20 Загальна фармакологія

ЗАГАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ

 

Зміна функції клітин, органів або систем організму, що виникає під впливом лікар­ської речовини, називається фармакологічним ефектом. Фармакологічний ефект є наслідком взаємодії речовини з різними структурами клітин (клітинної оболонки, цитоплазми тощо). Така взаємодія називається первинною фармакологічною реакцією. її характер визначається насамперед низкою чинників з боку самої лікарської речовини: джерелом отримання, фізичними, фізико-хімічними властивостями, хімічною структурою, дозою (концентрацією), способом застосування (лікарською формою), а також фармакокінетичними і фармакодинамічними параметрами.

Разом з тим первинна фармакологічна реакція на будь-яку речовину може бути змінена внаслідок особливостей організму і середовища, в якому відбувається дія цієї речовини.

Таким чином, визначити характер фар­макологічного ефекту лікарської речовини можна тільки після комплексної оцінки взаємодії її з організмом і зовнішнім середовищем, що відбувається  у певній послідовності .

 

ЧИННИКИ, ЩО ЗУМОВЛЕНІ  ЛІКАРСЬКОЮ РЕЧОВИНОЮ

Джерело отримання. Лікарські речо­вини добувають з природної сировини і продуктів синтетичного походження. Дже­релами отримання лікарських речовин є лікарські рослини, продукти надр землі, органи тварин, продукти життєдіяльності мікроорганізмів і грибів, продукти син­тетичного та напівсинтетичного вироб­ництва, а також генно-інженерних техно­логій.

Фізичні та фізико-хімічні властивості. Фізичні властивості (агрегатний стан, ступінь подрібнення або леткості, молекулярна маса, розчинність у воді чи ліпідах, ступінь дисоціації) визначають характер, силу і швидкість дії лікарської речовини.

Хімічна структура. Дія лікарських речовин на організм значною мірою зале­жить від їхньої хімічної будови — наявності функціонально активних груп, форми й розміру молекул.

     У медичній практиці розрізняють такі види доз: разову, добову, курсову. У свою чергу разова доза може бути мінімальною (пороговою), середньою й вищою. Крім того, у клінічній, особливо в експериментальній, практиці велике значення мають токсичні дози: мінімальна токсична, середня смертельна – DL₅₀ (dosis letalis), що викликає за певний час заги­бель 50 % експериментальних тварин, абсолютно смертельна, що викликає за певний час загибель 99 % експеримен­тальних тварин.

Разова доза (dosis pro dosi) – це кількість лікарської речовини на один прийом. З разових доз складається добова доза (dosis pro die). Інколи вказують дозу на курс лікування – курсова доза (dosis pro cursu). Це дуже важливо при застосуванні протимікробних, зокрема, хіміотерапевтичних засобів.

Найменшу кількість речовини, що викликає певний (початковий) лікувальний ефект, позначають як мінімальну (порогову) (dosis therapeutica minima) – це кількість лікарської речовини, яка викликає специфічний, властивий для даного препарату ефект.

Найчастіше у практичній медицині використовують середню терапевтичну дозу (dosis therapeutica media), в якій речовини виявляють оптимальну фармакотерапевтичну дію. Якщо ефект недостатній, дозу підвищують до вищої тера­певтичної (dosis therapeutica maxima), яка є разовою гранично допустимою (dosis therapeutica pro dosi maxima). Крім того, виділяють вищу добову дозу (dosis pro die maxima). Діапазон між мінімальною терапевтичною й мінімальною токсичною дозами називається широтою терапевтичної дії (терапевтичним діапазоном) лікарської речовини. Чим вона більша, тим більшу терапевтичну цінність має лікарський засіб, оскільки полегшується підбір оптимальної дози для конкретного хворого і зменшується ризик розвитку токсичних явищ

У тих випадках, коли є потреба швидко створити високу концентрацію лікарської речовини в організмі, перша доза (ударна) має перевищувати наступні (підтримувальні).

