03 Засоби медіаторної дії. Холінергічні засоби

ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ЕФЕРЕНТНУ ІННЕРВАЦІЮ  (ПЕРЕВАЖНО НА ПЕРИФЕРИЧНІ МЕДІАТОРНІ СИСТЕМИ)

Нервові імпульси передаються в сипапсах хімічними посередниками — медіаторами (невротрансмітерами): ацетилхоліном, норадреналіном або іншими ендогенними біологічно актив­ними речовинами (дофаміном, серотоніном, ГАМК та ін.).

Холінорецептори — це генетично детерміновані мобільні білкові, ліпопротеїдні чи глікопротеїдні молекули або їх групи, розташовані на зовнішній поверхні постсинаптичних мембран. їх структу­ра і функції залежать від віку та гормонального стану організму і можуть змінюватись при дея­ких захворюваннях. Холінорецептори постійно руйнуються і знову ресинтезуються. У здорової людини тривалість існування холінорецептора становить близько семи днів, а у хворого на міа­стенію – один. Кількість холінорецепторів па постсинаптичній мембрані однієї клітини дося­гає 5 • 10⁶, а їх сумарна площа становить 2 % по­верхні клітинної мембрани.

Холінорецептори – це гетерогенні структури. Крім двох основних типів, мускаринового і ніко­тинового, існує декілька їх підтипів. Для кож­ного типу і підтипу холінорецепторів властива вибіркова чутливість до окремих лігандів і пев­на спеціалізована, генетично детермінована функ­ція. Проте в цих випадках вторинними внутріш­ньоклітинними посередниками (кур’єрами, месенджерами) у формуванні властивої для певної клітини реакції на збудження холінорецептора є цГМФ, Са²⁺, Na⁺, К⁺або продукти обміну фосфатидилінозитолу.

Досі ще не з’ясовано, як у процесі еволюції виникали рецептори різних типів або підтипів, схожі за своєю вибірковою здатністю взаємодія­ти з одним спільним медіатором ацетилхоліном, за одночасного збереження функціональної різ­норідності: одні з них тісно пов’язані з аденілат-циклазою, другі — з кальцієвими, треті — з на­трієвими чи калієвими каналами.

Природним універсальним медіатором в усіх холінергічних синапсах є ацетил­холін. Синтез його з аміноспирту холіну і активного ацетату (ацетил-коферменту А) каталізує фермент холінацетилтрансфераза, за наявності АТФ як джерела енергії, та Na⁺, K⁺, Mg²⁺, а також глюкози і тіаміну.

Ацетилхолін надходить до синаптичної щілини квантами, а кількість вивільнено­го медіатора визначається частотними ха­рактеристиками потенціалу дії і залежить від концентрації позаклітинного Са²⁺.

Холінергічні структури вибірково чут­ливі до численних холінотропних речовин природного і синтетичного походження.

м-Холіноміметики (м-холінопози-тивні засоби) збуджують переважно цен­тральні міжневронні синапси (ацетилхо­лін і його похідні, ареколін) або перифе­ричні нервово-ефекторні синапси виконав­чих органів (ацетилхолін, мускарин, піло­карпін, ацеклідин), в яких містяться м-хо-лінорецептори (див. мал. 8).

н-Холіноміметики збуджують н-хо-лінорецептори структур, іннервованих нев­ронами, тіла яких розташовані в цен­тральній нервовій системі, в симпатичних і парасимпатичних вузлах у мозковій ре­човині надниркових залоз, а також у зоні сонного клубочка. н-Холіноміметики мо­жуть діяти переважно на н-холінорецеп-тори центральних міжневронних синапсів (третинні аміни) або холінергічних струк­тур периферичної частини нервової сис­теми (четвертинні амонієві сполуки).

До холіноміметиків належать також блокатори (оборотної і необоротної дії) активних каталітичних центрів ацетил­холінестерази (антихолінестеразні за­соби). Вони пригнічують ферментний гі­дроліз ацетилхоліну, сприяючи його на­копиченню, і реалізують свої ефекти опо­середковано через нього, збуджуючи всі холінорецептори, незалежно від їх типу і локалізації (м-інхоліноміметики непрямої дії). Безпосередня збуджувальна дія ацетилхолінестерази на холінорецептори є незначною.

