ПУХЛИНИ ЖІНОЧИХ СТАТЕВИХ ОРГАНІВ

ПУХЛИНИ ШИЙКИ МАТКИ

Епідеміологія. Перші згадки про рак шийки матки знайдені в давньоєгипетських папірусах і датуються 1700 роком до н. е. На сьогоднішній день це захворювання є третім за частотою гінекологічним раком, поширеність якого в світі різна.

Висока захворюваність на рак шийки матки спостерігається в Бразилії (45,2), Індії (24,0), Англії (15,7). Значно нижча серед білого населення в СПІА (8,9) та Ізраїлі (4,2 на 100.000 жіночого населення). В Україні наприкінці 90-х років XX століття захворюваність складала 17-18 випадків на 100 тис. жіночого населення.

Серед численних епідеміологічних факторів ризику, пов’язаних з виникненням інвазивного раку шийки матки, найсуттєвішими виявилися:

1) Кількість статевих партнерів у жінки протягом життя.

2) Вік, в якому розпочато статеве життя.

3) Сексуальна поведінка статевого партнера – кількість його додаткових зв’язків.

4) Наявність імунодепресії.

5) Паління тютюну.

Таким чином, є обґрунтовані підстави розглядати рак шийки матки як хворобу, що передається статевим шляхом.

Етіологія. Накопичено переконливі докази про зв’язок інвазивного рака шийки матки із вірусом папіломи людини (НPV) як етіологічного фактору цервікальної неоплазії.

Серед них виділяють наступні:

•        понад 1000 тканинних зразків плоскоклітинного раку шийки матки, отриманих із різноманітних країн світу протестовані в одній лабораторії. Майже всі вони містили НРV;

•        усі ракові лінії, що виведені з плоскоклітинного раку шийки матки і підтримуються в культурі, інфіковані НРV;

•        у 90 % передракові вогнища – цервікальна інтраепітеліальна неоплазія III ступеня-містять вірус НРV.

Припущення, що НРV може бути кандидатом на роль етіологічного фактору неоплазій вульви, вагіни, шийки матки, висловлювалося ще в середині 70-х років. Нині ідентифіковано понад 70 різних типів НРV вірусів, які відрізняються за структурою та способом персистенції в клітинах господаря. НРV інфікують епітеліальні клітини шкіри та слизових, викликаючи їх проліферацію, утворення бородавок та папілом та порушення диференціації. Понад 20 типів персистує в аногенітальній зоні.

Різні класи НРV вірусів відрізняються не тільки біохімічно. Вони викликають клінічно різні патологічні процеси. Віруси 6, 11 типів частіше зумовлюють появу гострокінцевих кондилом – соndilomа асuminatа. Паразитування НРV вірусів 16,18,31,35 типів в епітелії слизових нижнього генітального тракту призводить до появи так званих “плоских кондилом”, тобто ацетобілих плям, для візуалізації яких необхідна обробка тканини 3 % оцтовою кислотою. Ацетобілі плями є проявом цервікальної інтраепітеліальної неоплазії. Такі утвори рідко регресують та безпосередньо пов’язані із виникненням інвазивного раку шийки матки.

Гістологічно для неоплазій, індукованих 6,11 типами НРV, характерна поліплоїдія з нормальними мітозами, висока ступінь койлоцитів та поверхневе дозрівання епітелію, характерна здатність до регресії. Навпаки, неоплазії, індуковані НРV 16,18,31,35 типами надзвичайно рідко регресують спонтанно, мають високий рівень персистенції та прогресії. У них часто спостерігаються патологічні мітози з грубими, глибчастими хромосомами. Вираженим є ядерний поліморфізм. При дослідження життєвого циклу вірусів встановлено, що НРV 6,11 типів персистують в цитоплазмі клітини, тобто є епісомальними. Вони не інкорпоруються в геном людини. НРV 16, 18, 31, 35 серотипів часто інтегровані в геном господаря. З’ясовано, що результатом такої інтеграції є блокада функції тумор-супресорного гену р53, порушення диференціації та онкогенна трансформація епітеліальних клітин шийки матки, піхви, вульви.

Яке практичне значення мають ці дані? Ризик мати рак у жінки з дисплазією, зумовленою НРV 6, 11 типів є меншим, ніж з НРV 16, 18, 31 типів. Остання група пацієнток має найбільший ризик розвитку раку шийки матки.

Передракові стани шийки матки або цервікальна інтраепітеліальна неоплазія. Результати широкомасштабних досліджень механізмів розвитку інвазивного раку шийки матки свідчать про те, що цей процес відбувається дуже поступово і захоплює 10-12 років. Йому передують поступові порушення росту, диференціації епітелію шийки матки, що має назву дисплазії або цервікальної інтраепітеліальної неоплазії (СIN).

Рис. Дисплазія в місці стику багатошарового плоского епітелію з циліндричним (в зоні переходу).

Інтраепітеліальна неоплазія шийки матки поділяється на І, II та III ступені залежно від глибини порушення диференціації епітелію, яка проявляється в порушенні формування нормальної структури багатошарового плоского епітелію.

При нормальній диференціації сквамозного епітелію при переході від базального, парабазального до зернистого, поверхневого шарів відбувається зниження його проліферативного потенціалу, сплощення клітини, зменшення розмірів ядра, збільшення об’єму цитоплазми, формування виражених клітинних шарів. При порушенні диференціації, тобто при наявності інтраепітеліальної неоплазії, ці зміни відсутні.

Інтраепітеліальною неоплазією І ступеня (СIN 1) вважається такий стан, коли патологічні зміни захоплюють лише третину (нижню третину, що прилягає до базального, парабазального шарів) всієї товщі епітеліального покриву вагінальної частини шийки матки (еквівалентний термін – легка дисплазія).

СIN 1 у високому проценті випадків регресує навіть при консервативному лікуванні.

СIN 2 – патологічні зміни, відсутність формування шарів захоплюють 2/3 епітелію (еквівалентний термін – помірна дисплазія, іноді важка).

СIN 3 – патологічні зміни захоплюють усю товщу епітелію, немає розподілу на шари, часті патологічні мітози, ядерний поліморфізм (еквівалентний термін – рак іn situ).

У всіх випадках цервікальної інтраепітеліальної неоплазії базальна мембрана не пошкоджена, інвазія в підлеглу строму відсутня.

Серією досліджень встановлений час, необхідний для переходу нормального епітелію в інтраепітеліальний рак, – приблизно 4,5 року. Цей термін став обґрунтуванням інтервалу цитологічних скринінгових обстежень, який, згідно з рекомендаціями ВООЗ, становить 3 роки. Інтраепітеліальна неоплазія може зумовлюватися бактеріальними, вірусними факторами. Найчастішою причиною СIN Ш є папіломавірусна інфекція. Присутність вірусної ДНК в клітинах може бути встановлена за допомогою полімеразної ланцюгової реакції. Цитологічною ознакою вірусної контамінації в епітеліальних клітинах є койлоцитоз – незабарвлена перинуклеарна зона навколо атипового ядра. Докладніше методи діагностики СIN будуть розглянуті нижче.

Патологічна анатомія. Гістологічна класифікація пухлин шийки матки (ВООЗ, 1975 р.):

І. Епітеліальні пухлини і пов’язані з ними пошкодження.

А. Доброякісні пухлини.

1.  Плоскоклітинна (епідермоїдна) папілома.

В. Дисплазії та саnсег іn situ.

1.       Дисплазія (легка, помірна, важка).

2.   Саnсег іn situ.

3.       Саnсег іn situ з підозрою на стромальну інвазію.

С. Злоякісні пухлини.

1.  Плоскоклітинний (епідермоїдний) рак:

а) рак з ороговінням;

b) крупноклітинний рак без ороговіння;

с) дрібноклітинний рак без ороговіння.

2.       Аденокарцинома ендоцервіксу.

3.       Ендометріоїдна аденокарцинома.

4.   Світлоклітинна (мезонефроїдна) аденокарцинома.

5.       Аденоїдно-кістозний рак.

6.       Залозисто-плоскоклітинний рак (диморфний).

7.       Недиференпійований рак.

ІІ. Неепітеліальні пухлини.

1.       Лейоміома (фіброміома).

2.   Ембріональна рабдоміосаркома (ботріоїдна саркома).

Із загального числа хворих на інвазивний рак шийки матки, аденокарцинома трапляється в 11%, низькодиференційований рак – 10-12 %. Плоскоклітинний рак шийки матки, за даними різних авторів, трапляється у 65-95 % хворих і ділиться умовно на дві форми: роговіючий і нероговіючий. Джерелом виникнення є сквамозний епітелій.

Аденокарциноми трапляються рідше (20 %), локалізуються переважно в цервікальному каналі і диференціюються за трьома ступенями зрілості. Клінічний перебіг менш сприятливий, особливо при низькодиференційованій пухлині. Джерелом виникнення аденокарциноми є циліндричний епітелій. Рідше спостерігаються змішані форми, в яких поєднуються структури залозистого і плоскоклітинного раку, диморфного і мукоепідермоїдного. Казуїстичним різновидом аденокарциноми є аденокістозний рак шийки матки з несприятливим прогнозом.

