ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ

 НА СИСТЕМУ КРОВІ – 1

(заліза лактат, заліза сульфат, ферум-лек, ферковен, гемостимулін, ціанокобаламін, кислота фолієва, пентоксил, натрію нуклеїнат, метилурацил, лейкоген, лейкомакс, натрію фосфат р₃₂).

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ

НА СИСТЕМУ КРОВІ – 2

(вікасол, фібриноген, етамзилат, губка гемостатична, тромбін, кальцію хлорид, гепарин, фраксипарин, протамін сульфат, неодикумарин, фенілін,  кислота ацетилсаліцилова, дипіридамол, тиклопідин, пентоксифілін).

 

Кров – це рідка тканина, в якій містяться формені елементи (еритроцити, лейкоцити, тромбоцити) і плазма з вмістом білків, факторів гемокоагуляційної та антигемокоагуляційної систем тощо. Завдяки цьому кров здійснює ряд важливих функцій.

 

 

Зокрема, це:

а) дихальна функція – транспорт кисню від легеневих альвеол до органів і тканин і вуглекислоти від тканин до легенів;

б) функція живлення – перенесення поживних речовин (глюкози, амінокислот, жирних кислот, тригліцеридів тощо) від органів травлення, депонування чи органів, де вони синтезуються, до тканин;

в) екскреторна функція – перенесення кінцевих продуктів обміну речовин (сечовини, сечової кислоти, креатиніну тощо) до нирок і деяких інших органів;

г) гомеостатична функція – забезпечення сталісті внутрішнього середовища;

д) регуляторна функція – забезпечення транспорту медіаторів, гормонів, нейропептидів і метаболітів та речовин, які використовуються для їх синтезу;

е) терморегуляторна функція –  забезпечення сталості температури тіла;

ж) захисна функція – забезпечення гуморального захисту організму від інфекції за рахунок лізоциму, антитіл, інших факторів.

 

Такі різноманітні і відповідальні функції крові при її захворюваннях  негативно відображаються на діяльності багатьох органів і систем, перш за все, регуляторних і репаративних. Лікування таких захворювань здійснюється численними лікарськими препаратами, зокрема, засобами, що вибірково впливають на а) еритропоез, б) лейкопоез, в) гемокоагуляційну та антигемокоагуляційну системи крові.

 

ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СИСТЕМУ ЗСІДАННЯ КРОВІ

Система гемокоагуляції, або зсідання (згортання) крові, виконує дуже важливу роль: вона попереджує крововтрату при травмах. При порушенні цілісності кровоносних судин негайно спрацьовує процес утворення тромбу. Він починається із спазму судини і агрегації тромбоцитів у місці пошкодження. З’єднуючись між собою, тромбоцити утворюють тромбоцитарну “пробку”. Природним фактором, який викликає спазм судин і агрегацію тромбоцитів, є тромбоксан А₂, який синтезується в цих клітинах крові. Але ця “пробка” ненадійно перекриває пошкоджені судини. Тому вона підсилюється нитками фібрину, які утворюються завдяки підвищенню зсідання крові. Тромб, що утворився, закриває просвіт судини, у зв’язку з чим кровотеча припиняється. Механізм стимулюючої дії тромбоксану А₂ на агрегацію тромбоцитів досить складний. Тут важливе значення має вплив його на тромбоксанові рецептори, індукція фосфоліпази С, що призводить до утворення ряду біологічно активних речовин, зокрема інозитолу 1,4,5 – трифосфату, диацилгліцеролу тощо. Підвищується вміст Са²⁺ в тромбоцитах. Крім того, стимулюється агрегація тромбоцитів під впливом колагену судинної стінки, тромбіну, адренозиндифосфату, серотоніну, простагліндину Е₂, катехоламінів.

Отже, процес згортання крові, кінцевим результатам якого є утворення кров’яного згустка, – це каскад послідовних ферментативних реакцій, які забезпечуються специфічними факторами згортання. До них належать: фактор І (фібріноген), фактор ІІ (протромбін), фактор ІІІ (тканинний тромбопластин), фактор ІV (іони кальцію), фактор V (проакцелерин), фактор VІ (акцелератор-глобулін) фактор ІІ (проконвертин), фактор VІІІ (антигемофільний глобулін А, фактор Віллебранда), фактор ІХ (антигемофільний глобулін В, фактор Кристмаса), фактор Х (фактор Стюарта-Провера), фактор ХІ (фактор Розенталя, або плазмовий попередник тромбопластину), фактор ХІІ (фактор Хегемана) і фактор ХІІІ (фібринстабілізуючий фактор). Схематично цей каскад реакцій представлений на малюнку.

 

 

Крім системи зсідання крові, в організмі функціонує біологічна система, яка, навпаки, перешкоджає тромбоутворенню. Зокрема, в ендотелії кровоносних судин виробляється речовина простациклін, яка попереджує агрегацію прикріплення тромбоцитів і таким чином не допускає появи внутрішньосудинних тромбів. Він пригнічує також адгезію (прикріплення) тромбоцитів до ендотелію судин, сприяє зменшенню вмісту Са²⁺ в тромбоцитах. Аналогічну дію проявляє також простагландин Е₁, гепарин, аденозинмонофосфат, метилксантини, антагоністи серотоніну та ін. Поряд з цим, існує також система, яка забезпечує розчинення тих тромбів, які утворилися. Ця система названа фібринолітичною. Вона функціонує завдяки фібринолізину (плазміну).

 

У зв’язку з цим виділяють дві основні групи лікарських препаратів, що впливають на процеси зсідання крові. Це, по-перше, препарати, що сприяють цьому процесу (коагулянти або гемостатики), і, по-друге, препарати, що гальмують зсідання крові (антикоагулянти). Раніше антикоагулянти використовувались в основному для попередження тромбоутворення при хірургічних втручаннях і розсмоктування наявних тромбів, потім для профілактики тромбоутворення при інфаркті міокарда. Тепер показання до застосування препаратів, що гальмують зсідання крові, розширились.

Серед них розрізняють:

а) антикоагулянти,

б) антиагреганти

в) засоби, що впливають на фібриноліз.

Лікарські речовини, які використовуються для зміни процесу зсідання крові, можуть діяти на різних етапах, це:

а) агрегація тромбоцитів;

б) утворення фібринового згустку;

в) фібриноліз; та стимуляція кровотворення.

Система гемокоагуляції, або зсідання (згортання) крові, виконує дуже важливу роль: вона попереджує крововтрату при травмах.

 

 

При порушенні цілісності кровоносних судин негайно спрацьовує процес утворення тромбу. Він починається із спазму судини і агрегації тромбоцитів у місці пошкодження. З’єднуючись між собою, тромбоцити утворюють тромбоцитарну “пробку”.

 

Природним фактором, який викликає спазм судин і агрегацію тромбоцитів, є тромбоксан А₂, який синтезується в цих клітинах крові. Але ця “пробка” ненадійно перекриває пошкоджені судини. Тому вона підсилюється нитками фібрину, які утворюються завдяки підвищенню зсідання крові. Тромб, що утворився, закриває просвіт судини, у зв’язку з чим кровотеча припиняється. Механізм стимулюючої дії тромбоксану А₂ на агрегацію тромбоцитів досить складний. Тут важливе значення має вплив його на тромбоксанові рецептори, індукція фосфоліпази С, що призводить до утворення ряду біологічно активних речовин, зокрема інозитолу 1,4,5 – трифосфату, диацилгліцеролу тощо. Підвищується вміст Са²⁺ в тромбоцитах. Крім того, стимулюється агрегація тромбоцитів під впливом колагену судинної стінки, тромбіну, адренозиндифосфату, серотоніну, простагліндину Е₂, катехоламінів.

