АНТИБІОТИКИ – 1

(бензилпеніциліну натрієва сіль, nбензилпеніциліну калієва сіль, біцилін – 1, -3, -5, оксациліну натрієва сіль, nампіцилін, амоксицилін, амоксиклав,  nцефотаксим (клафоран), цефалексин (цепорекс), цефазолін (кефзол), цефтріаксон, nцефпіром, іміпенем (тієнам), азтреонам).

АНТИБІОТИКИ – 2

(еритроміцин, кларитроміцин, nазитроміцин, тетрациклін, доксицикліну гідрохлорид, метацикліну гідрохлорид, nлевоміцетин, стрептоміцину сульфат, неоміцину сульфат, гентаміцину сульфат, nамікацину сульфат, поліміксину в сульфат, рифампіцин, лінкоміцину гідрохлорид, nфузидин натрію).

 

 

Антибіотики (грецьк. anti – проти, bios n– життя) – це хіміотерапевтичні засоби, що утворюються мікроорганізмами або nотримані з інших природних джерел, а також їх похідні та синтетичні аналоги, що nмають здатність вибірково пригнічувати в організ­мі хворого збудників nінфекційних захворювань та пухлинні клітини.

До препаратів, що використовуються в nлікарській практиці, ставляться певні вимоги. Вони повинні проявляти високу nвибірковість антимікробного ефекту в дозах, нетоксичних для організму, nзабезпечувати ефективні антибактеріальні концентрації в рідинах nі тканинах протягом тривалого часу. Збудники захворювань повинні бути чутливими nдо антибактеріальних препаратів, під час застосування nяких не повинна швидко розвиватися резистентність мікроорганізмів. Засоби nповинні бути зручними для застосування.

 

ПРИНЦИПИ nРАЦІОНАЛЬНОЇ АНТИБІОТИКОТЕРАПІЇ

 

 

І. Наявність обґрунтованих показань до nпризначення антибіотика.

Ретельний підбір пацієнтів, які nдійсно потребують антибактеріальної терапії, особливо важливий в амбулаторній nпрактиці при інфекційних процесах, які часто зустрічаються. Зокрема, при nгострих респіраторних вірусних інфекціях антибактеріальні антибіотики, які не nвпливають на віруси, хворим не  показані. nВони застосовуються при виникненні бактерійних ускладнень nабо ж для їх профілактики при хронічних процесах n(наприклад, при хронічному бронхіті), коли є значний ризик їх загострення на nфоні пригнічення активності імунної системи вірусними агентами. Невиправдано nчасто антибіотики застосовують для лікування ікцій верхніх дихальних шляхів у дітей. При цьому лікар виходить із помилкової точки nзору, що слизово-гнійні виділення з носа є незаперечною ознакою бактерійної nінфекції. Не потрібне призначення антибіотиків у nбагатьох випадках при запаленні середнього вуха. Визнана помилковою тривала nтерапія тетрациклінами або макролідами пацієнтів із вугрями.

Селективна деконтамінація шлунково-кишкового тракту, яка набула nпоширення  в пацієнтів відділень nінтенсивної терапії, як свідчать результати останніх досліджень, не тільки не nпокращує результатів лікування, але призводить до поширення nантибіотикорезистентних грампозитивних мікроорганізмів. Тому її необхідно nвикористовувати лише за строгими показаннями.

При хронічних гнійних процесах (хронічному абсцесі, остеомієліті, емпіємі nтощо) призначення антибіотиків переслідує мету попередження поширення інфекції nвнаслідок руйнування тканинних бар’єрів при nхірургічних методах санації гнійного вогнища.

При деяких гострих інфекціях у разі nїх легкого перебігу (наприклад, при гастроентериті) віддають перевагу nсимптоматичному лікуванню, тому що призначення антибіотиків може сприяти nформуванню носійства.

ІІ. Вибір nнайбільш активного і найменш токсичного препарату та своєчасність його nпризначення хворому.

Препарати, що є найефективнішими при певному виді інфекції, до яких чутлива nбільшість штамів даного збудника, називаються препаратами першого вибору (першого ряду, першої групи). Альтернативні препарати (другого ряду) призначаються тоді, коли nпрепарати першої групи неефективні або коли штам виділеного збудника nнайчутливіший саме до них. Препарати nрезерву використовують лише у крайніх випадках (при неефективності першої і nдругої груп антибіотиків); як правило, вони викликають nбагато ускладнень.

Список антибіотиків, які є препаратами першого вибору й альтернативними для nрізних видів мікроорганізмів, що викликають інфекційні nпроцеси, представлений у додатку 2.

Перед початком лікування, до першого введення антибіотика, необхідно взяти nматеріал для бактеріологічного дослідження (кров, nекскрети та  ін.) – провести визначення nзбудника та його чутливості до антибактеріальних агентів (антибіотикограма). nЯкщо забір матеріалу здійснено навіть після одного nвведення антибіотика або іншого антибактеріального засобу, справжнього збудника nвизначити часто не вдається.

При деяких інфекціях вибір антибактеріального nзасобу повністю ґрунтується на клінічному діагнозі. Це можливо тоді, коли nмікроорганізм, що викликає захворювання, є типовим для даної патології: при nкрупозній пневмонії в  осіб молодого віку n– це найчастіше пневмокок; при скарлатині, бешиховому запаленні – гемолітичні nстрептококи та ін.

Особливо важливою і відповідальною є емпірична терапія інфекцій з важким перебігом, коли неможливо відкласти початок призначення nантибіотика до отримання результатів антибіотикограми. При цьому антибіотик nобирають, ґрунтуючись на найчастішій етіології інфекцій різної nлокалізації і на узагальнених даних щодо чутливості збудників інфекційних nзахворювань до  антибактеріальних nпрепаратів. При емпіричній терапії тяжких інфекцій надзвичайно важливе значення nмає своєчасність призначення  nантибіотиків. Найоптимальнішим вважається варіант, при якому перше nвведення антибактеріального засобу проводиться вже у приймальному відділенні, nодразу після встановлення діагнозу. Така тактика nдозволяє істотно зменшити відсоток смертності. Добрі результати вдається nотримати й у випадку, коли антибактеріальна терапія розпочинається у перші 8 nгод після  госпіталізації nхворого.

Хірургічна антибіотикопрофілактика повинна здійснюватись не раніше ніж за 2 nгод до початку операції, найкраще – приблизно за 30 хв до розрізу, під час ввідного наркозу.

ІІІ. Введення оптимальних доз препарату з nоптимальною частотою та  врахуванням nтяжкості інфекційного процесу.

Чутливість  бактерій до антибіотиків у процесі nмікробіологічного дослідження визначається  nМІК, що виражається у мг/л (або ОД/л) і є тією кількістю антибіотика, nяка in vitro викликає гальмування росту 90 % штамів збудника.

Як правило, для отримання оптимальної nлікувальної дії концентрація антибіотика в крові повинна перевищувати МІК у 3-4 nрази. Але у хворих з імунодефіцитом, при важкодоступних вогнищах інфекції n(абсцеси, менінгіт) антибіотики необхідно використовувати у дозах, які набагато nперевищують МІК.

Якщо дози підібрані неправильно, не nстворюється стабільна концентрація препарату в  nтканинах. Це може зумовити неефективність  лікування та формування  резистентності мікроорганізмів до препарату. nПереривчастий спосіб застосування антибіотиків (певна кількість  прийомів на добу) традиційно вважається більш nдоцільним, ніж їх безперервна інфузія. Кратність введення препарату залежить nвід часу, протягом якого зберігається його концентрація у тканинах (крові, nлікворі, інших рідинах і тканинах, де локалізована інфекція). Період nнапіввиведення антибіотика з організму може бути лише умовним орієнтиром для nвизначення проміжків часу між його введенням. Разом з тим, визначаючи кратність nвведення антибактеріальних  препаратів, nнеобхідно враховувати механізм їх дії, наявність постантибіотичного ефекту, nдеякі особливості й умови для оптимального прояву їх антибактеріальної nактивності.

Звичайно антибактеріальні препарати nвикористовують у дозах, які створюють у тканинах макроорганізму концентрацію, nяка перевищує МІК для збудника, що викликав захворювання. Разом з тим, багато nантибіотиків здатні зберігати свою антимікробну активність в концентраціях, які nнижчі, ніж МІК. Крім того, після виведення антибіотика з організму життєдіяльність n(ріст та розмноження) мікроорганізмів може поновлюватись не одразу, а через nпевний проміжок часу, який отримав назву постантибіотичного nефекту. Наявність в антибіотика постантибіотичного ефекту дозволяє зменшити nкратність його застосування протягом доби.

Останнім часом прийнятий розподіл nантибіотиків на дозозалежні та часозалежні (табл. ). До перших nналежать аміноглікозиди, фторхінолони, метроні-дазол, амфотерицин В, до других n– бета-лактами, глікопептиди, макроліди, лінкозаміди.

Таблиця . Дозо- та часозалежні nантибіотики (И.Г. Березняков, 2002)

n

Дозозалежні антибіотики	Часозалежні антибіотики
Аміноглікозиди „Нові” макроліди (азитроміцин, кларитроміцин) Фторхінолони Амфотерицин В Метронідазол Кетоліди (телітроміцин) Стрептограміни (хінупристин/дальфопристин)	Бета-лактами Еритроміцин та інші “старі” макроліди Глікопептиди Кліндаміцин

 

Антибактеріальний ефект дозозалежних nпрепаратів прямо залежить від їх концентрації в інфекційному вогнищі. nВідповідно найвищу ефективність вони проявляють у високих дозах, які близькі до nтоксичних. Тому для засобів із дозозалежним ефектом, зокрема аміноглікозидів, nбільш доцільним є  їх одноразове введення nу високій дозі (на початку лікування – 6-7 мг/кг, з наступною корекцією після nповторних визначень концентрації препаратів у крові). Ефективність часозалежних nантибіотиків найбільше визначається тим проміжком часу, протягом якого nконцентрація препарату в крові перевищує МІК для даного збудника. Причому  для найкращої реалізації антибактеріальної nдії необхідно, щоб це перевищення зберігалося не менше 40 % інтервалу nчасу,  який проходить між окремими nвведеннями антибіотика. Саме тому при застосуванні часозалежних препаратів так nважливо вводити їх з певною визначеною кратністю протягом доби або ж, у деяких nвипадках, шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії. Враховуючи залежність дії nбета-лактамних антибіотиків від часу, їх нерідко призначають їх введення nметодом постійної інфузії.

IV. Вибір оптимального способу введення препарату з урахуванням тяжкості nта локалізації інфекційного процесу й особливостей фармакокінетики даного nантибіотика.

Парентеральний шлях введення nантибіотиків при емпіричній терапії використовують у тяжкохворих пацієнтів з nпорушенням функції шлунково-кишкового тракту. Таким способом вводять також nпрепарати, що мають низьку біодоступність при прийманні всередину.

У новонароджених при будь-якій nлокалізації процесу антибіотики призначають переважно внутрішньовенно або nвнутрішньом’язово; пероральне, ректальне або підшкірне введення в дітей менш nефективне.

При лікуванні неускладнених пневмоній nантибіотики доцільно використовувати перорально, внутрішньом’язово або nвнутрішньовенно, при наявності деструкції легень, абсцесів – шляхом nендобронхіального введення.

У наш час набула поширення ступенева (етапна) терапія nантибіотиками: внутрішньовенне їх введення на початку лікування з наступним, nпісля стабілізації стану хворого, переходом на їх пероральне приймання. Для nступеневої терапії використовують препарати, які існують у лікарських формах nдля  парентерального та перорального nзастосування (табл.).

Таблиця n. Препарати, які  можна використовувати nдля ступеневої терапії

 

n

Препарат	Фармакологічна група	Біодоступність  при перора- Льному введенні(%)	Період напів-виведення (год)
Амоксицилін	Амінопеніциліни	75-90	1-1,5
Цефрадин	Цефалоспорини І	90	1,3
Кларитроміцин	Макроліди	50-55	5-6
Еритроміцин	Макроліди	35-45	1-1,5
Спіраміцин	Макроліди	65-80	6-8
Азитроміцин	Азаліди	37	20-40
Ципрофлоксацин	Фторхінолони	70-80	4
Левофлоксацин	Фторхінолони	98	5-7
Офлоксацин	Фторхінолони	98	5-7
Ко-тримоксазол	Сульфаніламіди	85-100	9-12
Доксициклін	Тетрацикліни	90-100	18-22
Кліндаміцин	Лінкозаміди	90	1,5-3,5
Фосфоміцин	Фосфонати	60	2,2
Фузидієва кислота	Стероїдні антибіотики	90	16
Хлорамфенікол	Хлорамфеніколи	80	1,5-3,5
Метронідазол	Антианаеробні	95	8
Флуконазол	Протигрибкові	90-100	30

 

При неускладнених інфекційних діареях nантибактеріальні засоби призначають перорально, при проникненні збудника з nпросвіту кишечника в його стінку, тим більше в системний кровотік, – nпарентерально.

При лікуванні менінгітів, енцефалітів nвнутрішньовенно  вводять  препарати, що добре проникають через nгематоенцефалічний бар’єр, у деяких випадках – безпосередньо в шлуночки мозку n(нейрохірургічне втручання).

Пеніциліни ефективні при рН 5,0-6,5, nмакроліди та аміноглікозиди – при рН 7,5-8,5.

При шкірних інфекціях антибіотики nвикористовують місцево, при локалізації процесу в підшкірній клітковині, nм’яких  тканинах їх вводять у вену або в nм’яз.

У разі глибоких тканинних nінфільтратів, пневмоній, інфекцій сечовивідних шляхів для введення антибіотиків nіноді користуються методом електрофорезу: з негативного полюса проникає nампіцилін, ампіокс, оксацилін, пеніцилін, метицилін, диклоксацилін, nкарбеніцилін, еритроміцин; із позитивного – гентаміцин, тобраміцин, сизоміцин, nканаміцин, неоміцин, лінкоміцин, кліндаміцин, поліміксин В.

V. Встановлення nтривалості курсу антибіотикотерапії.

Тривалість  лікування залежить від виду збудника, nвибраного протимікробного препарату, локалізації інфекційного процесу, стану nзахисних сил організму і в середньому коливається від 5-7 до 14-21 дня. nВважається, що лікування препаратом проводиться до одужання хворого і ще nприблизно протягом 3 днів після цього для профілактики рецидиву захворювання. nПри тифоїдних захворюваннях, інфекційному ендокардиті, туберкульозі лікування nтриває значно довше, так як вони можуть рецидивувати через значний проміжок nчасу після клінічного одужання.  nОдноразове введення антибіотика з метою профілактики при більшості хірургічних nвтручань є цілком достатнім. Пересічна тривалість курсів nантибактеріального   лікування   при    nрізних інфекційних    процесах      наведена   nу додатку 8.

VІ. Контроль nза виліковуванням.

При деяких інфекціях (наприклад, nсечовивідних шляхів, туберкульозному процесі тощо) після проведеного курсу nлікування необхідно проводити бактеріологічний контроль санації організму (його nзвільнення від збудника).

VII. Моніторинг і профілактика негативних побічних реакцій і nускладнень.

VIII. Вирішення nпитання про доцільність комбінованої антибіотикотерапії з урахуванням явищ nсинергізму та антагонізму між препаратами.

Сучасна класифікація nхіміотерапевтичних препаратів, яка враховує особливості хімічної будови, nмеханізму та спектра дії, включає такі групи цих засобів:

 

Антибіотики

І. Бета-лактамні антибіотики:

А. nПеніциліни.

Б. Інгібітори бета-лактамаз і комбіновані препарати, до nскладу яких вони входять.

В. nЦефалоспорини.

Г. nМонобактами.

Д. nТієнаміцини (карбапенеми).

ІІ. Макроліди, азаліди, nстрептограміни, пристинаміцини.

ІІІ. Лінкозаміди.

IV. Тетрацикліни.

V.          nАміноглікозиди.

VI.            nХлорамфеніколи.

VII.         nГлікопептиди.

VIII.      nЦиклічні поліпептиди (поліміксини).

IX.            nФторхінолони.

X.               nІнші антибіотики.

XI.            nПротипухлинні антибіотики:

Нітроімідазоли

Нітрофурани

Сульфаніламіди

Диамінопіримідини

Антимікобактеріальні nпрепарати

Протигрибкові препарати

Противірусні препарати

 

У даній темі ми обмежимося розглядом антибактеріальних антибіотиків (I–X групи nвищевказаних препаратів).

Незважаючі на різні nмеханізми дії антибіотиків, результати їх впливу на бактерійну клітину nпроявляється затримкою росту чи розмноження бактерій (бактеріостатична дія) або nзагибеллю мікроорганізмів (бактерицидна дія).

 

Бета-лактамні nантибіотики (бета-лактами) – найбільша група антимікробних препаратів, які об’єднує наявність в їх nхімічній структурі бета-лактамного кільця, яке відповідальне за антимікробну nактивність  При руйнуванні nбета-лактамного кільця антимікробна дія зникає. Залежно від будови другої nчастини біциклічного кільця бета-лактами поділяються на пеніциліни, nцефалоспорини, карбапенеми і монобактами.

 

П Е Н І nЦ И Л І Н И

 

Залежно від методу отримання та спектра протимікробної nдії препарати пеніцилінів можна поділити на такі nгрупи:

І. Природні (біосинтетичні) пеніциліни: nбензилпеніцилін (пеніцилін G), nфеноксиметилпеніцилін (пеніцилін V), новокаїнова nсіль бензилпеніциліну (бензилпеніцилін прокаїн), біцилін-1 (бензатин nбензилпеніцилін), біцилін-3, біцилін-5.

ІІ. nНапівсинтетичні пеніциліни:

1) nантистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни – nізоксазоліл-пеніциліни  (оксацилін, nклоксацилін, диклоксацилін, флуклоксацилін, нафцилін, метицилін);

2) розширеного спектра – амінопеніциліни (ампіцилін nта його похідні – амоксицилін, пів-, бак-, талампіцилін та ін.);

3) антипсевдомонадні – карбоксипеніциліни n(карбеніцилін,  тикарцилін);

4) антипсевдомонадні – уреїдопеніциліни (азлоцилін, nмезлоцилін, піпераци-лін, кариндацилін, апалцилін, сульбеніцилін, карфецилін);

5)     nамідинопеніциліни n(мецилінам – амідиноцилін та його похідні);

6) nкомбіновані з інгібіторами бета-лактамаз – “захищені” пеніциліни        (амоксицилін/клавуланат, nампіцилін/сульбактам, тикарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам).

 Механізм nдії. В основі антимікробної дії всіх бета-лактамних антибіотиків та nпеніцилінів зокрема лежить здатність утворювати  nкомплекси з ферментами транс- та карбоксипептидазами (вони отримали nназву пеніцилінзв’язуючих білків – ПЗБ), які здійснюють один з етапів синтезу nпептидоглікану – основного компонента клітинної стінки грампозитивних та nграмнегативних мікроорганізмів. Порушення її синтезу призводить до того, що nмембрана бактерій неспроможна протистояти осмотичному градієнту між nвнутрішньоклітинним і зовнішнім середовищами, внаслідок чого бактерії набухають nі руйнуються. Таким чином, бета-лактамні антибіотики проявляють свою nбактерицидну дію на мікроорганізми, які розмножуються, оскільки саме в них nвідбувається побудова нових клітинних стінок. Активність бета-лактамних nантибіотиків визначається такими факторами: ступенем спорідненості (афінності) nдо ПЗБ різного типу; здатністю проникати через зовнішні структури nмікроорганізмів і всередину клітин макроорганізму; стійкістью до гідролізу nбета-лактамазами. Капсула та пептидоглікан грампозитивних мікроорганізмів не nперешкоджають проникненню бета-лактамних антибіотиків до ПЗБ. Через nліпополісахаридну ж  оболонку грамнегативних nбактерій вони можуть проникнути лише через поринові канали. Погана проникність nбета-лактамних антибіотиків всередину клітин макроорганізму пояснює їх nнеефективність при інфекціях, викликаних внутрішньоклітинно розміщеними nзбудниками – хламідіями, легіонелами, бруцелами, рикетсіями. Мікоплазми, у nклітинній оболонці яких відсутній пептидоглікан, мають природну стійкість до nантибіотиків з групи бета-лактамів.

Біосинтетичні nпеніциліни

 

До біосинтетичних (природних) пеніцилінів належать бензилпеніциліну nнатрієва, калієва та новокаїнова солі, феноксиметилпеніцилін, бензатин nбензилпеніцилін (біцилін-1), біцилін-3, біцилін-5. Біцилін-1 є nдибензилетилендіаміновою сіллю бензилпеніциліну. Біцилін-3 є сумішшю nбіциліну-1, натрієвої та новокаїнової солей бензилпеніциліну (БП) у nспіввідношенні 1:1:1. Біцилін-5 – суміш новокаїнової солі БП та біциліну-1 у nспіввідношенні 1:4. Перераховані сполуки, за винятком феноксиметилпеніциліну, є nкислотолабільними, тому їх застосовують парентерально. Феноксиметилпеніцилін є кислотостійкий,  його лікарські форми приймають лише nвсередину.

Ці антибіотики руйнуються бета-лактамазами, що утворюються стійкими nгрампозитивними і грамнегативними бактеріями.