Світлоклітинні аденокарциноми збудовані з атипових залоз, клітини яких видовжені, зі світлою цитоплазмою, овальними ядрами. Вони називаються мезонефромами; трапляються значно рідше.

Рідко трапляються злоякісні меланоми, хоріоепітеліоми, саркоми різної будови (лейоміосаркоми, фібросаркоми, саркоми судинного походження, ботріоїдна саркома).

КЛАСИФІКАЦІЯ РАКІВ ШИЙКИ МАТКИ

за системою ТNM

ТNM          Клінічна класифікація

Т – Первинна пухлина

TNM категорії	FIGO стадії
Tx		Не досить даних для оцінки первинної пухлини
T0		Первинна пухлина не визначається
Tis	0	Сагсіnоmа іn situ (преінвазивна карцинома)
T1	I	Пухлина обмежена шийкою матки (поширення на тіло матки не враховується)
T1a	IA	Інвазивна карцинома, яка діагностується тільки мікроскопічно. Усі макроскопово видимі зміни – навіть при поверхневій інвазії – належать до ТІb/стадія ІВ
T1a1	IA1	Інвазія строми не більше, ніж на 3 мм у глибину і горизонтальне поширення не більше, ніж на 7 мм
T1a2	IA2	Інвазія строми понад 3 мм, але не більше, ніж на 5 мм у глибину і горизонтальне поширення не більше, ніж на 7 мм
T1b	IB	Клінічно видиме ураження шийки матки або мікроскопічне ураження більше, ніж при Т1а2/стадія ІА2
T1b1	IB1	Клінічно видиме ураження розміром не більше, ніж 4 см у найбільшому вимірі
T1b2	IB2	Клінічно видиме ураження розміром понад 4 см у найбільшому вимірі
T2	II	Пухлина поширюється за межі матки, але без проростання стінки таза або нижньої третини піхви
T2a	IIA	Без інвазії параметрія
T2b	IIB	3 інвазією параметрія
T3	III	Пухлина поширюється на стінку тазу і/або на нижню третину піхви і/або призводить до гідронефрозу, або нефункціонуючої нирки
T3a	IIIA	Пухлина уражає нижню третину піхви, але не поширюється на стінку тазу
T3b	IIIB	Пухлина поширюється на стінку таза і/або призводить до гідронефрозу, або нефункціонуючої нирки
T4	IVA	Пухлина проростає в слизовий шар сечового міхура чи прямої кишки і/або поширюється поза межі малого тазу
M1	IVB	Віддалені метастази

N – Реґіонарні лімфатичні вузли

Nx       Не досить даних для оцінки стану реґіонарних лімфатичних вузлів

N0       Немає ознак ураження реґіонарних лімфатичних вузлів

N1       Наявні метастази в реґіонарних лімфатичних вузлах

М – Віддалені метастази

МХ   Не досить даних для визначення віддалених метастазів

М0    Віддалені метастази не визначаються

М1    Наявні віддалені метастази

Реґіонарні лімфатичні вузли. Для шийки матки реґіонарними вважаються лімфатичні вузли, розміщені навколо шийки матки – параметріальні, затульні, загальні, внутрішні, зовнішні, загальні клубові, пресакральні і сакральні.

Клініка. Початковий преінвазивний та мікроінвазивний рак шийки матки, перебігають безсимптомно. Під час огляду можуть бути виявлені зміни, характерні для атипової зони трансформації . В інших випадках слизова шийки матки візуально може бути незміненою. Ось чому вчасна діагностика СIN неможлива без активного пошуку патологічних змін епітелію за допомогою цитологічного дослідження, прямої візуального огляду шийки матки після обробки її 3 % оцтовою кислотою та кольпоскопії.

Для розповсюдженого інвазивного раку шийки матки характерними є скарги на кровотечі , уплави, болі. Кровотечі можуть бути різної інтенсивності. Характерні для початкового раку шийки матки т. зв. “контактні” кровотечі, які з’являються після статевого акту. При розпаді пухлин можуть бути профузні кровотечі.

Уплави бувають водянисті, сукровичні, нагадують м’ясні помиї, мають неприємний запах (канцероматозний іхор). Гнійні виділення не характерні для раку шийки матки.

Болі в попереку, крижах, внизу живота, стегні (частіше лівому) свідчать про втягнення в процес лімфатичних вузлів і клітковини тазу з утворенням інфільтратів, які стискають магістральні нерви і сплетіння тазу, призводять до виникнення гідро- і піонефрозів, атонії кишок, закрепів.

Загальний стан хворих з І, ІІ, а часто і ІІІ стадією раку шийки матки не зазнає суттєвих змін. Загальна інтоксикація виявляється лише в пізніх стадіях процесу.

Шляхи поширення. Поширення ракового процесу відбувається переважно лімфогенно і клітковиною малого тазу, значно рідше – гематогенно.

Клінічно розрізняються екзофітну, ендофітну і змішані форми росту раку шийки матки.

При екзофітній формі раку шийки матки пухлина у вигляді цвітної капусти, з широкою основою, як правило, виходить з гіпертрофованої шийки матки, де надмірно розвинута сполучнотканинна основа, тому над процесами розпаду домінують процеси проліферації.

При ендофітній формі ракова пухлина проростає в товщу шийки матки; інфільтрує її, домінують процеси розпаду. Надзвичайно складним для діагностики є рак цервікального каналу. Навіть на стадії інвазивного росту спочатку вагінальна частина шийки матки залишається незміненою. З ростом пухлини шийка матки збільшується, стає бочкоподібною, з’являється кратероподібна виразка, ациклічні кровотечі.

Діагностика. У зв’язку з безсимптомністю перебігу СIN та початкового інвазивного раку для вчасної діагностики необхідне виконання такого діагностичного алгоритму: цитологічне обстеження, пряме візуальне обстеження з використанням 3 % оцтової кислоти , кольпоскопія, при потребі прицільна біопсія, кюретаж цервікального каналу.

Рис. Кольпоскоп

Всім без винятку жінкам має виконуватися скринінгове цитологічне дослідження мазків цервікального епітелію, починаючи від початку статевого життя щороку. При отриманні повторних негативних результатів – один раз на 3 роки.

Цитологічний метод відносно дешевий, технічно простий, ефективний для діагностики не тільки і не стільки інвазивного раку, як СIN. Мазок-ексфоліат береться окремо з екто- та ендоцервіксу за допомогою спеціальних щіточок або шпателів. Раковий процес найчастіше виникає на місці стику багатошарового плоского епітелію з циліндричним, тобто в зоні переходу. Тому саме з цієї ділянки важливо отримати клітинний матеріал. Водночас треба пам’ятати, що локалізація зони переходу протягом життя міняється. В репродуктивному періоді вона розташована на границі нижньої та середньої третин цервікального каналу. У вагітних вона локалізується на ектоцервіксі. В менопаузальному періоді може локалізуватися вище середини цервікального каналу.

Мазки, що отримані від жінок репродуктивного віку і не мають циліндричного епітелію, вважаються неінформативними. Характеристика цитологічного висновку за Папаніколау передбачає розподіл мазків на п’ять типів:

І – нормальний цервікальний епітелій здорової жінки;

ІІ – елементи запалення, легка атипія;

ІІІ – дисплазія;

IV – підозра на рак;

V – рак переконливо.

Водночас слід наголосити, що цитологічне вивчення мазків за Папаніколау є скринінговим дослідженням і на підставі його результатів не можна встановити остаточний діагноз. Кількість псевдонегативних результатів у різних лабораторіях коливається від 10 до 25 %. Жінки, в мазках яких виявлено ІІІ-V класи, вимагають подальшого комплексного дообстеження, яке включає кольпоскопію, прицільну біопсію, кюретаж цервікального каналу.

Кольпоскопія. Метод полягає в огляді шийки матки при 8-32-кратному збільшенні при наявності скерованого джерела світла. Огляд шийки, не обробленої попередньо хімічними середниками, називається простою кольпоскопією. Інформативність методу зростає після обробки шийки матки 3% оцтовою кислотою, розчином Люголя. Оцтова кислота сприяє коагуляції слизу, що секретує призматичний і метаплазований епітелій, дає змогу краще його візуалізувати, виявити реакцію вазомоторів (при злоякісних процесах судини не скорочуються), виявити наявність ацетобілих плям на поверхні сквамозного епітелія. Розчин Люголя забарвлює незмінений багатошаровий плоский епітелій, призматичний епітелій, метаплазований, реагуючи з внутрішньоклітинним глікогеном. Клітини у вогнищах дисплазії і раку, в яких порушено синтез глікогену внаслідок недиференціації, не забарвлюються. Для опису кольпоскопічної картини може бути використана будь-яка з існуючих у світі класифікацій. Всі вони так чи інакше описують:

1) незмінену слизову оболонку шийки матки;

2) доброякісні ураження;

3) простий, початково –атиповий епітелій;

4) підвищено – атиповий епітелій;

5) рак шийки матки.

У нашій країні набула поширення класифікація, згідно з якою кольпоскопічними ознаками дисплазії шийки матки вважаються: проста лейкоплакія, поля дисплазії багатошарового плоского епітелію, папілярна основа дисплазії, передпухлинна зона трансформації.

