ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА АДРЕНЕРГІЧНУ ІННЕРВАЦІЮ

Адренергічна іннервація ефекторних органів здійснюється післявузловими сим­патичними волокнами, хімічним посеред­ником (медіатором) імпульсів яких є норадреналін. Неврони симпатичних вузлів можуть бути довго- або короткоаксонними . Закінчення аксо­нів обох типів мають численні розширен­ня, що утворюють синапси з клітинами іннервованих органів.

В адренергічному синапсі розрізняють пресинаптичну (рецептор) і постсинаптичну (іннервована клітина: нервова, м’язо­ва, секреторна, інкреторна) частини, розді­лені синаптичною щілиною, яка є частиною міжклітинного простору. У різних адренергічних синапсах ширина щілини коливається від 10 до 400 нм.

У пресинаптичній частині завершується утворення медіатора — норадреналіну. Розрізняють чотири стадії його синтезу за участю чотирьох ферментів . Стадії, які завершуються утворенням дофаміну, проходять в аксоплазмі адрен­ергічних невронів. Синтезований дофамін активно транспортується до пресинаптичних пухирців, де дофамін-р-оксидаза пе­ретворює його на норадреналін, який накопичується в пухирцях у вигляді комп­лексів із специфічним білком хромогра-ніном і з АТФ. Місткість внутрішньопухирцевого депо норадреналіну обмежена, і, коли пухирці заповнені медіатором, він частково дифундує в синаптоплазму, утво­рюючи позапухирцеве депо.

У ньому нор­адреналін перебуває також у комплексі з білками, проте цей зв’язок менш стійкий. При надмірному синтезі медіатора і наси­ченні всіх місць його накопичення зайвий норадреналін руйнується моноамінооксидазою (МАО) — ферментом, який каталі­зує процес оксидного дезамінування нор­адреналіну.

Коли нервові імпульси досягають нер­вових закінчень адренергічних аксонів, за наявності Са²⁺ медіатор, накопичений у пухирцях, шляхом екзоцитозу вивільнюється. З кожним імпульсом у синаптичну щілину вивільнюється вміст кількох або навіть кількох десятків пухирців. Ця кіль­кість значною мірою залежить від того, як швидко концентрація норадреналіну в синаптичній щілині досягає граничного значення, за якого він може активізувати пресинаптичні ос₂-адренорецептори в нер­вових закінченнях адренергічних аксонів, що за механізмом від’ємного зворотного зв’язку припиняє вивільнення норадрена­ліну.

Накопичений у позапухирцевому депо норадреналін може стати джерелом попов­нення медіатора в нових пресинаптичних пухирцях, які утворюються замість вико­ристаних. Швидкість синтезу і кількість накопиченого в нервових закінченнях нор­адреналіну забезпечує передачу нервових імпульсів без виснаження запасів медіа­тора протягом кількох годин. Це зумов­люється не лише інтенсивним синтезом, а й процесом зворотного захоплення (повер­тання) медіатора з синаптичної щілини до пресинаптичної частини. Суть процесу полягає в тому, що майже 80 % звільнено­го норадреналіну переноситься із синап­тичної щілини за допомогою транслокази норадреналіну, що міститься у пресинап­тичній мембрані, всередину пресинаптич­ної частини нервового закінчення, попов­нюючи позапухирцеві запаси медіатора, який згодом редепонується у пухирцях.

Транслоказа пресинаптичних мембран адренергічних нервових закінчень не є специфічним переносником. Майже так само добре, як норадреналін, вона переносить усередину нервових закінчень адре­налін (гормон надниркових залоз) і знач­но гірше інші речовини, структурно подіб­ні до медіатора, наприклад, тирамін, ефед­рин.

Вивільнений нервовим імпульсом норадреналін, дифундуючи в рідині синаптичної щілини, досягає поверхні постсинаптичної мембрани, де певна його кількість біотрансформується катехол-О-метил-трансферазою (КОМТ), тоді як більша частина молекул медіатора взаємодіє з  Р-адренорецепторами, активуючи їх. Активовані адренорецептори здатні утво­рювати комплекси з деякими іншими мем­бранними білками: ГТФ-залежними G-білками та аденілатциклазою (АЦ) або з фосфоліпазою С (ФЛС). Утворення по­трійного комплексу АР • G • АЦ супроводжується або підвищенням активності АЦ (якщо до комплексу входить О₅-білок) і зростанням внутрішньоклітинної концен­трації циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), або (за наявності в потрійному комплексі Gj-білка) зниженням активності АЦ і зменшенням внутрішньоклітинного вмісту цАМФ. Останній виконує функції вторинного посередника (месенджера), який вмикає численні метаболічні, синте­тичні і йонні процеси в клітині.