До групи холіноблокаторів (холінолітики; холінонегативні, антихолінергічні, атропіноподібні засоби) належать: при­родні або синтетичні речовини, блокатори переважно периферичних м-холінорецепторів (периферичні м-холіноблокатори, атропін та його препарати, платифілін); блокатори переважно периферичних м- і н-холінорецепторів (периферичні м- і н-холіноблокатори: метацин, фубромеган); бло­катори переважно центральних м- і н-холінорецепторів (центральні м- і н-холіноблокатори: амізил, циклодол); блокатори н-холінорецепторів вузлів і морфофункціонально споріднених з вузлами струк­тур мозкової речовини надниркових за­лоз і сонних клубочків – гангліоблокатори (бензогексоній, пентамін, пірилен, гігроній), а також селективні блокатори н-холінонерецепторів скелетних м’язів, курарепо­дібні засоби, або міорелаксанти антидеполяризуючого — пахікураре (тубокурарин. меліктин) і деполяризуючого — лептокураре (дитилін) типу дії.

За допомогою холінотропних засобів можна регулювати психічну діяльність людини і впливати на функції серцево-судинної, дихальної, травної, сечової, гор­мональної та інших систем організму.

ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ФУНКЦІЮ ХОЛІНЕРГІЧНИХ НЕРВІВ

М-ХОЛІНОМІМЕТИЧНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ

Здатність активізувати холінорецептори і викликати симптоми збудження холінергічних структур властива четвертинним амонієвим сполукам (ацетилхолін, карбахолін, мускарин) і третинним амінам (пілока­рпін, ацеклідин, ареколін). З функціональної точки зору серед холіноміметиків є речови­ни прямої дії (ацетилхолін і карбахолін), які стимулюють безпосередньо м- і н-холінорецептори і викликають синдром загального збудження усіх холінергічних структур організму, і речовини, які збуджують пере­важно периферичні м-холінорецептори (м-холіноміметики, м-холінопозитивні засоби) і підвищують функцію органів з післявузловою холінергічною іннервацією.

Четвертинні амонієві сполуки малороз­чинні в ліпідах, погано проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр і тому діють переважно на периферичні органи. Тре­тинні аміни — ліпофільні сполуки, вони легко проникають у головний мозок і крім периферичних викликають також цен­тральні мускаринові ефекти.

Основними мішенями м-холіномімети­ків є м’язи, екзокринні залози і серце.

Механізм стимулюючої дії на гладкі м’язи полягає в підвищенні проникності клітинних мембран для Na⁺ (порівняно з К⁺) з наступним зниженням мембранного потенціалу, деполяризацією зони м-холінорецептора і посиленням процесів, які завершуються специфічною реакцією від­повідних ефекторних клітин. У скоротли­вому механізмі гладком’язових волокон певну роль відіграють також мобілізація зв’язаного внутрішньоклітинного Са²⁺, активація мембранної гуанілатциклази і зростання кількості внутрішньоклітинно­го медіатора — циклічного 3,5-гуанозин-монофосфату (цГМФ).

Стимуляція клітин екзокринних залоз (слинних, потових, слізних, бронхіальних, шлункових, кишкових) пов’язана зі збіль­шенням притоку Са²⁺ із його внутрішньо­клітинних депо. У цьому процесі певне значення має цГМФ.

Гальмівна дія м-холіноміметиків на сер­це полягає у специфічному збільшенні проникності мембран кардіоміоцитів для К⁺, і зростанні мембранного потенціалу, тобто в гіперполяризації, яка більшою мірою виражена в зоні пазухового вузла, ніж у перед­сердях і шлуночках. У результаті виника­ють негативні батмо- і дромотропний ефекти. Оскільки водночас значно скорочується тривалість потенціалу дії і не вистачає часу, потрібного для мобілізації Са²⁺ і активіза­ції скорочувального механізму, зменшуєть­ся також амплітуда скорочень серця (нега­тивний інотропний ефект). Надмірне збу­дження м-холінорецепторів серця може призвести до його зупинки в діастолі.