Для преінвазивного і мікроінвазивного раку шийки матки характерні такі кольпоскопові ознаки:

·        груба проліферуюча лейкоплакія;

·        атипові поля дисплазії епітелію;

·        атипова папілярна зона дисплазії;

·        атипова зона трансформації;

·        атипова васкуляризація.

Кольпоскопія дає змогу уточнити локалізацію процесу , точно вибрати місце забору матеріалу для гістологічного дослідження.

Найінформативнішим, а часом остаточним діагностичним заходом є конічна біопсія (конізація). Показання для конічної біопсії наступні:

•         невідповідність візуальної кольпоскопічної картини та даних цитології чи гістології (якщо останні свідчать про СIN);

•         невідповідність даних цитологічного та гістологічного досліджень;

•         підозра на мікроінвазію (інвазію) в біопсійному матеріалі – для визначення глибини стромальної інвазії та залучення в процес лімфатичних судин;

•         СIN в матеріалі з цервікального каналу;

•         аденокарцинома шийки матки в біопсійному матеріалі.

Конусоподібна біопсія може бути використана не тільки з діагностичною, а й з лікувальною метою, якщо вона виконана в межах здорових тканин, при наявності чистого краю резекції конуса при СIN та мікроінвазивних раках.

Бімануальне вагінальне дослідження, неінформативне при преінвазивному та початково-інвазивному раку є надзвичайно важливим при інвазивних стадіях рака шийки матки. Воно включає пальпацію вагіни, визначення рухомості матки, стану додатків, параметральної, паравезикальної та параректальної клітковини. Основна мета його – виявлення розповсюдження раку на піхву та параметри. Обов’язковим елементом огляду хворої з підозрою на рак шийки матки є дослідження через пряму кишку (ректовагінальне та ректочеревне). Воно дає змогу визначити стан крижово-маткових зв’язок, ступінь інфільтрації параметрія, стан прямої кишки (фіксація кишки до пухлини, інфільтрація стінок, рухомість слизової оболонки). У хворих з II та III стадіями процесу пальпуються відповідні інфільтрати в параметріях.

Наявність метастазів у регіонарні лімфатичні вузли можна визначити за допомогою лімфографії.

Урологічне обстеження дає змогу уточнити стан сечового міхура, сечоводів та нирок, які можуть бути втягнені в процес раку шийки матки.

Ультразвукове дослідження визначає ступінь поширення раку шийки матки; при раку ендоцервіксу транвагінальне ультразвукове сканування допомагає з’ясувати чи не виходить процес з тіла матки. Ультразвукове дослідження визначає стан внутрішніх органів та реґіонарних лімфатичних вузлів.

Комп’ютерна томографія має особливе значення для виявлення прогресії раку шийки матки. Необхідним є загальне обстеження (легенів, серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту) хворої.

Рис. (а) КТ. Пухлина шийки матки з поширенням на параметрії і пряму кишку (поперечний зріз).

(b) МРТ. Стрілки вказують на пухлину шийки матки (сагітальний зріз).

Лікування. До ефективних методів лікування дисплазій шийки матки належать електроексцизія або конусовидна діатермоексцизія, цілеспрямована лазерна і кріогенна деструкція вогнища.

При преінвазивному раку шийки матки (Тіs) з колькоскопічною картиною проліферуючої лейкоплакії, полями дисплазії, папілярною зоною атипового епітелію (гістологічно плоскоклітинний рак з ороговінням) доцільна діатермоконізація.

При тій самій стадії Тіs у хворих з наявністю обмеженого залозистого раку, з локалізацією в зоні цервікального каналу показана проста екстирпація матки.

При преклінічному інвазивному раку шийки матки Т1 а при наявності певних умов допустимі органозберігаючі операції: ножова або електрохірургічна конізація. До факторів, що зумовлюють органозберігаючий обсяг хірургічного втручання, належать такі:

1) стромальна інвазія до 3 мм – Т1а1;

2) відсутність інвазії лімфатичних судин;

3) відсутність пухлини по лінії резекції конуса.

При інвазії глибиною до 5 мм (Т1а2) у зв’язку з ризиком наявності регіонарних метастазів (у 10 % хворих) методом вибору сьогодні вважається розширена екстирпація матки з верхньою третиною піхви за Вертгаймом.

Рис. Схема операції Вертгайма.

При інвазії понад 5 мм (стадія Іb) показана операція Вертгайма. Якщо ж вік і супутні захворювання визначають протипоказання до операції, то може бути застосована поєднана променева терапія. Слід зазначити, що ефективність обох методів майже однакова. На користь хірургічного лікування свідчить наявність таких факторів:

1) молодий і середній вік хворих (до 50 років);

2) супутні фіброміоми матки, пухлини додатків або запальні процеси в них;

3) резистентність пухлини до променевої терапії;

4) бочкоподібна шийка матки – аденокарцинома цервікального каналу;

5) при метастазах раку в реґіонарні лімфатичні вузли;

6) поєднання раку з вагітністю.

Основною перевагою хірургічного лікування є можливість зберегти яєчники. При великих екзофітних пухлинах (Т1b) і всіх випадках Т2а доцільна доопераційна внутрішньо-порожнинна променева терапія. Передопераційна внутрішньо-артеріальна хіміотерапія може значно підвищити операбельність пухлинного процесу в II стадії.

Післяопераційне дистанційне опромінення доцільне в усіх випадках з метастазами у віддалених лімфатичних вузлах, а також при інвазії пухлини понад 1 см.

У ІІВ і III стадіях методом вибору є поєднане променеве лікування в повному обсязі, хіміо-променеве лікування, яке може бути доповнене екстраперитонеальною клубовою лімфаденектомією при доведених метастазах у лімфатичних вузлах.

Поєднано-променевий метод передбачає підведення променів до ракової пухлини шийки матки контактним способом (аплікації, внутрішньопорожнинні кольпостати) та дистанційним опроміненням, яке санує параметрій та регіонарні лімфатичні вузли. Для цього використовуються гамма-терапевтичні апарати, бетатрони і лінійні прискорювачі. Сумарна курсова доза становить 50-60 Гр.

Лікування IV стадії раку шийки матки має паліативний характер та проводиться за індивідуальним планом. При показаннях застосовується паліативний курс дистанційного опромінення.

Останніми роками при раку шийки матки II-IVА стадій застосовується неоад’ювантна хіміотерапія: комбінації цисплатину та іфосфаміду; цисплатину, вінкристину і блеоміцину тощо.

Прогноз. Основне значення для прогнозу раку шийки матки має стадія захворювання. 5-річне виживання хворих ІВ стадії – 80-85 %, ІІ стадії – 60 %, ІІІ стадії – 30 %, ІVА стадії – 8-15 %, ІVВ – 0 %. На прогноз впливають також гістологічна структура пухлини та застосований метод лікування. Несприятливими прогностичними ознаками вважаються емболізація раковими клітинами лімфатичних і кровоносних судин строми, метастази в регіонарних лімфатичних вузлах, двобічне пошкодження параметральної клітковини, наявність анемії та інші.

Відновне лікування. Хворим репродуктивного періоду після променевого лікування або хірургічного з видаленням яєчників рекомендовано призначення гормонозамісної терапії.

РАК ЕНДОМЕТРІЮ

Епідеміологія. Рак ендометрію належить до пухлин, захворюваність на які зростає. Нині це найчастіший рак жіночих геніталій.

Найвищі показники захворюваності зафіксовано серед білого населення США, Канади, Швейцарії. У США на 100 тис. жіночого населення 40 жінок хворіють на рак ендометрію. В Японії захворюваність найнижча. Досить високою є захворюваність в Україні – 20-22 випадки на 100 тис. жіночого населення, що означає четверте місце в структурі онкологічної захворюваності.

 

Серед епідеміологічних факторів, які впливають на зростання захворюваності на рак ендометрію, важливими є:

1) загальне збільшення тривалості життя жіночого населення;

2) широке застосування замісної естрогенотерапії в постменопаузальному періоді.

Кваліфікація лікарів, інформованість пацієнтів зумовлюють доволі ранню діагностику захворювання. Курабельність його відносно висока.

Середній вік хворих на рак ендометрію в США – 59 років, в Україні – 55 років; лише 5% хворих на рак ендометрію молодші 40 років.

Етіологія. Майже половина раків ендометрію є гормонально-залежними і виникають на ґрунті гіперпластичних процесів ендометрію. В таких випадках етіологічним фактором виникнення раку ендометрію рівно ж і процесу, що передує йому – гіперплазії, – є персистуюча пролонгована естрогенна стимуляція ендометрію за відсутності прогестинового впливу на нього. Цей механізм функціонує як в пре-, так і в постменопаузі і стосується естрогенів екзогенного та ендогенного походження.

Постійне підвищення концентрації естрогенів у крові спостерігається при гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникових розладах, ановуляторних циклах, при фемінізуючих пухлинах яєчників, ожирінні. У менопаузі яєчники та наднирники продукують лише андростендіон, який у жировій тканині перетворюється в естрон. У розповнілих осіб похилого віку утворення естрону з андростендіону спостерігається частіше та інтенсивніше, ніж у молодих та худих. Ось чому підвищена захворюваність на рак ендометрію асоційована з ожирінням, безпліддям, пізньою менопаузою, полікістозом яєчників (синдромом Штейн-Левенталя). До захворювань, асоційованих з раком ендометрію, належать гіпертонічна хвороба, цукровий діабет, ожиріння, гіпотироїдизм.