Отже, процес згортання крові, кінцевим результатам якого є утворення кров’яного згустка, – це каскад послідовних ферментативних реакцій, які забезпечуються специфічними факторами згортання. До них належать: фактор І (фібріноген), фактор ІІ (протромбін), фактор ІІІ (тканинний тромбопластин), фактор І (іони кальцію), фактор  (проакцелерин), фактор І (акцелератор-глобулін) фактор VІІ (проконвертин), фактор VІІІ (антигемофільний глобулін А, фактор Віллебранда), фактор ІХ (антигемофільний глобулін В, фактор Кристмаса), фактор Х (фактор Стюарта-Провера), фактор ХІ (фактор Розенталя, або плазмовий попередник тромбопластину), фактор ХІІ (фактор Хегемана) і фактор ХІІІ (фібринстабілізуючий фактор). Схематично цей каскад реакцій представлений на малюнку.

 

 

 

 

Крім системи зсідання крові, в організмі функціонує біологічна система, яка, навпаки, перешкоджає тромбоутворенню. Зокрема, в ендотелії кровоносних судин виробляється речовина простациклін, яка попереджує агрегацію прикріплення тромбоцитів і таким чином не допускає появи внутрішньосудинних тромбів. Він пригнічує також адгезію (прикріплення) тромбоцитів до ендотелію судин, сприяє зменшенню вмісту Са2+ в тромбоцитах. Аналогічну дію проявляє також простагландин Е1, гепарин, аденозинмонофосфат, метилксантини, антагоністи серотоніну та ін. Поряд з цим, існує також система, яка забезпечує розчинення тих тромбів, які утворилися. Ця система названа фібринолітичною. Вона функціонує завдяки фібринолізину (плазміну).

 

Класифікація.

1. Коагулянти (кровоспинні засоби).

2. Антикоагулянти.

3. Засоби, що впливають на фібриноліз.

4. Засоби, що гальмують агрегацію тромбоцитів.

5. Засоби, що стимулюють еритропоез.

6. Засоби, що стимулюють лейкопоез.

Лікарські речовини, які змінюють функцію тромбоцитів

Тромбоз судин починається з адгезії, агрегації тромбоцитів і завершується утворенням фібрину. В результаті адгезії тромбоцитів до пошкодженої судинної стінки вивільняється АДФ, який викликає агрегацію тромбоцитів.

 

 

У зв’язку з цим речовини, які порушують агрегацію тромбоцитів, можуть служити засобами для запобігання утворення тромбів. Застосовують для лікування тромбозів.

Відомо, що кислота ацетилсаліцилова, дипіридамол порушують процес агрегації тромбоцитів і можуть бути використані для профілактики і лікування внутрішньо-судинного зсідання крові.

Класифікація препаратів, які впливають на зсідання крові

1 . Антиагрегантні засоби (лікарські речовини, які зменшують агрегацію тромбоцитів)

а) Інгібітори циклооксигенази (кислота ацетилсаліцилова, індометацин);

б) Інгібітори тромбоксансинтетази (дазоксибен);

в) Простацикліни, синтетичні аналоги (ілопрост, тапростен);

г) Інгібітори фосфодіестераз (дипіридамол, трентал, папаверин, продектин);

д) альфа-адрено- і серотоніноблокатори (бівалін);

е) блокатори кальцієвих каналів (верапаміл).

2. Антикоагулянти :

А. Прямої дії (гепарин, кальципарин, еноксипарин, фраксипарин, гірудин, гепариноїди, цитрат натрію).

Б. Непрямої дії – речовини, які пригнічують синтез протромбіну і проконвертину в печінці:

а) похідні кумарину (неодикумарин, дикумарин, синкумар);

б) похідні індандіону – фенілін.

3.Фібринолітичні засоби:

а) Прямої дії (фібринолізин);

б) Непрямої дії (стрептокіназа, стрептодеказа, урокіназа) .

4.Гемостатичні засоби (коагулянти):

а) Засоби, які діють специфічно і підсилюють агрегацію тромбоцитів (етамзилат, добезилат-кальцію, андроксон, серотонін). Фактори зсідання крові (фібриноген); препарати вітаміну К – фітоменадіон, вікасол; препарати кальцію. Антифібринолітичні засоби (кислота амінокапронова, амбен, контрикал, трасилол). Антигепаринові засоби (полібрен, протаміну сульфат);

б) Препарати місцевої дії (тромбін);

в) Препарати неспецифічної і резорбтивної дії (препарати кальцію, вітаміни групи В і С, глюкокортикоїди).

Засоби, які впливають на агрегацію тромбицитів

Пусковим механізмом процесу зсідання крові є пошкодження тромбоцитів, або стінки судин. Молекулярний процес пускового механізму відбувається внаслідок збільшення перекисного окислення ліпідів мембран тромбоцитів і ендотелію, які запускаються найрізноманітнішими причинами.

Зменшують утворення тромбоксану А 2 речовини, які знижують агрегацію тромбоцитів. Кислота ацетилсаліцилова, яка блокує ЦОГ.

Цей вплив кислоти ацетилсаліцилової на початкову фазу тромбоутворення проявляється в невеликих дозах – 0,08-0,3 г один раз на день або через день протягом тривалого часу. В цих дозах препарат порушує синтез тромбоксану А₂. Шляхом необоротнього ацетилювання циклооксигенази антиагрегантна дія зберігається декілька днів, бо інгібуючий вплив кислоти ацетилсаліцилової на циклооксигеназу тромбоцитів необоротний. Ці елементи крові синтезувати фермент не можуть, бо позбавлені ядер. Відновлюється циклооксигеназа лише в процесі утворення нових тромбоцитів. Відновлення же цього ферменту в стінці кровоносних судин завершується протягом декількох годин. Тому відновлення вмісту тромбоксану А₂ продовжується декілька діб, тоді як простацикліну – набагато скоріше. При збільшенні дози він починає гальмувати утворення простацикліну в ендотеліальних клітинах судин – середника, який попереджує агрегацію тромбоцитів. У зв’язку з цим антиагрегантна дія препарату зменшується.

Блокування ЦОГ приводить до порушення синтезу циклічних ендопероксидів та їх метаболітів – тромбоксану і простацикліну. Дія кислоти ацетилсаліцилової залежить також від віку і дози. Так, у молодих людей малі дози подовжують, а великі дози не впливають на час кровотечі, тоді як у старших людей всі дози ацетилсаліцилової кислоти подовжують час кровотечі.

 

Гальмують агрегацію тромбоцитів також верапаміл, дипіридамол (курантил), індометацин, нітрати, антиоксиданти.

Дипіридамол  (курантил) також проявляє антиагрегантну дію. Як і  кислота ацетилсаліцилова, гальмує агрегацію тромбоцитів і перешкоджає утворенню тромбів у судинах. Тому він використовується для попередження післяопераційних тромбозів, при інфаркті міокарда, порушеннях мозкового кровообігу. Є активним коронаролітиком. Як антиагрегантний засіб використовується по 1 таблетці 3 рази на день.

Дипіридамол, на відміну від кислоти ацетилсаліцилової, краще переноситься хворими, не проявляє ульцерогенної дії. В окремих випадках спостерігається почервоніння обличчя, тахікардія, алергічна шкірна висипка. Препарат протипоказаний при атеросклерозі вінцевих артерій.

 

 

Принцип антиагрегантної дії простацикліну. Простациклін є антагоністом тромбоксану А 2, гальмує агрегацію тромбоцитів, утворення тромбоксану А 2, сприяє накопиченню цАМФ, який розширює судини і, таким чином, запобігає умовам запуску процесу зсідання крові.

Дипіридамол , агтуран, пентоксифілін блокують тромбоцитарний фермент фосфодіестеразу і значно підвищує вміст у тромбоцитах цАМФ. Крім того, дипіридамол посилює дію аденозину, який гальмує агрегацію тромбоцитів.

Агрегацію тромбоцитів гальмують також кислота нікотинова, фібрати, нітрати, бета-адрноблокатори, антагоністи кальцію.

