Терпенами називаються вуглеводи та їх оксигенвміщуючі похідні, що входять до складу ефірних олій та смол хвойних та інших росл

МЕТОДИЧНА ВКАЗІВКА

ДО ПРАКТИЧНИХ ЗАНЯТЬ ДЛЯ СТУДЕНТІВ 4 КУРСУ фармацевтичного факультету спеціальності „Фармація”

 

ЗАНЯТТЯ № 30 (практичне – 6 годин)

Тема: Аналіз якості лікарських препаратів із групи терпеноїдів.

Мета: Оволодіти методами ідентифікації, дослідження чистоти і кількісного визначення ментолу рацемічного, валідолу, терпінгідрату, камфори рацемічної, бромкамфори, кислоти сульфокамфорної.

 

ПРОФЕСІЙНА ОРІЄНТАЦІЯ СТУДЕНТІВ

Терпенами називаються вуглеводні та їх оксигеновмісні похідні, що входять до складу ефірних олій і смол хвойних та інших рослин. Хімічна структура різних терпенів має багато спільного. Їх молекули складаються з різних кількостей зв`язаних між собою залишків ізопрену. Саме тому загальна формула всіх терпенів є кратною до С₅Н₈, тобто (С₅Н₈)_n. Терпени можуть мати аліциклічну та циклічну структуру. Серед терпенів розрізняють монотерпени (С₁₀Н₁₆), сесквітерпени (С₁₅Н₂₄), дитерпени (С₂₀Н₃₂), тритерпени (С₃₀Н₄₈) і політерпени ((С₅Н₈)_n). Циклічні терпени можуть мати моно- і біциклічну структуру.

Лікарські речовини з групи терпенів за хімічною структурою класифікують на моно- та біциклічні терпени. Їх похідні – терпеноїди – за характером функціональних груп розділяють на спирти, альдегіди, кетони, естери, кислоти і т.д.

Три лікарські речовини з класу моноциклічних терпенів: ментол, валідол, терпінгідрат за хімічною будовою є похідними гідроароматичного вуглеводню – ментану (1-метил-4-(метилетил) циклогексан).

Ментол одержують з м`ятної олії та синтетичним шляхом.

Як лікарську речовину використовують природній біциклічний терпен – камфору і її похідні – бромкамфору та кислоту сульфокамфорну. Ці речовини є похідними вуглеводню камфану (борнілану) (1,7,7-триметилбіцикло[2,2,1]гептан). Камфора є кетопохідним камфану. Завдяки наявності в її молекулі асиметричних атомів Карбону існують d-камфора (правообертаючий ізомер), l-камфора (лівообертаючий ізомер) та рацемічна камфора.

Ментол застосовують зовнішньо як заспокійливий, знеболюючий та слабкий антисептичний засіб при запальних захворюваннях верхніх дихальних шляхів  у вигляді спиртових та олійних розчинів. Ментол приймають внутрішньо (1-2 краплі 5 % спиртового розчину на цукор для сублінгвального приймання) при стенокардії як спазмолітичний засіб. Для цього також використовують валідол по 4-5 крапель на цукор або у вигляді капсул, таблеток. Терпінгідрат застосовується внутрішньо як відхаркуючий засіб при хронічних бронхітах.

Камфору застосовують як стимулятор центральної нервової системи та кардіотонічний засіб. Призначають внутрішньо або підшкірно у вигляді 20 % олійного розчину. При зовнішньому застосуванні камфора проявляє місцеву подразнюючу та антисептичну дію. Бромкамфору застосовують внутрішньо як заспокійливий засіб. Специфічна аналептична дія камфори зумовлена наявністю в її молекулі карбонільної групи, а також активованої нею найближчої метиленової групи. Будь-які зміни в структурі камфори, зумовлені введення замісників, послаблює її аналептичну та кардіотонічну активність. Бром, що вводиться в молекулу, зумовлює появу седативного ефекту у бромкамфорі.