Усі біосинтетичні nпеніциліни мають однаковий спектр дії, nголовна особливість якого – висока активність  nвідносно  грампозитивних і nграмнегативних коків, деяких грампозитивних бактерій.

Бензилпеніцилін n(БП) є препаратом вибору при інфекціях, що викликані чутливими до нього nменінгококом (менінгіт), збудниками газової гангрени, правця, сифілісу, nлептоспірозу, актиномікозу. У разі, коли стафілококи високочутливі до БП і nфеноксиметилпеніциліну (необхідне лабораторне підтвердження!), також віддають nперевагу цим препаратам. Більшість штамів

S. npneumoniae n(пневмокока) зберігає чутливість до БП (хоча у деяких регіонах його nрезистентність до пеніциліну сягає 60-70 %), який у таких випадках залишається nодним з найефективніших антибіотиків у лікуванні пневмококової (крупозної) nпневмонії. Інші стрептококи, зокрема   S. pyogenes (b-гемолітичні стрептококи групи А), також nзберігають високу чутливість до БП. Понад 90 % штамів Staphylococcus nspp. nстійкі до пеніциліну. N. meningitidis рідко продукує nбета-лактамази, тому значення пеніциліну в лікуванні менінгококової інфекції nзберігається і в наш час. Тим більше, що при nменінгіті концентрація БП у лікворі складає 50 % від рівня у сироватці крові.

Необхідно враховувати, nщо пролонговані форми БП (бензатин бензил-пеніцилін, біциліни-3, -5, nновокаїнова сіль БП) та феноксиметилпеніцилін не створюють у тканинах nконцентрації, необхідної для ліквідації тяжких інфекцій (пневмонії, сепсису, nменінгіту), і тому у цих ситуаціях їх не використовують.

Орієнтовні схеми nвведення природних пеніцилінів подано у таблиці .

Таблиця . Орієнтовні схеми nвведення  природних пеніцилінів

n

	Разова доза
Антибіотики	Дорослі та діти, старші 14 років	Діти до 14 років
Натрієва або калієва солі бензилпеніциліну, в/м, в/в*	0,5-2 млн ОД кожних       6-8 год, при тяжкому перебігу інфекцій –          10 млн ОД кожних 6 год	Діти до 1 року – 50-100 тис. ОД/кг на добу, старші 1 року – 50 тис. ОД/кг, при тяжких інфекціях – 200-400 тис. ОД/кг (розподіляється на 4-6 введень)
Новокаїнова сіль бензилпеніциліну, в/м	0,3-0,6 млн ОД кожних 6-8 год (максимальна добова доза 1,2 млн ОД)	25 000 ОД/кг кожних 12 год (максимальна добова доза 50 000 ОД/кг)
Біциліни **, в/м  – бензатин бензилпе-ніцилін      – біцилін-3    – біцилін-5	0,3-0,6 млн ОД 1 раз на тиждень або 1,2 млн. ОД 1 раз на 2 тижні   0,6 млн ОД 1 раз на тиждень 1,5 млн. ОД 1 раз на місяць	5000-10 000 ОД/кг 1 раз на тиждень або 20 000 ОД/кг 1 раз на 2 тижні   5000-10 000 ОД/кг 1 раз на тиждень До 8 років – по 0,6 млн ОД 1 раз на 3 тижні, після 8 років – 1,2 млн ОД 1 раз на місяць
Феноксиметилпеніцилін	0,25-0,5 г кожних 4-6 год	До 1 року – 25-30мг/кг, від 1 року  до 12 років – 15 мг/кг, старші 12  років – дози для дорослих

 

Примітки: * – в/в nпризначають тільки натрієву сіль БП; ** – не рекомендують вводити дітям до 1 nроку.

 

Показання до nпризначення БП та його солей визначаються особливостями їхнього спектра дії.

БП (калієву, натрієву nсолі) призначають при лікуванні інфекцій, які викликані чутливими  до нього переважно грампозитивними nмікроорганізмами, грамнегативними коками, з урахуванням сучасних тенденцій nрозповсюдження резистентних штамів. Його використовують при сепсисі, септичному nендокардиті, септичному артриті, захворюваннях дихальних шляхів (особливо nпневмоніях) рановій та опіковій інфекціях (у перші дні після виникнення nопікової травми), інфекціях шкіри і м’яких тканин. Він показаний при інфекціях, nвикликаних S. nрyogenes, –  nпри стрептококовому тонзиліті, скарлатині, бешисі. Враховуючи високу nактивність БП  відносно анаеробних коків, nантибіотик ефективний при гнійних процесах у ділянці голови, шиї (флегмони, nкарбункули) та ін. Використовується для лікування та профілактики nклостридіальної інфекції, при лептоспірозі, актиномікозі. Продовжує залишатися nзасобом вибору для лікування сифілісу (у разі чутливості збудника до БП). При nінфекційному ендокардиті БП комбінують з гентаміцином, при абсцесі легень – з nметронідазолом чи ципрофлоксацином, при інфекціях, викликаних E. fecalis,  – з гентаміцином.

Феноксиметилпеніцилін nзастосовують за тими ж показаннями, що й БП, при середньотяжкому перебігу nінфекцій або для доліковування після курсу парентеральної терапії.

Біциліни (-1, -3, –5) використовують для сезонної nпрофілактики ревматизму, лікування сифілісу  nвідповідно  до діючих методичних nрекомендацій та інструкцій. Раніше БП широко  nзастосовувався для лікування гонореї, на сучасному етапі його місце nзайняли цефалоспорини ІІІ покоління та фторхінолони.

Найчастіше nспостерігаються алергічні реакції (10 % хворих): шкірна висипка різного типу, у nтому числі кропивниця, яка може супроводжуватись підвищенням температури, nлімфаденопатією; рідко виникає ангіоневротичний набряк. Кропивниця з’являється nзвичайно після 7-10 днів лікування БП. Реакції гіперчутливості можуть nрозвиватися і  після першого введення БП nі в цьому разі є результатом сенсибілізації (при лікуванні пеніцилінами в nминулому, при вживанні продуктів, що містять слідові кількості антибіотиків, nпри переливанні крові із слідами БП, у медичного персоналу, який контактує з nантибіотиками, у фармацевтів та ін.). Алергізуючі властивості має не лише nмолекула БП, але й продукти її деградації (6-амінопеніциланова кислота, nпеніцилоїл, пеніциленова кислота та ін.). Ось чому хворим необхідно вводити nлише свіжовиготовлені розчини БП (при їх зберіганні навіть короткий проміжок nчасу БП частково руйнується з утворенням речовин, що мають сильніші алергенні nвластивості, ніж вихідна молекула).

Для профілактики алергічних реакцій nу хворого необхідно ретельно збирати анамнез. Якщо у нього колись nспостерігалась алергічна реакція на пеніциліни, введення цих антибіотиків nданому пацієнту протипоказане.

Необхідно пам’ятати про nможливість перехресної алергії між усіма бета-лактамними антибіотиками. Зокрема, nпри наявності гіперчутливості до пеніцилінів, алергічна реакція на nцефалоспорини виникає у 10 % пацієнтів. Якщо у хворого в анамнезі є тяжкі nалергічні реакції на пеніцилін (анафілактичний шок, бронхоспазм, nангіоневротичний набряк), призначення інших бета-лактамних антибіотиків йому nпротипоказане. Якщо ж в анамнезі спостерігалися помірні реакції на введення nпеніцилінів (риніт, кропив’янка, еозинофілія тощо), за умови абсолютної nнеобхідності дозволяється хворому вводити цефалоспорини або карбапенеми. При nцьому лікар повинен мати можливість надати пацієнтові повноцінну допомогу  у разі розвитку алергічної реакції.

Іноді при введенні пеніциліну може розвиватись картина nендотоксичного шоку. На початку ери антибіотикотерапії ця симптоматика nописувалась під назвою реакції Яриш – Герксгеймера, nяка виникала у хворого на сифіліс при введенні йому БП (за nрахунок вивільнення nендотоксинів  – ліпополісахаридів у nрезультаті трепонемоцидної дії антибіотика).

Введення натрієвої та nкалієвої солей БП може викликати порушення електролітного балансу. У кожному 1 n000 000 ОД цих препаратів БП міститься відповідно 0,039 г натрію і 0,066 г калію. nМасивні дози БП, особливо в хворих із порушенням функції нирок, можуть nвикликати нейротоксичні реакції: енцефалопатії з різними клінічними проявами – nгіперрефлексією, зоровими та слуховими галюцинаціями, міоклонічними судомами, nкомою. Ці реакції можуть виникати від помірних доз БП при його застосуванні при nменінгіті, що пов’язано із збільшенням проникності ГЕБ (як правило, за умови неушкоджених nмозкових оболонок БП через ГЕБ проникає погано). Енцефалопатія може розвиватися nпри інтратекальному (під оболонки мозку) введенні БП (таким шляхом вводять лише nнатрієву сіль БП). У зв’язку з цим добова доза БП при інтратекальному введенні nне повинна перевищувати 10000 ОД у дорослих і 5000 ОД у дітей.

Інші побічні реакції: nінтерстиціальний нефрит (при внутрішньовенному введенні 20-40 млн ОД БП на nдобу), гемолітична анемія, нейтропенія (більше 10 млн ОД БП на добу), nтромбоцитопенія та ін. Зважаючи на те, що пеніциліни, БП зокрема, належать до nчасозалежних антибіотиків, для досягнення високої ефективності лікування ними nтепер віддають перевагу не застосуванню мега-доз, а збільшенню частоти введення nпрепаратів, у випадку БП – це нерідко повторне внутрішньовенне краплинне nвведення. Тому перелічені побічні ефекти, які спостерігаються при застосуванні nпеніцилінів у добовій дозі понад 10 млн ОД, у такому випадку можна вважати nнеактуальними.

 

Напівсинтетичні nпеніциліни

а) антистафілококові nпеніциліназорезистентні пеніциліни (ізоксазолілпеніциліни)

До препаратів цієї nгрупи належать оксацилін (оксациліну натрієва сіль), клоксацилін, диклоксацилін.

Спектр nантибактеріальної дії.  Найбільшу природну nактивність проявляють щодо nгрампозитивних коків (S. npyogenes, nS. nviridans, nS. npneumoniae, nS. naureus). nНе впливають на ентерококи, менінго-, гонококи, грамнегативні збудники, nанаеробів. Стійкість цих антибіотиків до бета-лактамаз, які продукуються Staphylococcus nspp., nзумовлена наявністю в їх молекулі ацильного бічного ланцюга, який захищає b-лактамний зв’язок від впливу на нього nферменту. Активність оксациліну стосовно стафілококів-продуцентів пеніциліназ nперевищує активність пеніциліну у 50-250 разів.

Фармакокінетика. nІстотною перевагою напівсинтетичних пеніцилінів, порівняно з біосинтетичними, є nкислотостійкість, що дозволяє застосовувати їх всередину.

При всмоктуванні nоксациліну, клоксациліну і диклоксациліну з шлунково-кишкового тракту їх nмаксимальна концентрація в крові дорівнює ¹/₃ тієї nконцентрації, що створюється після внутрішньом’язового введення, тому при nстафілококових пневмоніях, сепсисі, менінгіті їх доцільніше призначати nпарентерально (внутрішньом’язово або внутрішньовенно).

Показання nдо застосування. Ізоксазолілпеніциліни показані при nпідтвердженій стафілококовій інфекції. Вони не тільки стійкі до бета-лактамаз nстафілококів, але деякі з них (оксацилін) їх пригнічують, підсилюючи ефект nінших пеніцилінів. Їх ефективність проти стафілококів більша, ніж в nеритроміцину, лінкоміцину, аміноглікозидних антибіотиків, тетрацикліну або nлевоміцетину, й прирівнюється до ефективності “захищених” пеніцилінів, nкарбапенемів та цефалоспоринів. Вони діють й на інші бактерії, відносно яких nактивний БП. Але у таких випадках перевагу слід віддавати останньому, nефективність якого є значно вищою при зараженні пневмококами, nбета-гемолітичними стрептококами і нейсеріями.

Ці препарати також nпоказані для проведення емпіричної терапії при високій ймовірності nстафілококової інфекції (гострий гнійний артрит, гострий остеомієліт, фурункули, nкарбункули, панариції, катетер-асоційований сепсис, гострий мастит тощо).

Оксацилін застосовують nусередину в разовій дозі для дітей, старших 6 років, і дорослих – 0,25-0,5 г (середня добова nдоза – 3 г, nпри тяжких інфекціях – до 6-8г). Кратність призначення – 4-6 разів на добу. При nвнутрішньом’язовому або внутрішньовенному способі введення середня доза nстановить 2-4 г n(4 ін’єкції на добу).

Б) Амінопеніциліни

 Ампіцилін. nПрепарат має широкий спектр протимікробної nактивності, але зруйновується бета-лактамазами. Найбільше значення у спектрі nантибактеріальної дії ампіциліну має його пригнічувальний вплив на різні nграмнегативні мікроорганізми (у тому числі H. influenzae, nзбудника кашлюка, гонококи, менінгококи, P. mirabilis, nрізні штами  E. coli, nсальмонели), крім того, на збудників лістеріозу, ентерококи. На пневмококи, nстрептококи групи А і В він діє приблизно так само, як БП. P. aeruginosa має до ампіциліну природну резистентність. nДо ампіциліну поступово розвивається стійкість. У наш час до нього стійкі 40 % nштамів H. ninfluenzae, n30 % E. coli, 20 % P. mirabilis, 80-90 % Klebsiella spp.

Фармакокінетика. nПрепарат кислотостійкий, помірно всмоктується при вживанні всередину. Їжа nзнижує біодоступність ампіциліну майже у 2 рази. Добре всмоктується при nвнутрішньом’язовому введенні. При цьому його розчиняють водою для ін’єкцій або nлідокаїном (але не  новокаїном!). Для nвнутрішньовенного введення  ампіцилін nрозчиняють у 0,9 % розчині натрію хлориду. При зберіганні розчинів понад 1 год nактивність препарату різко знижується. Пероральний приймання ампіциліну при nлікуванні більшості інфекцій (крім кишечних) може бути недостатньо ефективним у nзв’язку з низькою біодоступністю препарату.

Приблизно ¹/₃ nдози ампіциліну виводиться з сечею у незміненому вигляді (використовується при nлікуванні інфекцій сечовивідних шляхів). Препарат має здатність накопичуватись nу жовчі (є цінним при інфікуванні жовчних шляхів, у тому числі при носійстві nчеревнотифозних сальмонел). Використовується також для емпіричного лікування інфекцій nдихальних шляхів, у тому числі позалікарняної пневмонії, шлунково-кишкового nтракту (залишається ефективним засобом лікування дизентерії), гнійних nхірургічних інфекцій.

Доза для приймання nвсередину становить: по 0,5-2,0 г кожних 6 год, для введення у м’яз – по n500 мг через 4-6 год.

Ампіцилін добре nпроникає через ГЕБ, створюючи в лікворі концентрацію, що в 50-300 разів nперевищує МІК для лістерій і стрептококів В, але недостатню для пригнічення nграмнегативних ентеробактерій, у зв’язку з чим в останньому випадку його nкомбінують із гентаміцином. Як альтернативу бензилпеніциліну ампіцилін можна nзастосовувати при інфекційному ендокардиті у поєднанні з гентаміцином або nстрептоміцином.

Амоксицилін nвідрізняється від ампіциліну за фармакодинамічними  та фармакокінетичними параметрами (табл. ).

Таблиця . nВідмінності амоксициліну та ампіциліну

 

n

Параметри	Ампіцилін	Амоксицилін
Активність відносно –         пневмококів; –         H. Pylori; –         Сальмонел; –         шигел Біодоступність при прийманні per os Вплив їжі на біодоступність Рівень у харкотинні Рівень у сечі Поява діареї	++ + ++/+++ +++   40 %       зменшує у 2 рази невисокий високий часто	+++ +++ +++ +   90 % не впливає високий дуже високий рідко

 

Спектр nдії. nРуйнується бета-лактамазами. Чутливі до нього грампозитивні аеробні nмікроорганізми (Staphylococcus nspp., nStreptococcus nspp., nB. nanthracis, nC. ndiphtheriae, nL. nmonocytogenes). nАмоксицилін має найвищу активність серед усіх пероральних пеніцилінів (та цефалоспоринів) nвідносно пневмококів, у тому числі штамів, помірно резистентних до пеніциліну. nНа відміну від ампіциліну, амоксицилін високо активний відносно H. pylori.

Фармакокінетика. nАмоксицилін краще, ніж ампіцилін,  nвсмоктується зі шлунково-кишкового тракту: 90 % дози абсорбується при nприйманні всередину. Всмоктуваність амоксициліну, на відміну від ампіциліну, не nзалежить від вживання та складу їжі. Добре проникає через ГЕБ, створює активні nконцентрації в жовчі, бронхіальному секреті, тканинах бронхолегеневої системи, nвнутрішнього вуха, в очеревинній  nпорожнині  (особливо  при  nперитоніті). 50-70 % введеного препарату виводиться у незміненому nвигляді через нирки. Застосовують його         n3 рази на добу.

На відміну від nампіциліну, амоксицилін активно секретується з шлунковим соком, створюючи у nньому високу концентрацію. Всмоктуючись у проксимальних відділах кишечника, він nу його дистальній частині знаходиться у незначній кількості. У зв’язку з цим nамоксицилін недоцільно застосовувати при кишкових інфекціях.

Показання nдо застосування. Амоксицилін призначають перорально при nнеускладнених бронхолегеневих захворюваннях, зокрема при позалікарняній nпневмонії легкого та середньотяжкого перебігу, загостреннях хронічного nбронхіту, інфекційних процесах ЛОР-органів (тонзиліт, гострий середній отит, nгострий синусит),  інфекціях шкіри та nм’яких тканин, у тому числі при опіковій хворобі, інфекціях сечостатевої nсистеми, травного тракту (у схемах ерадикації

H. npylori). nМоже бути використаний для профілактики інфекційного ендокардиту при nстоматологічних процедурах у пацієнтів групи ризику.

Ситуації, в яких nамоксицилін використовують як засіб вибору та альтернативний препарат, nпредставлено у табл..

Таблиця. Показання до nзастосування амоксициліну

n

Локалізація інфекції	Захворювання, при яких амоксицилін є
	препаратом вибору	Альтернативним
Дихальні шляхи	Гострий середній отит Бактерійний синусит Гострий бронхіт Позалікарняна пневмонія легкого та середньо-тяжкого перебігу	Гострий фарингіт Хронічний бронхіт
Нирки та сечовивідні шляхи	Гострий пієлонефрит Гострий цистит Бактеріурія у дітей та вагітних жінок	Хронічний пієлонефрит Гострий простатит Гонорея
Травний тракт		Холангіт, холецистит Черевний тиф
Інша патологія	Бореліоз	Лептоспіроз

 

Взаємодія. nРезультати взаємодії ампіциліну з іншими лікарськими засобами представлено у nтаблиці

Таблиця . Результати nвзаємодії ампіциліну з іншими лікарськими засобами (В.П. Яковлев, С.В. Яковлев, n2003; зі змінами)

 

Побічна дія напівсинтетичних пеніцилінів

 

Напівсинтетичні nпеніциліни спричиняють різноманітні ускладнення. При застосуванні всередину nможе відмічатись неспецифічне подразнення слизової оболонки шлунка та кишечника nз розвитком діареї (особливо при прийманні амінопеніцилінів). Найбільш небезпечна nгрупа ускладнень – дисбактеріоз та суперінфекція, колонізація кишечника грибами nкандида, ентерококами, синьогнійною паличкою, псевдомембранозний коліт. nВиникнення останнього зумовлене пригніченням нормальної мікрофлори кишечника і nрозмноженням у його просвіті резистентних до антибіотиків токсинопродукуючих nмікроорганізмів типу клостридій (C. ndifficile). nУ 90 % випадків псевдомембранозний коліт пов’язаний саме з цим збудником. З nусіх випадків псевдомембранозного коліту, які реєструють у наш час, 35 % nзв’язано із застосуванням напівсинтетичних пеніцилінів, 25 % – цефалоспоринів, n15 % – фторхінолонів, 12 % – аміноглікозидів, 7 % – лінкозамідів та макролідів.

При внутрішньом’язовому nвведенні напівсинтетичних пеніцилінів спостерігається болючість у місці nін’єкції, асептичне запалення, при внутрішньовенному введенні – флебіти (краще nвводити краплинно або струменем повільно – протягом 5-10 хв).

Реакції гіперчутливості nдо напівсинтетичних пеніцилінів проявляються шкірними висипками, набряком nКвінке, бронхоспазмом, еозинофілією, анафілактичним шоком. Антибіотики групи nпеніциліну протипоказані при інфекційному мононуклеозі (провокують появу nдрібнокрапчастої або розеольозної висипки).

При застосуванні nметициліну, оксациліну, піперациліну та ін. може розвиватися гранулоцитопенія. Після відміни засобу кількість nнейтрофілів відновлюється.

Під впливом nкарбеніциліну, тикарциліну, ампіциліну (при застосуванні високих доз препаратів nабо при погіршенні видільної функції нирок) іноді виникає порушення гемостазу n(сповільнення агрегації тромбоцитів).

Порушення функції nпечінки (підвищення активності трансаміназ у сироватці крові, безжовтяничний nгепатит, внутрішньопечінковий холестаз) досить часто спостерігаються при nлікуванні ізоксазолілпеніцилінами (диклоксациліном, клоксациліном та ін.).