 

 

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Антикоагулянти прямої дії – гепарин і його аналоги взаємодіють з компонентами згортання крові. Діють як в організму (in vivo) так і поза організмом (in vitro). Гепарин природна речовина, яка у комплексі з ліпопротеїдами знаходиться у тучних клітинах печінки і легень. Гепарин забезпечує рідкий стан крові у непошкодженій судинній системі. Являє собою мукополісахарид, містить велику кількість естерифікованої сірчаної кислоти, яка забезпечує йому електровід’ємний заряд.

Антикоагулянтна активність гепарину обумовлена сильним від’ємним зарядом, завдяки якому утворюються комплекси з позитивно зарядженими протеїдами, в тому числі з тими, що беруть участь у системі зсідання крові.

Фармакологічні властивості гепарину

Гепарин – це натуральний компонент крові. Відкритий в 1916 році студентом-медиком McLean. Введений у медичну практику в 30-40 роках ХХ століття. Отримують його із слизової оболонки кишечника свиней та легенів великої рогатої худоби. В організмі синтезується тучними клітинами. Як лікарський препарат являє собою неоднорідну суміш мукополісахаридних ланцюгів в сполуці з білком. Молекулярна маса окремих інгредієнтів складає від 3000 до 30000 дальтон.

Гепарин блокує зсідання крові, як у організмі, так і поза організмом (у пробірці). Можливо гепарин діє на всі три стадії процесу коагуляції. У крові гепарин взаємодіє з ко-фактором – антитромбіном – порушує перетворення фібриногену в фібрин. Крім того, гепарин пригнічує фактори, які активують перехід протромбіну у тромбін. У великих дозах гальмує агрегацію тромбоцитів. Подібно до гепарину діє гірудин.

Його ефект зумовлений прямим впливом на систему зсідання крові. Гепарин стримує агреацію тромбоцитів через взаємодію з антитромбіном ІІІ (мал.). Він є натуральним інгібітором факторів згортання крові родини сироваткових протеаз, зокрема, фактора Ха (Стюарта-Провера), тромбіну (ІІа), а також факторів ІХа (Крістмаса), ХІа (Розенталя), ХІІа (Хагемана), причому, тромбін є найбільш чутливим до його інгібуючої дії. Відповідну роль в антикоагуляційному ефекті гепарину відіграє також його здатність збільшувати продукцію інгібітора тканиного фактору і підсилювати фібриноліз шляхом стимуляції утворення інактиватора плазміногену.

 

Після введення гепарину у вену пригнічення зсідання крові настає негайно і ця дія продовжується 4-5 год,  а при підшкірному, введенні – відповідно через 40-60 хв і продовжується 8-12 год. При підшкірному, особливо  внутрішньом’язовому, введенні препарату можуть виникати гематоми, тому такі уведення не рекомендуються. Найбільш доцільним є внутрішньовенне введення гепарину через кожні 4-6 год в дозах 75-100 ОД/кг при постійному лабораторному контролі. Для профілактики гепарин уводиться підшкірно в невеликих дозах – по 5000 ОД кожні 8-12 год.

Інактивується у печінці.

Крім основної, антикоагулянтної, дії, гепарин знижує вміст у крові ліпідів. У хворих з набряками підвищує екскрецію з сечею іонів натрію, хлоридів і води. Втрата іонів натрію супроводжується затримкою іонів калію. Застосовується гепарин для профілактики і лікуваня тромбоемболічних захворювань і їх ускладнень, для попередження й обмеження тромбоутворення при оперативних втручаннях, при гострому інфаркті міокарда, для підтримання рідкого стану крові в апаратах штучного кровообігу й апаратурі для гемодіалізу тощо. Навіть підшкірне профілактичне введення гепарину зменшує частоту виникнення і летальність від емболії легеневих судин.

Крім антикоагулянтних гепарин, і має ряд якостей, які сприяють його широкому застосуванню в клінічній практиці. Це, перш за все, протизапальна дія, яка  здійснюється через пригнічення хемотаксису нейтрофілів, пригнічення активності міелопероксидази, лізосомальних протеаз, вільних радикалів, пригнічення функції Т-лімфоцитів і факторів комплемента. Крім того, для цього препарату характерний антимітогенний і антипроліферативний вплив на гладенькі м’язи судин, пониження ним в’язкості плазми, стимуляції ангіогенезу. Гепаринотерапія покращує коронарний кровообіг і функцію міокарда за рахунок розвитку колатералів у хворих на гострий інфаркт міокарда.

Гепарин впливає також на обмін ліпідів. Він стимулює виділення  ліпопротеїнової і печінкової ліпази, які забезпечують внутрішньосудинні процеси деліпідизації хіломікронів і ліпопротеїнів дуже низької щільності із ендотелію в судинне русло. Внаслідок цього підвищується концентрація вільних жирних кислот в плазмі, які використовуються організмом як джерело енергії.

Основною небезпекою при застосуванні гепарину є кровотечі, особливо у літніх  жінок і при нирковій недостатності, у зв’язку з передозуванням. Це, перш за все, гематурія, гемартрози, кровотечі в ШКТ (особливо при виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки). Можлива поява алергічних реакцій у вигляді кропив’янки, затрудненого дихання, набряку слизової оболонки носа. Нерідко виникає також імунна тромбоцитопенія через утворення антитіл до F_c– рецепторі, тромбоцитів, які викликають їх активацію і звільнення 4-го фактора. Це може призводити до внутрішньосудинного згортання крові з появою артеріальних і венозних тромбів, які складаються переважно  з тромбоцитів, лейкоцитів і пониженого вмісту фібрину. Вони погано піддаються лікуванню. Тривале використання гепарину (більш 1 міс) може ускладнюватись розвитком остепорозу і переломами кісток, особливо у хворих похилого і старечого віку.

Гепарин не можна застосовувати при захворюваннях, які супроводжуються зниженням зсідання крові і підвищеною проникністю судин, виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки, гемороїдальних і маткових кровотечах, відразу після проведених хірургічних операцій, гемофілії, внутрішньочеревному крововиливі, активному туберкульозі, тяжких захворюваннях печінки і нирок тощо.

 

 

 

 

При передозуванні гепарину необхідно ввести внутрішньовенно його антагоніст.

При передозуванні гепарину необхідно ввести внутрішньовенно його антагоніст – В 70-х роках ХХ століття було встановлено, що низькомолекулярні фракції, які отримані із звичайного гепарину шляхом хімічної або ферментативної деполімеризації, також являють собою неоднорідну суміш полісахаридних ланцюгів різної довжини з середньою молекулярною масою 4000-6500 дальтон. Перші фармакологічні дослідження показали, що поряд із втратою молекулярної маси гепарини прогресивно втрачають свої антикоагулянтні властивості, але в повній мірі зберігіють антитромботичний потенціал. Такі низькомолекулярні препарати мають перевагу перед нефракціонованим гепарином в біодоступності, фармакокінетиці, фармакологічних властивостях. Доказана їх перевага, безпечність і ефективність в попередженні і лікуванні венозного тромбозу і емболії. Тому в останні роки нефракційний гепарин почали активно замінювати на препарати, які містять гепарин низької молекулярної маси.

 Низькомолекулярні гепарини – дальтепарин, еноксапарин, кальципарин, ревіпарин, тинзапарин, фраксипарин. Встановлено, що при зменшенні молекулярної маси фракцій гепарину зростає їх здатність ін активувати фактор Ха (протромбркіназа) і зменшує інгібування тромбіну. Порівняно з гепарином низькомолекулярні гепарини мають меншу активність, але більш ефективно запобігають утворенню тромбів. Максимальна терапевтична концентрація розвивається через 1,5 години і триває до 10 годин.

 

 

 

Таблиця. Порівняльна характеристика стандартного гепарину та низькомолекулярних гепаринів (за Hirsh j., Levine M. N., 1992, з доповненнями та корективами)

 

 

Низькомолекулярні гепарини також застосовуються як для профілактики, так і лікування тромбоемболічних захворювань і ускладнень (табл.).

