06 Лікарські засоби, які пригнічують ЦНС

ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ФУНКЦІЮ ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ

Основним механізмом дії засобів, які впли­вають переважно на функцію центральної нервової системи, є вплив на синаптичну передачу — як вибірково на окремі струк­тури мозку, так і генералізовано. В остан­ні роки суттєвого розвитку набули концеп­ції рецепторної дії цих засобів і пошуку лігандів. Особливої уваги в механізмі їх дії сьогодні надають вивченню стану мем­бран, біоенергетики, пероксидації ліпідів і антиоксидантного захисту клітини, наси­ченню тканин мозку киснем тощо.

Засоби цієї групи можуть пригнічува­ти або стимулювати функцію централь­ної нервової системи.

Класифікація. Залежно від харак­теру дії їх поділяють на такі підгрупи.

1.       Засоби для наркозу.

а)       засоби для інгаляційного наркозу;

б)       засоби для неінгаляційного наркозу.

2.  Спирт етиловий.

3.  Снодійні засоби.

4.  Протисудомні засоби.

5.  Протипаркінсонічні засоби.

6.  Анальгетичні засоби:

а)      ненаркотичні анальгетики;

б)       наркотичні анальгетики.

7.       Психотропні засоби:

а) психодислептики, психотоміметики, або галюциногени (мескалін, псилоцибін, гармін, препарати індійських конопель  —   марихуана, гашиш; похідні ЛСД  — діетиламіду лізергінової кислоти);

б)      невролептики (невроплегіки, антипсихотичні засоби, або великі транквілізато­ри) — аміназин, левомепромазин, метеразин, френолон, трифтазин, хлорпротиксен,галоперидол, дроперидол, флуспірилен, пі-мозид, клозапін, сульпірид;

в)      транквілізатори, (анксіолітики, атарактики, антифобіки, або малі транквілізато­ри) — хлозепід, сибазон, феназепам, нозепам, лоразепам, мезапам, мепротан, ізопротан, амізил, мебікар, тріоксазин, оксилідин,грандаксин, гіндарин;

г)       седативні засоби (натрію і калію бро­мід, бромкамфора, кореневище з кореня­ми валеріани, трава собачої кропиви (пустирник), валокормід, валоседан, корвалол,настій півонії, магнію сульфат);

д)      антидепресанти (імізин, амітриптилін,азафен, піразидол, тразодан, цефедрин, літію карбонат, літію оксибутират, літоніт,микаліт);

є) психостимулюючі засоби: психомотор­ні стимулятори (кофеїн-бензоат натрію, фенамін, меридил, сиднокарб, сиднофен); ноотропні і ГАМК-ергічні засоби (пірацетам, аміналон, фенібут);

є) адаптогени (плоди лимоннику, корінь женьшеня, екстракт левзеї рідкий, екстракт родіоли рідкий, екстракт елеутерококу рід­кий, пантокрин).

8. Аналептичні засоби (кордіамін, кам­фора, сульфокамфокаїн, етимізол, бемегрид, цититон, лобелін).

Засоби, що стимулюють переважно функ­ції спинного мозку (препарати групи стрих­ніну).

ЗАСОБИ, ЩО ПРИГНІЧУЮТЬ ФУНКЦІЮ ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ

ЗАСОБИ ДЛЯ НАРКОЗУ

Засоби для наркозу — це лікарські речовини органічної та неорганічної при­роди, які при взаємодії з нервовими клі­тинами мозку викликають стан наркозу. Наркоз (грец. narke — присипляти, заці­пеніти), або загальна анестезія (грец. а, an — негативна частка; aisthesis — від­чуття) — це оборотне, тимчасове гальму­вання функцій центральної нервової сис­теми (ЦНС), яке виявляється відсутністю свідомості, втратою больової та інших ви­дів чутливості, зниженням рефлекторної збудливості і розслабленням скелетних м’язів за збереження життєво важливих функцій — дихання і кровообігу.

Історія сучасного хірургічного наркозу почи­нається з 16 жовтня 1846 р. У цей день за про­позицією Мортона (зубний лікар) і Джексона (хімік) відомий хірург професор Уоррен у при­сутності великої кількості студентів та лікарів Масачусетського головного госпіталю (США) провів хірургічну операцію видалення пухлини з використанням ефіру як засобу для наркозу.

