АНТИБІОТИКИ – 1

(бензилпеніциліну натрієва сіль, бензилпеніциліну калієва сіль, біцилін – 1, -3, -5, оксациліну натрієва сіль, ампіцилін, амоксицилін, амоксиклав,  цефотаксим (клафоран), цефалексин (цепорекс), цефазолін (кефзол), цефтріаксон, цефпіром, іміпенем (тієнам), азтреонам).

АНТИБІОТИКИ – 2

(еритроміцин, кларитроміцин, азитроміцин, тетрациклін, доксицикліну гідрохлорид, метацикліну гідрохлорид, левоміцетин, стрептоміцину сульфат, неоміцину сульфат, гентаміцину сульфат, амікацину сульфат, поліміксину в сульфат, рифампіцин, лінкоміцину гідрохлорид, фузидин натрію).

 

 

Антибіотики (грецьк. anti – проти, bios – життя) – це хіміотерапевтичні засоби, що утворюються мікроорганізмами або отримані з інших природних джерел, а також їх похідні та синтетичні аналоги, що мають здатність вибірково пригнічувати в організ­мі хворого збудників інфекційних захворювань та пухлинні клітини.

До препаратів, що використовуються в лікарській практиці, ставляться певні вимоги. Вони повинні проявляти високу вибірковість антимікробного ефекту в дозах, нетоксичних для організму, забезпечувати ефективні антибактеріальні концентрації в рідинах і тканинах протягом тривалого часу. Збудники захворювань повинні бути чутливими до антибактеріальних препаратів, під час застосування яких не повинна швидко розвиватися резистентність мікроорганізмів. Засоби повинні бути зручними для застосування.

 

ПРИНЦИПИ РАЦІОНАЛЬНОЇ АНТИБІОТИКОТЕРАПІЇ

 

 

І. Наявність обґрунтованих показань до призначення антибіотика.

Ретельний підбір пацієнтів, які дійсно потребують антибактеріальної терапії, особливо важливий в амбулаторній практиці при інфекційних процесах, які часто зустрічаються. Зокрема, при гострих респіраторних вірусних інфекціях антибактеріальні антибіотики, які не впливають на віруси, хворим не  показані. Вони застосовуються при виникненні бактерійних ускладнень або ж для їх профілактики при хронічних процесах (наприклад, при хронічному бронхіті), коли є значний ризик їх загострення на фоні пригнічення активності імунної системи вірусними агентами. Невиправдано часто антибіотики застосовують для лікування ікцій верхніх дихальних шляхів у дітей. При цьому лікар виходить із помилкової точки зору, що слизово-гнійні виділення з носа є незаперечною ознакою бактерійної інфекції. Не потрібне призначення антибіотиків у багатьох випадках при запаленні середнього вуха. Визнана помилковою тривала терапія тетрациклінами або макролідами пацієнтів із вугрями.

Селективна деконтамінація шлунково-кишкового тракту, яка набула поширення  в пацієнтів відділень інтенсивної терапії, як свідчать результати останніх досліджень, не тільки не покращує результатів лікування, але призводить до поширення антибіотикорезистентних грампозитивних мікроорганізмів. Тому її необхідно використовувати лише за строгими показаннями.

Надто широко використовують антибіотики і для профілактики інфекцій у хірургії. Зокрема, у США за останні  15 років призначення їх з цією метою у 40-75 % випадків було необґрунтованим. На сьогодні помилковою вважається антибіотикопрофілактика у таких випадках: при проведенні УЗД-контрольованої трансректальної біопсії простати, при проведенні ендоскопічної ретроградної холецистопанкреатографії, для попередження менінгіту при переломах основи черепа, за наявності постійного катетера сечового міхура в дітей, при неускладнених ранах, при передчасних пологах, при лікуванні дітей з інфекціями верхніх дихальних шляхів, при лікуванні гострих бронхітів у дорослих без супровідної патології.

При хронічних гнійних процесах (хронічному абсцесі, остеомієліті, емпіємі тощо) призначення антибіотиків переслідує мету попередження поширення інфекції внаслідок руйнування тканинних бар’єрів при хірургічних методах санації гнійного вогнища.

При деяких гострих інфекціях у разі їх легкого перебігу (наприклад, при гастроентериті) віддають перевагу симптоматичному лікуванню, тому що призначення антибіотиків може сприяти формуванню носійства.

ІІ. Вибір найбільш активного і найменш токсичного препарату та своєчасність його призначення хворому.

Препарати, що є найефективнішими при певному виді інфекції, до яких чутлива більшість штамів даного збудника, називаються препаратами першого вибору (першого ряду, першої групи). Альтернативні препарати (другого ряду) призначаються тоді, коли препарати першої групи неефективні або коли штам виділеного збудника найчутливіший саме до них. Препарати резерву використовують лише у крайніх випадках (при неефективності першої і другої груп антибіотиків); як правило, вони викликають багато ускладнень.

Список антибіотиків, які є препаратами першого вибору й альтернативними для різних видів мікроорганізмів, що викликають інфекційні процеси, представлений у додатку 2.

Перед початком лікування, до першого введення антибіотика, необхідно взяти матеріал для бактеріологічного дослідження (кров, екскрети та  ін.) – провести визначення збудника та його чутливості до антибактеріальних агентів (антибіотикограма). Якщо забір матеріалу здійснено навіть після одного введення антибіотика або іншого антибактеріального засобу, справжнього збудника визначити часто не вдається.

При деяких інфекціях вибір антибактеріального засобу повністю ґрунтується на клінічному діагнозі. Це можливо тоді, коли мікроорганізм, що викликає захворювання, є типовим для даної патології: при крупозній пневмонії в  осіб молодого віку – це найчастіше пневмокок; при скарлатині, бешиховому запаленні – гемолітичні стрептококи та ін.

Особливо важливою і відповідальною є емпірична терапія інфекцій з важким перебігом, коли неможливо відкласти початок призначення антибіотика до отримання результатів антибіотикограми. При цьому антибіотик обирають, ґрунтуючись на найчастішій етіології інфекцій різної локалізації і на узагальнених даних щодо чутливості збудників інфекційних захворювань до  антибактеріальних препаратів. Найкращі результати лікування дає тоді, коли одночасно враховують дані з етіологічної структури захворювань та резистентності мікроорганізмів у даному регіоні, ще оптимальніше – у конкретному лікувальному закладі. Надзвичайно  важливою є оцінка цих факторів у терапії госпітальних інфекцій. Водночас, все необхідне для бактеріологічного аналізу (кров, гній, сечу, харкотиння, ліквор) беруть до першого введення лікарського засобу. За  необхідності, після отримання результатів антибіотико–грами, у випадку, коли протягом 3 днів попередньо призначений препарат не дає лікувального ефекту, його замінюють більш ефективним.

При емпіричній терапії тяжких інфекцій надзвичайно важливе значення має своєчасність призначення  антибіотиків. Найоптимальнішим вважається варіант, при якому перше введення антибактеріального засобу проводиться вже у приймальному відділенні, одразу після встановлення діагнозу. Така тактика дозволяє істотно зменшити відсоток смертності. Добрі результати вдається отримати й у випадку, коли антибактеріальна терапія розпочинається у перші 8 год після  госпіталізації хворого.

Хірургічна антибіотикопрофілактика повинна здійснюватись не раніше ніж за 2 год до початку операції, найкраще – приблизно за 30 хв до розрізу, під час ввідного наркозу.

ІІІ. Введення оптимальних доз препарату з оптимальною частотою та  врахуванням тяжкості інфекційного процесу.

Чутливість  бактерій до антибіотиків у процесі мікробіологічного дослідження визначається  МІК, що виражається у мг/л (або ОД/л) і є тією кількістю антибіотика, яка in vitro викликає гальмування росту 90 % штамів збудника.

Як правило, для отримання оптимальної лікувальної дії концентрація антибіотика в крові повинна перевищувати МІК у 3-4 рази. Але у хворих з імунодефіцитом, при важкодоступних вогнищах інфекції (абсцеси, менінгіт) антибіотики необхідно використовувати у дозах, які набагато перевищують МІК.

Якщо дози підібрані неправильно, не створюється стабільна концентрація препарату в  тканинах. Це може зумовити неефективність  лікування та формування  резистентності мікроорганізмів до препарату. Переривчастий спосіб застосування антибіотиків (певна кількість  прийомів на добу) традиційно вважається більш доцільним, ніж їх безперервна інфузія. Кратність введення препарату залежить від часу, протягом якого зберігається його концентрація у тканинах (крові, лікворі, інших рідинах і тканинах, де локалізована інфекція). Період напіввиведення антибіотика з організму може бути лише умовним орієнтиром для визначення проміжків часу між його введенням. Разом з тим, визначаючи кратність введення антибактеріальних  препаратів, необхідно враховувати механізм їх дії, наявність постантибіотичного ефекту, деякі особливості й умови для оптимального прояву їх антибактеріальної активності.

Звичайно антибактеріальні препарати використовують у дозах, які створюють у тканинах макроорганізму концентрацію, яка перевищує МІК для збудника, що викликав захворювання. Разом з тим, багато антибіотиків здатні зберігати свою антимікробну активність в концентраціях, які нижчі, ніж МІК. Крім того, після виведення антибіотика з організму життєдіяльність (ріст та розмноження) мікроорганізмів може поновлюватись не одразу, а через певний проміжок часу, який отримав назву постантибіотичного ефекту. Наявність в антибіотика постантибіотичного ефекту дозволяє зменшити кратність його застосування протягом доби.

Останнім часом прийнятий розподіл антибіотиків на дозозалежні та часозалежні (табл. ). До перших належать аміноглікозиди, фторхінолони, метроні-дазол, амфотерицин В, до других – бета-лактами, глікопептиди, макроліди, лінкозаміди.

Таблиця . Дозо- та часозалежні антибіотики (И.Г. Березняков, 2002)

Дозозалежні антибіотики	Часозалежні антибіотики
Аміноглікозиди „Нові” макроліди (азитроміцин, кларитроміцин) Фторхінолони Амфотерицин В Метронідазол Кетоліди (телітроміцин) Стрептограміни (хінупристин/дальфопристин)	Бета-лактами Еритроміцин та інші “старі” макроліди Глікопептиди Кліндаміцин

 

Антибактеріальний ефект дозозалежних препаратів прямо залежить від їх концентрації в інфекційному вогнищі. Відповідно найвищу ефективність вони проявляють у високих дозах, які близькі до токсичних. Тому для засобів із дозозалежним ефектом, зокрема аміноглікозидів, більш доцільним є  їх одноразове введення у високій дозі (на початку лікування – 6-7 мг/кг, з наступною корекцією після повторних визначень концентрації препаратів у крові). Ефективність часозалежних антибіотиків найбільше визначається тим проміжком часу, протягом якого концентрація препарату в крові перевищує МІК для даного збудника. Причому  для найкращої реалізації антибактеріальної дії необхідно, щоб це перевищення зберігалося не менше 40 % інтервалу часу,  який проходить між окремими введеннями антибіотика. Саме тому при застосуванні часозалежних препаратів так важливо вводити їх з певною визначеною кратністю протягом доби або ж, у деяких випадках, шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії. Враховуючи залежність дії бета-лактамних антибіотиків від часу, їх нерідко призначають їх введення методом постійної інфузії.

IV. Вибір оптимального способу введення препарату з урахуванням тяжкості та локалізації інфекційного процесу й особливостей фармакокінетики даного антибіотика.

Парентеральний шлях введення антибіотиків при емпіричній терапії використовують у тяжкохворих пацієнтів з порушенням функції шлунково-кишкового тракту. Таким способом вводять також препарати, що мають низьку біодоступність при прийманні всередину.

У новонароджених при будь-якій локалізації процесу антибіотики призначають переважно внутрішньовенно або внутрішньом’язово; пероральне, ректальне або підшкірне введення в дітей менш ефективне.

При лікуванні неускладнених пневмоній антибіотики доцільно використовувати перорально, внутрішньом’язово або внутрішньовенно, при наявності деструкції легень, абсцесів – шляхом ендобронхіального введення.

У наш час набула поширення ступенева (етапна) терапія антибіотиками: внутрішньовенне їх введення на початку лікування з наступним, після стабілізації стану хворого, переходом на їх пероральне приймання. Для ступеневої терапії використовують препарати, які існують у лікарських формах для  парентерального та перорального застосування (табл.).

Таблиця . Препарати, які  можна використовувати для ступеневої терапії

 

Препарат	Фармакологічна група	Біодоступність  при перора- Льному введенні(%)	Період напів-виведення (год)
Амоксицилін	Амінопеніциліни	75-90	1-1,5
Цефрадин	Цефалоспорини І	90	1,3
Кларитроміцин	Макроліди	50-55	5-6
Еритроміцин	Макроліди	35-45	1-1,5
Спіраміцин	Макроліди	65-80	6-8
Азитроміцин	Азаліди	37	20-40
Ципрофлоксацин	Фторхінолони	70-80	4
Левофлоксацин	Фторхінолони	98	5-7
Офлоксацин	Фторхінолони	98	5-7
Ко-тримоксазол	Сульфаніламіди	85-100	9-12
Доксициклін	Тетрацикліни	90-100	18-22
Кліндаміцин	Лінкозаміди	90	1,5-3,5
Фосфоміцин	Фосфонати	60	2,2
Фузидієва кислота	Стероїдні антибіотики	90	16
Хлорамфенікол	Хлорамфеніколи	80	1,5-3,5
Метронідазол	Антианаеробні	95	8
Флуконазол	Протигрибкові	90-100	30

 

При неускладнених інфекційних діареях антибактеріальні засоби призначають перорально, при проникненні збудника з просвіту кишечника в його стінку, тим більше в системний кровотік, – парентерально.

При лікуванні менінгітів, енцефалітів внутрішньовенно  вводять  препарати, що добре проникають через гематоенцефалічний бар’єр, у деяких випадках – безпосередньо в шлуночки мозку (нейрохірургічне втручання).

При деяких інфекціях враховують вплив рН тканин та рідин на прояв активності антибіотиків (табл. ), зокрема при інфекціях сечовивідних шляхів необхідно враховувати рН сечі.

Пеніциліни ефективні при рН 5,0-6,5, макроліди та аміноглікозиди – при рН 7,5-8,5.

При шкірних інфекціях антибіотики використовують місцево, при локалізації процесу в підшкірній клітковині, м’яких  тканинах їх вводять у вену або в м’яз.

У разі глибоких тканинних інфільтратів, пневмоній, інфекцій сечовивідних шляхів для введення антибіотиків іноді користуються методом електрофорезу: з негативного полюса проникає ампіцилін, ампіокс, оксацилін, пеніцилін, метицилін, диклоксацилін, карбеніцилін, еритроміцин; із позитивного – гентаміцин, тобраміцин, сизоміцин, канаміцин, неоміцин, лінкоміцин, кліндаміцин, поліміксин В.

V. Встановлення тривалості курсу антибіотикотерапії.

Тривалість  лікування залежить від виду збудника, вибраного протимікробного препарату, локалізації інфекційного процесу, стану захисних сил організму і в середньому коливається від 5-7 до 14-21 дня. Вважається, що лікування препаратом проводиться до одужання хворого і ще приблизно протягом 3 днів після цього для профілактики рецидиву захворювання. При тифоїдних захворюваннях, інфекційному ендокардиті, туберкульозі лікування триває значно довше, так як вони можуть рецидивувати через значний проміжок часу після клінічного одужання.  Одноразове введення антибіотика з метою профілактики при більшості хірургічних втручань є цілком достатнім. Пересічна тривалість курсів антибактеріального   лікування   при    різних інфекційних    процесах      наведена   у додатку 8.

VІ. Контроль за виліковуванням.

При деяких інфекціях (наприклад, сечовивідних шляхів, туберкульозному процесі тощо) після проведеного курсу лікування необхідно проводити бактеріологічний контроль санації організму (його звільнення від збудника).

VII. Моніторинг і профілактика негативних побічних реакцій і ускладнень.

VIII. Вирішення питання про доцільність комбінованої антибіотикотерапії з урахуванням явищ синергізму та антагонізму між препаратами.

Максимально об’єктивізувати результати бактеріологічного дослідження допомагають сучасні методи забору біологічного матеріалу. Але навіть при їх застосуванні у 30-50 % випадків не вдається ідентифікувати  причинний мікроорганізм. Крім того, рутинні мікробіологічні дослідження не дають  можливості визначати більшість збудників, які  є актуальними в наш час.

Тому значного поширення в Україні й за кордоном отримала емпірична антибактеріальна терапія.

Сучасна класифікація хіміотерапевтичних препаратів, яка враховує особливості хімічної будови, механізму та спектра дії, включає такі групи цих засобів:

 

Антибіотики

І. Бета-лактамні антибіотики:

А. Пеніциліни.

Б. Інгібітори бета-лактамаз і комбіновані препарати, до складу яких вони входять.

В. Цефалоспорини.

Г. Монобактами.

Д. Тієнаміцини (карбапенеми).

ІІ. Макроліди, азаліди, стрептограміни, пристинаміцини.

ІІІ. Лінкозаміди.

IV. Тетрацикліни.

V.          Аміноглікозиди.

VI.            Хлорамфеніколи.

VII.         Глікопептиди.

VIII.      Циклічні поліпептиди (поліміксини).

IX.            Фторхінолони.

X.               Інші антибіотики.

XI.            Протипухлинні антибіотики:

Нітроімідазоли

Нітрофурани

Сульфаніламіди

Диамінопіримідини

Антимікобактеріальні препарати

Протигрибкові препарати

Противірусні препарати

 

У даній темі ми обмежимося розглядом антибактеріальних антибіотиків (I–X групи вищевказаних препаратів).

Незважаючі на різні механізми дії антибіотиків, результати їх впливу на бактерійну клітину проявляється затримкою росту чи розмноження бактерій (бактеріостатична дія) або загибеллю мікроорганізмів (бактерицидна дія).

 

Бета-лактамні антибіотики (бета-лактами) – найбільша група антимікробних препаратів, які об’єднує наявність в їх хімічній структурі бета-лактамного кільця, яке відповідальне за антимікробну активність  При руйнуванні бета-лактамного кільця антимікробна дія зникає. Залежно від будови другої частини біциклічного кільця бета-лактами поділяються на пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми і монобактами.

 

П Е Н І Ц И Л І Н И

 

Залежно від методу отримання та спектра протимікробної дії препарати пеніцилінів можна поділити на такі групи:

І. Природні (біосинтетичні) пеніциліни: бензилпеніцилін (пеніцилін G), феноксиметилпеніцилін (пеніцилін V), новокаїнова сіль бензилпеніциліну (бензилпеніцилін прокаїн), біцилін-1 (бензатин бензилпеніцилін), біцилін-3, біцилін-5.

ІІ. Напівсинтетичні пеніциліни:

1) антистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни – ізоксазоліл-пеніциліни  (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, флуклоксацилін, нафцилін, метицилін);

2) розширеного спектра – амінопеніциліни (ампіцилін та його похідні – амоксицилін, пів-, бак-, талампіцилін та ін.);

3) антипсевдомонадні – карбоксипеніциліни (карбеніцилін,  тикарцилін);

4) антипсевдомонадні – уреїдопеніциліни (азлоцилін, мезлоцилін, піпераци-лін, кариндацилін, апалцилін, сульбеніцилін, карфецилін);

5)     амідинопеніциліни (мецилінам – амідиноцилін та його похідні);

6) комбіновані з інгібіторами бета-лактамаз – “захищені” пеніциліни        (амоксицилін/клавуланат, ампіцилін/сульбактам, тикарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам).

 Механізм дії. В основі антимікробної дії всіх бета-лактамних антибіотиків та пеніцилінів зокрема лежить здатність утворювати  комплекси з ферментами транс- та карбоксипептидазами (вони отримали назву пеніцилінзв’язуючих білків – ПЗБ), які здійснюють один з етапів синтезу пептидоглікану – основного компонента клітинної стінки грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів. Порушення її синтезу призводить до того, що мембрана бактерій неспроможна протистояти осмотичному градієнту між внутрішньоклітинним і зовнішнім середовищами, внаслідок чого бактерії набухають і руйнуються. Таким чином, бета-лактамні антибіотики проявляють свою бактерицидну дію на мікроорганізми, які розмножуються, оскільки саме в них відбувається побудова нових клітинних стінок. Активність бета-лактамних антибіотиків визначається такими факторами: ступенем спорідненості (афінності) до ПЗБ різного типу; здатністю проникати через зовнішні структури мікроорганізмів і всередину клітин макроорганізму; стійкістью до гідролізу бета-лактамазами. Капсула та пептидоглікан грампозитивних мікроорганізмів не перешкоджають проникненню бета-лактамних антибіотиків до ПЗБ. Через ліпополісахаридну ж  оболонку грамнегативних бактерій вони можуть проникнути лише через поринові канали. Погана проникність бета-лактамних антибіотиків всередину клітин макроорганізму пояснює їх неефективність при інфекціях, викликаних внутрішньоклітинно розміщеними збудниками – хламідіями, легіонелами, бруцелами, рикетсіями. Мікоплазми, у клітинній оболонці яких відсутній пептидоглікан, мають природну стійкість до антибіотиків з групи бета-лактамів.

Біосинтетичні пеніциліни

 

До біосинтетичних (природних) пеніцилінів належать бензилпеніциліну натрієва, калієва та новокаїнова солі, феноксиметилпеніцилін, бензатин бензилпеніцилін (біцилін-1), біцилін-3, біцилін-5. Біцилін-1 є дибензилетилендіаміновою сіллю бензилпеніциліну. Біцилін-3 є сумішшю біциліну-1, натрієвої та новокаїнової солей бензилпеніциліну (БП) у співвідношенні 1:1:1. Біцилін-5 – суміш новокаїнової солі БП та біциліну-1 у співвідношенні 1:4. Перераховані сполуки, за винятком феноксиметилпеніциліну, є кислотолабільними, тому їх застосовують парентерально. Феноксиметилпеніцилін є кислотостійкий,  його лікарські форми приймають лише всередину.

Ці антибіотики руйнуються бета-лактамазами, що утворюються стійкими грампозитивними і грамнегативними бактеріями.

Усі біосинтетичні пеніциліни мають однаковий спектр дії, головна особливість якого – висока активність  відносно  грампозитивних і грамнегативних коків, деяких грампозитивних бактерій.