Кислота сульфокамфорна є складовою частиною сульфокамфокаїну (Solutio Sulfocamphocaini 10 % pro injectionibus). Для його приготування використовують 49,6 г кислоти сульфокамфорної; 50,4 г основи прокаїну і до 1 л води для ін`єкцій. 

Фармакологічна дія сульфокамфокаїну аналогічна камфорі, але в зв`язку з доброю розчинністю в воді він швидко всмоктується.

Розглядаючи теоретичний матеріал, що стосується методів одержання, фізико-хімічних властивостей, методик ідентифікації, встановлення доброякісності і кількісного визначення субстанцій досліджуваних лікарських препаратів із групи терпеноїдів, їх умов зберігання та застосування у медичній практиці, студенти набувають знань, які необхідні у подальшій професійній діяльності.

Виконуючи практичну частину, студенти набувають нові та удосконалюють набуті раніше практичні навички з аналізу якості субстанцій лікарських препаратів.

 

МЕТОДИКА ВИКОНАННЯ ПРАКТИЧНОЇ РОБОТИ

КАМФОРА РАЦЕМІЧНА

Camphora racemica

 

CAMPHOR RACEMIC

C₁₀H₁₆O                                                                                 М. м. 152,2

Камфора рацемічна містить не менше 99,0 % і не більше 100,5 %  (1RS,4SR)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок або пухка кристалічна маса білого кольору легко летка навіть при кімнатній температурі.

Розчинність. Мало розчинна у воді Р, дуже легко розчинна у 96 % спирті Р, ефірі Р і петролейному ефірі Р. Легко розчинна в жирних оліях, дуже мало розчинна у гліцерині Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А. 1,0 г субстанції розчиняють у 30 мл метанолу Р, додають 1,0 г гідроксиламіну гідрохлориду Р і 1,0 г натрій ацетату безводного Р. Кип’ятять суміш зі зворотним холодильником протягом 2 год., охолоджують і додають 100 мл води Р; утворюється осад. Одержану суміш фільтрують, промивають 10 мл води Р і перекристалізовують із 10 мл суміші 96% спирт Р – вода Р (4:6). Температура плавлення висушених у вакуумі кристалів має бути від 118 ºС до 121 ºС.

 

В. 0,01 г субстанції розчиняють в 1 мл кислоти сульфатної Р і додають 1 мл 1 % розчину ваніліну в кислоті сульфатній  Р і 1 мл води Р; з’являється червоно-фіолетове забарвлення:

С. 0,01 г субстанції розчиняють в 1 мл кислоти сульфатної Р і додають 3 мл розчину п-диметиламінобензальдегіду в кислоті сульфатній  Р; з’являється рожеве забарвлення:

 

D. 0,05 г субстанції розчиняють в пробірці в 1 мл кислоти хлоридної концентрованої, додають 3 мл розчину 2,4-динітрофенілгідразину в кислоті  хлоридній і нагрівають до кипіння; з’являється жовте забарвлення і через 5 хв. утворюється  осад жовтого кольору:

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Зважування проводять швидко.

Кислотність або лужність. 1,0 г субстанції розчиняють у 10 мл 96 % спирту Р і додають 0,1 мл розчину фенолфталеїну Р1; розчин безбарвний. Забарвлення розчину має змінитися при додаванні не більше 0,2 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

Оксимний метод.

В колбу, що з’єднана зі зворотнім холодильником, поміщають близько 1,0 г субстанції (точна наважка), додають 25 мл розчину гідроксиламіну гідрохлориду (6,0 г гідроксиламіну гідрохлориду, 10 мл води Р і 90 мл 96 % спирту Р) і кип’ятять на водяному нагрівнику протягом 60 хв. Потім холодильник промивають 30 мл води Р, від’єднують від колби. Виділену кислоту хлоридну відтитровують 0,5 М розчином натрій гідроксиду (індикатор – 1 %-ний розчин бромфенолового синього):

HCl  +  NaOH  →  NaCl  +  H₂O

E_m = М. м.

1 мл 0,5 М розчину натрій гідроксиду відповідає 0,0761 г камфори рацемічної.