Результати цієї успішної демонстрації після короткого періоду сумнівів і перешкод сприяли швидкому введенню загальної анестезії в хі­рургію.

Першу операцію під наркозом ефіром у Росії було проведено вже 7 лютого 1847 р. у Москві професором Ф. І. Іноземцевим. А 14 лютого в Петербурзі М. І. Пирогов цілком безболісно про­тягом 1-2 хв ампутував у жінки молочну залозу, уражену пухлиною. Майже одночасно ефір під час операцій застосували Т. Л. Ванцетті в Хар­кові (12 і 14 лютого 1847 р.) і В. А. Караваєп у Києві (18 лютого 1847 p.). Результати спосте­режень були обнадійливими настільки, що стали основою для створення медичної ради при Міністерстві внутрішніх справ для організації досліджень наркозу в Росії. М. І. Пирогов і О. М. Філомафітський (ректор Московського університету) спільно дослідили дію ефіру і відкритого в 1847 р. хлороформу на головний, спинний мозок і периферичні нерви.

З часу першого успішного використання ефі­ру і хлороформу наркозну дію було виявлено у сотень хімічних речовин, однак тільки деякі з них витримали випробування часом і знайшли застосування в анестезіології.

Класифікація. Засоби для нарко­зу належать до різних класів хімічних спо­лук (органічні й неорганічні, ациклічні, ге­тероциклічні, ароматичні, аліфатичні). Се­ред них є гази й рідини, тверді речовини.

З точки зору практичного застосування засоби для наркозу поділяють на групи за­лежно від шляху їх введення в організм.

1.       Засоби для інгаляційного наркозу.

а)      рідкі леткі речовини (ефір для нар­козу, фторотан, енфлуран, ізофлуран);

б)      газоподібні речовини (діазоту оксид).

2.       Засоби для неінгаляційного наркозу (тіопентал-натрій, гексенал, пропанідид, натрію оксибутират, кетамін, мідазолам, пропофол).

Феноменологія наркозу. Згідно з відомим висловлюванням С. П. Федорова, «кожен із нас, потрапляючи на операційний стіл, має повне пра­во вимагати нічого не бачити, нічого не відчува­ти і нічого не знати про те, що з ним роблять». Усі засоби для наркозу, незважаючи на істотні відмінності за хімічною структурою, фізико-хімічними властивостями і незалежно від шля­ху їх уведення викликають якісно новий, своєрід­ний стан організму, якому властивий комплекс обов’язкових клінічних ознак: відсутність свідо­мості (наркозний сон), анальгезія, гіпорефлексія, міорелаксація, післянаркозна амнезія. Проте стан наркозу, коли стає можливим проведення хі­рургічних втручань різного ступеня складності й тривалості, розвивається не відразу, а має кіль­ка етапів. Така послідовність стадій наркозу справедлива лише як загальна схема. Стан нар­козу має чотири стадії, або фази: анальгезії, збу­дження, хірургічного наркозу, пробудження.

I.       Стадія анальгезії (приглушення). Зни­ження больової чутливості, сплутаність свідомості,порушення координації рухів; тонус скелетних м’язів, рефлекси, дотикова (тактильна) і темпе­ратурна чутливість збережені.

II.      Стадія збудження проявляється тількипри використанні повільно діючих засобів для наркозу і пояснюється зменшенням гальмівних процесів. При цьому спостерігається мовне збуд­ження (хворий може говорити, навіть співати). Рухове збудження супроводжується значними коливаннями артеріального і венозного тиску, ритму дихання, розширенням зіниць, тахікардією.

Спостерігається салівація, іноді блювання. Мож­лива рефлекторна зупинка дихання, асистолія.

III. Стадія хірургічного наркозу. Втра­та свідомості, больової, тактильної та інших видів чутливості, міорелаксація. Втрата реакції рогів­ки на дотик, кругового руху очей свідчать про досягнення тієї глибини наркозу, коли можна починати операцію.