Ацетилхолін є універсальним медіа­тором у всіх холінергічних синапсах, про­те через дуже швидкий гідроліз його як лікарський засіб практично не застосову­ють.

Його використовують у фармаколо­гічному експерименті (ацетилхолін-хлорид) разом з антихолінестеразними засо­бами для системного збудження всіх холінергічних структур організму.

Деяке практичне значення має напів­синтетичний аналог ацетилхоліну – карбахолін. Йому властива як мускаринова (артеріальна гіпотензія, гі­перфункція екзокринних залоз, підвищення тонусу гладких м язів шлунка і кишок й активізація їх перистальтики), так і ніко­тинова (рефлекторна тахікардія) дія. Він стійкий до холінестераз і не руйнується травними соками, тому його можна вводи­ти перорально.

Карбахолін використовують переваж­но в очних краплях (викликає міоз) і рід­ко всередину або парентерально, у випад­ках післяопераційної атонії кишок і сечо­вого міхура, а також при ушкодженнях і захворюваннях спинного мозку (наприк­лад, у хворих на сирингомієлію).

Рослинного походження алкалоїд тре­тинний амін пілокарпін збуджує пере­важно м-холінорецептори екзокринних за­лоз (насамперед слинних і потових), міоцити сфінктера райдужки, війчастого м’яза ока, гладкі м’язи стінки шлунка і кишок.

У результаті виникає міоз, міопія, знижен­ня внутрішньоочного тиску, підвищення тонусу кишок, жовчних і сечових проток, матки. Значно зростає секреція слини, слизу і поту. Пілокарпін не руйнується холінестеразою, тому тривалість його дії значно більша, ніж ацетилхоліну. В очних краплях пілокарпін швидко проникає в тканини ока. Призначають переважно хворим на глаукому й у випадках після­операційного парезу кишок і сечового міхура.

Н-ХОЛІНОМІМЕТИЧНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ

Більшість холінотропних засобів, що ма­ють спорідненість з н-холінорецепторами, блокують їх. Проте деякі речовини цієї гру­пи діють двофазно — спочатку збуджують і тільки згодом викликають їх блокаду.

Н-Холіноміметичні (н-холінопозитивні) засоби — це природні і синтетичні сполу­ки, у фармакодинаміці яких переважає фаза збудження н-холінорецепторів. Під їх впливом виникає: а) збільшення актив­ності синапсів симпатичних і парасимпа­тичних вузлів (цей ефект блокується ган гліоплегічними засобами); б) збудження н-холінорецепторів зони сонного клубоч­ка і мозкової речовини надниркових за­лоз із наступною рефлекторною стимуля­цією дихального і судинорухового центрів і виникненням неврогуморального син­дрому (гіперсекреція пресорних катехол-амінів, вазопресину, окситоцину, стероїд­них гормонів кори надниркових залоз), внаслідок чого виникає скорочення м’я­зів капсули селезінки, поліцитемія, арте­ріальна гіпертензія, гіперглікемія, розши­рення бронхів, пригнічення секреторної і рухової активності шлунка; в) збудження н-холінорецепторів скелетних м’язів і фіб-рилярні сіпання м’язових волокон; г) збуд­ження центральних н-холінергічних синап­сів (тільки третинними амінами — нікотином та ін.).

н-Холіноміметики у невисоких дозах тонізують кору великого мозку, проте більша їх кількість стимулює підкіркові структури, зокрема судинорухові і дихальний центри. Надмірні дози нікотину викликають тремор і судоми центрального походження.

Другою фазою дії н-холіноміметиків деполяризуючого типу блокада н-холінорецепторів вузлів, надниркових залоз, соннних клубочків і скелетних м’язів.

н-Холіноміметики розподіляють на дві групи: синтетичні, біс-четвертинні амонієві основи, з переважно периферичною дією (дитилін) і третинні аміни (природні алкалоїди), яким властива сильна як центральна, так і периферична дія (нікотин, лобелін, цитизин).