При застосуванні nоксациліну, карбеніциліну, тикарциліну у високих дозах може розвиватись nенцефалопатія, яка проявляється гіперрефлексією, судомами, комою. Механізм її nрозвитку – антагонізм b-лактамних nантибіотиків з ГАМК і усунення її гальмівного впливу на передачу нервових nімпульсів у ЦНС. Для профілактики цього ускладнення при введенні високих доз nпрепаратів одночасно призначають cибазон nабо фенобарбітал.

 

І Н Г І Б І Т О Р И   Б Е Т А – Л А К Т А М А З.

К О М Б І Н О В А Н І   П Р Е П А Р А Т И

 

Набута резистентність мікроорганізмів до антибіотиків, яка досягла nкатастрофічного поширення в останні роки, у переважаючій більшості випадків nобумовлена продукцією мікробними клітинами ферментів бета-лактамаз, які зруйновують nантибактеріальні засоби. Залежно від субстратної специфічності (здатності до nпереважного гідролізу певного класу антибіотиків) бета-лактамази поділяють на пеніцилінази, цефалоспоринази, карбапенемази та ін.

Деякі речовини природного та синтетичного походження, які мають незначну nвласну антибактеріальну дію, здатні необоротно зв’язувати бета-лактамази з nнаступним пригніченням їх активності. Ці речовини nотримали назву інгібіторів бета-лактамаз. До них належать природна сполука – nклавуланова кислота, та синтетичні сульфони пеніциланової кислоти – сульбактам nі тазобактам. Додавання інгібіторів бета-лактамаз до антибактеріальних nпрепаратів дозволяє останнім у повній мірі проявити свою дію на мікроорганізми nі розширити спектр їх антимікробної активності за рахунок впливу на nбета-лактамазопродукуючі штами бактерій.

Клавуланова кислота пригнічує активність b-лактамаз багатьох мікроорганізмів: гемофільної та кишкової паличок, протея, клебсієл

(К. pneumoniae), nзолотистих та епідермальних стафілококів, деяких  бактероїдів, гонококів, легіонел, але не діє nабо інгібує дуже слабко b-лактамази представників родин Pseudomonadaceae, nбільшості Enterobacteriaceae, в тому nчислі роду Citrobacter. Клавуланова кислота nдобре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, максимальна  концентрація  nв  крові  спостерігається  через годину після приймання, Т ¹/_{2 n}– 1 год; nпогано проникає через nГЕБ.

 

Клавуланова кислота

 

Сульбактам, поряд з nмінімальною власною антибактеріальною активністю, має здатність зв’язувати плазмідні nта деякі хромосомні бета-лактамази, в тому числі розширеного спектра дії. Крім nтого, сульбактам проявляє високу активність (in vitro) відносно  Acinetobacter baumanii – збудника, який часто спричиняє nтяжкі інфекційні процеси у (ВІТ).

До сучасних інгібітор-захищених бета-лактамних nантибіотиків належать амоксицилін/клавуланат (амоксиклав, енханцин, nаугментин), ампіцилін/ сульбактам (сультаміцилін, уназин), nтикарцилін/клавуланат (тиментин), піперацилін/тазобактам, nцефоперазон/сульбактам (сульперазон).

Ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/клавуланат та цефоперазон/сульбактам  зареєстровано в Україні.

Амоксицилін/клавуланат (ко-амоксиклав, nаугментин, амоксиклав, амоклан форте, енханцин, курам) – комбінований nпрепарат, який містить амоксицилін й клавуланат калію. Його призначають при nлікуванні отитів, синуситів, інфекцій нижніх дихальних шляхів, шкіри, мяких тканин, сечовивідних шляхів, органів малого таза, при остеомієлітах, септицемії, nперитонітах. Застосовують усередину і внутрішньовенно (не можна змішувати в nодному шприці з аміноглікозидами, nоскільки відбувається інактивація останніх).

Комплексний препарат ампіциліну із сульбактамом nназивається сультаміцилін (уназин) (для внутрішньовенного введення та для застосування всередину). Додавання сульбактаму nсуттєво підвищує антибактеріальну активність ампіциліну проти ацинетобактерів, nпротеїв, клебсієл пневмонії, ентеробактерів, стафілококів (золотистого та епідермального), стрептококів  (S. viridans, S. pyogenes, S. pneumoniae). Порівняльну характеристику спектра nдії ампіциліну/сульбактаму й інших бета-лактамних антибіотиків подано у табл..

Використовують ампіцилін/сульбактам при ЛОР-інфекціях, nзахворюваннях верхніх і нижніх дихальних шляхів, сечостатевої системи, nвнутрішньочеревних інфекціях (перитоніт, холецистит); інфекції шкіри, м’яких nтканин, кiсток і суглобів; сепсисі, при гонококових та анаеробних інфекціях.

Перелічені препарати (аугментин, уназин, nтиментин) часто називають “захищеними” (“екранованими”) пеніцилінами.

Порівняно недавно створено поки що nєдиний “захищений” цефалоспорин  – сульперазон, nякий складається з цефалоспорину ІІІ покоління – цефоперазону та інгібітора nбета-лактамаз – сульбактаму.

Спектр nантибактеріальної активності сульперазону. Препарат високо активний відносно nширокого спектра мікроорганізмів: 1) грампозитивних бактерій – S. aureus, в nтому числі штамів-продуцентів і непродуцентів пеніциліназ, S. epidermidis, S. npneumoniae, S. pyogenes (бета-гемолітичні стрептококи групи А), S. agalactiae n(бета-гемолітичні стрептококи групи В), більшість штамів бета-гемолітичних nStreptococcus spp., E. faecalis;

2)     грамнегативних бактерій – E. coli, nKlebsiella spp.,  Enterobacter spp., nCitrobacter spp., H. influenzae, P. mirabilis, M. morganii, P. rettgerі, nProvidencia spp., Serratia spp., (в т. ч. S. marcescens), Salmonella spp., nShigella spp., P. aeruginosa,

A.   calcoaceticus, N. gonorrhoeae, N. nmeningitidis, B. pertussis, Y. enterocolitica;

3) анаеробних мікроорганізмів – B. fragilis, Fusobacterium spp., nPeptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. та ін. Сульперазон високо стійкий до різних бета–лактамаз, в тому числі розширеного спектра (відносно  мікроорганізмів, які продукують ці ферменти, активні лише сульперазон і карбапенеми).

Показання до застосування сульперазону:

 1. Інфекції нижніх дихальних шляхів: бронхіт, пневмонія, емпієма та абсцес легень.

2. nІнфекції ЛОР-органів: фарингіт, тонзиліт, синусит, гострий середній отит.

3. nАбдомінальні інфекції: перитоніт, холецистит, холангіт тощо;

4. nІнфекції органів малого таза та сечовивідних шляхів: ендометрит, простатит, nпієлонефрит, гонорея, цистит, ендометрит, вульвовагініт.

5. nІнфекції шкіри та м’яких тканин: піодермія, фурункул, карбункул, абсцес, nлімфаденіт, лімфангіт.

6. nІнфекції кісток та суглобів, в тому числі остеомієліт.

7. nСепсис, менінгіт.

8. nМоже бути використаний для профілактики бактеріальних ускладнень після хірургічних nвтручань (на органах черевної порожнини, малого таза, в ортопедії, кардіальній nхірургії).

 

Препарат ефективний при найтяжчих формах nпозалікарняних та нозокоміальних інфекційних процесів, викликаних асоціаціями nмікроорганізмів: первинному та вторинному перитонітах будь-якого генезу; nінфікованому панкреонекрозі та його гнійно-септичних ускладненнях; хірургічних nінфекціях іншої локалізації, сепсисі, діабетичній стопі, флегмонах,  нозокоміальній, в тому числі вентилятор-асоційованій, nпневмонії. При  процесах з високим nризиком синьогнійної інфекції його комбінують з аміноглікозидами (нетилміцин, nамікацин).

Сульперазон вводять внутрішньом’язово nабо внутрішньовенно по 2-4г на добу (при тяжких інфекційних процесах добова доза nможе бути збільшена до 8г), інтервал між ін’єкціями становить 12 год (у дітей – n6-12 год).

Побічні nреакції при застосуванні аугментину, уназину, тиментину та сульперазону зумовлені nампіциліном, амоксициліном, тикарциліном та цефоперазоном, які nвходять до складу препаратів.

 

 

Ц Е Ф А nЛ О С П О Р И Н И

Цефалоспорини – nряд природних і численних напівсинтетичних бета-лактамних антибіотиків, які є nбіциклічними сполуками, що складаються з

b-лактамного nі дигідротіазинового кілець, які утворюють 7-аміноцефалоспоринову кислоту – nспільне ядро молекули всіх цефалоспоринів. Перші цефалоспорини з’явились  понад 40 років тому. Сьогодні вони займають nодне з провідних місць у клінічній та амбулаторній практиці, в тому числі nзастосовуються при найтяжчих формах інфекційних процесів. 

Із nпонад 60 існуючих у світі оригінальних цефалоспоринів  в nУкраїні зареєстровано препарати, які у таблиці 14 позначено зірочкою. Якщо ж урахувати торгівельні назви, цефалоспоринів  різних генерацій у нашій країні налічується  близько 50 (табл. ).

 

Таблиця. Класифікація цефалоспоринів (С.В. Яковлев, 1999; nзі змінами)

 

n

Ш л я х в в е д е н н я	П о к о л і н н я   ц е ф а л о с п о р и н о в и х                                         а н т и б і о т и к і в
	І	ІІ	ІІІ	ІV
Ін’єкційний	Цефазолін* Цефрадин* Цефалексин Цефадроксил Цефалоридин Цефалотин Цефапірин Цефтезол Цефацетрил Цефазедон Цефазалфур Цефпрозил	Цефамандол* Цефокситин * Цефуроксим* Цефотетан Цефоранід Цефметазол Цефотіам Цефоніцид Цефроксадин Цефмінокс Цефузонам Цефтетрам	Цефотаксим* Цефтріаксон* Цефоперазон* Цефтазидим* Цефтизоксим Цефменоксим Цефлузидин Латамоксеф Цефіксим Цефподоксим Цефетамет Цефодизим Цефпірамід Цефтибутен Цефдинір Лоракарбеф	Цефпіром* Цефепім* Цефклідин Цефквіном Цефозопран Цефозеліз Цефлупренам
Всередину	Цефалексин * Цефадроксил* Цефрадин	Цефуроксим аксетил* Цефаклор *	Цефіксим * Цефтибутен* Цефетамет Цефподоксим	–

 

За своїм протимікробним спектром цефалоспорини різних поколінь істотно відрізняються.

 

Антимікробний nспектр цефалоспоринів (С.В. Яковлев, n1999, 2001)

 

n

Покоління цефалоспоринів	Активність відносно		Стійкість до бета-лактамаз
	грампозитив-них бактерій	грамнегатив-них бактерій	стафілококів	грамнегатив-них бактерій
І	+++	+ / –	++	–
ІІ	++	+	++	+ / –
ІІІ	+	+++	+	+
ІV	++	+++	++	++

Так, для цефалоспоринів І генерації характерна висока nактивність переважно відносно грампозитивних бактерій (стафіло-, стрептококів, в тому числі nгоспітальних штамів).  Їх активність щодо nграмнегативних бактерій обмежена (достатньо чутливі лише E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., P. mirabilis) у зв’язку з тим, що nпрепарати легко гідролізуються бета-лактамазами цих збудників.

Препаратам цефалоспоринів ІІ генерації, порівняно з цефалоспоринами I покоління, притаманний більший вплив на грамнегативні бактерії (насамперед Haemophilus influenzae) та nанаероби і дещо менша дія на стафілококи і стрептококи. Вони недостатньо впливають на ряд грамнегативних nмікроорганізмів – збудників госпітальних інфекцій: Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Klebsiella spp., P. vulgaris, P. rettgeri. Разом з тим, природну nрезистентність до Ц ІІ покоління мають Pseudomonas spp. та Acinetobacter spp.

Цефалоспорини ІІІ генерації  мають високу активність nвідносно більшості грамнегативних мікроорганізмів, nу тому числі штамів  мікроорганізмів, які  резистентні  nдо інших антибіотиків, внутрішньолікарняних штамів (Pseudomonas spp., Proteus spp., Bacteroides spp.); деякі цефалоспорини ІІІ покоління проявляють антисиньогнійну активність. За силою впливу на P. aeruginosa цефалоспорини ІІІ генерації можна розмістити  у  nтакий  ряд:  цефтазидим > цефоперазон > цефтріаксон n> цефотаксим. Цефалоспорини ІІІ покоління недостатньо nвпливають на стафілококи nі непіогенні стрептококи, ентерококи (при захворюваннях, викликаних цими мікроорганізмами, цефалоспорини ІІІ nпокоління призначати не слід).

Цефалоспорини IV генерації поєднують активність представників III покоління відносно грамнегативних nмікроорганізмів (родина Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.) та специфічну дію препаратів nцефалоспоринів I і II генерацій щодо грампозитивних мікроорганізмів (метициліночутливих nстафілококів, стрептококів) та деяких грампозитивних анаеробів, не впливають на nBacteroides spp.  Їх nактивність  щодо грамнегативних бактерій nне поступається найбільш ефективним цефалоспоринам ІІІ генерації, фторхінолонам та nкарбапенемам. Не дивлячись на активність цефалоспоринів ІV nпокоління відносно деяких анаеробів, вони не діють на найчастіших збудників nанаеробних інфекцій черевної порожнини та ран, тому в таких випадках їх nнеобхідно  поєднувати із антианаеробними nзасобами (лінкозамідами, метронідазолом).

Стійкі до b-лактамаз, в тому числі розширеного nспектра дії, в зв’язку з чим цефалоспорини ІV генерації активні відносно nштамів, які резистентні до цефалоспоринів ІІІ генерації.

До nцефалоспоринів із значною антианаеробною активністю (цефаміцинів) належать цефокситин, nцефотетан, цефметазол. Найбільш активними цефалоспоринами відносно P. aeruginosa та інших неферментуючих nмікроорганізмів є цефтазидим, цефоперазон, цефепім та сульперазон.

Відомо, що вторинна резистентність до цефалоспоринів розвивається повільно. Це твердження nне стосується цефалоспоринів nIII покоління, nякі мають властивість індукувати продукцію бета-лактамаз і, за існуючими nпрогнозами,  у першому десятиріччі ХХI століття стануть малоефективними, nособливо у лікуванні нозокоміальних інфекцій. Так, у n80-ті роки ХХ ст. більшість госпітальних штамів мікроорганізмів проявляли nвисоку чутливість до цефалоспоринів ІІІ генерації. В останнє nдесятиліття спостерігається зростання резистентності грамнегативних nмікроорганізмів до цефалоспоринів nІІІ покоління. У цих процесах відіграє важливу роль поява nштамів збудників, які продукують бета-лактамази розширеного спектра дії. nЗокрема, у процесі лікування цефалоспоринами ІІІ генерації пацієнтів з тяжкими nгоспітальними пневмоніями або сепсисом, які викликані Enterobacter spp. i Serratia marcescens, вже протягом 3-5 nднів можуть виникати штами цих мікроорганізмів – гіперпродуценти хромосомних nбета-лактамаз. В основі розвитку цього явища лежать мутації у nрегуляторних відділах геному, що призводить до дерепресії синтезу ферментів. Такі nштами Enterobacter spp., nнечутливі до цефалоспоринів nІІІ генерації, на сьогодні nзустрічаються у європейських клініках у 30-60 % випадків. Інший механізм nрезистентності до всіх цефалоспоринів nІІІ покоління – це продукція плазмідних бета-лактамаз розширеного nспектра, який найчастіше реєструється у Klebsiella spp. (у 30 n% випадків).

Фармакокінетика. Всмоктуваність цефалоспоринів, які застосовуються nвсередину, має значні індивідуальні коливання – від 40 до 95 % і, як правило, не nзалежить від вживання їжі (табл. 17).

Зв’язування з  nбілками плазми значно коливається: від 15 до 90 %. Наприклад, цефотаксим nі цефтріаксон, обидва цефалоспорини III покоління,  зв’язуються, відповідно, на 20-40 % та 80-95 n%. Широкий розподіл в організмі дає можливість лікувати цефалоспоринами хворих nіз різною локалізацією інфекції, у тому числі в кістках і м’яких тканинах. Цефалоспорини III генерації краще, ніж засоби IV і, особливо, II  nі I поколінь, долають ГЕБ і можуть використовуватись при менінгітах, nспричинених N. meningitidis, H. іnfluenzae, резистентним до пеніциліну S. pneumoniae.  n

Відрізняються nцефалоспорини і за часом збереження терапевтичної концентрації у плазмі крові, nтому кратність їх введення в організм є різною. Так, час збереження терапевтичної концентрації у цефалоспоринів nI покоління nстановить 3-4 год, їх вводять 6 разів на добу, у препаратів II покоління 6-8 год (їх вводять 3 рази nна добу), у III покоління – 12-24 год (їх вводять 1-2 рази на добу), у IV покоління – 8-12 год (вводять 2-3 nрази на добу).

Тільки 2 препарати – nцефалотин і цефотаксим – дезацетилюються у печінці та нирках. Метаболіти, які nутворилися, частково зберігають свою активність. Решта цефалоспоринів виводяться у незміненому вигляді через нирки.  Екскреція nпрепаратів I покоління відбувається шляхом канальцевої секреції, тому вони nє небезпечними у плані nрозвитку нефротоксичності. Препарати II  nі IV поколінь виводяться шляхом клубочкової фільтрації. Частково у виведенні nцефалоспоринів IV покоління відіграє роль і печінка. Елімінація цефалоспоринів nIII генерації nздійснюється нирками та печінкою. Тому при нирковій недостатності не потрібна nкорекція  доз цефалоспоринів III покоління і лише при тяжкій її формі (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) проводять корекцію доз цефалоспоринів IV генерації. У таблиці 17 представлено фармакокінетичні  nособливості основних цефалоспоринів.

Показання до застосування. Антибіотики цефалоспоринового ряду в nнаш час посідають провідне місце у лікуванні різноманітних інфекцій в умовах nстаціонару. У більшості випадків їм віддається перевага у схемах початкової nемпіричної терапії інфекцій різної локалізації. Це зв’язане з широким спектром nїх антибактеріальної активності, оптимальними фармакокінетичними nхарактеристи-ками, порівняно доброю переносимістю хворими, навіть при застосуванні nмаксимальних доз препаратів. Їх можна поєднувати для розширення спектра nантибактеріальної активності з іншими антибіотиками, особливо у разі тяжких nінфекційних процесів, спричинених асоціаціями полірезистентних мікроорганізмів.  Цефалоспорини ІV покоління, насамперед, показані для емпіричної терапії nтяжких госпітальних інфекцій, враховуючи їх широкий антимікробний спектр та nпорівняно невисокий рівень резистентності до них мікроорганізмів. До таких nінфекцій належать пневмонія з тяжким перебігом, у тому числі nвентилятор-асоційована, сепсис, інтраабдомінальні та гінекологічні інфекції (у nпоєднанні з антианаеробними засобами), інфекції у відділенні інтенсивної nтерапії, інфекції в онкологічних хворих, інфекції у хворих з агранулоцитозом (у nпоєднанні з аміноглікозидом амікацином).

Цефалоспорини ІV генерації стають засобами вибору у разі інфекцій, викликаних nграмнегативними мікроорганізмами, які мають високий рівень резистентності до nцефалоспоринів ІІІ покоління, насамперед, Enterobacter spp.,   S. marcescens та інших Enterobacteriaceae.

Цефазолін (золфін, іфізол, кефзол, рефлін, nтотацеф, цезолін, цефазолін-КМП, цефазолін-ТЕВА, цефамезин, цефазолін n“Біохемі”) – цефалоспорин І генерації широкого спектра дії. Активний відносно nоксациліночутливих стафілококів, стрептококів (за винятком S. faecalis), ряду грамнегативних nмікроорганізмів (E. сoli, P. mirabilis та Р. vulgaris, Klebsiella spp., H. influenzae, Enterobacter aerogenes). Не діє на оксацилінорезистентні стафілококи, nпеніцилінорезистентні пневмококи, ентерококи, H. Influenzae, на інші грамнегативні nентеробактерії, бактероїди, стійкі індолпозитивні штами протея (Р. rettgeri, P. morganii), P. aeruginosa, на рикетсії, віруси, найпростіші, nгриби. Проявляє бактерицидну дію, пригнічує синтез клітинної стінки бактерій. nЗруйновується бета-лактамазами грамнегативних бактерій.  

Фармакокінетика. При внутрішньом’язовому введенні цефазоліну  максимальна концентрація у плазмі крові nдосягається через 1 год; при внутрішньом’язовому та внутрішньовенному nзастосуванні препарату ефективна концентрація в плазмі крові зберігається nпротягом 8-12 год. Виводиться з організму через нирки шляхом nклубочкової фільтрації та секреції у просвіт канальців. Добре проникає в органи nта тканини, легко долає плацентарний бар’єр.

Показання до застосування. Цефазолін показаний при захворюваннях, викликаних nчутливими мікроорганізмами: позалікарняних інфекціях шкіри та м’яких тканин, nгострому маститі, нетяжких післяопераційних ранових інфекціях (у комбінації з nаміноглікозидами),  гострому nостеомієліті, – для передопераційної профілактики у хірургії, при nстафілококових інфекціях, викликаних чутливими до оксациліну штамами.