Утворення комплексу АР • G_q • ФЛС викликає посилення метаболізму фосфоінозитидів клітинної мембрани, що супро­воджується внутрішньоклітинним утво­ренням інозитол-1,4,5-трифосфату (ІТФ) і діацилгліцерину (ДАГ). Як вторинний посередник ІТФ здатний вивільняти Са²⁺ із ендоплазматичної сітки клітин. Йони кальцію, вивільнені у м’язових або секре­торних клітинах, викликають відповідно скорочення або секрецію.

Білкові молекули адренорецепторів постсинаптичних мембран клітин різних ефекторних органів, які мають адренергіч­ну іннервацію, відрізняються за будовою, молекулярною масою і здатністю утворю­вати потрійні комплекси з різними G-біл-ками і ферментами (АЦ або ФЛС). У зв’яз­ку з цим адренорецептори поділяють на кілька різновидів. Клітини різ­них виконавчих органів з адренергічною іннервацією можуть мати обидва типи рецепторів або один .

Рецепція та інші процеси, що здійснюють­ся в синапсі — синтез, депонування, імпульс­не вивільнення, зворотне захоплення і фер­ментне інактивування норадреналіну — під­даються медикаментозній регуляції. Це дає змогу підвищувати або знижувати функціо­нальну активність адренергічних синапсів. Відповідно лікарські засоби, які впливають на адренергічну іннервацію органів, поділя­ють на адреноміметичні (адренопозитивні) й адреноблокуючі (адренонегативні).

АДРЕНОМІМЕТИЧНІ ЗАСОБИ

До адреноміметичних (адренопозитивних) належать речовини, що здатні безпосередньо збуджувати адренорецептори різних типів і викликати реакції ефекторних клітин, тканин та органів, властиві для їх активування медіатором норадреналіном (адреноміметичиі засоби прямої дії). До цієї групи належать також речовини, які реалізують властиві їм ефекти опосе­редковано, через норадреналін, впливаю­чи на його синтез, вивільнення з депо, зво­ротне захоплення або інактивацію. Вони посилюють вплив адренергічної іннерва­ції на виконавчі органи. Це адреноміметичні засоби непрямої дії.

АдренОМІМеТИЧНІ засоби прямої дії

До адреноміметиків прямої дії належать катехоламіни та їх найближчі структурні аналоги:

Пряма адреноміметична дія властива також деяким похідним аралкілімідазоліну: клофеліну, галазоліну, нафтизину.

Здатні прямо активувати адренорецеп­тори ефекторних клітин, тобто діючи на субсинаптичному рівні, подібно до медіа­тора норадреналіну, ці засоби імітують вплив симпатичних (адренергічних) нер­вів на виконавчі органи, викликаючи вла­стиві їм ефекти незалжно від того, чи адренергічні неврони функціонують, чи функція їх пригнічена.

Залежно від особливостей хімічної бу­дови, отже, від ступеня конформаційної відповідності, адреноміметики прямої дії активують виключно (переважно) α- чи β-адренорецептори, або обидва їх типи. Оскільки в клітинах певних органів мо­жуть бути виключно (переважати) α- ренорецептори, а в клітинах інших орга­нів β, різні адреноміметики викликають нерівнозначні ефекти і, відповідно, засто­совуються за різними показаннями. Вра­ховуючи це, адреноміметичні засоби пря­мої дії поділяють на α- ,β– і α- β– адреноміметики.