Рак ендометрію майже в кожної четвертої хворої (15-25 %) поєднується з фіброміомою матки, а в 8-10 % хворих – з гормоно-продукуючими пухлинами. Але майже в 40 % хворих на рак ендометрію ендокринних порушень немає. Пухлина виникає в період менопаузи на тлі атрофованого ендометрію при відсутності фактору гіперестрогенемії. Характерним для цієї вікової категорії є ендофітний ріст пухлини, швидке прогресування, інвазивний ріст, лімфогенне метастазування. Тому деякі дослідники розрізняють два патогенетичні типи раку ендометрію – гормонозалежний та незалежний.

Патологічна анатомія. Морфологічні зміни при раку ендометрію, а також ті, що передують йому, поділяються на такі:

І. Фонові процеси:

1.       Гіперплазія ендометрію.

2.       Ендометріальні поліпи.

ІІ. Передракові захворювання:

1.   Атипова гіперплазія ендометрію.

ІІІ. Злоякісні новоутвори:

1.       Аденокарцинома (ендометріоїдний тип різного ступеня диференціації).

2.       Світлоклітинний рак (мезонефроїдна аденокарцинома).

3.       Серозний рак.

4.       Залозисто-плоскоклітинний.

5.       Епідермоїдний.

6.       Недиференційований рак.

Гіперплазія ендометрія поділяється на просту залозисто-кістозну, залозисто-кістозну з атипією, просту аденоматозну і аденоматозну з атипією. Ймовірність переходу в інвазивний рак ендометрію складає для простої залозисто-кістозної – 1 %, простої аденоматозної – 3 %, залозисто-кістозної з атипією – 8 %, аденоматозної з атипією – майже 25 %.

Рис. Гіперплазія ендометрію

Рис. Поліпоз ендометрію

Рис. Видалення поліпу ендометрію

Аденокарцинома – найчастіша форма раку ендометрію (80 %) – за ступенем злоякісності поділяється на високодиференційовану, рак середнього ступеня і рак низького ступеня зрілості (солідний рак).

Рис. Аденокарцинома ендометрію (забарвлення гематоксилін-еозином)

Світлоклітинний рак – різновидність залозистого раку, клітини якого світлі, не мають слизу, зате можуть містити глікоген та нагадують слизову оболонку первинної нирки. Серозний папілярний рак по своїй будові нагадує цистаденокарциному яєчників, є одної з найбільш прогностично несприятливих форм рака ендометрію.

Рис. Серозний папілярний рак ендометрію (забарвлення гематоксилін-еозином)

Анапластичний рак – симулює саркому, дуже злоякісний, може бути круглоклітинний, веретеноклітинний і поліморфноклітинний.

За формою росту найчастіше трапляються екзофітні пухлини, дещо рідше – ендофітні. Екзофітна пухлина звичайно росте на широкій основі, рідко у формі поліпа та нагадує цвітну капусту, що виповнює просвіт матки.

Рис. Екзофітний рак ендометрію

Пухлина ендофітної форми частіше нагадує виразку зі щільною основою. Глибина проростання пухлини в міометрій різна, іноді вона може прорости і в серозну оболонку матки. Поширення пухлини відбувається шляхом проростання наскрізь стінки матки, розростання по всій порожнині аж до внутрішнього вічка цервікального каналу, переходу на цервікальний канал, склепіння піхви та параметрій. Основним шляхом метастазування є лімфатичний, але спостерігаються також гематогенні метастази.

Реґіонарні лімфатичні вузли. До реґіонарних належать лімфатичні вузли, загальні, внутрішні, зовнішні, загальні клубові.

КЛАСИФІКАЦІЯ РАКІВ ТІЛА МАТКИ

за системою ТММ

TNM          Клінічна класифікація

Т – Первинна пухлина

TNM категорії	FIGO стадії
Tx		Не досить даних для оцінки первинної пухлини
T0		Первинна пухлина не визначається
Tis	0	Сагсіnоmа іn situ (преінвазивна карцинома)
T1	I	Пухлина обмежена тілом матки
T1a	IA	Пухлина обмежена ендометрієм
Т1b   Т1с	IB   ІС	Пухлина уражує не більше половини товщини міометрію Пухлина уражує більше половини товщини міометрію
T2	II	Пухлина поширена на шийку матки, але не за межі матки
T2a	IIA	Захоплює лише ендоцервікальні залози
T2b	IIB	Цервікальна стромальна інвазія
T3 і/або N1	III	Локальне і/або реґіонарне поширення, як описано нижче для категорій Т3а, b, N1 та FIGO IIIA, B, C
T3a	IIIA	Пухлина проростає серозний шар і/або в придатки (пряме поширення або метастаз) і/або ракові клітини в асцитичній рідині чи перитонеальних змивах
T3b N1	IIIB ІІІС	Поширення на піхву (пряме поширення або метастаз) Метастази в тазові і/або парааортальні лімфатичні вузли
T4	IVA	Пухлина проростає в слизовий шар сечового міхура і/або товстої кишки
M1	IVB	Віддалені метастази (за винятком метастазів у піхву, серозну оболонку таза або придатки, але включно з метастазами у внутрішньочеревні лімфатичні вузли інші, ніж парааортальні і/або інгвінальні)

N – Реґіонарні лімфатичні вузли

Nx     Не досить даних для оцінки стану реґіонарних лімфатичних вузлів

N0     Немає ознак ураження реґіонарних лімфатичних вузлів

N1     Наявні метастази в реґіонарних лімфатичних вузлах

М – Віддалені метастази

Мx     Не досить даних для визначення віддалених метастазів

М0     Віддалені метастази не визначаються

М1     Наявні віддалені метастази

Клініка.

При збереженій менструальної функції рак тіла матки може виявлятися тривалими рясними менструаціями, ациклічними нерегулярними кровотечами, у зв’язку з чим жінки можуть тривалий час помилково лікуватися з приводу дисфункції яєчників і безплідності. У постменопаузі у пацієнток виникають кров’яні виділення мізерного або рясного характеру. Крім кровотеч при раку тіла матки часто спостерігається лейкорея – рясні водянисті рідкі білі; в запущених випадках виділення можуть мати колір м’ясних помиїв або гнійний характер, іхорозной (гнильний) запах. Безсимптомним рак тіла матки буває рідко. Найчастішою скаргою хворих на рак тіла матки є кров’янисті виділення, кровотечі в менопаузі та нерегулярні маткові кровотечі в жінок репродуктивного віку. Іншим симптомом є поява лімфореї – рідких уплавів. Обидва симптоми можуть чергуватися.

Скарги на болі при раку тіла матки трапляються рідко, переважно виникають при запущених стадіях хвороби. Проростання процесу в стінку сечового міхура супроводжується симптомами циститу. Поява піометри супроводжується підвищеною температурою. Кахексія при раку ендометрію, як правило, відсутня.

В анамнезі у хворих на рак ендометрію характерні відсутність або мала кількість вагітностей, дисфункціональні прояви яєчників, ожиріння, гіпертонічна хвороба, цукровий діабет.

Однак загальний стан більшості хворих довго залишається задовільним. Незважаючи на маткові кровотечі, анемія у хворих на рак ендометрію спостерігається рідко. Пізнім симптомом раку тіла матки служать болі внизу живота, попереку і крижів постійного або приступоподібного характеру. Больовий синдром відмічається при втягнення в онкопроцес серозної оболонки матки, стисненні параметральним інфільтратом нервових сплетінь.

При низхідному поширенні раку тіла матки в цервікальний канал можливий розвиток стенозу шийки матки і піометри. У разі стиснення сечоводу пухлинним інфільтратом виникає гідронефроз, що супроводжується болями в області попереку, уремією, при проростання пухлини в сечовий міхур відзначається гематурія. При пухлинної інвазії прямої або сигмоподібної кишки виникають запори, з’являється слиз і кров у калі. Поразка тазових органів нерідко супроводжується асцитом.

При запущених раку тіла матки нерідко розвивається метастатичний (вторинний) рак легенів, печінки.

При пізніх стадіях раку тіла матки можуть визначатися відповідні зміни в легенях (метастази), а при дисемінації процесу по очеревині з’являється асцит.

У хворих на рак ендометрію часто виявляється полінеоплазія, зокрема, рак грудної залози, товстої кишки або шлунка.

Діагностика. При діагностиці рак тіла матки необхідно диференціювати з поліпами ендометрію, гіперплазією ендометрію, аденоматоз, підслизової міомою матки.

У хворих з першими стадіями раку тіла матки змін у геніталіях виявити фізикальними методами не вдається.

Рис. УЗД. Сагітальний зріз (В – сечовий міхур; V – вагіна; U – матка нормальної ехоструктури).

Збільшення матки визначається при ІІ-ІV стадіях раку. У деяких хворих під час огляду в дзеркалах спостерігаються сукровичні виділення із цервікального каналу шийки матки. Кров’янисті виділення можуть з’явитися після пальпації матки. При переході процесу на цервікальний канал промацується потовщення шийки матки. Тоді ж може визначатися ущільнений або інфільтрований параметрій, який обмежує рухомість шийки матки. Точніше стан параметріїв досліджується через пряму кишку. При цьому можна визначити наявність метастазів у реґіонарні вузли тазу. При пальпації або огляді стінки піхви інколи спостерігаються метастази, що свідчить про запущену стадію захворювання.