Бензилпеніцилін (БП) є препаратом вибору при інфекціях, що викликані чутливими до нього менінгококом (менінгіт), збудниками газової гангрени, правця, сифілісу, лептоспірозу, актиномікозу. У разі, коли стафілококи високочутливі до БП і феноксиметилпеніциліну (необхідне лабораторне підтвердження!), також віддають перевагу цим препаратам. Більшість штамів

S. pneumoniae (пневмокока) зберігає чутливість до БП (хоча у деяких регіонах його резистентність до пеніциліну сягає 60-70 %), який у таких випадках залишається одним з найефективніших антибіотиків у лікуванні пневмококової (крупозної) пневмонії. Інші стрептококи, зокрема   S. pyogenes (b-гемолітичні стрептококи групи А), також зберігають високу чутливість до БП. Понад 90 % штамів Staphylococcus spp. стійкі до пеніциліну. N. meningitidis рідко продукує бета-лактамази, тому значення пеніциліну в лікуванні менінгококової інфекції зберігається і в наш час. Тим більше, що при менінгіті концентрація БП у лікворі складає 50 % від рівня у сироватці крові.

Необхідно враховувати, що пролонговані форми БП (бензатин бензил-пеніцилін, біциліни-3, -5, новокаїнова сіль БП) та феноксиметилпеніцилін не створюють у тканинах концентрації, необхідної для ліквідації тяжких інфекцій (пневмонії, сепсису, менінгіту), і тому у цих ситуаціях їх не використовують.

Орієнтовні схеми введення природних пеніцилінів подано у таблиці .

 

Таблиця . Орієнтовні схеми введення  природних пеніцилінів

 

	Разова доза
Антибіотики	Дорослі та діти, старші 14 років	Діти до 14 років
Натрієва або калієва солі бензилпеніциліну, в/м, в/в*	0,5-2 млн ОД кожних       6-8 год, при тяжкому перебігу інфекцій –          10 млн ОД кожних 6 год	Діти до 1 року – 50-100 тис. ОД/кг на добу, старші 1 року – 50 тис. ОД/кг, при тяжких інфекціях – 200-400 тис. ОД/кг (розподіляється на 4-6 введень)
Новокаїнова сіль бензилпеніциліну, в/м	0,3-0,6 млн ОД кожних 6-8 год (максимальна добова доза 1,2 млн ОД)	25 000 ОД/кг кожних 12 год (максимальна добова доза 50 000 ОД/кг)
Біциліни **, в/м  – бензатин бензилпе-ніцилін      – біцилін-3    – біцилін-5	0,3-0,6 млн ОД 1 раз на тиждень або 1,2 млн. ОД 1 раз на 2 тижні   0,6 млн ОД 1 раз на тиждень 1,5 млн. ОД 1 раз на місяць	5000-10 000 ОД/кг 1 раз на тиждень або 20 000 ОД/кг 1 раз на 2 тижні   5000-10 000 ОД/кг 1 раз на тиждень До 8 років – по 0,6 млн ОД 1 раз на 3 тижні, після 8 років – 1,2 млн ОД 1 раз на місяць
Феноксиметилпеніцилін	0,25-0,5 г кожних 4-6 год	До 1 року – 25-30мг/кг, від 1 року  до 12 років – 15 мг/кг, старші 12  років – дози для дорослих

 

Примітки: * – в/в призначають тільки натрієву сіль БП; ** – не рекомендують вводити дітям до 1 року.

 

Показання до призначення БП та його солей визначаються особливостями їхнього спектра дії.

БП (калієву, натрієву солі) призначають при лікуванні інфекцій, які викликані чутливими  до нього переважно грампозитивними мікроорганізмами, грамнегативними коками, з урахуванням сучасних тенденцій розповсюдження резистентних штамів. Його використовують при сепсисі, септичному ендокардиті, септичному артриті, захворюваннях дихальних шляхів (особливо пневмоніях) рановій та опіковій інфекціях (у перші дні після виникнення опікової травми), інфекціях шкіри і м’яких тканин. Він показаний при інфекціях, викликаних S. рyogenes, –  при стрептококовому тонзиліті, скарлатині, бешисі. Враховуючи високу активність БП  відносно анаеробних коків, антибіотик ефективний при гнійних процесах у ділянці голови, шиї (флегмони, карбункули) та ін. Використовується для лікування та профілактики клостридіальної інфекції, при лептоспірозі, актиномікозі. Продовжує залишатися засобом вибору для лікування сифілісу (у разі чутливості збудника до БП). При інфекційному ендокардиті БП комбінують з гентаміцином, при абсцесі легень – з метронідазолом чи ципрофлоксацином, при інфекціях, викликаних E. fecalis,  – з гентаміцином.

Феноксиметилпеніцилін застосовують за тими ж показаннями, що й БП, при середньотяжкому перебігу інфекцій або для доліковування після курсу парентеральної терапії.

Біциліни (-1, -3, –5) використовують для сезонної профілактики ревматизму, лікування сифілісу  відповідно  до діючих методичних рекомендацій та інструкцій. Раніше БП широко  застосовувався для лікування гонореї, на сучасному етапі його місце зайняли цефалоспорини ІІІ покоління та фторхінолони.

Величина доз природних пеніцилінів змінюється  залежно від тяжкості перебігу, виду і локалізації вогнища інфекції. Зокрема, при стрепто- та пневмококовій інфекції застосовують невеликі дози БП (1-4 млн ОД на добу), при абсцесах легень та ентерококових інфекціях – до 10 млн ОД, а при лікуванні газової гангрени, менінігіту, ендокардиту – 20-30 млн ОД на добу.

Біосинтетичні пеніциліни малотоксичні і добре переносяться хворими. Однак деколи відмічаються побічні ефекти та ускладнення антибіотикотерапії.

Найчастіше спостерігаються алергічні реакції (10 % хворих): шкірна висипка різного типу, у тому числі кропивниця, яка може супроводжуватись підвищенням температури, лімфаденопатією; рідко виникає ангіоневротичний набряк. Кропивниця з’являється звичайно після 7-10 днів лікування БП. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися і  після першого введення БП і в цьому разі є результатом сенсибілізації (при лікуванні пеніцилінами в минулому, при вживанні продуктів, що містять слідові кількості антибіотиків, при переливанні крові із слідами БП, у медичного персоналу, який контактує з антибіотиками, у фармацевтів та ін.). Алергізуючі властивості має не лише молекула БП, але й продукти її деградації (6-амінопеніциланова кислота, пеніцилоїл, пеніциленова кислота та ін.). Ось чому хворим необхідно вводити лише свіжовиготовлені розчини БП (при їх зберіганні навіть короткий проміжок часу БП частково руйнується з утворенням речовин, що мають сильніші алергенні властивості, ніж вихідна молекула).

Для профілактики алергічних реакцій у хворого необхідно ретельно збирати анамнез. Якщо у нього колись спостерігалась алергічна реакція на пеніциліни, введення цих антибіотиків даному пацієнту протипоказане.

Іноді проводять шкірний тест: внутрішньошкірно вводять 10 000-20 000 ОД БП. Ця проба може спровокувати розвиток серйозних алергічних реакцій, у тому числі анафілактичного шоку; з іншого боку, негативний результат її не гарантує відсутності алергічних реакцій; крім того, вона сприяє сенсибілізації хворого.

Безпечними для хворого є тести, які проводять in vitro: серологічний (дозволяє виявляти лише IgM та IgG), радіоімунний (IgG та IgE) та ін.

Необхідно пам’ятати про можливість перехресної алергії між усіма бета-лактамними антибіотиками. Зокрема, при наявності гіперчутливості до пеніцилінів, алергічна реакція на цефалоспорини виникає у 10 % пацієнтів. Якщо у хворого в анамнезі є тяжкі алергічні реакції на пеніцилін (анафілактичний шок, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк), призначення інших бета-лактамних антибіотиків йому протипоказане. Якщо ж в анамнезі спостерігалися помірні реакції на введення пеніцилінів (риніт, кропив’янка, еозинофілія тощо), за умови абсолютної необхідності дозволяється хворому вводити цефалоспорини або карбапенеми. При цьому лікар повинен мати можливість надати пацієнтові повноцінну допомогу  у разі розвитку алергічної реакції.

Іноді при введенні пеніциліну може розвиватись картина ендотоксичного шоку. На початку ери антибіотикотерапії ця симптоматика описувалась під назвою реакції Яриш – Герксгеймера, яка виникала у хворого на сифіліс при введенні йому БП (за рахунок вивільнення ендотоксинів  – ліпополісахаридів у результаті трепонемоцидної дії антибіотика).

Введення натрієвої та калієвої солей БП може викликати порушення електролітного балансу. У кожному 1 000 000 ОД цих препаратів БП міститься відповідно 0,039 г натрію і 0,066 г калію. Така кількість іонів натрію є небажаною для хворого з серцевою недостатністю. В останньому випадку призначають калієву сіль, але лише за збереженої функції нирок, оскільки в хворих із нирковою недостатністю це може призвести до гіперкаліємії.

Масивні дози БП, особливо в хворих із порушенням функції нирок, можуть викликати нейротоксичні реакції: енцефалопатії з різними клінічними проявами – гіперрефлексією, зоровими та слуховими галюцинаціями, міоклонічними судомами, комою. Ці реакції можуть виникати від помірних доз БП при його застосуванні при менінгіті, що пов’язано із збільшенням проникності ГЕБ (як правило, за умови неушкоджених мозкових оболонок БП через ГЕБ проникає погано). Енцефалопатія може розвиватися при інтратекальному (під оболонки мозку) введенні БП (таким шляхом вводять лише натрієву сіль БП). У зв’язку з цим добова доза БП при інтратекальному введенні не повинна перевищувати 10000 ОД у дорослих і 5000 ОД у дітей.

Інші побічні реакції: інтерстиціальний нефрит (при внутрішньовенному введенні 20-40 млн ОД БП на добу), гемолітична анемія, нейтропенія (більше     10 млн ОД БП на добу), тромбоцитопенія та ін. Зважаючи на те, що пеніциліни, БП зокрема, належать до часозалежних антибіотиків, для досягнення високої ефективності лікування ними тепер віддають перевагу не застосуванню мега-доз, а збільшенню частоти введення препаратів, у випадку БП – це нерідко повторне внутрішньовенне краплинне введення. Тому перелічені побічні ефекти, які спостерігаються при застосуванні пеніцилінів у добовій дозі понад 10 млн ОД, у такому випадку можна вважати неактуальними.

 

Напівсинтетичні пеніциліни

а) антистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни (ізоксазолілпеніциліни)

До препаратів цієї групи належать оксацилін (оксациліну натрієва сіль), клоксацилін, диклоксацилін.

Спектр антибактеріальної дії.  Найбільшу природну активність проявляють щодо грампозитивних коків (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, S. aureus). Не впливають на ентерококи, менінго-, гонококи, грамнегативні збудники, анаеробів. Стійкість цих антибіотиків до бета-лактамаз, які продукуються Staphylococcus spp., зумовлена наявністю в їх молекулі ацильного бічного ланцюга, який захищає b-лактамний зв’язок від впливу на нього ферменту. Активність оксациліну стосовно стафілококів-продуцентів пеніциліназ перевищує активність пеніциліну у 50-250 разів.

Фармакокінетика. Істотною перевагою напівсинтетичних пеніцилінів, порівняно з біосинтетичними, є кислотостійкість, що дозволяє застосовувати їх всередину.

При всмоктуванні оксациліну, клоксациліну і диклоксациліну з шлунково-кишкового тракту їх максимальна концентрація в крові дорівнює ¹/₃ тієї концентрації, що створюється після внутрішньом’язового введення, тому при стафілококових пневмоніях, сепсисі, менінгіті їх доцільніше призначати парентерально (внутрішньом’язово або внутрішньовенно).

Показання до застосування. Ізоксазолілпеніциліни показані при підтвердженій стафілококовій інфекції. Вони не тільки стійкі до бета-лактамаз стафілококів, але деякі з них (оксацилін) їх пригнічують, підсилюючи ефект інших пеніцилінів. Їх ефективність проти стафілококів більша, ніж в еритроміцину, лінкоміцину, аміноглікозидних антибіотиків, тетрацикліну або левоміцетину, й прирівнюється до ефективності “захищених” пеніцилінів, карбапенемів та цефалоспоринів. Вони діють й на інші бактерії, відносно яких активний БП. Але у таких випадках перевагу слід віддавати останньому, ефективність якого є значно вищою при зараженні пневмококами, бета-гемолітичними стрептококами і нейсеріями.

Ці препарати також показані для проведення емпіричної терапії при високій ймовірності стафілококової інфекції (гострий гнійний артрит, гострий остеомієліт, фурункули, карбункули, панариції, катетер-асоційований сепсис, гострий мастит тощо).

Оксацилін застосовують усередину в разовій дозі для дітей, старших 6 років, і дорослих – 0,25-0,5 г (середня добова доза – 3 г, при тяжких інфекціях – до 6-8 г). Кратність призначення – 4-6 разів на добу. При внутрішньом’язовому або внутрішньовенному способі введення середня доза становить 2-4 г (4 ін’єкції на добу).

Б) Амінопеніциліни

 Ампіцилін. Препарат має широкий спектр протимікробної активності, але зруйновується бета-лактамазами. Найбільше значення у спектрі антибактеріальної дії ампіциліну має його пригнічувальний вплив на різні грамнегативні мікроорганізми (у тому числі H. influenzae, збудника кашлюка, гонококи, менінгококи, P. mirabilis, різні штами  E. coli, сальмонели), крім того, на збудників лістеріозу, ентерококи. На пневмококи, стрептококи групи А і В він діє приблизно так само, як БП. P. aeruginosa має до ампіциліну природну резистентність. До ампіциліну поступово розвивається стійкість. У наш час до нього стійкі 40 % штамів H. influenzae, 30 % E. coli, 20 % P. mirabilis, 80-90 % Klebsiella spp.

Фармакокінетика. Препарат кислотостійкий, помірно всмоктується при вживанні всередину. Їжа знижує біодоступність ампіциліну майже у 2 рази. Добре всмоктується при внутрішньом’язовому введенні. При цьому його розчиняють водою для ін’єкцій або лідокаїном (але не  новокаїном!). Для внутрішньовенного введення  ампіцилін розчиняють у 0,9 % розчині натрію хлориду. При зберіганні розчинів понад 1 год активність препарату різко знижується. Пероральний приймання ампіциліну при лікуванні більшості інфекцій (крім кишечних) може бути недостатньо ефективним у зв’язку з низькою біодоступністю препарату.

Приблизно ¹/₃ дози ампіциліну виводиться з сечею у незміненому вигляді (використовується при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів). Препарат має здатність накопичуватись у жовчі (є цінним при інфікуванні жовчних шляхів, у тому числі при носійстві черевнотифозних сальмонел). Використовується також для емпіричного лікування інфекцій дихальних шляхів, у тому числі позалікарняної пневмонії, шлунково-кишкового тракту (залишається ефективним засобом лікування дизентерії), гнійних хірургічних інфекцій.

Доза для приймання всередину становить: по 0,5-2,0 г кожних 6 год, для введення у м’яз – по 500 мг через 4-6 год.

Ампіцилін добре проникає через ГЕБ, створюючи в лікворі концентрацію, що в 50-300 разів перевищує МІК для лістерій і стрептококів В, але недостатню для пригнічення грамнегативних ентеробактерій, у зв’язку з чим в останньому випадку його комбінують із гентаміцином. Як альтернативу бензилпеніциліну ампіцилін можна застосовувати при інфекційному ендокардиті у поєднанні з гентаміцином або стрептоміцином.

Амоксицилін відрізняється від ампіциліну за фармакодинамічними  та фармакокінетичними параметрами (табл. ).

Таблиця . Відмінності амоксициліну та ампіциліну

 

Параметри	Ампіцилін	Амоксицилін
Активність відносно –         пневмококів; –         H. Pylori; –         Сальмонел; –         шигел Біодоступність при прийманні per os Вплив їжі на біодоступність Рівень у харкотинні Рівень у сечі Поява діареї	++ + ++/+++ +++   40 %       зменшує у 2 рази невисокий високий часто	+++ +++ +++ +   90 % не впливає високий дуже високий рідко

 

Спектр дії. Руйнується бета-лактамазами. Чутливі до нього грампозитивні аеробні мікроорганізми (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., B. anthracis, C. diphtheriae, L. monocytogenes). Амоксицилін має найвищу активність серед усіх пероральних пеніцилінів (та цефалоспоринів) відносно пневмококів, у тому числі штамів, помірно резистентних до пеніциліну. До препарату чутливі  грамнегативні аеробні мікроорганізми (B. burgdorferi, E. coli, H. influenzae, більшість штамів Klebsiella spp., Leptospira spp., M. catarrhalis, N. gonorrhoeae,  N. meningitidis, P. mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Treponema spp.). Амоксицилін має помірну антианаеробну дію відносно  С. perfringens, C. tetani, Peptostreptococcus spp.,  Peptococcus spp., S. faecalis, мікроаерофільних стрептококів. На відміну від ампіциліну, амоксицилін високо активний відносно H. pylori.

Фармакокінетика. Амоксицилін краще, ніж ампіцилін,  всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: 90 % дози абсорбується при прийманні всередину. Всмоктуваність амоксициліну, на відміну від ампіциліну, не залежить від вживання та складу їжі. Добре проникає через ГЕБ, створює активні концентрації в жовчі, бронхіальному секреті, тканинах бронхолегеневої системи, внутрішнього вуха, в очеревинній  порожнині  (особливо  при  перитоніті). 50-70 % введеного препарату виводиться у незміненому вигляді через нирки. Застосовують його         3 рази на добу.

На відміну від ампіциліну, амоксицилін активно секретується з шлунковим соком, створюючи у ньому високу концентрацію. Всмоктуючись у проксимальних відділах кишечника, він у його дистальній частині знаходиться у незначній кількості. У зв’язку з цим амоксицилін недоцільно застосовувати при кишкових інфекціях.

Показання до застосування. Амоксицилін призначають перорально при неускладнених бронхолегеневих захворюваннях, зокрема при позалікарняній пневмонії легкого та середньотяжкого перебігу, загостреннях хронічного бронхіту, інфекційних процесах ЛОР-органів (тонзиліт, гострий середній отит, гострий синусит),  інфекціях шкіри та м’яких тканин, у тому числі при опіковій хворобі, інфекціях сечостатевої системи, травного тракту (у схемах ерадикації

H. pylori). Може бути використаний для профілактики інфекційного ендокардиту при стоматологічних процедурах у пацієнтів групи ризику.

Ситуації, в яких амоксицилін використовують як засіб вибору та альтернативний препарат, представлено у табл..

Таблиця. Показання до застосування амоксициліну

Локалізація інфекції	Захворювання, при яких амоксицилін є
	препаратом вибору	Альтернативним
Дихальні шляхи	Гострий середній отит Бактерійний синусит Гострий бронхіт Позалікарняна пневмонія легкого та середньо-тяжкого перебігу	Гострий фарингіт Хронічний бронхіт
Нирки та сечовивідні шляхи	Гострий пієлонефрит Гострий цистит Бактеріурія у дітей та вагітних жінок	Хронічний пієлонефрит Гострий простатит Гонорея
Травний тракт		Холангіт, холецистит Черевний тиф
Інша патологія	Бореліоз	Лептоспіроз

 

Взаємодія. Результати взаємодії ампіциліну з іншими лікарськими засобами представлено у таблиці

Таблиця . Результати взаємодії ампіциліну з іншими лікарськими засобами (В.П. Яковлев, С.В. Яковлев, 2003; зі змінами)

 

Побічна дія напівсинтетичних пеніцилінів

 

Напівсинтетичні пеніциліни спричиняють різноманітні ускладнення. При застосуванні всередину може відмічатись неспецифічне подразнення слизової оболонки шлунка та кишечника з розвитком діареї (особливо при прийманні амінопеніцилінів). Найбільш небезпечна група ускладнень – дисбактеріоз та суперінфекція, колонізація кишечника грибами кандида, ентерококами, синьогнійною паличкою, псевдомембранозний коліт. Виникнення останнього зумовлене пригніченням нормальної мікрофлори кишечника і розмноженням у його просвіті резистентних до антибіотиків токсинопродукуючих мікроорганізмів типу клостридій (C. difficile). У 90 % випадків псевдомембранозний коліт пов’язаний саме з цим збудником. З усіх випадків псевдомембранозного коліту, які реєструють у наш час, 35 % зв’язано із застосуванням напівсинтетичних пеніцилінів, 25 % – цефалоспоринів, 15 % – фторхінолонів, 12 % – аміноглікозидів, 7 % – лінкозамідів та макролідів.

При внутрішньом’язовому введенні напівсинтетичних пеніцилінів спостерігається болючість у місці ін’єкції, асептичне запалення, при внутрішньовенному введенні – флебіти (краще вводити краплинно або струменем повільно – протягом 5-10 хв).

Реакції гіперчутливості до напівсинтетичних пеніцилінів проявляються шкірними висипками, набряком Квінке, бронхоспазмом, еозинофілією, анафілактичним шоком. Антибіотики групи пеніциліну протипоказані при інфекційному мононуклеозі (провокують появу дрібнокрапчастої або розеольозної висипки).

При застосуванні метициліну, оксациліну, піперациліну та ін. може розвиватися гранулоцитопенія (після 9-28 днів введення препарату, частіше через 3 тижні). Після відміни засобу кількість нейтрофілів відновлюється.

Під впливом карбеніциліну, тикарциліну, ампіциліну (при застосуванні високих доз препаратів або при погіршенні видільної функції нирок) іноді виникає порушення гемостазу (сповільнення агрегації тромбоцитів).

Порушення функції печінки (підвищення активності трансаміназ у сироватці крові, безжовтяничний гепатит, внутрішньопечінковий холестаз) досить часто спостерігаються при лікуванні ізоксазолілпеніцилінами (диклоксациліном, клоксациліном та ін.).

При застосуванні оксациліну, карбеніциліну, тикарциліну у високих дозах може розвиватись енцефалопатія, яка проявляється гіперрефлексією, судомами, комою. Механізм її розвитку – антагонізм b-лактамних антибіотиків з ГАМК і усунення її гальмівного впливу на передачу нервових імпульсів у ЦНС. Для профілактики цього ускладнення при введенні високих доз препаратів одночасно призначають cибазон або фенобарбітал.

 

І Н Г І Б І Т О Р И   Б Е Т А – Л А К Т А М А З.