Таблиця. Орієнтовні схеми застосування низькомолекулярних гепаринів*

 

* Дози наведено у перерахунку на міжнародні анти-Ха одиниці. Середні стандартні дози – для людини масою 70 кг.

 

Низькомолекулярні гепарини менш токсичні. Вони лише в незначній кількості зв’язуються з білками на поверхні тромбоцитів і з їх 4-м фактором, що обумовлює мінімальний ризик тромбоцитопенії. Цей факт, як і відсутність впливу на судинну проникність, створює поредумови для профілактики геморагічних ускладнень. Якщо вони і появляються, то використовувати протамін мало перспективно; тоді вдаються до введення свіжозамороженої плазми. Низькомолекулярні гепарини рідше, ніж нефракційний препарат, викликають остеопороз.

 

 

 

Побічні ефекти : алергічні реакції (кропивниця, риніт, тромбоцитопенічна пурпура), кровотечі.

Для попередження зсідання крові при її консервації використовуються розчини натрію гідроцитрату (по 10 мл 4-5 % розчину на 100 мл донорської крові). Цей препарат зв’язує іони Са⁺⁺, тому запобігає перетворенню протромбіну в тромбін. Механізм його дії полягає у зв’язуванні іонів кальцію при утворенні кальцію цитрату. Іони кальцію необхідні для перетворення протромбіну в тромбін.

Низькомолекулярні гепарини менш токсичні. Вони лише в незначній кількості зв’язуються з білками на поверхні тромбоцитів і з їх 4-м фактором, що обумовлює мінімальний ризик тромбоцитопенії. Цей факт, як і відсутність впливу на судинну проникність, створює поредумови для профілактики геморагічних ускладнень. Якщо вони і появляються, то використовувати протамін мало перспективно; тоді вдаються до введення свіжозамороженої плазми. Низькомолекулярні гепарини рідше, ніж нефракційний препарат, викликають остеопороз.

 

 

Для попередження зсідання крові при її консервації використовуються розчини натрію гідроцитрату (по 10 мл 4-5 % розчину на 100 мл донорської крові). Цей препарат зв’язує іони Са⁺⁺, тому запобігає перетворенню протромбіну в тромбін.

До антикоагулянтів належать також деякі препарати рослинного та синтетичного походження, зокрема неодикумарин, сінкумар, фенілін та ін. Вони є антикоагулянтами непрямої дії, бо протидіють утворенню деяких факторів коагуляції, зокрема протромбіну, проконвертину, антигемофільного глобуліну В (фактора Кристмаса) і фактора Стюарта-Провера.

На відміну від гепарину, дія непрямих антикоагулянтів розвивається повільно проявляється тільки in vivo. Зокрема, дія неодикумарину досягає максимального рівня лише через 12-30 год, синкумару і феніліну – через 24-48 год. Продовжується вона біля 3-4 діб.

Антикоагулянти непрямої дії використовуються для профілактики і лікування тромбозів і тромбоемболій, як і тромбоемболічних ускладнень інфаркту міокарда тощо. Оскільки ці препарати мають властивість кумулювати, лікування ними проводиться під обов’язковим контролем рівня протромбіну в крові із визначенням протромбінового індексу. Останній не повинен бути нижчим 40-50 %. Періодично роблять аналіз сечі. Поява в ній свіжих еритроцитів свідчить про необхідність припинення прийому препаратів. Антагоністом непрямих антикоагулянтів є вікасол.

Протипоказаннями до застосування непрямих антикоагулянтів є захворювання, які супроводжуються низьким рівнем зсідання крові, як і підвищеною проникністю судин, а також захворювання печінки, наявність виразок  шлунка і кишечника, вагітність.

 

Антикоагулянти непрямої дії .

До антикоагулянтів належать також деякі препарати рослинного та синтетичного походження, зокрема неодикумарин, сінкумар, фенілін та ін. Вони є антикоагулянтами непрямої дії, бо протидіють утворенню деяких факторів коагуляції, зокрема протромбіну, проконвертину, антигемофільного глобуліну В (фактора Кристмаса) і фактора Стюарта-Провера.

На відміну від гепарину, дія непрямих антикоагулянтів розвивається повільно проявляється тільки in vivo. Зокрема, дія неодикумарину досягає максимального рівня лише через 12-30 год, синкумару і феніліну – через 24-48 год. Продовжується вона біля 3-4 діб.

На відміну від гепарину, похідні кумарину позбавлені антикоагулянтної активності в умовах поза організмом. Терапевтична дія кумаринів залежить від властивості подовжувати протромбіновий час шляхом пригнічення синтезу факторів протромбінового комплексу завдяки антагонізму з вітаміном К.

Антикоагулянти для прийому всередину зменшують частоту спонтанного метастазування злоякісних пухлин.

Всмоктуються кумарини із кишечника по-різному. Неодикумарин у шлунково-кишковому тракті всмоктується добре; неодикумарин, синкумар, фенілін – повільно, у плазмі крові зв’язуються з білками крові.

 

Порівняльна характеристика швидкості та тривалості дії антикоагулянтів

 

 

Побічні ефекти : гематурія, кровотечі із шлунково-кишкового тракту, анорексія, блювання, проноси.

До речовин, які взаємодіють із антикоагулянтами і можуть змінити реакцію організму, належать: кислота ацетилсаліцилова, бутадіон – викликають кровотечі у хворих, що отримують антикоагулянти.

Барбітурати, хлоралгідрат, мепротан, галоперидол, дифенін – стимулюють активність мікросомальних ферментів печінки. Комбіноване застосування з антикоагулянтами приводить до зниження антикоагулянтної дії.

 

Антагоністом непрямих антикоагулянтів є вікасол.

Протипоказаннями до застосування непрямих антикоагулянтів є захворювання, які супроводжуються низьким рівнем зсідання крові, як і підвищеною проникністю судин, а також захворювання печінки, наявність виразок  шлунка і кишечника, вагітність.

Застосування: антикоагулянти застосовують при тромбозах, інфаркті міокарда, ревматичних захворювання серця.

 

Фібринолітичні засоби

Процес фібринолізу відбувається таким чином: плазміноген переходить у плазмін, який сприяє розщепленню фібрину і розчиненню згустку.

До фібринолітиків належать: стрептокіназа, стрептодеказа, урокіназа, фібринолізин.

Фібринолітики каталізують процес переходу профібринолізину (плазміногену) у фібринолізин (плазмін). Плазмін є активним протеолітичним ферментом, який розчиняє фібрин.

 

Стрептоліаза – ферментний препарат, який отримують з культури гемолітичного стрептокока групи С. Механізм фібринолітичної дії цього ферменту полягає в здатності його взаємодіяти з профібрпнолізином плазми крові з утворенням комплексу. Він не має протеолітичних властивостей, але здатний стимулювати перехід профібринолізину в фібринолізин як в самому тромбі, так і в плазмі крові. Цей фермент і здійснює лізис фібринових ниток тромба завдяки своїм протеолітичним властивостям. Отже, стептоліаза (стрептокіназа) є фібринолітиком непрямої дії.

 

 

Стрептоліаза ефективна лише при наявності свіжих тромбів (до 3 діб). Чим раніше починається лікування, тим кращий результат, особливо через декілька годин. Тромби, що сформувались у венах, лізуються надійніше, ніж тромби артеріальні.

Антикоагулянти підсилюють протизгортальну дію стрептоліази, тому перед початком лікування цим препаратом необхідно нейтралізувати дію гепарину протаміну сульфатом, а непрямих антикоагулянтів – вікасолом, якщо вони застосовувались.