Принципово діагноз раку ендометрію базується на морфологічному дослідженні біопсійного матеріалу з порожнини матки. При такій біопсії обов’язковим є окреме вишкрібання порожнини матки, окреме – цервікального каналу. Воно дає змогу оцінити поширеність раку ендометрію. В ряді випадків з метою диференціальної діагностики з доброякісними процесами ендометрію виконують гістероскопію.

Рис. Схема гістероскопії

З метою візуальної оцінки поширеності раку тіла матки виконують діагностичну лапароскопію. Для виключення віддаленого метастазування раку тіла матки показано включення в обстеження УЗД органів черевної порожнини, рентгенографії грудної клітки, колоноскопії, цистоскопії, екскреторної урографії, КТ сечовивідної системи та черевної порожнини.

За допомогою лімфографії виявляються метастази в реґіонарні лімфатичні вузли. Використовується як пряма, так і непряма лімфографія. Найціннішою є здатність лімфографії визначити стан парааортальних лімфатичних вузлів.

Ультрасонографія з доплерометрією дає змогу докладніше визначити локалізацію та розміри ракового процесу в порожнині матки, визначити глибину інвазії в міометрій.

Рис. УЗД. Рак ендометрію

Лікування. Варіант лікування при раку тіла матки визначається стадією онкопроцесу, супутнім фоном, патогенетичним варіантом пухлини. При раку тіла матки застосовують методи хірургічного, променевого, гормонального, хіміотерапевтичних лікування.

Лікування початкового раку тіла матки може включати проведення абляції ендометрію – деструкції базального шару і частини підлеглого міометрію. При формуванню піометри проводиться бужування цервікального каналу розширювачами Гегара і евакуація гною.

Хірургічний метод лікування раку ендометрію є основним на ранніх стадіях, оскільки чутливість його порівняно з раком шийки матки до променевого лікування є невисокою. При ІА, ІВ стадіях високодиференційованого раку ендометрію здійснюється проста екстирпація матки з додатками. У випадках, коли відсутнє поширення пухлини за межі матки можливе виконання операції лапароскопічним методом.

Рис. Етап лапароскопічної радикальної гістеректомії

Рис. Рак ендометрію (макропрепарат)

При ІА, ІВ стадіях низькодиференційованого раку ендометрію та при ІС стадії раку ендометрію будь-якого ступеня диференціації ймовірність ураження реґіонарних лімфатичних вузлів збільшується майже в 6 разів. Ось чому в таких випадках рекомендовано виконувати просту екстирпацію матки з додатками та клубовою лімфаденектомією.

Крім того показаннями для заочеревинної лімфаденектомії вважаються серозний, мезонефроїдний, плоскоклітинний гістологічні типи раку, розповсюдження раку на істмо-цервікальну зону, позаматкове розповсюдження раку, збільшені заочеревинні лімфатичні вузли. Якщо пухлина переходить на цервікальний канал, застосовується розширена екстирпація матки з додатками за Вертгаймом. При технічних труднощах та наявності важкої супутньої патології може бути виконана проста екстирпація з післяопераційним із внутрішньо-порожнинним опроміненням та опроміненням зон реґіонарного метастазування.

Передопераційна дистанційна променева терапія застосовується з метою профілактики місцевих рецидивів (методика і дозування такі, як і при раку шийки матки). Значно рідше застосовується передопераційна внутрішньоматкова гамма-терапія. При технічних труднощах та наявності важкої супутньої патології виконують просту екстирпацію з післяопераційним далекодистанційним опроміненням зон реґіонарного метастазування чи поєднано-променевим опроміненням. Суть його полягає в дистанційному опроміненні параметрію і контактному (внутрішньоматковому) опроміненні основного вогнища в матці.

За наявності протипоказань до хірургічного лікування або якщо жінка не погоджується на операцію, методом вибору є поєднано-променевий спосіб лікування.

Гормонотерапія як самостійний метод застосовується лише у хворих з передраком і внутрішньоепітеліальним раком ендометрію, а також в осіб з високо- та помірнодиференційованим раком ендометрію, для яких радикальне лікування протипоказане. З урахуванням чутливості пухлини до гормональної терапії призначаються курси лікування антиестрогенами, гестагенами, естроген-гестагенними засобами. З появою синтетичних похідних прогестерону пролонгованої дії можливим стало їх застосування в лікуванні не тільки гіперплазій ендометрію, а й високодиференційованого раку ендометрію. Виявлено пряму залежність дії прогестинів від ступеня диференціації пухлини. Із синтетичних прогестинів широкого застосування набули оксипрогестерон-капронат, депостат.

При органозберігаючому лікуванні раку тіла матки (абляції ендометрію) надалі проводиться індукування овуляторного менструального циклу за допомогою комбінованих гормональних препаратів.

Прогноз. Віддалені наслідки лікування раку тіла матки залежать від глибини інвазії в міометрій, стадії процесу та ступеня диференціації пухлини і патогенетичного варіанту, наявності реґіонарних метастазів, віку пацієнтки. Більш сприятливий прогноз відзначається в пацієнток до 50 років при гормонозалежному варіанті раку тіла матки та відсутності метастазів: 5-річна виживаність у Цій групі досягає 90 %. Найгірший прогноз відзначається у жінок старше 70 років з автономним варіантом раку тіла матки – у них 5-річний поріг виживання не перевищує 60 %. Виявлення метастатичного ураження лімфовузлів підвищує ймовірність прогресування раку ендометрію в 6 разів.

Всі пацієнтки з раком тіла матки знаходяться під динамічним контролем онкогінеколога і гінеколога-ендокринолога. У жінок, які перенесли органозберігаюче лікування з приводу раку тіла матки, після гормональної реабілітації та відновлення овуляторних циклів можливе настання вагітності. Ведення вагітності у цих осіб вимагає врахування наявної гінекологічної ситуації.

Працездатність хворих, що перенесли тільки хірургічне лікування, залежить від перебігу операції та післяопераційного періоду. Звичайно тимчасова втрата працездатності триває приблизно чотири місяці. Хворі, проліковані комбінованим та поєднано-променевим методом, непрацездатні до одного року. Жінок працездатного віку після закриття листка непрацездатності переводять на інвалідність.

Відновне лікування. У молодих жінок після радикального лікування з’являється післяопераційний посткастраційний синдром. Хворим призначаються серцеві та седативні засоби. З огляду на те, що відновити втрачені функції неможливо, основний акцент робиться на психотерапію, адекватне працевлаштування і повноцінну соціальну реабілітацію.

Профілактика. Комплекс превентивних заходів включає усунення гіперестрогенії: контроль маси тіла та перебігу цукрового діабету, нормалізація менструальної функції, грамотний підбір контрацепції, своєчасне оперативне видалення фемінізуючих пухлин і т.д.

Вторинна профілактика раку тіла матки зводиться до своєчасного виявлення та лікування фонової і передракової проліферативної патології, проведення регулярного онкоскрінінгу всіх здорових жінок, спостереження за пацієнтками з групи ризику по раку ендометрію.

РАК ЯЄЧНИКІВ

Рак яєчників як причина смерті займає перше місце серед усіх раків жіночих статевих органів. Від раку яєчників у цілому світі помирає більше жінок, ніж від раку шийки матки та раку ендометрія разом узятих.

Епідеміологія. Високий рівень захворюваності на рак яєчників спостерігається в індустріально розвинених країнах, що свідчить про вплив зовнішнього середовища. Винятком є Японія, де рівень захворюваності та смерті від раку яєчників найнижчі в світі.

У США епітеліальні пухлини яєчників найчастіше спостерігаються серед світлошкірого дорослого населення. Частота їх зростає в постменопаузальному періоді. У віковій групі 40-44 роки захворюваність складає 15-17 на 100 тис. населення. Водночас у віковій групі 75-79 років захворюваність доходить до 50-55 випадків на 100 тис. населення. Навпаки, герміногенні пухлини яєчників частіше виникають у дітей та молодих жінок.

Захворюваність на рак яєчників у Швеції – 15,1, в Японії – 2,8, в Україні 15,8 на 100 тис. жіночого населення. Протягом першого року після встановлення діагнозу в Україні помирає майже 40 % хворих на рак яєчників.

Етіологія. Певну роль у виникненні рака яєчників відіграє порушення гормонального обміну. Адже відомо, що частота раку яєчників зростає в преклімактеричному та клімактеричному періоді, коли підвищується гіпоталамо-гілофізарна активність. Експериментальні дані свідчать про появу пухлин яєчників в умовах довготривалого підвищення рівня гонадотропінів в організмі.

Про зв’язок ендокринного дисбалансу та раку яєчників свідчить вища частота раку яєчників у жінок з малою кількістю вагітностей. Якщо прийняти за одиницю ризик захворіти в одинокої жінки, то в жінок з 1-2 вагітностями він становить 0,5-0,95. У жінок з кількістю вагітностей більшою, ніж три, ризик захворіти становить 0,35-0,75. Тобто фактори, які зменшують число овуляторних циклів, наприклад, збільшення кількості вагітностей та родів, знижують ризик захворіти на рак яєчників. Довготривала гормональна контрацепція, яка відчутно знижує секрецію гонадотропінів, зменшує ризик захворіти на рак яєчників.