К О М Б І Н О В А Н І   П Р Е П А Р А Т И

 

Набута резистентність мікроорганізмів до антибіотиків, яка досягла катастрофічного поширення в останні роки, у переважаючій більшості випадків обумовлена продукцією мікробними клітинами ферментів бета-лактамаз, які зруйновують антибактеріальні засоби. Залежно від субстратної специфічності (здатності до переважного гідролізу певного класу антибіотиків) бета-лактамази поділяють на пеніцилінази, цефалоспоринази, карбапенемази та ін. Залежно від локалізації генів, які кодують синтез бета-лактамаз, їх поділяють на хромосомні (гени знаходяться у складі хромосоми мікробної клітини) та плазмідні (гени знаходяться у плазмідах – додаткових молекулах ДНК, які не зв’язані з хромосомою). Хромосомні  бета-лактамази найчастіше називають відповідно до назви того виду мікробів, який їх продукує. Для позначення плазмідних ферментів використовують шифри (ТЕМ-1, -2, SHV тощо). ТЕМ-1, -2, SHV є бета-лактамазами із розширеним спектром дії, які здатні зруйновувати пеніциліни, Ц І, Ц ІІ, Ц ІІІ.

Деякі речовини природного та синтетичного походження, які мають незначну власну антибактеріальну дію, здатні необоротно зв’язувати бета-лактамази з наступним пригніченням їх активності. Ці речовини отримали назву інгібіторів бета-лактамаз. До них належать природна сполука – клавуланова кислота, та синтетичні сульфони пеніциланової кислоти – сульбактам і тазобактам. Додавання інгібіторів бета-лактамаз до антибактеріальних препаратів дозволяє останнім у повній мірі проявити свою дію на мікроорганізми і розширити спектр їх антимікробної активності за рахунок впливу на бета-лактамазопродукуючі штами бактерій.

Клавуланова кислота пригнічує активність b-лактамаз багатьох мікроорганізмів: гемофільної та кишкової паличок, протея, клебсієл

(К. pneumoniae), золотистих та епідермальних стафілококів, деяких  бактероїдів, гонококів, легіонел, але не діє або інгібує дуже слабко b-лактамази представників родин Pseudomonadaceae, більшості Enterobacteriaceae, в тому числі роду Citrobacter. Клавуланова кислота добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, максимальна  концентрація  в  крові  спостерігається  через годину після приймання, Т ¹/₂ – 1 год; погано проникає через ГЕБ.

 

Клавуланова кислота

 

Сульбактам, поряд з мінімальною власною антибактеріальною активністю, має здатність зв’язувати плазмідні та деякі хромосомні бета-лактамази, в тому числі розширеного спектра дії. Крім того, сульбактам проявляє високу активність (in vitro) відносно  Acinetobacter baumanii – збудника, який часто спричиняє тяжкі інфекційні процеси у (ВІТ).

До сучасних інгібітор-захищених бета-лактамних антибіотиків належать амоксицилін/клавуланат (амоксиклав, енханцин, аугментин), ампіцилін/ сульбактам (сультаміцилін, уназин), тикарцилін/клавуланат (тиментин), піперацилін/тазобактам, цефоперазон/сульбактам (сульперазон).

Ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/клавуланат та цефоперазон/сульбактам  зареєстровано в Україні.

Амоксицилін/клавуланат (ко-амоксиклав, аугментин, амоксиклав, амоклан форте, енханцин, курам) – комбінований препарат, який містить амоксицилін й клавуланат калію. Його призначають при лікуванні отитів, синуситів, інфекцій нижніх дихальних шляхів, шкіри, мяких тканин, сечовивідних шляхів, органів малого таза, при остеомієлітах, септицемії, перитонітах. Застосовують усередину і внутрішньовенно (не можна змішувати в одному шприці з аміноглікозидами, оскільки відбувається інактивація останніх).

Комплексний препарат ампіциліну із сульбактамом називається сультаміцилін (уназин) (для внутрішньовенного введення та для застосування всередину). Додавання сульбактаму суттєво підвищує антибактеріальну активність ампіциліну проти ацинетобактерів, протеїв, клебсієл пневмонії, ентеробактерів, стафілококів (золотистого та епідермального), стрептококів  (S. viridans, S. pyogenes, S. pneumoniae). Порівняльну характеристику спектра дії ампіциліну/сульбактаму й інших бета-лактамних антибіотиків подано у табл..

Використовують ампіцилін/сульбактам при ЛОР-інфекціях, захворюваннях верхніх і нижніх дихальних шляхів, сечостатевої системи, внутрішньочеревних інфекціях (перитоніт, холецистит); інфекції шкіри, м’яких тканин, кiсток і суглобів; сепсисі, при гонококових та анаеробних інфекціях.

Перелічені препарати (аугментин, уназин, тиментин) часто називають “захищеними” (“екранованими”) пеніцилінами.

Порівняно недавно створено поки що єдиний “захищений” цефалоспорин  – сульперазон, який складається з цефалоспорину ІІІ покоління – цефоперазону та інгібітора бета-лактамаз – сульбактаму.

Спектр антибактеріальної активності сульперазону. Препарат високо активний відносно широкого спектра мікроорганізмів: 1) грампозитивних бактерій – S. aureus, в тому числі штамів-продуцентів і непродуцентів пеніциліназ, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes (бета-гемолітичні стрептококи групи А), S. agalactiae (бета-гемолітичні стрептококи групи В), більшість штамів бета-гемолітичних Streptococcus spp., E. faecalis;

2)     грамнегативних бактерій – E. coli, Klebsiella spp.,  Enterobacter spp., Citrobacter spp., H. influenzae, P. mirabilis, M. morganii, P. rettgerі, Providencia spp., Serratia spp., (в т. ч. S. marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., P. aeruginosa,

A.   calcoaceticus, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, B. pertussis, Y. enterocolitica;

3) анаеробних мікроорганізмів – B. fragilis, Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. та ін. Сульперазон високо стійкий до різних бета–лактамаз, в тому числі розширеного спектра (відносно  мікроорганізмів, які продукують ці ферменти, активні лише сульперазон і карбапенеми).

Показання до застосування сульперазону:

 1. Інфекції нижніх дихальних шляхів: бронхіт, пневмонія, емпієма та абсцес легень.

2. Інфекції ЛОР-органів: фарингіт, тонзиліт, синусит, гострий середній отит.

3. Абдомінальні інфекції: перитоніт, холецистит, холангіт тощо;

4. Інфекції органів малого таза та сечовивідних шляхів: ендометрит, простатит, пієлонефрит, гонорея, цистит, ендометрит, вульвовагініт.

5. Інфекції шкіри та м’яких тканин: піодермія, фурункул, карбункул, абсцес, лімфаденіт, лімфангіт.

6. Інфекції кісток та суглобів, в тому числі остеомієліт.

7. Сепсис, менінгіт.

8. Може бути використаний для профілактики бактеріальних ускладнень після хірургічних втручань (на органах черевної порожнини, малого таза, в ортопедії, кардіальній хірургії).

 

Препарат ефективний при найтяжчих формах позалікарняних та нозокоміальних інфекційних процесів, викликаних асоціаціями мікроорганізмів: первинному та вторинному перитонітах будь-якого генезу; інфікованому панкреонекрозі та його гнійно-септичних ускладненнях; хірургічних інфекціях іншої локалізації, сепсисі, діабетичній стопі, флегмонах,  нозокоміальній, в тому числі вентилятор-асоційованій, пневмонії. При  процесах з високим ризиком синьогнійної інфекції його комбінують з аміноглікозидами (нетилміцин, амікацин).

Сульперазон вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно по 2-4 г на добу (при тяжких інфекційних процесах добова доза може бути збільшена до 8 г), інтервал між ін’єкціями становить 12 год (у дітей – 6-12 год).

Побічні реакції при застосуванні аугментину, уназину, тиментину та сульперазону зумовлені ампіциліном, амоксициліном, тикарциліном та цефоперазоном, які входять до складу препаратів.

 

 

Ц Е Ф А Л О С П О Р И Н И

Цефалоспорини – ряд природних і численних напівсинтетичних бета-лактамних антибіотиків, які є біциклічними сполуками, що складаються з

b-лактамного і дигідротіазинового кілець, які утворюють 7-аміноцефалоспоринову кислоту – спільне ядро молекули всіх цефалоспоринів. Перші цефалоспорини з’явились  понад 40 років тому. Сьогодні вони займають одне з провідних місць у клінічній та амбулаторній практиці, в тому числі застосовуються при найтяжчих формах інфекційних процесів. 

Із понад 60 існуючих у світі оригінальних цефалоспоринів  в Україні зареєстровано препарати, які у таблиці 14 позначено зірочкою. Якщо ж урахувати торгівельні назви, цефалоспоринів  різних генерацій у нашій країні налічується  близько 50 (табл. ).

 

Таблиця. Класифікація цефалоспоринів (С.В. Яковлев, 1999; зі змінами)

 

Ш л я х в в е д е н н я	П о к о л і н н я   ц е ф а л о с п о р и н о в и х                                         а н т и б і о т и к і в
	І	ІІ	ІІІ	ІV
Ін’єкційний	Цефазолін* Цефрадин* Цефалексин Цефадроксил Цефалоридин Цефалотин Цефапірин Цефтезол Цефацетрил Цефазедон Цефазалфур Цефпрозил	Цефамандол* Цефокситин * Цефуроксим* Цефотетан Цефоранід Цефметазол Цефотіам Цефоніцид Цефроксадин Цефмінокс Цефузонам Цефтетрам	Цефотаксим* Цефтріаксон* Цефоперазон* Цефтазидим* Цефтизоксим Цефменоксим Цефлузидин Латамоксеф Цефіксим Цефподоксим Цефетамет Цефодизим Цефпірамід Цефтибутен Цефдинір Лоракарбеф	Цефпіром* Цефепім* Цефклідин Цефквіном Цефозопран Цефозеліз Цефлупренам
Всередину	Цефалексин * Цефадроксил* Цефрадин	Цефуроксим аксетил* Цефаклор *	Цефіксим * Цефтибутен* Цефетамет Цефподоксим	–

 

За своїм протимікробним спектром цефалоспорини різних поколінь істотно відрізняються.

 

Антимікробний спектр цефалоспоринів (С.В. Яковлев, 1999, 2001)

 

Покоління цефалоспоринів	Активність відносно		Стійкість до бета-лактамаз
	грампозитив-них бактерій	грамнегатив-них бактерій	стафілококів	грамнегатив-них бактерій
І	+++	+ / –	++	–
ІІ	++	+	++	+ / –
ІІІ	+	+++	+	+
ІV	++	+++	++	++

Так, для цефалоспоринів І генерації характерна висока активність переважно відносно грампозитивних бактерій (стафіло-, стрептококів, в тому числі госпітальних штамів).  Їх активність щодо грамнегативних бактерій обмежена (достатньо чутливі лише E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., P. mirabilis) у зв’язку з тим, що препарати легко гідролізуються бета-лактамазами цих збудників.

Препаратам цефалоспоринів ІІ генерації, порівняно з цефалоспоринами I покоління, притаманний більший вплив на грамнегативні бактерії (насамперед Haemophilus influenzae) та анаероби і дещо менша дія на стафілококи і стрептококи. Вони недостатньо впливають на ряд грамнегативних мікроорганізмів – збудників госпітальних інфекцій: Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Klebsiella spp., P. vulgaris, P. rettgeri. Разом з тим, природну резистентність до Ц ІІ покоління мають Pseudomonas spp. та Acinetobacter spp.

Цефалоспорини ІІІ генерації  мають високу активність відносно більшості грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі штамів  мікроорганізмів, які  резистентні  до інших антибіотиків, внутрішньолікарняних штамів (Pseudomonas spp., Proteus spp., Bacteroides spp.); деякі цефалоспорини ІІІ покоління проявляють антисиньогнійну активність. За силою впливу на P. aeruginosa цефалоспорини ІІІ генерації можна розмістити  у  такий  ряд:  цефтазидим > цефоперазон > цефтріаксон > цефотаксим. Цефалоспорини ІІІ покоління недостатньо впливають на стафілококи і непіогенні стрептококи, ентерококи (при захворюваннях, викликаних цими мікроорганізмами, цефалоспорини ІІІ покоління призначати не слід).

Цефалоспорини IV генерації поєднують активність представників III покоління відносно грамнегативних мікроорганізмів (родина Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.) та специфічну дію препаратів цефалоспоринів I і II генерацій щодо грампозитивних мікроорганізмів (метициліночутливих стафілококів, стрептококів) та деяких грампозитивних анаеробів, не впливають на Bacteroides spp.  Їх активність  щодо грамнегативних бактерій не поступається найбільш ефективним цефалоспоринам ІІІ генерації, фторхінолонам та карбапенемам. Не дивлячись на активність цефалоспоринів ІV покоління відносно деяких анаеробів, вони не діють на найчастіших збудників анаеробних інфекцій черевної порожнини та ран, тому в таких випадках їх необхідно  поєднувати із антианаеробними засобами (лінкозамідами, метронідазолом).

Стійкі до b-лактамаз, в тому числі розширеного спектра дії, в зв’язку з чим цефалоспорини ІV генерації активні відносно штамів, які резистентні до цефалоспоринів ІІІ генерації.

До цефалоспоринів із значною антианаеробною активністю (цефаміцинів) належать цефокситин, цефотетан, цефметазол. Найбільш активними цефалоспоринами відносно P. aeruginosa та інших неферментуючих мікроорганізмів є цефтазидим, цефоперазон, цефепім та сульперазон.

Відомо, що вторинна резистентність до цефалоспоринів розвивається повільно. Це твердження не стосується цефалоспоринів III покоління, які мають властивість індукувати продукцію бета-лактамаз і, за існуючими прогнозами,  у першому десятиріччі ХХI століття стануть малоефективними, особливо у лікуванні нозокоміальних інфекцій. Так, у 80-ті роки ХХ ст. більшість госпітальних штамів мікроорганізмів проявляли високу чутливість до цефалоспоринів ІІІ генерації. В останнє десятиліття спостерігається зростання резистентності грамнегативних мікроорганізмів до цефалоспоринів ІІІ покоління. У цих процесах відіграє важливу роль поява штамів збудників, які продукують бета-лактамази розширеного спектра дії. Зокрема, у процесі лікування цефалоспоринами ІІІ генерації пацієнтів з тяжкими госпітальними пневмоніями або сепсисом, які викликані Enterobacter spp. i Serratia marcescens, вже протягом 3-5 днів можуть виникати штами цих мікроорганізмів – гіперпродуценти хромосомних бета-лактамаз. В основі розвитку цього явища лежать мутації у регуляторних відділах геному, що призводить до дерепресії синтезу ферментів. Такі штами Enterobacter spp., нечутливі до цефалоспоринів ІІІ генерації, на сьогодні зустрічаються у європейських клініках у 30-60 % випадків. Інший механізм резистентності до всіх цефалоспоринів ІІІ покоління – це продукція плазмідних бета-лактамаз розширеного спектра, який найчастіше реєструється у Klebsiella spp. (у 30 % випадків).

Фармакокінетика. Всмоктуваність цефалоспоринів, які застосовуються всередину, має значні індивідуальні коливання – від 40 до 95 % і, як правило, не залежить від вживання їжі (табл. 17).

Зв’язування з  білками плазми значно коливається: від 15 до 90 %. Наприклад, цефотаксим і цефтріаксон, обидва цефалоспорини III покоління,  зв’язуються, відповідно, на 20-40 % та 80-95 %. Широкий розподіл в організмі дає можливість лікувати цефалоспоринами хворих із різною локалізацією інфекції, у тому числі в кістках і м’яких тканинах. Цефалоспорини III генерації краще, ніж засоби IV і, особливо, II  і I поколінь, долають ГЕБ і можуть використовуватись при менінгітах, спричинених N. meningitidis, H. іnfluenzae, резистентним до пеніциліну S. pneumoniae. 

Відрізняються цефалоспорини і за часом збереження терапевтичної концентрації у плазмі крові, тому кратність їх введення в організм є різною. Так, час збереження терапевтичної концентрації у цефалоспоринів I покоління становить 3-4 год, їх вводять 6 разів на добу, у препаратів II покоління 6-8 год (їх вводять 3 рази на добу), у III покоління – 12-24 год (їх вводять 1-2 рази на добу), у IV покоління – 8-12 год (вводять 2-3 рази на добу).

Тільки 2 препарати – цефалотин і цефотаксим – дезацетилюються у печінці та нирках. Метаболіти, які утворилися, частково зберігають свою активність. Решта цефалоспоринів виводяться у незміненому вигляді через нирки.  Екскреція препаратів I покоління відбувається шляхом канальцевої секреції, тому вони є небезпечними у плані розвитку нефротоксичності. Препарати II  і IV поколінь виводяться шляхом клубочкової фільтрації. Частково у виведенні цефалоспоринів IV покоління відіграє роль і печінка. Елімінація цефалоспоринів III генерації здійснюється нирками та печінкою. Тому при нирковій недостатності не потрібна корекція  доз цефалоспоринів III покоління і лише при тяжкій її формі (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) проводять корекцію доз цефалоспоринів IV генерації. У таблиці 17 представлено фармакокінетичні  особливості основних цефалоспоринів.

Показання до застосування. Антибіотики цефалоспоринового ряду в наш час посідають провідне місце у лікуванні різноманітних інфекцій в умовах стаціонару. У більшості випадків їм віддається перевага у схемах початкової емпіричної терапії інфекцій різної локалізації. Це зв’язане з широким спектром їх антибактеріальної активності, оптимальними фармакокінетичними характеристи-ками, порівняно доброю переносимістю хворими, навіть при застосуванні максимальних доз препаратів. Їх можна поєднувати для розширення спектра антибактеріальної активності з іншими антибіотиками, особливо у разі тяжких інфекційних процесів, спричинених асоціаціями полірезистентних мікроорганізмів.  Цефалоспорини ІV покоління, насамперед, показані для емпіричної терапії тяжких госпітальних інфекцій, враховуючи їх широкий антимікробний спектр та порівняно невисокий рівень резистентності до них мікроорганізмів. До таких інфекцій належать пневмонія з тяжким перебігом, у тому числі вентилятор-асоційована, сепсис, інтраабдомінальні та гінекологічні інфекції (у поєднанні з антианаеробними засобами), інфекції у відділенні інтенсивної терапії, інфекції в онкологічних хворих, інфекції у хворих з агранулоцитозом (у поєднанні з аміноглікозидом амікацином).

Цефалоспорини ІV генерації стають засобами вибору у разі інфекцій, викликаних грамнегативними мікроорганізмами, які мають високий рівень резистентності до цефалоспоринів ІІІ покоління, насамперед, Enterobacter spp.,   S. marcescens та інших Enterobacteriaceae.

Цефазолін (золфін, іфізол, кефзол, рефлін, тотацеф, цезолін, цефазолін-КМП, цефазолін-ТЕВА, цефамезин, цефазолін “Біохемі”) – цефалоспорин І генерації широкого спектра дії. Активний відносно оксациліночутливих стафілококів, стрептококів (за винятком S. faecalis), ряду грамнегативних мікроорганізмів (E. сoli, P. mirabilis та Р. vulgaris, Klebsiella spp., H. influenzae, Enterobacter aerogenes). Не діє на оксацилінорезистентні стафілококи, пеніцилінорезистентні пневмококи, ентерококи, H. Influenzae, на інші грамнегативні ентеробактерії, бактероїди, стійкі індолпозитивні штами протея (Р. rettgeri, P. morganii), P. aeruginosa, на рикетсії, віруси, найпростіші, гриби. Проявляє бактерицидну дію, пригнічує синтез клітинної стінки бактерій. Зруйновується бета-лактамазами грамнегативних бактерій.  

Фармакокінетика. При внутрішньом’язовому введенні цефазоліну  максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1 год; при внутрішньом’язовому та внутрішньовенному застосуванні препарату ефективна концентрація в плазмі крові зберігається протягом 8-12 год. Виводиться з організму через нирки шляхом клубочкової фільтрації та секреції у просвіт канальців. Добре проникає в органи та тканини, легко долає плацентарний бар’єр.

Показання до застосування. Цефазолін показаний при захворюваннях, викликаних чутливими мікроорганізмами: позалікарняних інфекціях шкіри та м’яких тканин, гострому маститі, нетяжких післяопераційних ранових інфекціях (у комбінації з аміноглікозидами),  гострому остеомієліті, – для передопераційної профілактики у хірургії, при стафілококових інфекціях, викликаних чутливими до оксациліну штамами.

Препарат вводять по 0,25-0,5 г кожних 8 год внутрішньом’язово або внутрішньовенно (струменем або краплинно) при інфекціях, викликаних грампозитивними мікроорганізмами, та по 0,5-1,0 г кожних 6-8 год – при захворюваннях, спричинених грамнегативною чутливою мікрофлорою. При інфекціях дихальних шляхів, викликаних пневмококами, інфекціях сечостатевої системи (в тому числі при гонореї) препарат застосовують по 0,5-1,0 г кожних              12 год.

Цефазолін протипоказаний при гіперчутливості до бета-лактамних антибіотиків, з обережністю його використовують у хворих з нирковою недостатністю та при захворюваннях кишечника.

Взаємодія. При  поєднаному застосуванні з лікарськими засобами, які блокують канальцеву секрецію, зростає ризик токсичних реакцій, з непрямими антикоагулянтами – підсилюється антикоагулянтний ефект.

Цефалексин (лексин-125, лексин-250, лексин-500, орацеф, оспексин, споридекс, цефабене, цефаклен, цефалексин-250, цефалексин-ТЕВА, кефексин, піасан, палітрекс) – цефалоспориновий антибіотик І генерації широкого спектра дії.

Спектр антибактеріальної активності: грампозитивні коки – S. pyogenes, S. viridans, S. agalactiae, S. pneumoniae (пеніциліночутливі штами), S. aureus, Staphylococcus spp.   (оксациліночутливі штами), стрептококи (за винятком ентерококів), паличка дифтерії. Активний відносно деяких грамнегативних мікроорганізмів: менінгококів, гонококів, шигел, сальмонел, кишечної палички (в наш час більшість госпітальних штамів E. coli не чутливі до цефалексину). Не діє на синьогнійну паличку, індолпозитивні штами протея, анаеробні мікроорганізми. Механізм бактерицидної дії препарату зумовлений пошкодженням клітинної мембрани бактерій на стадії розмноження.

Фармакокінетика. Цефалексин  стійкий у кислому середовищі. При прийманні всередину натще препарат швидко (через 1,5-2 год) і майже повністю (95 %) всмоктується. Ефективна концентрація цефалексину зберігається в крові протягом 4-6 год. Біля 80 % препарату виводиться з організму через нирки у незміненому вигляді.

Показання до застосування цефалексину: ЛОР-інфекції (отити, синусити, стрептококові тонзиліти, фарингіти), гострий пієлонефрит, цистит, простатит, нетяжкі позалікарняні інфекції шкіри, м’яких тканин, кісток, суглобів та інші захворювання, спричинені чутливими мікроорганізмами.