α-Адреноміметики. До а-адреноміметиків належать норадреналін, мезатон, нафтизин , ксилометазолін. Ці препарати зовсім не абсорбуються або пога­но абсорбуються у травному каналі, оскіль­ки інактивуються у стілці кишок. При під­шкірному і внутрішньом’язовому введен­ні абсорбція норадреналіну та мезатону утруднена через місцеве звуження судин, тому норадреналін завжди, а мезатон переважно вводять внутрішньовенно. Піс­ля одномоментного внутрішньовенного введення ефект норадреналіну настає не­гайно, проте триває не більше 5 хв у зв’яз­ку з тим, що він швидко поглинається нер­вовими закінченнями адренергічних аксо­нів, інактивується КОМТ і виводиться із організму з сечею у вигля­ді метаболітів. Для подовження дії нор­адреналіну його застосовують внутрішньо­венно крапельно у вигляді екстемпораль-но приготовленого розведення (з розра­хунку 1 мл 0,2 % ампульного розчину на 125 мл стерильного ізотонічного розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюко­зи). Мезатон і нафтизин не піддаються зворотному захопленню нервовими закін­ченнями та інактивації КОМТ, але швид­ко руйнуються в печінці. Тривалість їх дії 1,5-2 год.

Активуючи а-адренорецептори гладких м’язів стінки судин , а-адре­номіметики викликають скорочення і зву­ження артеріол і венул переважно шкіри і внутрішніх органів черевної порожнини (брижових судин).  Звуження артеріол супроводжується підвищенням загально­го периферичного опору (ЗПО); кров із артеріол і венул переходить у великі ма­гістральні судини, і системний артеріаль­ний тиск (CAT) зростає. Така централі­зація кровообігу може бути корисною у випадках колапсу, коли через зниження CAT погіршується кровопостачання жит­тєво важливих органів: мозку, серця, ни­рок. Підвищуючи CAT, знижений під час колапсу (до 80-70 мм рт. ст.), норадрена­лін і мезатон нормалізують кровопоста­чання мозку і серця. Артеріоли нирок цими адреноміметиками звужуються.

Збуджуючи а- і β-адренорецептори міокардіоцитів шлуночків серця, норадреналін і мезатон збільшують силу його скорочень. Зростання частоти скорочень серця (внаслідок активування β-рецепторів пазухово-передсердного вузла) можна спостерігати на ізольованому сер­ці, проте введення норадреналіну або ме­затону в організм супроводжується зни­женням частоти пульсу. Брадикардія зу­мовлена зростанням CAT, наслідком чого є подразнення барорецепторів дуги аорти і рефлекторне збудження центрів блука­ючих нервів (аорто-кардіальний рефлекс).

У зв’язку зі скороченням м’яза — роз­ширювача зіниці, норадре­налін (при системному введенні) і меза­тон (як при системному введенні, так і після інстиляції його розчину в кон’юнктивальну щілину ока) викликають розши­рення зіниці (тонічний мідріаз). Вони знижують секреторну активність усіх ек­зокринних залоз, розслаблюють гладкі м’язи травного каналу і сечового міхура, але збільшують скоротливу здатність мат­ки, викликають скорочення сфінктерів травного каналу і сечового міхура, а та­кож гладких м’язів капсули і трабекул селезінки. Депоновані в селезінці кліти­ни крові виходять при цьому в кров.

Показання. α-Адреноміметики (нор­адреналіну гідротартрат, мезатон) засто­совують при гострій судинній недостатно­сті (колапсі) ортостатичної, інфекційної або токсичної природи для призупинення гострої недостатності кровообігу. При ін­ших видах шоку (геморагічному, травматичному) їх застосування протипока­зане через погіршення мікроциркуляції в органах і тканинах.

Мезатон можна використовувати для профілактики колапсу, пов’язаного з вну­трішньовенним вливанням розчину новокаїнаміду. Нафтизин застосовують місцево під час кровотечі з носа, при риніті.

β-Адреноміметики. До цієї групи на­лежать ізадрин, орципреналін і фенотерол. З огляду на відсутність спорідненості з а-адренорецепторами та вираженого впли­ву на них ці препарати не викликають властивих норадреналіну а-адреноміметичних ефектів. Вони не підвищують ар­теріального тиску, не викликають мідріазу, скорочення гладком’язових структур селезінки, міометрія.