ЗБЕРІГАННЯ

У щільно закупореному контейнері.

ЗАСТОСУВАННЯ

Стимулятор ЦНС і кардіотонічний засіб для комплексної терапії гострої і хронічної серцевої недостатності, при колапсі, пригніченні дихання, отруєнні снодійними та наркотичними засобами. Камфора рацемічна застосовується тільки зовнішньо як подразнюючий та антисептичний засіб.

 

ПРОГРАМА САМОПІДГОТОВКИ СТУДЕНТІВ

1.     Лікарські речовини, похідні моноциклічних терпенів. Способи одержання.

2.     Лікарські речовини, похідні біциклічних терпенів. Способи одержання.

3.     Номенклатура сполук з групи терпеноїдів.

4.     Структура, просторова конфігурація та стабільність сполук із групи терпеноїдів.

5.     Латинські назви, синоніми, структурні формули, хімічні назви, фізичні та хімічні властивості ментолу рацемічного, валідолу, терпінгідрату, камфори рацемічної, бромкамфори, кислоти сульфокамфорної.

6.     Можливі методи ідентифікації вищеназваних субстанцій лікарських речовин.

4.     Можливі шляхи залучення специфічних домішок у субстанції лікарських засобів і методи їх виявлення: супровідні домішки, галогени (камфора рацемічна); тимол, олії (ментол)

5.     Методи кількісного визначення терпеноїдів.

7.     Умови зберігання досліджуваних препаратів.

8.     У вигляді якої лікарської форми застосовують кислоту сульфокамфорну у медицині? Методи її дослідження, фармакологічна дія.

9.     Які оптичні ізомери камфори і ментолу застосовують у медицині?

10. Біологічна активність та застосування субстанцій лікарських препаратів із групи терпеноїдів у медичній практиці. Форми випуску.

 

СЕМІНАРСЬКЕ ОБГОВОРЕННЯ ТЕОРЕТИЧНИХ ПИТАНЬ

Проводиться семінарське обговорення теоретичних питань зазначених у програмі самопідготовки студентів.

 

ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ ТА СИТУАЦІЙНІ ЗАДАЧІ

1.     В основі молекули терпенів знаходиться вуглеводень

A.   Бутен

B.    Бутадієн

C.   Ізопрен

D.   Пентен

E.    Ізопентен

2.     Хімічна назва (1RS, 4SR)–1,7,7-триметилбіцикло [2,2,1] гептан-2-он відповідає:

A.   Валідолу

B.    Терпінгідрату

C.   Сульфокамфокаїну

D.   Ментолу

E.    Камфорі

3.     Кількісне визначення валідолу згідно вимог МКЯ проводять методом:

A.   Ацидиметрії, зворотне титрування

B.    Алкаліметрії, зворотне титрування

C.   Фотоколориметрії

D.   Аргентометрії за Фольгардом

E.    Аргентометрії за Фаянсом

4.     Бромід-йон в бромкамфорі після попередньої мінералізації виявляють взаємодією з:

A.   Залізоамонійним галуном

B.    Амоній тіоціанатом

C.   Гідроксиламіну гідрохлоридом

D.   Натрій гідроксидом та цинковим пилом при  нагріванні

E.    Хлораміном, кислотою хлоридною в присутності хлороформу

1.     Обчислити питоме обертання 10 % розчину природної камфори, якщо кут обертання становить +4,5º, нульове значення поляриметра +0,1º. Довжина поляриметричної трубки 10 см.

2.     Обчислити масу наважки валідолу (М = 240,39 г/моль), якщо на її титрування витрачено 8,30 мл 0,5 моль/л розчину кислоти хлоридної (К_п = 1,0095), об`єм титранту в контрольному досліді – 20,00 мл, масова частка ментилового естеру ізовалеріанової кислоти в валідолі становить 72 %.