Препарат застосовують всередину (в капсулах або у вигляді пероральної суспензії) по 0,25-0,5 г 4 рази на добу, незалежно від вживання їжі. Суспензія, яку готують з порошку, що випускається у флаконах, може зберігатися у холодильнику протягом тижня.

Цефалексин не рекомендують призначати вагітним жінкам, під час лактації, дітям віком до 6 місяців. З обережністю його використовують при порушенні функції нирок, при псевдомембранозному коліті в анамнезі.

Цефуроксим (аксетил, зинацеф, зиннат, йокель, цефуроксим “Біохемі”) – цефалоспорин ІІ покоління, призначений для перорального приймання. Діє бактерицидно.

Має широкий спектр антимікробної активності. Впливає на багато мікроорганізмів, які продукують бета-лактамази і які є резистентними до ампіциліну та амоксициліну. Найбільш активний відносно грампозитивних коків – стафілококів, в тому числі на S. aureus, Staphylococcus spp.  (за винятком оксацилінорезистентних штамів); S. pneumoniae (пеніциліночутливі штами) та  інших b-гемолітичних стрептококів, стрептококів групи В; деяких грамнегативних бактерій (Н. іnfluenzae, М. catarrhalis, E. coli, Klebsiella spp.,               P. mirabilis, P. rettgeri, Providencia spp.); анаеробів (Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp.).

Фармакокінетика. Після приймання всередину препарат швидко гідролізується у слизовій оболонці  кишечника й у вигляді цефуроксиму поступає у системний кровотік, де через 2-3 год створюється його максимальна концентрація. Виводиться з організму через нирки у незміненому вигляді.

Цефуроксим аксетил застосовують при позалікарняних інфекціях: бронхітах, запаленні легень (при емпіричній терапії позалікарняної пневмонії він є одним із засобів вибору), отиті, синуситі, тонзиліті, фарингіті, циститі, уретриті, пієлонефриті,  інфекціях шкіри та м’яких тканин.

Препарат призначають всередину після їди по 0,5 г 2 рази на добу (при тяжких інфекціях дозу збільшують до 1,0 г 2 рази на добу).

Існує препарат цефуроксим (зинацеф, кетоцеф), призначений для  парентерального (внутрішньом’язового або внутрішньовенного) введення, який за спектром антимікробної активності не відрізняється від цефуроксиму аксетилу. Крім вищеперелічених випадків, зинацеф також може бути використаний при гострому остеомієліті, септичному артриті, позалікарняних інтраабдомінальних інфекціях (у поєднанні з лінкозамідами чи метронідазолом), для профілактики інфекцій при оперативних втручаннях.

Взаємодія. Між ін’єкційною формою цефуроксиму та аміноглікозидами чи розчином натрію гідрокарбонату спостерігається фармацевтична несумісність (не можна вводити в одному шприці). При поєднанні з петлевими діуретиками знижується виведення цефуроксиму через нирки.

З обережністю необхідно призначати при нирковій недостатності, при вагітності, при лактації.

Цефотаксим (клафоран, спірозин, талцеф, тарцефоксим R, факоцеф, цефантрал, цефотаксим-КМП, цефотам, цефотаксим-МІЛІ) – цефалоспорин               ІІІ генерації, широкого спектра дії.

Спектр дії. Найбільш активний відносно грамнегативної мікрофлори:              N. gonorrhoeae, N.  meningitidis, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae          (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp.). Впливає бактерицидно на деякі грампозитивні мікроорганізми: стафілококи (S. аureus, в тому числі пеніциліназоутворюючі,  S. epidermidis), стрептококи  (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae), B. subtilis.  Діє на анаеробні мікроорганізми: бактероїди, C. perfringens, пептококи, пептострептококи тощо.

Фармакокінетика. При внутрішньом’язовому введенні цефотаксиму максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 30 хв, ефективна концентрація зберігається понад 12 год. Препарат добре проникає в органи та тканини, виявляється у бактерицидних кількостях у перитонеальній, синовіальній та плевральній рідинах. Виводиться з організму через нирки у незміненій формі  ( 30-50 %) та у вигляді активних метаболітів.

Застосовують цефотаксим при позалікарняній пневмонії з тяжким перебігом, ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів, позалікарняних інтраабдомінальних інфекціях (у поєднанні з лінкозамідами чи метронідазолом), при госпітальних інтраабдомінальних інфекціях з нетяжким перебігом, гнійному менінгіті, гострій гонореї, післяопераційних інфекціях шкіри та м’яких тканин, генералізованому сальмонельозі.

Препарат вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно (струменем повільно або краплинно) по 1,0 г 2 рази на добу (у тяжких випадках дозу збільшують до 2,0 г 3-4 рази на добу, але не більше максимальної добової дози 12,0 г). При порушенні функції нирок дози цефотаксиму (як і інших цефалоспоринів) зменшують відповідно до кліренсу креатиніну.

Взаємодія. З аміноглікозидами та іншими антибіотиками спостерігається фармацевтична несумісність (не застосовувати в одному шприці або крапельниці). При поєднанні з нестероїдними протизапальними засобами та антиагрегантами зростає ризик кровотеч; з ліками, що блокують канальцеву секрецію, – гальмується виведення цефотаксиму.

Цефтріаксон (іфіцеф, лендацин, офрамакс, роцефін, цефтріаксон-КМП, мегіон, терцеф, цефтріаксон-МІЛІ, тефтріаксон) – цефалоспорин ІІІ покоління. Має широкий спектр дії: найбільш активний відносно грамнегативних мікроорганізмів – N. gonorrhoeae, N.  meningitidis, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Providencia spp., M. morganii). Діє на стрептококи, в тому числі на пеніциліназорезистентні S. pneumoniae. Не діє на оксацилінорезистентні стафілококи, ентерококи, P. aeruginosa, Bacteroides spp.

Фармакокінетика. Після внутрішньом’язового введення препарату ефективна концентрація у плазмі крові створюється через 1-1,5 год і зберігається протягом 24 год. Препарат добре проникає у всі тканини і рідини організму, в тому числі через ГЕБ (проникність зростає при запаленні мозкових оболонок).

Виділяється з організму в незміненому вигляді через нирки (60 %), частково – з жовчю.

Цефтріаксон застосовують при інфекціях, викликаних чутливими до нього мікроорганізмами, у тих же випадках, що й цефотаксим.

Препарат вводять внутрішньом’язово по 1-2 г 1 раз на добу при інфекціях середньої тяжкості та до 4 г на добу – при тяжкій формі захворювань. Для профілактики післяопераційних ускладнень його застосовують перед операцією в дозі 1-2 г та у післяопераційному періоді – 0,25 г. При неускладненій гонореї достатньо застосувати внутрішньом’язово одноразово 0,25-0,5 г цефтріаксону.

Небажане призначення препарату при вагітності і під час лактації, новонародженим до 7 днів, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при ураженнях кишечника в анамнезі, зв’язаному із застосуванням антибіотиків. При порушенні функції нирок та печінки дозу необхідно коригувати.

Цефепім (максипім) – цефалоспориновий антибіотик ІV генерації широкого спектра дії. Найбільш активний відносно грамнегативних мікроорганізмів – N. gonorrhoeae, N. meningitidis, H. Influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Providencia spp., M. morganii), грампозитивних коків – стрептококів, зокрема пневмококів (в тому числі пеніцилінорезистентних штамів), S. aureus. Цефепім проявляє помірну активність відносно коагулазонегативних стафілококів, грампозитивних анаеробів, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. Не впливає на оксацилінорезистентні стафілококи, бактероїди.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення Т¹/₂ складає 2 год. Близько 20 % препарату зв’язані з білками плазми. Цефепім проникає через ГЕБ при менінгіті. 75-90 % препарату виводиться з сечею у незміненому вигляді.

Цефепім використовують при госпітальних інфекціях: пневмонії, в тому числі в пацієнтів, що знаходяться на ШВЛ, інфекціях сечовивідних шляхів, інтраабдомінальній та гінекологічній інфекції (у поєднанні з антианаеробними засобами), післяопераційній рановій інфекції, сепсисі, інфекціях у пацієнтів з нейтропенією, синьогнійній інфекції, при інфекціях, що викликані ентеробактеріями, резистентними до цефалоспоринів III генерації.

Препарат застосовують внутрішньовенно у добовій дозі 1-2 г (у дві ін’єкції), при нейтропенії – 2 г (у три ін’єкції).

З обережністю препарат необхідно призначати при вагітності і під час лактації, новонародженим, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при коліті в анамнезі.

Цефпіром (цефром, кейтен) – цефалоспориновий антибіотик ІV генерації широкого спектра дії. Високоактивний відносно грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів (аеробних та анаеробних). Більшою мірою, ніж цефалоспорини ІІІ покоління, стійкий до бета-лактамаз, що продукують грамнегативні бактерії. Не впливає на метицилінорезистентні стафілококи. Діє на Proteus всіх видів, штами Serratia, E. coli, Bacteroides, Klebsiella. Активний відносно пневмококів, в тому числі штамів, які мають низьку чутливість до бензилпеніциліну.  Ефективно діє на мікроорганізми, які стійкі до пеніцилінів, еритроміцину, тетрациклінів, левоміцетину, аміноглікозидів.

     Фармакокінетика. При внутрішньовенному введенні терапевтична концентрація препарату в крові зберігається протягом 12 год. Виділяється через нирки, частково – з жовчю.

     Застосовують цефпіром для емпіричної терапії госпітальних інфекцій (пневмонії тяжкого перебігу, інтраабдомінальних та гінекологічних інфекцій), інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії, у хворих з агранулоцитозом при появі температурної реакції, при процесах, спричинених грамнегативними збудниками, які мають високу стійкість до цефалоспоринів ІІІ генерації.

Препарат вводять внутрішньовенно струменем чи краплинно або внутрішньом’язово по 2,0 г 2 рази на добу, при порушенні функції нирок по 0,5-1,0 г 2 рази на добу.

Небажане призначення препарату при вагітності і під час лактації, новонародженим до 7 днів, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при ураженнях кишечника в анамнезі, зв’язаному із застосуванням антибіотиків.

 

Побічна дія цефалоспоринів

 

Найбільше значення має така побічна дія цефалоспоринів: алергічні реакції, гематологічні реакції, порушення функції печінки, нефротоксичність, дисбіоценоз та суперінфекція, місцеві реакції (результат подразнюючої дії), вплив на центральну нервову систему.

Алергічні реакції при застосуванні цефалоспоринів зустрічаються у 2-18 % пацієнтів. Відповідно до ступеня ризику побічної дії препарати можна розмістити у такий ряд: цефтріаксон > цефоперазон > цефокситин  > цефтазидим > цефотаксим  > цефуроксим. Найчастіше розвиваються макуло-папульозні чи кіроподібні висипки на шкірі, лихоманка. Рідше зустрічаються кропив’янка, сироваткоподібні реакції (особливо при призначенні цефаклору) та анафілактичний шок, імунні цитопенії та гострий інтерстиціальний нефрит. Порівняно з препаратами I (цефалотин, цефазолін, цефалексин, цефадроксил) і II (цефамандол, цефуроксим) поколінь, ймовірність генералізованих IgE-опосередкованих системних реакцій при застосуванні засобів III покоління є нижчою. При проведенні терапії будь-яким цефалоспорином слід враховувати можливість перехресної алергії з пеніцилінами, яка спостерігається у 5-18 % випадків і завдячує спільній хімічній будові (наявність бета-лактамного кільця) антибіотиків цих двох груп. Перехресна алергія з пеніцилінами здебільшого спостерігається при застосуванні цефалоспоринів I генерації і є мінімальною для засобів III–IV генерацій. Разом з тим, пацієнтам, в яких в анамнезі відмічались IgE-опосередковані алергічні реакції на пеніциліни (анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, кропив’янка тощо), цефалоспорини протипоказані. Не можна відкидати можливість виникнення перехресної алергічної реакції між цефалоспоринами та іншими бета-лактамними препаратами: карбапенемами (тієнам, меропенем), монобактамами (азтреонам), карбацефемами (лоракарбеф), клавулановою кислотою та її похідними – амоксицилін/клавуланатом (амоксиклав, енханцин,  аугментин) та ін.

Цефалоспорини, особливо I–II поколінь, можуть викликати геморагії, які є наслідком пригнічення функціональної активності тромбоцитів і сповільнення коагуляції крові. Цефалоспорини III покоління, особливо цефотаксим, цефоперазон, латамоксеф, також цефотетан, цефамандол (II покоління) та цефалотин (I покоління) та ін., можуть діяти подібно до антикоагулянтів непрямої дії, гальмуючи печінкову епоксидредуктазу у циклі вітаміну К, що супроводжується розвитком геморагічних діатезів. Такі геморагії необхідно усувати призначенням вітаміну К. У патогенезі підвищеної кровоточивості, яка виникає під впливом цефалоспоринів (найчастіше при лікуванні цефазоліном і цефамандолом), також відіграє роль утворення антитіл проти V, VIII згортання зсідання, гальмування перетворення фібриногену на фібрин. Зниження згортання крові частіше розвивається при призначенні цефалоспоринів пацієнтам з недостатнім харчуванням, захворюваннями печінки, коли відмічаються низький вміст вітаміну К і гіпопротромбінемія.

Дискразії крові (лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія) при застосуванні цефалоспоринів виникають порівняно рідко, частіше – при призначенні цефалотину, цефалексину, при застосуванні великих доз цефалоспоринів.  Зменшення кількості нейтрофілів може виникати раптово після 9-28 днів застосування препарату, частіше – через 3 тижні. Після відміни препаратів кількість нейтрофілів у крові відновлюється.

У процесі призначення цефалотину, цефамандолу, цефотаксиму, цефтазиди-му нерідко спостерігаються позитивні результати проби Кумбса. При цьому у більшості пацієнтів автоімунна гемолітична анемія не розвивається, тому пишуть про “несправжню позитивну реакцію Кумбса”. При лікуванні цефалексином, цефуроксимом, цефоперазоном, цефтибутеном  описані випадки гострого внутрішньосудинного гемолізу.

При застосуванні цефалоспоринів (частіше цефалексину) всередину виникають подразнення слизової оболонки травного каналу з розвитком нудоти, рідко – блювання, спотворення смакових відчуттів, діареї. Остання може зникати самостійно навіть при продовженні приймання препарату.

При внутрішньом’язовому введенні цефалоспоринів відмічається болючість і асептичне запалення у місці ін’єкції внаслідок подразнюючої дії. При внутрішньовенному введенні цефалоспоринів може спостерігатися флебіт та тромбофлебіт (особливо при застосуванні цефалотину, цефотаксиму, цефепіму). При застосуванні забуферених розчинів та внутрішньовенному повільному (протягом 5-10 хв), ще краще – краплинному, введенні препаратів частота цього ускладнення зменшується. Засоби III–IV покоління викликають цю побічну дію рідше.

Дисбактеріоз та суперінфекція вважаються одними з найбільш небезпечних ускладнень при застосуванні цефалоспоринів і частіше розвиваються при застосуванні препаратів всередину (цефалексину, цефаклору, цефуроксиму аксетилу та ін.), хоча не виключена їх поява і при парентеральному введенні препаратів. Описані випадки виникнення псевдомембранозного коліту (з цефалоспоринів, які вводять парентерально, найчастіше його викликає цефотаксим), що пов’язано з інтенсивним розмноженням у просвіті кишечника ентеротоксигенних клостридій (C. difficile). Для їх пригнічення використовують ванкоміцин (чи тейкопланін), метронідазол, для зв’язування їх токсину – холестирамін.

Для цефалоспоринів, особливо I покоління, які виділяються з організму шляхом екскреції нирковими канальцями, характерний негативний вплив на функцію нирок. У цьому випадку нефротоксичність  препаратів (цефаклору, цефалотину, цефазоліну) зв’язана з їх здатністю накопичуватись у клітинах епітелію ниркових канальців і пригнічувати  в них мітохондріальне дихання. Цефалоридин затримується у клітинах епітелію ниркових канальців, перетворюючись за участю цитохрому Р-450 на цитотоксичні епоксиди. Результатом негативного впливу цефалоспоринів на нирки може бути розвиток гострого інтерстиціального нефриту, гострого канальцевого некрозу з наступною олігурією та уремією, які можуть бути як оборотними, так і необоротними. Цефалексин, який на 70-80 % екскретується із сечею і часто призначається при інфекціях сечовивідних шляхів, може спричинити розвиток гематурії та оборотну неолігуричну ниркову недостатність.

Гепатотоксичність цефалоспоринів (цефоперазону, цефтріаксону, цефтазидиму, цефуроксиму) проявляється у вигляді підвищеного виходу печінкових ферментів (амінотрансфераз, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази) у кров, безжовтяничного гепатиту і внутрішньопечінкового холестазу. При ультразвуковому обстеженні іноді виявляють псевдохолелітіаз (“тіні” у жовчному міхурі, які зникають після відміни цефалоспоринів). Однак при наявності в анамнезі жовчнокам’яної хвороби вона може загострюватись. У дітей до року описаний розвиток ядерної жовтяниці.

Застосування цефалоспоринів (цефалоридину, цефалексину та ін.) у великих дозах може спричинити енцефалопатію протягом 12-72 год після початку лікування. При цьому відмічаються ністагм, порушення поведінки, галюцинації, гіперрефлексія; міоклонічні, фокальні, генералізовані судоми та кома. Це ускладнення є результатом антагонізму цефалоспоринів із ГАМК і припинення її гальмівного впливу  на передачу нервових імпульсів у центральній нервовій системі. Тому при застосуванні великих доз цефалоспоринів необхідно одночасно вводити сибазон або фенобарбітал. Судомні реакції можуть виникати при застосуванні цефазоліну при нирковій недостатності, якщо не здійснити необхідну корекцію його дози.

Дисульфірамоподібна, або антабусоподібна, реакція (нудота, блювання, діарея, почервоніння обличчя, тахікардія, зниження артеріального тиску тощо) розвивається при вживанні алкогольних напоїв під час лікування цефалоспоринами і є наслідком гальмування активності дегідрогенази ацетальдегіду. Моксалактам, цефоперазон, цефменоксим такої реакції не викликають.

Застосування цефалоспоринів при вагітності не протипоказане. Разом з тим, в усіх випадках перед початком терапії небхідно зважити її користь і можливий ризик. Більшість препаратів з групи цефалоспоринів не впливають негативно на немовлят при виділенні з грудним молоком. Але слід бути обережним при застосуванні матерями цефоперазону, цефтріаксону, цефуроксиму. Оскільки для цефалоспоринів III генерації (півоксил, цефетамет, цефтибутен, цефіксим) відсутні відповідні клінічні дані, їх при лактації призначати не слід.

Взаємодія з препаратами інших фармакологічних груп. Цефалоспорини I покоління не можна поєднувати з поліміксинами, амфотерицином В, фуросемідом, етакриновою кислотою, індометацином (зростає ризик нефротоксичності). Цефалоспорини інших поколінь у разі необхідності можна комбінувати з аміноглікозидами для розширення спектра і потенціювання антибактеріальної дії, але таке комбінування повинно бути обґрунтованим і поєднуватись з ретельним контролем функції нирок.

Цефалоспорини не можна вводити в одному шприці (у системі для внутрішньовенної інфузії) з аміноглікозидами (хімічна взаємодія супроводжу-ється утворенням неактивних метаболітів) та з еуфіліном (препарати випадають в осад).

 

 

К А Р Б А П Е Н Е М И   (Т І Є Н А М І Ц И Н И)

 

До антибіотиків групи карбапенемів належать іміпенем, меропенем, ертапенем, паніпенем. Серед усіх бета-лактамних антибіотиків вони мають найширший спектр антибактеріальної активності.

Іміпенем. Механізм дії препарату, як і інших бета-лактамних антибіотиків, полягає у його зв’зуванні з ферментами, які відповідають за синтез клітинної стінки (пеніцилінозв’язуючими білками – ПЗБ). Іміпенем – єдиний бета-лактамний антибіотик, який зв’язується з усіма ПЗБ, особливо інтенсивно з ПЗБ2. Якщо врахувати, що в бактеріальній клітині наявні лише 20 молекул цього ферменту (на відміну від ПЗБ1 і ПЗБ3, молекул яких нараховується до 1,5-2 тис.), стає зрозумілим, чому так швидко гинуть мікроорганізми під впливом іміпенему.

На сьогоднішній день іміпенем є одним з антибіотиків із найширшим спектром дії, який включає більшість аеробних і анаеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій, у тому числі більшу частину видів, що продукують b-лактамази. Він активно впливає на  більшість представників Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., K. pneumoniae, Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp.), на H. influenzae, Acinetobacter spp., S. pneumoniae, S. pyogenes, E. faecalis, S. aureus, S. epidermidis, на більшість анаеробів (B. fragilis, C. рerfringens, Peptostreptococcus spp.). Стійкі до іміпенему деякі резистентні до метициліну та оксациліну штами S. aureus, окремі штами стрептококів групи D (E. faecium), Corynebaсterium spp., Mycobacterium spp., Flavobacterium spp., C. difficile, St. maltophilia, Chlamydia spp., Mycoplasma spp. Незважаючи на те, що іміпенем не належить до антисиньогнійних препаратів, до нього чутливі близько  80 % штамів синьогнійної палички.

Іміпенем та амікацин проявляють синергічну дію відносно штамів                    P. aeruginosa, які резистентні до іміпенему або амікацину. Активність іміпенему відносно анаеробів прирівнюється до активності метронідазолу, меропенему та переважає цефокситин та кліндаміцин.

Важливе значення має постантибіотичний ефект (ПАЕ) іміпенему відносно  грамнегативних бактерій, який полягає в тому, що при зникненні деяких антибіотиків з крові або тканин бактерії, які залишилися життєздатними, ще протягом декількох годин не здатні до розмноження. Якщо всі інші бета-лактамні антибіотики мають ПАЕ лише проти грампозитивних бактерій, іміпенем має ПАЕ відносно E. coli, P. aeruginosa, E. cloacae, K. pneumoniae.

Фармакокінетика. Малі розміри молекули іміпенему, а також те, що вона має одночасно позитивно і негативно заряджені ділянки, зумовлює її надзвичайно швидку проникність у клітину. Метаболізується антибіотик у клітинах  епітелію ниркових канальців за участю ферменту дегідропептидази-1, яка гальмує його виділення у сечу (саме це зумовлює нефротоксичність препарату при застосуванні великих доз). У клініці іміпенем використовують у комбінації (1:1) з циластатином – речовиною, яка не має антибактеріальної активності, але інгібує згадану дипептидазу, при цьому гальмується біотрансформація і нефротоксичність іміпенему та прискорюється його виведення з сечею. Комплексний препарат називається тієнам, примаксин. Т¹/₂ іміпенему із сироватки крові дорівнює 1 год.

