомні аберації можуть бути також обумовлені рядом відомих мутагенних факторів – іонізуючою радіацією, хімічними, термічними впливами тощо.
Клініка. Ознаки, що дозволяютиь діагностувати захворювання в типових випадках виявляються на ранніх етапах життя дитини. Звертає на себе увагу малий зріст дитини, маленька кругла голова із скошеною потилицею, із своєрідним обличчям – бідна міміка, косий розріз очей із складкою біля внутрішнього кута (епікантус), ніс з широким плоским переніссям, маленькі деформовані вушні раковини. Рот переважно напіввідкритий, язик товстий неповороткий, піднебіння високе, нижня щелепа інколи виступає до переду. На щоках часто відмічається суха екзема, внаслідок чого вони гіперемовані. Спостерігається вкорочення кінцівок, особливо в дистальних відділах. Кисть плоска, пальці рук широкі, короткі. Мізинець вкорочений, нерідко серпоподібно викривлений до середини. Часто відмічається великий проміжок між І і ІІ пальцями. Спостерігається своєрідний рисунок шкірних складок на долонях. В нормі серед багаточисленних складок на долоні виділяються 3 найбільші – одна з них у вигляді дуги оточує підвищення великого пальця, дві інші перетинають долоню в поперечному напрямку. При хворобі Дауна обидві поперечні складки зливаються і утворюють одну поперечну, що йде через всю долоню. Вона буває на обох руках, але частіше добре виражена на одній. Тім’ячка при народженні дуже великі, пізно закриваються. Існує три тім’ячка на тімені. Різко виражена м’язова гіпотонія.
У фізичному розвитку діти відстають, але нерізко. Нервово-психічний розвиток значно сповільнений. Вони пізно починають тримати голову (переважно не раніше 6 місяців), сідати і стояти. Особливо пізно і погано розвивається мова. Часто у віці від 2 до 6 років вони вимовляють лише окремі слова, запас слів невеликий. Пізніше діти вимовляють окремі короткі фрази, але зв’язною мовою вони переважно ніколи не володіють.
З віком виявляється ряд нових рис захворювання. Голос стає грубим, спостерігається короткозорість, косоокість, кон’юнктивіт, блефарит, вогнища депігментації. На периферії райдужки білі плями. Гіпертрофія сосочків язика, неправильний ріст зубів, карієс. Виявляються аномалії будови грудини, інколи асиметричне розміщення сосків. Пупок завжди виступає над поверхнею шкіри. Епікантус з віком зникає, м’язова гіпотонія може наростати.
Розумова відсталість при хворобі Дауна характеризується переважно імбецильністю різних ступенів, однак інколи спостерігається дебільність, ідіотія. Деяких дітей вдається навчити читати і писати, але рахувати, як правило, вони не можуть. Діти з хворобою Дауна ласкаві, добродушні, слухняні, але часом вперті. Вони мають властивість до імітацій (наслідування), але зовсім не можуть пристосуватись до будь-якої систематичної праці. Спостерігається відставання у статевому розвитку.
У дітей з хворобою Дауна в 30-40 % випадків виявляються вроджені вади серця та судин (незарощення овального отвору, дефект міжшлуночкової перетинки тощо). В ряді випадків спостерігаються вади розвитку кишечника або інші вроджені аномалії. Інфекційні захворювання у цих дітей перебігають дуже важко і раніше призводили до летальних наслідків.
У дітей з хворобою Дауна у 15 разів частіше, ніж в інших дітей зустрічається гострий лейкоз. Існують дані про поєднання вродженого лейкозу і хороби Дауна, описані сімейні випадки лейкозу. Вважається, що у виникненні гострих лейкозів відіграють роль генні мутації. Зустрічається рецесивний тип успадкування з високою пенетрантністю гена і домінантний – з низькою. Родичі хворих з лейкозом в 34 % випадків хворіють на рак, конкордатність захворювання складає 25 % випадків, у двояйцевих близнюків – 50 %, в однояйцевих – 70 %. Лейкоз розвивається під впливом екзогенних та ендогенних факторів.
В ряді випадків при хворобі Дауна зустрічаються лейкемоїдні реакції, які помилково діагностуються, як лейкоз. Для каріотипу хворих з гострим лейкозом характерна поява додаткових хромосом (47 або 48), з фрагментацією або транслокацією хромосом, наявність філадельфійської – маленької акроцентричної хромосоми (Рh) 21-ї пари, поліпоїди. При поєднанні лейкозу з хворобою Дауна анеуплодія непостійна. Вважається, що 21-а хромосома має генні локуси, що відповідають за лейкопоез.
Діагноз в типових випадках базується на даних клінічного обстеження. Має значення сімейний анамнез матері. Зміни в каріотипі підтверджують діагноз захворювання.