Дозу виражають у грамах або частках грама. Для точнішого дозування кількість речовини розраховують на 1 кг маси тіла (1 мг/кг, 1 мкг/кг). В окремих ви­падках надають перевагу дозуванню речовини, виходячи з площі поверхні ті­ла (на їм²) або з розрахунку на рік життя (у дитячій практиці). Для речовин, що вводять інгаляційно (наприклад, газоподібні або леткі засоби, засоби для наркозу), головне значення має концентрація їх у вдихуваній суміші (позна­чається у відсотках об’ємної частки). Деякі лікарські засоби (антибіотики, гормо­ни тощо) прийнято дозувати в одиницях дії (ОД).

Лікарська форма. Серед чинників, що впливають на дію лікарських речовин, певне значення має лікарська форма, яка створюється за допомогою різних допоміжних, коригуючих і формоутворювальних речовин. Слід враховувати, що ці речовини можуть впливати на характер взаємодії лікарського засобу й організму: вступати в реакцію з лікарськими інгредієнтами, змінюючи їх активність, порушувати процеси транспортування (абсорбції, всмоктування) і розподілу діючих речовин в організмі та їх виведення (елімінацію).

Особливі лікарські форми викори­стовують, щоб запобігти небажаним ефектам з боку лікарської речовини. Напри­клад, препарати заліза приймають у капсулах або драже з покриттям, щоб уник­нути взаємодії заліза з сірководнем у ротовій порожнині і запобігти утворен­ню сульфіду заліза й осіданню його на емалі зубів (забарвлення емалі в чорний колір). Таким чином, лікарську форму слід розглядати як складний комплекс взаємопов’язаних компонентів, що впливають на ефективність лікарського засобу.

Реакція організму на повторне вве­дення лікарських речовин. Повторне введення лікарських речовин може викликати зниження або підвищення реакції організму на них. Знижену реакцію організму на лікарські засоби (гіпореактивиість) називають звиканням, що проявляється толерантністю або тахіфілаксією. Підвище­на реакція організму (гіперреактивність) проявляється алергією, сенсибілізацією та ідіосинкразією. При повторному введенні лікарських засобів можуть розвиватись особливі стани – лікарська залежність і кумуляція.

Звикання (толерантність, від лат. tolerantia – терплячість) – це зниження чутливості до препарату після його пов­торного введення, що потребує збільшен­ня дози для того, щоб викликати ефект тієї самої інтенсивності, що раніше після введення меншої дози. Звикання — це часткова або повна втрата терапевтичного (лі­кувального) ефекту при тривалому засто­суванні лікарського засобу без явищ лі­карської залежності, тобто розвитку при­страсті. Швидке зниження ефективності засобу після повторного введення, що розвива­ється протягом часу від кількох хвилин до однієї доби, має назву тахіфілаксії (грец. tachys – швидкий і phylaxis – захист).

Прикладом тахіфілаксії може бути зниження гіпертеизивної дії ефедрину: на перше внедення препарату відбувається чітке підвищення арте­ріального тиску; після повторних 2-3 ін’єкцій з інтервалом 20-30 хв судинозвужувальний ефект значно зменшується.

Найчастіше звикання до лікарських засобів розвивається повільно, протягом кількох тижнів постійного приймання. Властивість викликати звикання мають снодійні засоби (особливо похідні барбітурової кислоти), транквілізатори, наркотичні анальгетики, проносні засоби та ін. До речовин, подібних за хімічною будовою, можливе перехресне звикання (морфін, промедол).

Залежність від лікарських та інших речовин (пристрасть). Відповідно до вис­новків Комітету експертів ВООЗ лікарська залежність – це стан психічний, іноді також фізичний, що є результатом взаємодії між живим організмом і лікарською речовиною з певними поведінковими та іншими реакціями, коли завжди є бажання приймати препарат постійно чи періо­дично, для того щоб уникнути дискомфорту, який виникає без приймання препарату.