У стадії хірургічного наркозу виділяють гли­бину наркозу чотирьох рівнів.

1.Поверховий наркоз — розпізнається за пригніченням ковтального рефлексу. Зіниці зву­жені, але реагують на світло, рогівковий рефлекс і рухи очей збережені. Дихання стає правильним і глибоким, розслаблення скелетної мускулатури ще не настає. Рефлекси подразнення очеревини, стис­кача (сфінктера) відхідника збережені. На електроенцефалограмі (ЕЕГ) — змішаний ритм.

2.Легкий наркоз — розпізнається за відсутністю рогівкового рефлексу і реакції зіниць на світло; центральне положення очей. Вегета­тивні функції організму стабілізуються. Зника­ють рефлекси з очеревини. Тонус м’язів частко­во зберігається. На ЕЕГ відмічаються повільні хвилі з частотою 1-3 Гц.

3.  Глибокий наркоз — це рівень роз­ширення зіниць і вираженого розслаблення ске­летної мускулатури. Властиве ослаблення груд­ного і переважання діафрагмального дихання прискорення дихальних рухів. Пульс частішає, артеріальний тиск знижується. На цьому рівні витривалість організму різко знижуєть­ся (15 хв життя на ріпні Ш₃ відповідає 2 год життя на рівні ІП₂).

Надглибокий наркоз—  рівень діафрагмальиого дихання. Об’єм вентиляції легень зменшується, артеріальний тиск знижується, зрос­тає дихальна і циркуляторна гіпоксія тканин, насамперед — мозку і серця. З’являється ціаноз шкіри. На цьому рівні наркозу організм перебу ває на межі між життям і смертю. На ЕЕГ з’яв­ляються зони «електричного мовчання». Цей рівень є критичним. Якщо не припинити нар­коз, на цьому рівні може настати агональна ста­дія, тобто стадія паралічу ЦНС із зупинкою ди­хання і смертю.

IV. Після припинення введення засобів для наркозу настає стадія пробудження — від­новлення всіх функцій організму, але у зворот­ному порядку: з’являються рефлекси, віднов­люється тонус м’язів, відновлюється дотикова і больова чутливість, повертається свідомість. По­рушення вищої нервової діяльності можуть спо­стерігатись протягом 7-25 днів після наркозу.

Аналогічно французькому «Dire adieu, c’est mouir un peu» можна сказати: «Бути під нарко­зом — це як трішки померти». Яка ж природа наркозу, якими є механізми дії засобів для нар­козу?

Фармакодинаміка. Суть біологіч­ної дії засобів для наркозу слід розглядати з урахуванням різних структурно-функ­ціональних рівнів організації живої мате­рії. Такому підходу у викладенні матеріа­лу значною мірою можуть сприяти гіпо­тези і теорії наркозу, які з’явилися в різ­ний час і намагались пояснити механізм загальної анестезії простою фізичною або фізико-хімічною взаємодією засобів для наркозу і молекул або структур клітини (коагуляційна протеїнова, ліпоїдна, адсорб­ційна теорії, гіпотези суміжного потягу і водневих мікрокристалів, теорії порушен­ня окисних процесів і термодинаміки руй­нування мікротрубочок і лабілізації ліпід­но-білкової взаємодії). Однак відносно вищих тварин і людини з’ясування при­роди наркозу має визначатися практич­ним його використанням — знати суть нар­козу для того, щоб керувати цим станом.

Щоб викликати стан наркозу, потріб­ні дві умови: засіб для наркозу повинен

1) потрапити у кров і 2) вступити в кон­такт з клітинами ЦНС.

Перша з цих умов досягається інгаля­ційним і неінгаляційним шляхом. Потрап­ляючи у кров, наркотична речовина частко­во зв’язується з ліпопротеїдами, клітина­ми крові. Залишок циркулює, розчиняю­чись у плазмі крові. Засоби для наркозу потрапляють переважно у тканини, багаті на ліпіди — у мозок і жирову тканину. Саме ліпідотропністю пояснюється здатність засобів для наркозу проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр і вступати в контакт з нервовими клітинами. Сила нар­котичної дії пропорційна їх ліпідорозчинності.