Дитилін (р-диметиламіноетиловогс ефіру бурштинової (янтарної) кислоти дийодметилат) діє переважно на н-холінорецептори скелетних м’язів, викликаючи стійку деполяризацію і рефрактерність постсинаптичних мембран нервово-м’язо­вих синапсів. Він збуджує н-холінорецептори автономних вузлів, надниркових залоз і сонних клубочків, але у зв’язку з переважанням курареподібної активності дитилін використовують виключно як міорелаксант короткотривалої дії.

Третинні аміни характеризуються біль­шою ліпофільністю; вони легко проника­ють крізь гематоенцефалічний бар’єр, у малих дозах збуджують переважно кору великого мозку, а в більших також підкір­кові структури і центри довгастого мозку.

ХОЛІНОМІМЕТИЧНІ ЗАСОБИ НЕПРЯМОЇ ДІЇ Антихолінестеразні засоби (інгібітори холінестерази)

Інгібітори холінестерази пригнічують ферментний гідроліз ацетилхоліну, внаслі­док чого зростає його концентрація в зо­нах м- і н-холінорецепторів і виникають генералізовані холіноміметичні ефекти. Це засоби оборотної дії (природні алкалої­ди — фізостигмін, галантамін і синтетич­ні — прозерин, оксазил) і необоротної (ФОС або алкілфосфати, фосфакол, ар-мін та ін.).

Антихолінестеразним засобам оборот­ної дії (наприклад, прозерину) властива висока спорідненість з ацетилхолінесте-разою, частково зумовлена їх деякою струк­турною схожістю з ацетилхоліном, природ­ним субстратом цього ферменту. Як і аце­тилхолін, вони взаємодіють спочатку з ак­тивними каталітичними центрами холінестераз, проте, на відміну від реакції з аце­тилхоліном, естеразна ділянка каталітич­ного центру ферменту не ацетилюється, а утворює лабільну сполуку з карбаміновою групою антихолінестеразного засобу (прозерину). Фермент тимчасово (від кі­лькох десятків хвилин до кількох годин) втрачає свою специфічну активність, але внаслідок повільного гідролізу блокатора поступово відновлює її.

Фізостигмін (езерин), індоловий ал­калоїд насіння калабарських бобів, езере (західноафриканської рослини, Physosti–та venenosum, родини бобових, Fabaceae), є головним представником природних антихолінестеразних засобів оборотної дії. Сприяє накопиченню в організмі ацетилхоліну і викликає ефекти загального збуд­ження всіх м- і н-холінорецепторів. У ве­ликих дозах фізостигмін може безпосеред­ньо збуджувати холінорецептори. Швид­ко абсорбується у травному каналі, із під­шкірних тканин та слизової оболонки, рівномірно розподіляється в організмі, ін­тенсивно гідролізується холінестеразами. T/2 становить 30 — 60 хв. Метаболізується впродовж 2 год. Після парентерально­го введення ефект настає через 3 — 8 хв і триває 0,5 — 2 год. Застосовується пере­важно при глаукомі, нервово-м’язових за­хворюваннях, парезі кишок, отруєнні хо-ліноблокаторами.

Інтоксикація фізостигміном супровод­жується явищами генералізованого збуд­ження всіх холінергічних структур орга­нізму. Як антидоти застосовують м-холіноблокатори (атропін, метацин), гангліо-блокатори (бензогексоній) і снодійні за­соби (барбаміл).

Галантамін —алкалоїд із бульб підсніжників Воронова і звичайного (Galanthus Woronowi і Galanthus nivalis, із ро­дини амарилісових, Amaryllidaceae). Діє подібно до фізостигміну, проте його мускаринові й нікотинові ефекти виразніші й тривають довше. Впливає безпосередньо на м’язи. Добре абсорбується у травному ка­налі і з підшкірних тканин, легко прони­кає крізь гематоенцефалічний бар’єр. За­стосовується при неврологічних захворю­ваннях, зумовлених порушенням провідно­сті нервів, у випадках прогресуючої атро­фії скелетних м’язів, поліомієліту, гіпото­нії кишок і сечового міхура. Є антагоністом міорелаксантів недеполяризуючої дії.