Вводиться стрептоліаза лише парентерально – внутрішньовенно і внутрішньоартеріально крапельно. У вену спочатку вводять в дозі 250000 ОД, потім по 100 000 ОД/год протягом 24-72 год. Застосовується за тими самими показаннями, що й фібринолізин. Діє сильніше і більш тривало. Недоліком цього препарату – значна алергічна активність. При передозуванні використовують кислоту амінокапронову як антагоніст.

Протипоказана стрептоліаза при алергії, вагітності (І триместр), геморагічному діатезі, гострій кровотечі, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, порушенні мозкового кровообігу, кавернозному туберкульозі, артеріальній гіпертензії тощо.

Стрептодеказа – препарат стрептокінази довготривалої дії підвищує фібринолітичну дію на 48 – 72 години. Стрептодеказа ефективна при свіжих тромбах (до 3-х днів). Вводять внутрішньовенно. Ефект розвивається через декілька годин.

Побічні ефекти стрептодекази: підвищення температури тіла, алергічні реакції.

Урокіназа – фермент, який отримують із сечі людей. Є сильним активатором плазміногену. На відміну від стрептоліази, не має пірогенної дії. Вводять внутрішньовенно.

Фібринолізин(плазмін) належить до неспецифічних протеолітичних ферментів, тому може впливати і на інші протеїди, а не тільки на фібрин.

Актилізе – рекомбінантний препарат тканинного активатора профібринолізину виробляється в ендотеліоцитах, запускає зовнішній шлях активації фібринолізу. Виділяється у кров під дією травми, катехоламінів.

 

 

Інгібітори фібринолізу (антифібринолітичні засоби)

 

В організмі людини (у крові) є профібринолізин – білок, який під впливом фібринокіназ, що утворюються в тканинах і клітинах крові, переходить у протеолітичий фермент фібринолізин, котрий розчиняє фібрин.

До інгібіторів фібринолізу належать пантрипін, гордокс, які отримують із підшлункової залози, а трасилол – із легень тварин препарати тканинних інгібіторів протеаз.

Амінокапронова та транексамова кислота механізм дії інгібіторів фібринолізу гальмують перетворення профібринолізину у фібринолізин за рахунок пригнічення активатора цього процесу, а також має пряму пригнічувальну дію на фібринолізин. Добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті, при цьому ефект настає через 2 – 3 години і триває до 8 годин. При внутрішньовенному введенні ефект розвивається через 1 годину і триває до 5 годин. Транексамова кислота більш активна і діє довше ніж амінокапронова.

 

 

 

Застосовують антифібринолітичні засоби при афібриногенемічних кровотечах, гострому панкреатиті.

Лікарські речовини, які сприяють зупинці кровотеч (коагулянти, гемостатики)

Коагулянти місцевої дії – при кровотечах із дрібних судин – застосовують тромбін, отримують із плазми крові людини у формі зневоднених плівок, що служать механічним бар’єром і утримують тромбін на місці аплікації.

Коагулянти системної дії – вітамін К – необхідний для біосинтезу протромбіну і проконвертину. В організмі людини, зокрема в шлунково-кишковому тракті вітамін К синтезується мікрофлорою кишечника. Крім того, він надходить в організм з їжею. Багато вітаміну містять шпинат, кропива, деревій, щавель та інші рослини. Вітамін „К” належить до жиророзчинних вітамінів. Препарат вітаміну К – фітоменадіон. Застосовують всередину у вигляді олійного розчину в капсулах.

Вікасол – синтетичний аналог природного вітаміну К 3. Після введення внутрішньом’язово ефект настає через 12 – 18 годин. Застосовують при кровотечах.

 

 

Для підвищення зсідання крові застосовують також препарати лікарських рослин, які містять вітаміни К. До таких рослин належать: листя кропиви (Urtica), екстракт водяного перцю (Polygonum hydropiper), екстракт калини (Viburnum), настоянка лагохілусу (Lagochilus), настій кукурудзяних приймочок (Stigmata maydis) та інші рослини.

Коагулянти системної дії застосовують при кровотечах у зв’язку з гіпопротромбінемією, при передозуванні антикоагулянтами непрямої дії.

Побічні ефекти : підвищене зсідання крові, небезпечність утворення тромбів.

Антагоністами антикоагулянтів непрямої дії є препарати кумаринового ряду (неодикумарин, дикумарин, фенілін, синкумар).

 

ЛІКАРСЬКІ РЕЧОВИНИ, ЯКІ ВПЛИВАЮТЬ НА КРОВОТВОРЕННЯ

Засоби, що регулюють кровотворення, поділяються на:

1. Засоби, які впливають на еритропоез.

Стимулятори еритропоезу:

а) Засоби для лікування гіпохромних анемій (заліза закису сульфат, заліза лактат, ферковен, ферум-лек, фербітол, фероплекс, коамід);

б) Засоби для лікування гіперхромних анемій (ціанокобаламін, оксикобаламін, кобабамід, кислота фолієва).

2. Засоби, які впливають на лейкопоез.

а). Стимулятори лейкопоезу (натрію нуклеїнат, пентоксил, метилурацил, етаден).

б). Засоби, які пригнічують лейкопоез (меркаптопурин, метотрексат, міелосан, допан, новембіхін).

Стан організму, при якому знижується властивість крові переносити кисень, називається анемією.

Основною функцією еритроцитів є перенесення кисню від легень до органів і тканин, що забезпечується наявністю в них гемоглобіну. Нестача еритроцитів і (або) гемоглобіну в них називається анемією, а різке збільшення їх – еритремією (поліцитемією).

 

 

При анеміях порушується постачання тканин киснем. Основними типами анемій є залізодефіцитна і В₁₂-дефіцитна (мегалобластна). В основі залізодефіцитної анемії лежить нестача заліза в організмі. В₁₂-дефіцитна анемія розвивається внаслідок порушення всмоктування ціанокобаламіну і дефіциту фолієвої кислоти.

Властивість крові до транспорту кисню визначається вмістом у еритроцитах гемоглобіну, тому зниження рівня гемоглобіну в крові і зменшення числа еритроцитів є ознакою анемії.

Еритропоез стимулюють різні фактори: дефіцит кисню, кислота аскорбінова, гормон росту, тироксин та інші. У нирках продукується глюкопротеїд – еритропоетин, який бере участь у еритропоезі. Дефіцит різних харчових факторів, таких як залізо, ціанокобаламін, фолієва кислота, порушують процес еритропоезу, що приводить до розвитку анемії.

 

Розрізняють такі види анемій:

1. Анемії, що розвиваються внаслідок недостатнього надходження з їжею необхідних для кровотворення факторів (залізо, кислота фолієва, ціанокобаламін, кислота аскорбінова, піридоксин та інші).

2. Анемії, що розвиваються внаслідок втрати крові (кровотечі-менорагії, кровотечі шлунково-кишкового тракту).

3. Анемії, що розвиваються внаслідок підсиленого руйнування еритроцитів (аутоімунна, гемолітична, серповидно-клітинна анемія).

4. Анемії невизначеного генезу.

 

Гіпохромні (залізодефіцитні) анемії

Основну роль із стимуляторів еритропоезу при гіпохромних анеміях відіграє залізо. В організмі міститься до 5 г заліза, основна частина його – у гемоглобіні.

 

Метаболізм заліза

Залізодефіцитна анемія є наслідком недостатнього синтезу гемоглобіну, для якого залізо є необхідним елементом. Загальний рівень заліза в організмі залежить від маси тіла і рівня гемоглобіну. В організмі залізо перебуває в основному у формі гема і входить до складу гемоглобіну і міоглобіну, а також до цитохромоксидази та інших ферментів у зв’язаній з білком формі без утворення гему. Як депо заліза виступають феритин і гемосидерин, а також транспортний іон, зв’язаний з трансферином.

Залізо, як правило надходить в організм з продуктами харчування. Слід зазначити, що кількість заліза в організмі залежить як від вмісту його у продуктах, так і від всмоктування. Залізо із продуктів тваринного походження всмоктується краще. Багато заліза містять овочі (банани, шпинат, горох, боби та інші), яєчний жовток, м’ясо, печінка.