Синапси є найчутливішими до дії засо­бів для наркозу порівняно з іншими час­тинами невронів. На сьогодні мембранна, а точніше синаптична теорія механізму дії засобів для наркозу є найбільш науко­во обгрунтованою. Проте вона не до кін­ця з’ясовує всі питання механізму їх дії.

Засоби для наркозу в анестетичних кон­центраціях ослаблюють пресинаптичне виділення, зворотне захоплення і швид­кість кругообігу ацетилхоліну (АХ), норадреналіну (НА), серотоніну (СТ), меншою мірою  —  дофаміну (ДА), гаммааміномасляної кислоти (ГАМК) і опіоїдних пеп­тидів (ОП). Поряд з цим зміна пресинаптичних механізмів зворотного захоплен­ня і швидкості обміну медіаторів викли­кає збільшення рівня АХ, НА, СТ, ГАМК, зниження концентрації ДА і ОП у нерво­вій тканині. Однак ці показники не доз­воляють думати про напрям функціо­нування” міжневронної передачі під час наркозу. Анестетичні речовини конкурент­но блокують м- і н-холінорецептори, a і ß-адренорецептори, рецептори ДА, N-метиласпартату і глютамату. При цьому збу­джуються опіатні, а₂-адренергічні, ГАМК-і бензодіазепінові рецептори.

Засоби для наркозу в цілому порушу­ють адренергічну, посилюють ГАМК- і опіатну передачу нервових імпульсів. При цьому пригнічуються холіно-, дофаміно- і активізуються серотонінергічні медіаторні процеси. Засоби блокують рецептори збуджувальних медіаторних амінокислот (глутамат, аспартат) і активують — гальмуючих (гліцин, таурин).

Синаптичні утворення центральної нер­вової системи мають неоднакову чутли­вість до засобів для наркозу. Це може бути зумовлено багатьма причинами, зокрема поліморфізмом клітин нервової тканини, різноманітністю фосфоліпідів у мембра­нах, ступенем їх змін під впливом нарко­тичних засобів, різною чутливістю хіміч­них синапсів на різних рівнях головного і спинного мозку тощо.

Однією з найбільш аргументованих теорій наркозу, що пояснює механізми послідовної зміни його стадій (фаз) вибірковою чутливістю окре­мих утворень нервової системи до наркотичних речовин є еволюційна теорія (Г. О. Батрак, С. І. Хрустальов). Використання еволюційного методу для оцінки впливу засобів для наркозу на різні відділи ЦНС дало змогу постулювати положення, згідно з яким «під час наркозу по­над усе пригнічуються більш давні малолабільні утворення підкіркової ділянки і зберігається функція філогенетично молодших утворень, та­ких як кора великого мозку і дихальний центр, які забезпечують корелятивні функції і життя організму як цілого»

Засоби для інгаляційного наркозу

Чим менший коефіцієнт розподілу кров/газ, тим швидше настає стан нарко­зу (діазоту оксид, ізофлуран, фторотан), і навпаки (метоксифлуран, ефір для нар­козу) . Із крові анестетична речовина над­ходить у тканини відповідно до коефіцієн­та кров/тканина.

Сьогодні ні один із використовуваних засобів для інгаляційного наркозу не є «ідеальним».

Вважають, що засоби для наркозу по­винні мати приємний запах, не ушкоджу­вати клітинні структури, не порушувати гомеостаз, не викликати ускладнень, мати достатню розчинність у крові і тканинах, забезпечувати швидке введення в наркоз і пробудження, тобто викликати легко ке­рований наркоз достатньої глибини і три­валості.

Ефір для наркозу (етиловий, чи ді­етиловий, ефір) — летка, із своєрідним спе­цифічним запахом, пекуча на смак, легко­займиста рідина з температурою кипіння 34-35 °С; 1 мл рідкого ефіру під час ви­паровування утворює 230 мл пари.

Фармакодинаміка. Під впливом ефіру для наркозу артеріальний тиск змі­нюється мало, частота скорочень серця зростає. У стадії глибокого наркозу пригнічувальна дія на міокард компенсується посиленням продукції адреналіну і норадреналіну, проте чутливість серця до катехоламінів не змінюється. Ефір не має різкого ушкоджувального впливу на па­ренхіматозні органи, сприяє розслаблен­ню скелетних м’язів.