Діагностичне та терапевтичне опромінення не збільшує частоту раку яєчників. Остаточно не доведена асоціація з хімічними канцерогенами. Лише деякі дослідження засвідчили зв’язок раку яєчників з тріазиновими гербіцидами. Не знайдено зв’язку з впливом фарб, смол, гудрону, антраценвмісних сполук. Імовірність захворіти на рак яєчників збільшує контакт з азбестом, тальком.

Є генетично детермінований рак яєчників. На щастя, він не дуже поширений і становить 5-10 % від усіх раків яєчників. Особи, що мають кілька близьких родичів (1-го ступеня родинного зв’язку), хворих на рак яєчників, мають дуже високий ризик захворіти на такий рак. Ця категорія жінок підлягає докладному спостереженню. Серед хворих на рак яєчників вони складають 0,5 %. Виникнення раку яєчника у цієї групи жінок можуть бути пов’язаним з мутацією пухлиносупресорного гену ВRСА-1.

Гістогенез. Злоякісні пухлини яєчників гістогенетично неоднорідні і можуть походити практично зі всіх структурних компонентів яєчника. Найчастіше початок розвитку злоякісних пухлин яєчників дають переважно три типи клітин – незрілий целомічний епітелій, стромальні та статеві клітини. Відповідно вони стають джерелом епітеліальних, стромальних, герміногенних пухлинних процесів.

В ембріогенезі яєчники розвиваються із статевого тяжу потовщеного целомічного епітелію. Целомічним епітелієм вкриті яєчники дорослої жінки. Клітини цього типу є джерелом виникнення епітеліальних раків, що складають 80 % всіх пухлин яєчників. Целомічний епітелій має здатність диференціюватися в ендометріоїдний, муцинозний, серозний типи клітин. Більшість епітеліальних пухлин яєчників мають саме ці морфологічні характеристики.

Строма яєчників має мезенхімальне походження і включає клітини теки, гранульози, клітини Сертолі, клітини Лейдіга, фібробласти. Ці клітини є гістогенетичним джерелом групи пухлин строми статевого тяжа. Майже всі вони – текоми, гранульозоклітинні пухлини, андробластоми (пухлини Сертолі-Лейдіга), гілюсклітинні пухлини є гормонопродукуючими, як і тканини, з яких вони походять.

Статеві, герміногенні клітини походять зі смужок, тяжиків, пов’язаних з поверхневим епітелієм, що вростають у середину органа. Потім вони відокремлюються від поверхні, проліферують, утворюючи острівці, які надалі формують основну масу коркової речовини яєчників. Саме там формуються премордіальні фолікули.

Герміногенні пухлини можна уявити як злоякісну проліферацію статевих клітин, які далі не диференціюються. Термін «дисгермінома» означає проліферацію анапластичних, найменше диференційованих незапліднених статевих клітин.

Другу групу складають пухлини, що походять зі статевих клітин після фертилізації, з тканин раннього етапу ембріонального розвитку. Найменш зріла з них ембріональна карцинома. Тканини, що розпочали диференціацію по екстраембріональному шляху, є джерелом злоякісних пухлин ендодермального синуса та хоріокарцином яєчника. З тканин, що диференціюються по ембріональному (соматичному) шляху, можуть виникати зрілі та незрілі тератоми.

Патологічна анатомія. Подаємо модифіковану класифікацію ВООЗ пухлин яєчників:

І. Епітеліальні пухлини.

А. Серозні.

В. Муцинозні.

С. Ендометріоїдні.

В. Світлоклітинні (мезонефроїдні).

Е. Бреннера.

F. Змішані епітеліальні.

G. Недиференційовані карциноми.

Н. Некласифіковані.

Всі названі підтипи можуть траплятися як доброякісні, пограничні та злоякісні.

Рис. Лапароскопія. Кіста правого яєчника.

II. Пухлини строми статевого тяжа.

А. Гранульозо-текаклітинні.

В. Андробластоми (Сертолі, Лейдіга).

С. Гінандробластоми.

D. Некласифіковані.

Названі підтипи трапляються в доброякісному та злоякісному варіантах.

ІІІ. Ліпідо-клітинні пухлини.

IV. Герміногенні пухлини.

А. Дисгермінома.

В. Пухлини ендодермального синуса.

С. Ембріональна карцинома.

D. Поліембріома.

Е. Хоріокарцинома.

F. Тератома:

– незріла

– зріла (солідна, кістозна)

За винятком зрілої тератоми, всі герміногенні пухлини трапляються як злоякісні.

Серозні сосочкові цистаденокарциноми трапляються в 45-60 % випадків, муцинозні –10-15 %. Мезонефроїдні пухлини становлять 0,5-1,5 %, пухлини строми статевого тяжа – 5 %.

Серозні цистаденокарциноми двобічні, мають солідно-кістозну будову, проростають зовнішню капсулу і можуть проникати в суміжні органи і тканини, утворюючи конгломерати з виходом у черевну порожнину. Метастази в сальник створюють “панцир”, який зростається з очеревиною та петлями кишок. Асцитична рідина спочатку серозна, на пізніших стадіях –геморагічна. Часті метастази по глісоновій капсулі печінки та в піддіафрагмальному просторі.

Для муцинозних цистаденокарцином характерна кістозна будова, багатокамерність. Малі камери наповнені пухлинними структурами, великі – псевдомуцинозним вмістом. При перфорації або пункції пухлини муцинпродукуючий епітелій може імплантуватися на поверхню очеревини. У такій ситуації він продовжує продукувати муцин, що має драглисту консистенцію та накопичується в черевній порожнині. Такий стан має назву псевдоміксоми очеревини.

Майже всі неепітеліальні пухлини м’ясисті, некістозні. Вони рідко бувають великих розмірів. Гранульозоклітинні пухлини частіше однобічні, рельєфно-горбисті від білого до жовтушного кольору капсули; консистенція щільна або “мозкоподібна”, м’яка, що залежить від наявності стромального компоненту. Текоми-фіброми становлять 2-3 %. Пухлини солідної будови – капсула білувата, на розрізі солідні ділянки жовто-оранжевого кольору, трапляються ділянки некрозів і крововиливів.

Дермоїдні кісти яєчників – це вроджені кулевидні утвори з гладкою поверхнею, однобічні, різного розміру, якщо комбінуються з псевдомуцинозними кістомами, то сягають великих розмірів. Вони локалізуються частіше спереду від матки, стінки щільні, вміст – жирова “каша”, яка швидко стигне, з волоссям, паростками, рудиментами голови (деформовані кісткові пластинки, інколи зуби).

У 5 % випадків трапляються метастатичні пухлини яєчників. Найчастіше метастазують в яєчники раки шлунка і раки грудної залози (Крукенбергівські метастази). Метастатичні пухлини частіше двобічні, солідні, можуть сягати великих розмірів.

Реґіонарними лімфатичними вузлами для раку яєчників є затульні, загальні і зовнішні клубові, бічні сакральні, парааортальні та пахвинні лімфатичні вузли.

Усі інші метастатичні ураження лімфатичних вузлів класифікуються як віддалені метастази.

КЛАСИФІКАЦІЯ РАКІВ ЯЄЧНИКІВ

за системою ТNM

ТNМ     Клінічна класифікація

Т – Первинна пухлина

 

TNM категорії	FIGO стадії
Tx		Не досить даних для оцінки первинної пухлини
T0 Т1 Т1а       Т1b	І ІА       IB	Первинна пухлина не визначається Ріст обмежений тільки яєчниками Пухлина уражує один яєчник, капсула інтактна, відсутня ознаки пухлини на зовнішній поверхні яєчника, в асцитичній рідині чи змивах з очеревини відсутні злоякісні клітини Пухлина уражує обидва яєчники, капсула інтактна, відсутні ознаки пухлини на зовнішній поверхні яєчника, в асцитичній рідині чи змивах з очеревини відсутні злоякісні клітини
Т1с	ІС	Пухлина обмежена одним або двома яєчниками з будь-якою з таких характеристик: розрив капсули, ознаки пухлини на поверхні одного або обох яєчників, наявність злоякісних клітин в асцитичній рідині чи змивах з очеревини
Т2	ІІ	Пухлина захоплює один або обидва яєчники з поширенням на таз
Т2а	ІІА	Поширення і/або метастазування в матку і/або одну чи обидві труби, в асцитичній рідині чи змивах з очеревини відсутні злоякісні клітини
T2b	IIB	Поширення на інші органи таза, в асцитичній рідині чи змивах з очеревини відсутні злоякісні клітини
T2c	IIC	Поширення на таз (2а або 2b), але з наявністю злоякісних клітин в асцитичній рідині чи змивах з очеревини
T3 і/або N1	ІІІ	Пухлина захоплює один або обидва яєчники з мікроскопічно підтвердженими перитонеальними метестазами поза тазом і/або ураження регіонарних лімфатичних вузлів
T3a	IIIA	Мікроскопічні перитонеальні метастази поза межами таза
T3b	IIIB	Макроскопічні перитонеальні метастази поза межами таза, жоден з них не перевищує 2 см у найбільшому вимірі
T3c і/або N1	ІІІС	Перитонеальні метастази поза межами таза, розмірами понад 2 см у найбільшому вимірі і/або метастази в регіонарні лімфатичні вузли
M1	IV	Віддалені метастази (за виключенням перитонеальних метастазів)

Примітка: Метастази в капсулу печінки належать до Т3 – стадії III, паренхіматозні печінкові метастази — до М1 – стадії IV. Якщо є плевральний випіт, то необхідне цитологічне підтвердження для зарахування випадку до М1 – стадії IV.