Пристрасть — це сильне, інколи непе­реборне прагнення до систематичного вжи­вання деяких лікарських засобів та інших речовин, що викликають ейфорію (грец. еи – гарно, приємно і phero – переноси­ти) для підвищення настрою, поліпшення самопочуття, а також усунення неприєм­них переживань та відчуттів, що виника­ють після відміни цих засобів.

Можлива залежність від кількох речо­вин одночасно. Розрізняють психічну і фі­зичну залежність від лікарських речовин.

Згідно з визначенням ВООЗ, психічна залежність — це «стан, за якого лікарський засіб викликає відчуття задоволення і психічного піднесення – стан ейфорії, який потребує періодичного або постійного введення лікарського засобу, щоб відчути задоволення або уникнути дискомфорту»; фізична залежність – «адаптивний стан, якому властиві інтенсивні фізичні розлади після припинення приймання пев­ного лікарського засобу. Ці розлади, тоб то синдром абстиненції (лат. abstinentia –стримання; син.: синдром відняття, позбав­лення), є комплексом специфічних ознак психічних і фізичних порушень, властивих для певного наркотичного анальгетика».

Механізм цього явища такий. Внаслідок систематичного введення речо­вина залучається до біохімічних процесів, що відбуваються в організмі. У результаті метаболізм і функціонування тканин змінюються. До такого стану організм поступово адаптується, створюється новий, відмінний від звичайного, метаболічний гомеостаз. У разі припинення надходжен­ня речовини рівновага біохімічних процесів порушується. Виникає тяжкий стан (абстиненція) – різноманітні, часто тяжкі соматичні порушення (можлива смерть), — який ліквідується тільки відновленням введення речовини.

Таким чином, якщо причиною виникнення залежності (наркоманії, пристрасті) є ейфорія, то подальшою рушійною силою цього згубного процесу є синдром абстиненції. Найтяжча картина розвивається у випадках, коли поєднуються фізична, психічна залежність і толерантність.

Кумуляція (лат. cumulatio ~ збільшення, нагромадження) може бути виклика­на накопиченням в організмі активної речовини (матеріальна кумуляція) або су­мацією ЇЇ ефектів (функціональна кумуляція).

Матеріальна кумуляція виникає після повторного введення лікарських ре­човин, що повільно елімінують (еліміпація – це сумарний результат інактивації лікарських речовин у тканинах організму й екскреції (виведення) їх різними шляха­ми). Часте введення призводить до нако­пичення і створення високої концентрації речовини в крові й тканинах, що супрово­джується посиленням ефекту, аж до роз­витку інтоксикації. Повільно виводяться з організму внаслідок міцного зв’язку з білками плазми крові деякі серцеві гліко­зиди (наприклад, дигітоксин), препарати йоду, брому, арсену (миш’яку).

Функціональна кумуляція властива, головним чином, для сильнодіючих психо­тропних речовин. Самі ці речовини виво­дяться з організму досить швидко, але викликані ними функціональні зміни не зникають до повторного прийому. На цьо­му фоні наступна доза посилює ефект. Прикладом наслідків функціональної ку­муляції є порушення психіки і прогресую­ча деградація особистості у хворих на хро­нічний алкоголізм (біла гарячка). Спирт етиловий є речовиною, що швидко окиснюється і в тканинах не затримується, сумується його невротропна дія.

Кумуляція частіше має не терапевтич­не, а токсикологічне значення. Особливо легко інтоксикація лікарськими речовина­ми виникає при недостатності функції печінки і нирок. У дітей функції цих орга­нів недосконалі, тому явище кумуляції в дитячому віці становить більшу небезпе­ку, ніж у дорослих.

При захворюваннях печінки накопичу­ються речовини, які метаболізуються в ній: скополамін, дигоксин, хінідин, кортикосте­роїди та ін.