Побічна дія. Недоліком ефіру для наркозу є неприємне для хворого і трива­ле (15-20 хв) введення в наркоз з вираже­ним збудженням. Останнє зумовлено, по-перше, подразнювальною дією ефіру на ре­цептори верхніх дихальних шляхів, по-друге, безпосереднім впливом на рухові структу­ри центральної нервової системи. Подразнювальна дія ефіру для наркозу на слизо­ві оболонки може викликати блювання, а в післянаркозний період — сприяти виник­ненню бронхопневмонії. Пригнічує функ­цію нирок (протеїнурія). Може спостеріга­тися ацидоз, кетонемія. Вибухонебезпечний.

Фторотан (галотан —1,1, 1-трифтор-2-хлор-2-брометан) — летка прозора без­барвна рідина із специфічним запахом, солодка на смак. Температура кипіння 50 °С. Фторотан і суміш його парів з повітрям, кис­нем, діазоту оксидом, ефіром для наркозу (до 13 %) не займаються і не вибухають.

Фармакокінетика. Фторотан ак­тивніший за ефір для наркозу в 4 рази, за діазоту оксид — у 50 разів. Після вди­хання об’ємної частки 2-3 % фторотану через 1-3 хв хворий втрачає свідомість, а через 3-5 хв настає глибокий наркоз.

Пробудження — через 5-15 хв. Після-наркозна депресія продовжується 30-60 хв. Близько 60-80 % фторотану виво­диться через легені в незміненому вигляді протягом 24 год., 15 % затримується в ор­ганізмі, насамперед у печінці, де відбува­ється його дехлорування і дебромування.

Фармакодинаміка. Фторотан не подразнює дихальних шляхів, гальмує се­крецію бронхіальних залоз і розширює бронхи, пригнічує гортанний й ковтальний рефлекси, розслаблює жувальну мускула­туру, пригнічує салівацію. При поглиблен­ні наркозу зменшується об’єм вдиху, що компенсується (у початковій стадії) при­скоренням дихання.

Фторотан метаболізується в печінці з утворенням 3-фторхлоретану і дифторхлоретилену, з якими пов’язана його гепатотоксична дія. Частота фторотанового гепатиту становить 1 : 2500 — 1:10 000, причому фторотанового гепатоцелюлярного некрозу — у 30-50 % хворих, що про­являється через 5-20 днів після наркозу. Серед найімовірніших механізмів гепатотоксичності фторотану слід назвати два. По-перше, ушкодження гепатоцитів вини­кає внаслідок ковалентного зв’язування ре­активних проміжних продуктів біотрансформації фторотану з молекулами ліпопротеїдів і білками, що змінює їх третин­ну структуру і функціональну цілісність. По-друге, порушення кровотоку печінки внаслідок прямої ушкоджувальної дії пре­парату і особливо його метаболітів на ен­дотелій судин. Гепатотоксичну дію фто­ротану поглиблює гіпоксія.

Нефротоксичний ефект може виявля­тися тимчасовою олігурією, що пов’язано із зменшенням кровотоку нирок. Фторотан сприяє розслабленню міометрія, лег­ко проникає крізь плацентарний бар’єр. Може використовуватися в комплексі з ефіром для наркозу (азеотропна суміш), діазоту оксидом, наркотичними анальгетиками, щоб забезпечити умови для прове­дення операції.

До рідких галогенізованих летких засо­бів для наркозу, які за багатьма параметра­ми фармакодинаміки і фармакокінетики схожі з фторотаном, належать також енфлуран (етран), метоксифлуран (пентран), ізофлуран. Вони менш токсичні, особливо якщо виникає потреба повтор­ного наркозу. Енфлуран не викликає бра­дикардії. Для метоксифлурану властива виразніша міорелаксація й анальгезія, що зберігається і після відновлення свідомо­сті. Проте препарат і його метаболіти мо­жуть спричинитися до тяжких уражень нирок. Ізофлуран менше, ніж інші галоїдвмісні засоби, сенсибілізує міокард до катехоламінів.