Препарат вводять по 0,25-0,5 г кожних 8 год nвнутрішньом’язово або внутрішньовенно (струменем або краплинно) при інфекціях, nвикликаних грампозитивними мікроорганізмами, та по 0,5-1,0 г кожних 6-8 год n– при захворюваннях, спричинених грамнегативною чутливою мікрофлорою. При nінфекціях дихальних шляхів, викликаних пневмококами, інфекціях сечостатевої nсистеми (в тому числі при гонореї) препарат застосовують по 0,5-1,0 г кожних              12 год.

Цефазолін протипоказаний при гіперчутливості до бета-лактамних антибіотиків, з обережністю nйого використовують у хворих з нирковою недостатністю та при захворюваннях nкишечника.

Взаємодія. При  поєднаному nзастосуванні з лікарськими засобами, які блокують канальцеву секрецію, зростає nризик токсичних реакцій, з непрямими антикоагулянтами – підсилюється nантикоагулянтний ефект.

Цефалексин (лексин-125, лексин-250, лексин-500, nорацеф, оспексин, споридекс, цефабене, цефаклен, цефалексин-250, nцефалексин-ТЕВА, кефексин, піасан, палітрекс) – цефалоспориновий антибіотик І nгенерації широкого спектра дії.

Спектр антибактеріальної активності: грампозитивні коки – S. pyogenes, S. viridans, S. agalactiae, S. pneumoniae (пеніциліночутливі штами), S. aureus, Staphylococcus spp.   n(оксациліночутливі штами), стрептококи (за винятком ентерококів), nпаличка дифтерії. Активний відносно деяких грамнегативних мікроорганізмів: nменінгококів, гонококів, шигел, сальмонел, кишечної палички (в наш час nбільшість госпітальних штамів E. coli не чутливі до цефалексину). Не діє на nсиньогнійну паличку, індолпозитивні штами протея, анаеробні мікроорганізми. Механізм nбактерицидної дії препарату зумовлений пошкодженням клітинної мембрани бактерій nна стадії розмноження.

Фармакокінетика. Цефалексин  nстійкий у кислому середовищі. При прийманні всередину натще препарат nшвидко (через 1,5-2 год) і майже повністю (95 %) всмоктується. Ефективна nконцентрація цефалексину зберігається в крові протягом 4-6 год. Біля 80 % препарату виводиться nз організму через нирки у незміненому вигляді.

Показання до застосування nцефалексину: ЛОР-інфекції (отити, синусити, стрептококові тонзиліти, фарингіти), гострий nпієлонефрит, цистит, простатит, нетяжкі позалікарняні інфекції шкіри, м’яких тканин, nкісток, суглобів та інші захворювання, спричинені чутливими мікроорганізмами.

Препарат застосовують всередину (в капсулах або у вигляді пероральної nсуспензії) по 0,25-0,5г 4 рази на добу, незалежно від вживання їжі. Суспензія, nяку готують з порошку, що випускається у флаконах, може зберігатися у nхолодильнику протягом тижня.

Цефалексин не рекомендують призначати вагітним жінкам, під час лактації, дітям віком до n6 місяців. З nобережністю його використовують при порушенні функції нирок, nпри псевдомембранозному коліті в анамнезі.

Цефуроксим (аксетил, зинацеф, зиннат, йокель, цефуроксим “Біохемі”) – nцефалоспорин ІІ покоління, призначений для перорального приймання. Діє nбактерицидно.

Має широкий спектр nантимікробної активності. Впливає на багато мікроорганізмів, які продукують бета-лактамази і які є резистентними до nампіциліну та амоксициліну. Найбільш активний відносно грампозитивних коків – стафілококів, в nтому числі на S. aureus, Staphylococcus spp.  (за винятком оксацилінорезистентних штамів); S. pneumoniae (пеніциліночутливі штами) та  інших b-гемолітичних стрептококів, nстрептококів групи В; деяких грамнегативних nбактерій (Н. іnfluenzae, М. catarrhalis, E. coli, Klebsiella spp.,               P. mirabilis, P. rettgeri, Providencia spp.); nанаеробів (Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp.).

Фармакокінетика. Після приймання всередину nпрепарат швидко гідролізується у слизовій оболонці  кишечника й у вигляді цефуроксиму поступає у nсистемний кровотік, де через 2-3 год створюється його максимальна концентрація. nВиводиться з організму через нирки у незміненому вигляді.

Цефуроксим аксетил застосовують при позалікарняних nінфекціях: бронхітах, nзапаленні легень (при емпіричній терапії позалікарняної пневмонії він є одним nіз засобів вибору), отиті, синуситі, тонзиліті, фарингіті, циститі, уретриті, nпієлонефриті,  інфекціях шкіри та м’яких nтканин.

Препарат призначають всередину після їди по 0,5 г 2 рази на добу n(при тяжких інфекціях дозу збільшують до 1,0 г 2 рази на добу).

Існує nпрепарат цефуроксим (зинацеф, кетоцеф), призначений для  парентерального (внутрішньом’язового або nвнутрішньовенного) введення, який за спектром антимікробної активності не nвідрізняється від цефуроксиму аксетилу. Крім вищеперелічених випадків, зинацеф nтакож може бути використаний при гострому остеомієліті, септичному артриті, nпозалікарняних інтраабдомінальних інфекціях (у поєднанні з лінкозамідами чи nметронідазолом), для профілактики інфекцій при оперативних втручаннях.

Взаємодія. Між ін’єкційною формою цефуроксиму nта аміноглікозидами чи розчином натрію гідрокарбонату спостерігається nфармацевтична несумісність (не можна вводити в одному шприці). При поєднанні з nпетлевими діуретиками знижується виведення цефуроксиму через нирки.

З nобережністю необхідно призначати при нирковій недостатності, при вагітності, nпри лактації.

Цефотаксим (клафоран, спірозин, талцеф, тарцефоксим nR, факоцеф, nцефантрал, цефотаксим-КМП, цефотам, цефотаксим-МІЛІ) – цефалоспорин               ІІІ генерації, широкого спектра nдії.

Спектр дії. Найбільш активний відносно грамнегативної мікрофлори:              N. gonorrhoeae, N.  nmeningitidis, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae          (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella nspp., Klebsiella nspp., Enterobacter nspp., Citrobacter nspp., Serratia nspp.). Впливає nбактерицидно на деякі грампозитивні мікроорганізми: стафілококи (S. аureus, в тому числі nпеніциліназоутворюючі,  S. epidermidis), стрептококи  (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae), B. subtilis.  nДіє на анаеробні мікроорганізми: бактероїди, C. perfringens, пептококи, пептострептококи тощо.

Фармакокінетика. При внутрішньом’язовому введенні цефотаксиму nмаксимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 30 хв, ефективна nконцентрація зберігається понад 12 год. Препарат добре проникає в органи та nтканини, виявляється у бактерицидних кількостях у перитонеальній, синовіальній nта плевральній рідинах. Виводиться з організму через нирки у незміненій nформі  ( 30-50 %) та у вигляді nактивних метаболітів.

Застосовують цефотаксим при позалікарняній пневмонії з тяжким перебігом, ускладнених nінфекціях сечовивідних шляхів, позалікарняних інтраабдомінальних інфекціях (у nпоєднанні з лінкозамідами чи метронідазолом), при госпітальних nінтраабдомінальних інфекціях з нетяжким перебігом, гнійному менінгіті, гострій nгонореї, післяопераційних інфекціях шкіри та м’яких тканин, генералізованому nсальмонельозі.

Препарат вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно n(струменем повільно або краплинно) по 1,0 г 2 рази на добу (у nтяжких випадках дозу збільшують до 2,0 г 3-4 рази на добу, але nне більше максимальної добової дози 12,0 г). При порушенні nфункції нирок дози цефотаксиму (як і інших цефалоспоринів) зменшують відповідно nдо кліренсу креатиніну.

Взаємодія. З аміноглікозидами та іншими антибіотиками спостерігається nфармацевтична несумісність (не застосовувати в одному шприці або крапельниці). nПри поєднанні з нестероїдними протизапальними засобами та антиагрегантами nзростає ризик кровотеч; з ліками, що блокують канальцеву секрецію, – nгальмується виведення цефотаксиму.

Цефтріаксон (іфіцеф, лендацин, офрамакс, роцефін, nцефтріаксон-КМП, мегіон, терцеф, цефтріаксон-МІЛІ, тефтріаксон) – цефалоспорин nІІІ покоління. Має nширокий спектр дії: найбільш nактивний відносно грамнегативних мікроорганізмів – N. gonorrhoeae, N.  nmeningitidis, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella nspp., Klebsiella nspp., Enterobacter nspp., Citrobacter nspp., Serratia nspp., Providencia nspp., M. morganii). Діє на стрептококи, в тому числі nна пеніциліназорезистентні S. pneumoniae. Не діє на оксацилінорезистентні стафілококи, ентерококи, P. aeruginosa, Bacteroides spp.

Фармакокінетика. Після внутрішньом’язового введення nпрепарату ефективна концентрація у плазмі крові створюється через 1-1,5 год і nзберігається протягом 24 год. Препарат добре проникає у всі тканини і nрідини організму, в тому числі через ГЕБ (проникність зростає при запаленні nмозкових оболонок).

Виділяється з організму в незміненому вигляді через nнирки (60 %), nчастково – з жовчю.

Цефтріаксон застосовують при інфекціях, викликаних nчутливими до нього мікроорганізмами, у тих же випадках, що й цефотаксим.

Препарат nвводять внутрішньом’язово по 1-2 г 1 раз на добу при інфекціях середньої nтяжкості та до 4 г nна добу – при тяжкій формі захворювань. Для профілактики післяопераційних nускладнень його застосовують перед операцією в дозі 1-2 г та у nпісляопераційному періоді – 0,25 г. При неускладненій гонореї достатньо nзастосувати внутрішньом’язово одноразово 0,25-0,5 г цефтріаксону.

Небажане nпризначення препарату при вагітності і під час лактації, новонародженим до 7 nднів, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при nураженнях кишечника в анамнезі, зв’язаному із застосуванням антибіотиків. При nпорушенні функції нирок та печінки дозу необхідно коригувати.

Цефепім (максипім) – nцефалоспориновий антибіотик ІV генерації nширокого спектра дії. nНайбільш активний відносно грамнегативних мікроорганізмів – N. gonorrhoeae, N. meningitidis, H. Influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Providencia spp., M. morganii), грампозитивних коків – nстрептококів, зокрема пневмококів (в тому числі пеніцилінорезистентних штамів), nS. aureus. Цефепім проявляє помірну активність nвідносно коагулазонегативних стафілококів, грампозитивних анаеробів, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. Не впливає на оксацилінорезистентні nстафілококи, бактероїди.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення Т¹/₂ nскладає 2 год. Близько 20 % препарату зв’язані з білками плазми. Цефепім nпроникає через ГЕБ при менінгіті. 75-90 % препарату виводиться з сечею у nнезміненому вигляді.

Цефепім використовують nпри госпітальних інфекціях: пневмонії, в тому числі в пацієнтів, що знаходяться nна ШВЛ, інфекціях сечовивідних шляхів, інтраабдомінальній та гінекологічній nінфекції (у поєднанні з антианаеробними засобами), післяопераційній рановій nінфекції, сепсисі, інфекціях у пацієнтів з нейтропенією, синьогнійній інфекції, nпри інфекціях, що викликані ентеробактеріями, резистентними до цефалоспоринів III генерації.

Препарат застосовують nвнутрішньовенно у добовій дозі 1-2 г (у дві ін’єкції), при нейтропенії – 2 г (у три ін’єкції).

З обережністю препарат nнеобхідно призначати при вагітності і під час лактації, новонародженим, nособливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при коліті в nанамнезі.

Цефпіром (цефром, кейтен) – цефалоспориновий антибіотик ІV nгенерації широкого спектра дії. Високоактивний відносно грампозитивних і грамнегативних nмікроорганізмів (аеробних та анаеробних). Більшою мірою, ніж цефалоспорини ІІІ покоління, nстійкий до бета-лактамаз, що продукують грамнегативні бактерії. Не впливає на nметицилінорезистентні стафілококи. Діє на Proteus всіх nвидів, штами Serratia, E. coli, Bacteroides, Klebsiella. nАктивний відносно пневмококів, в тому числі штамів, які мають низьку чутливість nдо бензилпеніциліну.  Ефективно діє на nмікроорганізми, які стійкі до пеніцилінів, еритроміцину, тетрациклінів, nлевоміцетину, аміноглікозидів.

     nФармакокінетика. При nвнутрішньовенному введенні терапевтична концентрація препарату в крові nзберігається протягом 12 год. Виділяється через нирки, частково – з жовчю.

     Застосовують цефпіром для емпіричної nтерапії госпітальних інфекцій (пневмонії тяжкого перебігу, інтраабдомінальних nта гінекологічних інфекцій), інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії, у nхворих з агранулоцитозом при появі температурної реакції, при процесах, nспричинених грамнегативними збудниками, які мають високу стійкість до nцефалоспоринів ІІІ генерації.

Препарат вводять внутрішньовенно струменем чи краплинно або nвнутрішньом’язово по 2,0г 2 рази на добу, при порушенні функції нирок по 0,5-1,0 г 2 рази на добу.

Небажане призначення nпрепарату при вагітності і під час лактації, новонародженим до 7 днів, особливо nнедоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при ураженнях кишечника в nанамнезі, зв’язаному із застосуванням антибіотиків.

 

Побічна дія цефалоспоринів

 

Найбільше nзначення має така побічна дія цефалоспоринів: алергічні реакції, гематологічні nреакції, порушення функції печінки, нефротоксичність, дисбіоценоз та nсуперінфекція, місцеві реакції (результат подразнюючої дії), вплив на nцентральну нервову систему.

Алергічні реакції при застосуванні nцефалоспоринів зустрічаються у 2-18 % пацієнтів. Відповідно до ступеня ризику nпобічної дії препарати можна розмістити у такий ряд: цефтріаксон > nцефоперазон > цефокситин  > nцефтазидим > цефотаксим  > nцефуроксим. Найчастіше nрозвиваються макуло-папульозні чи кіроподібні висипки на шкірі, лихоманка. nРідше зустрічаються кропив’янка, сироваткоподібні реакції (особливо при nпризначенні цефаклору) та анафілактичний шок, імунні цитопенії та гострий nінтерстиціальний нефрит. Порівняно з препаратами I (цефалотин, цефазолін, nцефалексин, цефадроксил) і II (цефамандол, nцефуроксим) поколінь, nймовірність генералізованих IgE-опосередкованих системних реакцій при nзастосуванні засобів III покоління є нижчою. При nпроведенні терапії будь-яким цефалоспорином слід враховувати можливість nперехресної алергії з пеніцилінами, яка спостерігається у 5-18 % випадків і nзавдячує спільній хімічній будові (наявність бета-лактамного кільця) nантибіотиків цих двох груп. Перехресна алергія з пеніцилінами здебільшого nспостерігається при застосуванні цефалоспоринів I генерації і є nмінімальною для засобів III–IV генерацій. nРазом з тим, пацієнтам, в яких в анамнезі відмічались IgE-опосередковані nалергічні реакції на пеніциліни (анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, nкропив’янка тощо), цефалоспорини протипоказані. Не можна відкидати можливість nвиникнення перехресної алергічної реакції між цефалоспоринами та іншими nбета-лактамними препаратами: карбапенемами (тієнам, меропенем), монобактамами n(азтреонам), карбацефемами (лоракарбеф), клавулановою кислотою та її похідними n– амоксицилін/клавуланатом (амоксиклав, енханцин,  аугментин) та ін.

Цефалоспорини, nособливо I–II поколінь, можуть nвикликати геморагії, які є наслідком nпригнічення функціональної активності тромбоцитів і сповільнення коагуляції nкрові. Цефалоспорини III покоління, особливо nцефотаксим, цефоперазон, латамоксеф, також цефотетан, цефамандол (II nпокоління) та цефалотин (I покоління) та ін., nможуть діяти подібно до антикоагулянтів непрямої дії, гальмуючи печінкову nепоксидредуктазу у циклі вітаміну К, що супроводжується розвитком геморагічних nдіатезів. Такі геморагії необхідно усувати призначенням вітаміну К. У nпатогенезі підвищеної кровоточивості, яка виникає під впливом цефалоспоринів n(найчастіше при лікуванні цефазоліном і цефамандолом), також відіграє роль nутворення антитіл проти V, VIII nзгортання зсідання, гальмування перетворення фібриногену на фібрин. Зниження nзгортання крові частіше розвивається при призначенні цефалоспоринів пацієнтам з nнедостатнім харчуванням, захворюваннями печінки, коли відмічаються низький nвміст вітаміну К і гіпопротромбінемія.

Дискразії крові (лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія) при застосуванні nцефалоспоринів виникають порівняно рідко, частіше – при призначенні цефалотину, nцефалексину, при застосуванні великих доз цефалоспоринів.  Зменшення кількості нейтрофілів може виникати nраптово після 9-28 днів застосування препарату, частіше – через 3 тижні. Після nвідміни препаратів кількість нейтрофілів у крові відновлюється.

У nпроцесі призначення цефалотину, цефамандолу, цефотаксиму, цефтазиди-му нерідко nспостерігаються позитивні результати проби Кумбса. При цьому у більшості nпацієнтів автоімунна гемолітична анемія не розвивається, тому пишуть про “несправжню nпозитивну реакцію Кумбса”. При лікуванні цефалексином, цефуроксимом, nцефоперазоном, цефтибутеном  описані nвипадки гострого внутрішньосудинного гемолізу.

При застосуванні nцефалоспоринів (частіше цефалексину) всередину виникають подразнення слизової nоболонки травного каналу з розвитком нудоти, рідко – блювання, спотворення nсмакових відчуттів, діареї. Остання може зникати самостійно навіть при nпродовженні приймання препарату.

При внутрішньом’язовому nвведенні цефалоспоринів відмічається болючість і асептичне запалення у місці nін’єкції внаслідок подразнюючої дії. При внутрішньовенному введенні цефалоспоринів може nспостерігатися флебіт та тромбофлебіт (особливо при застосуванні цефалотину, цефотаксиму, цефепіму). При nзастосуванні забуферених розчинів та внутрішньовенному повільному (протягом n5-10 хв), ще краще – краплинному, введенні препаратів частота цього ускладнення nзменшується. Засоби III–IV покоління викликають цю побічну дію рідше.

Дисбактеріоз та суперінфекція вважаються nодними з найбільш небезпечних ускладнень при застосуванні цефалоспоринів і частіше nрозвиваються при застосуванні препаратів всередину (цефалексину, цефаклору, nцефуроксиму аксетилу та ін.), хоча не виключена їх поява і при парентеральному nвведенні препаратів. nОписані випадки виникнення псевдомембранозного коліту (з цефалоспоринів, які nвводять парентерально, найчастіше його викликає цефотаксим), що пов’язано з nінтенсивним розмноженням у просвіті кишечника ентеротоксигенних клостридій (C. difficile). Для nїх пригнічення використовують ванкоміцин (чи тейкопланін), метронідазол, для nзв’язування їх токсину – холестирамін.

Для nцефалоспоринів, особливо I покоління, які виділяються з організму шляхом екскреції nнирковими канальцями, характерний негативний nвплив на функцію нирок.

Гепатотоксичність цефалоспоринів n(цефоперазону, цефтріаксону, цефтазидиму, цефуроксиму) проявляється nу вигляді підвищеного виходу печінкових ферментів n(амінотрансфераз, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази) у кров, безжовтяничного гепатиту nі внутрішньопечінкового холестазу. При ультразвуковому обстеженні іноді nвиявляють псевдохолелітіаз (“тіні” у жовчному міхурі, які зникають після nвідміни цефалоспоринів). Однак при наявності в nанамнезі жовчнокам’яної хвороби вона може загострюватись. У дітей до року nописаний розвиток ядерної жовтяниці.

Застосування цефалоспоринів n(цефалоридину, цефалексину та ін.) у великих дозах може спричинити nенцефалопатію протягом 12-72 год після початку лікування. При цьому nвідмічаються ністагм, порушення поведінки, галюцинації, гіперрефлексія; nміоклонічні, фокальні, генералізовані судоми та кома. Це ускладнення є nрезультатом антагонізму цефалоспоринів із ГАМК nі припинення її гальмівного впливу  на nпередачу нервових імпульсів у центральній нервовій системі. Тому при nзастосуванні великих доз цефалоспоринів nнеобхідно одночасно вводити сибазон або фенобарбітал. Судомні реакції nможуть виникати при застосуванні цефазоліну при nнирковій недостатності, nякщо не здійснити необхідну корекцію його дози.

Дисульфірамоподібна, або антабусоподібна, реакція (нудота, блювання, діарея, nпочервоніння обличчя, тахікардія, зниження артеріального тиску тощо) розвивається при вживанні алкогольних напоїв під nчас лікування цефалоспоринами і є наслідком гальмування активності дегідрогенази ацетальдегіду. nМоксалактам, nцефоперазон, цефменоксим такої реакції не викликають.