Показаннями до застосування іміпенему є монотерапія септицемії, нейтропенічної гарячки, ендокардиту; тяжких внутрішньочеревної, респіраторної, сечостатевої, гінекологічної інфекцій; інфекцій шкіри, мяких тканин, кісток і суглобів. Препарат має високу ефективність при внутрішньогоспітальній інфекції.

Надзвичайно широкий спектр антимікробної активності іміпінему, невисокий рівень резистентності мікроорганізмів до нього дає можливість застосовувати препарат у режимі антибактеріальної монотерапії, в тому числі при тяжких інфекціях у відділеннях інтенсивної терапії. Показання до застосування і режим дозування іміпенему представлено у табл.

Таблиця. Показання до застосування та режим дозування іміпенему

 

Показання до засто-сування	Режим дозування	Показання до засто-сування	Режим Дозування
Нозокоміальна пневмонія	Внутрішньо- венно: по 0,5 г 3-4 рази/добу*     Внутрішньо- м’язово: по 0,5 г 2-3 рази/ добу *	Вентилятор-асоційована пневмонія	Внутрішньо- венно: по 1 г 3-4 рази /добу
Позалікарняна пнев-монія тяжкого перебі-гу, яка потребує гос-піталізації у ВІТ **		Тяжкі інфекції у хворих у ВІТ (абдомінальний, післяпологовий сепсис)
Інтраабдомінальна інфекція		Інфекції у хворих із фебрильною нейтропе-нією
Інфекція гінекологічна		Пневмонія у хворих на муковісцидоз
Інфекція шкіри та м’яких тканин Остеомієліт		Інфекції, які спричинені P. aeruginosa ***

 

Примітка: * – внутрішньом’язове введення іміпенему проводять при інфекціях середньої тяжкості; ** – іміпенем комбінують з парентеральними макролідами; *** – іміпенем комбінують з амікацином.

У більшості випадків іміпенем застосовують внутрішньовенно (інфузія триває 30-60 хв) у добовій дозі 2-3 г, яку ділять на 3-4 введення. При внутрішньом’язовому введенні препарату добова доза дорівнює 1,0-1,5 г (інтервал між ін’єкціями може становити 12 год).

Побічні ефекти, які можуть спостерігатися при застосуванні іміпенему, –  судоми, слабість, тремор, енцефалопатія із судомною реакцією, артеріальна гіпотензія, нудота, блювання, суперінфекція, у тому числі грибами роду кандида, діарея, псевдомембранозний коліт, флебіти, тромбофлебіти (при введенні у вену), тромбоцитоз, еозинофілія, підвищення активності печінкових ензимів у сироватці крові. Необхідно уникати змішування іміпенему-циластатину з аміноглікозидами в одному шприці (фізична несумісність). В цілому іміпенем добре переноситься хворими. Вказані побічні ефекти зустрічаються в 0,1-3,0 % випадків, явища дисбактеріозу – у 16 % хворих. Введення препарату в м’яз рідше супроводжується ускладненнями, ніж введення у вену.

 Інші карбапенеми (меропенем, ертапенем, паніпенем) мають подібну антибактеріальну активність, хоча меропенем більш ефективний відносно представників родини Enterobacteriaceae. Штами, для яких МІК меропенему становить < 4 мг/л, належать до чутливих, при МІК 8 мг/л – до штамівз проміжною чутливістю, > 16 мг/л – до резистентних. Оскільки меропенем не гідролізується нирковою дегідропептидазою, його не треба комбінувати з циластатином.

Меропенем  є препаратом вибору для лікування нозокоміальних менінгітів, зважаючи на те, що, на відміну від тієнаму, він не знижує поріг судомної активності, не провокує судоми і може бути використаний у пацієнтів з будь-якою патологією ЦНС. Для ефективного лікування менінгітів є обов’язковим одночасне видалення сторонніх тіл (дренажів, шунтів, катетерів тощо). Є рекомендації з комбінованого парентерального введення меропенему та інтратекального застосування поліміксину В. Меропенем вводять внутрішньовенно болюсно або у вигляді інфузії (протягом 15-30 хв).

Клінічні та мікробіологічні дані свідчать, що лише застосування карбапенемів закономірно веде до зниження смертності тяжких хворих з інфекціями, що викликані збудниками, які виробляють бета-лактамази розширеного спектра і резистентні до Ц III–IV поколінь. Хоча переконливі докази раціональності комбінування у таких випадках карбапенемів з іншими антибіотиками відсутні, їх поєднання з амікацином для лікування тяжких інфекцій, викликаних продуцентами бета-лактамаз розширеного спектра, є синергічним і високоефективним.

Карбапенеми показані як засоби вибору для стартової терапії тяжких інфекцій у педіатрії: при вторинному перитоніті, госпітальному менінгіті та абсцесах мозку (меропенем!), септичних станах у дітей із нейтропенією.

Карбапенеми звичайно добре переносяться хворими. Разом з тим, з обережністю їх слід призначати при захворюваннях печінки (під контролем рівня трансаміназ та білірубіну). При гіперчутливості до інших бета-лактамних антибіотиків карбапенеми слід використовувати лише за життєвими показаннями.

Взаємодія. Між карбапенемами та гепарином, аміноглікозидами спостерігається фармацевтична несумісність (не вводити в одному шприці або в інфузійній системі). При поєднанні з ганцикловіром зростає ризик генералізованих судом, із засобами, які блокують канальцеву екскрецію, – сповільнюється виведення карбапенемів.

 

МАКРОЛІДИ ТА АЗАЛІДИ

 

Зростання ролі макролідів у наш час зумовлене збільшенням питомої ваги інфекцій, що викликаються внутрішньоклітинними збудниками. Сучасні макроліди поділяються на такі групи:

І. Природні сполуки: еритроміцин, олеандоміцин, спіраміцин,  джозаміцин (йозаміцин), мідекаміцин.

ІІ. Напівсинтетичні сполуки: рокситроміцин, кларитроміцин, флуритроміцин, диритроміцин, міокаміцин, рокітаміцин.

Окремо виділяють групу азалідів (у лактонне кільце введений атом азоту), представником якої є азитроміцин, який відрізняється від інших макролідів за фармакокінетичними параметрами та спектром протимікробної активності.

Механізм дії. Препарати групи макролідів проявляють бактеріостатичну дію, зумовлену звязуванням з каталітичним пептидилтрансферазним центром

50S-субодиниці рибосом. У результаті  попереджується доступ комплексу транспортна РНК-амінокислота до комплексу інформаційна РНК-рибосоми і порушується процес формування та нарощування пептидного ланцюжка, що проявляється гальмуванням синтезу  білків у мікробних клітинах. На деякі мікроорганізми у підвищеній концентрації макроліди діють бактерицидно.

Спектр антибактеріальної дії макролідів охоплює стафілококи, стрептококи,

гонококи, анаеробні коки,  ентеробактерії, штами Pseudomonas, H. influenzae, внутрішньоклітинно розміщені збудники (штами Campylobacter, Helicobacter, Chlamуdia, Legionella, Bordetella, M. pneumoniae), збудники, що звичайно стійкі до більшості антибіотиків (P. carinii, T. gondii, M. avium complex). Азитроміцин, на відміну від макролідів, проявляє значну активність відносно деяких грамнегативних мікроорганізмів, зокрема Acinetobacter, Pasteurella, істотніше впливає на H. іnfluenzae  та M. cattarrhalis.  Стійкими до макролідів є більшість грамнегативних бактерій, гриби та віруси.

Спіраміцин переважає інші макроліди за впливом на пеніцилінорезистентні зеленящі стрептококи, зокрема S. mitis, на T. gondii та  Cryptosporidium spp. Високу чутливість до нього та еритроміцину мають деякі анаеробні мікроорганізми (Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., Bacteroides spp.), які мешкають у ротовій порожнині. Кларитроміцин проявляє вищу активність,  порівняно з іншими макролідами  та азитроміцином, відносно M. avium complex (частий збудник опортуністичних інфекцій у хворих на СНІД) та M. leprae.

Узагальнені дані чутливості мікроорганізмів до макролідів представлено у таблиці 19.

З відомих у наш час 6-ти механізмів розвитку резистентності мікроорганізмів до макролідів, азалідів та стрептограмінів найбільше значення мають ферментативна інактивація (за рахунок фосфорилювання гідроксильних груп їх цукрів), рибосомальне метилювання й активна елімінація з бактеріальної клітини. Швидкість  наростання резистентності  до макролідів в процесі їх клінічного застосування  не має істотних відмінностей, порівняно з іншими групами антибіотиків. Мікроорганізми виявляють перехресну стійкість до препаратів цієї групи.

Фармакокінетика. Макроліди швидко всмоктуються з шлунково-кишкового тракту. Винятком є еритроміцин, біодоступність якого при пероральному застосуванні є невисокою. Причинами цього є його неповна абсорбція зі шлунково-кишкового тракту внаслідок руйнування кислотою шлункового соку (для попередження таблетки покривають оболонкою) та значного стимулюючого впливу на мотилінові рецептори, що супроводжується підсиленням перистальтики. Нові макроліди  повніше всмоктуються  зі шлунково-кишкового тракту (більша кислотостійкість). На всмоктування деяких макролідів впливає їжа: істотно гальмується абсорбція еритроміцину-основи та спіраміцину, слабкий вплив – на всмоктування мідекаміцину, відсутній вплив – на біодоступність кларитроміцину, джозаміцину, міокаміцину, телітроміцину. Всмоктування азитроміцину може сповільнюватись під впливом антацидних засобів, які містять кальцій і алюміній.

Фармакокінетика макролідів істотно залежить від рН середовища. Макроліди швидко і повно розподіляються по тканинах. Максимальне їх накопичення спостерігається у легеневій тканині, бронхіальному секреті, слині, мигдаликах, середньому вусі, придаткових пазухах, слизовій шлунково-кишкового тракту, тканинах простати, оці, шкірі, жовчі, уретрі, матці та її придатках, плаценті. Через ГЕБ не проникають навіть при менінгіті. Макроліди  повільно елімінуються з тканин, здатні накопичуватись у них і тривалий час зберігати ефективні  концентрації. Співвідношення концентрацій препаратів у тканинах і крові становить: для еритроміцину – (5-10):1, азитроміцину – (100-500):1. Велике значення має здатність макролідів (за допомогою активного транспорту) проникати  всередину фагоцитуючих клітин, створюючи в них концентрації, які у 13-20 разів перевищують концентрації антибіотиків у позаклітинній рідині. Ця властивість препаратів пояснює явище, яке називають парадоксом макролідів (показники МІК для засобів цієї групи є значно вищими, ніж ті концентрації, які вони створюють у тканинах при призначенні хворим).

Більше того, азитроміцин, який має порівняно невисоку біодоступність при застосуванні всередину (здатність до пресистемної елімінації!) і не створює високих концентрацій в крові, переноситься  макрофагами  у вогнище запалення, де накопичується у високих концентраціях, з наступним виділенням під впливом бактеріальних стимулів.  Це сприяє знищенню внутрішньоклітинно розміщених золотистих стафілококів, легіонел, хламідій, лістерій. Антибіотики, які не проникають у поліморфноядерні лейкоцити або легеневі макрофаги, не здатні цього зробити, і через деякий час мікроорганізми, що збереглися у фагоцитах, знову потрапляють у кров і тканини, що призводить до рецидиву захворювань.

Активна концентрація макролідів у тканинах після припинення їх приймання зберігається протягом 10-18 год (для еритроміцину), 2-3 дні (для спіраміцину), 3-4 дні (для азитроміцину).

Макроліди метаболізуються у печінці мікросомальною ферментною системою. За ступенем спорідненості до ферментів системи цитохрому Р-450 всі макроліди можна поділити на три групи: найвищий він в еритроміцину та олеандоміцину; невисокий – у кларитроміцину, мідекаміцину, джозаміцину, рокситроміцину; а в диритроміцину, спіраміцину та азитроміцину така взаємодія відсутня. Макроліди в основному виводяться із жовчю, меншою мірою – з сечею у незміненому вигляді, створюючи в них високі концентрації. Характерна ентерогепатична циркуляція. Еритроміцин та олеандоміцин індукують мікросомальні ферменти печінки, що прискорює їх власний метаболізм з утворенням сполук, які інактивують цитохром Р-450. Це порушує біотрансформацію інших ліків, які призначають одночасно з макролідами (теофіліну, алкалоїдів маткових ріжок, бромокриптину, карбамазепіну та ін.), і створює умови для прояву їх токсичної дії.

При нирковій недостатності може істотно сповільнюватись виділення кларитроміцину і рокситроміцину: при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв їх доза повинна бути зменшена вдвічі або збільшені проміжки між призначеннями.

Показання до застосування макролідів та азалідів:  інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів (гострі бронхіти, загострення хронічного бронхіту, позалікарняна пневмонія); лор-інфекції (отит, якщо він не спричинений

H. influenzae, гострий стрептококовий тонзиліт, синусити, фарингіти); гінекологічні інфекції; інфекції органів малого таза; неускладнені інфекції шкіри та мяких тканин, викликані стафіло- або стрептококами (піодермія, фурункули, ранова інфекція та ін.), токсоплазмоз у вагітних і новонароджених; атипові мікобактеріози у ВІЧ-інфікованих людей; офтальмологічні інфекції, в тому числі трахома; коклюш, дифтерія,  лепра, муковісцидоз.

Макроліди є засобами вибору при мікоплазменій та хламідійній пневмоніях у новонароджених та дітей старшого віку. Вони показані дітям молодшого віку з хронічними інфекціями дихальних шляхів, які спричинені Ureaplazma urealyticum, інфікування якою дитини відбувається внутрішньо-утробно або під час пологів. До 87 % штамів U. urealyticum стійкі до еритроміцину, але зберігають чутливість до кларитроміцину та азитроміцину.

Макроліди є препаратами першого ряду (у комбінації з рифампіцином) у лікуванні хворих на легіонельоз (хвороба легіонерів). Застосування макролідів при позалікарняній пневмонії обґрунтоване їх широким спектром дії, в тому числі  активністю проти атипових патогенів. Разом з тим, їх дія на S. pneumoniae та H. influenzae поступається дії бета-лактамних антибіотиків. Достатню бактерицидну активність відносно цих патогенів мають кларитроміцин та азитроміцин, в тому числі проти штамів H. influenzae, які продукують бета-лактамази. Ці два антибіотики мають дві форми випуску: для перорального і внутрішньовенного введення – тому вони придатні для проведення “ступеневої” терапії.

Рокситроміцин, кларитроміцин та азитроміцин високоефективні при загостренні хронічного бронхіту.

Лікування при дифтерії (у тому числі при носійстві) і кашлюку слід починати з макролідів або тетрациклінів. При дифтерії обовязково одночасно вводити специфічні сироватки.

Кларитроміцин і азитроміцин використовують як антихелікобактерні засоби при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки. Найбільш ефективними схемами їх застосування є комбінації з амоксициліном (або імідазолами) і омепразолом (або іншими інгібіторами Н⁺, К⁺-АТФази). Подібні схеми лікування забезпечують ерадикацію H. pylori більш ніж у 90 % випадків. Роль макролідів у лікуванні гелікобактер-асоційованої патології суттєво зростає у зв’язку з поширенням резистентності до метронідазолу (у багатьох регіонах цей  показник перевищує 50 %). При гастроентеритах, викликаних кампілобактеріями, макроліди сприяють зникненню мікроорганізмів у випорожненнях, хоча не завжди скорочують тривалість клінічної симптоматики.

Еритроміцин призначають 4 рази на добу протягом 10-15 днів. Сучасні макроліди, в зв’язку з пролонгованою дією, можна застосовувати  2 рази на добу (азитроміцин – 1 раз на добу) при меншій  тривалості  курсу терапії. Курс  лікування  азитроміцином  може становити 1-3-5 днів,  залежно від нозологічної форми захворювання. Навіть при пневмонії азитроміцин можна використовувати 3-5 днів завдяки високій концентрації антибіотика в альвеолярних макрофагах та його вивільненню звідти протягом 72-96 год (до 7 днів) після припинення лікування. За своєю ефективністю триденний курс лікування азитроміцином   інфекцій нижніх  дихальних шляхів прирівнюється до 10-денних курсів лікування іншими пероральними антибіотиками. Він також є засобом вибору у лікуванні пневмоній, викликаних атиповими збудниками, у дитячий практиці (понад 30 % інфекцій нижніх дихальних шляхів у дітей асоціюється  з   M. pneumoniae і майже 15 % – з C. pneumoniae).

Напівсинтетичні макроліди високоефективні при негонококових інфекціях сечостатевої системи, зокрема викликаних C. trachomatis, M. chominis, U. urealyticum; азитроміцин, крім того, і при гонореї. Ефективність останнього проявляється навіть при одноразовому застосуванні у дозі 1,0 г. Рокситроміцин використовують при негонококових захворюваннях статевих шляхів по 300 мг на добу протягом 10 днів. Спіраміцин (роваміцин) при гінекологічних захворюваннях, простатитах, уретритах різної етіології, інфекціях, що передаються статевим шляхом, зокрема при генітальному та екстрагенітальному хламідіозі, токсоплазмозі (в тому числі у вагітних), застосовують у добовій дозі 6-9 млн (у 2-3 приймання). Еритроміцин є альтернативним засобом лікування сифілісу при непереносимості пеніциліну.

 Відмічено 100 % клінічну та бактеріологічну ефективність при застосуванні азитроміцину у хворих на черевний тиф (по 500 мг на добу протягом 7 днів). Зважаючи на значну токсичність хлорамфеніколу, який традиційно вважається засобом вибору при даному захворюванні, висока чутливість до азитроміцину черевнотифозних бактерій робить його препаратом I ряду для лікування черевного тифу.

Макроліди високо активні при зоонозних інфекціях: Ку-лихоманці, марсельській лихоманці (й інших рикетсіозах), хворобі “котячої подряпини” (викликається B. henselae) та ін.

Побічні ефекти. Макроліди – одні з найменш токсичних препаратів. Разом  з тим, вони можуть викликати диспепсичні розлади – нудоту, блювання, діарею. Нові макроліди мінімально впливають на колонізаційну резистентність, не викликають різкого дисбактеріозу, що нерідко спостерігається при лікуванні іншими антибіотиками, особливо широкого спектра дії. Найкраще переноситься азитроміцин, що значною мірою зумовлено короткими курсами лікування цим антибіотиком.

Для всіх макролідів характерні перехресні алергічні реакції. Алергічна реакція, яка виникла на фоні застосування азитроміцину, може поновлюватись після припинення її симптоматичного лікування через 3-4 тижні, що насамперед зв’язане з повільною елімінацією цього засобу з тканин.

Макроліди стимулюють  мотилінові рецептори шлунково-кишкового тракту, що супроводжується підсиленням перистальтики і розвитком  діареї. Найбільше така дія властива  еритроміцину, меншою мірою – спіраміцину, мідекаміцину. В азитроміцину вплив на моторику шлунково-кишкового тракту відсутній.

Макроліди (еритроміцин, олеандоміцин, джозаміцин, кларитроміцин, спіраміцин) можуть спричинити холестаз і навіть гострий холестатичний гепатит. Ураження печінки найчастіше зустрічається при застосуванні еритроміцину естоляту (у нашій країні не використовується) і зв’язане з утворенням під час біотрансформації еритроміцину гепатотоксичних нітрозоалканових сполук. Інші макроліди метаболізуються іншим шляхом і тому негативного впливу на печінку не мають.

 Призначення разом з макролідами (еритроміцином, олеандоміцином) теофіліну, алкалоїдів маткових ріжок, бромокриптину, карбамазепіну гальмує метаболізм останніх, що може призвести до токсичних проявів – порушення діяльності серцево-судинної системи, центральної нервової системи, явищ ерготизму (з некрозом кінцівок).  За ступенем пригнічення активності мікросомальної ферментної системи макроліди можна розмістити у такий ряд: кларитроміцин > еритроміцин = олеандоміцин > рокситроміцин > азитроміцин > спіраміцин.

При використанні макролідів може виникати оборотне зниження слуху.

При застосуванні еритроміцину, спіраміцину, телітроміцину  у високих дозах може спостерігатися подовження інтервалу PQ і виникати порушення серцевого ритму – шлуночкова тахікардія (пірует-тахікардія – типу “torsades de pointes”).

 Субінгібіторні концентрації еритроміцину сприяють продукції b-лактамаз і розвитку резистентності мікроорганізмів не лише до нього, але й до інших макролідів та до лінкозамідів. Ця резистентність повязана з активністю плазмід у стафілококів та стрептококів і може передаватися від одного виду до іншого. Опосередкована плазмідами резистентність до еритроміцину і кліндаміцину може бути передана бактероїдам (B. fragilis) та клостридіям (C. difficile). Тому макроліди, еритроміцин зокрема, повинні застосовуватись у дозах, які забезпечують створення ефективних концентрацій антибіотика в рідинах і тканинах організму.

Взаємодія. Комбіноване застосування макролідів з бета-лактамними антибіотиками, аміноглікозидами, рифампіцином, фторхінолонами є синергічним. У таких випадках макроліди здебільшого включають у схеми комбінованого лікування для впливу на атипові збудники інфекцій.

Макроліди можуть зменшити бактерицидну дію пеніцилінів при менінгіті, сепсисі, тому в таких випадках їх краще не поєднувати. Рифампіцин, який застосовують разом з кларитроміцином для лікування інфекцій, викликаних Mycobacterium spp., Legionella spp., прискорює метаболізм і зменшує сироваткову концентрацію останнього. Небажаним є поєднання макролідів з хлорамфеніколом та лінкозамідами (ідентичний механізм антимікробної дії), з астемізолом та терфенадином (також проявляють аритмогенну активність). До серйозних наслідків може призвести, як зазначалось вище, комбіноване застосування макролідів з препаратами, що мають малу широту терапевтичної дії і метаболізуються системою цитохрому Р450 (його ізоформою CYP3А4). До таких засобів належать карбамазепін, циклоспорин, ксантини, вальпроєва кислота, непрямі антикоагулянти, цизаприд тощо.

Кларитроміцин протипоказаний при вагітності. Можна використовувати  у вагітних жінок еритроміцин, джозаміцин, спіраміцин, з обережністю – азитроміцин, рокситроміцин, мідекаміцин.

Краще уникати призначення азитроміцину, кларитроміцину, мідекаміцину при лактації (не вивчено наслідки для немовляти).