N – Реґіонарні лімфатичні вузли

Nx     Не досить даних для оцінки стану реґіонарних лімфатичних вузлів

N0     Немає ознак ураження реґіонарних лімфатичних вузлів

N1     Наявні метастази в реґіонарних лімфатичних вузлах

М – Віддалені метастази

МХ    Не досить даних для визначення віддалених метастазів

М0    Віддалені метастази не визначаються

М1    Наявні віддалені метастази

Клініка. Прояви раку яєчників варіабельні, що пояснюється різноманіттям морфологічних форм захворювання. При локалізованих формах раку яєчників симптоматика, як правило, відсутня. У молодих жінок рак яєчників може клінічно маніфестувати з раптового больового синдрому, викликаного перекрутом ніжки пухлини або перфорації її капсули. Активізація проявів раку яєчників розвивається у міру розповсюдження пухлинного процесу. Відбувається наростання нездужання, слабкості, стомлюваності, субфебрилітету; погіршення апетиту, функції ШКТ (метеоризм, нудота, запори); поява дизуричних явищ.

При ураженні очеревини розвивається асцит; в разі метастазів у легені – пухлинний плеврит. У пізніх стадіях наростає серцево-судинна і дихальна недостатність, розвиваються набряки нижніх кінцівок, тромбози.

При текомах, фібромах у 40 % випадків, інколи при аденокарциномах розвивається картина полісерозиту – синдром Мейгса, що має значення для вибору тактики лікування.

Гормонопродукуючі пухлини діляться на фемінізуючі та маскулінізуючі пухлини.

Клінічні симптоми фемінізуючих пухлин залежать від віку хворої, в якому вони себе проявляють: у дівчаток спостерігається передчасне статеве дозрівання; у зрілому віці – гіперплазія ендометрія з менорагіями; в менопаузі – метрорагії. Фемінізуючі пухлини за перебігом менш злоякісні, ніж інші оваріальні раки, але виникають “пізні” рецидиви.

Маскулінізуючі пухлини – аренобластоми (андробластома) проявляються ознаками дефемінізації (здовження міжменструальних інтервалів, вторинна аменорея, атрофія грудних залоз). А відтак, спостерігаються ознаки маскулінізації (гірсутизм, збільшення клітора, зміна голосу, гіпертрихоз, акне).

Діагностика. Бідність клінічних проявів, наявність прихованих форм захворювання значно утруднюють ранню діагностику раку яєчників. Навіть у тих випадках, коли хворі звертаються до лікаря протягом першого місяця після виникнення симптомів, захворювання в 70 % випадків діагностується на III-ІV стадії.

Основним джерелом залишається гінекологічний огляд хворої з обов’язковим абдомінально-ректальним дослідженням. Малі і середні пухлини локалізуються звичайно в тазу, позаду від матки; великі пухлини – спереду від матки; інтралігаментарні відтискають матку вбік і догори. Пальпація і перкусія дають змогу оцінити стан печінки, сальника, наявність асциту.

Трансабдомінальне (а особливо трансвагінальне) ультразвукове обстеження стало обов’язковим скринінговим методом інструментального обстеження в комплексній діагностиці яєчникових неоплазм. Саме картина УЗД часто визначає тактику лікування.

Доволі інформативним є визначення сироваткового рівня пухлинноасоційованих антигенів у сироватці крові імуноферментним методом або при радіоімунному аналізі. Специфічним для епітеліальних пухлин яєчників є підвищення рівня СА-125 (ракового вуглеводного антигену) понад 35 ОД/мл. Підвищені рівні α-фетопротеїну та β-хоріонічного гонадотропіну, лактатдегідрогенази визначаються при герміногенних пухлинах яєчника: дисгерміномах, тератобластомах, хоріоепітеліомі.

Хоча в діагностиці раку яєчників неінвазивним сонографічним методам віддається перевага, для диференціації природи асциту можуть бути застосовані лапароскопія та кульдоскопія. При лапароскопії слід уникати пункційної біопсії пухлини яєчника з нерозірваною капсулою, що сприяє поширенню ракових клітин.

У вирішенні диференціально-діагностичних питань важливу роль відіграють інші ендоскопічні дослідження: фіброгастроскопія, колоноскопія. Використовуються рентгенологічні методи дослідження: флебографія, екскреторна урографія, іригоскопія, рентгеноскопія грудної клітки і шлунково-кишкового каналу. Лімфографія, особливо пряма, інформує про стан можливого метастазування в лімфатичні вузли. Комп’ютерна томографія також дає інформацію про стан заочеревинних лімфатичних вузлів, ураження паренхіми печінки.

Лікування. Лікування раннього раку яєчників має певні особливості. На відміну від раків інших гінекологічних локалізацій, поширення раку яєчників визначається лише при хірургічному втручанні і необхідне для визначення стратегії післяопераційного лікування.

Майже третина хворих з І стадією раку яєчників має мікроскопічне поширення за межі яєчника.

При раках, обмежених одним яєчником з непошкодженою капсулою, в 30 % випадків наявні ракові клітини в перитонеальних змивах, в 15 % вони виявляються на поверхні діафрагми, в 10 % наявні метастази в парааортальних лімфатичних вузлах. Ось чому сучасне лікування раку яєчників неможливе без виконання процедури хірургічного стадіювання. Остання включає як обов’язкові:

1.                Перитонеальні змиви (цитологічне вивчення змивів, зібраних відразу після лапаротомії з очеревини дугласового простору, латеральних каналів, поверхні великого сальника, печінки, нижньої поверхні діафрагми справа і зліва).

2.                Пальпаторний контроль усіх перитонеальних поверхонь.

3.                Біопсія всіх підозрілих на метастази ділянок.

4.                Інфраколярна оментектомія.

5.       Біопсія зростів, що прилягають до пухлини.

Як додаткові:

1.                Рандомізовані біопсії з ретровезикальної очеревини та очеревини дугласового простору.

2.                Біопсії з очеревини латеральних каналів.

3.                Біопсії здухвинних та парааортальних лімфатичних вузлів.

Маткова серозна оболонка та ендометрій є найчастішим місцем прихованого метастазування раку яєчників. Частота прихованого ураження протилежного яєчника складає 10-40 %. Саме тому оптимальним обсягом оперативного втручання для раку яєчників І стадії є пангістеректомія з бісальпінгоофоректомією, оментектомією. Лише молодим пацієнткам, що прагнуть зберегти дітородну функцію та мають високодиференційований рак яєчників ІА стадії, підтверджений процедурою хірургічного стадіювання, при відсутності змін з боку другого яєчника та інших патологічних змін у тазу може бути виконана органозберігаюча операція – однобічна аднексектомія. Хвора після цього підлягає ретельному спостереженню. Крім того, від неї слід отримати згоду на можливе видалення залишеного яєчника після закінчення планування сім’ї.

Високодиференційовані раки яєчників з цитологічно підтвердженою ІА або ІВ стадіями не вимагають ад’ювантної хіміотерапії.

ІС стадія раку яєчників будь-якого ступеня диференціації вимагаэ монохіміотерапії цисплатином або одним з алкілувальних агентів.

З ад’ювантною метою може бути використане інтраперитонеальне введення радіактивного фосфору ³²Р. Однак цей підхід не набув широкого поширення.

Підходи до хірургічного лікування поширеного раку яєчників відрізняються від основних засад хірургічного лікування раків інших локалізацій. Останні ґрунтуються на принципах абластики та антибластики і практично забезпечуються дотриманням зональності та футлярності в ході оперативного втручання.

Метою хірургічного втручання при ІІ-ІV стадіях раку яєчників є максимально можливе видалення пухлинних мас, навіть при неможливості видалення всієї пухлини, тобто так звана максимальна циторедукція. Найчастіше обсяг циторедуктивних операцій включає пангістеректомію з бісальпінгоофоректомією, оментектомію, видалення імплантатів раку по парієтальній та вісцеральній очеревині, яке не раз супроводжується резекцією кишки, запланованою травмою сечоводів. Оптимальною циторедукцією вважається таке оперативне втручання, при якому діаметр залишкових вогнищ раку не перевищує 1 см. Циторедукція створює умови для подальшої хіміотерапії, дозволяючи подолати ряд фармакологічних та кінетичних бар’єрів. Саме циторедуктивна хірургія в комбінації з хіміотерапією похідними платини дали змогу досягти відчутного успіху в лікуванні поширеного раку яєчників.

Рис. Макропрепарат після екстирпації матки з додатками.