Прозерин синтетична четвертинна амонієва сполука, блокатор холінестераз оборотної дії з виразними мускариновим і нікоти­новим ефектами і здатністю до прямого збуджувального впливу на скелетні м’язи.

При пероральному застосуванні пога­но абсорбується у травному каналі (біо-доступність близько 2 %). Не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Мета-болізується головним чином мікросомними ферментами печінки. При внутрішньо-м’язовому введенні 67 % введеної дози ви­водиться нирками в незміненому вигляді.

Використовується для діагностики та лікування у випадках тяжкої міастенії (туasthenia gravis), післяопераційної ато­нії кишок і сечового міхура як антагоніст холіноблокаторів, зокрема міорелаксантів недеполяризуючої дії, і у хворих на глау­кому.

ІІіридостшміну бромід (калімін) — антихолінестеразний засіб оборотної дії, за хімічною будовою близький до прозерину, за активністю поступається йому, але діє довше.

Антихолінестеразні засоби необорот­ної дії — це синтетичні фосфорорганічні сполуки (ФОС), здатні стійко фосфору­вати естеразні ділянки активних каталі­тичних центрів ацетилхолінестерази і ви­кликати необоротну неконформаційну їх трансформацію. ФОС добре розчиня­ються в ліпідах, швидко проникають крізь неушкоджену шкіру та слизові оболон­ки і дуже легко — у центральну нервову систему.

Із речовин цієї групи у медичній прак­тиці (тільки в офтальмології) застосову­ють армій (викликає міоз, знижує внутрішиьоочний тиск у хворих на глаукому).

У сільському господарстві ФОС застосову­ють як інсектицидні засоби (хлорофос, тіофос та int.), які при необережному користуванні мо­жуть стати причиною отруєння.

При інтоксикації ФОС збільшується виді­лення слини, сльозової рідини, слизу, поту, спосте­рігається нудота, блювання, спазм гладких м’язів органів черевної порожнини, брадикардія, міоз, головний біль, апатія, сонливість, судоми.

Лікування полягає у застосуванні холіно­блокаторів (атропін, метацин та ін.) у поєднанні із специфічними антидотами, реактиваторами холінестерази (головним чином, оксимами). Фізичні та хімічні властивості реактиваторів сприяють оптимальній орієнтації їх молекул на молекулах ферменту і зв’язуванню з аніонними ділянками їх активних каталітичних центрів. У подальшому нуклеофільні центри оксиму ата­кують фосфороваиі ФОС-естеразні центри, виас лідок чого відбувається фосфорування оксиму, відщеплення утвореного таким чином комплек­су від холінестерази і відновлення її фермента­тивної активності (мал. 10).

АНТИХОЛІНЕРГІЧНІ ЗАСОБИ м-Холіноблокуючі (атропіноподібні) засоби

До цієї групи холінотропних засобів належать блокатори мускаринових (м-хо-ліноблокатори) і нікотинових (н-холіно-блокатори) холінорецепторів гангліонарного типу — С₆ (гангліоблокатори, ган-гліолітики) і н-холінорецепторів нервово-м’язових синапсів типу С₁₀ (курареподіб­ні засоби, міорелаксанти).

м-Холіноблокатори — специфічні ан­тагоністи м-холінорецепторів, які знімають ефекти збудження холінергічних нервів, ефекти ацетилхоліну та інших м-холіно-міметиків прямої і непрямої дії.

Структурною особливістю м-холіноблокаторів є наявність у катіонній та аніон­ній частинах їхніх молекул комплементар­них ділянок мускаринових холінорецеп­торів, що сприяє зв’язуванню м-холіноблокаторів з цими рецепторами, блокуван­ню їх, а також блокуванню взаємодії аце­тилхоліну та інших м-холіноміметиків з м-холінорецепторами і утворенню агоніст-рецепторних комплексів, які ініціюють реакцію ефекторів.