Сенсибілізація (лат. sensibilis – чут­ливий) також є однією з причин якісної зміни ефекту (підвищення чутливості) при повторному введенні лікарської речовини. Практично всі лікарські речовини за пев­них умов, що залежать від індивідуальних особливостей організму, здатні утворювати міцні зв’язки з білками. Кон’югація з лі­карською речовиною змінює конформацію білкових молекул. Ці сполуки виступають у ролі гаптену, який має властивості антигену. Будучи антигенами, білкові кон’югати сенсибілізують організм, внаслі­док чого після одного з повторних введень замість лікувального ефекту розвивається алергічна реакція. Найчастіше сенсибілі­зацію викликають антибіотики, сульфані­ламідні препарати,антидепресанти, нейро­лептики фенотіазинового ряду.

ФАРМАКОКІНЕТИКА

Фармакокінетика (грец. pharmakon –лікарський засіб, отрута, зілля і kinetikos –те, що стосується руху) – розділ фармако­логії, який вивчає надходження (шляхи введення); транспорт (абсорбція, всмокту­вання); розподіл, перетворення (біотранс-формація) лікарських речовин в організ­мі; виведення (екскреція, елімінація) їх з організму, а також ефективність і перенос­ність препаратів залежно від цих процесів.

Біодоступність (F) визначають віднос­ною кількістю лікарської речовини, що надходить до загального кола кровообігу і взаємодіє з тканинними рецепторами. Біодоступність залежить від хімічної будови речовини, технології виготовлення лікарської форми, ступеня абсорбції її у кров з травного каналу при ентеральному введенні, біотрансформації при першому пасажі крізь печінку, швидкості транспор­ту при парентеральному введенні. Біодос­тупність лікарської речовини виражають у відсотках і при введенні безпосередньо в кров приймають за 100 %.

Біоеквівалентність (порівняльна біо­доступність) – це співвідношення кілько­сті лікарської речовини, що надходить у кров при введенні її в різних лікарських формах (або лікарських препаратів різ­них фірм). Вивчення біоеквівалентності дає змогу порівнювати ефективність різ­них   лікарських препаратів.

Біофаза – ділянка безпосередньої взає­модії лікарської речовини з рецептором або тканинною структурою, в тому числі клітинною оболонкою, мітохондрійною, ендоплазматичною, лізосомною, рибосом-ною мембранами.

Загальний кліренс (СІ) – це умовний об’єм крові чи її плазми, що звільняється (очищається) від лікарської речовини за одиницю часу.

Період напіввиведення — (період напівелімінації, Т_1/2) – це фармакокінетичний показник часу, протягом якого кіль­кість лікарської речовини в камері або його концентрація в крові зменшується на 50 %.

Вважають, що за один період напіввиве­дення виводиться 50 % введеної лікарсь­кої речовини, за два – 75 %, за три – 90 %.

Наведена формула свідчить, що Т_1/2не може повністю відобразити процес виді­лення лікарської речовини з організму. Це зумовлено тим, що за певних умов (змен­шення кровотоку в органах, особливо в нирках, недостатнє проникнення крізь мембрани) можливе зменшення розподі­лу кліренсу лікарської речовини, внаслі­док чого Т_1/2 суттєво не змінюється, і це може призвести до накопичення в крові токсичних концентрацій призначеної лі­карської речовини.

Константа елімінації (К_с) – відсоток зменшення концентрації лікарської речо­вини в крові за одиницю часу. Чим більша К_е, тим швидше лікарська речовина вида­ляється з крові. Якщо, наприклад, К_е двох лікарських речовин становлять 0,2 год і 0,025 год, це означає, що щогодини кон­центрація в крові цих речовин зменшу­ється відповідно на 25 і 2,5 % одноразо­вої початкової концентрації.

Фармакокінетичний процес можна уявити у вигляді таких взаємопов’язаних етапів:

1. 1.  Введення лікарської речовини в орга­нізм.

2. 2.  Вивільнення лікарської речовини з лікарської форми.

3. 3.  Абсорбція лікарської речовини – про­никнення крізь біологічні мембрани в су­динне русло і тканини до специфічного клітинного рецептора.

4.4.Розподіл лікарської речовини в біо­логічних рідинах, органах і тканинах.

5.      5.       Біотрансформація (перетворення) лікарської речовини – біохімічне перетво­рення (метаболізм) із зміною фармаколо­гічних властивостей і утворенням метабо­літів, які виводяться з організму.