Застосування цефалоспоринів nпри вагітності не протипоказане. Разом з тим, в усіх випадках перед nпочатком терапії небхідно зважити її користь і можливий ризик. Більшість nпрепаратів з групи цефалоспоринів не nвпливають негативно на немовлят при виділенні з грудним молоком. Але слід бути nобережним при застосуванні матерями цефоперазону, цефтріаксону, цефуроксиму. Оскільки для цефалоспоринів III генерації (півоксил, цефетамет, nцефтибутен, цефіксим) відсутні відповідні клінічні дані, їх при лактації nпризначати не слід.

Взаємодія з nпрепаратами інших фармакологічних груп. Цефалоспорини I покоління не можна поєднувати з nполіміксинами, амфотерицином В, фуросемідом, етакриновою кислотою, індометацином n(зростає ризик нефротоксичності). Цефалоспорини інших поколінь у разі nнеобхідності можна комбінувати з аміноглікозидами для розширення спектра і nпотенціювання антибактеріальної дії, але таке комбінування повинно бути nобґрунтованим і поєднуватись з ретельним контролем функції нирок.

Цефалоспорини nне можна вводити в одному шприці (у системі для внутрішньовенної інфузії) з nаміноглікозидами (хімічна взаємодія супроводжу-ється утворенням неактивних nметаболітів) та з еуфіліном (препарати випадають в осад).

 

 

К nА Р Б А П Е Н Е М И   (Т І Є Н А М І Ц И nН И)

 

До nантибіотиків групи карбапенемів належать іміпенем, меропенем, ертапенем, nпаніпенем. Серед усіх бета-лактамних антибіотиків вони мають найширший спектр nантибактеріальної активності.

Іміпенем. nМеханізм дії препарату, як і інших бета-лактамних антибіотиків, полягає у його nзв’зуванні з ферментами, які відповідають за синтез клітинної стінки n(пеніцилінозв’язуючими білками – ПЗБ). Іміпенем – єдиний бета-лактамний nантибіотик, який зв’язується з усіма ПЗБ, особливо інтенсивно з ПЗБ2. Якщо nврахувати, що в бактеріальній клітині наявні лише 20 молекул цього ферменту (на nвідміну від ПЗБ1 і ПЗБ3, молекул яких нараховується до 1,5-2 тис.), стає nзрозумілим, чому так швидко гинуть мікроорганізми під впливом іміпенему.

На сьогоднішній день nіміпенем є одним з антибіотиків із найширшим спектром дії, який включає більшість аеробних і анаеробних nгрампозитивних і грамнегативних бактерій, у тому числі більшу частину видів, що nпродукують b-лактамази. Він nактивно впливає на  більшість nпредставників Enterobacteriaceae n(E. ncoli, nProteus nspp., nK. npneumoniae, nEnterobacter nspp., nSerratia nspp., nCitrobacter nspp.), nна H. ninfluenzae, nAcinetobacter nspp., nS. npneumoniae, nS. npyogenes, nE. nfaecalis, nS. naureus, nS. nepidermidis, nна більшість анаеробів (B. nfragilis, nC. nрerfringens, nPeptostreptococcus nspp.). nСтійкі до іміпенему деякі резистентні до метициліну та оксациліну штами S. aureus, окремі штами стрептококів групи D (E. faecium), Corynebaсterium spp., Mycobacterium spp., Flavobacterium nspp., nC. ndifficile, nSt. nmaltophilia, nChlamydia nspp., nMycoplasma nspp. nНезважаючи на те, що іміпенем не належить до антисиньогнійних препаратів, до nнього чутливі близько  80 % штамів nсиньогнійної палички.

Важливе значення має nпостантибіотичний ефект (ПАЕ) іміпенему відносно  грамнегативних бактерій, який полягає в тому, nщо при зникненні деяких антибіотиків з крові або тканин бактерії, які nзалишилися життєздатними, ще протягом декількох годин не здатні до розмноження. nЯкщо всі інші бета-лактамні антибіотики мають ПАЕ лише проти грампозитивних nбактерій, іміпенем має ПАЕ відносно E. ncoli, nP. naeruginosa, nE. ncloacae, nK. npneumoniae. n

Фармакокінетика. nМалі розміри молекули іміпенему, а також те, що вона має одночасно позитивно і nнегативно заряджені ділянки, зумовлює її надзвичайно швидку проникність у nклітину. Метаболізується антибіотик у клітинах  nепітелію ниркових канальців за участю ферменту дегідропептидази-1, яка nгальмує його виділення у сечу (саме це зумовлює нефротоксичність препарату при nзастосуванні великих доз). У клініці іміпенем використовують у комбінації (1:1) nз циластатином – речовиною, яка не має антибактеріальної активності, але nінгібує згадану дипептидазу, при цьому гальмується біотрансформація і nнефротоксичність іміпенему та прискорюється його виведення з сечею. Комплексний nпрепарат називається тієнам, примаксин. Т¹/_{2 n}іміпенему із сироватки крові дорівнює 1 год.

Показаннями nдо застосування іміпенему є nмонотерапія септицемії, нейтропенічної гарячки, ендокардиту; тяжких nвнутрішньочеревної, респіраторної, сечостатевої, гінекологічної інфекцій; nінфекцій шкіри, мяких nтканин, кісток і суглобів. Препарат має високу ефективність при nвнутрішньогоспітальній інфекції.

Надзвичайно широкий спектр nантимікробної активності іміпінему, невисокий рівень резистентності nмікроорганізмів до нього дає можливість застосовувати препарат у режимі nантибактеріальної монотерапії, в тому числі при тяжких інфекціях у відділеннях nінтенсивної терапії. Показання до застосування і режим дозування іміпенему nпредставлено у табл.

Таблиця. Показання до nзастосування та режим дозування іміпенему

 

n

Показання до засто-сування	Режим дозування	Показання до засто-сування	Режим Дозування
Нозокоміальна пневмонія	Внутрішньо- венно: по 0,5 г 3-4 рази/добу*     Внутрішньо- м’язово: по 0,5 г 2-3 рази/ добу *	Вентилятор-асоційована пневмонія	Внутрішньо- венно: по 1 г 3-4 рази /добу
Позалікарняна пнев-монія тяжкого перебі-гу, яка потребує гос-піталізації у ВІТ **		Тяжкі інфекції у хворих у ВІТ (абдомінальний, післяпологовий сепсис)
Інтраабдомінальна інфекція		Інфекції у хворих із фебрильною нейтропе-нією
Інфекція гінекологічна		Пневмонія у хворих на муковісцидоз
Інфекція шкіри та м’яких тканин Остеомієліт		Інфекції, які спричинені P. aeruginosa ***

 

Примітка: n* – внутрішньом’язове введення іміпенему проводять при інфекціях середньої nтяжкості; ** – іміпенем комбінують з парентеральними макролідами; *** – nіміпенем комбінують з амікацином.

У більшості випадків nіміпенем застосовують внутрішньовенно (інфузія триває 30-60 хв) у добовій дозі n2-3 г, nяку ділять на 3-4 введення. При внутрішньом’язовому введенні препарату добова nдоза дорівнює 1,0-1,5г (інтервал між ін’єкціями може становити 12 год).

Побічні ефекти, які nможуть спостерігатися при застосуванні іміпенему, –  судоми, слабість, тремор, енцефалопатія із nсудомною реакцією, артеріальна гіпотензія, нудота, блювання, суперінфекція, у nтому числі грибами роду кандида, діарея, псевдомембранозний коліт, флебіти, nтромбофлебіти (при введенні у вену), тромбоцитоз, еозинофілія, підвищення nактивності печінкових ензимів у сироватці крові. Необхідно уникати змішування nіміпенему-циластатину з аміноглікозидами в одному шприці (фізична nнесумісність). В цілому іміпенем добре переноситься хворими. Вказані побічні nефекти зустрічаються в 0,1-3,0 % випадків, явища дисбактеріозу – у 16 % хворих. nВведення препарату в м’яз nрідше супроводжується ускладненнями, ніж введення у вену.

 Інші карбапенеми (меропенем, ертапенем, nпаніпенем) мають подібну антибактеріальну активність, хоча меропенем більш nефективний відносно представників родини Enterobacteriaceae. Штами, для яких МІК nмеропенему становить < n4 nмг/л, належать до чутливих, при МІК 8 мг/л – до штамівз проміжною чутливістю, > 16 мг/л – до резистентних. nОскільки меропенем не гідролізується нирковою дегідропептидазою, його не треба nкомбінувати з циластатином.

Меропенем  є препаратом вибору для лікування nнозокоміальних менінгітів, зважаючи на те, що, на відміну від тієнаму, він не nзнижує поріг судомної активності, не провокує судоми і може бути використаний у nпацієнтів з будь-якою патологією ЦНС. Для ефективного лікування менінгітів є nобов’язковим одночасне видалення сторонніх тіл (дренажів, шунтів, катетерів nтощо). Є рекомендації з комбінованого парентерального введення меропенему та nінтратекального застосування поліміксину В. Меропенем вводять внутрішньовенно nболюсно або у вигляді інфузії (протягом 15-30 хв).

Клінічні та nмікробіологічні дані свідчать, що лише застосування карбапенемів закономірно nведе до зниження смертності тяжких хворих з інфекціями, що викликані nзбудниками, які виробляють бета-лактамази розширеного спектра і резистентні до nЦ III–IV поколінь. Хоча переконливі докази nраціональності комбінування у таких випадках карбапенемів з іншими nантибіотиками відсутні, їх поєднання з амікацином для лікування тяжких nінфекцій, викликаних продуцентами бета-лактамаз розширеного спектра, є nсинергічним і високоефективним.

Карбапенеми показані як nзасоби вибору для стартової терапії тяжких інфекцій у педіатрії: при вторинному nперитоніті, госпітальному менінгіті та абсцесах мозку (меропенем!), септичних nстанах у дітей із нейтропенією.

Карбапенеми звичайно добре nпереносяться хворими. Разом з тим, з обережністю їх слід призначати при nзахворюваннях печінки (під контролем рівня трансаміназ та білірубіну). При nгіперчутливості до інших бета-лактамних антибіотиків карбапенеми слід nвикористовувати лише за життєвими показаннями.

Взаємодія. nМіж карбапенемами та гепарином, аміноглікозидами спостерігається фармацевтична nнесумісність (не вводити в одному шприці або в інфузійній системі). При nпоєднанні з ганцикловіром зростає ризик генералізованих судом, із засобами, які nблокують канальцеву екскрецію, – сповільнюється виведення карбапенемів.

 

МАКРОЛІДИ ТА АЗАЛІДИ

 

Зростання ролі nмакролідів у наш час зумовлене збільшенням питомої ваги інфекцій, що nвикликаються внутрішньоклітинними збудниками. Сучасні макроліди поділяються на nтакі групи:

І. nПриродні сполуки: еритроміцин, олеандоміцин, спіраміцин,  джозаміцин (йозаміцин), мідекаміцин.

ІІ. nНапівсинтетичні сполуки: рокситроміцин, кларитроміцин, флуритроміцин, диритроміцин, міокаміцин, рокітаміцин.

Окремо виділяють групу азалідів n(у лактонне кільце введений атом азоту), представником якої є азитроміцин, який nвідрізняється від інших макролідів за фармакокінетичними параметрами та nспектром протимікробної активності.

Механізм nдії. nПрепарати групи макролідів проявляють бактеріостатичну дію, зумовлену звязуванням nз каталітичним пептидилтрансферазним центром

50S-субодиниці рибосом. У nрезультаті  попереджується доступ nкомплексу транспортна РНК-амінокислота до комплексу інформаційна РНК-рибосоми і nпорушується процес формування та нарощування пептидного ланцюжка, що nпроявляється гальмуванням синтезу  білків nу мікробних клітинах. На деякі мікроорганізми у підвищеній концентрації nмакроліди діють бактерицидно.

Спектр nантибактеріальної дії макролідів охоплює стафілококи, nстрептококи,

гонококи, анаеробні коки,  ентеробактерії, штами Pseudomonas, H. influenzae, внутрішньоклітинно nрозміщені збудники (штами Campylobacter, nHelicobacter, nChlamуdia, Legionella, Bordetella, M. pneumoniae), збудники, що nзвичайно стійкі до більшості антибіотиків (P. carinii, T. gondii, M. avium complex). Азитроміцин, на nвідміну від макролідів, проявляє значну активність відносно деяких nграмнегативних мікроорганізмів, зокрема Acinetobacter, Pasteurella, істотніше впливає на H. іnfluenzae  та M. ncattarrhalis.  Стійкими до макролідів є більшість nграмнегативних бактерій, гриби та віруси.

Спіраміцин переважає інші макроліди за впливом на nпеніцилінорезистентні зеленящі стрептококи, зокрема S. mitis, на T. gondii та  nCryptosporidium nspp. nВисоку чутливість до нього та еритроміцину мають деякі анаеробні мікроорганізми n(Peptostreptococcus nspp., nPeptococcus nspp., nBacteroides nspp.), nякі мешкають у ротовій порожнині. Кларитроміцин проявляє вищу активність,  порівняно з іншими макролідами  та азитроміцином, відносно M. avium complex (частий збудник nопортуністичних інфекцій у хворих на СНІД) та M. leprae.

З відомих у наш час 6-ти механізмів розвитку nрезистентності мікроорганізмів до макролідів, азалідів та стрептограмінів найбільше nзначення мають ферментативна інактивація (за рахунок фосфорилювання nгідроксильних груп їх цукрів), рибосомальне метилювання й активна елімінація з nбактеріальної клітини. Швидкість  nнаростання резистентності  до nмакролідів в процесі їх клінічного застосування  nне має істотних відмінностей, порівняно з іншими групами антибіотиків. nМікроорганізми виявляють перехресну стійкість до препаратів цієї групи.

Фармакокінетика. nМакроліди швидко всмоктуються з шлунково-кишкового тракту. Винятком є nеритроміцин, біодоступність якого при пероральному застосуванні є невисокою. nПричинами цього є його неповна абсорбція зі шлунково-кишкового тракту внаслідок nруйнування кислотою шлункового соку (для попередження таблетки покривають nоболонкою) та значного стимулюючого впливу на мотилінові рецептори, що nсупроводжується підсиленням перистальтики. Нові макроліди  повніше всмоктуються  зі шлунково-кишкового тракту (більша nкислотостійкість). На всмоктування деяких макролідів впливає їжа: істотно nгальмується абсорбція еритроміцину-основи та спіраміцину, слабкий вплив – на nвсмоктування мідекаміцину, відсутній вплив – на біодоступність кларитроміцину, nджозаміцину, міокаміцину, телітроміцину. Всмоктування азитроміцину може nсповільнюватись під впливом антацидних засобів, які містять кальцій і алюміній.

Фармакокінетика макролідів істотно залежить від рН nсередовища. Макроліди швидко і повно розподіляються по тканинах. Максимальне їх nнакопичення спостерігається у легеневій тканині, бронхіальному секреті, слині, nмигдаликах, середньому вусі, придаткових пазухах, слизовій шлунково-кишкового nтракту, тканинах простати, оці, шкірі, жовчі, уретрі, матці та її придатках, nплаценті. Через ГЕБ не проникають навіть при менінгіті. Макроліди  повільно елімінуються з тканин, здатні nнакопичуватись у них і тривалий час зберігати ефективні  концентрації. Більше того, азитроміцин, який nмає порівняно невисоку біодоступність при застосуванні всередину (здатність до nпресистемної елімінації!) і не створює високих концентрацій в крові, nпереноситься  макрофагами  у вогнище запалення, де накопичується у nвисоких концентраціях, з наступним виділенням під впливом бактеріальних nстимулів.  Це сприяє знищенню nвнутрішньоклітинно розміщених золотистих стафілококів, легіонел, хламідій, nлістерій. Антибіотики, які не проникають у поліморфноядерні лейкоцити або nлегеневі макрофаги, не здатні цього зробити, і через деякий час мікроорганізми, nщо збереглися у фагоцитах, знову потрапляють у кров і тканини, що призводить до nрецидиву захворювань.

Активна концентрація nмакролідів у тканинах після припинення їх приймання зберігається протягом 10-18 nгод (для еритроміцину), 2-3 дні (для спіраміцину), 3-4 дні (для азитроміцину).

Макроліди nметаболізуються у печінці мікросомальною ферментною системою. За ступенем nспорідненості до ферментів системи цитохрому Р-450 всі макроліди можна поділити nна три групи: найвищий він в еритроміцину та олеандоміцину; невисокий – у nкларитроміцину, мідекаміцину, джозаміцину, рокситроміцину; а в диритроміцину, nспіраміцину та азитроміцину така взаємодія відсутня. Макроліди в основному nвиводяться із жовчю, меншою мірою – з сечею у незміненому вигляді, створюючи в nних високі концентрації. Характерна ентерогепатична циркуляція. При нирковій nнедостатності може істотно сповільнюватись виділення кларитроміцину і рокситроміцину: nпри кліренсі креатиніну < 30 мл/хв їх доза повинна бути зменшена вдвічі або nзбільшені проміжки між призначеннями.

Показання nдо застосування макролідів та азалідів:  інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів n(гострі бронхіти, загострення хронічного бронхіту, позалікарняна пневмонія); лор-інфекції (отит, якщо він не nспричинений

H. ninfluenzae, nгострий стрептококовий тонзиліт, синусити, фарингіти); гінекологічні інфекції; nінфекції органів малого таза; неускладнені інфекції шкіри та мяких nтканин, викликані стафіло- або стрептококами (піодермія, фурункули, ранова nінфекція та ін.), токсоплазмоз у вагітних і новонароджених; атипові nмікобактеріози у ВІЧ-інфікованих людей; офтальмологічні інфекції, в тому числі nтрахома; коклюш, дифтерія,  лепра, nмуковісцидоз.

Макроліди є засобами nвибору при мікоплазменій та хламідійній пневмоніях у новонароджених та дітей nстаршого віку. Вони показані дітям молодшого віку з хронічними інфекціями nдихальних шляхів, які спричинені Ureaplazma nurealyticum, nінфікування якою дитини відбувається внутрішньо-утробно або під час пологів. До n87 % штамів U. nurealyticum nстійкі до еритроміцину, але зберігають чутливість до кларитроміцину та nазитроміцину.

Макроліди є препаратами nпершого ряду (у комбінації з рифампіцином) у лікуванні хворих на легіонельоз n(хвороба легіонерів). Застосування макролідів при позалікарняній пневмонії nобґрунтоване їх широким спектром дії, в тому числі  активністю проти атипових патогенів. Разом з nтим, їх дія на S. npneumoniae nта H. ninfluenzae nпоступається дії бета-лактамних антибіотиків. Достатню бактерицидну активність nвідносно цих патогенів мають кларитроміцин та азитроміцин, в тому числі проти nштамів H. ninfluenzae, nякі продукують бета-лактамази. Ці два антибіотики мають дві форми випуску: для nперорального і внутрішньовенного введення – тому вони придатні для проведення n“ступеневої” терапії.

Рокситроміцин, nкларитроміцин та азитроміцин високоефективні при загостренні хронічного nбронхіту.

Кларитроміцин і nазитроміцин використовують як антихелікобактерні засоби при виразковій хворобі nшлунка та дванадцятипалої кишки. Найбільш ефективними схемами їх застосування є nкомбінації з амоксициліном (або імідазолами) і омепразолом (або іншими nінгібіторами Н⁺, К⁺-АТФази). Подібні схеми лікування nзабезпечують ерадикацію H. npylori nбільш ніж у 90 % випадків. Роль макролідів у лікуванні nгелікобактер-асоційованої патології суттєво зростає у зв’язку з поширенням nрезистентності до метронідазолу (у багатьох регіонах цей  показник перевищує 50 %). При гастроентеритах, nвикликаних кампілобактеріями, макроліди сприяють зникненню мікроорганізмів у nвипорожненнях, хоча не завжди скорочують тривалість клінічної симптоматики.

Напівсинтетичні nмакроліди високоефективні при негонококових інфекціях сечостатевої системи, nзокрема викликаних C. ntrachomatis, nM. nchominis, nU. nurealyticum; nазитроміцин, крім того, і при гонореї. Ефективність останнього проявляється nнавіть при одноразовому застосуванні у дозі 1,0 г. Рокситроміцин nвикористовують при негонококових захворюваннях статевих шляхів по 300 мг на nдобу протягом 10 днів. Спіраміцин (роваміцин) при гінекологічних захворюваннях, nпростатитах, уретритах різної етіології, інфекціях, що передаються статевим nшляхом, зокрема при генітальному та екстрагенітальному хламідіозі, nтоксоплазмозі (в тому числі у вагітних), застосовують у добовій дозі 6-9 млн (у n2-3 приймання). Еритроміцин є альтернативним засобом лікування сифілісу при nнепереносимості пеніциліну.

 Відмічено 100 % клінічну та бактеріологічну nефективність при застосуванні азитроміцину у хворих на черевний тиф (по 500 мг nна добу протягом 7 днів). Зважаючи на значну токсичність хлорамфеніколу, який nтрадиційно вважається засобом вибору при даному захворюванні, висока чутливість nдо азитроміцину черевнотифозних бактерій робить його препаратом I ряду для лікування черевного тифу.

Макроліди високо nактивні при зоонозних інфекціях: Ку-лихоманці, марсельській лихоманці (й інших nрикетсіозах), хворобі “котячої подряпини” (викликається B. henselae) та ін.