На жаль, розповсюдженість серед мікроорганізмів резистентності до макролідів та азалідів на сьогоднішній день досягла рівня, який позначається на результатах лікування. Одним із шляхів подолання резистентності є створення нових препаратів на основі хімічної трансформації молекули еритроміцину. Дослідженнями, які проведено в останнє десятиліття, показано потенційну невичерпність можливостей модифікації його молекули. Кількість синтезованих похідних еритроміцину, які проходять доклінічне вивчення та клінічну апробацію, є досить значною. Одними з таких  препаратів є кетоліди та ангідроліди.

 

Л І Н К О З А М І Д И

 

 До препаратів групи лінкозамідів належать лінкоміцин і кліндаміцин (хлороване похідне лінкоміцину).

Лінкоміцин було впроваджено у клініку  в 1962 р. Пізніше шляхом модифікації його молекули було синтезовано кліндаміцин, який має вищу антибактеріальну активність та біодоступність, порівняно з лінкоміцином.

Механізм дії. Обидва препарати діють бактеріостатично – інгібують синтез білків мікробної клітини шляхом зв’язування 50S субодиниць рибосом, гальмування включення транспортної РНК до комплексів рибосома-іРНК. При збільшенні концентрації проявляють бактерицидну дію відносно стафіло-, стрептококів та анаеробів. Мають постантибіотичний ефект відносно чутливих мікроорганізмів, що, ймовірно, зв’язано з їх тривалою фіксацією на рибосомах мікробних клітин. Під дією цих антибіотиків полегшується фагоцитоз і внутрішньоклітинне знищення бактерій, зменшується продукція бактеріальних ендотоксинів, чим попереджується розвиток ендотоксичного шоку.

Спектр дії включає більшість грампозитивних аеробних коків (активність кліндаміцину в 5-8 разів вища, ніж у лінкоміцину), в тому числі стрептококи груп А, В, С, G, S. pneumoniae, стафілококи (в тому числі ті, які продукують пеніциліназу, метициліночутливий S. aureus ) та ін., за винятком  E. faecalis та . faecium. Помірна активність лінкозамідів, яка не має істотного практичного значення відмічена відносно M. catarrhalis, H. influenzae, N. meningitidis, N. gono–rrhoeae. Найбільше практичне значення має висока активність препаратів відносно ряду грампозитивних та грамнегативних анаеробів, зокрема Actinomyces spp., B. fragilis, B. melaninoge–nicus, Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp.,

C. perfringens, C. tetani.  Не діють на ентеробактерії, легіонели мікоплазму пневмонії, C. difficile.

Фармакокінетика. Антибіотики добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті (біодоступність лінкоміцину становить 30-50 %, кліндаміцину – близько 90 %). Приймання їжі зменшує біодоступність лінкоміцину до 5 % , але не впливає на всмоктування кліндаміцину. Проникають в усі рідини та тканини організму (в кісткову, харкотиння, плевральну, перитонеальну, жовч  тощо), створюють високі концентрації у вогнищах запалення та деструкції (абсцеси, емпієми, трофічні виразки), не проходять через ГЕБ.

Лінкоміцин і, особливо, кліндаміцин мають здатність активно транспортуватись у поліморфноядерні лейкоцити і макрофаги. При цьому внутрішньоклітинна концентрація кліндаміцину перевищує позаклітинну в 40 разів.

Метаболізуються препарати, в основному, в печінці, виводяться через нирки. При  печінковій та нирковій недостатності дози необхідно зменшувати лише у випадку введення високих доз препаратів.

Показання до застосування. Клінічне значення лінкозамідів насамперед визначається їх активністю при інфекційних процесах, які викликані змішаною аеробно-анаеробною флорою, стафілококами, в тому числі деякими метициліно-резистентними штамами, анаеробною флорою, яка продукує бета-лактамази. 

Лінкозаміди показані при процесах, спричинених анаеробними мікроорганізмами, які часто бувають збудниками госпітальних (внутрішньо-лікарняних) інфекцій. У цих випадках препарати використовують у комбінаціях з іншими антибактеріальними засобами. Вони показані при анаеробних інфекціях, викликаних пеніцилінорезистентними мікроорганізмами при ородентальному сепсисі; при рецидивуючих тонзилофарингіті, середньому отиті, синуситі; при аспіраційній пневмонії і абсцесах легень, емпіємі плеври; при внутрішньоабдомінальному сепсисі та інфекційних захворюваннях жіночої статевої сфери (які не передаються статевим шляхом і звичайно викликаються анаеробними мікроорганізмами, стійкими до пеніциліну);  при стафілококових інфекціях кісток і суглобів, інфекціях шкіри та м’яких тканин.

Їх використовують при токсоплазмозі у хворих на СНІД (разом з піриметаміном), при тропічній малярії, спричиненій хлорохінорезистентними штамами P. falciparum  (разом з хініном).

У випадках, коли характер та локалізація інфекції свідчать про високу ймовірність грамнегативної флори (хронічний середній отит, абдомінальний сепсис, проникаючі поранення черевної порожнини тощо),  лінкозаміди необхідно комбінувати з азтреонамом чи аміноглікозидами. 

Добова доза лінкоміцину в дорослих становить 1,8 г (при тяжкому перебігу інфекцій  до 2,4 г). Кліндаміцин застосовують у добовій дозі 1,2-1,8 мг (у тяжких випадках до 2,7 г) у 3-4 ін’єкції. При його внутрішньом’язовому введенні не рекомендують призначати на одну ін’єкцію більше 600 мг. Перорально кліндаміцин використовують по 150-450 мг кожних 6 год. Застосовують препарати здебільшого внутрішньовенно (повільно, краще краплинно), при цьому бактеріостатична концентрація антибіотика в крові (як і після внутрішнього вживання) зберігається протягом 5-6 год. Вводять 4 рази на добу. Для створення терапевтичних концентрацій у лікворі кліндаміцин можна вводити інтратекально по 1-2 мг.

Побічна дія лінкозамідів. Нудота, блювання, біль у животі, пронос при застосуванні лінкозамідів спостерігаються у 10-30 % випадків. В 1-2 % хворих розвивається псевдомембранозний коліт (особливо при застосуванні лінкозамідів з аміноглікозидами), який має тяжкий, іноді фатальний, перебіг. При цьому для ерадикації С. difficile використовують метронідазол (всередину по 400 мг 3 рази на добу), ентерококів – ванкоміцин (по 125 мг 4 рази на добу) протягом 7-10 днів, іноді ці препарати поєднують. Ризик розвитку шлунково-кишкових ускладнень збільшується, якщо у хворого в анамнезі були виразковий коліт, хвороба Крона, антибіотико-асоційований коліт.

При інтравагінальному введенні препаратів часто спостерігаються цервіцит, вагініт, вульвовагініт (35 % – у вагітних жінок, 16 % – у невагітних).

Лінкозаміди можуть призводити до порушення функції печінки, жовтяниці; транзиторних гранулоцито-, тромбоцитопенії.

При швидкому внутрішньовенному введенні препаратів, особливо лінкоміцину,  можливий нервово-мязовий блок з ослабленням і зупинкою дихання, розлади функції серцево-судинної системи (падіння артеріального тиску, що супроводжується нудотою, блюванням, аритмією та зупинкою серця). Допомога у такому випадку полягає у внутрішньовенному введенні фізостигміну і препаратів кальцію. При внутрішньовенному введенні у місці інє’кції – біль, можливий тромбофлебіт.

Лінкозаміди не є протипоказаними при вагітності та лактації. Їх можна використовувати у дітей, в тому числі недоношених. Відносними протипоказаннями до їх призначення є порушення функції шлунково-кишкового тракту, в тому числі в анамнезі (неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, ентероколіт при застосуванні антибіотиків). Лінкозаміди не рекомендують використовувати при нейроінфекціях.

Взаємодія. Синергізм проявляється при поєднанні лінкозамідів з:

–         цефтазидимом (відносно аеробно-анаеробної флори);

–         примахіном (відносно P. carinii);

–         піриметаміном або телітроміцином  (відносно T. gondii);

–         хлорохіном (відносно P. falciparum);

–         з кетолідами (при енцефаліті, викликаному токсоплазмою).

Комбіноване застосування лінкозамідів з бета-лактамами, рифампіцином та аміноглікозидами можна здійснювати при емпіричній терапії легеневого абсцесу, деструктивної (некротизуючої пневмонії), інтраабдомінальних та гінекологічних інфекційних процесів.

Комбіноване застосування лінкозамідів можливе з бензилпеніциліном, антисиньогнійними цефалоспоринами, азтреонамом, аміноглікозидами, фторхінолонами, рифампіцином, телітроміцином.

Не бажано поєднувати лінкозаміди з макролідами та хлорамфеніколом, тому що вони мають подібні механізми антибактеріальної активності. Крім того, між ними виникає конкуренція за зв’язок з білками плазми крові, при цьому зменшується антибактеріальна дія лінкозамідів.

Лінкозаміди можуть загальмовувати метаболізм міорелаксантів, засобів для наркозу, опіоїдних аналгетиків, що призводить до посилення їх дії і є небезпечним щодо виникнення нервово-м’язової блокади і зупинки дихання.

Протипроносні лікарські засоби, які містять каолін та аттапульгіт, можуть суттєво загальмувати всмоктування лінкозамідів з шлунково-кишкового тракту. Тому інтервал між їх прийманнями повинен бути не менше 4 год.

Т Е Т Р А Ц И К Л І Н И

Тетрацикліни використовують у клініці  понад 50 років. Проте вони не втратили свого значення, хоча в останнє десятиліття часто спостерігаються випадки множинної резистентності мікрофлори до цих препаратів (зумовлена їх багаторічним безперервним застосуванням у клінічній та амбулаторній практиці і використанням у тваринництві  як ветеринарних препаратів і харчових добавок).

Препарати тетрациклінового ряду поділяють на дві групи:                                                                                                                                                                                                                    

1. Природні – біосинтетичні: окситетрациклін, тетрациклін, деметилхлортетрациклін.

2. Напівсинтетичні – доксициклін, метациклін, міноциклін.                                                                                              

Оригінальні препарати тетрациклінів та їх аналоги, що дозволені для використання в Україні, представлено у таблиці.

Усі тетрацикліни мають бактеріостатичну дію. Вони гальмують зв’язування аміноацил-тРНК з А-місцем рибосоми на 30S рибосомній субодиниці (інгібітори елонгації поліпептидного ланцюга), внаслідок чого гальмується білковий синтез.

Спектр антимікробної дії природних та напівсинтетичних тетрациклінів  широкий. Вони активні  відносно ряду грампозитивних і грамнегативних бактерій, рикетсій, легіонел, мікоплазм, хламідій. Серед резистентних до тетрациклінів мікроорганізмів необхідно відмітити такі: ентерококи, коринебактерії,  P. aeruginosa, P. cepacia, S. maltophilia, ацинетобактер, цитробактер, ентеробактер, протей (індол-позитивний), серації, мікобактерії туберкульозу та лепри, C. difficile, гемофільна паличка типу b, найпростіші (за винятком амеб), гриби. Доксициклін активний відносно  H. pylori.

Відносно грампозитивних коків (стафіло-, пневмококів, піогенних стрептококів групи А) дія тетрациклінів не відрізняється від дії бензилпеніциліну, але нерідко вони впливають на штами, які резистентні до бензилпеніциліну. До тетрациклінів помірно чутливі ентерококи, чутливі – клостридії, лістерії, збудники актиномікозу, сибірки. Серед госпітальних штамів у 30-60 % випадків виділяють стійкі до тетрациклінів стафілококи. В амбулаторних  умовах мікроорганізми часто зберігають чутливість до них, що дає можливість використовувати  ці антибіотики для лікування інфекцій середньої тяжкості (ангіни, запалення середнього вуха, для профілактики загострень при хронічних бронхітах тощо. Поширення тетрациклінорезистентних стрептококів групи А (15-60 %, залежно від географічного регіону) зв’язано з широким застосуванням препаратів цього ряду. Резистентні до них пневмококи зустрічаються з частотою 2->30 %.

Багато грамнегативних бактерій, зокрема більшість ентеробактерій, чутливі до тетрациклінів. Антибіотики  активні відносно грамнегативних коків (гоно-, менінгококів), гемофільної палички, ієрсиній, францисел, бруцел та ін. Активність відносно псевдомонад, ацинетобактерів, легіонел вища у доксицикліну порівняно з біосинтетичними препаратами. Гонококи, які  продукують бета-лактамази, помірно чутливі до тетрациклінів (МІК 1-2 мкг/мл). Частота виділення таких штамів у різних країнах світу становить 6-60 %. Якщо МІК тетрациклінів стосовно гонококів перевищує 1 мкг/мл, то, як правило, лікування гонореї цими антибіотиками не дає ефекту. Причому, в таких мікроорганізмів зниження чутливості до тетрациклінів поєднується із резистентністю до пеніцилінів, еритроміцину, хлорамфеніколу.

Серед ешерихій, сальмонел стійкі до тетрациклінів  штами виділяють у          20-70 % випадків. Ентеробактерії, що резистентні до них, одночасно не чутливі до стрептоміцину, ампіциліну, хлорамфеніколу, сульфаніламідів. При тривалому застосуванні  тетрациклінів при хронічному бронхіті H. influenzae також набуває до них резистентності. Для тетрациклінів характерна повна перехресна резистентність: штами мікроорганізмів, нечутливі до одного з антибіотиків групи, не чутливі й до всіх інших.

Фармакокінетика. При застосуванні всередину тетрацикліни швидко всмоктуються: доксициклін на 90 %. Кращі умови для всмоктування – при прий натще, всмоктування доксицикліну після їди знижується на 20 %, тетрацикліну – на 50 %. Дво- і тривалентні катіони (кальцій, алюміній, залізо), молоко і молочні продукти знижують всмоктування тетрациклінів. Здатність утворювати комплекси, які знижують всмоктування тетрациклінів, нижча у доксицикліну і метацикліну (див. далі).

Т¹/₂ окситетрацикліну і тетрацикліну  становить 8-9 год, метациклін та доксициклін мають пролонговану дію: Т¹/₂  для них становить, відповідно, 14 і 16-20 год.

Внаслідок своєї ліпофільності тетрацикліни  добре проникають у різні тканини і рідини організму. Їх концентрація в легенях, скелетних і гладких м’язах різних органів, тканині простати становить 50-70 % від концентрації в крові, у плевральному, перитонеальному, синовіальному ексудатах, рідині перикарда, в нирковій тканині – 100 %, у лікворі – 10 % (при менінгіті – до 15-25 %). Добре проникають через плацентарний бар’єр, створюючи у тканинах плода рівні,  що становлять 25-50 % від концентрації у крові матері. У грудному молоці їх концентрація дорівнює  концентрації у крові матері. Рівні доксицикліну у тканині печінки, жовчного міхура і жовчних ходів у 8-10 разів перевищують сироваткові; в ендометрії, тканині яєчника –  у 2-2,5 раза.

При парентеральному введенні препаратів із сечею екскретується 60-70 % тетрацикліну й окситетрацикліну і 35-40 % доксицикліну. Частково екскретуються з жовчю, створюючи у ній концентрації, які у 10-20 разів перевищують рівень у крові. Доксицикліну властива  ентерогепатична рециркуляція.

Час зберігання терапевтичної концентрації даних антибіотиків в крові і, відповідно, кратність їх призначення хворій людині становить: для окситетрацикліну та тетрацикліну – 4-6 год (препарати призначають 4 рази на добу), для метацикліну – 12 год (призначають 2 рази на добу), для міноцикліну та доксицикліну – близько 24 год, що дозволяє призначати їх  1 (2) рази на день.

 При нирковій недостатності виведення тетрациклінів уповільнюється, що може призвести до кумуляції препаратів. Для доксицикліну кумуляція не характерна, навіть у хворих з анурією, тому що 60-65 % його виводиться з організму екстраренальними шляхами. При інфекціях, які спричинені чутливою до тетрациклінів мікрофлорою і ускладнюють хронічну ниркову недостатність, хворим показаний доксициклін (застосування інших препаратів цієї групи може призвести до подальшого підвищення креатиніну та сечовини у сироватці крові). За необхідності  проведення гемодіалізу, перитонеального діалізу, форсованого діурезу, які звичайно сприяють прискоренню виведення ліків з організму, дозу доксицикліну можна не коригувати, оскільки застосування вказаних методів очищення не зменшує його ефективну концентрацію в організмі.

Тетрацикліни мають здатність накопичуватись у мікробних клітинах, причому внутрішньоклітинна їх концентрація може в 10-100 разів перевищувати концентрацію у зовнішньому середовищі, в зв’язку з чим вони високо ефективні при внутрішньоклітинній локалізації збудників, в тому числі при хламідійній та мікоплазмовій інфекції.

Застосування. З моменту впровадження тетрациклінів у клініку наприкінці 40-х років вони користувались значною популярністю серед лікарів, довший час залишаючись препаратами вибору в лікуванні  холери, висипного тифу, рикетсіозу, бруцельозу, чуми, туляремії, інфекцій з внутрішньоклітинною локалізацією збудника  (табл.).

 

Таблиця Показання до застосування тетрациклінів

Захворювання, при яких тетрацикліни є
препаратами першого вибору	альтернативними препаратами
Бруцельоз (у комбінації із стрептоміцином) Холера Мікоплазмова пневмонія Рикетсіози:     – висипний тиф;     – кліщова плямиста лихоманка              скелястих гір;     – везикулярний рикетсіоз;     – лихоманка Ку Поворотний тиф Туляремія Пситакоз Венерична лімфогранульома Трахома Хламідійний сальпінгіт Неспецифічний уретрит Шанкроїд Пахвинна лімфогранульома Меліоїдоз Запалення сальних залоз (акне) Тропічна спру	Гострі і хронічні бронхіти Інфекції жовчних шляхів Синусит Бубонна форма чуми Гонорея Сифіліс Фрамбезія Актиномікоз Сибірка Лептоспіроз Менінгіт, викликаний гемофільною  паличкою Носійство менінгококів (тільки міноциклін) Дизентерія, викликана шигелами Ієрсиніозний ентероколіт Хвороба Содоку (хвороба “укусу щура”) Хвороба Уіпла Блискавична триденна малярія (разом із хініном)

 

Зважаючи на розвиток резистентності до тетрациклінів у значної кількості мікроорганізмів та появу більш сучасних антибактеріальних засобів з широким спектром дії (в тому числі на внутрішньоклітинних збудників інфекційних процесів), перелік показань до застосування цієї групи антибіотиків зменшився. Разом з тим, їх доцільно використовувати при таких інфекційних процесах:

   1. Особливо небезпечних інфекціях: холері, чумі, сибірці, бруцельозі, туляремії, бореліозі.

2.      Рикетсіозах (висипний тиф, плямиста лихоманка, Ку-лихоманка).

3.     Остеомієлітах, інфекційних артритах (в тому числі гонококовій етіології).

4.     Хламідіоз. Особливо важливими є тетрацикліни при реактивних артритах, зокрема при хворобі Рейтера (уретро-окуло-синовіальному синдромі), в етіології яких провідну роль відіграє хламідійна інфекція (C. trachomatis).

5.     Мікоплазмовій пневмонії.

6.     Урогенітальній інфекції, яка викликана хламідіями, мікоплазмами, гонококами.

7.     Інфекціях шкіри (у тому числі тяжкі форми вугревої хвороби) та м’яких тканин.

8.     Трахомі, пситакозі, венеричній гранульомі.

9.     Виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки (доксициклін).

10. Безсимптомному та інвазивному (кишковому) амебіазі.

Тетрацикліни, найчастіше доксициклін, продовжують використовувати при інфекціях дихальних шляхів, які викликані чутливими до них мікроорганізмами (H. influenzae, Staphylococcus spp., асоціації мікроорганізмів), як для лікування гострих процесів, так і для сезонної профілактики хронічних бронхітів. Доксициклін ефективний при змішаній аеробно-анаеробній інфекції, що робить можливим його застосування  при післяопераційних гнійних ускладненнях, у тому числі у комбінації з аміноглікозидами. Враховуючи фармакокінетику тетрациклінів, їх застосовують при гінекологічних інфекціях (ендо-, параметрит, сальпінгіт, запалення яєчників, шийки матки та ін.), при гострих холециститах, холангітах, спричинених чутливими мікроорганізмами. Тетрациклін і окситетрациклін ефективні при гострих і хронічних інфекціях сечовивідних шляхів, які викликані ентеробактеріями, ентерококами. Доксициклін показаний для лікування гострого і загострень хронічного простатиту.

При гонореї доксициклін призначають у тих випадках, коли в хворого спостерігається алергія до бета-лактамних антибіотиків. Разом з тим, до нього не чутливі штами збудника, які продукують бета-лактамази. Внутрішньовенне введення доксицикліну дає хорошу лікувальну дію при менінгіті, який  викликаний ампіцилінорезистентними штамами H. іnfluenzae, які продукують пеніцилінази.

Бактеріостатичний тип дії тетрациклінів не дозволяє призначати їх у гострій фазі захворювання при лікуванні тяжких післяопераційних ускладнень, сепсису. Як засіб доліковування вони високоефективні.

Тетрацикліни не показані у випадках, коли мікрофлора чутлива до пеніциліну, оскільки останній має бактерицидну дію і незначну токсичність.

Тетрациклін (окситетрациклін) призначають по 0,25-0,5 г кожних 6 год, метациклін – по 0,3-0,6 г через 12 год, доксициклін – спочатку 0,2 г, потім по 0,1 г кожних 24 год. При гострій гонореї доксициклін застосовують  у добовій дозі 200 мг протягом 3 днів. При лікуванні менінгітів, спричинених H. influenzae, його вводять внутрішньовенно у добовій дозі 50 мг/кг. Необхідно пам’ятати, що швидке внутрішньовенне введення препарату (за рахунок зв’язування кальцію крові) може спричинити серцеву недостатність та колапс.

Призначаючи тетрацикліни, необхідно завжди враховувати літературні дані про рівень резистентності до них мікроорганізмів і результати спостереження за цим показником у конкретному регіоні, лікувальному закладі, оскільки у наш час рівень стійкості мікрофлори до тетрациклінів істотно зріс. Зокрема, в Україні 90 % штамів холерного вібріону мають набуту стійкість до цих антибіотиків.

Частота побічних реакцій при застосуванні тетрациклінів становить 7-30 %. Найбільш характерними негативними проявами  при лікуванні тетрациклінами є  токсична дія на організм в цілому або на окремі органи, алергічні реакції (анафілактичний шок, шкірні реакції, в тому числі фотодерматози), побічні реакції, які зв’язані з пригніченням сапрофітної мікрофлори (дисбіоценози, суперінфекції, гіповітамінози), порушення розвитку кісток та зубів.