6.  6.   Виведення (екскреція, елімінація)лікарської речовини або її метаболітів з організму.

 

ШЛЯХИ ВВЕДЕННЯ ЛІКАРСЬКОЇ РЕЧОВИНИ В ОРГАНІЗМ

 

Лікарські речовини можна вводити при­родним шляхом (інгаляційним, ентеральним, нашкірним) і за допомогою різних технічних засобів. У першому випадку транспорт їх до внутрішніх середовищ організму забезпечується фізіологічною транспортною здатністю слизової оболон­ки і шкіри, у другому – відбувається інвазивно.

Шляхи введення лікарських речовин поділяють на ентеральний, парентераль­ний, інгаляційний.

Ентеральний шлях (усередину) перед­бачає введення лікарської речовини через різні ділянки травного каналу. У разі приймання під язик (сублінгвально) і защічно (суббукально) абсорбція (транс­порт, всмоктування) починається досить швидко, речовини діють, обминаючи печін­ковий бар’єр, не вступають у контакт з хлороводнєвою кислотою шлунка і фер­ментами травного каналу. Сублінгвально і суббукально призначають швидкодіючі речовини з високою активністю (напри­клад, нітрогліцерин), доза яких є досить низькою, а також речовини, що погано абсорбуються з травного каналу або руй­нуються в ньому. Препарат має перебувати в порожнині рота до повного розсмокту­вання. Проковтування його зі слиною зни­жує переваги цього шляху введення. Часте застосування лікарських засобів сублінг­вально може призвести до подразнення слизової оболонки порожнини рота.

Введення лікарських препаратів через рот (per os, перорально) передбачає про­ковтування лікарської речовини з подаль­шим пересуванням її травним каналом. Цей шлях є найпростішим і найзручнішим для хворого, не потребує умов стериль­ності. Однак лише незначна частина лі­карської речовини починає абсорбуватися (всмоктуватися) вже у шлунку. Для більшості лікарських речовин найсприятливі­шим для абсорбції є слабколужне середо­вище тонкої кишки, тому при пероральному введенні фармакологічний ефект настає тільки через 35~45 хв.

Прийнята всередину лікарська речови­на зазнає впливу травних соків і може втрачати свою активність. Прикладом може бути руйнування протеолітичними ферментами інсуліну та інших речовин білкової природи. Деякі речовини за­знають впливу хлороводневої кислоти шлунка і лужного вмісту кишок. Крім того, речовини, що транспортуються із шлунка й кишок, потрапляють через систему воріт­ної вени в печінку, де починають інактивуватися ферментами. Цей процес отримав назву ефекту первинного проходження. Біотрансформацію речовини при первинному проходженні через печінку називають досистемпим метаболізмом.. Інтенсивність його зале­жить від швидкості кровообігу в печінці.

Всередину потрібно приймати лі­карські засоби натще – за ЗО хв до їди.

Всередину вводять лікарські речовини у формі розчинів, порошків, таблеток, кап­сул, гранул тощо. Щоб запобігти руйну­ванню деяких лікарських речовин у кис­лому середовищі шлунка, використовують таблетки, вкриті оболонкою, стійкою до впливу шлункового соку, але розчинною у лужному середовищі кишок. Існують лікарські форми (таблетки з багатошаро­вим покриттям, капсули тощо), які забезпе­чують поступовий транспорт діючої речо­вини, що дає змогу подовжувати терапев­тичну дію препарату. У хворих (особливо похилого віку) з порушеною перистальтикою стравоходу або у тих, які довго перебувають у горизон­тальному положенні, таблетки й капсули можуть затримуватися у стравоході, утво­рюючи в ньому виразки. Для профілак­тики цього ускладнення потрібно таблетки й капсули запивати значною кількістю води. Зменшення подразнювальної дії лі­карських засобів на слизову оболонку шлунка можна досягти виготовленням їх у вигляді мікстур з додаванням слизу. В разі значного подразнювального (або ульцерогенного) ефекту препарати, особ­ливо ті, що потребують тривалого курсово­го застосування (наприклад, диклофенак-натрій), доцільно приймати після їди. 