 

 

Схематичне зображення молекули гемоглобіну

Всмоктування заліза

 

Всмоктується залізо в дванадцятипалій і проксимальному відділі тонкої кишки, а при залізодефіцитній анемії – і в більш дистальних відділах її, причому в незначній кількості: у здорових дорослих людей – 0,5-1 мг/день, у хворих на гіпохромну анемію – 1-2 мг/день, у жінок при вагітності -3-4 мг/день. І це при вмісті заліза в денному раціоні  біля 10-15 мг. Лімітує цей процес об’єм механізму активного транспорту заліза, який здійснюється в слизовій оболонці вказаних ділянок кишечника. Заліза зв’язується з наявним тут білком апоферитином у вигляді комплексу феритину. Цей комплекс постійно залишається в слизовій кишечника як депо заліза і як фактор, який забезпечує передачу його в сироватку крові для взаємодії з b₁-глобуліном (трансферином). У вигляді комплексу феротрансферину залізо поступає в органи депонування – печінку, селезінку і кістковий мозок, де також знаходиться у вигляді феритину чи гемосидерину. В міру використання його в червоному кістковому мозку для синтезу гемоглобіну залізо тією ж транспортною системою доставляється  з депо до місця дозрівання еритроцитів.

Отже, інтенсивність всмоктування заліза в кишковому тракті лімітується ступінню насичення ним тих білків, які приймають участь в його транспорті і депонуванні, тобто апоферитину слизової оболонки кишечника, трансферину плазми крові і апоферитину тканинних депо. При насиченні цих білків залізом абсорбція його в кишечнику припиняється. Звідси стає зрозумілим, що ліквідація дефіциту заліза при гіпохромній анемії можлива лише при тривалому лікуванні, упродовж 3 міс і більше. Із загальної кількості заліза, яке поступило в організм, біля 70 % використовується для синтезу гемоглобіну, 10 % входить до складу міоглобіна, біля 1 % – цитохрому і інших ферментів, майже 10-20 %

 

На всмоктування заліза впливають різні фактори.

1. Для того, щоб всмоктатись, іон заліза у людини повинен відновитись у двовалентне (із окисного у закисне). Відновлення заліза починається у шлунку і закінчується в кишечнику. Іонізація заліза, яке надходить з їжею, відбувається у шлунку під впливом хлористоводневої кислоти при рН менше 5,0.

2. Як правило всмоктується тільки 5 – 10% заліза від загальної кількості того, що надійшло з їжею.

3. Відновлювальні агенти, які є в їжі, такі як кислота аскорбінова, сукцинат, сульфгідрильні групи амінокислот і білків, перетворюють окисне залізо у закисне, що сприяє його абсорбції.

4. Продукти, які містять мало фосфору, сприяють підвищенню всмоктування заліза.

5. Антацидні засоби (алюмінію і магнію гідроокис, окис магнію) зменшують всмоктування заліза.

 

Механізм всмоктування заліза

Залізо абсорбується через крайові клітини, які вистеляють слизову оболонку кишечника. Всмоктування залежить як від форми заліза, так і від абсолютної кількості.

Залізо, всмоктане у закисній формі у тонкому кишечнику, у кишечних ворсинках, переходить у фосфат окису заліза. Це комплексне залізо з’єднується з апоферитином у ворсинчастому епітелію з утворенням феритину. Всмоктування заліза залежить від кількості апоферитину. Якщо апоферитин повністю насичений до утворення феритину, то всмоктування припиняється. Таким чином, у здорових людей організм захищений від надлишку всмоктування іонів заліза. При низькому його вмісті у сироватці крові й аноксії, внаслідок анемії збільшується розпад ферменту, що супроводжується збільшенням кількості апоферитину з прискоренням всмоктування заліза.

Пасивна абсорбція шляхом дифузії через кишечні ворсинки, у комплексі з амінокислотами (гліцин, серин). Цей механізм функціонує при надходженні заліза у дозах, які перевищують його вміст у продуктах.

Транспорт заліза. Після всмоктування залізо циркулює в крові у зв’язаному з бета-глобулінами стані, або з сидерофіліном, основним транспортним агентом для заліза від місця всмоктування і депонування до зони утилізації. Щоденна потреба організму людини у залізі – 35 мг.

Депонування заліза . Біля 30% загального вмісту заліза в організмі перебуває в депо. Ця кількість заліза є життєво необхідною, оскільки залізодефіцитні анемії не виявляються до тих пір, поки повністю не використане депоноване залізо. Залізо, депонуєтьcя переважно у формі феритину і гемосидерину в кістковому мозку, печінці, селезінці та інших органах, які мають ретикулоендотеліальну структуру. Вміст заліза складає 20 – 35%, у вигляді окису.

Залізо стимулює синтез феритину. Концентрація останнього в нормі прямо зв’язана з запасами заліза. У нормі 1 мкг/л феритину в сироватці крові відповідає 8 мг депонованого заліза.

Екскреція заліза. За добу із організму виділяється біля 1 мг заліза. Фізіологічні втрати заліза з калом, сечею і злущеним епітелієм кишечника становить у дітей 0,1-0,3 мг/добу, підлітків – 0,5-1, дорослих – 1-1,5 мг/добу; у жінок із збереженим менструальним циклом – до 2,5 – 3 мг/добу. До 45-річного віку вміст заліза складає у середньому 35 мг/кг, у чоловіків – 50 мг/кг. Після менопаузи показники обміну заліза у людей обох статей вирівнюються.

 

 

Якщо порушено всмоктування заліза у кишечнику, то використовують препарати для парентерального введення (ферковен, ферум-лек). Крім того, застосовують коамід, в якому є кобальт. Кобальт стимулює еритропоез і сприяє засвоєнню заліза.

За хімічною будовою сполуки заліза умовно ділять на дві групи:

а) прості, легкоіонізуючі солі – фероцени, або мегалоорганічні сполуки, хелатні сполуки;

б) складні – полінуклеарні гідроксильні сполуки-компплекси (табл.).

Препарати простих солей застосовуються тільки перорально, а хелатні сполуки та полінуклеарні гідроксильні комплекси – внутрішньом’язово і внутрішньовенно. У лікуванні залізодефіцитної анемії доцільніше використовувати солі двохлатного заліза через їх кращу біодоступність. Перевага надається препаратом з високим вмістом заліза та таким, які містять аскорбінову, янтарну, фумарову, кислоту, амінокислоти, мукопротеазу тощо. Препарати групи фероценів мають обмежене застосування, оскільки, незважаючи на добру засвоюваність, вони мають здатність депонуватися в жировій тканині, що недоцільно. Хелатні сполуки заліза малотоксичні, але вони мають короткий період напівввиведення, а полінуклеарні гідроксильні комплекси заліза неможливо застосувати перорально. Їх призначають тільки внутрішньом’язево чи внутрішньовенно.

Таблиця. Склад, форма випуску і доза деяких залізовмісних препаратів

 

 

Для визначення орієнтовної курсової дози препаратів заліза для парентерального введення запропоновано ряд формул, наприклад:

А=К  (100-6Нв)  0,0066,

де А – кількість ампул препарату, що містять по 100 мг заліза, на курс лікування; К- маса тіла хворого; Нв-вміст гемоглобіну (г %).

Одноразове парентеральне уведення препаратів не повинно перевищувати 100 мг елементарного металу через неможливість усвоєння трансферином. При передозуванні залізо починає відкладатис у внутрішнії органах, що є передумовою розвитку гемосидерозу.

Застосовування: Препарати заліза призначають з профілактичною метою вагітним жінкам, грудним дітям, жінкам при надмірних менструаціях. З лікувальною метою – хворим залізодефіцитною анемією.

Після прийому препаратів заліза всередину рівень гемоглобіну, як правило, досягає нормальних величин через 1 – 3 місяці. Кількість ретикулоцитів у крові збільшується уже через 5 – 7 днів.