Еталонним м-холіноблокатором є ат­ропін — рацемічна суміш ліво- і право­обертальних оптичних ізомерів алкалої­ду гіосціаміну — складного ефіру цикліч­ного аміноспирту тропіну та ароматичної тропової кислоти.

Скополамін — складний ефір аміно­спирту скопіну і тропової кислоти. Добре абсорбується у травному каналі, легко про­никає в усі тканини, зокрема у нервову. Після прийому всередину максимальна концентрація скополаміну в плазмі крові створюється впродовж 1 год. Метаболізується у печінці, виділяється з сечею як у незміненому вигляді (4 — 5%), так і у формі метаболітів.

Порівняно з атропіном, периферична м-холіноблокуюча дія скополаміну активні­ша, але менш тривала. Викликає помітне психомоторне збудження і потенціює депривуючий вплив наркотичних анальгетиків, снодійних і засобів для наркозу. Скополамін утруднює проведення імпуль­сів із низхідними пірамідними шляхами на рухові неврони спинного мозку і бло­кує холінергічні синапси висхідної части­ни сітчастого утвору стовбура головного мозку, викликаючи заспокійливий ефект. Пригнічувальна дія скополаміну, зокрема на дихальний центр, переважає збуджу­вальну. Його протиблювотний і анти-кінетозний ефекти тісно пов’язані з при­гніченням присінкового апарату і блювот­ного центру, а також зі зменшенням сек­реторної і рухової активності травного ка­налу.

Скополамін застосовують у психіатрич­ній практиці як заспокійливий засіб, в ане­стезіології — для премедикації, в офталь­мології — для розширення зіниць. Він входить до складу офіцинальних табле­ток «Аерон», які застосовують для профі­лактики і лікування кінетозів (морської, повітряної хвороби), а також для лікуван­ня хворих із синдромом Меньєра.

Платифілін — алкалоїд жовтозілля широколистого, діє подібно до атропіну. Добре абсорбується у травному каналі. Крім спазмолітичної має пряму міолітичну, папавериноподібну дію; активніше за атропін блокує н-холінорецептори авто­номних вузлів, проте слабше за атропін впливає на функцію секреторних органів, серця. Застосовують переважно як спаз­молітик у випадках кишкової, печінкової і ниркової кольки. Після закапування в око 1 — 2 % розчину платифіліну гідротартрату через 15 —20 хв виникає мідріаз, що триває 9—12 год.

Окрему групу становлять холіноблокатори переважно периферичних м- і н –хо-лінорецепторів. З хімічної точки зору це солі четвертинних амонієвих основ, склад­ні ефіри ароматичних кислот і аміноспир­тів з четвертинним атомом азоту. Вони погано проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр і тому майже не впливають на холінорецептори міжневронних синапсів центральної нервової системи. Поряд з атропіноподібною дією, вони мають і деякі гангліоблокуючі властивості. У вели­ких дозах можуть блокувати вузли і ви­кликати міорелаксацію. Застосовують­ся переважно при невродистрофічних за­хворюваннях.

Основним препаратом периферичної м- і н-холіноблокуючої дії є метацин (2-диметиламіноетилового ефіру бензило­вої кислоти йодметилат). Застосовується, як бронхорозширювальний засіб, активні­ший за атропін, у хворих на бронхіальну астму, а також при кишковій, печінковій і нирковій кольці, виразковій хворобі шлун­ка і дванадцятипалої кишки, в анестезіо­логії як засіб, що знижує секрецію брон­хіальних і слинних залоз і зменшує холін-ергічні впливи на серце.

Пірензепін (гастрозепін) — селектив­ний блокатор м-холінорецепторів. При­гнічує базальну та стимульовану секре­цію кислоти хлороводневої і пепсинну активність шлункового соку, меншою мі­рою знижує тонус гладких м’язів шлун­ка. Застосовують для лікування хворих на виразкову хворобу шлунка і дванад­цятипалої кишки, хронічний гастрит з під­вищеною секреторною функцією шлунка.