У пряму кишку (ректально) лікарсь­кі речовини вводять у вигляді супозито­ріїв (свічок) або клізм (дорослим об’ємом не більше 50-100 мл). Ректальне введен­ня дає змогу уникати подразнювальної дії речовин на слизову оболонку шлунка, а також дає можливість застосовувати їх у тих випадках, коли утруднене або немож­ливе застосування через рот (нудота, блю­вання, спазм або непрохідність стравоходу). Транспортуючись із прямої кишки, лікарсь­ка речовина надходить у кров не через во­рітну вену, а системою нижньої порожнистої вени, минаючи печінку. Тому сила фарма­кологічної дії лікарських речовин і точність дозування у разі ректального способу вве­дення є вищими, ніж у разі перорального, що дає змогу вводити лікарські речовини не тільки місцевої дії (місцевоанестезуючі, протизапальні, дезінфікуючі), а й загаль­ної (снодійні, анальгетики, антибіотики, сер­цеві глікозиди тощо) дії.

Інгаляційний шлях є також фізіологіч­ним природним шляхом введення лікарсь­ких речовин. У вигляді аерозолів речовини призначають переважно для отримання місцевого ефекту (при бронхіальній астмі, запальних процесах дихальних шляхів), хоча більшість речовин (адреналін, ізад-рин, антибіотики), введених таким шляхом, абсорбуються і чинять також резорбтивну (загальну) дію. Вдихання газоподібних або дрібнодиспергованих твердих і рідких лікарських речовин (аерозолів) забезпе­чує майже таке саме швидке надходжен­ня їх у кров, як і введення у вену, не є інвазивним, що важливо стосовно дітей, осіб похилого віку і виснажених хворих. Ефектом легко керувати, змінюючи кон­центрацію речовини у вдихуваному повіт­рі. Швидкість транспорту залежить від об’єму дихання, площі активної поверхні альвеол, проникності їх стінки, розчинності речовин у ліпідах, йонізації молекул лі­карської речовини, інтенсивності течії кро­ві тощо.

Парентеральний шлях (минаючи трав­ний канал) переслідує одну мету – швидше і без втрат доставити лікарську речовину до внутрішнього середовища організму або безпосередньо в патологічне вогнище.

БІОТРАНСФОРМАЦІЯ ЛІКАРСЬКОЇ РЕЧОВИНИ В ОРГАНІЗМІ

Розрізняють три основних шляхи біо­трансформації лікарських засобів в ор­ганізмі:

1. 1. Мікросомне окиснення.

2.2.Немікросомне окиснення.

3.   3.    Реакції кон’югації (утворення пар­них сполук з метаболітами організму) лі­карських засобів.

 

ВИВЕДЕННЯ ЛІКАРСЬКОЇ РЕЧОВИНИ З ОРГАНІЗМУ

Завершувальним етапом взаємодії лі­карської речовини й організму є виведення (екскреція) ЇЇ (або її метаболітів) різними органами і тканинами: нирками, печінкою, легенями, слизовою оболонкою травного каналу, сльозовими, потовими, молочними (під час лактації) залозами тощо.

Основним шляхом виведення багатьох лікарських речовин та інших метаболітів з організму є ниркова екскреція, яка охо­плює клубочкову фільтрацію, канальцеву секрецію і реабсорбцію.

ФАРМАКОДИНАМІКА

Фармакодинаміка (грец. pharmacon –ліки, отрута, зілля і dynamis – сила) вивчає комплекс змін в організмі під впливом лікар­ських засобів. Головне завдання – вивчення механізму дії лікарських речовин, насампе­ред первинної фармакологічної реакції.

Фармакологічний ефект – це резуль­тат взаємодії між лікарською речовиною і організмом, яка починається з впливу лі­карської речовини на мішені, або рецепто­ри, клітини. Далі відбуваються зміни – га­льмування (пригнічення) або збудження (стимуляція) функції, обміну речовин у тка­нинах і органах.