Азоту оксид (N₂O; закис азоту — застар.) — газ без кольору і запаху, со­лодкуватий на смак, не горить, але підтри­мує горіння.

Фармакокінетика. В організмі не змінюється, ніяких сполук з гемоглобіном не утворює, не розкладається, швидко (че­рез 2-5 хв після надходження) в незміненому вигляді виділяється через легені. При концентрації об’ємна частка 30-40 % у вдихуваній суміші викликає аналь­гезію, 60-80 % — втрату свідомості. По­дальше збільшення концентрації супрово­джується гіпоксією. Релаксація скелетної мускулатури недостатня. Наркоз не дося­гає достатньої глибини.

Фармакодинаміка. Діазоту оксид є найбезпечнішим засобом для наркозу. Його вплив на систему кровообігу, ди­хальну систему, печінку і нирки незнач­ний. Функцію симпатико-адреналової сис­теми стимулює незначно. У разі тривало­го наркозу може підвищитись рівень вуг­лецю діоксиду, внаслідок чого розвиває­ться гіпоксія, особливо якщо під час нар­козу було введено міорелаксанти. У ви­падках тривалого використання діазоту ок­сиду (2-4 дні) виникає пригнічення функ­ції кісткового мозку і зменшується кіль­кість лейкоцитів. Як правило, застосову­ють як компонент комбінованого знеболювання.

Засоби для неінгаляційного наркозу

Неінгаляційний наркоз досягається па­рентеральним, рідше ентеральним введен­ням засобів для наркозу.

Уперше неінгаляційний наркоз був запровад­жений у 1847 p. M. 1. Пироговим, який запропо­нував ректальний метод наркозу ефірно-масля­ною сумішшю. У 1902 p. M. П. Кравков запро­понував внутрішньовенно вводити гедонал. Не­інгаляційний наркоз набув значного поширення після введення у практику похідних барбітуро­вої кислоти, стероїдів, позбавлених гормональних ефектів, і особливо після синтезу кетаміну й ана­логів природних метаболітів.

Із парентеральних шляхів введення за­собів для наркозу найбільше поширення має внутрішньовенний.

Перевагами неінгаляційного (внут­рішньовенного) наркозу є швидке настан­ня наркотичного сну, слабко виражена ста­дія збудження, як правило, відсутність нудоти і блювання, а також безпечність для оточуючих: ці препарати не є вибу­хонебезпечними, не забруднюють повітря операційної, їх молена ширше використо­вувати для комбінованого наркозу.

Недоліком неінгаляційного нарко­зу є утруднення контролю за його глиби­ною і тривалістю.

Класифікація. Препарати для не­інгаляційного (внутрішньовенного) нар­козу за тривалістю дії після одноразово введеної дози поділяють на засоби:

а)      короткочасної дії (до 10-15 хв) —кетаміну гідрохлорид, пропанідид (сомбревін), пропофол (диприван);

б)      середньої тривалості (20-50 хв) —тіопентал-натрій, гексенал;

в)      тривалої дії (60 хв і більше) — на­трію оксибутират.

Кетаміну гідрохлорид — 2-(метил-аміно)-2-(2-хлорфешл)-циклогексанону гідрохлорид — препарат феніллідиново-го ряду.

Фармакокінетика. При внутріш­ньовенному введенні (2-3 мг/кг) ефект настає через 20-60 с і триває 5-Ю хв, а при внутрішньом’язовому — через 2-6 хв і триває 15—30 хв. Для підтримання анес­тезії вводять 1/2-1/4 початкової дози. Біотрансформація препарату відбувається в печінці. Виводиться з організму нирка­ми (91-96 %) у вигляді чотирьох мало­активних метаболітів уже в першу добу. Т_1/2 близько 2 год.