Реакція на лікування препаратами заліза всередину вважається задовільною, якщо рівень гемоглобіну підвищується на 1% за день і на 10% (10 г/л) за 3 тижні.

Перші ознаки позитивної дії препаратів заліза при пероральному лікуванні гіпохромної анемії появляються через декілька днів у вигляді ретикулоцитозу. Через 2-4 тижні відмічається збільшення гемоглобіну в крові (на 1 г/л за добу).

Тривалість лікування залізодефіцитної анемії цими препаратами визначається показниками нормалізації периферичної крові і вмісту сироваткового заліза. Так, якщо нормалізація складу периферичної крові завершується протягом 1-2 міс (вміст гемоглобіну у чоловіків, – 140-180 г/л, у жінок -120-140 г/л) – лікування продовжується ще один місяць, звичайно в менших дозах – 60-80 мг елементарного заліза на добу. Якщо причину тривалої кровотечі усунути не вдається – призначають підтримувальну терапію: протягом тижня щоденно по 20-40 мг елементарного заліза; після кожної 3-4 тижневої перерви – повторно упродовж тижня.

 

Побічні ефекти препаратів заліза: подразнення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Це пояснюється здатністю препаратів заліза легко дисоціювати з утворенням вільних іонів заліза, які мають здатність денатурувати білки мікроворсинок слизової оболонки травного тракту. Настає подразнення і запалення. Залізо може викликати закреп через зв’язування сірководню в кишечнику. Можлива і діарея, коли внаслідок взаємодії заліза з сірководнем утворюється сирчисте залізо – сполука, яка подразнює стінку кишки. Може з’явитись металевий присмак у роті, як і темне забарвлення калу. Такі побічні реакції частіше проявляються у пацієнтів на захворювання ШКТ та в осіб похилого віку.

Препарати двохвалентного заліза можуть ушкоджувати мембранні структури, спричинняти вивільнення і активацію біологічно активних речовин, мікросомних ферментів у зв’язку з їх прооксидантними властивостями і здатністю ініціювати вільнорадикальні реакції. Внаслідок цього настає ушкодження органів і тканин. Тому для попередження таких ускладнень до складу деяких залізовмісних препаратів уводять речовини з антиоксидантною дією та стимулятори абсорбції заліза.

Останім часом з’явились препарати, які містять залізо в мікродіалізних гранулах або специфічні матриці. Це сприяє поступовому вивільненню заліза з препарату, забезпечує добре всмоктування та засвоєння, наприклад, ферро-градумент.

Ускладненнями парентерального введення відповідних препаратів є флебіти, потемніння шкіри у місцях ін’єкцій, абсцеси, алергічні реакції – кропив’янка, пропасниця, артралгія, інколи анафілактичний шок.

Захворювання проявляється наявністю попередників еритроцитів – мегалобластів. При мегалобластичному кровотворенні виявляється дефіцит ціанокобаламіну і фолієвої кислоти.

Ціанокобаламін . Фізіологічна роль ціанокобаламіну і кислоти фолієвої. Ціанокобаламін і кислота фолієва відіграють важливу роль у синтезі нуклеопротеїдів. Ціанокобаламін синтезується мікрофлорою кишечника людини. Багато ціанокобаламіну міститься у продуктах: м’ясо, печінка, нирки, молоко, риба. Добова потреба ціанокобаламіну складає біля 1 мкг на добу.

 

Мегалобластична (гіперхромна, перніциозна) анемія

 

Всмоктування ціанокобаламіну.

 

У харчових продуктах ціанокобаламін перебуває у зв’язаній формі і метаболічно інертній, поки не вивільниться при обробці в процесі приготування їжі або протеолізу в шлунку чи в кишечнику. Ціанокобаламін може всмоктуватись тільки в присутності внутрішнього фактора, який виробляється парієтальними клітинами слизової оболонки шлунку. При перніциозній анемії всмоктується незначна кількість ціанокобаламіну, або взагалі не всмоктується при гастректомії, коли відсутній внутрішній фактор Кастла.

Вважають, що в людини внутрішній фактор (мукополісахарид або глікопротеїд) продукується у фундальній частині шлунка.

Для зв’язування комплексу внутрішнього фактора і ціанокобаламіну з рецепторами тонкого кишечника необхідна присутність іонів кальцію.

Дефіцит вітаміну В₁₂ виникає через порушення його засвоєння. З продуктів харчування (особливо м’яса, печінки, яєць, молочних продуктів) всмоктування його можливе лише при наявності в шлунку гастромукопротеїну, який секретується парієтальними клітинами слизової оболонки цього органа. У комплексі з ним вітамін В₁₂ досягає дистальних відділів сліпої кишки, де резорбується через високоспецифічний рецепторно-транспортний механізм. Отже, дефіцит вітаміну В₁₂ не виникає при нормальному функціонуванні шлунка і дистальних відділів сліпої кишки. За таких умов із наявної кількості вітаміну В₁₂ в добовій дієті (5-30 мкг) може абсорбуватися 1-5 мкг при потребі 2 мкг. Значна кількість цього вітаміну депонується в печінці (в середньому 3000-5000 мкг). Тому при раптовому припиненні поступлення його в організм, наприклад, тотальній резекції шлунка, рецедив мегалобластичної анемії виникає лише через 5 років.

 

 

Дефіцит вітаміну В_12, як і фолієвої кислоти, перш за все, призводить до пригнічення синтезу ДНК. Це проявляється гальмуванням мітозу, патологічного дозрівання і функціювання клітин крові, виникнення гіперхромної анемії. Може розвинутись також панцитопенія – захворювання, при якому спотворюється не тільки еритропоез, але й пригнічується дозрівання лейкоцитів і тромбоцитів.

На відміну від вітаміну В₁₂, фолієва кислота із харчових продуктів (печінки, нирок, зелених овочів) всмоктується вільно і повністю в проксимальному відділі порожньої кишки (біля 50-200 мкг/добу при вагітності – 300-400 мкг/добу). Добова потреба- 200-400 мкг/добу). В печінці і інших органах депонується біля 5-20 мг фолатів. Цієї кількості вистачає на 1-6 міс нормального кровотворення, після чого може розвинутись дефіцит фолатів. Фолієва кислота входить до складу кофакторів, які використовуються для забезпечення синтезу ДНК. В організмі під спливом фолатретактази вона перетворюється в тетрагідро фолінієву кислоту, тобто активну форму вітаміну.

Провокують виникнення дефіциту фолієвої кислоти деякі протисудомні засоби (дифенін), оральні контрацептиви, ізоніазид тощо, бо вони можуть порушувати абсорбцію її в ШКТ. Дефіцит фолієвої кислоти проявляється у вигляді макроцитарної анемії.

Вітамін В₁₂ і кислота фолієва застосовуються для лікування лише тих захворювань, які супроводжуються їх дефіцитом, перш за все, мегалобластичної анемії. Так як дефіцит вітаміну В₁₂ обумовлений порушенням його всмоктування в КШТ, ефективним може бути лише його парентеральне примінення. В свою чергу, у зв’язку з добрим всмоктуванням кислоти фолієвої вдаватися до парентерального застосування її недоцільно.

Транспорт і депонування ціанокобаламіну . Всмоктаний ціанокобаламін транспортується з сироваткою у зв’язаній формі. Основним місцем депонування ціанокобаламіну є печінка, селезінка, нирки.

Метаболізмціанокобаламіну . Сам по собі ціанокобаламін не активний в організмі людини. Після всмоктування в різних тканинах під впливом клітинних ферментів він перетворюється у кофермент, який має високу біологічну активність.

Призначають ціанокобаламін для лікування мегалобластичних (гіперхромних) анемій в дозах 30 – 50 мкг, при захворюваннях нервової системи (травми, неврити) – в дозах 200 – 500 мкг.