ВИДИ ДІЇ ЛІКАРСЬКОЇ РЕЧОВИНИ

Розрізняють пререзорбтивну (місцеву) і резорбтивну дію лікарських речовин.

Пререзорбтивна дія – це комплекс ефектів, що виникають на місці застосування лікарського засобу. Місцево діють речовини, які застосовують у вигляді при­сипок, мазей, паст, лініментів, розчинів.

Лікарський засіб при місцевому засто­суванні може абсорбуватись (транспорту­ватись) у кров (наприклад, місцевоанестезуючі засоби).

Резорбтивною називають дію лікарсь­ких речовин після надходження їх у кров. Так діє більшість лікарських речовин.

Розрізняють оборотну і необоротну дію лікарських речовин. Оборотна – це коли функція клітин і тканин відновлю­ється через певний проміжок часу. Так діють місцевоанестезуючі засоби, снодій­ні, анальгетичні та ін. Необоротна дія зумовлена деструкцією ферментів, клітин і тканин. Так діють фосфорорганічні інгі­бітори холінестерази (фосфакол, тіофос, хлорофос), які викликають необоротні (деструктивні) зміни ферменту. Необорот­ний ефект мають препарати проти борода­вок, мозолів, пухлин тощо. 

Важливою характеристикою фармакодинаміки є вибірковість (селективність) дії. Коли говорять про дію лікарського засобу, то мають на увазі його головний ефект. Наприклад, морфін є болезаспокій­ливим засобом; крім того, він пригнічує дихальний і кашльовий центри, викликає сонливість, ейфорію, запор, звуження зі­ниць і т. д. Тому правильніше говорити про фармакологічний спектр дії лі­карського засобу.

У клініці вибірковість дії визначають непрямим шляхом. Підсумовують усі ви­падки небажаної дії і підраховують у від­сотках до всіх хворих, яких лікували да­ним препаратом.

На жаль, токсичні (побічні) явища (го­ловний біль, нудота) інколи розвиваються після тривалого застосування, наприклад, левоміцетину, і зовсім не моделюються в експерименті, що створює значні трудно­щі для їх прогнозування і запобігання.

Зниження фармакотерапевтичного ефек­ту може бути результатом коливань фар­макологічних показників. Іноді досить легко встановити фармакокінетичні пору­шення. Наприклад, при патології нирок порушується екскреція, печінки – біотрансформація, внаслідок чого дія таких лікарсь­ких засобів підвищується.

ПОБІЧНА ДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Ускладнення лікарської терапії нази­вають по-різному: побічною дією лікарсь­ких засобів, лікарською алергією, непереносністю лікарського препарату, медика­ментозною патологією тощо. Небажані реакції, які викликаються деякими лікарсь­кими засобами, можна об’єднати поняттям «побічна дія», або «ускладнення фарма­котерапії».

 

ЗАЛЕЖНІСТЬ ФАРМАКОЛОГІЧНОГО ЕФЕКТУ ВІД ДОЗИ ЛІКАРСЬКОЇ РЕЧОВИНИ

Для кількісної і якісної характеристи­ки дії лікарської речовини застосовують такі поняття, як максимальний лікуваль­ний ефект, його варіабельність і вибірко­вість. Дію лікарського засобу за часом можна поділити на латентний період, час максимального лікувального ефекту, його тривалість. Кожний етап зумовлений пев­ними фізико-хімічними, фізіологічними і біохімічними процесами у клітинах і орга­нах. Так, латентний період визначається головним чином шляхом введення, швид­кістю транспортування і розподілу лі­карської речовини в органах і тканинах, і меншою мірою — його швидкістю біотрансформації її екскреції. Тривалість дії зу­мовлена переважно депонуванням, швид­кістю виведення лікарської речовини з організму.

 

КОМБІНОВАНА ДІЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН

Якщо дві речовини діють в одному на­прямі, таке явище називають синергіз­мом (грец. synergos – діючий разом). При цьому кінцевий ефект може бути простою сумою ефектів кожної речовини окремо — сумарна, або адитивна (лат. additio –додавання) дія.