Побічні ефекти. nМакроліди – одні з найменш токсичних препаратів. Разом  з тим, вони можуть викликати диспепсичні nрозлади – нудоту, блювання, діарею. Нові макроліди мінімально впливають на nколонізаційну резистентність, не викликають різкого дисбактеріозу, що нерідко nспостерігається при лікуванні іншими антибіотиками, особливо широкого спектра nдії. Найкраще переноситься азитроміцин, що значною мірою зумовлено короткими nкурсами лікування цим антибіотиком.

Для nвсіх макролідів характерні перехресні алергічні реакції. Алергічна реакція, яка nвиникла на фоні застосування азитроміцину, може поновлюватись після припинення nїї симптоматичного лікування через 3-4 тижні, що насамперед зв’язане з nповільною елімінацією цього засобу з тканин.

Макроліди nстимулюють  мотилінові рецептори nшлунково-кишкового тракту, що супроводжується підсиленням перистальтики і nрозвитком  діареї. Найбільше така дія nвластива  еритроміцину, меншою мірою – nспіраміцину, мідекаміцину. В азитроміцину вплив на моторику шлунково-кишкового nтракту відсутній.

Макроліди (еритроміцин, nолеандоміцин, джозаміцин, кларитроміцин, спіраміцин) можуть спричинити холестаз nі навіть гострий холестатичний гепатит. Ураження печінки найчастіше nзустрічається при застосуванні еритроміцину естоляту (у нашій країні не nвикористовується) і зв’язане з утворенням під час біотрансформації еритроміцину nгепатотоксичних нітрозоалканових сполук. Інші макроліди метаболізуються іншим nшляхом і тому негативного впливу на печінку не мають.

 Призначення разом з макролідами n(еритроміцином, олеандоміцином) теофіліну, алкалоїдів маткових ріжок, nбромокриптину, карбамазепіну гальмує метаболізм останніх, що може призвести до nтоксичних проявів – порушення діяльності серцево-судинної системи, центральної nнервової системи, явищ ерготизму (з некрозом кінцівок).  За ступенем пригнічення активності nмікросомальної ферментної системи макроліди можна розмістити у такий ряд: nкларитроміцин > еритроміцин = олеандоміцин > рокситроміцин > nазитроміцин > спіраміцин.

При використанні макролідів може nвиникати оборотне зниження слуху.

При застосуванні еритроміцину, спіраміцину, nтелітроміцину  у високих дозах може nспостерігатися подовження інтервалу PQ і виникати порушення серцевого ритму – шлуночкова nтахікардія (пірует-тахікардія – типу “torsades de pointes”).

 Субінгібіторні концентрації еритроміцину nсприяють продукції b-лактамаз nі розвитку резистентності мікроорганізмів не лише до нього, але й до інших nмакролідів та до лінкозамідів. Опосередкована плазмідами резистентність до nеритроміцину і кліндаміцину може бути передана бактероїдам (B. fragilis) та клостридіям (C. difficile). Тому макроліди, nеритроміцин зокрема, повинні застосовуватись у дозах, які забезпечують nстворення ефективних концентрацій антибіотика в рідинах і тканинах організму.

Взаємодія. nКомбіноване застосування макролідів з бета-лактамними антибіотиками, nаміноглікозидами, рифампіцином, фторхінолонами є синергічним. У таких випадках nмакроліди здебільшого включають у схеми комбінованого лікування для впливу на nатипові збудники інфекцій.

Макроліди можуть зменшити nбактерицидну дію пеніцилінів при менінгіті, сепсисі, тому в таких випадках їх nкраще не поєднувати. Рифампіцин, який застосовують разом з кларитроміцином для nлікування інфекцій, викликаних Mycobacterium nspp., nLegionella nspp., nприскорює метаболізм і зменшує сироваткову концентрацію останнього. Небажаним є nпоєднання макролідів з хлорамфеніколом та лінкозамідами (ідентичний механізм nантимікробної дії), з астемізолом та терфенадином (також проявляють аритмогенну nактивність). До серйозних наслідків може призвести, як зазначалось вище, nкомбіноване застосування макролідів з препаратами, що мають малу широту nтерапевтичної дії і метаболізуються системою цитохрому Р450 (його ізоформою CYP3А4). До таких засобів належать nкарбамазепін, циклоспорин, ксантини, вальпроєва кислота, непрямі nантикоагулянти, цизаприд тощо.

Кларитроміцин протипоказаний при вагітності. Можна nвикористовувати  у вагітних жінок nеритроміцин, джозаміцин, спіраміцин, з обережністю – азитроміцин, nрокситроміцин, мідекаміцин.

Краще уникати призначення азитроміцину, nкларитроміцину, мідекаміцину при лактації (не вивчено наслідки для немовляти).

 

Л І Н К О З А М І Д И

 

 До препаратів групи лінкозамідів належать лінкоміцин nі кліндаміцин n(хлороване похідне лінкоміцину).

Лінкоміцин було nвпроваджено у клініку  в 1962 р. Пізніше nшляхом модифікації його молекули було синтезовано кліндаміцин, який має вищу nантибактеріальну активність та біодоступність, порівняно з лінкоміцином.

Механізм nдії. nОбидва препарати діють бактеріостатично – інгібують синтез білків мікробної nклітини шляхом зв’язування 50S nсубодиниць рибосом, гальмування включення транспортної РНК до комплексів nрибосома-іРНК. При збільшенні концентрації проявляють бактерицидну дію відносно nстафіло-, стрептококів та анаеробів. Мають постантибіотичний ефект відносно nчутливих мікроорганізмів, що, ймовірно, зв’язано з їх тривалою фіксацією на nрибосомах мікробних клітин. Під дією цих антибіотиків полегшується фагоцитоз і nвнутрішньоклітинне знищення бактерій, зменшується продукція бактеріальних nендотоксинів, чим попереджується розвиток ендотоксичного шоку.

Спектр дії включає більшість грампозитивних аеробних коків (активність nкліндаміцину в 5-8 разів вища, ніж у лінкоміцину), в тому числі стрептококи nгруп А, В, С, G, S. pneumoniae, стафілококи (в тому числі ті, які nпродукують пеніциліназу, метициліночутливий S. aureus ) та ін., за винятком  E. faecalis та . faecium. Помірна активність лінкозамідів, nяка не має істотного практичного значення відмічена відносно M. catarrhalis, H. influenzae, N. meningitidis, N. gono–rrhoeae. Найбільше практичне значення має nвисока активність препаратів відносно ряду грампозитивних та грамнегативних nанаеробів, зокрема Actinomyces spp., B. fragilis, B. melaninoge–nicus, Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp.,

C. perfringens, C. tetani.  nНе діють на ентеробактерії, легіонели мікоплазму пневмонії, C. difficile.

Фармакокінетика. Антибіотики добре всмоктуються в шлунково-кишковому nтракті (біодоступність лінкоміцину становить 30-50 %, кліндаміцину – близько 90 %). Приймання їжі зменшує біодоступність nлінкоміцину до 5 % , але не впливає на всмоктування кліндаміцину. Проникають в nусі рідини та тканини організму (в кісткову, харкотиння, плевральну, nперитонеальну, жовч  тощо), створюють nвисокі концентрації у вогнищах запалення та деструкції (абсцеси, емпієми, nтрофічні виразки), не проходять через ГЕБ.

Лінкоміцин і, особливо, nкліндаміцин мають здатність активно транспортуватись у поліморфноядерні nлейкоцити і макрофаги. При цьому внутрішньоклітинна концентрація nкліндаміцину перевищує позаклітинну в 40 разів.

Метаболізуються препарати, в основному, в печінці, виводяться через нирки. nПри  печінковій та нирковій недостатності nдози необхідно зменшувати nлише у випадку введення високих доз препаратів.

Показання до застосування. Клінічне значення nлінкозамідів насамперед визначається їх активністю при інфекційних процесах, nякі викликані змішаною аеробно-анаеробною флорою, стафілококами, в тому числі nдеякими метициліно-резистентними штамами, анаеробною флорою, яка продукує nбета-лактамази. 

Лінкозаміди nпоказані при процесах, спричинених анаеробними мікроорганізмами, які часто nбувають збудниками госпітальних (внутрішньо-лікарняних) інфекцій. У цих випадках препарати використовують у комбінаціях з nіншими антибактеріальними засобами. Вони показані при анаеробних інфекціях, nвикликаних пеніцилінорезистентними мікроорганізмами при ородентальному сепсисі; nпри рецидивуючих тонзилофарингіті, середньому отиті, nсинуситі; при аспіраційній nпневмонії і абсцесах легень, емпіємі плеври; при внутрішньоабдомінальному сепсисі та інфекційних nзахворюваннях жіночої статевої сфери (які не передаються статевим шляхом і nзвичайно викликаються анаеробними мікроорганізмами, стійкими до nпеніциліну);  при стафілококових nінфекціях кісток і nсуглобів, інфекціях шкіри та м’яких тканин.

Їх використовують nпри токсоплазмозі у хворих на СНІД (разом з піриметаміном), при тропічній nмалярії, спричиненій хлорохінорезистентними штамами P. falciparum  (разом з хініном).

У випадках, коли nхарактер та локалізація інфекції свідчать про високу ймовірність грамнегативної nфлори (хронічний середній отит, абдомінальний сепсис, проникаючі поранення nчеревної порожнини тощо),  лінкозаміди nнеобхідно комбінувати з азтреонамом чи аміноглікозидами. 

Побічна nдія nлінкозамідів. Нудота, блювання, біль у животі, пронос при застосуванні nлінкозамідів спостерігаються у 10-30 % випадків. В 1-2 % хворих розвивається nпсевдомембранозний коліт (особливо при застосуванні лінкозамідів з nаміноглікозидами), який має тяжкий, іноді фатальний, перебіг. При цьому для nерадикації С. difficile nвикористовують метронідазол (всередину по 400 мг 3 рази на добу), ентерококів – nванкоміцин (по 125 мг 4 рази на добу) протягом 7-10 днів, іноді ці препарати nпоєднують. Ризик розвитку шлунково-кишкових ускладнень збільшується, якщо у nхворого в анамнезі були виразковий коліт, хвороба Крона, nантибіотико-асоційований коліт.

При інтравагінальному введенні препаратів часто nспостерігаються цервіцит, вагініт, вульвовагініт (35 % – у вагітних жінок, 16 % n– у невагітних).

Лінкозаміди можуть призводити до порушення функції nпечінки, жовтяниці; транзиторних гранулоцито-, тромбоцитопенії.

Лінкозаміди не є протипоказаними при вагітності та nлактації. Їх можна використовувати у дітей, в тому числі недоношених. nВідносними протипоказаннями до їх призначення є порушення функції шлунково-кишкового nтракту, в тому числі в анамнезі (неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, nентероколіт при застосуванні антибіотиків). Лінкозаміди не рекомендують nвикористовувати при нейроінфекціях.

Т Е Т Р А Ц И К Л І Н И

Тетрацикліни використовують у клініці  nпонад 50 років. Проте вони не втратили свого значення, хоча в останнє десятиліття часто спостерігаються nвипадки множинної резистентності мікрофлори до цих препаратів (зумовлена їх nбагаторічним безперервним застосуванням у клінічній та амбулаторній практиці і використанням у тваринництві  як ветеринарних препаратів і харчових nдобавок).

Препарати тетрациклінового ряду поділяють на дві nгрупи:                                                                                                                                                                                                                    

1. Природні – біосинтетичні: окситетрациклін, nтетрациклін, деметилхлортетрациклін.

2. nНапівсинтетичні – доксициклін, метациклін, міноциклін.                                                                                               n

Оригінальні препарати nтетрациклінів та їх аналоги, що дозволені для використання в Україні, nпредставлено у таблиці.

Усі тетрацикліни мають nбактеріостатичну дію. Вони гальмують зв’язування аміноацил-тРНК з А-місцем nрибосоми на 30S рибосомній субодиниці (інгібітори елонгації поліпептидного ланцюга), nвнаслідок чого гальмується білковий синтез.

Спектр антимікробної дії nприродних та напівсинтетичних тетрациклінів  широкий. Вони активні  відносно nряду грампозитивних і грамнегативних бактерій, рикетсій, легіонел, мікоплазм, nхламідій. Серед резистентних до тетрациклінів мікроорганізмів необхідно відмітити nтакі: ентерококи, коринебактерії,  P. aeruginosa, P. cepacia, S. maltophilia, ацинетобактер, цитробактер, nентеробактер, протей (індол-позитивний), серації, мікобактерії туберкульозу та nлепри, C. difficile, гемофільна паличка типу b, найпростіші (за винятком амеб), nгриби. Доксициклін активний відносно  H. pylori.

Відносно грампозитивних nкоків (стафіло-, пневмококів, піогенних стрептококів групи А) дія тетрациклінів nне відрізняється від дії бензилпеніциліну, але нерідко вони впливають на штами, nякі резистентні до бензилпеніциліну. До тетрациклінів помірно чутливі nентерококи, чутливі – клостридії, лістерії, збудники актиномікозу, сибірки. Серед nгоспітальних штамів у 30-60 % випадків виділяють стійкі до тетрациклінів nстафілококи. В амбулаторних  умовах мікроорганізми nчасто зберігають чутливість до них, що дає можливість використовувати  ці антибіотики для лікування інфекцій nсередньої тяжкості (ангіни, запалення середнього вуха, для профілактики nзагострень при хронічних бронхітах тощо. Поширення тетрациклінорезистентних nстрептококів групи А (15-60 %, залежно від географічного регіону) зв’язано з широким застосуванням nпрепаратів цього ряду. Резистентні до них пневмококи зустрічаються з частотою n2->30 %.

Серед ешерихій, сальмонел стійкі до nтетрациклінів  штами виділяють у          20-70 % випадків. Ентеробактерії, nщо резистентні до них, одночасно не чутливі до стрептоміцину, ампіциліну, nхлорамфеніколу, сульфаніламідів. При тривалому застосуванні  тетрациклінів при хронічному бронхіті H. influenzae також nнабуває до них резистентності. Для тетрациклінів характерна повна перехресна nрезистентність: штами мікроорганізмів, нечутливі до одного з антибіотиків nгрупи, не чутливі й до всіх інших.

Фармакокінетика. При застосуванні всередину nтетрацикліни швидко всмоктуються: доксициклін на 90 %. Кращі умови для nвсмоктування – при прий натще, всмоктування доксицикліну після їди знижується nна 20 %, тетрацикліну – на 50 %. Дво- і тривалентні катіони (кальцій, алюміній, nзалізо), молоко і молочні продукти знижують всмоктування тетрациклінів. Здатність утворювати комплекси, які nзнижують всмоктування тетрациклінів, нижча у доксицикліну і метацикліну (див. nдалі).

Т¹/₂ окситетрацикліну nі тетрацикліну  становить 8-9 год, nметациклін та доксициклін мають пролонговану дію: Т¹/₂  для них становить, відповідно, 14 і 16-20 год.

Внаслідок своєї ліпофільності тетрацикліни  nдобре проникають у різні тканини і рідини організму. Їх концентрація в nлегенях, скелетних і гладких м’язах різних органів, тканині простати становить n50-70 % від концентрації в крові, у плевральному, перитонеальному, nсиновіальному ексудатах, рідині перикарда, в нирковій тканині – 100 %, у nлікворі – 10 % (при менінгіті – до 15-25 %). Добре проникають через nплацентарний бар’єр, створюючи у тканинах плода рівні,  що становлять 25-50 % від концентрації у nкрові матері. У грудному nмолоці їх концентрація дорівнює  nконцентрації у крові матері. Рівні доксицикліну у тканині печінки, nжовчного міхура і жовчних ходів у 8-10 разів перевищують сироваткові; в nендометрії, тканині яєчника –  у 2-2,5 nраза.

При парентеральному введенні препаратів із сечею екскретується 60-70 % nтетрацикліну й окситетрацикліну і 35-40 % доксицикліну. Частково екскретуються nз жовчю, створюючи у ній концентрації, які у 10-20 разів перевищують рівень у nкрові. Доксицикліну властива  nентерогепатична рециркуляція.

Час зберігання nтерапевтичної концентрації даних антибіотиків в крові і, відповідно, кратність nїх призначення хворій людині становить: для окситетрацикліну та тетрацикліну – n4-6 год (препарати призначають 4 рази на добу), для метацикліну – 12 год n(призначають 2 рази на добу), для міноцикліну та доксицикліну – близько 24 год, nщо дозволяє призначати їх  1 (2) рази на nдень.

 Тетрацикліни мають здатність накопичуватись у nмікробних клітинах, причому внутрішньоклітинна їх концентрація може в 10-100 nразів перевищувати концентрацію у зовнішньому середовищі, в зв’язку з чим вони nвисоко ефективні при внутрішньоклітинній локалізації збудників, в тому числі nпри хламідійній та мікоплазмовій інфекції.

Застосування. З моменту впровадження тетрациклінів у клініку наприкінці n40-х років вони користувались значною популярністю серед лікарів, довший час nзалишаючись препаратами вибору в лікуванні  nхолери, висипного тифу, рикетсіозу, бруцельозу, чуми, туляремії, nінфекцій з внутрішньоклітинною локалізацією збудника  (табл.).

 

Таблиця Показання до nзастосування тетрациклінів

n

Захворювання, при яких тетрацикліни є
препаратами першого вибору	альтернативними препаратами
Бруцельоз (у комбінації із стрептоміцином) Холера Мікоплазмова пневмонія Рикетсіози:     – висипний тиф;     – кліщова плямиста лихоманка              скелястих гір;     – везикулярний рикетсіоз;     – лихоманка Ку Поворотний тиф Туляремія Пситакоз Венерична лімфогранульома Трахома Хламідійний сальпінгіт Неспецифічний уретрит Шанкроїд Пахвинна лімфогранульома Меліоїдоз Запалення сальних залоз (акне) Тропічна спру	Гострі і хронічні бронхіти Інфекції жовчних шляхів Синусит Бубонна форма чуми Гонорея Сифіліс Фрамбезія Актиномікоз Сибірка Лептоспіроз Менінгіт, викликаний гемофільною  паличкою Носійство менінгококів (тільки міноциклін) Дизентерія, викликана шигелами Ієрсиніозний ентероколіт Хвороба Содоку (хвороба “укусу щура”) Хвороба Уіпла Блискавична триденна малярія (разом із хініном)

 

Зважаючи на розвиток nрезистентності до тетрациклінів у значної кількості мікроорганізмів та появу nбільш сучасних антибактеріальних засобів з широким спектром дії (в тому числі nна внутрішньоклітинних збудників інфекційних процесів), перелік показань до nзастосування цієї групи антибіотиків зменшився. Разом з тим, їх доцільно nвикористовувати при таких інфекційних процесах:

   1. Особливо небезпечних інфекціях: холері, nчумі, сибірці, бруцельозі, туляремії, бореліозі.

2.     n Рикетсіозах (висипний тиф, плямиста лихоманка, nКу-лихоманка).

3.     nОстеомієлітах, nінфекційних артритах (в тому числі гонококовій етіології).

4.     nХламідіоз. nОсобливо важливими є тетрацикліни при реактивних артритах, зокрема при хворобі nРейтера (уретро-окуло-синовіальному синдромі), в етіології яких провідну роль відіграє nхламідійна інфекція (C. trachomatis).

5.     nМікоплазмовій nпневмонії.

6.     nУрогенітальній nінфекції, яка викликана хламідіями, мікоплазмами, гонококами.

7.     nІнфекціях nшкіри (у тому числі тяжкі форми вугревої хвороби) та м’яких тканин.

8.     nТрахомі, nпситакозі, венеричній гранульомі.

9.     nВиразковій nхворобі шлунка та дванадцятипалої кишки (доксициклін).

10. nБезсимптомному та інвазивному (кишковому) амебіазі.

Тетрацикліни, найчастіше nдоксициклін, продовжують використовувати при інфекціях дихальних шляхів, які nвикликані чутливими до них мікроорганізмами (H. influenzae, Staphylococcus spp., асоціації мікроорганізмів), як для nлікування гострих процесів, так і для сезонної профілактики хронічних nбронхітів. Доксициклін ефективний при змішаній аеробно-анаеробній інфекції, що nробить можливим його застосування  при nпісляопераційних гнійних ускладненнях, у тому числі у комбінації з nаміноглікозидами. Враховуючи фармакокінетику тетрациклінів, їх застосовують при nгінекологічних інфекціях (ендо-, параметрит, сальпінгіт, запалення яєчників, шийки nматки та ін.), при гострих холециститах, холангітах, спричинених чутливими nмікроорганізмами. Тетрациклін і окситетрациклін ефективні при гострих і nхронічних інфекціях сечовивідних шляхів, які викликані ентеробактеріями, nентерококами. Доксициклін показаний для лікування гострого і загострень nхронічного простатиту.

При гонореї доксициклін призначають у тих випадках, коли в хворого nспостерігається алергія до бета-лактамних антибіотиків. Разом з тим, до нього nне чутливі штами збудника, які продукують бета-лактамази. Внутрішньовенне nвведення доксицикліну дає хорошу лікувальну дію при менінгіті, який  викликаний ампіцилінорезистентними штамами H. іnfluenzae, які продукують пеніцилінази.

Бактеріостатичний тип дії nтетрациклінів не дозволяє призначати їх у гострій фазі захворювання при nлікуванні тяжких післяопераційних ускладнень, сепсису. Як засіб доліковування nвони високоефективні.