Активуючи β-адренорецептори перед­сердь і шлуночків серця, β-адреноміметики збільшують частоту і силу його скоро­чень, стимулюють передсердно-шлуночкову провідність. Позитивні хроно- та інотропний ефекти β-адреноміметиків су­проводжуються зростанням хвилинного об’єму крові (ХОК) (серцевого викиду). Таке зростання роботи серця потребує збільшеного забезпечення міокарда кис­нем: підвищується потреба в ньому. Ки­сень використовується серцевим м’язом для посиленого окиснення метаболітних субстратів, які утворюються в ньому вна­слідок посиленого глікогенолізу, гліколі­зу і ліполізу. Активування цих процесів β-адреноміметиками є наслідком збуджен­ня β-адренорецепторів серця, підвищення внутрішньоклітинного вмісту цАМФ і активуван­ня залежних від цАМФ протеїнкіназ, що спричинює збільшення активності фосфорилази і ліпаз, які каталізують, відповід­но, процеси глікогенолізу і катаболізм жирів. Енергія, яка утворюється додатко­во, витрачається на забезпечення посиле­них скорочень міокарда. Позитивному інотропному ефектові β-адреноміметиків сприяє також зростання концентрації цАМФ у міокардіоцитах, оскільки полег­шує функціонування потенціалзалежних Са²⁺-каналів у мембранах, збільшує надходження Са²⁺ у міокардіоцити і полег­шує актоміозинову взаємодію.

Механізм дії β₂-агоністів

Описаний кардіостимулюючий вплив β-адреноміметиків використовують іноді у випадках гострої недостатності серця, що виникає при шокових станах. Проте у випадках кардіогеппого шоку, в основі якого лежить ішемія міокарда, здатність β--адреиоміметиків збільшувати потре­бу серця в кисні поглиблює ішемію і є вкрай небажаною.

Хоча ізадрин та інші β-адреноміметики збільшують ХОК, CAT після їх застосування не підвищується, оскіль­ки препарати цієї групи одночасно роз­ширюють судини скелетних м’язів. Ця обставина, а також здатність пригнічувати дегрануля-цію базофільних гранулоцитів і мастоцитів, що перешкоджає звільненню депоно­ваних в них гістаміну і повільно діючої субстанції алергії, робить ці речовини при­датними для лікування хворих на бронхі­альну астму та з іншими бронхоспастичними станами.

Орципреналін, фенотерол, салбу-тамол і тербуталін як β-адреноміме­тики з переважним впливом на β₂-адренорецептори, слабко прискорюють серце­ві скорочення і найбільше розширюють бронхи.

Орципреналін і фенотерол ефективні­ше від ізадрину пригнічують ритмічні ско­рочення матки під час вагітності, внаслі­док активування β₂-адренорецепторів міо­метрія і зменшують тонус м’язів шийки матки (токолітичний ефект). При при­йманні всередину названі препарати лег­ко інактивуються МАО печінки. При ін­галяційному чи парентеральному введен­ні швидко абсорбуються, і їх ефекти ви­никають протягом 3-10 хв. Вони не під­лягають захопленню адренергічними ак­сонами, проте ізадрин достатньо швидко інактивується КОМТ, у зв’язку з чим три­валість його дії не перевищує 40 хв. Ор­ципреналін діє 4-5, а фенотерол — близь­ко 6-8 год.

Показання. β-Адреноміметики засто­совують передусім як бронхорозширювальні та антиалергічні засоби, для лікування хворих на бронхіальну астму і при­пинення її нападів, хронічний астматич­ний бронхіт, а також як токолітичні засо­би (насамперед фенотерол або партусистен) у випадках загрози пізнього викид­ня і передчасних пологів. Ізадрин і орципреналін застосовують у випадках передсердно-шлуночкової блокади і для запобігання нападам Морганьї — Адамса — Стокса.

Адреналін є природним гормоном, який утворюється метилюванням норадреналіну і депонується у хромафінних клі­тинах надниркових залоз. Він діє на α- і β-адренорецептори, виявляючи більшу спо­рідненість з α₂-, β₂– і β₃-адренорецепторами, порівняно з α,- і β-адренорецепторами.

Фармакокінетика адреналіну схожа з фармакокінетикою норадреналіну. Його кардіовазотропна дія при під­шкірному введенні у дозі 1 мг (дорослому) триває близько 15 хв. Метаболічні ефек­ти адреналіну тривають близько ЗО хв і більше.

Фармакодинаміка. Активуючи адренорецептори, адреналін викликає влас­тиві катехоламінам а-адреноміметичні ефекти: звуження артеріол і венул, підви­щення системного артеріального і цент­рального венозного тиску, розширення зі­ниць, зниження внутрішньоочного тиску, скорочення гладкої мускулатури капсули і трабекул селезінки і матки. Адреналін пригнічує перистальтику кишок і розслаб­лює мускулатуру стінки шлунка, збільшу­ючи проникність для К⁺ мембран глад­ких м’язів цих органів (а₂-ефект), але під­вищує тонус м’язів-стискачів: воротаря, за­гальної жовчної протоки (Одді), клубово-сліпокишкової заслони і чоловічого сечів­ника (а,-ефекти).