Діагностичніи критерії (для новонароджених): зплощений профіль обличчя, відсутність рефлексу Моро, м’язова гіпотонія, косий розріз очей, надлишок шкіри на шиї, розбовтаність суглобів, диспластичний таз, диспластичні вуха, клинодактилія мізинця, поперечна долонна складка
Рис.4. Поперечна долонна складка, клинодактилія мізинця.
Лікування. В останні роки покращилися результати лікування дітей із синдромом Дауна завдяки ранній медикаментозній (з 2-х місяців) та психопедагогічній адаптації дітей. Призначають препарати, що покращують метаболізм в мозковій тканині (сіднокарб, аміналон, енцефабол, ноотропіл) курсами по 2-3 місяці Застосовують гормонотерапію (тиреоїдин по 0,05-0,2 мг/добу, екстракт передньої долі гіпофізу – префізон, курс 30 ін’єкцій). Масаж, гімнастика, хірургічна корекція.
Медико-генетичне консультування. Для сім’ї де є дитина з синдромом Дауна, ризик народження хворої дитини високий, але залежить від цитогенетичного варіанту.
Прогноз. Тривалість життя в середньому 36-37 років. Найбільш частою причиною смерті є вроджені вади, здебільшого серця.
Пренатальна діагностика. Селективна діагностика проводиться в групах підвищеного ризику: транслокаційні форми, коли в сім’ї вже є хвора дитина; батьки старші 35 років, ускладнений перебіг вагітності.
Під час масової УЗД синдром Дауна можна запідозрити на підставі групи ознак (форма черепа, гіпотофія плода, вади серця, товщина шкірної складки на шиї).
Синдроми, обумовлені частковою делецією аутосом
Синдроми часткової делеції аутосом групи В. При частковій делеції короткого плеча 4-ї аутосоми у хворих спостерігається маленький зріст, «вовча паща» і «заяча губа», гіпоспадія, гідроцефалія, гіпотонія м’язів, розумова відсталість, колобома райдужної оболонки, «крик кішки», низьке розміщення вух.
При синдромі “cri du chat” (“крик кішки”) виявлена делеція короткого плеча 5-ї хромосоми. Клінічно даний синдром дуже поліморфний. Без своєрідного крику діагноз безцитогенетичного обстеження встановити не можливо. В типових випадках у дітей кругле обличчя з гіпертелоризмом, антимонголоїдні очні щілини, косоокість, епікант, зменшене підборіддя, плоский ніс, деформовані низько розміщені вуха, коротка шия, нижня синдактилія, вкорочені пальці, клинодактилія, вроджені вади розвитку серця і статевих органів, аномалії нирок, розумова відсталість. Частіше хворіють дівчатка.
Синдроми часткової делеції 18-ї аутосоми. Часткова делеція короткого плеча 18 аутосоми клінічно проявляється мікроцефалією, аномалією очей, атрезією зовнішніх слухових каналів, зниженням слуху, малим зростом, розумовою відсталістю, м’язовою гіпотонією.
Для синдрому часткової делеції довгого плеча 18-ї аутосоми характерні мікроцефалія, відставання у фізичному і психічному розвитку, деформація вушних раковин, веретеноподібні пальці і т.д.
При синдромі часткової делеції 21-ї хромосоми виявляються розумова відсталість, “антидаунізм” (виступаюче перенісся, великі близько розміщені вуха і повіки, гіпертонус м’язів), дистрофічні зміни кісток, гіпоспадія, зменшення кількості тромбоцитів в крові.
Література
1. Наследственные синдроми и медико-генетическое консультирование:
Справочник /Козлова С.И.., Семанова Е., Демикова Н.С. и др.- Л.:
Медицина, 1987.- 320 с.
2. Синдром Дауна: діагностика, опіка, запобігання /Під ред. Л.С. Евтушок.- Рівне, 2003.- 165 с.
3. Сміян І.С., Банадига Н.В., Багірян І.О. Медична генетика дитячого віку. –Тернопіль:Укрмедкнига, 2003. – 186 с.
Контрольні запитання
1. Що відносять до хромосомних захворювань?
2. Назвіть на які групи розділяються діагностичні ознаки хромосомних аномалій?
3. Етіопатогенез синдрому Клайнфельтера.
4. Клініка синдрому Клайнфельтера.
5. Діагностичні критерії синдрому Клайнфельтера.
6. Лікування синдрому Клайнфельтера.
7. Етіопатогенез синдрому Шерешевського-Тернера.
8. Клініка синдрому Шерешевського-Тернера.
9. Діагностичні критерії синдрому Шерешевського-Тернера.
10. Лікування синдрому Шерешевського-Тернера.
11. Етіологія, клініка, лікування синдрому Патау.
12. Етіологія, клініка, лікування синдрому Едварда.
13. Етіологія і патогенез хвороби Дауна.
14. Клініка хвороби Дауна.
15. Діагностичні критерії хвороби Дауна.
16. Лікування хвороби Дауна.