Фармакодинаміка. Після введен­ня одноразової дози розвивається стан нар­козу — повна анальгезія у поєднанні з амнезією. Міорелаксація слабко вираже­на, можуть спостерігатись мимовільні рухи кінцівок. Ковтальний, гортанний, кашльо-вий рефлекси зберігаються і навіть поси­люються. Препарат дещо підвищує арте­ріальний тиск, збільшує кількість серцевих скорочень. Може спостерігатись са­лівація. Підвищується внутрішньоочний і внутрішньочерепний тиск. Ритм дихаль­них рухів і просвіт бронхіол не зміню­ються. Під час введення у наркоз і вихо­ду з нього можуть виникати марення, га­люцинації і неприємні сновидіння. Аналь­гезія після наркозу спостерігається про­тягом 6-8 год.

Така клінічна картина наркозу кетамі­ну гідрохлоридом інколи позначається терміном «дисоціативна анестезія». Це означає, що речовини, подібні до нього, пригнічують одні утворення мозку (сіт­частий утвір середнього і проміжного мозку) і збуджують інші (лімбічна систе­ма, кора великого мозку). Механізм ос­новних клінічних проявів дії кетаміну такий:

1.  Анальгезуюча дія кетаміну визнача­ється властивостями його як агоніста цопіатних рецепторів утворень таламуса,агоніста к-опіатних рецепторів спинногомозку, агоніста рецепторів серотоніну пе­реважно центральної сірої речовини се­реднього мозку, таламуса і кори великогомозку.

2.  Гіпногенна дія, що викликає розви­ток наркотичного сну і післянаркозноїамнезії зумовлена холіноблокуючими вла­стивостями на різних рівнях нервової си­стеми: ГАМК-міметичні ефекти переваж­но на рівнях стовбурових структур моз­ку, властивості антагоністів — рецепторів збуджувальних амінокислот — N-метил-D-аспартату і глютамату.

3.  Збудження системи кровообігу —викликається переважно центральними непрямими і периферичними ß – адреноміметичними властивостями.

4.       Психотоміметичиа дія зумовлена здатністю кетаміну активізувати нігростріарну, мезолімбічну і мезокортикальну дофамінергічні системи мозку, виявляти властивості агоніста опіатних і серотонінових рецепторів переважно струк­тур лімбічної системи і кори великогомозку.

Показання: короткочасні операції, що не потребують релаксації м’язів. (При операціях тривалістю понад 10-15 хв слід застосовувати м’язові релаксанти; під час тривалих операцій потрібно комбінувати з іншими засобами для наркозу.)

Побічну дію кетаміну можна змен­шити введенням бензодіазепінових тран­квілізаторів, барбітуратів, невролептиків і агоніста пресинаптичних гальмівних a-адренорецепторів — клофеліну.

Пропанідид (сомбревін)

Фармакокінетика. При внутріш­ньовенному введенні дозою 4-10 мг/кг викликає через 10-30 с глибокий сон і ко­роткочасну анальгезію; пробудження — че­рез 3-5 хв. Для продовження наркозу мож­на повторно вводити 2/3-3/4 початкової дози. В організмі швидко метаболізується шляхом гідролізу холінестеразою плазми крові на неактивні сполуки. Виводиться головним чином нирками і не кумулює.

Фармакодинаміка. Викликає нар­коз короткочасної дії (10-15 хв). Після введення пропанідиду можуть спостеріга­тись мимовільні рухи (посмикування, тре­мор) , деяке зниження артеріального тис­ку, тахікардія, ларингоспазм, короткочасне тахіпное з наступним пригніченням дихан­ня. На паренхіматозні органи не впливає.

Показання: короткотривалі опера­ції в амбулаторних умовах, діагностичні дослідження, репозиція уламків кісток, зняття швів.

Протипоказання: ураження нирок, печінки, шок.

Побічна дія. Можуть спостерігати­ся нудота, блювання, біль голови, посиле­на салівація, подразнення вен (флебіт, тромбофлебіт). Пропанідид є гістамінолібератором, що може бути причиною роз­витку анафілактичного шоку.

Пропофол (диприван) — викликає стан наркозу через ЗО с після внутріш­ньовенного введення.

Фармакокінетика. Рівномірно розподіляється у тканинах організму. Біотрансформується переважно печінкою з утворенням неактивних сполук.