Токсичність тетрациклінів зв’язана з відсутністю селективності дії: вони одночасно впливають на ріст та поділ мікробних клітин та, хоча й меншою мірою, клітин макроорганізму. Під впливом тетрациклінів у першу чергу відбувається пошкодження клітин, які швидко діляться,  що супроводжується пригніченням кровотворення (тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія), порушенням сперматогенезу, розладами з боку шлунково-кишкового тракту та шкіри.

Гепатотоксичність – одне з найтяжчих ускладнень при лікуванні тетрациклінами. Спостерігається при застосуванні препаратів у великих дозах або при порушенні екскреторної функції нирок.  Клінічно це проявляється жовтяницею, гіперемією, блюванням, підвищенням активності трансаміназ, гіпербілірубінемією, азотемією, подовженням протромбінового часу. Більш ймовірним та особливо небезпечним є це ускладнення у вагітних жінок, а також у дітей, особливо у препубертатному періоді. Доведено, що ризик гепатотоксичної дії існує при застосуванні тетрациклінів у добовій дозі понад 1 г. Відповідно, синтетичні препарати тетрациклінів є у цьому плані безпечнішими, оскільки використовуються у меншій добовій дозі.

Доведена тератогенна активність тетрациклінів, яка проявляється виникненням вад розвитку скелету, недосконалим остеогенезом, пошкодженням тканини печінки та нирок, зниженням маси тіла, зростанням частоти випадків загибелі плода. При застосуванні тетрациклінів під час вагітності  існує небезпека порушення нормального формування зубів у плода, що супроводжується гіпоплазією дентальної емалі, спотвореним формуванням ікол, пігментацією жовтого або коричневого кольору, збільшенням схильності до карієсу. При вагітності більше 14 тижнів або в дитини перших місяців життя навіть короткі курси лікування  тетрациклінами можуть дати такі наслідки. При тривалому застосуванні тетрациклінів у великих дозах у дітей до 8 років не лише порушується мінералізація зубів, але й може розвинутись їх гіпоплазія Для попередження пошкодження постійних передніх зубів не слід призначати тетрацикліни вагітним за 2 місяці до пологів і дітям до 4 років, решти зубів – дітям до 8 років, третіх кутніх зубів (молярів) – дітям до 12 років.         

Тетрацикліни, зокрема метациклін, доксициклін, виділяються з молоком при лактації, що може призвести до жовтяниці, дисбактеріозу, порушення синтезу вітамінів групи В і вітаміну К, затримки скостеніння трубчастих кісток, росту і формування скелета та зубної емалі в новонародженої дитини.

Застосування тетрациклінів під час вагітності та лактації в цілому вважається протипоказаним.

Шлунково-кишкові розлади (зниження апетиту, нудота, діарея тощо), які розвиваються при призначенні тетрациклінів, є  результатом як подразнення ними слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (стоматит, глосит, езофагіт, прурит та ін.), так і дисбактеріозу та суперінфекції. Для попередження ускладнень, пов’язаних з пригніченням нормальної мікрофлори, необхідно при тривалому призначенні тетрациклінів одночасно застосовувати комплекс вітамінів групи В, вітамін С, біологічні бактеріальні препарати – лактобактерин, біфідумбактерин, лінекс, симбіофлор  тощо.

У 1-10 % хворих під впливом тетрациклінів розвиваються фотодерматози (фототоксичні реакції). Вони виникають під впливом інсоляції, не лише під час терапії препаратами, але й через декілька днів-місяців від початку їх призначення, характеризуються гіперемією і набряком ділянок шкіри, що нагадує сонячні опіки. Характеризуються повільним зворотнім розвитком (від 2-4 тижнів до декількох місяців) і залишковою пігментацією. Метациклін фотосенсибілізацію не викликає. Тетрацикліни можуть викликати шкірні реакції алергічного походження: генералізовані екзантеми, кропив’янку, макуло-папульозні, еритематозні, ексфоліативні поліморфні ураження шкіри.

Катаболічна (антианаболічна) дія тетрациклінів (порушення білкового синтезу) призводить до гіпотрофії, зниження резистентності до інфекцій, порушення нервово-м’язової передачі. Особливо  небезпечною вона є у недоношених новонароджених дітей, немовлят, вагітних жінок, людей похилого та старечого віку, в пацієнтів, що знаходяться на тривалому гормональному лікуванні, у хворих на гіпотрофію та міастенію.

Нефротоксична дія тетрациклінів звичайно обумовлена появою у препаратах продуктів розпаду (ангідро- та епіформ), які ушкоджують канальцевий епітелій (синдром Фанконі). Для профілактики ураження нирок слід пам’ятати, що використання препаратів тетрациклінів, які довго зберігаються, тим більше після закінчення терміну придатності, неприпустиме. Нефротоксична дія може також спостерігатися при застосуванні тетрациклінів у великих дозах.

Внутрішньом’язові ін’єкції тетрацикліну болючі внаслідок його подразнюючої дії, при швидкому внутрішньовенному його введенні можуть виникати флебіти та тромбофлебіти. 

Тетрацикліни протипоказані дітям до 8 років (призначають лише за життєвими показаннями), при вагітності, захворюваннях печінки, нирковій недостатності, міастенії. Тетрацикліни не слід призначати одночасно з препаратами, які мають ото- і (або) нефротоксичну дію, з діуретиками, антацидними, протианемічними засобами.

При лікуванні тетрациклінами слід враховувати можливість зміни їх фармакокінетики та фармакодинаміки при взаємодії з іншими лікарськими препаратами.

Так, всмоктування тетрациклінів знижується при їх одночасному застосуванні з препаратами, які містять дво- і тривалентні іони кальцію, марганцю, алюмінію, цинку, заліза у результаті безпосередньої взаємодії їх у просвіті кишечника з утворенням хелатних комплексів.  Це може спричинювати зниження рівня антибіотиків в крові нижче терапевтичного. Для попередження негативних наслідків фармакокінетичної взаємодії інтервал між прийманнями тетрациклінів, з одного боку, і антацидними, антидіарейними, залізовмісними препаратами – з іншого, повинен становити не менше 3 год.

Дія тетрациклінів може зменшуватись внаслідок прискорення їх інактивації при комбінованому застосуванні з індукторами мікросомальної ферментної системи – дифеніном, карбамазепіном, рифампіцином, кордіаміном тощо. Тетрацикліни можуть підсилити антикоагулянтну дію непрямих антикоагулянтів, розслаблення м’язів, яке викликають периферичні міорелаксанти, гіпоглікемічну дію протидіабетичних препаратів, зокрема похідних сульфонілсечовини, але зменшити ефективність пероральних протизаплідних засобів.

При поєднанні тетрациклінів з деякими діуретиками (фуросемідом, етакриновою кислотою) зростає ризик нефротоксичності. Є дані про розвиток внутрішньочерепної гіпертензії (псевдотуморозний синдром) при поєднаному застосуванні тетрациклінів з препаратами ретинолу (подібну комбінацію препаратів можна зустріти при лікуванні юнацьких вугрів).

Тетрацикліни можуть підсилювати ефект міорелаксантів периферичної дії (тубокурарину, піпекуронію, дитиліну тощо). Ослаблення нервово-м’язової передачі тетрациклінами пов’язують із здатністю цих препаратів утворювати хелатні сполуки з іонами кальцію, який необхідний для вивільнення ацетилхоліну. Міопаралітичну дію тетрациклінів можна зменшити внутрішньовенним введенням солей кальцію.

Тетрацикліни не можна вводити в одному шприці з гепарином, глюкокортикостероїдами, барбітуратами, макролідами та багатьма іншими засобами, оскільки між ними спостерігається хімічна взаємодія.

На всмоктування, біодоступність та фармакологічну активність  тетрациклінів істотний вплив можуть мати компоненти харчових продуктів.  Зокрема, казеїнат кальцію, який міститься у молоці, знижує всмоктування і  концентрацію тетрацикліну в крові на 50-60 %. Для попередження негативних наслідків подібної фармакокінетичної взаємодії інтервал між прийманнями тетрациклінів та вживанням молока повинен становити  2-3 год.

При призначенні тетрациклінів рекомендують для попередження утворення високотоксичних нітрозоамінів та канцерогенних амінів уникати вживання в їжу ковбас, шинки та інших продуктів, для консервації яких використовують нітрити та нітрати.

У хворих, які регулярно вживають алкоголь, період напівелімінації доксицикліну скорочується і його антибактеріальна активність може зменшуватись нижче терапевтичного рівня.

 

 

А М І Н О Г Л І К О З И Д И

 

Аміноглікозиди є однією з найстаріших груп антибіотиків. Перший препарат цієї групи – стрептоміцин – був запропонований З. Ваксманом у 1943, а з 1946 р. його почали використовувати у клінічній практиці.  Протягом наступних десятиліть і у наш час він залишається одним із ефективних засобів для лікування туберкульозу.

Загальна назва “аміноглікозиди” для даної групи речовин застосовується у зв’язку із спільною хімічною будовою: їх  молекула містить аміноцукри, які з’єднуються глікозидним зв’язком з агліконом (нецукровим фрагментом).

Залежно від часу виникнення та впровадження у клінічну практику аміноглікозиди поділяють на 3 групи:

 І покоління: стрептоміцин, неоміцин, мономіцин, канаміцин.

 ІІ покоління: гентаміцин, тобраміцин, сизоміцин, нетилміцин.

 ІІІ покоління: амікацин.

Механізм дії аміноглікозидів пов’язаний з такими моментами: а) реагують з 30S рибосомною субодиницею на стадії ініціації білкового синтезу, що призводить до припинення синтезу білків; б) реагують з 30S рибосомною субодиницею на стадії елонгації поліпептидного ланцюга, що призводить до синтезу неповноцінних протеїнів, що викликає порушення проникності клітинних мембран та інших функцій, необхідних для нормальної життєдіяльності мікроорганізмів; в) перешкоджають реплікації ДНК. Для прояву антибактеріальної дії аміноглікозидів необхідне їх зв’язування з мембранними структурами бактеріальної клітини та  респіраторними хінонами. Останні забезпечують транспорт аміноглікозидів всередину клітини та доставку до рибосом.

Спектр дії аміноглікозидів широкий. У таблиці 26 подано порівняльну антибактеріальну активність деяких препаратів I, II та III поколінь.

 Аміноглікозиди пригнічують, в основному, грамнегативні бактерії (кишкову паличку, сальмонели, клебсієли, особливо K. рneumoniae, протей, ієрсінії, бруцели, кампілобактери, гелікобактери, серації, шигели тощо), хоча впливають і на деякі грампозитивні мікроорганізми, зокрема на стафілококи, які резистентні до інших антибіотиків. Стрептоміцин, канаміцин, амікацин активні відносно M. tuberculosis і деяких атипових мікобактерій; АГ II (гентаміцин, тобраміцин, нетилміцин) і III (амікацин) поколінь більш активні відносно P. aeruginosa. У наш час до амікацину чутливі 77 % штамів стафілококів, 76 % штамів ентеробактерій, 84 % штамів псевдомонад.

Природну резистентність до аміноглікозидів проявляють мікроорганізми, в яких відсутні респіраторні хінони, зокрема анаероби – клостридії та бактероїди. Тому при тяжких інфекціях, викликаних асоційованою мікрофлорою, аміноглікозиди звичайно поєднують з антианаеробними препаратами – кліндаміцином, метронідазолом та з цефалоспоринами, що мають антианаеробну активність (цефокситином, цефотетаном, цефметазолом).

Крім цього, аміноглікозиди проявляють синергічну дію у комбінації з бета-лактамами (пеніцилінами, цефалоспоринами, карбапенемами), фторхінолонами, що дозволяє включати їх у складні схеми емпіричної терапії та  індивідуалізувати лікування. Так, здатність до пригнічення синьогнійної палички зростає при поєднанні гентаміцину, тобраміцину, амікацину, нетилміцину з цефалоспоринами, що мають антипсевдомонадну активність (цефтазидимом, цефоперазоном, цефепімом, сульперазоном – комбінацією цефоперазону з інгібітором бета-лактамаз сульбактамом).

Аміноглікозиди не впливають на S. pneumoniae, тому їх призначення для емпіричної терапії позалікарняної пневмонії, яка часто спричиняється пневмококом, є помилковим.

Існують численні механізми виникнення резистентності мікроорганізмів до аміноглікозидів. Основним з них є ферментативна інактивація специфічними ензимами (ацетилтрансферазами, аденілілтрансферазами, фосфотрансферазами), яких налічується понад 50. Відіграють роль також плазмідні та хромосомні типи виникнення стійкості мікроорганізмів, модифікації клітинних мішеней до аміноглікозидів, порушення їх проникності через клітинні мембрани. Розповсюдженню резистентності до аміноглікозидів сприяє зростання кількості штамів грамнегативних мікроорганізмів, що продукують бета-лактамази розширеного спектра і які одночасно мають резистентність до аміноглікозидів.

Разом з тим, стійкість до аміноглікозидів формується повільніше порівняно з резистентністю до цефалоспоринів, особливо III покоління останніх. Деякі клінічні штами мікроорганізмів можуть мати неповну перехресну резистентність: мікобактерії туберкульозу, які стійкі до стрептоміцину, можуть зберігати чутливість до канаміцину, а гентаміциностійкі синьогнійні палички – до амікацину.

Найактивнішими препаратами з групи аміноглікозидів у сучасній клініці вважаються амікацин та нетилміцин, які стійкі практично до всіх бета-лактамаз та мають дуже широкий спектр активності.

Фармакокінетика. Аміноглікозиди практично не всмоктуються з шлунково-кишкового тракту. Резорбція аміноглікозидів (неоміцину, канаміцину), які зрідка використовують для деконтамінації кишечника, може різко зростати при запальних процесах у кишечнику. Всмоктування аміноглікозидів при нанесенні на пошкоджену шкіру, наприклад при опіках, може призвести до розвитку токсичних ефектів. З цих же міркувань аміноглікозиди не рекомендується вводити у черевну та плевральну порожнини, у суглоби, тому що звідти вони добре всмоктуються.

Для отримання резорбтивного ефекту аміноглікозиди вводять внутрішньовенно (краплинно), внутрішньомязово, для впливу на мікрофлору кишечника – всередину.

У плазмі крові аміноглікозиди на 15-20 % зв’язані з білками. Ступінь зв’язування аміноглікозидів з білками плазми крові може істотно підвищуватись при гіпомагні- чи гіпокальціємії. Концентрація аміноглікозидів у плазмі крові після введення  однакової дози може значно коливатися – від незначної до токсичної величини (необхідно в процесі лікування контролювати їх рівень у крові).

У синовіальній та асцитичній рідинах концентрація аміноглікозидів дорівнює плазмовій, у багатьох тканинах становить 30-50 % від рівня в крові. В органах з хорошим кровопостачанням (печінка, легені, нирки, скелетні м’язи) визначаються  їх високі концентрації. Через ГЕБ вони проникають погано, навіть при менінгіті. Для досягнення ефекту при цьому захворюванні амікацин, гентаміцин, тобраміцин іноді вводять ендолюмбально. Аміноглікозиди проникають через плацентарний бар’єр.

Виводяться аміноглікозиди у незміненому вигляді через нирки шляхом клубочкової фільтрації, створюючи високу концентрацію у сечі. Період напіввиведення всіх АГ у дорослих з нормальною функцією нирок становить 2-4 год, у новонароджених – 5-8 год, в дітей – 2,5-4 год. При нирковій недостатності період напіввиведення аміноглікозидів може зростати до 70 та більше годин.

Аміноглікозиди мають здатність накопичуватись у клітинах ниркових канальців. Концентрація аміноглікозидів (за винятком стрептоміцину) у корі нирок у 100 разів перевищує їх концентрацію у сироватці крові. Навіть через 25 днів після припинення лікування аміноглікозиди визначаються у тканині нирок. Це, з одного боку, робить їх надзвичайно ефективними препаратами для лікування інфекцій сечових шляхів, зокрема пієлонефриту, з іншого – створює підґрунтя для розвитку нефротоксичності. Доведено, що при рН сечі 7,5 антибактеріальна активність аміноглікозидів значно вища, ніж у кислому середовищі. Тому при їх застосуванні рекомендуються молочно-рослинна дієта та  натрію гідрокарбонат (останній – до 10-15 г на добу).

Антибактеріальний ефект аміноглікозидів, які належать до дозозалежних антибіотиків, прямо залежить від їх концентрації в інфекційному вогнищі. Відповідно, найвищу ефективність вони проявляють при застосуванні у високих дозах. Тому більш доцільним є одноразове введення аміноглікозидів у повній добовій дозі: гентаміцину, нетилміцину та тобраміцину – 4-7 мг/кг, амікацину – 15 мг/кг – за необхідності з наступною корекцією дози після повторних визначень концентрації препаратів у крові. Дозування аміноглікозидів у дорослих та дітей представлено у таблицях

 

При такому способі введення аміноглікозидів відбувається істотне зростання площі під фармакокінетичною кривою, що зумовлює більш тривалу дію на збудників високих концентрацій препаратів та збільшення їх постантибіотичного ефекту (проміжок часу, протягом якого антибіотик здатний пригнічувати життєдіяльність мікроорганізмів після його короткої експозиції) до 5-7 год (при триразовому введенні аміноглікозидів протягом доби останній не перевищує 1-2 год). Встановлено також, що для досягнення найвищої ефективності лікування аміноглікозидами необхідно, щоб співвідношення між їх максимальною концентрацією у плазмі крові та мінімальною пригнічуючою концентрацією (МПК) було більше 8, хоча збільшення цього показника до 10-12 не призводить до подальшого наростання  ефективності препаратів.

Істотною перевагою введення аміноглікозидів 1 раз на добу є також те, що при цьому зменшується ступінь їх накопичення у кірковому шарі нирок, а отже, і нефротоксичність.

Разом з тим, існують ситуації, в яких слід віддати перевагу традиційній схемі введення (багаторазове протягом доби) АГ: при інфекційному (насамперед ентерококовому) ендокардиті, нейтропенії, випадках, коли змінюється їх фармакокінетика, зокрема при опіках.

Аміноглікозиди показані при тяжких інфекціях, що викликані чутливими до них грамнегативними бактеріями або стафілококами. Вони використовуються при септицемії, абдомінальному сепсисі, сепсисі на ґрунті інфекції органів малого таза, перитоніті та абсцесі черевної порожнини, ускладнених інфекціях респіраторного тракту, при ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів, часто – для емпіричної терапії бактеріальних інфекцій з тяжким перебігом. Аміноглікозиди також показані при бактеріальному ендокардиті, який викликаний ентерококами, стрептококами або стафілококами.

У перелічених випадках гентаміцин, амікацин, нетилміцин є препаратами вибору; тобраміцином краще лікувати хворих з інфекціями, спричиненими синьогнійною паличкою; амікацин слід залишити для лікування інфекцій, причиною яких є стійкі до гентаміцину мікроорганізми.

Неоміцин, мономіцин використовують місцево (при захворюваннях шкіри, очей, вух), мономіцин, канаміцин – і перорально (для стерилізації кишечника перед оперативним втручанням, перед застосуванням імунодепресантів, при амебіазі, у комплексній терапії печінкової коми – для зменшення кількості мікро-організмів у шлунково-кишковому тракті і, відповідно, утворення аміаку).

Стрептоміцин, канаміцин призначають хворим на туберкульоз, на туляремію, чуму.

На основі численних досліджень розроблено узагальнені показання для застосування аміноглікозидів у клініці:

– на початковій стадії інфекційних процесів невідомої етіології при їх тяжкому перебігу (у поєднанні з бета-лактамними антибіотиками);

– при  значному  гнійно-запальному компоненті тяжких інфекцій (перитоніт,   сепсис, медіастиніт, абсцеси та флегмони  м’яких тканин тощо);

–  при загостренні хронічних гнійно-запальних захворювань та ускладнень, в тому   числі при  формуванні вторинних імунодефіцитів;

–  на ранній стадії розвитку вторинних бактерійних менінгітів;

–  в урологічний практиці (концентрація аміноглікозидів у сечі значно перевищує МІК для більшості збудників інфекцій сечовивідних шляхів) – при тяжких формах пієлонефриту, інфекції сечовивідних шляхів, спричиненої грамнегативними збудниками (за умови неефективності інших антибіотиків);

– для здійснення профілактики післяопераційних гнійних ускладнень (у поєднанні з бета-лактамними антибіотиками, метронідазолом або іншими антианаеробними препаратами);

–         при інфекціях шкіри та  підшкірної клітковини при опіках;

–         при септичному артриті, який викликаний грамнегативними збудниками;

–         при особливо небезпечних інфекційних захворюваннях (чума, туляремія).

При перелічених процесах перевагу  віддають амікацину та нетилміцину. При виділенні штамів  мікроорганізмів, що мають резистентність до гентаміцину, тобраміцину і сизоміцину, антибіотиком вибору серед аміноглікозидів є нетилміцин. Частота виділення резистентних до нього збудників на сьогоднішній день не перевищує 8-12 %.

Тривалість терапії аміноглікозидами не повинна перевищувати 7-10 днів. Для деконтамінації кишечника їх застосовують протягом 1-2 днів.

Гентаміцину сульфат (гараміцин), порівняно з аміноглікозидами І покоління активніше впливає на стафілококи, кишкову паличку, бруцели. Діє на синьогнійну паличку. Його використовують у добовій дозі 0,8-1,2 мг/кг маси тіла хворого, при тяжких інфекціях – до 3,0 мг/кг. Препарат вводять внутрішньом’язово, при цьому застосовують готовий розчин в ампулах або готують розчин ex tempore з порошку, що міститься у флаконах. Внутрішньовенно краплинно вводять лише ампульований розчин. Добову дозу препарату розподіляють на 2-3 ін’єкції.

При захворюваннях шкіри гентаміцину сульфат використовують у вигляді

0,1 % мазі, якою змащують уражені ділянки 2-3 рази на день.

Гентаміцин має здатність до кумуляції при повторних ін’єкціях через 8 год, ризик якої зростає при нирковій недостатності. Тому для попередження токсичних ефектів у процесі застосування препарату необхідний моніторинг його концентрації у сироватці крові.