Системний артеріальний тиск адрена­лін збільшує внаслідок зростання не лише ЗПО судин, а й хвилинного об’єму крові. Це зумовлено активуванням Р,-адренорецепторів серця з наступним збільшенням частоти і сили його скорочень, пришвид­шенням серцевої провідності і підвищен­ням збудливості міокарда. У зв’язку із зростанням збудливості та автоматизму серця адреналін може провокувати або викликати тахіаритмію. Він ефективно розширює бронхи (р₂-ефект), помітно впливає на метаболізм вуглеводів і жирів, активує а,- і Р_гадренорецептори гепато-цитів, посилюючи таким чином гідроліз глікогену з наступним утворенням гексо­зо-1-фосфату і біотрансформацією його на глюкозу, яка надходить у кров і спричи­нює гіперглікемію. Адреналін гальмує інкрецію інсуліну Р-ендокриноцитами (інсуліноцитами) панкреатичних острівців (а₂-ефект), що також спри­яє гіперглікемії. Зумовлене адреналіном посилення глікогенолізу в скелетних м’я­зах супроводжується утворенням молоч­ної кислоти і лактацидемією (Р₂-ефект). У серці через Р,-адренорецептори, а в клі­тинах жирової тканини активуванням Р₃–адренорецепторів адреналін стимулює лі-поліз, внаслідок чого в крові зростає вміст вільних жирних кислот.

Показання. Адреналін застосовують для зняття бронхоспазму, при алергічних реакціях негайного типу, зокрема в ком­плексному лікуванні хворих з анафілак­тичним шоком, при інсуліновій гіпогліке­мії, а також як місцевий гемостатик. Ад­реналін додають до розчинів місцевоанестезуючих засобів для подовження трива­лості інфільтраційної анестезії.

Адреноміметичні засоби непрямої дії

До адреноміметичних засобів непря­мої дії належать ефедрин,  тирамін.

Для посилення впливу адренергічної ін­нервації на внутрішні органи застосову­ють симпатоміметичний амін ефедрину гідрохлорид — фенілалкіламін такої структури (1-1-феніл-2-метиламінопропа-нолу-1 -гідрохлорид):

Фармакодинаміка. Позбавле­ний, на відміну від катехоламінів (адрена­ліну, норадреналіну, дофаміну), фенолових гідроксилів, ефедрин майже не реагує без­посередньо з адренорецепторами клітин виконавчих органів. Він діє переважно на пресинаптичному рівні. Ефедрин перено­ситься транслоказою пресинаптичних мем­бран до нервових закінчень адренергічних аксонів і витискає норадреналін із позапухирцевих депо.

Звільнений ефедрином медіатор вихо­дить, за градієнтом концентрації, за межі пухирців, проникає в синаптичні щілини і, взаємодіючи з адренорецепторами пост-синаптичних мембран, активує їх. Таким чином, ефедрин збуджує адренорецептори не прямо, а опосередковано, через медіа­тор — норадреналін, який під його впли­вом вивільняється із пресинаптичних пу­хирців. Ефедрин викликає ефекти, що виникають внаслідок стимуляції симпа­тичних нервів: скорочення м’яза — звужувача і розширювача зіниці і мідріаз, при­скорення і збільшення сили скорочень серця, скорочення гладком’язових волокон капсули і трабекул селезінки, звуження артеріальних та венозних судин і зростання системного артеріального та центрально­го венозного тиску, розширення бронхів. На обмін вуглеводів і ліпідів ефедрин суттєво не впливає. Проникаючи крізь гематоенцефалічний бар’єр і полегшуючи функціонування катехоламіноергічних синапсів мозку, ефедрин збуджує ЦНС і може викликати стан ейфорії. Проте психостимулюючий вплив властивий найбіль­шою мірою іншому адреноміметикові не­прямої дії — фенаміну.