Фармакодинаміка. Механізм дії пов’язаний з неспецифічною дією на ліпіди мембран невронів ЦНС, внаслідок чого по­рушується функція натрієвих каналів. Крім того, під його впливом активізуються ГАМК-ергічні процеси в мозку. Практично не має анальгезуючої дії; поновлення функцій піс­ля його впливу відбувається швидко.

Побічна дія: артеріальна гіпертен­зія, брадикардія, короткочасне апное.

Гексенал (1,5-диметил-5-(циклогек-сен-1-іл)-барбітурат натрію), тіопентал-натрій (натрієва сіль 5-(1-метил-бутил)-5-етил-2-тіобарбітурової кислоти + + натрію карбонат) є похідними барбіту­рової кислоти, які мають чітку наркозну дію із слабкою анальгезією. їх натрієві солі розчинні у воді, але розчини через 2-4 год гідролізуються, тому їх готують без­посередньо перед введенням.

Фармакодинаміка. Наркоз на­стає протягом 1—2 хв після дрімоти і гли­бокого сну. Спочатку втрачається свідо­мість, потім знижується рефлекторна дія і м’язовий тонус. Рефлекс з рогівки збе­рігається до стадії глибокого хірургічно­го наркозу. Знижується швидкість мета­болізму в тканинах мозку, мозковий кро­вообіг, внутрішньочерепний тиск, зменшу­ється потреба тканин у кисні.

Ці за­соби не можна застосовувати, якщо немає апаратури для штучної вентиляції легень.

Значне місце в механізмі невротропної наркотичної дії похідних барбітурової кис­лоти займають медіаторні ефекти. У ді­лянці синапсів барбітурати посилюють ГАМК- і меншою мірою бензодіазепін-і серотонінергічну передачу нервових ім­пульсів, але порушують адренергічну і дофамінергічну передачу. Барбітурати є агоністами рецепторів гальмівних (гліцин, таурин), антагоністами збуджувальних (глутамат, аспартат) медіаторних аміно­кислот. Медіаторні ефекти барбітуратів такі. Засинання після введення барбітура­тів може визначатись властивостями агоніста рецепторів ГАМК типу Б, антагоніс­та a-адренорецепторів, наркотичний сон — а₂-адреноміметичними і ß-адреноблокуючими, а також властивостями агоніста опіатних рецепторів; анальгезія — ß₂–адреноміметичними, (3-серотонін-, адрено- і опі-атблокуючими властивостями; післянаркозна амнезія — властивостями холіноблока-тора, ГАМК- і ß₂-адреноміметика.

Натрію оксибутират — у-оксимасляної кислоти (ГОМК) натрієва сіль. Є синтетичним аналогом природного мета­боліту, виявленого у тканинах мозку. Має седативну, наркозну, антигіпоксичну дію. Слабкий анальгетик, активний міорелак-сант.

Фармакокінетика. Активність натрію оксибутирату як засобу для нар­козу є недостатньою, тому його вводять у великих дозах. Легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, малотоксичний, може знижувати рівень AT. На паренхі­матозні органи не впливає. Інколи спри­чинює гіпокаліємію. Виявляє також гіпо­термічну, протисудомну дію, підвищує стій­кість до йонізуючого випромінювання, го­лоду, гіпербаричного кисню. Утилізуєть­ся в організмі як метаболічний субстрат, 98 % виділяється через легені у вигляді вуглекислого газу.

Основним місцем дії натрію оксибутира­ту є тканинний метаболізм. І насамперед вуглеводний обмін (адреналін — антаго­ніст, інсулін — синергіст). Цей позасинаптичний механізм невротропних ефектів доповнюється синаптичним медіаторним компонентом дії. Натрію оксибутират у гіпнотичній і наркотичній дозі підвищує концентрацію ацетилхоліну і дофаміну, знижує — серотоніну, не знижує кількість адреналіну, норадреналіну, опіоїдних пеп­тидів, ГАМК і глутамату у тканинах моз­ку. Препарат порушує виділення біоген­них амінів внаслідок безпосередньої блокади пресинаптичних н-холіно-, ГАМК типу А- і збудження гальмівних ß-адренорецепторів, блокує постсинаптичні a-адрено-, дофаміно-, конкурентно — м-холіно-і збуджує конкурентно рецептори ГАМК.