Частота побічних реакцій при застосуванні тетрациклінів становить n7-30 %. Найбільш nхарактерними негативними проявами  при nлікуванні тетрациклінами є  токсична дія nна організм в цілому або на окремі органи, алергічні реакції (анафілактичний nшок, шкірні реакції, в тому числі фотодерматози), побічні реакції, які зв’язані nз пригніченням сапрофітної мікрофлори (дисбіоценози, суперінфекції, гіповітамінози), nпорушення розвитку кісток та зубів.

Токсичність nтетрациклінів зв’язана з відсутністю селективності дії: вони одночасно nвпливають на ріст та поділ мікробних клітин та, хоча й меншою мірою, клітин nмакроорганізму. Під впливом тетрациклінів у першу чергу відбувається nпошкодження клітин, які швидко діляться,  nщо супроводжується пригніченням кровотворення (тромбоцитопенія, nлейкопенія, анемія), порушенням сперматогенезу, розладами з боку nшлунково-кишкового тракту та шкіри.

Гепатотоксичність n– одне з найтяжчих ускладнень при лікуванні тетрациклінами. Спостерігається при nзастосуванні препаратів у великих дозах або при порушенні екскреторної функції nнирок.  Клінічно це проявляється nжовтяницею, гіперемією, блюванням, підвищенням активності трансаміназ, nгіпербілірубінемією, азотемією, подовженням протромбінового часу. Більш nймовірним та особливо небезпечним є це ускладнення у вагітних жінок, а також у nдітей, особливо у препубертатному періоді. Доведено, що ризик гепатотоксичної nдії існує при застосуванні тетрациклінів у добовій дозі понад 1 г. Відповідно, nсинтетичні препарати тетрациклінів є у цьому плані безпечнішими, оскільки nвикористовуються у меншій добовій дозі.

Доведена nтератогенна активність тетрациклінів, яка проявляється виникненням вад розвитку nскелету, недосконалим остеогенезом, пошкодженням тканини печінки та нирок, nзниженням маси тіла, зростанням частоти випадків загибелі плода. При nзастосуванні тетрациклінів під час вагітності  nіснує небезпека порушення нормального формування зубів у плода, що nсупроводжується гіпоплазією дентальної емалі, спотвореним формуванням ікол, nпігментацією жовтого або коричневого кольору, збільшенням схильності до nкарієсу. При вагітності більше 14 тижнів або в дитини перших місяців життя nнавіть короткі курси лікування  nтетрациклінами можуть дати такі наслідки. При тривалому застосуванні nтетрациклінів у великих дозах у дітей до 8 років не лише порушується nмінералізація зубів, але й може розвинутись їх гіпоплазія Для попередження пошкодження nпостійних передніх зубів не слід призначати тетрацикліни вагітним за 2 місяці nдо пологів і дітям до 4 років, решти зубів – дітям до 8 років, третіх кутніх nзубів (молярів) – дітям до 12 років.          n

Тетрацикліни, nзокрема метациклін, доксициклін, виділяються з молоком при лактації, що може nпризвести до жовтяниці, дисбактеріозу, порушення синтезу вітамінів групи В і nвітаміну К, затримки скостеніння трубчастих кісток, росту і формування скелета nта зубної емалі в новонародженої дитини.

Застосування nтетрациклінів під час вагітності та лактації в цілому вважається nпротипоказаним.

Шлунково-кишкові nрозлади (зниження апетиту, нудота, діарея тощо), які розвиваються при nпризначенні тетрациклінів, є  результатом nяк подразнення ними слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (стоматит, nглосит, езофагіт, прурит та ін.), так і дисбактеріозу та суперінфекції. Для nпопередження ускладнень, пов’язаних з пригніченням нормальної мікрофлори, nнеобхідно при тривалому призначенні тетрациклінів одночасно застосовувати nкомплекс вітамінів групи В, вітамін С, біологічні бактеріальні препарати – nлактобактерин, біфідумбактерин, лінекс, симбіофлор  тощо.

У 1-10 n% хворих під впливом тетрациклінів розвиваються фотодерматози (фототоксичні nреакції). Вони виникають під впливом інсоляції, не лише під час терапії препаратами, nале й через декілька днів-місяців від початку їх призначення, характеризуються nгіперемією і набряком ділянок шкіри, що нагадує сонячні опіки. Характеризуються nповільним зворотнім розвитком (від 2-4 тижнів до декількох місяців) і nзалишковою пігментацією. Метациклін фотосенсибілізацію не викликає. nТетрацикліни можуть викликати шкірні реакції алергічного походження: nгенералізовані екзантеми, кропив’янку, макуло-папульозні, еритематозні, nексфоліативні поліморфні ураження шкіри.

Катаболічна n(антианаболічна) дія тетрациклінів (порушення білкового синтезу) призводить до nгіпотрофії, зниження резистентності до інфекцій, порушення нервово-м’язової nпередачі. Особливо  небезпечною вона є у nнедоношених новонароджених дітей, немовлят, вагітних жінок, людей похилого та nстаречого віку, в пацієнтів, що знаходяться на тривалому гормональному nлікуванні, у хворих на гіпотрофію та міастенію.

Нефротоксична nдія тетрациклінів звичайно обумовлена появою у препаратах продуктів розпаду n(ангідро- та епіформ), які ушкоджують канальцевий епітелій (синдром Фанконі). nДля профілактики ураження нирок слід пам’ятати, що використання препаратів nтетрациклінів, які довго зберігаються, тим більше після закінчення терміну nпридатності, неприпустиме. Нефротоксична дія може також спостерігатися nпри застосуванні тетрациклінів у великих дозах.

Внутрішньом’язові nін’єкції тетрацикліну болючі внаслідок його подразнюючої дії, при швидкому nвнутрішньовенному його введенні можуть виникати флебіти та тромбофлебіти. 

Тетрацикліни протипоказані дітям до 8 років (призначають лише за життєвими nпоказаннями), при вагітності, захворюваннях печінки, нирковій nнедостатності, міастенії. Тетрацикліни не слід призначати одночасно з nпрепаратами, які мають ото- і (або) нефротоксичну дію, з діуретиками, антацидними, nпротианемічними засобами.

При лікуванні nтетрациклінами слід враховувати можливість зміни їх фармакокінетики та nфармакодинаміки при взаємодії з nіншими лікарськими препаратами.

Так, всмоктування nтетрациклінів знижується при їх одночасному застосуванні з препаратами, які nмістять дво- і тривалентні іони кальцію, марганцю, алюмінію, цинку, заліза у nрезультаті безпосередньої взаємодії їх у просвіті кишечника з утворенням nхелатних комплексів.  Це може nспричинювати зниження рівня антибіотиків в крові нижче терапевтичного. Для nпопередження негативних наслідків фармакокінетичної взаємодії інтервал між nприйманнями тетрациклінів, з одного боку, і антацидними, антидіарейними, nзалізовмісними препаратами – з іншого, повинен становити не менше 3 год.

Дія тетрациклінів може nзменшуватись внаслідок прискорення їх інактивації при комбінованому nзастосуванні з індукторами мікросомальної ферментної системи – дифеніном, nкарбамазепіном, рифампіцином, кордіаміном тощо. Тетрацикліни можуть підсилити nантикоагулянтну дію непрямих антикоагулянтів, розслаблення м’язів, яке nвикликають периферичні міорелаксанти, гіпоглікемічну дію протидіабетичних nпрепаратів, зокрема похідних сульфонілсечовини, але зменшити ефективність nпероральних протизаплідних засобів.

При поєднанні nтетрациклінів з деякими діуретиками (фуросемідом, етакриновою кислотою) зростає nризик нефротоксичності. Є дані про розвиток внутрішньочерепної гіпертензії n(псевдотуморозний синдром) при поєднаному застосуванні тетрациклінів з nпрепаратами ретинолу (подібну комбінацію препаратів можна зустріти при nлікуванні юнацьких вугрів).

Тетрацикліни можуть nпідсилювати ефект міорелаксантів периферичної дії (тубокурарину, піпекуронію, nдитиліну тощо). Ослаблення нервово-м’язової передачі тетрациклінами пов’язують nіз здатністю цих препаратів утворювати хелатні сполуки з іонами кальцію, який nнеобхідний для вивільнення ацетилхоліну. Міопаралітичну дію тетрациклінів можна nзменшити внутрішньовенним введенням солей кальцію.

Тетрацикліни не можна nвводити в одному шприці з гепарином, глюкокортикостероїдами, барбітуратами, nмакролідами та багатьма іншими засобами, оскільки між ними спостерігається nхімічна взаємодія.

На всмоктування, nбіодоступність та фармакологічну активність  nтетрациклінів істотний вплив можуть мати компоненти харчових продуктів.  Зокрема, казеїнат кальцію, який міститься у nмолоці, знижує всмоктування і  nконцентрацію тетрацикліну в крові на 50-60 %. Для попередження nнегативних наслідків подібної фармакокінетичної взаємодії інтервал між nприйманнями тетрациклінів та вживанням молока повинен становити  2-3 год.

При призначенні nтетрациклінів рекомендують для попередження утворення високотоксичних nнітрозоамінів та канцерогенних амінів уникати вживання в їжу ковбас, шинки та nінших продуктів, для консервації яких використовують нітрити та нітрати.

У хворих, які регулярно nвживають алкоголь, період напівелімінації доксицикліну скорочується і його nантибактеріальна активність може зменшуватись нижче терапевтичного рівня.

 

 

А М І Н nО Г Л І К О З И Д И

 

Аміноглікозиди є однією з nнайстаріших груп антибіотиків. Перший препарат цієї групи – стрептоміцин – був nзапропонований З. Ваксманом у 1943, а з 1946 р. його почали використовувати у nклінічній практиці.  Протягом наступних nдесятиліть і у наш час він залишається одним із ефективних засобів для nлікування туберкульозу.

Загальна назва n“аміноглікозиди” для даної групи речовин застосовується у зв’язку із спільною nхімічною будовою: їх  молекула містить nаміноцукри, які з’єднуються глікозидним зв’язком з агліконом (нецукровим nфрагментом).

Залежно від часу виникнення та впровадження у клінічну практику аміноглікозиди поділяють на 3 групи:

 І покоління: nстрептоміцин, неоміцин, мономіцин, канаміцин.

 ІІ покоління: nгентаміцин, тобраміцин, сизоміцин, нетилміцин.

 ІІІ покоління: амікацин.

Механізм дії аміноглікозидів пов’язаний з такими моментами: а) реагують з n30S рибосомною nсубодиницею на стадії ініціації білкового синтезу, що призводить до припинення nсинтезу білків; б) реагують з 30S рибосомною субодиницею на стадії елонгації поліпептидного nланцюга, що призводить до синтезу неповноцінних протеїнів, що викликає nпорушення проникності клітинних мембран та інших функцій, необхідних для nнормальної життєдіяльності мікроорганізмів; в) перешкоджають реплікації ДНК. nДля прояву антибактеріальної дії аміноглікозидів необхідне їх зв’язування з nмембранними структурами бактеріальної клітини та  респіраторними хінонами. Останні забезпечують nтранспорт аміноглікозидів всередину клітини та доставку до рибосом.

Спектр дії аміноглікозидів nширокий. У таблиці 26 подано порівняльну антибактеріальну активність деяких nпрепаратів I, nII nта III nпоколінь.

 Аміноглікозиди пригнічують, в основному, nграмнегативні бактерії (кишкову паличку, сальмонели, клебсієли, особливо K. рneumoniae, протей, ієрсінії, бруцели, nкампілобактери, гелікобактери, серації, шигели тощо), хоча впливають і на деякі nгрампозитивні мікроорганізми, зокрема на стафілококи, які резистентні до інших nантибіотиків. Стрептоміцин, канаміцин, амікацин активні відносно M. tuberculosis і деяких атипових мікобактерій; АГ II (гентаміцин, тобраміцин, нетилміцин) nі III (амікацин) nпоколінь більш активні відносно P. aeruginosa. У наш час до амікацину чутливі 77 % штамів стафілококів, 76 n% штамів ентеробактерій, 84 % штамів псевдомонад.

Природну резистентність nдо аміноглікозидів проявляють мікроорганізми, в яких відсутні респіраторні nхінони, зокрема анаероби – клостридії та бактероїди. Тому при тяжких інфекціях, nвикликаних асоційованою мікрофлорою, аміноглікозиди звичайно поєднують з nантианаеробними препаратами – кліндаміцином, метронідазолом та з nцефалоспоринами, що мають антианаеробну активність (цефокситином, цефотетаном, nцефметазолом).

Найактивнішими nпрепаратами з групи аміноглікозидів у сучасній клініці вважаються амікацин та nнетилміцин, які стійкі практично до всіх бета-лактамаз та мають дуже широкий nспектр активності.

Фармакокінетика. Аміноглікозиди практично не всмоктуються з шлунково-кишкового nтракту. Резорбція nаміноглікозидів (неоміцину, канаміцину), які зрідка використовують для nдеконтамінації кишечника, може різко зростати при запальних nпроцесах у кишечнику. Всмоктування аміноглікозидів при nнанесенні на пошкоджену шкіру, наприклад при опіках, може призвести до розвитку токсичних ефектів. З nцих же міркувань аміноглікозиди не рекомендується вводити у черевну та nплевральну порожнини, у суглоби, тому що звідти вони добре всмоктуються.

Для отримання резорбтивного ефекту аміноглікозиди вводять внутрішньовенно (краплинно), nвнутрішньомязово, nдля впливу на мікрофлору кишечника – всередину.

У плазмі крові аміноглікозиди nна 15-20 % зв’язані з білками. Ступінь зв’язування аміноглікозидів з білками плазми крові nможе істотно підвищуватись при гіпомагні- чи гіпокальціємії. Концентрація nаміноглікозидів у nплазмі крові після введення  однакової nдози може значно коливатися – від незначної до токсичної величини (необхідно в процесі лікування nконтролювати їх рівень у крові).

У синовіальній та nасцитичній рідинах концентрація аміноглікозидів дорівнює плазмовій, у багатьох nтканинах становить 30-50 % від рівня в крові. В органах з хорошим nкровопостачанням (печінка, легені, нирки, скелетні м’язи) визначаються  їх високі концентрації. Через ГЕБ вони nпроникають погано, навіть при менінгіті. Для досягнення ефекту при цьому nзахворюванні амікацин, гентаміцин, тобраміцин іноді вводять ендолюмбально. nАміноглікозиди проникають через плацентарний бар’єр.

Виводяться аміноглікозиди nу незміненому вигляді через нирки шляхом клубочкової фільтрації, створюючи nвисоку концентрацію у сечі. Період напіввиведення всіх АГ у дорослих з нормальною функцією нирок nстановить 2-4 год, у новонароджених – 5-8 год, в дітей – 2,5-4 год. При nнирковій недостатності період напіввиведення аміноглікозидів може зростати до n70 та більше годин.

Аміноглікозиди мають nздатність накопичуватись у клітинах ниркових канальців. Концентрація nаміноглікозидів (за винятком стрептоміцину) у корі нирок у 100 разів перевищує nїх концентрацію у сироватці крові. Навіть через 25 днів після припинення nлікування аміноглікозиди визначаються у тканині нирок. Це, з одного боку, nробить їх надзвичайно ефективними препаратами для лікування інфекцій сечових nшляхів, зокрема пієлонефриту, з іншого – створює підґрунтя для розвитку nнефротоксичності. Доведено, що при рН сечі 7,5 антибактеріальна активність nаміноглікозидів значно вища, ніж у кислому середовищі. Тому при їх застосуванні nрекомендуються молочно-рослинна дієта та  nнатрію гідрокарбонат (останній – до 10-15 г на добу).

Антибактеріальний ефект nаміноглікозидів, які належать до дозозалежних антибіотиків, прямо залежить від nїх концентрації в інфекційному вогнищі. Відповідно, найвищу ефективність вони nпроявляють при застосуванні у високих дозах. Тому більш доцільним є одноразове nвведення аміноглікозидів у повній добовій дозі: гентаміцину, нетилміцину та nтобраміцину – 4-7 мг/кг, амікацину – 15 мг/кг – за необхідності з наступною nкорекцією дози після повторних визначень концентрації препаратів у крові. nДозування аміноглікозидів у дорослих та дітей представлено у таблицях

 

При такому способі nвведення аміноглікозидів відбувається істотне зростання площі під nфармакокінетичною кривою, що зумовлює більш тривалу дію на збудників високих nконцентрацій препаратів та збільшення їх постантибіотичного ефекту (проміжок nчасу, протягом якого антибіотик здатний пригнічувати життєдіяльність nмікроорганізмів після його короткої експозиції) до 5-7 год (при триразовому nвведенні аміноглікозидів протягом доби останній не перевищує 1-2 год). nВстановлено також, що для досягнення найвищої ефективності лікування nаміноглікозидами необхідно, щоб співвідношення між їх максимальною nконцентрацією у плазмі крові та мінімальною пригнічуючою концентрацією (МПК) nбуло більше 8, хоча збільшення цього показника до 10-12 не призводить до nподальшого наростання  ефективності nпрепаратів.

Істотною перевагою nвведення аміноглікозидів 1 раз на добу є також те, що при цьому зменшується nступінь їх накопичення у кірковому шарі нирок, а отже, і нефротоксичність.

Разом з тим, існують nситуації, в яких слід віддати перевагу традиційній схемі введення (багаторазове nпротягом доби) АГ: при інфекційному (насамперед ентерококовому) ендокардиті, nнейтропенії, випадках, коли змінюється їх фармакокінетика, зокрема при опіках.

Аміноглікозиди показані nпри тяжких інфекціях, що викликані чутливими до них грамнегативними бактеріями nабо стафілококами. Вони використовуються при септицемії, абдомінальному nсепсисі, сепсисі на ґрунті інфекції органів малого таза, перитоніті та абсцесі nчеревної порожнини, ускладнених інфекціях респіраторного тракту, при ускладнених nінфекціях сечовивідних шляхів, часто – для емпіричної терапії бактеріальних nінфекцій з тяжким перебігом. Аміноглікозиди також показані при бактеріальному nендокардиті, який викликаний ентерококами, стрептококами або стафілококами.

У перелічених випадках nгентаміцин, амікацин, нетилміцин є препаратами вибору; тобраміцином краще nлікувати хворих з інфекціями, спричиненими синьогнійною паличкою; амікацин слід nзалишити для лікування інфекцій, причиною яких є стійкі до гентаміцину nмікроорганізми.

Неоміцин, мономіцин nвикористовують місцево (при захворюваннях шкіри, очей, вух), мономіцин, nканаміцин – і перорально (для стерилізації кишечника перед оперативним nвтручанням, перед застосуванням імунодепресантів, при амебіазі, у комплексній nтерапії печінкової коми – для зменшення кількості мікро-організмів у nшлунково-кишковому тракті і, відповідно, утворення аміаку).

Стрептоміцин, nканаміцин призначають хворим на туберкульоз, на туляремію, чуму.

На основі численних досліджень розроблено узагальнені показання nдля застосування аміноглікозидів у клініці:

– на початковій стадії nінфекційних процесів невідомої етіології при їх тяжкому перебігу (у поєднанні з nбета-лактамними антибіотиками);

– при  значному  nгнійно-запальному компоненті тяжких інфекцій (перитоніт,   сепсис, медіастиніт, абсцеси та nфлегмони  м’яких тканин тощо);

–  nпри загостренні хронічних гнійно-запальних захворювань та ускладнень, в nтому   числі при  формуванні вторинних імунодефіцитів;

–  nна ранній стадії розвитку вторинних бактерійних менінгітів;

–  nв урологічний практиці (концентрація аміноглікозидів у сечі значно перевищує МІК для nбільшості збудників інфекцій сечовивідних шляхів) – при тяжких формах nпієлонефриту, інфекції nсечовивідних шляхів, спричиненої грамнегативними збудниками (за умови nнеефективності інших антибіотиків);

– для здійснення профілактики nпісляопераційних гнійних ускладнень (у поєднанні з бета-лактамними nантибіотиками, метронідазолом або іншими антианаеробними препаратами);

–         nпри інфекціях шкіри та  підшкірної клітковини при опіках;

–         nпри nсептичному артриті, який викликаний грамнегативними збудниками;

–         nпри nособливо небезпечних інфекційних захворюваннях (чума, туляремія).

При перелічених nпроцесах перевагу  віддають амікацину та nнетилміцину. При виділенні штамів  nмікроорганізмів, що мають резистентність до гентаміцину, тобраміцину і nсизоміцину, антибіотиком вибору серед аміноглікозидів є нетилміцин. Частота nвиділення резистентних до нього збудників на сьогоднішній день не перевищує n8-12 %.

Тривалість терапії аміноглікозидами не повинна nперевищувати 7-10 днів. Для деконтамінації кишечника їх застосовують протягом 1-2 днів.

Гентаміцину сульфат (гараміцин), nпорівняно з аміноглікозидами І покоління активніше впливає на стафілококи, nкишкову паличку, бруцели. Діє на синьогнійну паличку. Його nвикористовують у добовій дозі 0,8-1,2 мг/кг маси тіла хворого, при тяжких nінфекціях – до 3,0 мг/кг. Препарат вводять внутрішньом’язово, при цьому nзастосовують готовий розчин в ампулах або готують розчин ex tempore з nпорошку, що міститься у флаконах. Внутрішньовенно nкраплинно вводять лише ампульований розчин. Добову дозу препарату розподіляють nна 2-3 ін’єкції.

При захворюваннях шкіри гентаміцину сульфат використовують у вигляді

0,1 % мазі, якою nзмащують уражені ділянки 2-3 рази на день.