Якщо речовини, що комбінуються, позна­чити буквами А і Б, а їх дію (умовно) -1, то сумарний ефект можна виразити так: Сумарна дія спостерігається переважно при прямому синергізмі, коли лікарські речовини діють на одні й ті самі рецепто­ри (наприклад, адреналін і норадреналін; місцевоанестезуючі засоби). Якщо кінцевий результат застосування двох лікарських речовин більший від суми ефектів кожної речовини окремо, то гово­рять про потенціювання (англ. poten­tiate — посилювати), або суперадитивну дію.  Ефект потенціювання властивий переваж­но для непрямого синергізму, коли речови­ни мають різний механізм дії і впливають на різні рецептори. Цей ефект часто вико­ристовують у клінічній практиці, напри­клад, під час проведення деяких видів зне­болювання, зокрема невролептанальгезії. Синергізм, особливо суперадитивна дія, дає змогу отримувати значний лікуваль ний ефект лікарських засобів у менших дозах. Разом з тим він може бути причи­ною токсичних ефектів. Наприклад, одно­часне призначення серцевих глікозидів і препаратів кальцію може різко підвищити токсичність перших. Тому лікар має бути дуже обережним, призначаючи лікарські засоби для комбінованого лікування.

Якщо внаслідок взаємодії двох речовин ефекти однієї з них (чи обох) зменшу­ються або втрачаються, таке явище нази­вають антагонізмом (грец. anti – про­тилежний і agon – боротьба, протиборство). У цьому випадку:

Розрізняють антагонізм фізичний, хіміч­ний і фізіологічний (функціональний). Фізичний антагонізм спостерігається при адсорбції різних токсичних речовин сорбентами. Цей принцип лежить також в основі деяких методів очищення крові — гемосорбції, плазмаферезу тощо. Хімічний антагонізм – між речовинами відбуваються хімічні реакції з утворенням неактивних сполук. Хімічні антагоністи — антидоти (грец. antidotos – даний проти чого-небудь) мають важливе значення у ток­сикології. Наприклад, антагоністами солей важких металів є унітіол або трилон Б. Фізіологічний (функціональний) анта­гонізм реалізується тільки через функціо­нальні системи організму, тобто опосеред­ковується біосубстратом. Залежно від характеру біосубстрату, з яким відбува­ється взаємодія, фізіологічний антагонізм може бути прямим і непрямим.

Прямий фізіологічний антагонізм – лікарські речовини діють на одні й ті самі рецептори, але у прямо протилежному напрямку. Антагоністичні відношення між сполу­ками, які мають подібну структуру (пе­редусім, просторову конфігурацію), нази­вають конкурентним пря­мим антагонізмом. Таким речовинам властиво конкурувати між собою за ті чи інші рецептори. Наприклад, конкурентний антагонізм існує між віка­солом і непрямими антикоагулянтами (неодикумарин, фенілін). Неконкурентний прямий антагонізм відбувається між речо­винами, які впливають на різні ділянки рецептора. При цьому антагоніст діє поза активним центром рецептора – алостерично (грец. allos — інший і stereos — просто­ровий).

Непрямим антагонізмом називають однотипну дію кількох речо­вин на різні рецепторні структури, що виконують протилежні функції. Напри­клад, спазм гладких м’язів бронхів під час нападу бронхіальної астми, викликаний стимулюючим впливом біологічно актив­них речовин (гістамін, серотонін та ін.) на відповідні рецептори, можна зняти засто­суванням адреноміметичних засобів, що збуджують переважно Н₂-адренорецептори.

Варіантом комбінованої дії лікарських речовин є синергоантагонізм – проя­ви тих чи інших ефектів залежно від дози речовин.

Отже, коли лікар одночасно призначає два лікарських засоби чи більше, він має чітко уявляти собі кінцевий результат та­кого лікування. При цьому слід уникати надмірних призначень (комбінувань) лі­карських засобів — поліпрагмазії.