 

Амікацин за антибактеріальною дією переважає гентаміцин й інші аміноглікозиди, особливо відносно родин Klebsiella i Providencia. Діє бактерицидно. Після внутрішньом’язового введення препарату через 1 год спостерігається максимальна концентрація у сироватці крові. На 4-10 % зв’язується з білками плазми крові. Проникає через плацентарний бар’єр. Через нирки виводиться майже 90 % препарату. Амікацин показаний при бронхо-легеневих захворюваннях (бронхіти, пневмонії, плеврити, емпієма плеври), ендокардиті, менінгіті, перитоніті, сепсисі (в тому числі викликаному P. aeruginosa); захворюваннях сечостатевої системи (пієлонефрит, цистит, уретрит, простатит, епідидиміт, параметрит), шкіри, м’яких тканин, кісток та суглобів (артрит, остеомієліт), інфікованих опіках та ін.

Амікацин застосовують внутрішньом’язово у добовій дозі 15 мг/кг (2-3 ін’єкції). У тяжких випадках і при інфекціях, викликаних P. aeruginosa, препарат вводять по 500 мг 3 рази на добу або по 750 мг 2 рази на добу. При ожирінні, асциті, набряках дозу амікацину й інших аміноглікозидів необхідно розраховувати за ідеальною вагою (див. додаток 17).

Препарат має меншу токсичність порівняно з гентаміцином або тобраміцином.

Неоміцину сульфат  у зв’язку з високою токсичністю застосовують місцево, зрідка – всередину. Місцево препарат призначають при гнійних захворюваннях шкіри, інфікованих ранах, кон’юнктивітах, кератитах у вигляді розчинів (5 мг в        1 мл) або мазей. Кількість 0,5 % мазі на одне змащування не повинна перевищувати 25-50 г, 2 % – 5-10 г. Пероральне призначення неоміцину сульфату (по 0,1-0,2 г 2 рази на добу) проводять при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, зокрема при ентеритах, викликаних стійкими до інших антибіотиків мікроорганізмами, іноді – для санації кишечника перед оперативним втручанням на травному каналі.

Тривалість терапії аміноглікозидами не повинна перевищувати 7-10 днів. Для деконтамінації кишечника неоміцин застосовують 1-2 дні.

Побічний вплив аміноглікозидів доволі серйозний. Насамперед, для них характерна  ототоксична, нефротоксична дія та здатність провокувати нервово-м’язову блокаду.

Ототоксична дія аміноглікозидів  зустрічається у 10-25 % хворих і є наслідком їх інтенсивного зв’язування з фосфоінозитидами клітинних мембран структур внутрішнього вуха і проявляється необоротним порушенням структури і функції волоскових клітин і еферентних волокон у внутрішньому вусі з розвитком часткової або повної втрати слуху, в дітей раннього віку розвиток глухоти тягне за собою і виникнення німоти.

При застосуванні стрептоміцину та гентаміцину першими проявами ототоксичної дії бувають вестибулярні розлади: запаморочення, зміни ходи тощо, кохлеарні ж ураження (виникнення глухоти) виникають пізніше. Часто першими ознаками ототоксичності є дзвін у вухах (спостерігається не завжди) та зміна сприйняття високих частот (понад 4000 гц) при аудіометрії. При прогресуванні змін хворі починають відмічати погіршання сприйняття розмовної мови. Нерідко ототоксичні зміни бувають оборотними, але, як правило, на довший час зберігаються залишкові явища, іноді глухота залишається до кінця життя, особливо якщо аміноглікозиди використовують у пацієнта із вже існуючим зниженням даної функції.  Більша небезпека розвитку ототоксичної дії є при парентеральному застосуванні мономіцину, канаміцину, амікацину. Вона може спостерігатися і при місцевому застосуванні неоміцину, який вважається найбільш ототоксичним аміноглікозидом, у разі його всмоктування з поверхні рани, виразки тощо.

Появі ототоксичної дії аміноглікозидів сприяють:

1) Застосування їх у великих дозах та, відповідно, наростання рівня їх концентрації в крові, що перевищує допустимі величини. Зокрема, для амікацину, канаміцину ототоксична концентрація в крові становить 35-40 мкг/мл, для гентаміцину і тобраміцину – понад 10-12 мкг/мл.

2) Наявність у хворого отиту, менінгіту, травм черепа, в тому числі пологової травми, гіпоксії під час пологів.

4) Перевищення допустимих термінів лікування аміноглікозидами. Порівняно безпечним вважається їх застосування протягом 7-10 днів. При тривалішому призначенні (понад 2-3 тижні) ризик токсичних ефектів істотно зростає.

5) Попереднє або одночасне застосування інших АГ.

6) Попереднє або одночасне з аміноглікозидами призначення потужних діуретиків (фуросеміду, кислоти етакринової, маніту, тіазидів).

7) Дегідратація.

8) Похилий та старечий вік пацієнта.

У процесі лікування аміноглікозидами і ще протягом 2-3 тижнів після його припинення не можна застосовувати препарати, що також мають ототоксичну дію (інші аміноглікозиди, фуросемід, етакринову кислоту тощо).

Нефротоксична дія аміноглікозидів реєструється у 8-26 % пацієнтів і виникає внаслідок їх накопичення у кірковій речовині нирок, звідки вони екскретуються іноді протягом 11 діб після відміни препарату.

Порушення функції нирок при застосуванні аміноглікозидів проявляється зниженням процесів фільтрації і секреції, концентраційної здатності, протеїнурією,  розвитком неолігуричної ниркової недостатності. Найбільш небезпечним є ураження нирок при застосуванні гентаміцину, амікацину, канаміцину, тобраміцину.

Факторами ризику ураження нирок при лікуванні АГ є низький артеріальний тиск, дегідратація, гіпокаліємія, одночасне або попереднє призначення “петльових” діуретиків (фуросеміду й етакринової кислоти), інших аміноглікозидів, цефалоспоринів, ванкоміцину, амфотерицину В, нестероїдних протизапальних агентів, кліндаміцину, піперациліну, метоксифлурану, верапамілу, внутрішньовенних радіоконтрастних засобів, поліглюкіну, фоскарнету. Ризик нефротоксичності більший при похилому віці хворого. Разом з тим, він є меншим, ніж у дорослих, у дітей перших 3-х місяців життя, ніж у дорослих, що пов’язують з незрілістю у них механізмів захоплення антибіотиків клітинами канальцевого епітелію. Деякі фактори, що сприяють розвитку нефротоксичності аміноглікозидів, представлено у таблиці 29.

Не дивлячись на значну небезпечність нефротоксичної дії і розвитку гострої ниркової недостатності при поєднанні АГ з цефалоспоринами, така комбінація препаратів у наш час використовується досить часто при емпіричній терапії тяжких госпітальних інфекцій для потенціювання та розширення спектра антибактеріального впливу. Зрозуміло, що таке лікування є фактично “терапією відчаю”.

При призначенні АГ пацієнтам з нирковою недостатністю необхідна корекція режиму дозування).

Порівняльна ото- та нефротоксичність різних аміноглікозидів представлена у таблиці.

 

Таблиця. Порівняння токсичності аміноглікозидів (И.Г. Березняков, 2002)

Антибіотик	Відносна вираженість
	ототоксичності	нефротоксичності
Стрептоміцин Неоміцин Канаміцин Гентаміцин Тобраміцин Нетилміцин Амікацин	+++ +++ ++ ++ ++ + ++	+ +++ ++ ++ ++ + +

Примітки: “+” – ризик мінімальний; “++” – ризик помірний; “+++” – ризик значний.

 

Як видно з таблиці, найбезпечнішими є амікацин та нетилміцин.

Нейротоксичність аміноглікозидів пов’язана із їх здатністю порушувати синаптичну передачу імпульсів (за рахунок гальмування вивільнення Са²⁺ і ацетилхоліну з пресинаптичних закінчень). Вона проявляється різкою м’язовою слабкістю (навіть при коротких курсах лікування аміноглікозидами), пригніченням скорочення дихальної мускулатури і навіть зупинкою дихання. Ймовірність даного ускладнення зростає в осіб, що отримували міорелаксанти, при міастенії, паркінсонізмі, при одночасному застосуванні препаратів магнію, антидепресантів, антибіотиків з групи лінкозамідів (лінко- або кліндаміцину).

При виникненні симптомів нервово-м’язової блокади при застосуванні АГ  показане внутрішньовенне введення розчину кальцію хлориду, антихолін-естеразних препаратів (прозерину), за необхідності – проведення  гемодіалізу, перитонеального діалізу, реанімаційних заходів.

При терапії аміноглікозидами відмічаються й інші симптоми ураження нервової системи: енцефалопатія, загальна слабість, парестезії, головний біль, посмикування м’язів, парестезії, відчуття оніміння, судоми,  сонливість, в дітей – психози. При застосуванні стрептоміцину можлива поява печії, оніміння чи парестезій в ділянці обличчя та порожнини рота.

 За ступенем зростання токсичності аміноглікозиди можна розмістити у такий ряд: сизоміцин < нетилміцин < гентаміцин < тобраміцин < амікацин < неоміцин < стрептоміцин < мономіцин < канаміцин.

Інші побічні ефекти аміноглікозидів: висипки, підвищення температури тіла, зміни з боку крові (лейкопенія, гемолітична анемія), геморагії (антагонізм відносно фактора V згортання крові), алергічні реакції (характерна перехресна алергія до всіх засобів цієї групи), розвиток суперінфекції, в дітей – гіпокальціємія, гіпомагніємія, гіпокаліємія. При внутрішньовенному введенні можуть виникати флебіти. Аміноглікозиди можуть пригнічувати імунітет, що необхідно враховувати, особливо у гострій фазі інфекційного процесу.

Взаємодія. Поєднання аміноглікозидів з іншими антибіотиками здійснюють для розширення спектрів антибактеріальної активності і гальмування розвитку резистентності мікроорганізмів. Синергічними є такі комбінації аміноглікозидів:

–         з беталактамними антибіотиками – цефотаксимом, цефтріаксоном (при тяжкому сепсисі без нейтропенії, при бактеріологічному підтвердженні наявності грамнегативних бактерій);

–         з антианаеробними препаратами  – кліндаміцином, метронідазолом (при терапії змішаних інфекцій малого таза);

–         з антипсевдомонадними антибіотиками – піперациліном, піпераци-лін/тазобактамом, цефтазидимом, сульперазоном, цефепімом (при підтвердженій синьогнійній інфекції різної локалізації).

Аміноглікозиди не можна вводити в одному шприці або системі для внутрішньовенного введення з іншими антибіотиками (пеніцилінами, поліміксином В, цефалоспоринами) – можлива фізико-хімічна несумісність. АГ не можна поєднувати у системі для ін’єкцій з амінофіліном. Останній має лужні властивості, що спричиняє інактивацію антибіотиків. Амікацин фармацевтично несумісний з вітамінами групи В і С, амфотерицином, гепарином, калію хлоридом, нітрофурантоіном, деякими пеніцилінами, хлортіазидом, цефалоспоринами, тетрациклінами, еритроміцином; гентаміцин – з ампіциліном, вітаміном В₂, амфотерицином В, бензилпеніциліном, фенобарбіталом, преднізолоном, дифеніном, димедролом, гепарином; нетилміцин – з пеніциліном.

Одночасне призначення аміноглікозидів із дипразином, засобами для інгаляційного наркозу, сульфатом магнію, лідокаїном, новокаїнамідом, аміназином збільшує ризик нервово-м’язової блокади. Нестероїдні протизапальні засоби можуть загальмувати виведення аміноглікозидів з організму, що призведе до прояву їх специфічної побічної дії.

Незалежно від того, за якими показаннями використовують аміноглікозиди,  необхідно контролювати функції дихання, аудіо- та вестибулограми, діурезу, концентрації препарату в сироватці крові, концентрації кальцію та магнію у сироватці крові.

 

 

Х Л О Р А М Ф Е Н І К О Л И   (Ф Е Н І К О Л И)

 

Представниками цієї групи антибіотиків є хлорамфенікол (левоміцетин),  синтоміцин та тіамфенікол.

Левоміцетин використовується у клініці близько 60 років.

Механізм дії. Діє на синтез білка у мікробних клітинах, пригнічуючи фермент пептидилтрансферазу, який сприяє елонгації поліпептидного ланцюга на рибосомах. Має бактеріостатичну активність  відносно більшості мікроорганізмів. На деякі бактерії (S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae) діє бактерицидно.

Спектр антибактеріальної активності широкий. Активний відносно грампозитивних (стафіло- і стрептококи) і грамнегативних коків (гонококи, менінгококи), багатьох бактерій (кишкова і гемофільна палички, сальмонели, шигели, клебсієли, серації, ієрсинії, протей), рикетсій, спірохет, хламідій. Проявляє активність  відносно  штамів збудників, стійких до пеніциліну, стрептоміцину, сульфаніламідів.

 У літературі останніх років є повідомлення про невисоку чутливість, нерідко резистентність (20-60 % випадків), до левоміцетину ряду штамів шигел, сальмонел, особливо S. thyphimurium, що, очевидно, зв’язано з тривалим, часто неконтрольованим застосуванням препарату. У грампозитивних коків, менінгоко-ків, нейсерій рівень резистентності до хлорамфеніколу не перевищує 1 %.

Фармакокінетика. Біодоступність левоміцетину, який є високо ліпофільною сполукою, при застосуванні всередину більша, ніж при парентеральному введенні його ефірів, і становить 90 %. Латентний період при пероральному застосуванні дорівнює 20 хв. Легко проникає у рідини і тканини організму, в тому числі через гематоенцефалічний бар’єр. Найвищі концентрації препарату визначаються у тканині печінки та нирок, у сечі. У плевральній, перитонеальній та синовіальній рідинах він міститься в концентраціях 30-50 % від сироваткової, у лікворі –            20-50 % (при менінгіті – 50-90 %). До 90 % препарату метаболізується у печінці шляхом відновлення і глюкуронідації. Левоміцетин виділяється переважно через нирки: 5-15 % – у незміненій формі, 80 % – у вигляді неактивних метаболітів. При порушеннях функції печінки Т¹/₂   левоміцетину може збільшуватись до 5-11 год (звичайно, він становить 1,5-3 год). У зв’язку з незрілістю функції печінки та нирок у новонароджених дітей, особливо у недоношених, Т¹/₂   левоміцетину в них може зростати до 24 год (у перші дні після народження), до 10 год (у віці                10 днів-4 тижні), до 6-7 год (у старшому віці).

Показання до застосування. Левоміцетин для системної дії (всередину, в/м, в/в) використовують лише як засіб резерву у випадках, коли менш токсичні антибіотики не ефективні або протипоказані. Він може бути застосований при:

– бактерійному менінгіті, спричиненому H. influenzae, N. meningitidis,                       S. pneumoniae, в тому числі у новонароджених та недоношених дітей;

–         абсцесі мозку, який викликаний B. fragilis та іншими чутливими патогенами;

– черевному тифі, паратифі, дизентерії за умови, що у даному регіоні 80 % штамів цих збудників чутливі до левоміцетину;

– бруцельозі, туляремії, чумі;

– висипному тифі та інших рикетсіозах;

– тяжких гнійно-септичних процесах, в тому числі у черевній порожнині та порожнині малого таза;

–         анаеробній інфекції, газовій гангрені;

–         плямистій лихоманці Скелястих гір, Ку-лихоманці.

Левоміцетин призначають іноді місцево: при гнійно-запальних процесах шкіри та м’яких тканин, тріщинах сосків у матерів-годувальниць, бактерійних інфекціях очей (трахома, кон’юнктивіт, блефарит, кератит).

Препарат застосовують всередину у дозі 0,25-0,75 г через кожні 6 год. Для парентерального введення його використовують у вигляді хлорамфеніколу сукцинату натрієвої солі. Останній препарат є фармакологічно неактивним. Для прояву антимікробної дії необхідний його попередній гідроліз із вивільненням активного левоміцетину, який відбувається у плазмі крові, печінці, нирках та легенях. Швидкість гідролізу препарату, яка визначає інтенсивність його антимікробної дії, істотно варіює, особливо у новонароджених та в дітей раннього віку. Тому, за необхідності призначення їм левоміцетину, кожних 48 год треба контролювати його рівень у плазмі крові, який не повинен перевищувати допустимі величини (25-30 мг/л).

Побічна дія. Левоміцетин проявляє токсичний вплив на систему крові. Може розвиватись гіпохромна анемія в зв’язку з пригніченням синтезу гему (через 3-5 днів від початку лікування): супроводжується ретикулоцитопенією, зниженням рівня гемоглобіну і підвищенням концентрації заліза у сироватці крові. Левоміцетин може також бути причиною виникнення нейтропенії, тромбоцитопенії (розвиваються частіше на 10-14-й день лікування).  Вказані гематологічні реакції є дозозалежними (виникають при передозуванні препарату – при перевищенні сироваткового рівня понад 25-30 мг/л) і, як правило, оберненими.

Надзвичайно тяжким ускладненням при застосуванні левоміцетину є фатальна апластична анемія, яка у більшості хворих призводить до смерті (частота її виникнення становить 1:24000-1:40000), розвивається відразу, іноді після приймання однієї дози антибіотика, або через декілька тижнів (місяців) після припинення його приймання  (частіше через 2-5 тижнів). Вважають, що це ускладнення пов’язане з генетичними особливостями метаболізму левоміцетину (утворюються токсичні метаболіти, що пошкоджують кістковий мозок).

При недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів під впливом хлорамфеніколу може розвинутись інтенсивний гемоліз. Для попередження ускладнень з боку крові необхідно в процесі його призначення  кожних 3 дні лікування робити аналіз крові.

 Великі дози левоміцетину у новонароджених, особливо недоношених, іноді в дітей старшого віку, можуть викликати тяжку кардіоваскулярну недостатність – “сірий синдром плода” (синдром “сірого колапсу”).  В основі  його розвитку  лежить накопичення хлорамфеніколу в організмі дитини у результаті вікової недостатності печінкової системи глюкуронокон’югації (знижена активність глюкуронілтрансферази) та видільної функції нирок. Симптоматика: метаболіч-ний ацидоз, здуття живота, блювання, пронос, гіпотонія, гіпотермія, респіраторний дистрес, сіре забарвлення шкіри. Смерть, яка є наслідком тяжких порушень гемодинаміки, настає через 24-48 год у 40-60 % таких дітей. Показані реанімація, гемосорбція, замінне переливання крові. Гемодіаліз малоефективний.

 Призначення левоміцетину провокує розвиток дисбактеріозу, суперінфекції, псевдомембранозного коліту, токсичного гепатиту.

Великі дози препарату можуть спричинити  психомоторні розлади (сплутаність свідомості, зорові й слухові галюцинації). Можуть спостерігатися зниження гостроти зору і слуху, ретробульбарний неврит зорового нерва, периферичні неврити (слабкість м’язів кінцівок, відчуття поколювання, жару, болю в м’язах).

Неприпустиме неконтрольоване застосування левоміцетину, призначення його при легких формах інфекційних процесів та з профілактичною метою. У дітей до 3-річного віку він може бути використаний лише за життєвими  показаннями. Левоміцетин протипоказаний при вагітності та лактації. Незважаючи на те, що він не має тератогенної дії, його застосування у вагітних жінок не проводять у зв’язку з великою ймовірністю мієлотоксичної дії в плода та розвитку “сірого синдрому ” в новонародженого. Левоміцетин протипоказаний при захворюваннях печінки та нирок, дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів, захворюваннях органів кровотворення.

До поліпептидних антибіотиків належать колістин, поліміксин В (М), бацитрацин, граміцидин.

Ефективні  відносно  грамнегативних бактерій, особливо синьогнійної палички.

Показання до застосування. Поліміксин В сульфат застосовують при тяжких госпітальних інфекціях –  сепсисі, менінгіті, пневмонії, інфекціях сечових шляхів та ін., викликаних P. аeruginosa або іншими грамнегативними мікроорганізмами (кишкова паличка, Enterobacter та ін.). Препарат призначають лише у випадку стійкості збудника до  менш токсичних препаратів. Іноді його застосовують при інфекціях шлунково-кишкового тракту, викликаних чутливими до них мікроорганізмами (сальмонели, шигели та ін.).

Поліміксину В сульфат вводять у м’язи з розрахунку 0,5-0,7 мг/кг маси               3-4 рази на день, але не більше 0,2 г на добу. Внутрішньовенне краплинне введення препарату здійснюють двічі на день (по 1 мг/кг маси), але не більше         150 мг на добу. Всередину призначають по 100 мг кожних 6 год.

Побічна дія. Нефротоксична дія проявляється альбумінурією, циліндрурією, азотемією, протеїнурією, канальцевим некрозом нирок. При тривалому призначенні препарату необхідно що 2 дні контролювати їх функцію. З боку  центральної нервової системи можливі: запаморочення, сонливість, порушення свідомості, парестезії, нервово-м’язовий блок, в тому числі параліч дихальних м’язів з апное. Поліміксин В може  викликати порушення зору, диспепсичні розлади (нудота, анорексія), алергічні реакції (шкірні висипки, свербіж, еозинофілія). При його внутрішньовенному введенні можливі флебіти, тромбофлебіти, біль по ходу вени, при інтратекальному введенні – менінгеальні симптоми.

Поліміксин В протипоказаний при хронічній нирковій недостатності, міастенії, вагітності і лактації.

Взаємодія. При поєднанні препарату з аміноглікозидами різко зростає ризик ото- і нефротоксичної дії та блокади нервово-м’язової провідності. Поліміксин В не можна застосовувати в інфузійних системах з амінокислотами, ампіциліном, цефалоспоринами, ізотонічним розчином натрію хлориду, тетрациклінами, хлорамфеніколом (фармацевтична несумісність).

Поліміксину М сульфат використовують зовнішньо та всередину. Місцеве призначення препарату (у вигляді розчину або лініменту) проводять при гнійних ранах, інфікованих опіках, виразках, пролежнях, запальних процесах очей та вух, абсцесах тощо, спричинених P. aeruginosa та іншою грамнегативною мікрофлорою. Таблетки поліміксину М сульфату призначають при колітах, ентероколітах, гастроентеритах, викликаних чутливою мікрофлорою, при підготовці хворого до операції на шлунково-кишковому тракті. Парентерально препарат ніколи не використовують.

Навіть при місцевому і внутрішньому призначенні препаратів поліміксину  необхідно стежити за функцією нирок.

Граміцидин активний  відносно стрептококів, стафілококів, пневмококів, збудників анаеробної інфекції та інших мікроорганізмів. Використовують лише місцево (!) для промивання, зрошення гнійних ран, пролежнів, виразок, при остеомієліті, пораненнях суглобів, емпіємі плеври, ускладненому апендициті, флегмонах, карбункулах, фурункулах та ін. Для лікування ран, опіків, а також як місцевий контрацептивний засіб іноді використовують граміцидинову пасту.