Показання: Ефедрин застосовують для профілактики колапсу під час спинномозкової анестезії, для лікування хво­рих з бронхоспастичними станами, зокре­ма хворих на бронхіальну астму, при алергічних реакціях негайного типу як антилібератор гістаміну, місцево при носових кровотечах і риніті. В останньому випад­ку ефедрин, звужуючи артеріоли слизової оболонки носа, зменшує наповнення кро­в’ю капілярів і утворення ексудату.

Побічна дія. Повторне і часте за­стосування ефедрину призводить до ви­черпання запасів медіатора в адренергіч­них невронах і ослаблення його ефектів. Феномен тахіфілаксії обмежує викорис­тання цього лікарського засобу. При сис­тематичному застосуванні до ефедрину виникає психічна залежність.

Дофамін. Формально дофамін мож­на віднести до а, р-адреноміметиків, оскіль­ки в достатніх концентраціях (дозах) він активує адренорецептори. Про­те він здатний збуджувати дофамінові рецептори постсинаптичних мембран, переважно аксонів тих нер­вових клітин головного (смугасте тіло, гі­поталамус, дно ромбоподібної ямки) і спинного мозку, які утворюють синапси з нервовими закінченнями дофамінергічних аксонів мозку. Разом з тим, клітини окре­мих виконавчих органів також мають до­фамінові рецептори. Тісно взаємозв’яза­ні з активуванням аденілатциклази, ДАР, містяться в мембранах гладком’язових клітин стінки брижових і ниркових судин, судин серця і мозку, в гладких м’язах сфінк­терів травного каналу і в міокардіоцитах шлуночків серця.

Фармакодинаміка. Зважаючи на високу спорідненість дофаміну з ДАР, його внутрішньовенне крапельне введен­ня зі швидкістю 2-5 мкг • кг””¹ • хв”¹ су­проводжується насамперед активуванням цих рецепторів. У зв’язку з цим дофамін розширює судини нирок, кишок, очереви­ни, серця, поліпшуючи кровообіг у них. Він підвищує також скоротливість міокарда, збільшує систолічний (ударний) і хви­линний об’єм крові (кардіотонічний ефект), не змінюючи проте ні частоти його скоро­чень, ні потреби міокарда в кисні.

Оскільки дофамін збільшує хвилинний об’єм крові (серцевий викид), одночасно знижуючи ЗПО судин (брижових, нирко­вих), він підвищує лише систолічний ар­теріальний тиск, не змінюючи при цьому післянавантаження на серце. Поєднання цих ефектів дає змогу використовувати дофамін при кардіогенному та інших ви­дах (септичному, опіковому, травматично­му) шоку, тому що прогресуючий їх пере­біг значною мірою зумовлений розладом мікроциркуляції в системі брижових су­дин і затримкою в організмі Na⁺ у зв’язку з погіршенням ниркового кровотоку, а гост­ра недостатність кровообігу безпосередньо загрожує життю.

У високих дозах дофамін активує також (3,-адренорецепто-ри серця і збільшує частоту його скоро­чень, а ще вищі його дози підвищують си­стемний артеріальний тиск, активуючи а-адренорецептори судин.

АНТИАДРЕНЕРПЧНІ ЗАСОБИ

До групи антиадренергічних (адренонегативних) належать засоби, які пригні­чують функцію адренергічних невронів або тимчасово припиняють вплив симпа­тичних нервів на виконавчі органи. У зв’яз­ку з тим, що адренонегативна дія може бути зумовлена впливом лікарських ре­човин на пре- або постсинаптичному рів­ні, їх поділяють, відповідно, на симпатолітичні та адреноблокуючі засоби.

Симпатолітичні засоби

До симпатолітичних засобів належать резерпін, октадин, орнід.

Фармакодинаміка. Симпатолітич­ні засоби пригнічують функцію симпатич­них нервів, припиняючи процес імпульс­ного вивільнення норадреналіну із закін­чень адренергічних аксонів, конкретні ме­ханізми якого неоднакові у препаратів, що належать до різних класів хімічних спо­лук: до солей бензилалкіламонію (орнід), до похідних гуанідину (октадин) або до індолових алкалоїдів (резерпін).

Резерпін (3, 4, 5-триметоксибензоат метилрезерпату) гальмує систему перене­сення моноамінів (норадреналіну, дофаміну) крізь мембрани синаптичних пухи­рів.