Гентаміцин має здатність до кумуляції при повторних ін’єкціях через 8 год, nризик якої зростає при нирковій недостатності. Тому для попередження токсичних nефектів у процесі застосування препарату необхідний моніторинг його nконцентрації у сироватці крові.

 

Амікацин за антибактеріальною дією переважає nгентаміцин й інші аміноглікозиди, особливо відносно родин Klebsiella i Providencia. Діє nбактерицидно. Після внутрішньом’язового введення препарату через 1 год nспостерігається максимальна концентрація у сироватці крові. На 4-10 % nзв’язується з білками плазми крові. Проникає через плацентарний бар’єр. Через nнирки виводиться майже 90 % препарату. Амікацин показаний при бронхо-легеневих nзахворюваннях (бронхіти, пневмонії, плеврити, емпієма плеври), ендокардиті, nменінгіті, перитоніті, сепсисі (в тому числі викликаному P. aeruginosa); nзахворюваннях сечостатевої системи (пієлонефрит, цистит, уретрит, простатит, nепідидиміт, параметрит), шкіри, м’яких тканин, кісток та суглобів (артрит, nостеомієліт), інфікованих опіках та ін.

Амікацин застосовують внутрішньом’язово у добовій дозі 15 мг/кг (2-3 nін’єкції). У тяжких випадках і при інфекціях, викликаних P. aeruginosa, nпрепарат вводять по 500 мг 3 рази на добу або по 750 мг 2 рази на добу. При ожирінні, nасциті, набряках дозу амікацину й інших аміноглікозидів необхідно розраховувати nза ідеальною вагою (див. додаток 17).

Препарат має меншу токсичність порівняно з гентаміцином або тобраміцином.

Неоміцину сульфат  nу зв’язку з високою токсичністю застосовують місцево, зрідка – nвсередину. Місцево препарат призначають при гнійних захворюваннях шкіри, nінфікованих ранах, кон’юнктивітах, кератитах у вигляді розчинів (5 мг в        1 мл) або мазей. Кількість 0,5 % мазі nна одне змащування не повинна перевищувати 25-50 г, 2 % – 5-10 г. Пероральне nпризначення неоміцину сульфату (по 0,1-0,2 г 2 рази на добу) nпроводять при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, зокрема при ентеритах, nвикликаних стійкими до інших антибіотиків мікроорганізмами, іноді – для санації nкишечника перед оперативним втручанням на травному каналі.

Тривалість терапії аміноглікозидами не повинна перевищувати 7-10 днів. Для деконтамінації nкишечника неоміцин застосовують 1-2 дні.

Побічний вплив аміноглікозидів доволі nсерйозний. Насамперед, для них nхарактерна  ототоксична, нефротоксична дія та здатність провокувати nнервово-м’язову блокаду.

Ототоксична дія nаміноглікозидів  зустрічається у 10-25 % nхворих і є наслідком їх інтенсивного зв’язування з фосфоінозитидами клітинних nмембран структур внутрішнього вуха і проявляється необоротним порушенням nструктури і функції волоскових клітин і еферентних волокон у внутрішньому вусі nз розвитком часткової або повної втрати слуху, в дітей раннього віку розвиток nглухоти тягне за собою і виникнення німоти.

При застосуванні nстрептоміцину та гентаміцину першими проявами ототоксичної дії бувають nвестибулярні розлади: запаморочення, зміни ходи тощо, кохлеарні ж ураження n(виникнення глухоти) виникають пізніше. Часто першими ознаками ототоксичності є nдзвін у вухах (спостерігається не завжди) та зміна сприйняття високих частот n(понад 4000 гц) при аудіометрії. При прогресуванні змін хворі починають nвідмічати погіршання сприйняття розмовної мови. Нерідко ототоксичні зміни nбувають оборотними, але, як правило, на довший час зберігаються залишкові nявища, іноді глухота залишається до кінця життя, особливо якщо аміноглікозиди nвикористовують у пацієнта із вже існуючим зниженням даної функції.  Більша небезпека розвитку ототоксичної дії є nпри парентеральному застосуванні мономіцину, канаміцину, амікацину. Вона може nспостерігатися і при місцевому застосуванні неоміцину, який вважається найбільш nототоксичним аміноглікозидом, у разі його всмоктування з поверхні рани, виразки nтощо.

Нефротоксична дія nаміноглікозидів реєструється у 8-26 % пацієнтів і виникає внаслідок їх nнакопичення у кірковій речовині нирок, звідки вони екскретуються іноді протягом n11 діб після відміни препарату.

Порушення функції нирок nпри застосуванні аміноглікозидів проявляється зниженням процесів фільтрації і nсекреції, концентраційної здатності, протеїнурією,  розвитком неолігуричної ниркової nнедостатності. Найбільш небезпечним є ураження нирок при застосуванні nгентаміцину, амікацину, канаміцину, тобраміцину.

Факторами ризику ураження nнирок при лікуванні АГ є низький артеріальний тиск, дегідратація, гіпокаліємія, nодночасне або попереднє призначення “петльових” діуретиків (фуросеміду й nетакринової кислоти), інших аміноглікозидів, цефалоспоринів, ванкоміцину, nамфотерицину В, нестероїдних протизапальних агентів, кліндаміцину, nпіперациліну, метоксифлурану, верапамілу, внутрішньовенних радіоконтрастних nзасобів, поліглюкіну, фоскарнету. Ризик нефротоксичності більший при похилому nвіці хворого. Разом з тим, він є меншим, ніж у дорослих, у дітей перших 3-х nмісяців життя, ніж у дорослих, що пов’язують з незрілістю у них механізмів nзахоплення антибіотиків клітинами канальцевого епітелію. Деякі фактори, що nсприяють розвитку нефротоксичності аміноглікозидів, представлено у таблиці 29.

Не дивлячись на значну nнебезпечність нефротоксичної дії і розвитку гострої ниркової недостатності при nпоєднанні АГ з цефалоспоринами, така комбінація препаратів у наш час nвикористовується досить часто при емпіричній терапії тяжких госпітальних nінфекцій для потенціювання та розширення спектра антибактеріального впливу. nЗрозуміло, що таке лікування є фактично “терапією відчаю”.

При призначенні АГ nпацієнтам з нирковою недостатністю необхідна корекція режиму дозування).

Порівняльна ото- та nнефротоксичність різних аміноглікозидів представлена у таблиці.

 

Таблиця. Порівняння nтоксичності аміноглікозидів (И.Г. Березняков, 2002)

n

Антибіотик	Відносна вираженість
	ототоксичності	нефротоксичності
Стрептоміцин Неоміцин Канаміцин Гентаміцин Тобраміцин Нетилміцин Амікацин	+++ +++ ++ ++ ++ + ++	+ +++ ++ ++ ++ + +

Примітки: “+” – ризик мінімальний; “++” – ризик nпомірний; “+++” – ризик значний.

 

Нейротоксичність nаміноглікозидів пов’язана із їх здатністю порушувати синаптичну передачу nімпульсів (за рахунок гальмування вивільнення Са²⁺ і ацетилхоліну з nпресинаптичних закінчень). Вона проявляється різкою м’язовою слабкістю (навіть nпри коротких курсах лікування аміноглікозидами), пригніченням скорочення nдихальної мускулатури і навіть зупинкою дихання. Ймовірність даного ускладнення nзростає в осіб, що отримували міорелаксанти, при міастенії, паркінсонізмі, при nодночасному застосуванні препаратів магнію, антидепресантів, антибіотиків з nгрупи лінкозамідів (лінко- або кліндаміцину).

При виникненні симптомів nнервово-м’язової блокади при застосуванні АГ  nпоказане внутрішньовенне введення розчину кальцію хлориду, nантихолін-естеразних препаратів (прозерину), за необхідності – проведення  гемодіалізу, перитонеального діалізу, nреанімаційних заходів.

При терапії nаміноглікозидами відмічаються й інші симптоми ураження нервової системи: nенцефалопатія, загальна слабість, парестезії, головний біль, посмикування nм’язів, парестезії, відчуття оніміння, судоми,  nсонливість, в дітей – психози. При застосуванні стрептоміцину можлива nпоява печії, оніміння чи парестезій в ділянці обличчя та порожнини рота.

 За ступенем зростання токсичності nаміноглікозиди можна розмістити у такий ряд: сизоміцин < нетилміцин < nгентаміцин < тобраміцин < амікацин < неоміцин < стрептоміцин < nмономіцин < канаміцин.

Взаємодія. Поєднання аміноглікозидів з іншими nантибіотиками здійснюють для розширення спектрів антибактеріальної активності і nгальмування розвитку резистентності мікроорганізмів. Синергічними є такі nкомбінації аміноглікозидів:

–         nз nбеталактамними антибіотиками – цефотаксимом, цефтріаксоном (при тяжкому сепсисі nбез нейтропенії, при бактеріологічному підтвердженні наявності грамнегативних nбактерій);

–         nз nантианаеробними препаратами  – nкліндаміцином, метронідазолом (при терапії змішаних інфекцій малого таза);

–         nз nантипсевдомонадними антибіотиками – піперациліном, піпераци-лін/тазобактамом, nцефтазидимом, сульперазоном, цефепімом (при підтвердженій синьогнійній інфекції nрізної локалізації).

Аміноглікозиди не можна nвводити в одному шприці або системі для внутрішньовенного введення з іншими антибіотиками n(пеніцилінами, поліміксином В, цефалоспоринами) – можлива фізико-хімічна nнесумісність. АГ не можна поєднувати у системі для ін’єкцій з амінофіліном. nОстанній має лужні властивості, що спричиняє інактивацію антибіотиків. Амікацин nфармацевтично несумісний з вітамінами групи В і С, амфотерицином, гепарином, nкалію хлоридом, нітрофурантоіном, деякими пеніцилінами, хлортіазидом, nцефалоспоринами, тетрациклінами, еритроміцином; гентаміцин – з ампіциліном, nвітаміном В₂, амфотерицином В, бензилпеніциліном, фенобарбіталом, nпреднізолоном, дифеніном, димедролом, гепарином; нетилміцин – з пеніциліном.

Незалежно від того, за nякими показаннями використовують аміноглікозиди,  необхідно контролювати функції дихання, nаудіо- та вестибулограми, діурезу, концентрації препарату в сироватці крові, nконцентрації кальцію та магнію у сироватці крові.

 

 

Х Л О Р А М Ф Е Н І К О Л И   (Ф Е Н І К О Л И)

 

Представниками цієї групи антибіотиків є хлорамфенікол (левоміцетин),  nсинтоміцин nта тіамфенікол.

Левоміцетин використовується у клініці близько 60 років.

Механізм дії. Діє на синтез білка у nмікробних клітинах, пригнічуючи фермент пептидилтрансферазу, який сприяє nелонгації поліпептидного ланцюга на рибосомах. Має бактеріостатичну nактивність  відносно більшості nмікроорганізмів. На деякі бактерії (S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae) діє бактерицидно.

Спектр антибактеріальної активності nширокий. Активний відносно грампозитивних (стафіло- і стрептококи) і nграмнегативних коків (гонококи, менінгококи), багатьох бактерій (кишкова і nгемофільна палички, сальмонели, шигели, клебсієли, серації, ієрсинії, протей), nрикетсій, спірохет, хламідій. Проявляє активність  відносно  nштамів збудників, стійких до пеніциліну, стрептоміцину, сульфаніламідів. n

 У літературі останніх років є повідомлення про nневисоку чутливість, нерідко резистентність (20-60 % випадків), до левоміцетину nряду штамів шигел, сальмонел, особливо S. thyphimurium, що, очевидно, зв’язано з тривалим, nчасто неконтрольованим застосуванням препарату. У грампозитивних коків, nменінгоко-ків, нейсерій рівень резистентності до хлорамфеніколу не перевищує 1 n%.

Фармакокінетика. Біодоступність левоміцетину, який є високо ліпофільною nсполукою, при застосуванні всередину більша, ніж при парентеральному введенні nйого ефірів, і становить 90 %. Латентний період при пероральному nзастосуванні дорівнює 20 хв. Легко проникає у рідини і тканини організму, в nтому числі через гематоенцефалічний бар’єр. Найвищі концентрації препарату визначаються у тканині печінки nта нирок, у сечі. У плевральній, перитонеальній та синовіальній nрідинах він міститься в концентраціях 30-50 % від сироваткової, у лікворі –            20-50 % (при менінгіті – 50-90 %). До 90 % препарату метаболізується nу печінці шляхом відновлення і глюкуронідації. Левоміцетин виділяється переважно через нирки: 5-15 % – у незміненій формі, 80 % – у nвигляді неактивних метаболітів. При порушеннях функції печінки Т¹/₂   левоміцетину може збільшуватись до 5-11 год (звичайно, він nстановить 1,5-3 год). У зв’язку з незрілістю функції печінки та нирок у nновонароджених дітей, особливо у недоношених, Т¹/₂   левоміцетину в них може зростати до 24 год (у перші дні після nнародження), до 10 год (у віці                n10 днів-4 тижні), до 6-7 год (у старшому віці).

Показання до застосування. nЛевоміцетин для системної дії (всередину, в/м, в/в) nвикористовують лише як засіб резерву у випадках, коли менш токсичні антибіотики nне ефективні або протипоказані. Він може бути застосований при:

– бактерійному менінгіті, спричиненому H. influenzae, N. meningitidis,                       S. pneumoniae, в тому числі у nновонароджених та недоношених дітей;

–         nабсцесі мозку, який nвикликаний B. nfragilis nта іншими чутливими патогенами;

– черевному тифі, паратифі, дизентерії за умови, що nу даному регіоні 80 % штамів цих збудників чутливі до левоміцетину;

– бруцельозі, туляремії, чумі;

– висипному тифі та інших рикетсіозах;

– тяжких гнійно-септичних процесах, в тому числі у nчеревній порожнині та порожнині малого таза;

–         nанаеробній інфекції, газовій nгангрені;

–         nплямистій лихоманці nСкелястих гір, Ку-лихоманці.

Левоміцетин nпризначають іноді місцево: при гнійно-запальних процесах шкіри та м’яких nтканин, тріщинах сосків у матерів-годувальниць, бактерійних інфекціях очей n(трахома, кон’юнктивіт, блефарит, кератит).

Препарат nзастосовують всередину у дозі 0,25-0,75 г через кожні 6 год. nДля парентерального введення його використовують у вигляді хлорамфеніколу nсукцинату натрієвої солі. Останній препарат є фармакологічно неактивним. Для nпрояву антимікробної дії необхідний його попередній гідроліз із вивільненням nактивного левоміцетину, який відбувається у плазмі крові, печінці, нирках та nлегенях. Швидкість гідролізу препарату, яка визначає інтенсивність його nантимікробної дії, істотно варіює, особливо у новонароджених та в дітей nраннього віку. Тому, за необхідності призначення їм левоміцетину, кожних 48 год nтреба контролювати його рівень у плазмі крові, який не повинен перевищувати nдопустимі величини (25-30 мг/л).

Побічна дія. nЛевоміцетин проявляє токсичний вплив на систему крові. Може розвиватись nгіпохромна анемія в зв’язку з пригніченням синтезу гему (через 3-5 днів від nпочатку лікування): супроводжується ретикулоцитопенією, зниженням рівня nгемоглобіну і підвищенням концентрації заліза у сироватці крові. Левоміцетин nможе також бути причиною виникнення нейтропенії, тромбоцитопенії (розвиваються nчастіше на 10-14-й день лікування).  nВказані гематологічні реакції є дозозалежними (виникають при nпередозуванні препарату – при перевищенні сироваткового рівня понад 25-30 мг/л) nі, як правило, оберненими.

Надзвичайно nтяжким ускладненням при застосуванні левоміцетину є фатальна апластична анемія, nяка у більшості хворих призводить до смерті (частота її виникнення становить n1:24000-1:40000), розвивається відразу, іноді після приймання однієї дози nантибіотика, або через декілька тижнів (місяців) після припинення його nприймання  (частіше через 2-5 тижнів). nВважають, що це ускладнення пов’язане з генетичними особливостями метаболізму nлевоміцетину (утворюються токсичні метаболіти, що пошкоджують кістковий мозок). n

При nнедостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів під впливом nхлорамфеніколу може розвинутись інтенсивний гемоліз. Для попередження ускладнень з боку крові необхідно в nпроцесі його призначення  кожних n3 дні лікування робити аналіз крові.

 Великі дози nлевоміцетину у новонароджених, особливо недоношених, іноді в дітей старшого nвіку, можуть викликати тяжку кардіоваскулярну nнедостатність – “сірий nсиндром плода” (синдром “сірого колапсу”).  В основі  nйого розвитку  лежить накопичення nхлорамфеніколу в організмі дитини у результаті вікової недостатності печінкової nсистеми глюкуронокон’югації (знижена активність глюкуронілтрансферази) та nвидільної функції нирок. Симптоматика: метаболіч-ний ацидоз, здуття живота, nблювання, пронос, гіпотонія, гіпотермія, респіраторний дистрес, сіре nзабарвлення шкіри. Смерть, nяка є наслідком тяжких порушень гемодинаміки, настає через 24-48 год у 40-60 % nтаких дітей. Показані реанімація, гемосорбція, nзамінне переливання крові. Гемодіаліз малоефективний.

 Призначення левоміцетину провокує розвиток nдисбактеріозу, суперінфекції, псевдомембранозного коліту, токсичного гепатиту.

Великі дози препарату nможуть спричинити  психомоторні розлади n(сплутаність свідомості, зорові й слухові галюцинації). Можуть спостерігатися nзниження гостроти зору і слуху, ретробульбарний неврит зорового нерва, nпериферичні неврити (слабкість м’язів кінцівок, відчуття поколювання, жару, nболю в м’язах).

Неприпустиме неконтрольоване застосування левоміцетину, nпризначення його при легких формах інфекційних процесів та з профілактичною nметою. У дітей до 3-річного віку він може бути використаний лише за життєвими  показаннями. Левоміцетин протипоказаний при вагітності та nлактації. Незважаючи на те, що він не має тератогенної дії, його застосування у nвагітних жінок не проводять у зв’язку з великою ймовірністю мієлотоксичної дії nв плода та розвитку “сірого синдрому ” в новонародженого. Левоміцетин nпротипоказаний при захворюваннях печінки та нирок, дефіциті nглюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів, захворюваннях органів кровотворення.

До поліпептидних антибіотиків належать колістин, nполіміксин nВ (М), бацитрацин, граміцидин.

Ефективні  відносно  грамнегативних бактерій, особливо nсиньогнійної палички.

Показання до застосування. Поліміксин В сульфат застосовують при nтяжких госпітальних інфекціях –  сепсисі, nменінгіті, пневмонії, інфекціях сечових шляхів та ін., викликаних P. аeruginosa або іншими грамнегативними nмікроорганізмами (кишкова паличка, Enterobacter та ін.). Препарат призначають nлише у випадку стійкості збудника до  nменш токсичних препаратів. Іноді його застосовують при інфекціях nшлунково-кишкового тракту, викликаних чутливими до них мікроорганізмами n(сальмонели, шигели та ін.).

Поліміксину В сульфат вводять у nм’язи з розрахунку 0,5-0,7 мг/кг маси  -4 nрази на день, але не більше 0,2 г на добу. Внутрішньовенне краплинне nвведення препарату здійснюють двічі на день (по 1 мг/кг маси), але не більше 150 мг на добу. Всередину призначають по 100 мг nкожних 6 год.

Побічна дія. Нефротоксична дія проявляється альбумінурією, циліндрурією, nазотемією, протеїнурією, канальцевим некрозом нирок. При тривалому призначенні nпрепарату необхідно що 2 дні контролювати їх функцію. З боку  центральної нервової системи можливі: nзапаморочення, сонливість, порушення свідомості, парестезії, нервово-м’язовий nблок, в тому числі параліч дихальних м’язів з апное. Поліміксин В може  викликати порушення зору, диспепсичні розлади n(нудота, анорексія), алергічні реакції (шкірні висипки, свербіж, еозинофілія). nПри його внутрішньовенному введенні можливі флебіти, тромбофлебіти, біль по nходу вени, при інтратекальному введенні – менінгеальні симптоми.

Поліміксин В nпротипоказаний при хронічній нирковій недостатності, міастенії, вагітності і nлактації.

Взаємодія. При nпоєднанні препарату з аміноглікозидами різко зростає ризик ото- і nнефротоксичної дії та блокади нервово-м’язової провідності. Поліміксин В не nможна застосовувати в інфузійних системах з амінокислотами, ампіциліном, nцефалоспоринами, ізотонічним розчином натрію хлориду, тетрациклінами, nхлорамфеніколом (фармацевтична несумісність).

Поліміксину М сульфат використовують зовнішньо та всередину. nМісцеве призначення препарату (у вигляді розчину або лініменту) проводять при nгнійних ранах, інфікованих опіках, виразках, пролежнях, запальних процесах очей nта вух, абсцесах тощо, спричинених P. aeruginosa та nіншою грамнегативною мікрофлорою. Таблетки поліміксину М сульфату призначають nпри колітах, ентероколітах, гастроентеритах, викликаних чутливою мікрофлорою, nпри підготовці хворого до операції на шлунково-кишковому тракті. Парентерально nпрепарат ніколи не використовують.

Навіть при nмісцевому і внутрішньому призначенні препаратів поліміксину  необхідно стежити за функцією нирок.