Хіміотерапія найчастіше проводиться після ініціального хірургічного втручання. Але інколи 3-4 цикли передопераційної системно-внутрішньочеревної хіміотерапії збільшують операбельність процесу, особливо при асцитних формах раку яєчників. Найефективнішими для раку яєчників вважаються комбінації паклітакселу з похідними платини, а також цисплатину або карбоплатину з циклофосфамідом. Включення додаткових препаратів у схеми хіміотерапевтичного лікування не сприяє збільшенню тривалості життя хворих. Лікування проводиться протягом 6 циклів при оптимальній циторедукції. При неоптимальній циторедукції після хіміотерапії виконується повторна спроба зменшити обсяг пухлинних мас. Необхідність повторних операцій зумовлена тим, що пухлинні вогнища, які залишаються після хіміотерапії, є резистентними до застосованих хіміопрепаратів. Видалення їх доцільне для поліпшення ефективності подальших циклів хіміотерапії і навіть з паліативною метою – як профілактика кишкової непрохідності. Отже, хворі на рак яєчників оперуються у середньому 2-3 рази з обов’язковим проведенням хіміотерапії між операціями.

Променева терапія. Променеве лікування проводиться при наявності солітарного метастазу або рецидиву, які локалізуються в дугласовому просторі або параметрі. Особливо, коли можливості хірургічного та хіміотерапевтичного лікування вичерпано. У випадках метастазів у брижу чи інші органи проводять тотальне опромінення черевної порожнини методом “смуг”. Позитивний результат досягається при незрілих тератомах, дисгерміномах. При дисгерміномах застосовують променеву терапію з ад’ювантною метою після оперативного втручання. Опромінюють ложе видаленої пухлини та зони реґіонарного метастазування. Злоякісні серозні і муцинозні пухлини нечутливі до опромінення, текоми і гранульозо-клітинні раки мають низьку чутливість.

Прогноз. Результати лікування хворих на рак яєчників залежать від багатьох факторів: стадії хвороби, типу пухлини, її гістогенезу, ступеня диференціації, від проведеного лікування, оптимальності циторедукції, інтенсивності доз застосованої хіміотерапії та ретельності диспансерного спостереження. П’ятирічне виживання хворих становить 30 %, що відповідає відсотку процесів, діагностованих на І і ІІ стадії захворювання. Ці дані підтверджують значення ранньої діагностики раку яєчників. В залежності від стадії п’ятирічний поріг виживання долає 60-90 % пацієнток з I стадією раку яєчників, 40-50 % – з II ст., 11 % – з III ст., 5 % – з IV ст. Більш сприятливі щодо прогнозу серозні і муцинозних рак яєчників; менше – мезонефроідний, недиференційований раки.

В постопераційному періоді пацієнтки потрібне систематичне спостереження гінеколога-онколога, попередження розвитку посткастраційного синдрому. У профілактиці раку яєчників суттєва роль відводиться своєчасному виявленню доброякісних пухлин залоз, онкопрофілактичним оглядам, зниженню впливу несприятливих факторів.

Можливість подальшої працездатності оцінює трудова експертиза, враховуючи колишню професію, загальний стан хворої, ускладнення після лікування і необхідність подальшого лікування для закріплення стабільності досягнутого ефекту.

ХОРІОНЕПІТЕЛІОМА

Хоріонепітеліома – злоякісна пухлина, зростаюча в матці з трофобласта бластоцисти, що розвивається, і що виявляється після міхурного занесення, абортів або в час нормальної вагітності. Зберігає інвазивний характер зростання нормальної плаценти, здатна секретувати ХГТ. У початкових стадіях росте поволі, піддається лікуванню.

Частота

·        Хоріонепітеліома в 20 % випадків розвивається при повному міхурному занесенні.

·        Може розвинутися на фоні міхурного занесення (50 %), нормальної вагітності (25 %), мимовільного аборту або ектопічної вагітності (25 %).

·        Виявлений зв’язок між частотою розвитку хоріонепітеліоми і групами крові статевих партнерів: жінки – А (ІІ), чоловіки – О (I).

Клінічна картина

Патологічна маткова кровотеча при хоріонепітеліомі може з’явитися достатньо швидко або через декілька років після вагітності, а кровотеча з пошкоджених ділянок нижніх відділів статевих шляхів може початися в будь-який час.

Метастази виявляють в ЖКТ, сечостатевій системі, печінці, легенях і головному мозку, метастазування часто супроводиться кровотечею через тропність пухлинної тканини до судин.

Залежно від характеру перебігу гестаційну трофобластичну неоплазію розділяють на метастатичну і неметастатичну.

Неметастатична гестаційна трофобластична неоплазія – найбільш часта форма захворювання, процес розповсюджується тільки на матку.

Метастатична гестаційна трофобластична неоплазія – захворювання, що розповсюджується за межі матки. Симптоматика залежить від локалізації метастазів (наприклад, кровохаркання при метастазах в легені, неврологічні симптоми при метастазах в головний мозок).

Метастатична гестаційна трофобластична неоплазія з сприятливим прогнозом – невелика тривалість захворювання (пройшло менше 4 міс після вагітності), низький титр ХГТ до лікування (менше 40 000 МО/мл), відсутність метастатичного ураження головного мозку і печінки, відсутність хіміотерапії в анамнезі.

Метастатична гестаційна трофобластична неоплазія з несприятливим прогнозом – велика тривалість захворювання (пройшло більше 4 міс після вагітності), високий титр ХГТ до лікування (більше 40 000 МО/мл), метастатичне ураження головного мозку або печінки, неефективність попередньої хіміотерапії.

Діагностика

·        Визначення змісту ХГТ.

·        Рентгенологічне дослідження органів грудної клітки.

·        Внутрішньовенна пієлографія.

·        КТпечінки.

·        Дослідження крові (клінічне і біохімічне).

·        УЗД органів малого тазу.

·        Визначення маркера хоріонепітеліоми – B-хоріогоніну.

Лікування:

Неметастатична гестаційна трофобластична неоплазія піддається лікуванню практично в 100 % випадків.

Хіміотерапія. Застосовують декілька схем лікування:

·        Метотрексат по 30 мг/м2 в/в щотижнево до нормалізації титру ХГТ; даунорубіцин (рубоміцина гидрохлорід), дактіноміцин; вінбластін; продукти платини і ін.

·        Метотрексат по 1 мг/кг через день в/венно 4 днів з наступним внутрішньовенним введенням лейковорина (0,1 міліграм/кг) в/венно 24 год надалі метотрексату (ефективно у 90 %).

·        Переривисті курси терапії продовжують до трьох негативних результатів тесту на присутність ХГТ, що проводиться 1 раз в тиждень.

·        При неефективності хіміотерапії показана гістеректомія (вторинна гістеректомія).

·        Якщо пацієнтка не хоче мати дітей, гістеректомію проводять в час першого курсу хіміотерапії (первинна гістеректомія).

·        Після закінчення курсу хіміотерапії вагітність виникає у 50 % жінок, зацікавлених в народженні дитини. У 80–85 % випадків діти народжуються здоровими.

·        Метастатична гестаційна трофобластична неоплазія зі сприятливим прогнозом. Лікування проводять триваліше, ніж при неметастатичній гестаційній трофобластичній неоплазії, тими ж продуктами.

Після отримання негативних титрів ХГТ призначають додатковий курс хіміотерапії.

Якщо виникає стійкість до метотрексату (тобто виникає підйом або збереження постійного рівня титру ХГТ) або надалі 5-го курсу хіміотерапії титри все ще позитивні, хворого переводять на лікування актиноміцином D (дактиноміцином).

Якщо виникає стійкість до обох лікарських продуктів, призначають комбінований курс лікування – метотрексат, дактиноміцин і хлорамбуцил (хлорбутін). Також застосовують адріаміцин (доксорубіцину гидрохлорід), блеоміцин, продукти платини, вінбластін, вінкрістін.

Показання до гістеректомії такі ж, як при неметастатичній формі гестаційної трофобластичної неоплазії.

Метастатична гестаційна трофобластична неоплазія з несприятливим прогнозом. Пацієнтки традиційно мало сприйнятливі до хіміотерапії, особливо при проведенні повторних курсів. Крім того, стан пацієнток посилюється сильною інтоксикацією і виснаженням функцій червоного кісткового мозку.

Необхідна комбінована хіміотерапія різними продуктами, вірогідне приєднання променевої терапії.

ЕМА-СО (етопозід, метотрексат і актиноміцин D (дактиноміцин), чергуючи з циклофосфамідом (циклофосфан) і онковіном (вінкрістін).

MAC (метотрексат, актиноміцин D і циклофосфамід) призначають циклами через 3 тижні до повної ремісії.

Лікування проводять в спеціалізованих центрах, особливо при сильній інтоксикації. Повторний курс лікування починають через 2-3 тижні.

Частота ремісії складає в межах 66 %; надалі хіміотерапії в комбінації з променевою терапією прогноз якнайкращий. Якщо виникає потреба в гістеректомії, прогноз гірший. Критерії одужання: відновлення менструальної функції, зменшення розмірів матки до нормальних, зникнення ХГТ з сироватки крові і сечі.

Спостереження

Неметастатична гестаційна трофобластична неоплазія і метастатична гестаційна трофобластична неоплазія із сприятливим результатом:

Жінку виписують після трьох нормальних тестів ХГТ, проведених з інтервалом в 1 тиждень.