У зв’язку з неможливістю проникнення дофаміну усередину пухирців у них змен­шується або припиняється синтез норадреналіну. Запаси медіатора у пухирцях не можуть поповнюватись ні з позапухирце-вих депо, ні норадреналіном котрий повертається до пресинаптичної частини аксона із синаптичної щілини. Протягом певного часу адренергічні неврони ще функціону­ють за рахунок наповнених медіатором пухирців, а нові синаптичні пухирці не накопичують медіатор. Функція адренер­гічних аксонів починає знижуватися через 8-18 год після введення резерпіну.

Октадин і орнід, сповільнюючи реполяризацію закінчень адренергічних аксонів, перешкоджають проникненню в нервові закінчення Са²⁺, необхідних для екзоцитозу і виходу медіатора в синаптичні щілини. Щодо октадину такий спосіб порушення імпульсного вивільнення медіатора є почат­ковим, проте не єдиним. Головний механізм полягає в тому, що октадин переноситься транслоказою пресинаптичної мембрани всередину аксона і, займаючи транспортну систему, погіршує зворотне захоплення (по­вернення) норадреналіну. Накопичуючись у нервових закінченнях, октадин вивільняє норадреналін з пухирцевих і позапухирцевих депо. Останній частково руйнується МАО в адренергічних невронах, частково проникає в синаптичні щілини, чим зумов­лена початкова адреноміметична фаза дії октадину. Через 2-3 год з вичерпанням за­пасу норадреналіну зменшується імпульс­не вивільнення медіатора, а разом з тим і ефекти симпатичних нервів.

Внаслідок зменшення симпатичних впли­вів на виконавчі органи, зокрема на судини і серце, симпатолітики знижують сис­темний артеріальний тиск. Під впливом октадину і резерпіну максимальна арте­ріальна гіпотензія розвивається, відповід­но, на 2-3-тю і на 4—6-ту добу. Після при­пинення їх застосування CAT зберігаєть­ся зниженим протягом 2-4 тижнів. Зни­ження CAT зумовлене, передусім, розши­ренням артеріол і зменшенням ЗПО, а також сили і частоти скорочень серця і хвилинного об’єму крові (серцевого викиду). Зменшуючи симпатичні впливи, симпатолітики посилюють рухову і сек­реторну функції шлунка і кишок, що іноді супроводжується болем у животі, проно­сом. Викликають набряк слизової оболон­ки носа. У разі передозування можливий ортостатичний колапс.

Показання. Резерпін і октадин вико­ристовують переважно як антигіпертензивні засоби, які забезпечують тривале і стій­ке зниження артеріального тиску. Звикан­ня до них виникає повільно і зумовлене затримкою натрію і води в організмі. Ре­зерпін застосовують також при серцевих аритміях, зокрема при тахісистолічних формах у хворих на гіпертиреоз.

Адреноблокуючі засоби

Адреноблокуючі засоби блокують адренорецептори клітин виконавчих органів, які втрачають чутливість до медіатора норадреналіну та інших адреноміметиків і протягом певного часу не реагують на адренергічні імпульси.

На сьогодні відомі лікарські засоби, які блокують одночасно обидва типи адренорецепторів (лабеталол), проте більшість адреноблокаторів гальмує переважно або α- або β-адренорецептори, у зв’язку з чим їх поділяють на α- і β-адрено6локатори.

α-Адреноблокатори.  Зменшуючи симпатичні впливи, симпатолітики посилюють рухову і сек­реторну функції шлунка і кишок, що іноді супроводжується болем у животі, проно­сом. Викликають набряк слизової оболон­ки носа. У разі передозування можливий ортостатичний колапс.

Показання. Резерпін і октадин вико­ристовують переважно як антигіпертензивні засоби, які забезпечують тривале і стій­ке зниження артеріального тиску. Звикан­ня до них виникає повільно і зумовлене затримкою натрію і води в організмі. Ре­зерпін застосовують також при серцевих аритміях, зокрема при тахісистолічних формах у хворих на гіпертиреоз.

Адреноблокуючі засоби

Адреноблокуючі засоби блокують адренорецептори клітин виконавчих органів, які втрачають чутливість до медіатора норадреналіну та інших адреноміметиків і протягом певного часу не реагують на адренергічні імпульси.

На сьогодні відомі лікарські засоби, які блокують одночасно обидва типи адренорецепторів (лабеталол), проте більшість адреноблокаторів гальмує переважно або α- або β-адренорецептори, у зв’язку з чим їх поділяють на α- і β-адрено6локатори.