Іпратропію бромід (атровент, ітроп) — синтетичний м-холіноблокуючий засіб з переважним впливом на м-холінорецептори бронхів. Застосовують у формі аерозолю при хронічному обструктивному бронхіті та інших бронхоспастичних ста­нах, пов’язаних з підвищеною збудливіс­тю блукаючого нерва. Разом з адреностимулюючим препаратом фенотеролом ви­пускається у вигляді комбінованого засо­бу беродуалу.

У фармакодинаміці деяких холінобло-каторів переважає вплив на м- і н-холіно-рецептори міжневронних синапсів цен­тральної нервової системи. Ця власти­вість притаманна складним ефірам аро­матичних (дифенілоцтової, дифенілпропіо-нової, бензилової) кислот і третинних амі­носпиртів. Як третинні аміни, що не­суть менший електричний заряд, вони кра­ще розчиняються в ліпідах, вільно прони­кають крізь гематоенцефалічний бар’єр і мають більшу, порівняно з периферични­ми ефектами, центральну м- і н-холіноблокуючу активність.

Після застосування препаратів цієї гру­пи (спазмолітин, амізил, тропацин, циклодол) спостерігається запаморочен­ня, стан сп’яніння і заспокоєння (транквілізуюча дія), посилення депривуючих ефектів снодійних засобів, наркотичних анальгетиків і засобів для наркозу, при­гнічення умовних рефлексів (блокада холінергічних синапсів висхідної частини сітчастого утвору і деаферентація кори ве­ликого мозку), а також зняття ареколінових судом і нікотинових гіперкінезів, при­гнічення структур екстрапірамідної сис­теми.

Крім центральної синтетичні третинні аміни мають також периферичну дію (міс­цева анестезія, розширення судин, розслаб­лення спастично скорочених гладких м’я­зів як прояв їх атропіно- і папаверинопо-дібної дії, нормалізація ритму серця як наслідок негативної хроно- й інотропної дії). Центральні м- і н-холіноблокатори застосовують як слабкі транквілізатори під час психічного напруження і як мідріатики короткотривалої дії (амізил), при артеріальній гіпертензії, стенокардії, облі­теруючому ендартериті, аритмії, спаз­мі бронхів, кишок, жовчних і сечових шля­хів), невродистрофічних захворюваннях і перед наркозом (премеликяпія) Циклодол — синтетичний третинний амін з центральною і периферичною хо-ліноблокуючою активністю. У малих до­зах гальмує холінергічні структури стов­бура головного мозку, у великих — збуд­жує їх. Знімає спазм гладких м’язів (особ­ливо стінки кишок), зменшує м’язову ри­гідність, загальну скутість та, меншою мі­рою, інші ознаки паркінсонізму — тремор, гіперсалівацію, гіперсекрецію сальних за­лоз. Добре абсорбується у травному ка­налі, у тканинах швидко підлягає біотранс-формації. Основні показання до його за­стосування: паркінсонізм, екстрапірамід-ні розлади, викликані невролептичними засобами, спастичні стани.

н-Холіноблокуючі засоби Гангліоблокуючі засоби

Препарати цієї групи блокують прове­дення нервових імпульсів у синапсах сим­патичних і парасимпатичних вузлів, зни­жують загальний тонус автономної нер­вової системи. Водночас пригнічується ендокринна функція мозкової речовини надниркових залоз, внаслідок блокади н-холінорецепторів хромафінних клітин, зменшення синтезу і надходження у кров адреналіну, а також блокуються хеморе­цептори сонних клубочків, з наступним зменшенням рефлекторних збуджуваль­них впливів на дихальний і судинорухо­вий центри довгастого мозку.

Переважна більшість гангліоблокаторів належить до біс-четвертинних амонієвих (метонієвих) сполук (бензогексоній, пентамін, гігроній), причому для гангліоблокуючої дії має значення відстань між дво­ма четвертинними атомами азоту (опти­мальною є відстань 0,6 — 0,7 нм). Проте четвертинна структура не є обов’язковою передумовою гангліоблокуючої дії, оскіль­ки аналогічні ефекти викликають і деякі третинні аміни, наприклад, пірилен. Ган­гліоблокатори як конкурентні антагоніс­ти ацетилхоліну з нульовою внутрішньою активністю, перешкоджають взаємодії медіа­тора та інших н-холіноміметиків з н-хо-лінорецепторами автономних вузлів, хро­мафінних клітин надниркових залоз і хеморецепторів сонного клубочка. У вели­ких дозах вони блокують н-холінорецеп-тори центральної нервової системи і нер­вово-м’язових синапсів.