 

 

Оксикобаламін . Після введення ефект розвивається повільно, більшою мірою зв’язується з білками крові і тривалість дії довша.

Кислота фолієва в організмі перетворюється у фолінієву, яка і володіє фізіологічною активністю. Застосовують при аліментарних і лікарських макроцитарних анеміях у комплексі з ціанокобаламіном.

 

 

З профілактичною метою кислоту фолієву призначають всередину по 0,02-0,05 мг щоденно, а з лікувальною метою – до 5 мг на добу протягом 20-30 днів. Кислота фолієва  призначається разом із ціанокобаламіном при гіперхромній анемії. Ізольоване її застосування при цій патології не проводиться, оскільки в такій дозі наростають патологічні зміни з боку спинного мозку. Для лікування мегалобластичної анемії і відновлення депо фолатів досить призначати препарат в добовій дозі 1-2 мг, щоденно. Вже на першій неділі лікування відмічається збільшення рівня гемоглобіну в крові. Повна корекція анемії встановлюється протягом 1-2 місяців.

 

 

Кислота фолієва приймає участь не лише в синтезі ДНК, але й амінокислот (метионіну, серину та ін.), пуринових і пірімідинових сполук, в обміні холіну тощо.

Для лікування еритремії (поліцитемії) використовуються іміфос, радіоактивні ізотопи фосфору (³²Р) тощо. Ці препарати пригнічують кровотворну функцію кісткового мозку, що призводить до зменшення кількості еритроцитів у крові, усунення клінічних проявів захворювання.

 

Стимулятори лейкопоезу

Це лікарські речовини, які стимулюють лейкопоез і застосовуються для лікування агранулоцитозу та гранулоцитопенії.

До стимуляторів лейкопоезу належать: натрію нуклеїнат, пентоксил, цистаміну дигідрохлорид, батилол, тезан.

Лейкопенії можуть бути наслідком безконтрольного лікування сульфаніламідами, протизапальними засобами (похідні піразолону – амідопірин, бутадіон), антитиреоїдними і протипухлинними засобами, аміназином, левоміцетином.

 

 

Пентоксил стимулює ріст клітин, посилює фагоцитарну активність лейкоцитів, має протизапальну дію. як і інші похідні урацилу, стимулює ріст клітин, лейкопоез, посилює їх фагоцитарну активність, проявляє протизапальну дію.

Застосовується при некротичній ангіні, хронічному бензольному отруєнні, при рентгено– і радіотерапії й інших станах, які супроводжуються гранулоцитопенією. Призначається всередину по 0,2-0,3 г 3-4 рази на день.

У зв’язку з наявністю в препарату подразнювальних властивостей він може викликати появу диспепсичних розладів. Тому його необхідно приймати після їди.

Натрію нуклеїнат стимулює лейкопоез і збільшує кількість зернистих лейкоцитів. Застосовується при гранулоцитопенії, в тому числі лейкопенії, яка виникла у зв’язку з дією фармакологічних засобів (сульфаніламідів, амідопірину, препаратів миш’яку, антитиреоїдних і протибластомних середників, бутадіону, аміназину тощо).

Призначається натрію нуклеїнат всередину по 0,1-0,2 г 3-4 рази після їди протягом 2 тижнів – 3 міс і довше, а внутрішньом’язово або підшкірно – по 5-10 мл 2-5 % свіжовиготовленого розчину.

Цистамін і батилол призначають для профілактики лейкопеній при променевій терапії.

Ефективними засобами при багатьох формах лейкопенії є препарати білків і пептидів, що регулюють лейкопоез (колонієстимулюючі фактори) – пекомбінантний гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор – молграмостин (лейкомакс) і рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор – філграмостин (нейпроген).

 

Молграмостин виробляється Т-лімфоцитами, ендотеліоцитами, фібробластами, макрофагами – стимулює проліферацію і диференціацію гранулоцитів і моноцитів. Є ко-фактором еритропоетин. Вводять внутрішньовенно.

Застосовують при пригніченні лейкопоезу, зумовленому протипухлинними засобами, апластичній анемії, при пересадці кісткового мозку.

Філграмостин виробляється фібробластами, ендотеліоцитами, стимулює проліферацію і диференціацію попередників гранулоцитів і активність (хемотаксичну і фагоцитарну) дозрілих нейтрофілів. Вводять внутрішньовенно та підшкірно.

Застосування пригнічення лейкопоезу, зумовленому протипухлинними засобами, апластичній анемії, при пересадці кісткового мозку.

 

Препарати

Гепарин (Heparinum) – герматично закриті флакони по 5 мл з активністю 5000 ОД/мл.

Неодикумарин (Neodicumarinum) –  таблетки по 0,05 г і 0,1 г.

Синкумар (Syncumar) – таблетки по 0,002 і 0,004 г.

Фенілін (Phenylinum) – таблетки по 0,03 г.

Протаміну сульфат (Protamini sulfas) –  ампули по 2 мл 1 % розчину.

Кислота ацетилсаліцилова (Acidum acetylsalicylicum) –  таблетки по 0,1 г,

0,25 г і 0,5 г.

Дипіридамол (Dipyridamolum) – таблетки по 0,025 г і ампули по 2 мл 0,5 % розчину.

Фібринолізин (Fibrinolysinum)  – герметично закриті флакони по 20 000 ОД.

Стрептоліаза (Streptoliasum) – герметично закриті флакони зі вмістом

100 000 ОД, 250 000 ОД, 750 000 ОД і 1500 000 ОД препарату.

Ферамід (Feramidum) – таблетки по 0,1 г.

Фероцерон (Ferroceronum) – таблетки по 0,1 г і 0,3 г.

Ферокаль (Ferrocalum) – комбіновані таблетки.

Фероплекс (Ferroplex) – комбіновані драже.

Фербітал (Ferbitolum) – герметично закриті флакони по 2 мл.

Ферковен (Fercovenum) – ампули по 2 мл.

Ферум Лек (Ferrum Lek) – ампули по 2 мл (для внутрішньом’язевих ін’єкцій) і  ампули по 5 мл (для внутрішньовенних ін’єкцій).

Коамід (Coamidum) – ампули по 1 мл 1 % розчину.

Ціанокобаламіну (Cyаnocobalaminum) – ампули по 1 мл 0,003 %, 0,01 %, 0,02 % і 0,05 % розчину.

Кислота фолієва (Acidum folicum) – таблетки по 0,001 г.

Натрію нуклеїнат (Natrii nucleinas) – флакони темного скла по 100 г.

Пентоксил (Pentoxylum) – таблетки по 0,025 г і 0,2 г.

 

Cписок рекомендованої літератури

 

1. Скакун М.П., Посохова К.А. Фармакологія. Підручник. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. – 740 с.

2. Чекман І.С., Горчакова Н.О.. Казак Л.І.Фармакологія. Підручник для студентів медичних факультетів. Видання 2-ге – Вінниця: Нова книга, 2011. – 784 с.

3. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений. – Москва, 2006 – 670 с.

 

1.                    http://www.youtube.com/watch?v=mut1VYu9tzk&feature=related

2.                    http://www.youtube.com/watch?v=fjjEiVeYRNg&feature=related

3.                    http://www.youtube.com/watch?v=–bZUeb83uU&feature=related

4.                    http://www.youtube.com/watch?v=6zEiH7X1Jz4&NR=1

5.                    http://www.youtube.com/watch?v=8W0UzjmSPWc&feature=related

6.                    http://www.youtube.com/watch?v=gGrDAGN5pC0&feature=related

7.                    http://www.youtube.com/watch?v=WXOBJEXxNEo&feature=related

8.                    http://www.youtube.com/watch?v=gGrDAGN5pC0&feature=fvw

9.                     http://www.youtube.com/watch?v=Lt0BjNwF6IU&feature=related

10.                http://www.youtube.com/watch?v=kUiEEski4Aw&feature=related