α- Адреноблокатори. До цієї групи синаптотропних речовин належать деякі природні речовини, наприклад алкалоїд мат­кових ріжків ерготамін та його напівсин­тетична (дигідрована) похідна сполука — дигідроерготамін і численні синтетич­ні засоби, із яких найбільше використову­ють, празозин, доксазозин.

Адреноблокуюча дія властива також деяким препаратам, що належать до інших фармакологічних груп, наприклад аміназину і дроперидолу, що відомі як невролептики  з вираженою α-адреноблокуючою дією. α-Адреноблокуючі властивості має похідне бензодіоксану — піроксан.

Фармакокінетика. Фентоламін і празозин легко абсорбуються у травному каналі, проте швидко метаболізуються в печінці, утворюючи парні сполуки (кон’югати) — глюкуроніди, або ацетилюючись. Близько 90 % празозину виводиться з ка­лом. Час його напівіснування — близько З год.

Фармакодинаміка. Не впливаю­чи на функцію адренергічних невронів, але блокуючи постсинаптичні а-адренорецептори гладких м’язів судинної стінки, а-адреноблокатори зменшують або цілком припиняють симпатичний судинозвужу­вальний вплив. Внаслідок зменшеного над­ходження судинозвужувальних імпульсів тонус гладких м’язів стінки артерій, арте­ріол, венул і вен знижується, внаслідок чого знижується ЗПО судин і системний арте­ріальний (переважно діастолічний), а та­кож центральний венозний тиск. а-Адреноблокатори зменшують вплив симпатич­них нервів і адреналіну на матку, на глад­ку мускулатуру селезінки, м’яз — розши­рювач зіниці, але не змінюють їх впливу на клітини, які мають (3-адренорецептори: міокардіоцити, гладкі м’язи трахеї, брон­хів, гепатоцити .

Показання. Празозин застосовують для лікування хворих на гіпертензивну хворобу і при розладах периферичного кровопостачання (ендартерит, хвороба Рейно). Як антигіпертензивний засіб празозин призначають всередину в добових дозах 2-10 мг на 2~3 прийоми.

Доксазозин (кардура) за хімічною бу­довою близький до празозину, є вибірковим блокатором адренорецепторів. При­значають хворим з артеріальною гіпертен­зією та аденомою передміхурової залози.

β-Адреноблокатори. Препарати цієї групи (атенолол, талінолол, метопролол, ацебуталол, бісопролол) блокують переважно β₁–  чи β₂– (бутоксамін) адренорецептори або обидва під­типи цих рецепторів (анаприлін —   надолол, окспренолол та ін.).

Фармакокінетика. Анаприлін і надолол абсорбуються у травному каналі відповідно на 90 і ЗО %. Максимальної концентрації у крові досягають через 3-4 год, причому значна їх частина (30—90 %) виявляється зв’язаною з білками. Анаприлін на 95 % метаболізується в печінці, тоді як більша частина (75 %) надололу виводиться нирками в незміненому стані. Т_1/2 надололу 18-24 год, тобто у 2-3 рази перевищує Т_]/2 анаприліну.

Фармакодинаміка. Конкурентно блокуючи β-адренорецептори міокардіоцитів, анаприлін і надолол і, зокрема, β₁-кардіоселективні адреноблокатори — мето-пролол, атенолол, талінолол, ацебуталол — усувають вплив симпатичних нервів і цир­кулюючого в крові адреналіну на серцевий м’яз. Зменшення симпатико-адреналових впливів призводить до зменшення частоти і зниження сили скорочень серця, до змен­шення хвилинного об’єму крові (серцево­го викиду) і, як наслідок — до зниження потреби серця в кисні. Одночасно знижу­ється збудливість і провідність міокарда. Зменшенню збудливості міокардіоцитів під впливом анаприліну і надололу сприяє властива їм місцевоанестезуюча дія.

Знижуючи потребу міокарда в кисні, β–адреноблокатори зменшують ступінь гіпок­сії та ішемії його, виявляючи таким чином ефективність при ішемічній хворобі сер­ця: стенокардії, інфаркті міокарда, незва­жаючи на те, що вінцеві судини β-адреноблокатори навіть дещо звужують. Вони знижують також кровообіг у судинах моз­ку, нирок, скелетних м’язів і підвищують тонус гладких м’язів бронхів.