3.     Обчислити масову частку ментолу (М = 156,27 г/моль) в препараті, якщо на титрування наважки 0,6913 г препарату витрачено 16,30 мл 0,5 моль/л розчину натрій гідроксиду (К_п = 1,0046) і об`єм титранту в контрольному досліді становить 25,10 мл

4.     Обчислити об`єм 0,1 моль/л розчину аргентум нітрату (К<sub>п</sub> = 1,0003), який буде витрачено на титрування наважки бромкамфори масою 1,9617 г (М = 231,14 г/моль) за методом Фольгарда, якщо її масова частка в субстанції становить 99,1 %; об’єм 0,1 М розчину амоній тіоціанату 0,10 мл (К<sub>п</sub> = 1,0000); об`єм мірної колби – 100,00 мл; об`єм аліквоти – 10,00 мл.

 

ВИХІДНИЙ РІВЕНЬ ЗНАНЬ ТА ВМІНЬ

Студент повинен знати:

1.     Латинські назви, синоніми лікарських препаратів, які належать до групи терпеноїдів.

2.     Способи одержання вищезазначених препаратів.

3.     Фізико-хімічні характеристики, методи ідентифікації, встановлення доброякісності і кількісного визначення даної групи препаратів.

4.     Умови зберігання і застосування лікарських препаратів із групи терпеноїдів у медичній практиці.

Студент повинен вміти:

1.                 Пояснювати хімічні процеси, що протікають при встановленні тотожності, доброякісності і кількісного вмісту терпеноїдів.

2.                 Обчислювати вміст діючих речовин в препаратах у відсотках при кількісному визначенні різними методами.

3.     Після проведення експерименту робити висновок про відповідність якості субстанцій лікарських речовин вимогам діючих МКЯ.

 

ВІРНІ ВІДПОВІДІ НА ТЕСТИ І СИТУАЦІЙНІ ЗАДАЧІ

Тести: 1. С;  2. Е;  3. В;  4. Е;  5. C.

Задачі: 1. +44º;  2. 1,9717 г;  3. 99,92 %; 4. 8,5 мл.

 

ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ

А – Основні:

1.   Безуглий П.О., Гриценко І.С., Українець І.В., та ін. Фармацевтична хімія. /За заг. ред. П.О. Безуглого. – Вінниця: НОВА КНИГА, 2008. – 560 с.

2.   Державна Фармакопея України /Державне підприємство „Науково-експертний фармакопейний центр”. – 1-е вид. – Харків: РІРЕГ, 2001. – 556 с.

3.   Державна Фармакопея України /Державне підприємство „Науково-експертний фармакопейний центр”. – 1-е вид. – Харків: РІРЕГ, 2001. – Доповнення 1. – 2004. – 520 с.

4.   Державна Фармакопея України /Державне підприємство „Науково-експертний фармакопейний центр”. – 1-е вид. –– Доповнення 2. – Харків: Державне підприємство „Науково-експертний фармакопейний центр”, 2008. – 620 с.

5.   Туркевич М., Владзімірська О., Лесик Р. Фармацевтична хімія (стероїдні гормони, їх синтетичні замінники і гетероциклічні сполуки як лікарські засоби). – Вінниця: НОВА КНИГА, 2003. – 464 с.

6.   Матеріали лекцій.

7.     www.tdmu.edu.te.ua

В – Додаткові:

1.     Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: Ч. 1. Общая фармацевтическая химия; Ч. 2. Специальная фармацевтическая химия: Учебн. для вузов. – Пятигорск, 2003. – 720 с.

2.     Государственная фармакопея СССР Х издания. //М.: „Медицина”. – 1968. – 1071 с.

3.     Машковский М. Д. Лекарственные средства. – М.: Новая Волна, 2010. – 1216 с.

4.     Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. – М.: Медицина, 1976. – Т. І, 780 с.; Т. ІІ, 827 с.

5.     Фармацевтическая химия: Учебн. пособие. /Под ред. А.П. Арзамасцева. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 640 c.

6.     Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 664 с.

 

 

Методичну вказівку склали: доц. Коробко Д.Б., доц. Поляк О.Б.

 

Обговорено та затверджено на засіданні кафедри

07 червня 2012 р.   протокол № 17.