Блокада н-холінорецепторів симпа­тичних вузлів спричиняє зниження арте­ріального тиску внаслідок зменшення сис­толічного об’єму крові і зниження пери­феричного опору судин, що може приз­вести до ортостатичного колапсу. Одночас­не «фармакологічне перерізання» парасим­патичних вузлів викликає низку неба­жаних ефектів: тахікардію, зниження се­креції слинних залоз (ксеростомія), пери­стальтики кишок (атонічний запор, обсти-пація), тонусу гладких м’язів інших орга­нів, розлади сечовипускання, мідріаз і па­раліч акомодації з відповідними розла­дами зору. Деякі гангліоблокатори (димеколін, пахікарпін) стимулюють скорот­ливість матки; їх застосовують у випад­ках слабкості пологової діяльності.

Основним препаратом гангліоблокуючої дії є бензогексоній. Його практично цінним ефектом є зниження артеріального тиску. У травно­му каналі абсорбується повільно і лише  частково, тому застосовується перевалено парентерально. Не проникає крізь гемато-енцефалічний та плацентарний бар’єри. Після внутрішньовенного введення впро­довж першої доби з сечею виводиться близь­ко 90 % прийнятої дози препарату. Бен­зогексоній належить до гангліоблокаторів тривалої дії (3 — 4 год). Після повторного застосування ефективність його зменшу­ється. Він має здатність до кумуляції.

Застосовується при гіпертензивній хво­робі І і II ступеня, облітеруючому ендартериті і спазмі периферичних судин, при кишковій, печінковій і нирковій кольці, бронхіальній астмі, набряку легень, для ке­рованої артеріальної гіпотензії.

Найсерйознішим ускладненням може бути ортостатичний колапс.

За хімічною будовою і фармакологіч­ною дією подібним до бензогексонію є пентамін (З-метил-1,5-біс-Ш,М-диметил-М-етиламоній)-3-азапентану дибромід), який дещо поступається йому за активніс­тю і тривалістю ефекту. Як біс-четвертинна амонієва сполука, він погано абсорбу­ється у травному каналі, не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Показання до застосування пентаміну такі самі, як для бензогексонію.

Димеколін активніше, ніж бензогексо-ній, блокує н-холінорецептори і стимулює м’язи матки (як окситоцин). Застосову­ється при артеріальній гіпертензії, спаз­мах периферичних судин, виразковій хво­робі шлунка, а також для стимуляції по­логів, артеріальної керованої гіпотензії (короткочасного різкого зниження арте­ріального тиску для зменшення кровови-трати під час хірургічних операцій).

Гігроній — біс-четвертинний амін, який короткочасно блокує вузли автономної нервової системи і знижує артеріальний тиск. Його дія наростає протягом 2 —3 хв після внутрішньовенного введення і три­ває 15 — 20 хв. Причиною короткочаснос­ті дії гігронію є швидка його біотрансфор-мація в організмі. Застосовується в анес­тезіології як засіб для керованої артері­альної гіпотензії.

Пірилен Повністю абсорбується у травному каналі, забезпечую­чи тривалий гіпотензивний ефект (упродовж 5 — 8 год). Проникає крізь гематоен­цефалічний бар’єр і плаценту. Слабко зв’язується білками плазми. Виводиться нирками, переважно в незміненому вигля­ді. Зменшує перистальтику кишок і скоро­чення сечового міхура, пригнічує секрецію слини і шлункового соку, викликає пара­ліч акомодації. Застосовується, як і інші гангліоблокатори, переважно при тяжких формах артеріальної гіпертензії. Є ефек­тивним при трофічних захворюваннях.